新規な中間体化合物およびその製造方法、並びにその中間体化合物を用いる医薬品原料の高純度製造方法
【課題】医薬品原料として有用なアニソールの４位および３位にハロゲン原子を有する化合物（例えば、４−ブロモ−３−クロロアニソール）を、極めて高い純度で取得できる製造方法を提供する。
【解決手段】３位にハロゲン原子を有するハロゲン化フェノールを出発原料とし、下記式（Ｉ）で示される新規な中間化合物を経て目的物を合成する。
【解決手段】３位にハロゲン原子を有するハロゲン化フェノールを出発原料とし、下記式（Ｉ）で示される新規な中間化合物を経て目的物を合成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な中間体化合物およびその製造方法、並びにその中間体化合物を用いる医薬品原料の高純度製造方法に関するものである。詳しくは、
（１）一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、全ての記号は後記と同じ意味をを表わす。）および
（２）その一般式（Ｉ）の製造方法、並びに
（３）その一般式（Ｉ）を用いる、医薬品原料である一般式（ＩＶ）
【０００４】
【化２】
【０００５】
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物の高純度製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００６】
一般式（ＩＶ）
【０００７】
【化３】
【０００８】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わす。）で示される化合物のうち、Ｘ１が塩素原子、Ｘ２が臭素原子である４−ブロモ−３−クロロアニソールは医薬品原料として有用な化合物であり、その誘導体は医薬品などの生物活性化合物によく見られる。
【０００９】
４−ブロモ−３−クロロアニソールのような３置換芳香族化合物を、ハロゲン化反応を用いて合成する場合、その過程において、目的化合物の位置異性体（例えば、２−ブロモ−３−クロロアニソールや２−ブロモ−５−クロロアニソールなど）や、さらにハロゲン化反応が進行した過剰置換化合物（例えば、２，４−ジブロモ−５−クロロアニソールや２，４−ジブロモ−３−クロロアニソールなど）が副生されるという問題がある。位置異性体および／または過剰置換化合物を不純物として含んだままの４−ブロモ−３−クロロアニソールを原料とした場合、医薬品原料として使用する最終目的化合物を高純度で取得するためには、位置異性体および／または過剰置換化合物に由来する副生成物を除去する工程が必要となる。そして、位置異性体および／または過剰置換化合物に由来する副生成物を除去する工程では、通常煩雑な精製操作を行うので、実験室レベルの小スケールでは実施可能であっても、工業的な大スケールには適切でないことが多い。
【００１０】
それゆえ、医薬品原料として使用する高純度の最終目的化合物を、工業的なスケールで取得するためには、原料に不純物が含まれていないことが望ましい。つまり、実質的に不純物を含まない極めて高純度の４−ブロモ−３−クロロアニソールを原料として用いることが望ましい。そこで、高純度の４−ブロモ−３−クロロアニソールを得るためには、位置選択性が高い合成方法および／または不純物（位置異性体および／または過剰置換化合物）を除去するための精製法が必要となる。
【００１１】
４−ブロモ−３−クロロアニソールの一般的な合成法としては、３−クロロアニソールのパラ位選択的ブロモ化反応が挙げられる。アニソール誘導体の位置選択的ブロモ化反応については、多数の条件が報告されているが、位置選択性はいずれの条件も９９％以下であり（非特許文献１〜９参照）、医薬品原料として使用するには、純度の点で不十分である。
【００１２】
一方、位置選択性が非常に高い合成法として、アニリン誘導体からジアゾ化合物を経由する方法（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応）が挙げられる。しかしながらこの方法は、爆発性中間体を経由するという欠点を有するため、工業的なスケールでの使用には適さない。
【００１３】
また、精製方法に着目した場合、４−ブロモ−３−クロロアニソールは室温で液体の化合物であるため、蒸留もしくはカラムクロマトグラフィーが精製方法の候補となる。しかし、分子量が大きく異なる多置換化合物はともかく、分子量の等しい位置異性体の除去は、簡易蒸留による精製方法では困難な場合が多いことが知られている。実際、本発明者は、３−クロロアニソールを出発原料とする従来の合成法で得た４−ブロモ−３−クロロアニソールを簡易蒸留により精製しても高品質のものを得ることができなかった。なお、理論段数を高めた精密蒸留によれば、高品質な目的物を得ることができるが、その回収率は大きく低下する。したがって、工業的スケールで行う場合には、簡易蒸留によって精製できることが強く望まれる。また、カラムクロマトグラフィーによる精製方法では溶出液として多量の溶媒を必要とするうえ、濃縮に多大な時間を要するため、工業的スケールでの使用には適さない。
【００１４】
工業的スケールで用いられる他の精製方法として、再結晶が挙げられる。しかしながら先述の通り、目的とする４−ブロモ−３−クロロアニソールは常温常圧で液体の化合物であり、再結晶で精製することはできない。ところで、アニソール誘導体を得る方法としては、フェノール誘導体を出発原料とすることもできる。フェノール誘導体は、メチル化反応によりアニソール誘導体に変換することができる。フェノール誘導体は、水酸基の水素原子を放出することができる弱酸性物質であり、塩基性物質と組み合わせることで塩を形成し得る。この塩が固体となるならば、再結晶によって精製することができるかも知れない。しかしながら、一言で塩基性物質といっても、その分類は多岐にわたり（例えば、有機／無機、金属／非金属、含窒素／不含窒素など）、その分子の塩基性度、価数、大きさなどは様々である。さらにフェノール誘導体と塩基性物質の組み合わせとなれば無限となる。つまり、どのフェノール誘導体とどの塩基性物質を、如何なる比率で混合すれば固体になるのか、その固体は再結晶によって純度は上がるのか、さらにはその固体の化学的安定性や再結晶における回収率の面で、工業的な操作に耐えうる固体なのかどうかはまったくわからない。特に、ジハロゲン化フェノールと有機アミンの組み合わせはまったく知られていない。
【００１５】
このように、医薬品原料として使用する最終目的化合物を工業的スケールで製造するためには、極めて高純度の４−ブロモ−３−クロロアニソールを原料として用いることが要求されているが、極めて高純度の４−ブロモ−３−クロロアニソールを製造することは困難であり、その製造方法は確立されていない。
【００１６】
【非特許文献１】Castellonese, Paul; Villa, Pierre; 「Helv. Chim. Acta」, 66, 1983, 1068-1077.
【非特許文献２】Syvret, Robert G., Bull, Kathleen M., Nguyen, Tung P., Bulleck, Victoria L., Rieth, Eyan D., 「J. Org. Chem.」, 13, 2002, 4487-4493
【非特許文献３】Ghorbani-Vaghei, Ramin, Jalili, Hamid, 「Synthesis」, 7, 2005, 1099-1102
【非特許文献４】Nemai C. Ganguly, Prithwiraj De, Sanjoy Dutta, 「Synthesis」, 7, 2005, 1103-1108
【非特許文献５】Tajik, Hassan, Shirini, Farhad, Hassan zadeh, Parwin, Rashtabadi, Hassan Rafiee,「Synth. Commun.」, 35, 2005, 1947-1952
【非特許文献６】Mohan, K.V.V. Krishna, Narender, N., Srinivasu, P., Kulkarni, S. J., Raghavan, K. V.,「Synth. Commun.」, 34, 2004, 2143-2152
【非特許文献７】Yadav, J. S., Reddy, B. V. S., Reddy, P. S. R., Basak, A. K., Narsaiah, A. V., Adv.「Synth. Catal.」, 346, 2004, 77-82
【非特許文献８】Firouzabadi, H., Iranpoor, N., Shiri, M.,「Tetrahedron Lett.」, 44, 2003, 8781-8786
【非特許文献９】Rajagopal, R., Jarikote, D. V., Lahoti, R. J., Daniel, Thomas, Srinivasan, K. V., 「Tetrahedron Lett.」, 44, 2003, 1815-1818
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、医薬品原料として有用な、不純物をほとんど含まない極めて高純度の上記一般式（ＩＶ）で示される化合物の工業的スケールでの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、３−ハロゲン化フェノールを出発原料とし、これをハロゲン化した後、有機アミンを加えると、そのジハロゲン化フェノール塩は固体として得られることを見出した。この固体の塩は、工業的スケールの製造上利便性の高い再結晶によって精製することが可能である。このジハロゲン化フェノール塩を遊離させ、メチル化して得られるジハロゲン化アニソールは、極微量のトリハロゲン化アニソールを含有するが、一般に工業的スケールで用いられる簡易な蒸留装置によって分離除去することが可能であり、簡易蒸留精製して得られたジハロゲン化アニソールは極めて高純度であった。具体的に言うと、３−クロロフェノールを出発原料とし、これをブロム化、次いでジイソプロピルアミン塩化後、再結晶することにより、位置異性体が実質的に除去された新規な中間体である４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４塩を得、当該新規な中間体化合物をメチル化し、蒸留によって精製することで、極めて高純度の４−ブロモ−３−クロロアニソールを得ることに成功し、本発明を完成させるに至った。
【００１９】
すなわち、本発明は、
（１） 一般式（Ｉ）
【００２０】
【化４】
【００２１】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わし、Ｑは有機塩基を表わし、ｎは１／１０〜１０を表わす。）
で示される化合物、
（２） Ｘ１が塩素原子であり、Ｘ２が臭素原子である前記（１）に記載の化合物、
（３） Ｑがジイソプロピルアミンである前記（２）に記載の化合物、
（４） ｎが３／４である前記（３）に記載の化合物、
（５） 化合物が常温常圧下で固体である前記（１）に記載の化合物、
（６） 図３に示される赤外吸収スペクトルを有する前記（３）に記載の化合物、
（７） 化合物の赤外吸収スペクトルにおいて、２７２７、２４４３、１６３６、１５６０、１５１３、１３９４、１２２６、１１５０、１１０３、および９０３ｃｍ−１に吸収を有する前記（３）に記載の化合物、
（８） 一般式（ＩＩ）
【００２２】
【化５】
【００２３】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わす。）
で示される化合物をハロゲン化反応に付し、
得られた一般式（ＩＩＩ）
【００２４】
【化６】
【００２５】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わす。）
で示される化合物に有機塩基Ｑを加え、
得られた一般式（Ｉ）
【００２６】
【化７】
【００２７】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わし、Ｑはジイソプロピルアミンを表わし、ｎは３／４を表わす。）
で示される化合物を再結晶によって精製することを特徴とする、前記一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、
（９） 一般式（ＩＩ）
【００２８】
【化８】
【００２９】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わす。）
で示される化合物をブロモ化反応に付し、
得られた一般式（ＩＩＩ）
【００３０】
【化９】
【００３１】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わす。）
で示される化合物にジイソプロピルアミンを加え、
得られた一般式（Ｉ）
【００３２】
【化１０】
【００３３】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わし、Ｑはジイソプロピルアミンを表わし、ｎは３／４を表わす。）
で示される化合物を再結晶によって精製し、酸性抽出し、次いでメチル化して得られた一般式（ＩＶ）
【００３４】
【化１１】
【００３５】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わす。）
で示される化合物を蒸留によって精製することを特徴とする、前記一般式（ＩＶ）で示される化合物の高純度な製造方法に関する。
【発明の効果】
【００３６】
