新規な４−アミノ−５，６−置換チオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【課題】４−アミノ−５，６−置換チオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体及びそれを含有する製薬学的組成物並びにホスホジエステラーゼ酵素７Ｂ（ＰＤＥ７Ｂ）により媒介される疾患及び状態の処置若しくは予防のためのそれらの使用方法の提供。
【解決手段】式Ｉ
［式中、Ｒ1及びＲ2は置換基あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１０員二環式飽和環を形成し、Ｒ3はＣＨ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）2及びＯより成る群から選ばれる］４−アミノ−５，６−置換チオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体である。
【解決手段】式Ｉ
［式中、Ｒ1及びＲ2は置換基あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１０員二環式飽和環を形成し、Ｒ3はＣＨ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）2及びＯより成る群から選ばれる］４−アミノ−５，６−置換チオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４−アミノ−５，６−置換チオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン、それを含有する製薬学的組成物ならびにホスホジエステラーゼ酵素７Ｂ（ＰＤＥ７Ｂ）により媒介される疾患及び状態の処置もしくは予防のためのそれらの使用に関する。ＰＤＥ７Ｂにより媒介される疾患及び状態には骨粗しょう症、オステオペニア及び喘息が含まれる。本発明は４−アミノ−５，６−置換チオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造法及びそれを含有する組成物の調製法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）はプリン環状ヌクレオチド基質に関する特異性を示し、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）及びサイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）加水分解を触媒する（非特許文献１）。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼはｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの定常状態レベルを調節し、環状ヌクレオチドシグナルの振幅及び持続時間の両方を調節する。これらの環状ヌクレオチドは、血管抵抗性、心拍出量、内臓運動性、免疫応答、炎症、神経可塑性（ｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｅｉｔｙ）、視力及び生殖の調節を含む多くの生理学的プロセスにおける重要な第２のメッセンジャーである（非特許文献２）。哺乳類組織中に少なくとも１０の、異なるが相同であるＰＤＥ遺伝子群が存在することが現在知られている（非特許文献３）。ほとんどの群は別個の遺伝子を含有し、それらの多くは種々の組織において機能的に独特の選択的スプライシング・バリアントとして発現される（非特許文献４及び特許文献１）。
【０００３】
すべての環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、酵素の触媒ドメインであると思われる約２７０の保存アミノ酸のコアを、タンパク質のＣＯＯＨ−末端半分内に含有する。今日までに単離されたすべての環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの触媒ドメインにおいて、配列ＨＤＸＸＨＸＸの保存モチーフが同定された。各群内の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは約６５％のアミノ酸相同性を示し、異なる群の間で比較すると類似性は４０％未満に落ち、類似性のほとんどは触媒ドメイン内に存在する。
【０００４】
ほとんどの環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ遺伝子は、それらから転写される１個より多い選択的スプライシングによるｍＲＮＡを有し、多くの場合選択的スプライシングは高度に組織特異的であると思われ、種々の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの選択的発現に関する機構を与えている（非特許文献４）。細胞型特異的発現は、異なるイソ酵素が異なる細胞型特異的性質を有するらしいことを示唆している。
【０００５】
１型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼはＣａ２＋／カルモジュリン依存性であり、３種の遺伝子を含有し、それらのそれぞれは少なくとも２種のスプライス変異を有すると思われることが報告されており、肺、心臓及び脳で見出されている。カルモジュリン−依存性ホスホジエステラーゼのいくつかは試験管内でリン酸化／脱リン酸化現象により調節される。リン酸化の効果はカルモジュリンに関する酵素の親和性を低下させることであり、それはホスホジエステラーゼ活性を低下させ、それによりｃＡＭＰの定常状態レベルを増加させる。２型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼはｃＧＭＰ刺激され、脳内に局在し、カテコールアミン分泌へのｃＡＭＰの効果を媒介すると思われる。３型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼはｃＧＭＰ−阻害され、基質としてｃＡＭＰに関する高い特異性を有し、血管平滑筋中に存在する主要なホスホジエステラーゼイソ酵素の１つであり、心臓機能において役割を果たす。３型の１つのイソ酵素は１種もしくはそれより多いインスリン−依存性キナーゼにより調節される。
【０００６】
４型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼはほとんどの炎症細胞中の主なイソ酵素であり、メンバーのいくつかはｃＡＭＰ−依存性リン酸化により活性化される。５型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは従来ｃＧＭＰ機能の調節物質として考えられてきたが、ｃＡＭＰ機能に影響することもできる。ほとんどの平滑筋試料、血小板及び腎臓において多量の５型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼが見出される。６型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ群のメンバーは視力において役割を果たし、光及びｃＧＭＰにより調節される。
【０００７】
７型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ群のメンバーであるＰＤＥ７Ａ２は骨格筋において高濃度で見出される。マウス組織を用いる研究は、ＰＤＥ７Ａ２が骨格筋、続いてひ臓において高濃度で見出されることを示した。もっと少量が脳、心臓、腎臓、肺及び子宮において見出された（非特許文献５）。ＰＤＥ７Ｂと同定される７型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼのメンバーはクローニングされている（非特許文献２）。マウスにおいて、ＰＤＥ７Ｂはすい臓中で高濃度で、続いて脳、心臓、骨格筋、目、甲状腺、卵巣、精巣、顎下腺、精巣上体及び肝臓中で見出された。ＰＤＥ７ＢはｃＡＭＰ−特異的ＰＤＥとして同定されている（非特許文献２）。ヒトＰＤＥ７ＢｃＤＮＡはＳａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．によりクローニングされ、ヒト組織中のＰＤＥ７Ｂの発現パターンを決定するためにドットブロット分析が行なわれた。ヒトＰＤＥ７Ｂ転写産物は被殻及び尾状核中に特に多かった。Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．は組換えヒトＰＤＥ７Ｂへの種々のＰＤＥ阻害剤の効果を報告した。ヒトＰＤＥ７Ｂ遺伝子は染色体６ｑ２３−２４に局在すると考えられる。進行性ミオクローヌスてんかんに関連するＥＰＭ２Ａ遺伝子は６ｑ２４に位置し、ＰＤＥ７Ｂ及びその遺伝子をてんかんに結びつけることを可能にしている（非特許文献３）。Ｇａｒｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（非特許文献６）もヒトＰＤＥ７Ｂを同定し、特性化した。Ｇａｒｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．は、ヒトＰＤＥ７Ｂに関するｍＲＮＡが脳の尾状核、被殻及び後頭葉、心臓、肝臓、卵巣、下垂体、腎臓、小腸及び胸腺中で最も多く発現されることを報告した。他の代表的ＰＤＥｓとのＰＤＥ７Ｂの２３０のアミノ酸触媒ドメイン（アミノ酸１７２−４２０）の系統学的アライメント（ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔｉｃ
ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）は、ＰＤＥ７ＢがＰＤＥ７Ａへの最高の相同性及びそれとのクラスターを有することを示した（７０％同一性）。Ｇａｒｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．もＰＤＥ７Ｂへの多様な標準的ＰＤＥ阻害剤の効果を研究した。
【０００８】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ群１〜７の列挙、それらの位置及び生理学的役割は非特許文献４に示されている。８型の群は特許文献１に報告されている。
【０００９】
ｃＡＭＰの細胞内レベルを向上させる薬剤により、免疫及び炎症応答の多くの機能が阻害される（非特許文献７）が、ｃＧＭＰの代謝は平滑筋、肺及び脳細胞機能に含まれる（非特許文献８）。多様な疾患が、環状ヌクレオチドのレベルを低下させる環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ活性の向上に起因するとされている。例えばマウスにおける尿崩症の１つの形態はホスホジエステラーゼ４群の活性の向上と関連付けられ、低ＫｍｃＡＭＰホスホジエステラーゼ活性における向上がアトピー性患者の白血球中で報告されている。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの不足は網膜疾患とも関連付けられた。ｒｄマウスにおける網膜変性、ヒト常染色体劣性色素性網膜炎及びアイリッシュセッター犬における桿体／錐体形成異常１は６群ホスホジエステラーゼ、遺伝子Ｂにおける突然変異に起因するとされている。３群ホスホジエステラーゼは心臓病と関連付けられた。
【００１０】
種々の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの多くの阻害剤が同定され、いくつかは臨床的評価を受けている。例えば３群ホスホジエステラーゼ阻害剤は抗血栓薬として、血圧降下薬として及びうっ血性心不全の処置において有用な強心剤として開発されている。４群ホスホジエステラーゼ阻害剤であるロリプラム（Ｒｏｌｉｐｒａｍ）はうつ病の処置において用いられ、他の４群ホスホジエステラーゼの阻害剤は抗炎症薬として評価を受け
ている。ロリプラムは、試験管内でＨＩＶ−１複製を強化することが示されているリポ多糖（ＬＰＳ）誘導ＴＮＦ−アルファを阻害することも示されている。従ってロリプラムはＨＩＶ−１複製を阻害することができる（非特許文献９）。さらに、ＴＮＦアルファ及びベータならびにインターフェロンガンマの生産を抑制するその能力に基づき、ロリプラムは脳脊髄炎、多発性硬化症に関する実験的動物モデルの処置に有効であることが示され（非特許文献１０）、晩発性ジスキネジーの処置において有効であり得る（非特許文献１１）。
【００１１】
気管支喘息及び他の呼吸器疾患の処置に用いられるテオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）ならびに間欠性跛行及び糖尿病誘導末梢血管病の処置に用いられるペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）のような非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤もある。テオフィリンは呼吸器疾患の処置において気道平滑筋機能に、ならびに抗炎症又は免疫調節能力において作用すると思われ（非特許文献１２）、その場合テオフィリンは両方の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの加水分解の阻害により作用すると思われる（非特許文献１３）。ＴＮＦ−アルファ生産を遮断することも知られているペントキシフィリンはＨＩＶ−１複製を阻害することができる（非特許文献９）。ピリミジン環の２位において置換されているチオピリミジン誘導体は、ｃＧＭＰ又は血小板凝集を誘導し且つ平滑筋を収縮させることが知られているトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の阻害剤として記載されている（特許文献２）。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤のリストは非特許文献４に示されている。
【００１２】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは多様な細胞型の細胞増殖に影響することも報告されており、種々のガンの処置に含まれてきた。Ｂａｎｇ ｅｔ ａｌ．（非特許文献１４）は、前立腺ガン細胞系ＤＵ １４５及びＬＮＣａＰがｃＡＭＰ誘導体及びホスホジエステラーゼ阻害剤の送達により成長阻害されたことを報告し、上皮形態から神経形態への表現型における永久的転換を観察した；Ｍａｔｏｕｓｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．（非特許文献１５）は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼイソ酵素阻害剤が糸球体間質細胞増殖を調節する能力を有することを示唆している；Ｊｏｕｌａｉｎ ｅｔ ａｌ．（非特許文献１６）は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼがリンパ球増殖の抑制に含まれる重要な標的であることが示されたと報告している；そしてＤｅｏｎａｒａｉｎ ｅｔ ａｌ．（非特許文献１７）は、細胞死を生ずる、特定の細胞内区画へのホスホジエステラーゼの細胞内送達を含むガンの処置のための腫瘍標的化法を示唆している。
【００１３】
従って、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼと相互作用する化合物は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ媒介プロセスの調節における誤差により引き起こされる種々の疾患及び状態のための処置を与えることができる。本発明はそのような化合物の提供により当該技術の現状を進歩させる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第５，７９８，２４６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８６９，４８６号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．著，Ｐｈａｒｍａ．Ｔｈｅｒ．，１９９１年，５１：１３−３３
【非特許文献２】Ｈｅｔｍａｎ，Ｊ．Ｍ．著．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２０００年，９７：４７２−４７６
