本発明は、新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物に関するもので、本発明の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体は、セロトニン５−ＨＴ６受容体との結合力が優秀で、他の受容体と比較すると５−ＨＴ６受容体との選択性に優れ、細胞内セロトニン（５−ＨＴ）によるｃＡＭＰの濃度増加を抑制するのみならず、アポモルヒネ（２ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）で誘導されたラットの行動過多を抑制する効果があり、５−ＨＴ６受容体と係わる中枢神経系疾患に有用に使用することができる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【化１】

（式中、式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立してまたは選択的に水素、ハロゲン、アミノ、シクロアミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ピペラジニル及びＮ−メチルピペラジニルからなる群から選択されるいずれか一つで；
Ｒ^４は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシルアミノ、アリルスルホニルアミノ、アリルスルホニルウレイド、アルキルカルボキシレート、アリルカルボキシレート、アラルキルカルボキシレート、アルキルウレイド及びアリールウレイドからなる群から選択されるいずれか一つで；
Ｒ^５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリルアルキルからなる群から選択されるいずれか一つで；
Ｒ^６は、水素、アルキル及びアリールからなる群から選択されるいずれか一つである。）
【請求項２】
前記Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立してまたは選択的に水素、クロロ、ブロモまたはメトキシで、
前記Ｒ^４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリルアルキルで、
前記Ｒ^５は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチルまたはベンジルで、
前記Ｒ^６は、水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記Ｒ^４のアルキルが、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、シクロヘキシルメチルまたはオクチルで、前記アリールはフェニルまたはメトキシフェニルで；前記アリルアルキルは、ベンジル、フェネチル、（Ｒ）−１−フェニルエチル、（Ｓ）−１−フェニルエチル、フェニルプロピルまたはナフタレニルメチルで；前記ヘテロアリルアルキルは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、メチルカルボキシレート、メチル、メトキシまたはイソブチルを含む置換体から独立して選択された１または２個以上選択して置換されるピリジニルメチルまたはプラニルメチルであることを特徴とする、請求項２に記載の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体が、
（１）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２）１−ベンジル−７−クロロ−３−エチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４）１−ベンジル−３−ブチル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メチル−ブチル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６）１−ベンジル−７−クロロ−３−シクロヘキシルメチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（７）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オクチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（８）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１０）１，３−ジベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１２）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１３）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１４）１−ベンジル−３−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１５）１−ベンジル−３−（３−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１６）１−ベンジル−３−（４−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１７）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１８）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（１９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２０）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−ヨード−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヨード−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２２）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−メチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２３）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２４）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２５）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２６）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メトキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２７）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２８）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（２９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３０）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３１）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（２−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３２）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３３）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３４）３−（２−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３５）３−（３−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３６）３−（４−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（３７）４−［１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾニトリル、
（３８）４−［１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾ酸メチルエステル、
（３９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３，４−ジメチル−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４０）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４１）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４２）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェネチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４３）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４４）１−ベンジル−７−クロロ−３−［３−（３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４５）１−ベンジル−７−クロロ−３−［３−（３−イソブチル−フェニル）−プロピル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４６）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ナフタリン−１−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４７）１−ベンジル−７−クロロ−３−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４８）１−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（４９）３−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５０）３−ベンジル−７−クロロ−１−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５１）３−ベンジル−７−クロロ−１−エチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５２）３−ベンジル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５３）３−ベンジル−１−ブチル−７−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５４）１，３−ジベンジル−７−ブロモ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５５）１−ベンジル−７−ブロモ−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５６）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５７）１，３−ジベンジル−７−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５８）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（５９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６０）１−ベンジル−３−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６１）１−ベンジル−５−クロロ−３−（３−ヨード−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６２）１−ベンジル−５−クロロ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６３）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６４）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メトキシ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６５）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６６）１−ベンジル−７−クロロ−３−（２−ニトロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６７）３−（２−アミノ−ベンジル）−１−ベンジル−７−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６８）１−ベンジル−７−クロロ−３−［（Ｒ）−１−フェニル−エチル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（６９）１−ベンジル−７−クロロ−３−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、
（７０）１−ベンジル−７−クロロ−３−フェネチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、及び
（７１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−フェニル−プロピル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
下記スキーム１のように、
（ａ）化学式２のアントラニル酸無水物を化学式２のアミン化合物と反応させて中間体Iを製造する工程；
（ｂ）工程（ａ）で得た中間体Iを環化反応させて中間体IIを得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得た中間体IIを化学式４の化合物と反応させて中間体IIIを得る工程；及び
（ｄ）前記工程（ｃ）で得た中間体IIIを化学式５のアミン化合物と反応させて化学式１で表わされる置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体を得る工程を含んでなる新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
【化２】

（前記スキームで、Ｒ^１〜Ｒ^６は化学式１での定義と同じで、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはトリフルオロアセテートであり、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネートまたはｐ−トルルエンスルホネートである。）
【請求項６】
前記工程（ａ）は、アントラニル酸無水物（２）と化学式２の化合物が真核性置換反応及び脱炭酸反応の結果、環が開かれた前記中間体Iを得ることを特徴とする、請求項５に記載の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記工程（ｂ）は、工程（ａ）で得た中間体Iをジホスゲンまたはトリホスゲンと反応させて環化を誘導することを特徴とする、請求項５に記載の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
【請求項８】
前記工程（ｃ）は、工程（ｂ）で得た中間体IIと化学式４の化合物間の真核性置換反応によってＮ（１）にＲ^５を導入することを特徴とする、請求項５に記載の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体の製造方法。
【請求項９】
前記工程（ｄ）のアミン化合物（５）が、ピペラジンまたはＮ−メチルピペラジンであることを特徴とする、請求項５に記載の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体製造方法。
【請求項１０】
前記工程（ａ）及び（ｂ）を経ないで、化学式６の化合物を出発物質にして化学式７のイソシアネート化合物と反応させて直接環化を誘導することによって、中間体IIを直接得ることを特徴とする、請求項５に記載の新規な置換−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン誘導体製造方法。
【請求項１１】
請求項１の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを有効成分として含む５−ＨＴ６セロトニン受容体拮抗用薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１の化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを有効成分として含む中枢神経系疾患治療用薬学的組成物。
【請求項１３】
前記中枢神経系疾患が、認識障害、アルツハイマー病、不安、うつ病、統合失調症、ストレス性疾患、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、免疫系機能低下、精神病、パラフレニー、躁病、ひきつけ障害、人格障害、偏頭痛、薬物中毒、アルコール中毒、肥満、摂食障害または睡眠障害であることを特徴とする、請求項１２に記載の中枢神経系疾患治療用薬学的組成物。

【図１】

【図２】

【図３】

【公表番号】特表２００９−５４２６２８（Ｐ２００９−５４２６２８Ａ）
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１７９３６（Ｐ２００９−５１７９３６）
【出願日】平成１８年７月５日（２００６．７．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００６／００２６３１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００４７１６
【国際公開日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【出願人】（３０１０４０６４８）コーリア　リサーチ　インスティテュート　オブ　ケミカル　テクノロジー (4)
【Ｆターム（参考）】