本発明によれば、上記一般式（ＩＶ）で示される化合物を極めて高い純度で製造することができる。すなわち、位置異性体が後記のＨＰＬＣによる検出限界以下まで精製された上記一般式（Ｉ）で示される新規な中間化合物を経ることにより、極めて高い純度の上記一般式（ＩＶ）で示される化合物を製造することができる。得られた上記一般式（ＩＶ）で示される化合物は、不純物をほとんど含まないので、医薬品原料として非常に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本明細書中、一般式（Ｉ）
【００３８】
【化１２】
【００３９】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わし、Ｑは有機塩基を表わし、ｎは１／１０〜１０を表わす。）で示される化合物とは、一般式（ＩＩＩ）
【００４０】
【化１３】
【００４１】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わす。）で示される化合物とＱで示される有機塩基が１対ｎの比率で混合された化合物を意味する。その混合物は塩、錯体、またはその他の形態であってもよい。
【００４２】
本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）、ヨウ素原子（Ｉ）が挙げられる。
【００４３】
Ｘ１で示されるハロゲン原子として、好ましくはフッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）または臭素原子（Ｂｒ）であり、より好ましくは塩素原子（Ｃｌ）である。
【００４４】
Ｘ２で示されるハロゲン原子として、好ましくは塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）またはヨウ素原子（Ｉ）であり、より好ましくは臭素原子（Ｂｒ）である。
【００４５】
本明細書中、上記一般式（Ｉ）で示される化合物のＸ１は塩素原子であり、Ｘ２は臭素原子であることが好ましい。
【００４６】
本明細書中、有機塩基としては、例えば、アルキルアミン類（例えば、ジイソプロピルアミン、フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ｔ−ブチルベンジルアミン、ジベンジルアミン、ｔ−ブチルアミン、モルホリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンなど）、芳香族アミン類（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、２−ピコリルアミン、２−エチル−６−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）などが挙げられる。
【００４７】
Ｑで示される有機塩基として、好ましくは、ジイソプロピルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、ｔ−ブチルアミンであり、より好ましくはジイソプロピルアミンである。
【００４８】
本明細書中、上記一般式（Ｉ）で示される化合物のＱは、ジイソプロピルアミンであることが好ましい。
【００４９】
ｎは１／１０〜１０であることが好ましく、より好ましくは約１／２〜１．０であり、さらに好ましくは約２／３または約３／４であり、最も好ましくは約３／４である。
【００５０】
本明細書中、上記一般式（Ｉ）で示される化合物のｎは、３／４であることが好ましい。
【００５１】
本明細書中、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、常温常圧で固体であることが好ましい。
【００５２】
本明細書中、図３に示される赤外吸収スペクトルを有する上記一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００５３】
本明細書中、上記一般式（Ｉ）で示される化合物の赤外吸収スペクトルにおいて、２７２７、２４４３、１６３６、１５６０、１５１３、１３９４、１２２６、１１５０、１１０３、および９０３ｃｍ−１に吸収を有することが好ましい。
【００５４】
本明細書中、一般式（Ｉ）で示される化合物として、より好ましくは前記の赤外吸収スペクトルの物理化学的性質によって特定されるものであるが、赤外吸収スペクトルデータはその性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきでない。
【００５５】
赤外吸収スペクトルにおいて、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
【００５６】
したがって、一般式（Ｉ）で示されるより好ましい化合物の赤外吸収スペクトルデータとパターンが全体的に類似するものは、一般式（Ｉ）で示されるより好ましい化合物に含まれるものである。
【００５７】
本明細書中、位置異性体とは、構造異性体のうち、結合する原子や官能基の位置が違う異性体を意味する。ジハロゲン化フェノールのうち、３，４−ジハロゲン化フェノールの位置異性体としては、２，３−ジハロゲン化フェノール、２，５−ジハロゲン化フェノールおよび３，５−ジハロゲン化フェノールが挙げられる。
【００５８】
本発明において、除去されるジハロゲン化フェノールとしては、２，３−ジハロゲン化フェノールおよび／または２，５−ジハロゲン化フェノールが好ましい。
【００５９】
本発明において、除去されるトリハロゲン化アニソールとしては、２，４，５−トリハロゲン化アニソールおよび／または２，３，４−トリハロゲン化アニソールが好ましい。
【００６０】
本明細書中、蒸留とは、混合物を常圧または減圧下気化し、再び凝縮することによって沸点の異なる成分を分離する操作を意味し、簡易蒸留とは、その理論段数が約２〜３である蒸留を意味する。
【００６１】
以下に本発明の製造方法について説明する。図１に、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法および一般式（ＩＶ）で示される化合物の製造方法の反応工程式を示した。本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物、および一般式（ＩＶ）で示される化合物は図１に示される方法により製造することができる。以下、工程順に詳細に説明する。
【００６２】
工程ａは、一般式（ＩＩ）で示される化合物をハロゲン化する工程である。ハロゲン化反応としては、例えば、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはそれらの混合溶液など）中またはこれらと水との混合溶液中または無溶媒で、酸（例えば、濃硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、四塩化チタン、チタンテトライソプロポキシドなど）の存在下または非存在下、一般式（ＩＩ）で示される化合物およびハロゲン化剤（例えば、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、ジメチルアミノピリジントリブロミドなど、もしくはオキソン（登録商標）や過酸化水素などの酸化剤と臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウムとの組み合わせ条件）を用いて、−７８〜０℃で行われる。この工程ａによりパラ位が選択的にハロゲン化された一般式（ＩＩＩ）で示される化合物が得られる。しかしながら、工程ａのハロゲン化反応では、不純物として、２種類のオルト−ハロゲン化体、２種類のジハロゲン化体およびトリハロゲン化体が副生する。
【００６３】
なお、出発原料である一般式（ＩＩ）で示される３−ハロゲン化フェノールは公知物質であり、公知の方法で製造し、取得することができる。また、市販品を購入して取得することができる。
【００６４】
工程ｂは、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に有機塩基を加え、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の塩を生成させる工程である。例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルまたはそれらの混合溶液など）中またはこれらと水との混合溶液中、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に有機アミン（例えば、ジイソプロピルアミンなど）を加え、種晶の存在下または非存在下、４０〜６０℃で混合し、必要に応じて貧溶媒（例えば、水、ヘプタンなど）を加え、０〜４０℃で析出させることにより、塩を固体として得ることができる。工程ａおよびｂにより、一般式（Ｉ）で示される化合物の粗結晶を得ることができる。一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で示される医薬品原料の中間体であって、新規な化合物である。
【００６５】
工程ｃは、上記工程ｂにより得られた一般式（Ｉ）で示される化合物の粗結晶を再結晶させることにより精製する工程である。再結晶の方法としては、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルまたはそれらの混合溶液など）中またはこれらと水との混合溶液中、一般式（Ｉ）で示される化合物を種晶の存在下または非存在下、４０〜７０℃で混合し、必要に応じて貧溶媒（例えば、水、ヘプタンなど）を加え、１０〜４０℃で析出させる方法が挙げられる。この工程ｃにより、位置異性体を後記のＨＰＬＣによる検出限界以下まで除去することができ、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物を高純度で製造することができる。
【００６６】
工程ｄは、一般式（Ｉ）で示される化合物を酸性抽出し、次いでメチル化する工程である。酸性抽出は、例えば、有機溶媒（例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ジクロロメタン、トルエンなど）中、酸（例えば、硫酸、塩酸など）を加え、水で洗浄することで行うことができる。メチル化反応は、例えば、抽出した前記ジハロゲン化フェノール誘導体の溶液をそのまま用いるか、もしくは有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノンなど）で希釈し、塩基（例えば、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウムなど）およびメチル化剤（例えば、硫酸ジメチル、ヨウ化メチルなど）の存在下、３０〜６０℃で反応させることで行うことができる。工程ａ〜ｄにより、目的の医薬品原料である一般式（ＩＶ）で示される化合物の粗生成物が得られる。
【００６７】
工程ｅは上記工程ｄにより得られた一般式（ＩＶ）で示される化合物の粗生成物を簡易蒸留によって精製する工程である。簡易蒸留は、例えば、一般式（ＩＶ）で示される化合物の粗生成物を常圧または減圧下（例えば、１〜２０ｍｍＨｇなど）、４０〜１２０℃で加熱し、得られた気体を冷却することにより行うことができる。この工程ｅにより、極めて高い純度（９９％以上）の一般式（ＩＶ）で示される化合物を得ることができる。
【００６８】
本明細書中、一般式（ＩＶ）で示される化合物の高純度な製造方法とは、不純物をほとんど含まない製造方法を意味する。一般式（ＩＶ）で示される化合物の純度として、好ましくは、９８％以上であり、さらに好ましくは、９９％以上であり、特に好ましくは、９９．５％以上である。
【実施例】
【００６９】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７０】
〔実施例１：４−ブロモ−３−クロロアニソールの高純度合成〕
（１）ブロモ化
１−１ 操作手順
３−クロロフェノール（４００ｇ、３．１１ｍｏｌ）をアセトニトリル（８００ｍＬ）で希釈した後、内温−２０〜−１０℃に冷却した。濃硫酸（９１．２ｇ、０．９３ｍｏｌ）を滴加後、アセトニトリル（４００ｍＬ）で洗い込んだ。内温−２０〜−１０℃にて、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４４６．０ｇ、１．５６ｍｏｌ）をゆっくり投入した後、アセトニトリル（４００ｍＬ）で洗い込み、１時間撹拌した。反応液を室温まで昇温した後、炭酸ジメチル（８００ｍＬ）と水道水（８００ｍＬ）を加えて分液した。有機層を炭酸ジメチル（２００ｍＬ）で希釈後、抽出液の重量を測定した（３２５７ｇ）。
【００７１】
１−２ 純度測定
得られた４−ブロモ−３−クロロフェノールの純度を、以下の条件で測定した。
〔ＨＰＬＣ条件〕
カラム：ＹＭＣ Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ−Ｈ８０ ＪＨ−３０２（４．６ｍｍ ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ，５μｍ，ＹＭＣ)
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：水／テトラヒドロフラン／酢酸＝６０／４０／０．５
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２５ｎｍ
注入量：１μＬ
サンプル調製法：抽出液約２０μＬ／ｍＬ（ＴＨＦ）
結果を表１に示した。目的の４−ブロモ−３−クロロフェノールの純度は８９．５５％であった。目的物以外に、２種類のオルト−ブロモ体（２−ブロモ−５−クロロフェノール、２−ブロモ−３−クロロフェノール、２種類のジブロモ体（２，４−ジブロモ−３−クロロフェノール、２，４−ジブロモ−５−クロロフェノール）が検出された。
【００７２】
【表１】
【００７３】