【非特許文献３】Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．著，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２０００年，２７１（３）：５７５−５８３
【非特許文献４】Ｂｅａｖｏ著，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９５年，７５：７２５−７４８
【非特許文献５】Ｈａｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７年，２７２：１６１５２−１６１５７
【非特許文献６】Ｇａｒｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．著，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２０００年，２７２：１８６−１９２
【非特許文献７】Ｖｅｒｇｈｅｓｅ著，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５年，４７：１１６４−１１７１
【非特許文献８】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｗ．著，Ｐｈａｒｍａ．Ｔｈｅｒ．，１９９１年，５１：１３−３３
【非特許文献９】Ａｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．著，ＡＩＤＳ，１９９５年，９：１１３７−４４
【非特許文献１０】Ｓｏｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．著，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１９９５年，１：２４４−２４８
【非特許文献１１】Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５年，２８２：７２−７６
【非特許文献１２】Ｂａｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．著，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ，１９９５年，８：９９６−１０００
【非特許文献１３】Ｂａｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．著，Ｍｏｎａｌｄｉ Ａｒｃｈ．Ｃｈｅｓｔ Ｄｉｓ．，１９９５年，５０：２８６−２９２
【非特許文献１４】Ｂａｎｇ ｅｔ ａｌ．著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４年，９１：５３３０−５３３４
【非特許文献１５】Ｍａｔｏｕｓｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９５年，９６：４０１−４１０
【非特許文献１６】Ｊｏｕｌａｉｎ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄｉａｔ．Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ，１９９５年，１１：６３−７９
【非特許文献１７】Ｄｅｏｎａｒａｉｎ ｅｔ ａｌ．著，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９４年，７０：７８６−９４
【発明の概要】
【００１６】
本発明はＰＤＥ７Ｂの活性を阻害する化合物、特に４−アミノ−５、６−置換チオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジンを提供する。本発明はさらにそのような化合物を含有する製薬学的組成物ならびにそのような化合物及び組成物の製造法を提供する。最後に本発明は、ＰＤＥ７Ｂの活性を阻害する化合物、特に４−アミノ−５、６−置換チオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジンの有効量を哺乳類に投与することにより、ＰＤＥ７Ｂ−媒介プロセスにより引き起こされる疾患もしくは状態に関して哺乳類を処置する方法を提供する。
【００１７】
本発明は式Ｉ〜ＩＶの化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は式Ｉ：
【００１９】
【化１】
【００２０】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３はＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２及びＯより成る群から選ばれ；
但しＲ１及びＲ２の両方がメチルである場合、Ｒ３はＮＨではなく；
さらに但しＲ２が水素であり、Ｒ３がＳ又はＯである場合、Ｒ１はブチル、フェニル又はベンジルではなく；
Ｒ４は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｓ（＝Ｏ）２、及び
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
から選ばれ；
Ｒ５は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ６−Ｒ７
から選ばれ、
但しＲ４がＣ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ５はＯＨ、チオキシ、アルコキシ又はＮ−Ｒ６−Ｒ７ではなく、さらに但しＲ４がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ５はアルキルではなく；
Ｒ６及びＲ７は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ８は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１２−Ｒ１３、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで
置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１０は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１１はベンジルであり、それは１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン及びＲ１４−Ｒ１５で置換されていることができ；
但しＲ１１がメチル又はハロゲンで置換されたベンジルである場合、Ｒ１及びＲ２は両方がメチルであることはないか、又はＲ１が水素ならＲ２は３個の炭素原子のアルケニル又はメチルではなく、
さらに但しＲ１１がｔ−ブチルアルキルで置換されたベンジルであり、Ｒ１が水素又はメチルである場合、Ｒ２はメチルではなく；
Ｒ１２は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１３は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベ
ルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれるか；
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環又は８〜１０員二環式飽和環を形成し；
Ｒ１４は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１５は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルである］
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
【００２１】
本発明は式ＩＩ：
【００２２】
【化２】
【００２３】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は：
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれ；
Ｒ４は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｓ（＝Ｏ）２、及び
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
から選ばれ；
Ｒ５は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ６−Ｒ７
から選ばれ、
但しＲ４がＣ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ５はＯＨ、チオキシ、アルコキシ又はＮ−Ｒ６−Ｒ７ではなく、さらに但しＲ４がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ５はアルキルではなく；
Ｒ６及びＲ７は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ８は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１２−Ｒ１３、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペル
ハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１０は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１１はベンジルであり、それは
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ１４−Ｒ１５
で置換されていることができ；
Ｒ１２は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１３は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子
のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１４は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１５は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり；
但しＲ３が水素である場合、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素（さらに但しＲ１及びＲ２は両方が水素であることはない）、
１〜８個の炭素原子のアルキル（さらに但しＲ１及びＲ２は両方がエチルであることはない）、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
４〜６個の炭素原子とＮＨ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびに
ボルニル
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
１〜２個の硫黄原子を含有する５〜７員飽和環又は
８〜１０員二環式飽和環
を形成する］
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩も含む。
【００２４】
本発明は式ＩＩＩ：
【００２５】
【化３】
【００２６】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベ
ルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は：
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれ；
Ｒ４は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｓ（＝Ｏ）２、及び
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
から選ばれ；
Ｒ５は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ６−Ｒ７
から選ばれ、
但しＲ４がＣ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ５はＯＨ、チオキシ、アルコキシ又はＮ−Ｒ６−Ｒ７ではなく、さらに但しＲ４がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ５はアルキルではなく；
Ｒ６及びＲ７は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ８は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１２−Ｒ１３、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１０は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１１はベンジルであり、それは
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ１４−Ｒ１５
で置換されていることができ；
Ｒ１２は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１３は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１４は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１５は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり；
但しＲ３が水素である場合、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素（さらに但しＲ１及びＲ２の１個のみが水素であることができる）、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
臭素、塩素、ＣＨ３又はＣＦ３で１〜５回置換されていることができるフェニル、及びＲ４−Ｒ５（さらに但しＲ４がメチルである場合、Ｒ５は環の１個のメンバーとして酸素を含有する５員環であることはできず、且つＲ４がエチルである場合、Ｒ５は置換もしくは非置換フェニルであることはできない）、
より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって６〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって６〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができる］
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩も含む。
【００２７】
本発明は式ＩＶ：
【００２８】
【化４】
【００２９】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は：
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれ；
Ｒ４は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｓ（＝Ｏ）２、及び
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
から選ばれ；
Ｒ５は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ６−Ｒ７
から選ばれ、
但しＲ４がＣ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ５はＯＨ、チオキシ、アルコキシ又はＮ−Ｒ６−Ｒ７ではなく、Ｒ４がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ５はアルキルではなく且つＲ４がＣＨ２である場合、Ｒ５はヘテロ原子としてＮ及びＯを有する６−員ヘテロシクロアルキルではなく；
Ｒ６及びＲ７は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ８は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１２−Ｒ１３、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１０は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１１は
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ１４−Ｒ１５
で置換されていることができるベンジルから選ばれ；
Ｒ１２は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１３は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１４は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１５は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり；
但しＲ３が水素である場合、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素（さらに但しＲ１及びＲ２の１個のみが水素であることができる）、
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＣＨ３、
ボルニル、及び
【００３０】
【化５】
【００３１】
から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の硫黄原子を含有することができる６員飽和環を形成し、
ここで該環は２〜８個の炭素原子のアルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨより成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の硫黄原子も含有する５員飽和環を形成するか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１０員二環式飽和環を形成し；
さらに但しＲ３がメチルの場合、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
ボルニル
より成る群から選ばれる］
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩も含む。
【００３２】
本発明は、哺乳類においてＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患もしくは状態を処置もしくは予防する方法も提供する。ＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患もしくは状態には以下：アレルギー性及び炎症性障害、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、全身性エリトマトーデス、炎症性腸疾患、すい臓炎及び多発性硬化症、中枢神経系障害、例えばうつ病、呼吸器障害、例えば気管支喘息、免疫障害、てんかん、糖尿病、糖尿病−誘導血管病、間欠性跛行、増殖障害、例えばガン及びさらに特定的に前立腺ガン、骨−関連障害、例えば骨粗しょう症及びオステオペニア、対宿主性移植片病、慢性関節リウマチの場合のパンヌス形成における移植片拒絶反応ならびに再狭窄が含まれる。
【００３３】
従って本発明の方法は、有効量の式Ｖ：
【００３４】
【化６】
【００３５】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ５−Ｒ６
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ９、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ１０−Ｒ１１より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、２〜５個の（−ＣＨ２−）基、０〜１個の
【００３６】
【化７】
【００３７】
基及びＮＨ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員環を形成し；
Ｒ５は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｓ（＝Ｏ）２、及び
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
から選ばれ；
Ｒ６は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ７−Ｒ８
から選ばれ、
但しＲ５がＣ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ６はＯＨ、チオキシ、アルコキシ又はＮ−Ｒ７−Ｒ８ではなく、さらに但しＲ５がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ６はアルキルではなく；
Ｒ７及びＲ８は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１３−Ｒ１４、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１０は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１１は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１２はベンジルであり、それは
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ１５−Ｒ１６
で置換されていることができ；
Ｒ１３は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１４は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１５は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１６は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり；
Ｒ１７は
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ５−Ｒ６
より成る群から選ばれる］
の化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を哺乳類に投与することを提供する。
【００３８】
従って本発明は化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物、そのような化合物及び組成物の製造法ならびにＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患及び状態の処置もしくは予防のための方法を提供する。本発明のこれらの及び他の側面は、以下の記述及び特許請求の範囲からもっと明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明は新規な化合物、すなわち４−アミノ−５，６−置換チオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン、そのような化合物を含有する製薬学的組成物及びＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患もしくは状態の処置もしくは予防のためのそれらの使用を提供する。本発明はさらに、上記の発明の開示においてそれぞれ広く記述されている式Ｉ〜Ｖに従う化合物を投与することにより、人間のような哺乳類においてＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患もしくは状態を処置もしくは予防する方法を提供する。
【００４０】
好ましい態様は以下を含む：
好ましい化合物は式ＶＩ：
【００４１】
【化８】
【００４２】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３はＮＲ１１及びＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれ；
Ｒ４は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、及び
Ｓ（＝Ｏ）２
から選ばれ；
Ｒ５は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ６−Ｒ７
から選ばれ、
但しＲ４がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ５はアルキルではなく；
Ｒ６及びＲ７は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環
を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ８は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１２−Ｒ１３、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１０は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１１はベンジルであり、それは２〜６個の炭素原子の非分枝鎖状アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル及びＲ１４−Ｒ１５で置換されていることができ；
Ｒ１２は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１３は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれるか；
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環又は８〜１０員二環式飽和環を形成し；
Ｒ１４は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１５は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルである］
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
【００４３】
他の好ましい態様は式ＶＩＩ：
【００４４】
【化９】
【００４５】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子
のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は：
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれ；
Ｒ４は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、及び
Ｓ（＝Ｏ）２
から選ばれ；
Ｒ５は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ６−Ｒ７
から選ばれ、
但しＲ４がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ５はアルキルではなく；
Ｒ６及びＲ７は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ８は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１２−Ｒ１３、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１０は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１１はベンジルであり、それは
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ１４−Ｒ１５
で置換されていることができ；
Ｒ１２は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１３は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１４は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１５は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり；
但しＲ３が水素である場合、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素（さらに但しＲ１及びＲ２は両方が水素であることはない）、
３〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
４〜６個の炭素原子とＮＨ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびに
ボルニル
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
１〜２個の硫黄原子を含有する５〜７員飽和環又は
８〜１０員二環式飽和環
を形成する］
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩である。
【００４６】
他の好ましい態様は式ＶＩＩＩ：
【００４７】
【化１０】
【００４８】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は：
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペル
ハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれ；
Ｒ４は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、及び
Ｓ（＝Ｏ）２
から選ばれ、
Ｒ５は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ６−Ｒ７
から選ばれ、
但しＲ４がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ５はアルキルではなく；
Ｒ６及びＲ７は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有すること
ができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ８は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１２−Ｒ１３、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１０は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１１はベンジルであり、それは
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ１４−Ｒ１５
で置換されていることができ；
Ｒ１２は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１３は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１４は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１５は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり；
但しＲ３が水素である場合、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素（さらに但しＲ１及びＲ２の１個のみが水素であることができる）、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