（表１中、化合物名の、３-Ｃｌ-ＰｈＯＨは３−クロロフェノールを表わし、２-Ｂｒ-３-Ｃｌ-ＰｈＯＨは２−ブロモ−３−クロロフェノールを表わし、４-Ｂｒ-３-Ｃｌ-ＰｈＯＨは４−ブロモ−３−クロロフェノールを表わし、２-Ｂｒ-５-Ｃｌ-ＰｈＯＨは２−ブロモ−５−クロロフェノールを表わし、２,４-ｄｉ-Ｂｒ-３-Ｃｌ-ＰｈＯＨは２，４−ジブロモ−３−クロロフェノールを表わし、２,４-ｄｉ-Ｂｒ-５-Ｃｌ-ＰｈＯＨは２，４−ジブロモ−５−クロロフェノールを表わす。）
１−３ 定量
また、上記１−１により得られた抽出液中の４−ブロモ−３−クロロフェノールを定量し、収量を算出した。定量は、ＨＰＬＣを用いた内部標準法により行った。以下に手順を示す。
【００７４】
〔使用標準物質〕
内部標準物質：３−メトキシフェノール（純度９８．２ａｒｅａ％）
４−ブロモ−３−クロロフェノール標準物質：（純度９９．７ａｒｅａ％）
〔ＨＰＬＣ条件〕
カラム：ＹＭＣ Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ−Ｈ８０ ＪＨ−３０２（４．６ｍｍ ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ，５μｍ，ＹＭＣ)
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：水／テトラヒドロフラン／酢酸＝６０／４０／０．５
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２５ｎｍ
注入量：１μＬ
〔検量線作成方法〕
i）３−メトキシフェノール（４．００ｇ）を１００ｍＬメスフラスコに量り取った後、テトラヒドロフランに溶解させながら精確に１００ｍＬに調整した（内部標準物質溶液−ａ）。
ii）４−ブロモ−３−クロロフェノール標準物質（２００ｍｇ）を１００ｍＬメスフラスコに量り取った後、テトラヒドロフランに溶解させながら精確に１００ｍＬに調整した（４−ブロモ−３−クロロフェノール溶液）。
iii）１００ｍＬメスフラスコを４つ用意し、各々に内部標準物質溶液−ａ１ｍＬを入れた。各１００ｍＬメスフラスコ中に、４−ブロモ−３−クロロフェノール溶液１０、１５、２０、２５ｍＬを精確に加えた後、テトラヒドロフランで精確に１００ｍＬに調整した（標準溶液１−ａ〜４−ａ）。
iv）標準溶液１−ａ〜４−ａをＨＰＬＣで分析することにより、４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノール面積百分率比を算出し、検量線を作成した。図２に示したように、以下の検量線が得られた。
検量線：ｙ＝０．０２６５ｘ
ｙ：４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノール面積百分率比
ｘ：１００ｍＬメスフラスコ中の４−ブロモ−３−クロロフェノール量（ｍｇ）
〔試料溶液の調製および分析〕
１００ｍＬメスフラスコに、上記１−１により得られた抽出液３．０ｇおよび内部標準物質溶液−ａ１０ｍＬを加えた後テトラヒドロフランで精確に１００ｍＬに調整した。この溶液１０ｍＬを１００ｍＬメスフラスコに加えた後テトラヒドロフランで精確に１００ｍＬに調整した（試料溶液−ａ）。この溶液をＨＰＬＣで分析することにより４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノール面積百分率比を測定し、以下のように収量を算出した（４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノール＝１．３７９５；Ｙ）。
Ｙ＝０．０２６５Ｘ → Ｘ＝１．３７９５／０．０２６５＝５２．０６ｍｇ
Ｘ：試料溶液−ａ中の４−ブロモ−３−クロロフェノール量（ｍｇ）
Ｙ：４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノール＝１．３７９５
Ａ＝（Ｘ×Ｂ／０．３）×１０−３ → Ａ＝（５２．０６×３２５７／０．３）×１０−３＝５６５ｇ
Ａ：収量（ｇ）、Ｂ：抽出液重量（３２５７ｇ）
理論収量：６４５ｇ
収量：５６５ ｇ（収率：８７．６％）
得られた化合物が目的物（４−ブロモ−３−クロロフェノール）であることを、以下のように確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ (ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，Ｎｅｇ，２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ−Ｈ）−，２０７（Ｍ＋２−Ｈ）−，２０９（Ｍ＋４−Ｈ）−
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６９（ＯＨ ｓｔ），１５８７，１４７２，１４２９，１２２８，１１１１，８９７，８４５，８１７，６１２
Ｒｆ０．２０（ヘキサン／酢酸エチル，１０／１）。
【００７５】
１−４ 残留溶媒量の測定
上記（１）で得られた４−ブロモ−３−クロロフェノール炭酸ジメチル抽出液（定量値５６５ｇ，２．７２ｍｏｌ）を減圧濃縮した後、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により残留溶媒量を測定した（濃縮残渣：１１５４ｇ）。
残留溶媒量：アセトニトリル（８．２ｗｔ％）、炭酸ジメチル（８．７ｗｔ％）
操作手順等を以下に示す。
【００７６】
〔残留溶媒量測定条件（ＧＣ）〕
カラム：ＤＢ−６２４（０．５３ｍｍ ｉ．ｄ．×３０ｍ，膜厚３μｍ，Ｊ＆Ｗ）
カラム温度：６０℃（５ｍｉｎ）→（２０℃／ｍｉｎ）→１６０℃（５ｍｉｎ）
注入口温度：２３０℃（スプリット比１０／１）
検出器：２３０℃（ＦＩＤ）
キャリアーガス：４０ｃｍ／ｓｅｃ（Ｈｅ）
メイクアップガス：３０ｍＬ／ｍｉｎ（Ｈｅ）
注入量：１μＬ
保持時間：アセトニトリル（２．８分）、ヘキサン（３．４分）、炭酸ジメチル（４．５分）
〔検量線作成方法〕
i）内部標準溶液−ｂの調製
ヘキサン３．０ｇを３００ｍＬメスフラスコに精確に量り取り、１，３−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）で精確に３００ｍＬにメスアップした（内部標準溶液−ｂ）。
ii）標準溶液の調製
アセトニトリル、炭酸ジメチル各５００ｍｇを５０ｍＬメスフラスコに量り取り、内部標準溶液−ｂで精確に５０ｍＬに調整した。これを上記ＧＣ条件にて各溶媒／ヘキサンａｒｅａ比を測定し、検量線を作成した。
アセトニトリル／ヘキサン（標準溶液）ａｒｅａ比：０．５８５２（ｓｔｄ−Ａ）
炭酸ジメチル／ヘキサン（標準溶液）ａｒｅａ比：０．１９４５（ｓｔｄ−Ｂ）
iii）試料溶液の分析
抽出液濃縮残渣５００ｍｇを５０ｍＬメスフラスコに量り取り、内部標準溶液−ｂで精確に５０ｍＬに調整した（試料溶液）。試料溶液を上記ＧＣ条件で分析し、各溶媒／ヘキサンａｒｅａ比を測定した。
アセトニトリル/ヘキサン（試料溶液）ａｒｅａ比：０．０４８１（Ａ）
炭酸ジメチル/ヘキサン（試料溶液）ａｒｅａ比：０．０１７０（Ｂ）
iv）残留溶媒算出方法
アセトニトリル残留量：（Ａ／ｓｔｄ−Ａ）×１００=（０．０４８１／０．５８５２）×１００＝８．２ ｗｔ％
炭酸ジメチル残留量：（Ｂ／ｓｔｄ−Ｂ）×１００＝（０．０１７０／０．１９４５）×１００＝８．７ ｗｔ％
（２）ジイソプロピルアミン塩化
２−１ ジイソプロピルアミン塩化の操作手順
上記１−４で得られた抽出液濃縮残渣をメタノール（６００ｍＬ）で希釈した。内温５０〜６０℃に昇温した後、ジイソプロピルアミン（３６２ｇ，３．５８ｍｏｌ）を投入した。内温５０〜５５℃にて、水道水（６００ｍＬ）を滴加した。種晶（４００ｍｇ，Ｌｏｔ Ｎｏ．ＨＡＫ０５１２１４−１，純度９８．５ａｒｅａ％）を投入後、水道水（２００ｍＬ）を滴加することにより結晶を析出させた。さらに内温５０〜５５℃にて水道水（２．４Ｌ）を滴加後、内温２０〜３０℃に冷却した。析出した結晶をろ過した後、メタノール／水道水（１／６）混液（３．５Ｌ）による掛け洗いを行い、湿式固体（８７５ｇ）を得た。また、母液の重量を測定した（８５５０ｇ）。
【００７７】
２−２ 定量
ＨＰＬＣ分析条件および検量線作成方法は上記１−３と同様とした。なお、上記１−３における４−ブロモ−３−クロロフェノール定量値（１−１により得られた抽出液中の４−ブロモ−３−クロロフェノール定量値）から、上記２−１の母液中の４−ブロモ−３−クロロフェノール定量値を減じた値を、ジイソプロピルアミン塩化物の収量とした。
【００７８】
〔試料溶液の調製および分析〕
母液３．０ｇおよび内部標準溶液−ｂ１ｍＬを１００ｍＬメスフラスコに量り取った後、テトラヒドロフランで精確に１００ｍＬに調整した（試料溶液）。試料溶液をＨＰＬＣに２μＬ注入し、４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノールａｒｅａ比を算出した（４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノール＝０．１６０４；Ｙ）。以下のように収量を算出した。
Ｙ＝０．０２６５Ｘ → Ｘ＝０．１６０４／０．０２６５＝６．０５ｍｇ
Ｘ：試料溶液中の４−ブロモ−３−クロロフェノール量（ｍｇ）
Ｙ：４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノール＝０．１６０４
Ａ＝（Ｘ／３．０）×Ｂ×１０−３＝（６．０５／３．０）×８５５０×１０−３＝１７．２ｇ
Ａ：母液中の４−ブロモ−３−クロロフェノール量（ｇ）
Ｂ：母液重量（８５５０ｇ）
収量（４−ブロモ−３−クロロフェノール換算）：
（抽出液定量値）−（母液定量値）=５６５−１７＝５４８（ｇ）
収量（４−ブロモ−３−クロロフェノール・ジイソプロピルアミン塩換算）：
（４−ブロモ−３−クロロフェノール定量値）×２８３．３４／２０７．４５＝５４８×２８３．３４／２０７．４５＝７４８（ｇ）
４−ブロモ−３−クロロフェノール 分子量：２０７．４５
４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４塩 分子量：２８３．３４
理論収量：７７１ｇ（４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４塩換算）
収率：７４８／７７１×１００＝９７．０％
２−３ 純度測定
得られた４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４の粗結晶品の純度を、以下の条件で測定した。なお、４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４の粗結晶品の純度は、４−ブロモ−３−クロロフェノールの純度として評価した。
〔ＨＰＬＣ条件〕
カラム：ＹＭＣ Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ−Ｈ８０ ＪＨ−３０２（４．６ｍｍ ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ，５μｍ，ＹＭＣ)
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：水／テトラヒドロフラン／酢酸＝６０／４０／０．５
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２５ｎｍ
注入量：１μＬ
サンプル調製法：湿式固体１ｍｇ／ｍＬ（テトラヒドロフラン）
結果を表２に示した。目的の４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４の純度は９７．４８％であった。
【００７９】
【表２】
【００８０】
（表２中、化合物名は前記と同じ意味を表わす。）
（３）ジイソプロピルアミン塩の再結晶
３−１ 操作手順
上記（２）で得られた４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４の粗結晶（湿式固体８０３ｇ，定量値６８６ｇ，２．４２ｍｏｌ）をメタノール（１．２Ｌ）に溶解した。内温５０〜６０℃に昇温後、水道水（１．０５Ｌ）を滴加し、結晶を析出させた。さらに内温５０〜６０℃にて水道水（１．７５ Ｌ）を滴加後、内温２０〜３０℃に冷却した。析出した結晶をろ過した後、メタノール／水道水（１／６）混液（２．８ Ｌ）による掛け洗いを行い、湿式固体（７６５ｇ）を得た。また、母液の重量を測定した（７３３０ｇ）。
【００８１】
３−２ 定量
ＨＰＬＣ分析条件および検量線作成方法は上記１−３と同様とした。なお、上記２−２で算出された４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４粗結晶の４−ブロモ−３−クロロフェノール換算値した定量値（湿式固体８０３ｇ中に５０２ｇ）から、上記３−１の母液中の４−ブロモ−３−クロロフェノール定量値を減じた値を、再結晶後のジイソプロピルアミン塩化物の収量とした。
【００８２】
〔試料溶液の調製および分析〕
母液３．０ｇおよび内部標準溶液−ｂ１ｍＬを１００ｍＬメスフラスコに量り取った後、テトラヒドロフランで精確に１００ｍＬに調整した（試料溶液）。試料溶液をＨＰＬＣに２μＬ注入し、４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノールａｒｅａ比を算出した（４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノール＝０．３９９５；Ｙ）。以下のように収量を算出した。
Ｙ＝０．０２６５Ｘ → Ｘ＝０．３９９５／０．０２６５＝１５．０８ｍｇ
Ｘ：試料溶液中の４−ブロモ−３−クロロフェノール量（ｍｇ）
Ｙ：４−ブロモ−３−クロロアニソール／３−メトキシフェノール＝０．３９９５