臭素、塩素、ＣＨ３又はＣＦ３で１〜５回置換されていることができるフェニル
より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって６〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって６〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができる］
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
【００４９】
さらに別の好ましい態様は式ＩＸ：
【００５０】
【化１１】
【００５１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は：
２〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれ；
Ｒ４は
２〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、及び
Ｓ（＝Ｏ）２
から選ばれ；
Ｒ５は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ６−Ｒ７
から選ばれ；
Ｒ６及びＲ７は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ８は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１２−Ｒ１３、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１０は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１１は
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ１４−Ｒ１５
で置換されていることができるベンジルから選ばれ；
Ｒ１２は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１３は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１４は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１５は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルである］
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
【００５２】
本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は別の原子上の置換基である芳香環構造を含む。これらのアリールもニトリル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキルなどのような置換基で置換されていることができる。アリールの制限ではない例にはフェニル、ナフチルなどが含まれる。同様に、本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、別の原子上の置換基である、１〜３個のヘテロ原子、例えばＯ、Ｎ及びＳを含有する芳香環構造を含む。これらのヘテロアリールもニトリル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキルなどのような置換基で置換されていることができる。ヘテロアリールの制限ではない例にはピリジル、フリル、キノリルなどが含まれる。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを含む。「アルケニル」という用語は２〜８個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニルを含む。本明細書で用いられる場合、「アルキニル」という用語は２〜８個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキニルを含む。本明細書で用いられる場合、置換基で「置換されたベンジル」という用語は、アルキルもしくはフェニル炭素上に１個もしくはそれより多い置換基を有するベンジルを含む。
【００５４】
式Ｉ〜ＩＸの化合物は、ＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患もしくは状態の処置もしくは予防において有用であり得る。ＰＤＥ７Ｂに結合する薬剤を、以下を含む多様な適応症のために用いることができる：アレルギー性及び炎症性障害、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、全身性エリトマトーデス、炎症性腸疾患、すい臓炎及び多発性硬化症、中枢神経系障害、例えばうつ病、呼吸器障害、例えば気管支喘息、免疫障害、てんかん、糖尿病、糖尿病誘導血管病、間欠性跛行、増殖障害、例えばガン及びさらに特定的に前立腺ガン、骨粗しょう症、オステオペニア、対宿主性移植片病における移植拒絶、慢性関節リウマチにおけるパンヌス形成ならびに再狭窄。
【００５５】
式Ｉ〜ＩＸの化合物は好ましくはオステオペニア、骨粗しょう症及び呼吸器障害、例えば喘息の処置もしくは予防において用いられる。
【００５６】
ＰＤＥ７ＢはｃＡＭＰ特異的ＰＤＥであることが示されている。かくしてｃＡＭＰがシグナリング分子である経路を含むいずれの疾患もしくは状態も、式Ｉの阻害剤のようなＰＤＥ７Ｂ阻害剤の投与により処置もしくは予防することが可能である。例えばｃＡＭＰ調節が炎症の抑制のための手段として示唆されている（Ｍｏｏｒｅ，Ａ．Ｒ． ｅｔ ａｌ．著，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９５年，１０１：３８７−３８９）。ｃＡＭＰはＰＤＥｓにより急速に分解される。ｃＡＭＰの加水分解は１種のＰＤＥではなく、組織分布が異なるある範囲のイソ酵素に依存するので、特定のＰＤＥ阻害剤の治療的使用が許容され得ない全身的副作用なくして特定の病気のために可能であると思われる（Ｍｏｏｒｅ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，同上）。他の例にはＴ細胞依存性障害が含まれる。ＰＤＥ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてＰＤＥ７発現を選択的に減少させることは、Ｔ細胞増殖を阻害した（Ｌｉ，Ｌｉｎｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９年，２８３：８４８−８４９）。Ｔ細胞中のＰＤＥ７の増加が、増殖の増加に導くｃＡＭＰの減少と関連付けられた。
【００５７】
ＰＤＥ４もｃＡＭＰ−特異的ＰＤＥであることが示されている。２つの酵素の類似のｃＡＭＰ−特異性の故に、ＰＤＥ４活性と関連する障害もＰＤＥ７活性を調節する化合物によって処置もしくは予防され得ると思われる。例えば骨粗しょう症はＰＤＥ４活性と関連付けられている（Ｋａｓｕｇａｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．著，Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，１９９９年，１２（９）；５２９−５３４）。骨粗しょう症の処置のための２つの既知の薬剤が研究され、それらの効果が主にｃＡＭＰレベルにおける増加により媒介されることが決定された。ＰＤＥ４は特異的にｃＡＭＰを分解するので、ＰＤＥ４阻害剤を組織系に加え、骨様組織形成を増加させた。阻害剤をマウス及びラットに投与すると、骨量の増加が見られた。ネズミモデルを用いた骨粗しょう症についての他の研究において、２種のＰＤＥ阻害剤の投与は皮質及び海綿質の両方の量を有意に増加させることが示された（Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｔ．ｗｔ ａｌ．著，Ｂｏｎｅ，２０００年，２７（６）：８１１８１７）。正常なマウスにおけるｃＡＭＰ ＰＤＥｓの阻害剤であるペントキシフィリン又はＰＤＥ４に特異的な阻害剤であるロリプラムの投与は、皮質及び海綿質の両方の量を有意に増加させた。ＰＤＥ４の他の選択的な阻害剤であるデンブフィリン（ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）は、Ｗａｌｋｅｒ ２５６／Ｓ−保有ラットからの大腿の骨無機
質密度における減少を妨げ、健康なラットには影響しないことが示された（Ｍｉｙａｍｏｔａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．著，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７年，５４：６１３６１７）。これらの研究は、骨粗しょう症の処置及び予防におけるｃＡＭＰ−選択的ＰＤＥｓの阻害剤に関する役割を強く示唆している。
【００５８】
本発明は式Ｉ〜ＩＸの化合物の製薬学的に許容され得る塩も含む。適した製薬学的に許容され得る塩は当該技術分野における熟練者に周知であり、無機及び有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、スルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸及びマンデリン酸の塩基性塩を含む。さらに、製薬学的に許容され得る塩は無機塩基の酸塩、例えばアルカリカチオン（例えばＬｉ＋、Ｎａ＋又はＫ＋）、アルカリ土類カチオン（例えばＭｇ＋２、Ｃａ＋２又はＢａ＋２）、アンモニウムカチオンを含有する塩ならびに脂肪族及び芳香族置換アンモニウム及び第４級アンモニウムカチオン、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エン（ＤＢＮ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）のプロトン化もしくはペルアルキル化から生ずるものを含む有機塩基の酸塩を含む。
【００５９】
式Ｉ〜ＩＸの複数の化合物が不整炭素を有し、従ってラセミ体及び光学活性形態で存在し得る。エナンチオマー及びジアステレオマー混合物の分離法は当該技術分野における熟練者に周知である。本発明は、ＰＤＥ７Ｂ結合活性を有する式Ｉ〜ＩＸにおいて記述される化合物のいずれのラセミ体又は光学活性形態も、あるいはＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患もしくは状態の処置もしくは予防のための式Ｉ〜ＩＸにおいて記述される化合物のいずれのラセミ体又は光学活性形態の使用も包含する。
【００６０】
本発明の治療薬は単独で、又は他の治療と同時に用いられ得る。例えばそれらをカルシウム源、ビタミンＤもしくはビタミンＤの類似体及び／又は抗再吸収治療（ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）、例えばエストロゲン代償療法、フルオリド源を用いる処置、カルシトニンもしくはカルシトニン類似体を用いる処置あるいはアレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）のようなビスホスホネートを用いる処置と組み合わせて、骨粗しょう症又はオステオペニアの処置に用いることができる。薬剤をエステロゲン補充療法のような治療と一緒に用いることができる。薬剤をエステロゲン補充療法及び／又はゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストのような治療と同時に用いることができる。最後に、薬剤をアンドロゲンのような治療と同時に用いることができる。
【００６１】
本発明の治療薬を喘息及び他の呼吸器障害の処置のために、他の既知の喘息治療と組み合わせて、例えばステロイド、非ステロイド性抗炎症薬及び／又は非麻酔性鎮痛薬と組み合わせて用いることができる。
【００６２】
本発明の方法は人間及び他の哺乳類の両方におけるＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患もしくは状態の処置のために用いられることが意図されている。
【００６３】
化合物は投薬単位調剤中で経口的、皮膚的、非経口的に、注入により、吸入又はスプレーにより、あるいは舌下的、直腸的もしくは膣的に投与され得る。「注入により投与される」という用語は、静脈内、関節内、筋肉内、皮下及び非経口的注射ならびに輸液法の使用を含む。皮膚的投与には局所的適用又は経皮的投与が含まれ得る。１種もしくはそれより多い化合物が１種もしくはそれより多い無毒性の製薬学的に許容され得る担体及び必要なら他の活性成分と一緒に存在することができる。
【００６４】
製薬学的組成物の製造のための技術分野に既知のいずれかの適した方法に従って、経口的使用を目的とする組成物を調製することができる。そのような組成物は、口に合う調製物を得るために、希釈剤、甘味料、風味料、着色剤及び防腐剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤を含有することができる。
【００６５】
錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の製薬学的に許容され得る賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は例えば不活性担体、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；ならびに結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤はコーティングされていなくとも良いか、あるいはそれらは胃腸管中における崩壊及び吸収を遅らせ、それによってより長期間に及ぶ持続作用を与えるために、既知の方法によりコーティングされていることができる。例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延材料（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ）を用いることができる。これらの化合物を固体の迅速に放出される形態で調製することもできる。
【００６６】
経口的使用のための調剤を、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルあるいは活性成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして与えることもできる。
【００６７】
水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して活性材料を含有する水性懸濁剤を用いることもできる。そのような賦形剤は懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は天然に存在するホスファチド、例えばレシチンあるいはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えばポリオキシエチレンステアレート又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシカテコール又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分的エステルとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレート又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分的エステルとの縮合産物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレートであることができる。水性懸濁剤は１種もしくはそれより多い防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種もしくはそれより多い着色剤、１種もしくはそれより多い風味料及び１種もしくはそれより多い甘味料、例えばスクロースもしくはサッカリンも含有することができる。
【００６８】
水の添加により水性懸濁剤を調製するのに適した分散可能な粉末及び顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種もしくはそれより多い防腐剤との混合物において活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤はすでに上記で挙げられているものにより代表される。追加の賦形剤、例えば甘味料、風味料及び着色剤も存在することができる。
【００６９】
化合物は非−水性液体調剤、例えば油性懸濁剤の形態にあることもでき、それは活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油又はピーナッツ油あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えばビースワックス、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。上記で示したもののような甘味料及び風味料を加え、口に合う経口用調製物を与えることができる。アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によりこれらの組成物を防腐することができる。
【００７０】
本発明の製薬学的組成物は水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えばオリーブ油又は落花生油あるいは鉱油、例えば液体パラフィン又はこれらの混合物であることができる。適した乳化剤は天然に存在するゴム類、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド類、例えば大豆、レシチン及び脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルもしくは部分的エステル、例えばソルビタンモノオレート及び該部分的エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味料及び風味料を含有することもできる。
【００７１】
甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエレキサーを調製することができる。そのような調剤は粘滑薬、防腐剤ならびに風味料及び着色剤を含有することもできる。
【００７２】
薬剤の直腸的もしくは膣的投与のために、化合物を座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、通常の温度で固体であるが直腸及び膣温度で液体であり、従って直腸もしくは膣内で融解して薬剤を放出する適した非−刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。そのような材料にはココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００７３】
当該技術分野における熟練者に既知の方法を用い、本発明の化合物を経皮的に投与することもできる（例えば：Ｃｈｉｅｎ著；”Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．；１９８７年、Ｌｉｐｐ ｅｔ ａｌ．国際公開第９４／０４１５７号パンフレット，１９９４年３月３日を参照されたい）。例えば場合により浸透促進剤を含有することができる適した揮発性溶媒中の式Ｉの化合物の溶液もしくは懸濁液を、マトリックス材料（ｍａｔｒｉｘ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）及び殺バクテリア剤のような当該技術分野における熟練者に既知の追加の添加剤と合わせることができる。滅菌の後、得られる混合物を既知の方法に従って投薬形態に調製することができる。さらに乳化剤及び水で処理すると、式Ｉの化合物の溶液又は懸濁液をローション又は軟膏に調製することができる。
【００７４】
経皮的送達系の加工のための適した溶媒は当該技術分野における熟練者に既知であり、低級アルコール類、例えばエタノール又はイソプロピルアルコール、低級ケトン類、例えばアセトン、低級カルボン酸エステル類、例えば酢酸エチル、極性エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、低級炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン又はベンゼンあるいはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエタン又はトリクロロフルオロエタンを含む。適した溶媒は低級アルコール類、低級ケトン類、低級カルボン酸エステル類、極性エーテル類、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選ばれる１種もしくはそれより多い材料の混合物を含むこともできる。
【００７５】
経皮的送達系のための適した浸透促進材料は当該技術分野における熟練者に既知であり、例えばモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール類、例えばエタノール、プロピレングリコール又はベンジルアルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪アルコール類、例えばラウリルアルコール又はセチルアルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸、例えばステアリン酸、最高で２４個の炭素を有する飽和もしくは不飽和脂肪エステル類、例えば酢酸、カプロン酸（ｃａｐｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸もしくはパルミチン酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはモノグリセリンエステルあるいは合計で２４個までの炭素を有する飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル類、例えばアジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン
酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピル又はフマル酸ジイソプロピルを含む。さらに別の浸透促進材料にはホスファチジル誘導体、例えばレシチン又はセファリン、テルペン類、アミド類、ケトン類、ウレア類及びそれらの誘導体ならびにエーテル類、例えばジメチルイソソルビド及びジエチレングリコールモノエチルエーテルが含まれる。適した浸透促進調剤はモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール類、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪アルコール類、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸、最高で２４個の炭素を有する飽和もしくは不飽和脂肪エステル類、合計で２４個までの炭素を有する飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル類、ホスファチジル誘導体、テルペン類、アミド類、ケトン類、ウレア類及びそれらの誘導体ならびにエーテル類から選ばれる１種もしくはそれより多い材料の混合物も含むことができる。
【００７６】
経皮的送達系のための適した結合材料は当該技術分野における熟練者に既知であり、ポリアクリレート類、シリコーン類、ポリウレタン類、ブロックポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマーならびに天然及び合成ゴムを含む。セルロースエーテル類、誘導体化ポリエチレン類及びシリケート類をマトリックス成分として用いることもできる。さらに別の添加剤、例えば粘性樹脂又は油類を加えてマトリックスの粘度を向上させることができる。
【００７７】
式Ｉ〜ＩＸの化合物に関して本明細書で開示される使用のすべての管理の場合、１日の経口的投薬管理は好ましくは合計体重のＫｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注射を含む注射ならびに輸液法の使用による投与のための１日の投薬量は好ましくは合計体重のＫｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の直腸的投薬管理は好ましくは合計体重のＫｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の膣的投薬管理は好ましくは合計体重のＫｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の局所的投薬管理は好ましくは１日に１〜４回投与される０．１〜２００ｍｇであろう。経皮的な濃度は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの１日の投薬量を保持するのに必要な濃度であろう。１日の吸入投薬管理は好ましくは合計体重のＫｇ当たり０．０１〜１０ｍｇであろう。
【００７８】
特定の投与法は、すべてが治療薬を投与する時に日常的に考慮される多様な因子に依存することが当該技術分野における熟練者にわかるであろう。しかしながら、与えられる患者のための特定の投薬量レベルが、用いられる特定の化合物の活性、患者の年令、患者の体重、患者の一般的健康、患者の性別、患者の食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬剤の組み合わせ及び治療を受けている状態の重度を含むがこれらに限られない多様な因子に依存することも理解されるであろう。さらに、処置の最適経路、すなわち処置の様式及び限定される日数に関して示される式Ｉの化合物もしくは製薬学的に許容され得るそれらの塩の投薬の１日の数を、通常の処置試験を用いて当該技術分野における熟練者が確定できることは、当該技術分野における熟練者にわかるであろう。
【００７９】
上記及び下記で引用されるすべての出願、特許及び公開文献の開示全体は、引用することにより本明細書の内容となる。
【００８０】
式Ｉ〜ＩＸの化合物は既知の化学的反応及び方法の使用により、既知の化合物から（又はそれ自身が既知の化合物から製造可能な出発材料から）下記に示す製造法を介して、ならびに当該技術分野における熟練者に既知の他の反応及び方法により製造することができる。そうではあるが、本発明の化合物の合成において実施者を助けるために、以下の一般的製造法を示し、より詳細な特定の実施例を実験部分に示す。実施例は例示の目的のためだけであり、それらがいかようにも本発明を制限するとみなされることは意図されておらず、そうされてもならない。
【００８１】
例えば式Ｉ〜ＩＸの化合物を下記に示すスキームにより簡単に製造することができ、スキーム中、Ｒ１〜Ｒ４基は上記の意味を有する：
【００８２】
【化１２】
【００８３】
式（ｄ）のアミノチオフェンエステルは商業的に入手可能であるか（例えばＡＣＲＯＳ
Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｃａｔ＃００７１９９５０１を参照されたい）、又は硫黄粉末及びジエチルアミンのような塩基の存在下に、室温で又は穏やかに加熱して、式（ｃ）のシアノ酢酸エステルをシクロペンタノンのようなケトンと反応させることにより製造することができる。次いで式（ｄ）のエステルを還流まで、好ましくは約１９０℃まで加熱しながら純（ｎｅａｔ）ホルムアミドと反応させることにより、式（ｅ）のチエノピリミドンに転換することができる。式（ｅ）のチエノピリミドン及びオキシ塩化リンの加熱は式（ｆ）のクロロチエノピリミジン中間体を与える。最後に、触媒量の希酸水溶液、例えば１％ＨＣｌの存在下に、プロトン性溶媒、例えば２−ブタノールもしくはｔ−ブタノール又はＴＨＦ中で行なわれる（ｆ）と式Ｒ１Ｒ２ＮＨとの多様なアミンとの反応により所望の式Ｉの化合物を製造することができる。反応は混合物を還流まで加温することにより通常の手段で、あるいは反応物、触媒及び溶媒を含有するそれぞれの密封されたバイアルを約８０℃に加温することによる平行（コンビナトリアル）合成により行なうことができる。
【００８４】
この方法を用い、且つ多様な式（ｆ）の化合物及びアミンを用いて出発し、多数の式（ａ）の化合物を製造し、生物学的活性に関して試験することができる。
【００８５】
略語及び頭字語
本明細書で以下の略語が用いられる場合、それらは以下の意味を有する：
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ａｎｈｙ 無水
ＣｅｌｉｔｅＲ 珪藻土フィルター剤、 ＲＣｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐ．
ＣＩ−ＭＳ 化学イオン化質量分析
ｃｏｎｃ 濃縮
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール（１００％）
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｘｔｒｅｌｕｔＲ ＮＴ 珪藻土フィルター剤、ＲＭｅｒｃｋ ＫｇａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ 高性能液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ｐｅｔ ｅｔｈｅｒ 石油エーテル
ｒｔ 室温
ｓａｔｄ 飽和
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ トシル
【実施例１】
【００８６】
２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルの製造
【００８７】
【化１３】
【００８８】
８０ｍＬのエタノール中のシクロペンタノン（２０ｇ，０．２３８）及びシアノ酢酸エチル（２６．９ｇ，０．２モル）の溶液に、アルゴン下で攪拌しながら硫黄粉末（８．０ｇ，０．２５モル）を加えた。この混合物に１７．４ｇのジエチルアミン（０．２３８モル）を滴下ロートを介して２５分かけて滴下し、混合物をｒｔで３時間攪拌した。溶媒を除去し、次いで残留物を６０ｍＬの水と６０ｍＬの酢酸エチルに分配した。有機層を６０ｍｌづつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔｄ ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過により固体を除去し、真空中で溶媒を除去し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしで用いた。
【実施例２】
【００８９】
２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸エチルの製造
【００９０】
【化１４】
【００９１】
１００ｍＬのエタノール中の２５０ｇのテトラヒドロピラン−４−オン（０．２５モル）、２８．２ｇのシアノ酢酸エチル（０．２５モル，２６．６ｍＬ）及び１８．２６ｇのジエチルアミン（２５．８ｍＬ）の混合物に８．４ｇの硫黄（０．２６２モル）を加えた。穏やかな発熱反応が確保され、混合物は深い赤色の溶液を形成した。アルゴン下に室温で終夜攪拌した後、オレンジ色の沈殿が生成した。混合物を２００ｇの氷中に注ぎ、得られる固体を濾過により取り出した。固体を２００ｍＬづつの水で２回及び続いて１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。４４．６ｇ（７８．６％）の重量の明るいオレンジ色の固体が残った、ＴＬＣ（９０：１，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）：Ｒｆ：０．１６。
【実施例３】
【００９２】
２−アミノ−６−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの製造
【００９３】
【化１５】
【００９４】
１００ｍＬのエタノール中の９．２１ｇのシアノ酢酸エチル（０．０８１モル）、２０．６ｇのＮ−トシル−４−ピペリドン（０．０８１モル）、２．７４ｇの硫黄（０．０８５５モル）及び５．９５ｇのジエチルアミン（０．０８１モル，８．４２ｍＬ）の混合物をｒｔで終夜攪拌した。次いで混合物を濾過していくらかの沈殿した生成物及び不純物を除去し、濾液を真空中で濃縮してきれいな生成物（３１．５ｇ）を得、それをさらなる精製なしで続く段階に用いた。