Ａ＝（Ｘ／３．０）×Ｂ×１０−３＝（１５．０８／３．０）×７３３０×１０−３＝３６．８ｇ
Ａ：母液中の４−ブロモ−３−クロロフェノール量（ｇ）
Ｂ：母液重量（７３３０ｇ）
収量（４−ブロモ−３−クロロフェノール換算）：
（粗結晶品定量値）−（再結晶品定量値）=５０２−３７＝４６５（ｇ）
収量（４−ブロモ−３−クロロフェノール・ジイソプロピルアミン塩換算）：
（４−ブロモ−３−クロロフェノール定量値）×２８３．３４／２０７．４５＝４６５×２８３．３４／２０７．４５＝６３５（ｇ）
４−ブロモ−３−クロロフェノール 分子量：２０７．４５
４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４塩 分子量：２８３．３４
理論収量：６８６ｇ（４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４塩換算）
収率：６３５／６８６×１００＝９２．６％
３−３ 純度測定
得られた４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４の再結晶品の純度を、粗結晶品の純度測定の条件と同じ条件で測定した（２−３参照）。なお、４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４の粗結晶品の純度は、４−ブロモ−３−クロロフェノールの純度として評価した。
【００８３】
結果を表３に示した。目的の４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４の純度は９８．２３％であった。また、再結晶することにより、２種類のオルト−ブロモ体（２−ブロモ−５−クロロフェノール、２−ブロモ−３−クロロフェノール）が前記ＨＰＬＣによる検出限界以下となるまで精製できた。
【００８４】
【表３】
【００８５】
（表３中、化合物名は前記と同じ意味を表わす。）
得られた化合物が目的物（４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４）であることを、以下のように確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，９Ｈ），３．０３（ｓｅｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），４．４５−４．６０（ｍ，１．７５Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，Ｎｅｇ，２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝１０２（Ｍ＋Ｈ）＋（ジイソプロピルアミン）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，Ｎｅｇ，２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ−Ｈ）−，２０７（Ｍ＋２−Ｈ）−，２０９（Ｍ＋４−Ｈ）−（４−ブロモ−３−クロロフェノール）
ＩＲ（ヌジョール法）：２７２７，２４４３，１６３６，１５６０，１５１３，1３９４，１２２６，１１５０，１１０３，９０３
この工程により得られた化合物の赤外吸収スペクトルチャートを図３に示した。
【００８６】
（４）酸性抽出およびメチル化
４−１ 操作手順
上記（３）で得られた４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４再結晶品（湿式６９２ｇ，定量値５７５ｇ，２．０３ｍｏｌ）を、ｔ−ブチルメチルエーテル（２．４Ｌ，以下「ＭＴＢＥ」と略記する）に懸濁した。内温０〜５℃に冷却した後、２ｍｏｌ／Ｌ硫酸（１．１７Ｌ，２．３３ｍｏｌ）を滴加した。内温１５℃まで昇温後、有機層を分離した。得られた有機層を水道水（１．２Ｌ）で洗浄した。
【００８７】
有機層をＮ−メチルピロリジノン（６００ｍＬ）で希釈した後、無水炭酸カリウム（５８６ｇ，４．２４ｍｏｌ）を投入し、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）による洗い込みを行った。内温４０〜５０℃に昇温後、硫酸ジメチル（３２０ｇ，２．５４ｍｏｌ）を滴加し、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）による洗い込みを行った。同温で約２時間撹拌後、酢酸（５１．０ｇ，０．８５ｍｏｌ）を滴加した。同温で約１時間撹拌後、水道水（１．２ Ｌ）を投入した。内温２０〜３０℃に冷却後、反応液をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈した後、水道水（１．８Ｌ）を加えて分液した。有機層を水道水（１．８Ｌ）で２回洗浄した後、減圧濃縮を行い、粗生成物としてオレンジ油状物（４６２ｇ，収率１０２．７％）を得た。
【００８８】
４−２ 純度測定
得られた４−ブロモ−３−クロロアニソール粗生成物の純度を、以下の条件で測定した。
〔ＨＰＬＣ条件〕
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ Ａ−３０２（４．６ｍｍ ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ，５μｍ，ＹＭＣ)
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：アセトニトリル／水＝６／４
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２５ｎｍ
分析時間：３０分
注入量：１μＬ
サンプル調製法：１ｍｇ／ｍＬ（アセトニトリル）
結果を表４に示した。目的の４−ブロモ−３−クロロアニソールの純度は９７．４２％であった。
【００８９】
【表４】
【００９０】
（表４中、化合物名の、２-Ｂｒ-３-Ｃｌ-ＰｈＯＭｅは２−ブロモ−３−クロロアニソールを表わし、２-Ｂｒ-５-Ｃｌ-ＰｈＯＭｅは２−ブロモ−５−クロロアニソールを表わし、４-Ｂｒ-３-Ｃｌ-ＰｈＯＭｅは４−ブロモ−３−クロロアニソールを表わし、２,４-ｄｉ-Ｂｒ-３-Ｃｌ-ＰｈＯＭｅは２，４−ジブロモ−３−クロロアニソールを表わし、２,４-ｄｉ-Ｂｒ-５-Ｃｌ-ＰｈＯＭｅは２，４−ジブロモ−５−クロロアニソールを表わし、その他の化合物名は前記と同じ意味を表わす。）
（５）４−ブロモ−３−クロロアニソールの蒸留
５−１ 操作手順
上記（４）で粗生成物として得られた４−ブロモ−３−クロロアニソールの簡易蒸留を行った。減圧度５ｍｍＨｇに設定した後に昇温し、７０〜８３℃の留分を分取した（収量９１．８ｇ，収率９４．３％（２工程））。
【００９１】
５−２ 純度測定
得られた蒸留後の４−ブロモ−３−クロロアニソールの純度を、蒸留前の粗生成物の純度測定の条件と同じ条件で測定した（４−２参照）。
【００９２】
結果を表５に示した。粗生成物として得られた４−ブロモ−３−クロロアニソールを蒸留することにより、２種類のジブロモ体（２，４−ジブロモ−３−クロロフェノール、２，４−ジブロモ−５−クロロフェノール）をそれぞれ０．１２％および０．１７％まで減少させることができ、目的物である４−ブロモ−３−クロロアニソールの純度を９９．５０％まで高めることができた。
【００９３】
【表５】
【００９４】
（表５中、化合物名は前記と同じ意味を表わす。）
得られた化合物が目的物（４−ブロモ−３−クロロアニソール）であることを、以下のように確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（Ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）：３００７，２９３７，２８３６，１５８９，１５６９，１４７１，１４３８，１２８７，１２３２，１１１０
Ｒｆ０．５３（ヘキサン／トルエン，１０／１）。
【００９５】
〔比較例：４−ブロモ−３−クロロアニソールの一般的合成〕
３−クロロアニソール（５００ｇ，３．５１ｍｏｌ）をアセトニトリル（３．７５Ｌ）で希釈した。室温下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６８７ｇ，３．８６ｍｏｌ）をゆっくり投入した後、室温下で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をセライトろ過し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１，５Ｌ）で掛け洗いした。ろ液を水道水（６Ｌ）、１０ｗｔ％炭酸水素ナトリウム水溶液（４．５Ｌ）、水道水（３Ｌ）、飽和食塩水（３Ｌ）で順次洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、粗生成物（９５０ｇ）を得た。得られた粗生成物を簡易蒸留（４ｍｍＨｇ，８９〜９５℃）により精製し、４−ブロモ−３−クロロアニソール（４-Ｂｒ-３-Ｃｌ-ＰｈＯＭｅ）（７５４ｇ，収率９７．０％）を得た。
【００９６】
得られた４−ブロモ−３−クロロアニソールの純度を測定した（４−２参照）。純度測定は、独立して２回実施し、その結果を表６および表７に示した。一般的な合成方法により得られた４−ブロモ−３−クロロアニソールの純度はいずれも９７％台であり、９９％を超える高純度の４−ブロモ−３−クロロアニソールを得ることはできなかった。
【００９７】
【表６】
【００９８】
（表６中、化合物名は前記と同じ意味を表わす。）
【００９９】
【表７】
【０１００】
（表７中、化合物名は前記と同じ意味を表わす。）
なお、発明を実施するための最良の形態の項においてなした具体的な実施態様および実施例は、あくまでも、本発明の技術内容を明らかにするものであって、そのような具体例にのみ限定して狭義に解釈されるべきものではなく、当業者は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲内で変更して実施することができる。
【産業上の利用可能性】
【０１０１】
本発明によれば、上記一般式（ＩＶ）で示される化合物を極めて高い純度で製造することができる。すなわち、位置異性体が前記のＨＰＬＣによる検出限界以下まで精製された上記一般式（Ｉ）で示される新規な中間化合物を経ることにより、極めて高い純度の上記一般式（ＩＶ）で示される化合物を製造することができる。得られた上記一般式（ＩＶ）で示される化合物は、不純物をほとんど含まないので、医薬品原料として非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】本発明に係る製造方法の反応工程式を示した図である。
【図２】４−ブロモ−３−クロロフェノールを内部標準法により定量するための検量線を示す図である。
【図３】実験例１の（３）の工程により得られた化合物の赤外吸収スペクトルを示した図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な中間体化合物およびその製造方法、並びにその中間体化合物を用いる医薬品原料の高純度製造方法に関するものである。詳しくは、
（１）一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、全ての記号は後記と同じ意味をを表わす。）および
（２）その一般式（Ｉ）の製造方法、並びに
（３）その一般式（Ｉ）を用いる、医薬品原料である一般式（ＩＶ）
【０００４】
【化２】
【０００５】
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物の高純度製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００６】
一般式（ＩＶ）
【０００７】
【化３】
【０００８】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わす。）で示される化合物のうち、Ｘ１が塩素原子、Ｘ２が臭素原子である４−ブロモ−３−クロロアニソールは医薬品原料として有用な化合物であり、その誘導体は医薬品などの生物活性化合物によく見られる。
【０００９】
４−ブロモ−３−クロロアニソールのような３置換芳香族化合物を、ハロゲン化反応を用いて合成する場合、その過程において、目的化合物の位置異性体（例えば、２−ブロモ−３−クロロアニソールや２−ブロモ−５−クロロアニソールなど）や、さらにハロゲン化反応が進行した過剰置換化合物（例えば、２，４−ジブロモ−５−クロロアニソールや２，４−ジブロモ−３−クロロアニソールなど）が副生されるという問題がある。位置異性体および／または過剰置換化合物を不純物として含んだままの４−ブロモ−３−クロロアニソールを原料とした場合、医薬品原料として使用する最終目的化合物を高純度で取得するためには、位置異性体および／または過剰置換化合物に由来する副生成物を除去する工程が必要となる。そして、位置異性体および／または過剰置換化合物に由来する副生成物を除去する工程では、通常煩雑な精製操作を行うので、実験室レベルの小スケールでは実施可能であっても、工業的な大スケールには適切でないことが多い。
【００１０】
それゆえ、医薬品原料として使用する高純度の最終目的化合物を、工業的なスケールで取得するためには、原料に不純物が含まれていないことが望ましい。つまり、実質的に不純物を含まない極めて高純度の４−ブロモ−３−クロロアニソールを原料として用いることが望ましい。そこで、高純度の４−ブロモ−３−クロロアニソールを得るためには、位置選択性が高い合成方法および／または不純物（位置異性体および／または過剰置換化合物）を除去するための精製法が必要となる。
【００１１】
４−ブロモ−３−クロロアニソールの一般的な合成法としては、３−クロロアニソールのパラ位選択的ブロモ化反応が挙げられる。アニソール誘導体の位置選択的ブロモ化反応については、多数の条件が報告されているが、位置選択性はいずれの条件も９９％以下であり（非特許文献１〜９参照）、医薬品原料として使用するには、純度の点で不十分である。
【００１２】
一方、位置選択性が非常に高い合成法として、アニリン誘導体からジアゾ化合物を経由する方法（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応）が挙げられる。しかしながらこの方法は、爆発性中間体を経由するという欠点を有するため、工業的なスケールでの使用には適さない。
【００１３】
また、精製方法に着目した場合、４−ブロモ−３−クロロアニソールは室温で液体の化合物であるため、蒸留もしくはカラムクロマトグラフィーが精製方法の候補となる。しかし、分子量が大きく異なる多置換化合物はともかく、分子量の等しい位置異性体の除去は、簡易蒸留による精製方法では困難な場合が多いことが知られている。実際、本発明者は、３−クロロアニソールを出発原料とする従来の合成法で得た４−ブロモ−３−クロロアニソールを簡易蒸留により精製しても高品質のものを得ることができなかった。なお、理論段数を高めた精密蒸留によれば、高品質な目的物を得ることができるが、その回収率は大きく低下する。したがって、工業的スケールで行う場合には、簡易蒸留によって精製できることが強く望まれる。また、カラムクロマトグラフィーによる精製方法では溶出液として多量の溶媒を必要とするうえ、濃縮に多大な時間を要するため、工業的スケールでの使用には適さない。
【００１４】
工業的スケールで用いられる他の精製方法として、再結晶が挙げられる。しかしながら先述の通り、目的とする４−ブロモ−３−クロロアニソールは常温常圧で液体の化合物であり、再結晶で精製することはできない。ところで、アニソール誘導体を得る方法としては、フェノール誘導体を出発原料とすることもできる。フェノール誘導体は、メチル化反応によりアニソール誘導体に変換することができる。フェノール誘導体は、水酸基の水素原子を放出することができる弱酸性物質であり、塩基性物質と組み合わせることで塩を形成し得る。この塩が固体となるならば、再結晶によって精製することができるかも知れない。しかしながら、一言で塩基性物質といっても、その分類は多岐にわたり（例えば、有機／無機、金属／非金属、含窒素／不含窒素など）、その分子の塩基性度、価数、大きさなどは様々である。さらにフェノール誘導体と塩基性物質の組み合わせとなれば無限となる。つまり、どのフェノール誘導体とどの塩基性物質を、如何なる比率で混合すれば固体になるのか、その固体は再結晶によって純度は上がるのか、さらにはその固体の化学的安定性や再結晶における回収率の面で、工業的な操作に耐えうる固体なのかどうかはまったくわからない。特に、ジハロゲン化フェノールと有機アミンの組み合わせはまったく知られていない。
【００１５】
このように、医薬品原料として使用する最終目的化合物を工業的スケールで製造するためには、極めて高純度の４−ブロモ−３−クロロアニソールを原料として用いることが要求されているが、極めて高純度の４−ブロモ−３−クロロアニソールを製造することは困難であり、その製造方法は確立されていない。
【００１６】
【非特許文献１】Castellonese, Paul; Villa, Pierre; 「Helv. Chim. Acta」, 66, 1983, 1068-1077.
【非特許文献２】Syvret, Robert G., Bull, Kathleen M., Nguyen, Tung P., Bulleck, Victoria L., Rieth, Eyan D., 「J. Org. Chem.」, 13, 2002, 4487-4493
【非特許文献３】Ghorbani-Vaghei, Ramin, Jalili, Hamid, 「Synthesis」, 7, 2005, 1099-1102
【非特許文献４】Nemai C. Ganguly, Prithwiraj De, Sanjoy Dutta, 「Synthesis」, 7, 2005, 1103-1108
【非特許文献５】Tajik, Hassan, Shirini, Farhad, Hassan zadeh, Parwin, Rashtabadi, Hassan Rafiee,「Synth. Commun.」, 35, 2005, 1947-1952
【非特許文献６】Mohan, K.V.V. Krishna, Narender, N., Srinivasu, P., Kulkarni, S. J., Raghavan, K. V.,「Synth. Commun.」, 34, 2004, 2143-2152
【非特許文献７】Yadav, J. S., Reddy, B. V. S., Reddy, P. S. R., Basak, A. K., Narsaiah, A. V., Adv.「Synth. Catal.」, 346, 2004, 77-82
【非特許文献８】Firouzabadi, H., Iranpoor, N., Shiri, M.,「Tetrahedron Lett.」, 44, 2003, 8781-8786
【非特許文献９】Rajagopal, R., Jarikote, D. V., Lahoti, R. J., Daniel, Thomas, Srinivasan, K. V., 「Tetrahedron Lett.」, 44, 2003, 1815-1818
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、医薬品原料として有用な、不純物をほとんど含まない極めて高純度の上記一般式（ＩＶ）で示される化合物の工業的スケールでの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、３−ハロゲン化フェノールを出発原料とし、これをハロゲン化した後、有機アミンを加えると、そのジハロゲン化フェノール塩は固体として得られることを見出した。この固体の塩は、工業的スケールの製造上利便性の高い再結晶によって精製することが可能である。このジハロゲン化フェノール塩を遊離させ、メチル化して得られるジハロゲン化アニソールは、極微量のトリハロゲン化アニソールを含有するが、一般に工業的スケールで用いられる簡易な蒸留装置によって分離除去することが可能であり、簡易蒸留精製して得られたジハロゲン化アニソールは極めて高純度であった。具体的に言うと、３−クロロフェノールを出発原料とし、これをブロム化、次いでジイソプロピルアミン塩化後、再結晶することにより、位置異性体が実質的に除去された新規な中間体である４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４塩を得、当該新規な中間体化合物をメチル化し、蒸留によって精製することで、極めて高純度の４−ブロモ−３−クロロアニソールを得ることに成功し、本発明を完成させるに至った。
【００１９】
すなわち、本発明は、
（１） 一般式（Ｉ）
【００２０】
【化４】
【００２１】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わし、Ｑは有機塩基を表わし、ｎは１／１０〜１０を表わす。）
で示される化合物、
（２） Ｘ１が塩素原子であり、Ｘ２が臭素原子である前記（１）に記載の化合物、
（３） Ｑがジイソプロピルアミンである前記（２）に記載の化合物、
（４） ｎが３／４である前記（３）に記載の化合物、
（５） 化合物が常温常圧下で固体である前記（１）に記載の化合物、
（６） 図３に示される赤外吸収スペクトルを有する前記（３）に記載の化合物、
（７） 化合物の赤外吸収スペクトルにおいて、２７２７、２４４３、１６３６、１５６０、１５１３、１３９４、１２２６、１１５０、１１０３、および９０３ｃｍ−１に吸収を有する前記（３）に記載の化合物、
（８） 一般式（ＩＩ）
【００２２】
【化５】
【００２３】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わす。）
で示される化合物をハロゲン化反応に付し、
得られた一般式（ＩＩＩ）
【００２４】
【化６】
【００２５】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わす。）
で示される化合物に有機塩基Ｑを加え、
得られた一般式（Ｉ）
【００２６】
【化７】
【００２７】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わし、Ｑはジイソプロピルアミンを表わし、ｎは３／４を表わす。）
で示される化合物を再結晶によって精製することを特徴とする、前記一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、
（９） 一般式（ＩＩ）
【００２８】
【化８】
【００２９】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わす。）
で示される化合物をブロモ化反応に付し、
得られた一般式（ＩＩＩ）
【００３０】
【化９】
【００３１】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わす。）
で示される化合物にジイソプロピルアミンを加え、
得られた一般式（Ｉ）
【００３２】
【化１０】
【００３３】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わし、Ｑはジイソプロピルアミンを表わし、ｎは３／４を表わす。）
で示される化合物を再結晶によって精製し、酸性抽出し、次いでメチル化して得られた一般式（ＩＶ）
【００３４】
【化１１】
【００３５】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わす。）
で示される化合物を蒸留によって精製することを特徴とする、前記一般式（ＩＶ）で示される化合物の高純度な製造方法に関する。
【発明の効果】
【００３６】
本発明によれば、上記一般式（ＩＶ）で示される化合物を極めて高い純度で製造することができる。すなわち、位置異性体が後記のＨＰＬＣによる検出限界以下まで精製された上記一般式（Ｉ）で示される新規な中間化合物を経ることにより、極めて高い純度の上記一般式（ＩＶ）で示される化合物を製造することができる。得られた上記一般式（ＩＶ）で示される化合物は、不純物をほとんど含まないので、医薬品原料として非常に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本明細書中、一般式（Ｉ）
【００３８】
【化１２】
【００３９】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わし、Ｑは有機塩基を表わし、ｎは１／１０〜１０を表わす。）で示される化合物とは、一般式（ＩＩＩ）
【００４０】
【化１３】
【００４１】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わす。）で示される化合物とＱで示される有機塩基が１対ｎの比率で混合された化合物を意味する。その混合物は塩、錯体、またはその他の形態であってもよい。
【００４２】
本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）、ヨウ素原子（Ｉ）が挙げられる。
【００４３】
Ｘ１で示されるハロゲン原子として、好ましくはフッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）または臭素原子（Ｂｒ）であり、より好ましくは塩素原子（Ｃｌ）である。
【００４４】
Ｘ２で示されるハロゲン原子として、好ましくは塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）またはヨウ素原子（Ｉ）であり、より好ましくは臭素原子（Ｂｒ）である。
【００４５】
本明細書中、上記一般式（Ｉ）で示される化合物のＸ１は塩素原子であり、Ｘ２は臭素原子であることが好ましい。
【００４６】
本明細書中、有機塩基としては、例えば、アルキルアミン類（例えば、ジイソプロピルアミン、フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ｔ−ブチルベンジルアミン、ジベンジルアミン、ｔ−ブチルアミン、モルホリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンなど）、芳香族アミン類（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、２−ピコリルアミン、２−エチル−６−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）などが挙げられる。
【００４７】
Ｑで示される有機塩基として、好ましくは、ジイソプロピルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、ｔ−ブチルアミンであり、より好ましくはジイソプロピルアミンである。
【００４８】
本明細書中、上記一般式（Ｉ）で示される化合物のＱは、ジイソプロピルアミンであることが好ましい。
【００４９】
ｎは１／１０〜１０であることが好ましく、より好ましくは約１／２〜１．０であり、さらに好ましくは約２／３または約３／４であり、最も好ましくは約３／４である。
【００５０】
本明細書中、上記一般式（Ｉ）で示される化合物のｎは、３／４であることが好ましい。
【００５１】
本明細書中、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、常温常圧で固体であることが好ましい。
【００５２】