【実施例４】
【００９５】
３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造
【００９６】
【化１６】
【００９７】
４０ｍＬのホルムアミド中の１１．３７ｇの２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルの懸濁液を、加熱マントルを用いて１９０℃に４時間加熱し、次いで冷却し、４００ｍＬの水中に注いだ。次いで混合物を濾過して固体生成物を取り出した。固体を３０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２００ｍＬのジエチル
エーテルで連続して洗浄し、終夜空気乾燥し、次いで３時間真空炉乾燥した。材料をさらなる精製なしで続く反応に用いた。
【実施例５】
【００９８】
５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００９９】
【化１７】
【０１００】
６８ｍＬのホルムアミドに２５．０ｇの（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸エチル）を加え、混合物をアルゴン下に１８０℃で２０時間、次いで１９０℃で２．５時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、水中に注ぎ、次いで濾過して固体生成物を取り出した。固体を水及びＥｔＯＡｃで連続して洗浄し、４０．７ｇの生成物を得、それをさらなる精製なしで続く反応に用いた。
【実施例６】
【０１０１】
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０１０２】
【化１８】
【０１０３】
１０．５６ｇの５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５１モル）及び１０ｍＬのジメチルアニリンに、５０ｍＬのＰＯＣｌ３を一度に加えた。混合物をアルゴン下で５時間加熱還流し、冷却し、過剰のＰＯＣｌ３を真空中における濃縮により除去した。残留物を２００ｇの氷中に注ぎ、ｓａｔｄ Ｎａ２ＣＯ３を用いて中和した。得られる青−灰色のゴムを濾過し、水で洗浄し、エタノールから結晶化させて７．０３ｇ（０．０３１モル）の生成物を得た。
【実施例７】
【０１０４】
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０１０５】
【化１９】
【０１０６】
方法Ａ． １２．５ｍＬのｔ−ブタノール中の０．２５０ｇの４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．１１ミリモル）に数滴の１０％ＨＣｌ溶液及び０．２０３ｇ（２．３８ミリモル，０．２８ｍＬ）のｓｅｃ−ブチルアミンを加えた。反応物を１６時間還流させた。次いでそれをｓａｔｄ
ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、それを乾燥し、真空中で濃縮して白色固体を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて溶離して精製すると、０．２４３ｇの純粋な材料が得られた、１Ｈ ＮＭＲ：ＭＳ
２６２．１。
【０１０７】
方法Ｂ． １１．１ｇの４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０４９４モル）、１５．０ｍＬのｓｅｃ−ブチルアミン（０．１４８モル）、２２．０ｍＬの１％ＨＣｌ（水溶液）及び５５０ｍＬの水の混合物をアルゴン下に還流において３９時間攪拌した。次いで反応混合物を冷却し、真空中でその最初の体積の１／１０に濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、ｓａｔｄ ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した。次いで有機溶液をＭａＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して１２．７ｇの黄色固体を得た。この材料をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＢｉｏｔａｇｅＲ調製的クロマトグラフィー装置を用い、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを用いて溶離して精製した。移動相の極性を、最初にヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃに、次いでヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃに、徐々に上げた。画分を集め、生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮して６．６０ｇの純粋な材料を得た。
【実施例８】
【０１０８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０１０９】
【化２０】
【０１１０】
１ｍＬの１００：１ Ｈ２Ｏ／ＨＣｌ中の０．０４４ｇの４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１９６ミリモル）のスラリに０．０１４ｇ（０．０２ｍＬ，０．１０６ミリモル）のジエチルアミンを加えた。混合物を加熱還流し、追加の０．２ｍＬのジエチルアミン及び１ｍＬのｔ−ブタノールを加え、さらに１時間加熱還流を続けた。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ｐｅｔ ｅｔｈｅｒ）は完全な反応を示し、単離される材料の１Ｈ ＮＭＲは所望の生成物と一致した。
【実施例９】
【０１１１】
平行合成法
【０１１２】
【化２１】
【０１１３】
９．６ｍＬの１％ＨＣｌ（水溶液）及び３８．４ｍＬのｔ−ブタノール中の１．４４ｇの（４−クロロチエノピリミジン）を含有するバイアルに大体１当量のアミンを加えた。複数のアミンに関してプロセスを繰り返し、バイアルを密封し、反応ブロック中に置き、終夜８０℃に加熱した。２４時間後、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ｐｅｔ ｅｔｈｅｒ）を介して反応物を出発材料に関して調べた。大半の反応物は出発材料の存在を示した。各反応物に追加の１当量のアミンを加え、それらを再び終夜加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、０．５ｍＬのｓａｔ ＮａＨＣＯ３を加えた。固相抽出カラム（ＳＰＥカラム）中のＥｘｔｒｅｌｕｔＲ ＮＴを介して混合物を濾過し、７ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。反応物を急速真空（ｓｐｅｅｄ ｖａｃ）中で濃縮し、メタノール／ＤＭＳＯ中で希釈し、ＨＰＬＣにより精製し、１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）及び分析的ＨＰＬＣにより特性化した。
【０１１４】
上記で例示した方法及び適した出発材料の組み合わせを用い、表１〜３に示す化合物を製造した。本発明の好ましい化合物は、実施例番号１０９、１４１、５３、１９５、２６２、３０９、２７３、１６３、８７、１４５及び１４７を含む。
【０１１５】
【表１】
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
【表３】
【０１１８】
【表４】
【０１１９】
【表５】
【０１２０】
【表６】
【０１２１】
【表７】
【０１２２】
【表８】
【０１２３】
【表９】
【０１２４】
【表１０】
【０１２５】
【表１１】
【０１２６】
【表１２】
【０１２７】
【表１３】
【０１２８】
【表１４】
【０１２９】
【表１５】
【０１３０】
【表１６】
【０１３１】
【表１７】
【０１３２】
【表１８】
【０１３３】
【表１９】
【０１３４】
【表２０】
【０１３５】
【表２１】
【０１３６】
【表２２】
【０１３７】
スクリーニングアッセイ
化合物がＰＤＥ７Ｂ活性を調節できるか否かを決定するために、以下の方法を用いた。材料：
ＳＰＡ９６ウェルイソプレート（Ｉｓｏｐｌａｔｅｓ）（Ｗａｌｌａｃ １４５０−５１５）
ホスホジエステラーゼシンチレーションプロキシミティ（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ）（ＳＰＡ）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ ０１５０）
３ＨｃＡＭＰトレーサー（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＴＲＫ ５５９−２５０μＣｉ）
ＰＤＥ７ｂ酵素（方法を参照されたい）
アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５，８．３ｍＭ ＭｇＣｌ２，１．７ｍＭ ＥＧＴＡ）
方法：
ＳＰＡビーズを製造者の指示に従って調製した。５００ｍｇのバイアルにＨ２Ｏ（２８ｍｌ）を加えた。放射性標識ｃａｍｐトレーサーをアッセイ緩衝液中で１：４００に調製した（３ＨｃＡＭＰトレーサー保存バイアルは１μＣｉ／μｌである）。ＰＤＥ７ｂ酵素の希釈液（１：８００希釈）を調製し、冷アッセイ緩衝液中で氷上に置いた。マイクロタイタープレートのすべてのウェルにアッセイ緩衝液を加えた。背景緩衝液のみ及び酵素のみのウェルを標準として準備した。アッセイされるべき化合物をウェルに加え、続いて酵素を加えた。各ウェルに３ＨｃＡＭＰトレーサーを加えることにより、酵素反応を開始させた。ウェルを室温で４５分間インキュベーションした。各ウェルにＳＰＡビーズを加えて反応を停止させた。プレートを密封し且つ少なくとも１時間が経過した後にシンチレーション測定を行なった。実施例番号７〜３２２として報告されている化合物のすべてが酵素活性を調節する能力を示した。
【０１３８】
組織アッセイ
組織培養細胞におけるＰＤＥ７Ｂの阻害を、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｃｏｒｐ．により供給されるキット、ｃＡＭＰ ＥＩＡ，＃ＲＰＮ２２５を用いて測定した。実施例に報告されている化合物はＰＤＥ７ＢによるｃＡＭＰ分解を阻害する能力を示した。
【０１３９】
本発明は、その精神又は本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態に具体化
され得る。前記の実施例は例示としてのみ含まれる。従って本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のよってのみ制限される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は４−アミノ−５，６−置換チオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン、それを含有する製薬学的組成物ならびにホスホジエステラーゼ酵素７Ｂ（ＰＤＥ７Ｂ）により媒介される疾患及び状態の処置もしくは予防のためのそれらの使用に関する。ＰＤＥ７Ｂにより媒介される疾患及び状態には骨粗しょう症、オステオペニア及び喘息が含まれる。本発明は４−アミノ−５，６−置換チオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造法及びそれを含有する組成物の調製法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）はプリン環状ヌクレオチド基質に関する特異性を示し、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）及びサイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）加水分解を触媒する（非特許文献１）。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼはｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの定常状態レベルを調節し、環状ヌクレオチドシグナルの振幅及び持続時間の両方を調節する。これらの環状ヌクレオチドは、血管抵抗性、心拍出量、内臓運動性、免疫応答、炎症、神経可塑性（ｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｅｉｔｙ）、視力及び生殖の調節を含む多くの生理学的プロセスにおける重要な第２のメッセンジャーである（非特許文献２）。哺乳類組織中に少なくとも１０の、異なるが相同であるＰＤＥ遺伝子群が存在することが現在知られている（非特許文献３）。ほとんどの群は別個の遺伝子を含有し、それらの多くは種々の組織において機能的に独特の選択的スプライシング・バリアントとして発現される（非特許文献４及び特許文献１）。
【０００３】
すべての環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、酵素の触媒ドメインであると思われる約２７０の保存アミノ酸のコアを、タンパク質のＣＯＯＨ−末端半分内に含有する。今日までに単離されたすべての環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの触媒ドメインにおいて、配列ＨＤＸＸＨＸＸの保存モチーフが同定された。各群内の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは約６５％のアミノ酸相同性を示し、異なる群の間で比較すると類似性は４０％未満に落ち、類似性のほとんどは触媒ドメイン内に存在する。
【０００４】
ほとんどの環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ遺伝子は、それらから転写される１個より多い選択的スプライシングによるｍＲＮＡを有し、多くの場合選択的スプライシングは高度に組織特異的であると思われ、種々の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの選択的発現に関する機構を与えている（非特許文献４）。細胞型特異的発現は、異なるイソ酵素が異なる細胞型特異的性質を有するらしいことを示唆している。
【０００５】
１型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼはＣａ２＋／カルモジュリン依存性であり、３種の遺伝子を含有し、それらのそれぞれは少なくとも２種のスプライス変異を有すると思われることが報告されており、肺、心臓及び脳で見出されている。カルモジュリン−依存性ホスホジエステラーゼのいくつかは試験管内でリン酸化／脱リン酸化現象により調節される。リン酸化の効果はカルモジュリンに関する酵素の親和性を低下させることであり、それはホスホジエステラーゼ活性を低下させ、それによりｃＡＭＰの定常状態レベルを増加させる。２型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼはｃＧＭＰ刺激され、脳内に局在し、カテコールアミン分泌へのｃＡＭＰの効果を媒介すると思われる。３型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼはｃＧＭＰ−阻害され、基質としてｃＡＭＰに関する高い特異性を有し、血管平滑筋中に存在する主要なホスホジエステラーゼイソ酵素の１つであり、心臓機能において役割を果たす。３型の１つのイソ酵素は１種もしくはそれより多いインスリン−依存性キナーゼにより調節される。
【０００６】
４型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼはほとんどの炎症細胞中の主なイソ酵素であり、メンバーのいくつかはｃＡＭＰ−依存性リン酸化により活性化される。５型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは従来ｃＧＭＰ機能の調節物質として考えられてきたが、ｃＡＭＰ機能に影響することもできる。ほとんどの平滑筋試料、血小板及び腎臓において多量の５型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼが見出される。６型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ群のメンバーは視力において役割を果たし、光及びｃＧＭＰにより調節される。