本明細書中、図３に示される赤外吸収スペクトルを有する上記一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００５３】
本明細書中、上記一般式（Ｉ）で示される化合物の赤外吸収スペクトルにおいて、２７２７、２４４３、１６３６、１５６０、１５１３、１３９４、１２２６、１１５０、１１０３、および９０３ｃｍ−１に吸収を有することが好ましい。
【００５４】
本明細書中、一般式（Ｉ）で示される化合物として、より好ましくは前記の赤外吸収スペクトルの物理化学的性質によって特定されるものであるが、赤外吸収スペクトルデータはその性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきでない。
【００５５】
赤外吸収スペクトルにおいて、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
【００５６】
したがって、一般式（Ｉ）で示されるより好ましい化合物の赤外吸収スペクトルデータとパターンが全体的に類似するものは、一般式（Ｉ）で示されるより好ましい化合物に含まれるものである。
【００５７】
本明細書中、位置異性体とは、構造異性体のうち、結合する原子や官能基の位置が違う異性体を意味する。ジハロゲン化フェノールのうち、３，４−ジハロゲン化フェノールの位置異性体としては、２，３−ジハロゲン化フェノール、２，５−ジハロゲン化フェノールおよび３，５−ジハロゲン化フェノールが挙げられる。
【００５８】
本発明において、除去されるジハロゲン化フェノールとしては、２，３−ジハロゲン化フェノールおよび／または２，５−ジハロゲン化フェノールが好ましい。
【００５９】
本発明において、除去されるトリハロゲン化アニソールとしては、２，４，５−トリハロゲン化アニソールおよび／または２，３，４−トリハロゲン化アニソールが好ましい。
【００６０】
本明細書中、蒸留とは、混合物を常圧または減圧下気化し、再び凝縮することによって沸点の異なる成分を分離する操作を意味し、簡易蒸留とは、その理論段数が約２〜３である蒸留を意味する。
【００６１】
以下に本発明の製造方法について説明する。図１に、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法および一般式（ＩＶ）で示される化合物の製造方法の反応工程式を示した。本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物、および一般式（ＩＶ）で示される化合物は図１に示される方法により製造することができる。以下、工程順に詳細に説明する。
【００６２】
工程ａは、一般式（ＩＩ）で示される化合物をハロゲン化する工程である。ハロゲン化反応としては、例えば、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはそれらの混合溶液など）中またはこれらと水との混合溶液中または無溶媒で、酸（例えば、濃硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、四塩化チタン、チタンテトライソプロポキシドなど）の存在下または非存在下、一般式（ＩＩ）で示される化合物およびハロゲン化剤（例えば、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、ジメチルアミノピリジントリブロミドなど、もしくはオキソン（登録商標）や過酸化水素などの酸化剤と臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウムとの組み合わせ条件）を用いて、−７８〜０℃で行われる。この工程ａによりパラ位が選択的にハロゲン化された一般式（ＩＩＩ）で示される化合物が得られる。しかしながら、工程ａのハロゲン化反応では、不純物として、２種類のオルト−ハロゲン化体、２種類のジハロゲン化体およびトリハロゲン化体が副生する。
【００６３】
なお、出発原料である一般式（ＩＩ）で示される３−ハロゲン化フェノールは公知物質であり、公知の方法で製造し、取得することができる。また、市販品を購入して取得することができる。
【００６４】
工程ｂは、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に有機塩基を加え、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の塩を生成させる工程である。例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルまたはそれらの混合溶液など）中またはこれらと水との混合溶液中、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に有機アミン（例えば、ジイソプロピルアミンなど）を加え、種晶の存在下または非存在下、４０〜６０℃で混合し、必要に応じて貧溶媒（例えば、水、ヘプタンなど）を加え、０〜４０℃で析出させることにより、塩を固体として得ることができる。工程ａおよびｂにより、一般式（Ｉ）で示される化合物の粗結晶を得ることができる。一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で示される医薬品原料の中間体であって、新規な化合物である。
【００６５】
工程ｃは、上記工程ｂにより得られた一般式（Ｉ）で示される化合物の粗結晶を再結晶させることにより精製する工程である。再結晶の方法としては、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルまたはそれらの混合溶液など）中またはこれらと水との混合溶液中、一般式（Ｉ）で示される化合物を種晶の存在下または非存在下、４０〜７０℃で混合し、必要に応じて貧溶媒（例えば、水、ヘプタンなど）を加え、１０〜４０℃で析出させる方法が挙げられる。この工程ｃにより、位置異性体を後記のＨＰＬＣによる検出限界以下まで除去することができ、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物を高純度で製造することができる。
【００６６】
工程ｄは、一般式（Ｉ）で示される化合物を酸性抽出し、次いでメチル化する工程である。酸性抽出は、例えば、有機溶媒（例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ジクロロメタン、トルエンなど）中、酸（例えば、硫酸、塩酸など）を加え、水で洗浄することで行うことができる。メチル化反応は、例えば、抽出した前記ジハロゲン化フェノール誘導体の溶液をそのまま用いるか、もしくは有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノンなど）で希釈し、塩基（例えば、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウムなど）およびメチル化剤（例えば、硫酸ジメチル、ヨウ化メチルなど）の存在下、３０〜６０℃で反応させることで行うことができる。工程ａ〜ｄにより、目的の医薬品原料である一般式（ＩＶ）で示される化合物の粗生成物が得られる。
【００６７】
工程ｅは上記工程ｄにより得られた一般式（ＩＶ）で示される化合物の粗生成物を簡易蒸留によって精製する工程である。簡易蒸留は、例えば、一般式（ＩＶ）で示される化合物の粗生成物を常圧または減圧下（例えば、１〜２０ｍｍＨｇなど）、４０〜１２０℃で加熱し、得られた気体を冷却することにより行うことができる。この工程ｅにより、極めて高い純度（９９％以上）の一般式（ＩＶ）で示される化合物を得ることができる。
【００６８】
本明細書中、一般式（ＩＶ）で示される化合物の高純度な製造方法とは、不純物をほとんど含まない製造方法を意味する。一般式（ＩＶ）で示される化合物の純度として、好ましくは、９８％以上であり、さらに好ましくは、９９％以上であり、特に好ましくは、９９．５％以上である。
【実施例】
【００６９】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７０】
〔実施例１：４−ブロモ−３−クロロアニソールの高純度合成〕
（１）ブロモ化
１−１ 操作手順
３−クロロフェノール（４００ｇ、３．１１ｍｏｌ）をアセトニトリル（８００ｍＬ）で希釈した後、内温−２０〜−１０℃に冷却した。濃硫酸（９１．２ｇ、０．９３ｍｏｌ）を滴加後、アセトニトリル（４００ｍＬ）で洗い込んだ。内温−２０〜−１０℃にて、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４４６．０ｇ、１．５６ｍｏｌ）をゆっくり投入した後、アセトニトリル（４００ｍＬ）で洗い込み、１時間撹拌した。反応液を室温まで昇温した後、炭酸ジメチル（８００ｍＬ）と水道水（８００ｍＬ）を加えて分液した。有機層を炭酸ジメチル（２００ｍＬ）で希釈後、抽出液の重量を測定した（３２５７ｇ）。
【００７１】
１−２ 純度測定
得られた４−ブロモ−３−クロロフェノールの純度を、以下の条件で測定した。
〔ＨＰＬＣ条件〕
カラム：ＹＭＣ Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ−Ｈ８０ ＪＨ−３０２（４．６ｍｍ ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ，５μｍ，ＹＭＣ)
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：水／テトラヒドロフラン／酢酸＝６０／４０／０．５
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２５ｎｍ
注入量：１μＬ
サンプル調製法：抽出液約２０μＬ／ｍＬ（ＴＨＦ）
結果を表１に示した。目的の４−ブロモ−３−クロロフェノールの純度は８９．５５％であった。目的物以外に、２種類のオルト−ブロモ体（２−ブロモ−５−クロロフェノール、２−ブロモ−３−クロロフェノール、２種類のジブロモ体（２，４−ジブロモ−３−クロロフェノール、２，４−ジブロモ−５−クロロフェノール）が検出された。
【００７２】
【表１】
【００７３】
（表１中、化合物名の、３-Ｃｌ-ＰｈＯＨは３−クロロフェノールを表わし、２-Ｂｒ-３-Ｃｌ-ＰｈＯＨは２−ブロモ−３−クロロフェノールを表わし、４-Ｂｒ-３-Ｃｌ-ＰｈＯＨは４−ブロモ−３−クロロフェノールを表わし、２-Ｂｒ-５-Ｃｌ-ＰｈＯＨは２−ブロモ−５−クロロフェノールを表わし、２,４-ｄｉ-Ｂｒ-３-Ｃｌ-ＰｈＯＨは２，４−ジブロモ−３−クロロフェノールを表わし、２,４-ｄｉ-Ｂｒ-５-Ｃｌ-ＰｈＯＨは２，４−ジブロモ−５−クロロフェノールを表わす。）
１−３ 定量
また、上記１−１により得られた抽出液中の４−ブロモ−３−クロロフェノールを定量し、収量を算出した。定量は、ＨＰＬＣを用いた内部標準法により行った。以下に手順を示す。
【００７４】
〔使用標準物質〕
内部標準物質：３−メトキシフェノール（純度９８．２ａｒｅａ％）
４−ブロモ−３−クロロフェノール標準物質：（純度９９．７ａｒｅａ％）
〔ＨＰＬＣ条件〕
カラム：ＹＭＣ Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ−Ｈ８０ ＪＨ−３０２（４．６ｍｍ ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ，５μｍ，ＹＭＣ)
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：水／テトラヒドロフラン／酢酸＝６０／４０／０．５
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２５ｎｍ
注入量：１μＬ
〔検量線作成方法〕
i）３−メトキシフェノール（４．００ｇ）を１００ｍＬメスフラスコに量り取った後、テトラヒドロフランに溶解させながら精確に１００ｍＬに調整した（内部標準物質溶液−ａ）。
ii）４−ブロモ−３−クロロフェノール標準物質（２００ｍｇ）を１００ｍＬメスフラスコに量り取った後、テトラヒドロフランに溶解させながら精確に１００ｍＬに調整した（４−ブロモ−３−クロロフェノール溶液）。
iii）１００ｍＬメスフラスコを４つ用意し、各々に内部標準物質溶液−ａ１ｍＬを入れた。各１００ｍＬメスフラスコ中に、４−ブロモ−３−クロロフェノール溶液１０、１５、２０、２５ｍＬを精確に加えた後、テトラヒドロフランで精確に１００ｍＬに調整した（標準溶液１−ａ〜４−ａ）。
iv）標準溶液１−ａ〜４−ａをＨＰＬＣで分析することにより、４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノール面積百分率比を算出し、検量線を作成した。図２に示したように、以下の検量線が得られた。
検量線：ｙ＝０．０２６５ｘ
ｙ：４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノール面積百分率比
ｘ：１００ｍＬメスフラスコ中の４−ブロモ−３−クロロフェノール量（ｍｇ）
〔試料溶液の調製および分析〕
１００ｍＬメスフラスコに、上記１−１により得られた抽出液３．０ｇおよび内部標準物質溶液−ａ１０ｍＬを加えた後テトラヒドロフランで精確に１００ｍＬに調整した。この溶液１０ｍＬを１００ｍＬメスフラスコに加えた後テトラヒドロフランで精確に１００ｍＬに調整した（試料溶液−ａ）。この溶液をＨＰＬＣで分析することにより４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノール面積百分率比を測定し、以下のように収量を算出した（４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノール＝１．３７９５；Ｙ）。
Ｙ＝０．０２６５Ｘ → Ｘ＝１．３７９５／０．０２６５＝５２．０６ｍｇ
Ｘ：試料溶液−ａ中の４−ブロモ−３−クロロフェノール量（ｍｇ）
Ｙ：４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノール＝１．３７９５
Ａ＝（Ｘ×Ｂ／０．３）×１０−３ → Ａ＝（５２．０６×３２５７／０．３）×１０−３＝５６５ｇ
Ａ：収量（ｇ）、Ｂ：抽出液重量（３２５７ｇ）
理論収量：６４５ｇ
収量：５６５ ｇ（収率：８７．６％）
得られた化合物が目的物（４−ブロモ−３−クロロフェノール）であることを、以下のように確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ (ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，Ｎｅｇ，２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ−Ｈ）−，２０７（Ｍ＋２−Ｈ）−，２０９（Ｍ＋４−Ｈ）−
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６９（ＯＨ ｓｔ），１５８７，１４７２，１４２９，１２２８，１１１１，８９７，８４５，８１７，６１２
Ｒｆ０．２０（ヘキサン／酢酸エチル，１０／１）。
【００７５】
１−４ 残留溶媒量の測定
上記（１）で得られた４−ブロモ−３−クロロフェノール炭酸ジメチル抽出液（定量値５６５ｇ，２．７２ｍｏｌ）を減圧濃縮した後、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により残留溶媒量を測定した（濃縮残渣：１１５４ｇ）。
残留溶媒量：アセトニトリル（８．２ｗｔ％）、炭酸ジメチル（８．７ｗｔ％）
操作手順等を以下に示す。
【００７６】
〔残留溶媒量測定条件（ＧＣ）〕
カラム：ＤＢ−６２４（０．５３ｍｍ ｉ．ｄ．×３０ｍ，膜厚３μｍ，Ｊ＆Ｗ）
カラム温度：６０℃（５ｍｉｎ）→（２０℃／ｍｉｎ）→１６０℃（５ｍｉｎ）
注入口温度：２３０℃（スプリット比１０／１）
検出器：２３０℃（ＦＩＤ）
キャリアーガス：４０ｃｍ／ｓｅｃ（Ｈｅ）
メイクアップガス：３０ｍＬ／ｍｉｎ（Ｈｅ）
注入量：１μＬ
保持時間：アセトニトリル（２．８分）、ヘキサン（３．４分）、炭酸ジメチル（４．５分）
〔検量線作成方法〕
i）内部標準溶液−ｂの調製
ヘキサン３．０ｇを３００ｍＬメスフラスコに精確に量り取り、１，３−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）で精確に３００ｍＬにメスアップした（内部標準溶液−ｂ）。
ii）標準溶液の調製
アセトニトリル、炭酸ジメチル各５００ｍｇを５０ｍＬメスフラスコに量り取り、内部標準溶液−ｂで精確に５０ｍＬに調整した。これを上記ＧＣ条件にて各溶媒／ヘキサンａｒｅａ比を測定し、検量線を作成した。
アセトニトリル／ヘキサン（標準溶液）ａｒｅａ比：０．５８５２（ｓｔｄ−Ａ）
炭酸ジメチル／ヘキサン（標準溶液）ａｒｅａ比：０．１９４５（ｓｔｄ−Ｂ）
iii）試料溶液の分析
抽出液濃縮残渣５００ｍｇを５０ｍＬメスフラスコに量り取り、内部標準溶液−ｂで精確に５０ｍＬに調整した（試料溶液）。試料溶液を上記ＧＣ条件で分析し、各溶媒／ヘキサンａｒｅａ比を測定した。
アセトニトリル/ヘキサン（試料溶液）ａｒｅａ比：０．０４８１（Ａ）
炭酸ジメチル/ヘキサン（試料溶液）ａｒｅａ比：０．０１７０（Ｂ）
iv）残留溶媒算出方法
アセトニトリル残留量：（Ａ／ｓｔｄ−Ａ）×１００=（０．０４８１／０．５８５２）×１００＝８．２ ｗｔ％
炭酸ジメチル残留量：（Ｂ／ｓｔｄ−Ｂ）×１００＝（０．０１７０／０．１９４５）×１００＝８．７ ｗｔ％
（２）ジイソプロピルアミン塩化
２−１ ジイソプロピルアミン塩化の操作手順
上記１−４で得られた抽出液濃縮残渣をメタノール（６００ｍＬ）で希釈した。内温５０〜６０℃に昇温した後、ジイソプロピルアミン（３６２ｇ，３．５８ｍｏｌ）を投入した。内温５０〜５５℃にて、水道水（６００ｍＬ）を滴加した。種晶（４００ｍｇ，Ｌｏｔ Ｎｏ．ＨＡＫ０５１２１４−１，純度９８．５ａｒｅａ％）を投入後、水道水（２００ｍＬ）を滴加することにより結晶を析出させた。さらに内温５０〜５５℃にて水道水（２．４Ｌ）を滴加後、内温２０〜３０℃に冷却した。析出した結晶をろ過した後、メタノール／水道水（１／６）混液（３．５Ｌ）による掛け洗いを行い、湿式固体（８７５ｇ）を得た。また、母液の重量を測定した（８５５０ｇ）。
【００７７】
２−２ 定量
ＨＰＬＣ分析条件および検量線作成方法は上記１−３と同様とした。なお、上記１−３における４−ブロモ−３−クロロフェノール定量値（１−１により得られた抽出液中の４−ブロモ−３−クロロフェノール定量値）から、上記２−１の母液中の４−ブロモ−３−クロロフェノール定量値を減じた値を、ジイソプロピルアミン塩化物の収量とした。
【００７８】
〔試料溶液の調製および分析〕
母液３．０ｇおよび内部標準溶液−ｂ１ｍＬを１００ｍＬメスフラスコに量り取った後、テトラヒドロフランで精確に１００ｍＬに調整した（試料溶液）。試料溶液をＨＰＬＣに２μＬ注入し、４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノールａｒｅａ比を算出した（４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノール＝０．１６０４；Ｙ）。以下のように収量を算出した。
Ｙ＝０．０２６５Ｘ → Ｘ＝０．１６０４／０．０２６５＝６．０５ｍｇ
Ｘ：試料溶液中の４−ブロモ−３−クロロフェノール量（ｍｇ）
Ｙ：４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノール＝０．１６０４
Ａ＝（Ｘ／３．０）×Ｂ×１０−３＝（６．０５／３．０）×８５５０×１０−３＝１７．２ｇ
Ａ：母液中の４−ブロモ−３−クロロフェノール量（ｇ）
Ｂ：母液重量（８５５０ｇ）
収量（４−ブロモ−３−クロロフェノール換算）：
（抽出液定量値）−（母液定量値）=５６５−１７＝５４８（ｇ）
収量（４−ブロモ−３−クロロフェノール・ジイソプロピルアミン塩換算）：
（４−ブロモ−３−クロロフェノール定量値）×２８３．３４／２０７．４５＝５４８×２８３．３４／２０７．４５＝７４８（ｇ）
４−ブロモ−３−クロロフェノール 分子量：２０７．４５
４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４塩 分子量：２８３．３４
理論収量：７７１ｇ（４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４塩換算）
収率：７４８／７７１×１００＝９７．０％
２−３ 純度測定
得られた４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４の粗結晶品の純度を、以下の条件で測定した。なお、４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４の粗結晶品の純度は、４−ブロモ−３−クロロフェノールの純度として評価した。
〔ＨＰＬＣ条件〕
カラム：ＹＭＣ Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ−Ｈ８０ ＪＨ−３０２（４．６ｍｍ ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ，５μｍ，ＹＭＣ)
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：水／テトラヒドロフラン／酢酸＝６０／４０／０．５
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２５ｎｍ
注入量：１μＬ
サンプル調製法：湿式固体１ｍｇ／ｍＬ（テトラヒドロフラン）
結果を表２に示した。目的の４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４の純度は９７．４８％であった。
【００７９】
【表２】
【００８０】
（表２中、化合物名は前記と同じ意味を表わす。）
（３）ジイソプロピルアミン塩の再結晶
３−１ 操作手順
上記（２）で得られた４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４の粗結晶（湿式固体８０３ｇ，定量値６８６ｇ，２．４２ｍｏｌ）をメタノール（１．２Ｌ）に溶解した。内温５０〜６０℃に昇温後、水道水（１．０５Ｌ）を滴加し、結晶を析出させた。さらに内温５０〜６０℃にて水道水（１．７５ Ｌ）を滴加後、内温２０〜３０℃に冷却した。析出した結晶をろ過した後、メタノール／水道水（１／６）混液（２．８ Ｌ）による掛け洗いを行い、湿式固体（７６５ｇ）を得た。また、母液の重量を測定した（７３３０ｇ）。
【００８１】
３−２ 定量
ＨＰＬＣ分析条件および検量線作成方法は上記１−３と同様とした。なお、上記２−２で算出された４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４粗結晶の４−ブロモ−３−クロロフェノール換算値した定量値（湿式固体８０３ｇ中に５０２ｇ）から、上記３−１の母液中の４−ブロモ−３−クロロフェノール定量値を減じた値を、再結晶後のジイソプロピルアミン塩化物の収量とした。
【００８２】
〔試料溶液の調製および分析〕
母液３．０ｇおよび内部標準溶液−ｂ１ｍＬを１００ｍＬメスフラスコに量り取った後、テトラヒドロフランで精確に１００ｍＬに調整した（試料溶液）。試料溶液をＨＰＬＣに２μＬ注入し、４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノールａｒｅａ比を算出した（４−ブロモ−３−クロロフェノール／３−メトキシフェノール＝０．３９９５；Ｙ）。以下のように収量を算出した。
Ｙ＝０．０２６５Ｘ → Ｘ＝０．３９９５／０．０２６５＝１５．０８ｍｇ
Ｘ：試料溶液中の４−ブロモ−３−クロロフェノール量（ｍｇ）
Ｙ：４−ブロモ−３−クロロアニソール／３−メトキシフェノール＝０．３９９５
Ａ＝（Ｘ／３．０）×Ｂ×１０−３＝（１５．０８／３．０）×７３３０×１０−３＝３６．８ｇ
Ａ：母液中の４−ブロモ−３−クロロフェノール量（ｇ）
Ｂ：母液重量（７３３０ｇ）
収量（４−ブロモ−３−クロロフェノール換算）：
（粗結晶品定量値）−（再結晶品定量値）=５０２−３７＝４６５（ｇ）
収量（４−ブロモ−３−クロロフェノール・ジイソプロピルアミン塩換算）：
（４−ブロモ−３−クロロフェノール定量値）×２８３．３４／２０７．４５＝４６５×２８３．３４／２０７．４５＝６３５（ｇ）
４−ブロモ−３−クロロフェノール 分子量：２０７．４５
４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４塩 分子量：２８３．３４
理論収量：６８６ｇ（４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４塩換算）
収率：６３５／６８６×１００＝９２．６％
３−３ 純度測定
得られた４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４の再結晶品の純度を、粗結晶品の純度測定の条件と同じ条件で測定した（２−３参照）。なお、４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４の粗結晶品の純度は、４−ブロモ−３−クロロフェノールの純度として評価した。
【００８３】
結果を表３に示した。目的の４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４の純度は９８．２３％であった。また、再結晶することにより、２種類のオルト−ブロモ体（２−ブロモ−５−クロロフェノール、２−ブロモ−３−クロロフェノール）が前記ＨＰＬＣによる検出限界以下となるまで精製できた。
【００８４】
【表３】
【００８５】
（表３中、化合物名は前記と同じ意味を表わす。）
得られた化合物が目的物（４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４）であることを、以下のように確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，９Ｈ），３．０３（ｓｅｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），４．４５−４．６０（ｍ，１．７５Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，Ｎｅｇ，２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝１０２（Ｍ＋Ｈ）＋（ジイソプロピルアミン）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ，Ｎｅｇ，２０Ｖ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ−Ｈ）−，２０７（Ｍ＋２−Ｈ）−，２０９（Ｍ＋４−Ｈ）−（４−ブロモ−３−クロロフェノール）
ＩＲ（ヌジョール法）：２７２７，２４４３，１６３６，１５６０，１５１３，1３９４，１２２６，１１５０，１１０３，９０３
この工程により得られた化合物の赤外吸収スペクトルチャートを図３に示した。
【００８６】
（４）酸性抽出およびメチル化
４−１ 操作手順
上記（３）で得られた４−ブロモ−３−クロロフェノール・（ジイソプロピルアミン）３／４再結晶品（湿式６９２ｇ，定量値５７５ｇ，２．０３ｍｏｌ）を、ｔ−ブチルメチルエーテル（２．４Ｌ，以下「ＭＴＢＥ」と略記する）に懸濁した。内温０〜５℃に冷却した後、２ｍｏｌ／Ｌ硫酸（１．１７Ｌ，２．３３ｍｏｌ）を滴加した。内温１５℃まで昇温後、有機層を分離した。得られた有機層を水道水（１．２Ｌ）で洗浄した。