【０００７】
７型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ群のメンバーであるＰＤＥ７Ａ２は骨格筋において高濃度で見出される。マウス組織を用いる研究は、ＰＤＥ７Ａ２が骨格筋、続いてひ臓において高濃度で見出されることを示した。もっと少量が脳、心臓、腎臓、肺及び子宮において見出された（非特許文献５）。ＰＤＥ７Ｂと同定される７型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼのメンバーはクローニングされている（非特許文献２）。マウスにおいて、ＰＤＥ７Ｂはすい臓中で高濃度で、続いて脳、心臓、骨格筋、目、甲状腺、卵巣、精巣、顎下腺、精巣上体及び肝臓中で見出された。ＰＤＥ７ＢはｃＡＭＰ−特異的ＰＤＥとして同定されている（非特許文献２）。ヒトＰＤＥ７ＢｃＤＮＡはＳａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．によりクローニングされ、ヒト組織中のＰＤＥ７Ｂの発現パターンを決定するためにドットブロット分析が行なわれた。ヒトＰＤＥ７Ｂ転写産物は被殻及び尾状核中に特に多かった。Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．は組換えヒトＰＤＥ７Ｂへの種々のＰＤＥ阻害剤の効果を報告した。ヒトＰＤＥ７Ｂ遺伝子は染色体６ｑ２３−２４に局在すると考えられる。進行性ミオクローヌスてんかんに関連するＥＰＭ２Ａ遺伝子は６ｑ２４に位置し、ＰＤＥ７Ｂ及びその遺伝子をてんかんに結びつけることを可能にしている（非特許文献３）。Ｇａｒｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（非特許文献６）もヒトＰＤＥ７Ｂを同定し、特性化した。Ｇａｒｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．は、ヒトＰＤＥ７Ｂに関するｍＲＮＡが脳の尾状核、被殻及び後頭葉、心臓、肝臓、卵巣、下垂体、腎臓、小腸及び胸腺中で最も多く発現されることを報告した。他の代表的ＰＤＥｓとのＰＤＥ７Ｂの２３０のアミノ酸触媒ドメイン（アミノ酸１７２−４２０）の系統学的アライメント（ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔｉｃ
ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）は、ＰＤＥ７ＢがＰＤＥ７Ａへの最高の相同性及びそれとのクラスターを有することを示した（７０％同一性）。Ｇａｒｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．もＰＤＥ７Ｂへの多様な標準的ＰＤＥ阻害剤の効果を研究した。
【０００８】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ群１〜７の列挙、それらの位置及び生理学的役割は非特許文献４に示されている。８型の群は特許文献１に報告されている。
【０００９】
ｃＡＭＰの細胞内レベルを向上させる薬剤により、免疫及び炎症応答の多くの機能が阻害される（非特許文献７）が、ｃＧＭＰの代謝は平滑筋、肺及び脳細胞機能に含まれる（非特許文献８）。多様な疾患が、環状ヌクレオチドのレベルを低下させる環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ活性の向上に起因するとされている。例えばマウスにおける尿崩症の１つの形態はホスホジエステラーゼ４群の活性の向上と関連付けられ、低ＫｍｃＡＭＰホスホジエステラーゼ活性における向上がアトピー性患者の白血球中で報告されている。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの不足は網膜疾患とも関連付けられた。ｒｄマウスにおける網膜変性、ヒト常染色体劣性色素性網膜炎及びアイリッシュセッター犬における桿体／錐体形成異常１は６群ホスホジエステラーゼ、遺伝子Ｂにおける突然変異に起因するとされている。３群ホスホジエステラーゼは心臓病と関連付けられた。
【００１０】
種々の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの多くの阻害剤が同定され、いくつかは臨床的評価を受けている。例えば３群ホスホジエステラーゼ阻害剤は抗血栓薬として、血圧降下薬として及びうっ血性心不全の処置において有用な強心剤として開発されている。４群ホスホジエステラーゼ阻害剤であるロリプラム（Ｒｏｌｉｐｒａｍ）はうつ病の処置において用いられ、他の４群ホスホジエステラーゼの阻害剤は抗炎症薬として評価を受け
ている。ロリプラムは、試験管内でＨＩＶ−１複製を強化することが示されているリポ多糖（ＬＰＳ）誘導ＴＮＦ−アルファを阻害することも示されている。従ってロリプラムはＨＩＶ−１複製を阻害することができる（非特許文献９）。さらに、ＴＮＦアルファ及びベータならびにインターフェロンガンマの生産を抑制するその能力に基づき、ロリプラムは脳脊髄炎、多発性硬化症に関する実験的動物モデルの処置に有効であることが示され（非特許文献１０）、晩発性ジスキネジーの処置において有効であり得る（非特許文献１１）。
【００１１】
気管支喘息及び他の呼吸器疾患の処置に用いられるテオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）ならびに間欠性跛行及び糖尿病誘導末梢血管病の処置に用いられるペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）のような非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤もある。テオフィリンは呼吸器疾患の処置において気道平滑筋機能に、ならびに抗炎症又は免疫調節能力において作用すると思われ（非特許文献１２）、その場合テオフィリンは両方の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの加水分解の阻害により作用すると思われる（非特許文献１３）。ＴＮＦ−アルファ生産を遮断することも知られているペントキシフィリンはＨＩＶ−１複製を阻害することができる（非特許文献９）。ピリミジン環の２位において置換されているチオピリミジン誘導体は、ｃＧＭＰ又は血小板凝集を誘導し且つ平滑筋を収縮させることが知られているトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の阻害剤として記載されている（特許文献２）。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤のリストは非特許文献４に示されている。
【００１２】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは多様な細胞型の細胞増殖に影響することも報告されており、種々のガンの処置に含まれてきた。Ｂａｎｇ ｅｔ ａｌ．（非特許文献１４）は、前立腺ガン細胞系ＤＵ １４５及びＬＮＣａＰがｃＡＭＰ誘導体及びホスホジエステラーゼ阻害剤の送達により成長阻害されたことを報告し、上皮形態から神経形態への表現型における永久的転換を観察した；Ｍａｔｏｕｓｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．（非特許文献１５）は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼイソ酵素阻害剤が糸球体間質細胞増殖を調節する能力を有することを示唆している；Ｊｏｕｌａｉｎ ｅｔ ａｌ．（非特許文献１６）は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼがリンパ球増殖の抑制に含まれる重要な標的であることが示されたと報告している；そしてＤｅｏｎａｒａｉｎ ｅｔ ａｌ．（非特許文献１７）は、細胞死を生ずる、特定の細胞内区画へのホスホジエステラーゼの細胞内送達を含むガンの処置のための腫瘍標的化法を示唆している。
【００１３】
従って、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼと相互作用する化合物は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ媒介プロセスの調節における誤差により引き起こされる種々の疾患及び状態のための処置を与えることができる。本発明はそのような化合物の提供により当該技術の現状を進歩させる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第５，７９８，２４６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８６９，４８６号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．著，Ｐｈａｒｍａ．Ｔｈｅｒ．，１９９１年，５１：１３−３３
【非特許文献２】Ｈｅｔｍａｎ，Ｊ．Ｍ．著．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２０００年，９７：４７２−４７６
【非特許文献３】Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．著，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２０００年，２７１（３）：５７５−５８３
【非特許文献４】Ｂｅａｖｏ著，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９５年，７５：７２５−７４８
【非特許文献５】Ｈａｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７年，２７２：１６１５２−１６１５７
【非特許文献６】Ｇａｒｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．著，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２０００年，２７２：１８６−１９２
【非特許文献７】Ｖｅｒｇｈｅｓｅ著，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５年，４７：１１６４−１１７１
【非特許文献８】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｗ．著，Ｐｈａｒｍａ．Ｔｈｅｒ．，１９９１年，５１：１３−３３
【非特許文献９】Ａｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．著，ＡＩＤＳ，１９９５年，９：１１３７−４４
【非特許文献１０】Ｓｏｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．著，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１９９５年，１：２４４−２４８
【非特許文献１１】Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５年，２８２：７２−７６
【非特許文献１２】Ｂａｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．著，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ，１９９５年，８：９９６−１０００
【非特許文献１３】Ｂａｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．著，Ｍｏｎａｌｄｉ Ａｒｃｈ．Ｃｈｅｓｔ Ｄｉｓ．，１９９５年，５０：２８６−２９２
【非特許文献１４】Ｂａｎｇ ｅｔ ａｌ．著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４年，９１：５３３０−５３３４
【非特許文献１５】Ｍａｔｏｕｓｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９５年，９６：４０１−４１０
【非特許文献１６】Ｊｏｕｌａｉｎ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄｉａｔ．Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ，１９９５年，１１：６３−７９
【非特許文献１７】Ｄｅｏｎａｒａｉｎ ｅｔ ａｌ．著，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９４年，７０：７８６−９４
【発明の概要】
【００１６】
本発明はＰＤＥ７Ｂの活性を阻害する化合物、特に４−アミノ−５、６−置換チオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジンを提供する。本発明はさらにそのような化合物を含有する製薬学的組成物ならびにそのような化合物及び組成物の製造法を提供する。最後に本発明は、ＰＤＥ７Ｂの活性を阻害する化合物、特に４−アミノ−５、６−置換チオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジンの有効量を哺乳類に投与することにより、ＰＤＥ７Ｂ−媒介プロセスにより引き起こされる疾患もしくは状態に関して哺乳類を処置する方法を提供する。
【００１７】
本発明は式Ｉ〜ＩＶの化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は式Ｉ：
【００１９】
【化１】
【００２０】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３はＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２及びＯより成る群から選ばれ；
但しＲ１及びＲ２の両方がメチルである場合、Ｒ３はＮＨではなく；
さらに但しＲ２が水素であり、Ｒ３がＳ又はＯである場合、Ｒ１はブチル、フェニル又はベンジルではなく；
Ｒ４は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｓ（＝Ｏ）２、及び
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
から選ばれ；
Ｒ５は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ６−Ｒ７
から選ばれ、
但しＲ４がＣ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ５はＯＨ、チオキシ、アルコキシ又はＮ−Ｒ６−Ｒ７ではなく、さらに但しＲ４がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ５はアルキルではなく；
Ｒ６及びＲ７は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ８は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１２−Ｒ１３、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで
置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１０は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１１はベンジルであり、それは１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン及びＲ１４−Ｒ１５で置換されていることができ；
但しＲ１１がメチル又はハロゲンで置換されたベンジルである場合、Ｒ１及びＲ２は両方がメチルであることはないか、又はＲ１が水素ならＲ２は３個の炭素原子のアルケニル又はメチルではなく、