【００８７】
有機層をＮ−メチルピロリジノン（６００ｍＬ）で希釈した後、無水炭酸カリウム（５８６ｇ，４．２４ｍｏｌ）を投入し、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）による洗い込みを行った。内温４０〜５０℃に昇温後、硫酸ジメチル（３２０ｇ，２．５４ｍｏｌ）を滴加し、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）による洗い込みを行った。同温で約２時間撹拌後、酢酸（５１．０ｇ，０．８５ｍｏｌ）を滴加した。同温で約１時間撹拌後、水道水（１．２ Ｌ）を投入した。内温２０〜３０℃に冷却後、反応液をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈した後、水道水（１．８Ｌ）を加えて分液した。有機層を水道水（１．８Ｌ）で２回洗浄した後、減圧濃縮を行い、粗生成物としてオレンジ油状物（４６２ｇ，収率１０２．７％）を得た。
【００８８】
４−２ 純度測定
得られた４−ブロモ−３−クロロアニソール粗生成物の純度を、以下の条件で測定した。
〔ＨＰＬＣ条件〕
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ Ａ−３０２（４．６ｍｍ ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ，５μｍ，ＹＭＣ)
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：アセトニトリル／水＝６／４
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２５ｎｍ
分析時間：３０分
注入量：１μＬ
サンプル調製法：１ｍｇ／ｍＬ（アセトニトリル）
結果を表４に示した。目的の４−ブロモ−３−クロロアニソールの純度は９７．４２％であった。
【００８９】
【表４】
【００９０】
（表４中、化合物名の、２-Ｂｒ-３-Ｃｌ-ＰｈＯＭｅは２−ブロモ−３−クロロアニソールを表わし、２-Ｂｒ-５-Ｃｌ-ＰｈＯＭｅは２−ブロモ−５−クロロアニソールを表わし、４-Ｂｒ-３-Ｃｌ-ＰｈＯＭｅは４−ブロモ−３−クロロアニソールを表わし、２,４-ｄｉ-Ｂｒ-３-Ｃｌ-ＰｈＯＭｅは２，４−ジブロモ−３−クロロアニソールを表わし、２,４-ｄｉ-Ｂｒ-５-Ｃｌ-ＰｈＯＭｅは２，４−ジブロモ−５−クロロアニソールを表わし、その他の化合物名は前記と同じ意味を表わす。）
（５）４−ブロモ−３−クロロアニソールの蒸留
５−１ 操作手順
上記（４）で粗生成物として得られた４−ブロモ−３−クロロアニソールの簡易蒸留を行った。減圧度５ｍｍＨｇに設定した後に昇温し、７０〜８３℃の留分を分取した（収量９１．８ｇ，収率９４．３％（２工程））。
【００９１】
５−２ 純度測定
得られた蒸留後の４−ブロモ−３−クロロアニソールの純度を、蒸留前の粗生成物の純度測定の条件と同じ条件で測定した（４−２参照）。
【００９２】
結果を表５に示した。粗生成物として得られた４−ブロモ−３−クロロアニソールを蒸留することにより、２種類のジブロモ体（２，４−ジブロモ−３−クロロフェノール、２，４−ジブロモ−５−クロロフェノール）をそれぞれ０．１２％および０．１７％まで減少させることができ、目的物である４−ブロモ−３−クロロアニソールの純度を９９．５０％まで高めることができた。
【００９３】
【表５】
【００９４】
（表５中、化合物名は前記と同じ意味を表わす。）
得られた化合物が目的物（４−ブロモ−３−クロロアニソール）であることを、以下のように確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（Ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）：３００７，２９３７，２８３６，１５８９，１５６９，１４７１，１４３８，１２８７，１２３２，１１１０
Ｒｆ０．５３（ヘキサン／トルエン，１０／１）。
【００９５】
〔比較例：４−ブロモ−３−クロロアニソールの一般的合成〕
３−クロロアニソール（５００ｇ，３．５１ｍｏｌ）をアセトニトリル（３．７５Ｌ）で希釈した。室温下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６８７ｇ，３．８６ｍｏｌ）をゆっくり投入した後、室温下で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をセライトろ過し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１，５Ｌ）で掛け洗いした。ろ液を水道水（６Ｌ）、１０ｗｔ％炭酸水素ナトリウム水溶液（４．５Ｌ）、水道水（３Ｌ）、飽和食塩水（３Ｌ）で順次洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行い、粗生成物（９５０ｇ）を得た。得られた粗生成物を簡易蒸留（４ｍｍＨｇ，８９〜９５℃）により精製し、４−ブロモ−３−クロロアニソール（４-Ｂｒ-３-Ｃｌ-ＰｈＯＭｅ）（７５４ｇ，収率９７．０％）を得た。
【００９６】
得られた４−ブロモ−３−クロロアニソールの純度を測定した（４−２参照）。純度測定は、独立して２回実施し、その結果を表６および表７に示した。一般的な合成方法により得られた４−ブロモ−３−クロロアニソールの純度はいずれも９７％台であり、９９％を超える高純度の４−ブロモ−３−クロロアニソールを得ることはできなかった。
【００９７】
【表６】
【００９８】
（表６中、化合物名は前記と同じ意味を表わす。）
【００９９】
【表７】
【０１００】
（表７中、化合物名は前記と同じ意味を表わす。）
なお、発明を実施するための最良の形態の項においてなした具体的な実施態様および実施例は、あくまでも、本発明の技術内容を明らかにするものであって、そのような具体例にのみ限定して狭義に解釈されるべきものではなく、当業者は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲内で変更して実施することができる。
【産業上の利用可能性】
【０１０１】
本発明によれば、上記一般式（ＩＶ）で示される化合物を極めて高い純度で製造することができる。すなわち、位置異性体が前記のＨＰＬＣによる検出限界以下まで精製された上記一般式（Ｉ）で示される新規な中間化合物を経ることにより、極めて高い純度の上記一般式（ＩＶ）で示される化合物を製造することができる。得られた上記一般式（ＩＶ）で示される化合物は、不純物をほとんど含まないので、医薬品原料として非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】本発明に係る製造方法の反応工程式を示した図である。
【図２】４−ブロモ−３−クロロフェノールを内部標準法により定量するための検量線を示す図である。
【図３】実験例１の（３）の工程により得られた化合物の赤外吸収スペクトルを示した図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わし、Ｑは有機塩基を表わし、ｎは１／１０〜１０を表わす。）
で示される化合物。
【請求項２】
Ｘ１が塩素原子であり、Ｘ２が臭素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｑがジイソプロピルアミンである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｎが３／４である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
化合物が常温常圧下で固体である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
図３に示される赤外吸収スペクトルを有する請求項３記載の化合物。
【請求項７】
化合物の赤外吸収スペクトルにおいて、２７２７、２４４３、１６３６、１５６０、１５１３、１３９４、１２２６、１１５０、１１０３、および９０３ｃｍ−１に吸収を有する請求項３記載の化合物。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わす。）
で示される化合物をハロゲン化反応に付し、
得られた一般式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わす。）
で示される化合物に有機塩基Ｑを加え、
得られた一般式（Ｉ）
【化４】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わし、Ｑはジイソプロピルアミンを表わし、ｎは３／４を表わす。）
で示される化合物を再結晶によって精製することを特徴とする、前記一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項９】
一般式（ＩＩ）
【化５】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わす。）
で示される化合物をブロモ化反応に付し、
得られた一般式（ＩＩＩ）
【化６】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わす。）
で示される化合物にジイソプロピルアミンを加え、
得られた一般式（Ｉ）
【化７】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わし、Ｑはジイソプロピルアミンを表わし、ｎは３／４を表わす。）
で示される化合物を再結晶によって精製し、酸性抽出し、次いでメチル化して得られた一般式（ＩＶ）
【化８】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わす。）
で示される化合物を蒸留によって精製することを特徴とする、前記一般式（ＩＶ）で示される化合物の高純度な製造方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、Ｘ２はハロゲン原子を表わし、Ｑは有機塩基を表わし、ｎは１／１０〜１０を表わす。）
で示される化合物。
【請求項２】
Ｘ１が塩素原子であり、Ｘ２が臭素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｑがジイソプロピルアミンである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｎが３／４である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
化合物が常温常圧下で固体である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
図３に示される赤外吸収スペクトルを有する請求項３記載の化合物。
【請求項７】
化合物の赤外吸収スペクトルにおいて、２７２７、２４４３、１６３６、１５６０、１５１３、１３９４、１２２６、１１５０、１１０３、および９０３ｃｍ−１に吸収を有する請求項３記載の化合物。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わす。）
で示される化合物をハロゲン化反応に付し、
得られた一般式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わす。）
で示される化合物に有機塩基Ｑを加え、
得られた一般式（Ｉ）
【化４】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わし、Ｑはジイソプロピルアミンを表わし、ｎは３／４を表わす。）
で示される化合物を再結晶によって精製することを特徴とする、前記一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項９】
一般式（ＩＩ）
【化５】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わす。）
で示される化合物をブロモ化反応に付し、
得られた一般式（ＩＩＩ）
【化６】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わす。）
で示される化合物にジイソプロピルアミンを加え、
得られた一般式（Ｉ）
【化７】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わし、Ｑはジイソプロピルアミンを表わし、ｎは３／４を表わす。）
で示される化合物を再結晶によって精製し、酸性抽出し、次いでメチル化して得られた一般式（ＩＶ）
【化８】
（式中、Ｘ１は塩素原子を表わし、Ｘ２は臭素原子を表わす。）
で示される化合物を蒸留によって精製することを特徴とする、前記一般式（ＩＶ）で示される化合物の高純度な製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００９−２３９９２（Ｐ２００９−２３９９２Ａ）
【公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１５２３９３（Ｐ２００８−１５２３９３）
【出願日】平成２０年６月１１日（２００８．６．１１）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月１１日（２００８．６．１１）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
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