さらに但しＲ１１がｔ−ブチルアルキルで置換されたベンジルであり、Ｒ１が水素又はメチルである場合、Ｒ２はメチルではなく；
Ｒ１２は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１３は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベ
ルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれるか；
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環又は８〜１０員二環式飽和環を形成し；
Ｒ１４は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１５は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルである］
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
【００２１】
本発明は式ＩＩ：
【００２２】
【化２】
【００２３】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は：
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれ；
Ｒ４は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｓ（＝Ｏ）２、及び
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
から選ばれ；
Ｒ５は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ６−Ｒ７
から選ばれ、
但しＲ４がＣ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ５はＯＨ、チオキシ、アルコキシ又はＮ−Ｒ６−Ｒ７ではなく、さらに但しＲ４がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ５はアルキルではなく；
Ｒ６及びＲ７は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ８は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１２−Ｒ１３、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペル
ハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１０は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１１はベンジルであり、それは
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ１４−Ｒ１５
で置換されていることができ；
Ｒ１２は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１３は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子
のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１４は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１５は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり；
但しＲ３が水素である場合、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素（さらに但しＲ１及びＲ２は両方が水素であることはない）、
１〜８個の炭素原子のアルキル（さらに但しＲ１及びＲ２は両方がエチルであることはない）、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
４〜６個の炭素原子とＮＨ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびに
ボルニル
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
１〜２個の硫黄原子を含有する５〜７員飽和環又は
８〜１０員二環式飽和環
を形成する］
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩も含む。
【００２４】
本発明は式ＩＩＩ：
【００２５】
【化３】
【００２６】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベ
ルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は：
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれ；
Ｒ４は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｓ（＝Ｏ）２、及び
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
から選ばれ；
Ｒ５は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ６−Ｒ７
から選ばれ、
但しＲ４がＣ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ５はＯＨ、チオキシ、アルコキシ又はＮ−Ｒ６−Ｒ７ではなく、さらに但しＲ４がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ５はアルキルではなく；
Ｒ６及びＲ７は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ８は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１２−Ｒ１３、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１０は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１１はベンジルであり、それは
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ１４−Ｒ１５
で置換されていることができ；
Ｒ１２は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１３は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１４は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１５は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり；
但しＲ３が水素である場合、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素（さらに但しＲ１及びＲ２の１個のみが水素であることができる）、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
臭素、塩素、ＣＨ３又はＣＦ３で１〜５回置換されていることができるフェニル、及びＲ４−Ｒ５（さらに但しＲ４がメチルである場合、Ｒ５は環の１個のメンバーとして酸素を含有する５員環であることはできず、且つＲ４がエチルである場合、Ｒ５は置換もしくは非置換フェニルであることはできない）、
より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって６〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって６〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができる］
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩も含む。
【００２７】
本発明は式ＩＶ：
【００２８】
【化４】
【００２９】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は：
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれ；
Ｒ４は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｓ（＝Ｏ）２、及び
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
から選ばれ；
Ｒ５は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ６−Ｒ７
から選ばれ、
但しＲ４がＣ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ５はＯＨ、チオキシ、アルコキシ又はＮ−Ｒ６−Ｒ７ではなく、Ｒ４がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ５はアルキルではなく且つＲ４がＣＨ２である場合、Ｒ５はヘテロ原子としてＮ及びＯを有する６−員ヘテロシクロアルキルではなく；
Ｒ６及びＲ７は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ８は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１２−Ｒ１３、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１０は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１１は
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ１４−Ｒ１５
で置換されていることができるベンジルから選ばれ；
Ｒ１２は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１３は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１４は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１５は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり；
但しＲ３が水素である場合、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素（さらに但しＲ１及びＲ２の１個のみが水素であることができる）、
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＣＨ３、
ボルニル、及び
【００３０】
【化５】
【００３１】
から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の硫黄原子を含有することができる６員飽和環を形成し、
ここで該環は２〜８個の炭素原子のアルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨより成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の硫黄原子も含有する５員飽和環を形成するか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１０員二環式飽和環を形成し；
さらに但しＲ３がメチルの場合、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
ボルニル
より成る群から選ばれる］
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩も含む。
【００３２】
本発明は、哺乳類においてＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患もしくは状態を処置もしくは予防する方法も提供する。ＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患もしくは状態には以下：アレルギー性及び炎症性障害、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、全身性エリトマトーデス、炎症性腸疾患、すい臓炎及び多発性硬化症、中枢神経系障害、例えばうつ病、呼吸器障害、例えば気管支喘息、免疫障害、てんかん、糖尿病、糖尿病−誘導血管病、間欠性跛行、増殖障害、例えばガン及びさらに特定的に前立腺ガン、骨−関連障害、例えば骨粗しょう症及びオステオペニア、対宿主性移植片病、慢性関節リウマチの場合のパンヌス形成における移植片拒絶反応ならびに再狭窄が含まれる。
【００３３】
従って本発明の方法は、有効量の式Ｖ：
【００３４】
【化６】
【００３５】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ５−Ｒ６
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ９、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ１０−Ｒ１１より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、２〜５個の（−ＣＨ２−）基、０〜１個の
【００３６】
【化７】
【００３７】
基及びＮＨ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員環を形成し；
Ｒ５は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｓ（＝Ｏ）２、及び
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
から選ばれ；
Ｒ６は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ７−Ｒ８
から選ばれ、
但しＲ５がＣ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ６はＯＨ、チオキシ、アルコキシ又はＮ−Ｒ７−Ｒ８ではなく、さらに但しＲ５がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ６はアルキルではなく；
Ｒ７及びＲ８は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１２、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１３−Ｒ１４、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１０は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１１は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１２はベンジルであり、それは
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ１５−Ｒ１６
で置換されていることができ；
Ｒ１３は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１４は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１５は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１６は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり；
Ｒ１７は
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ５−Ｒ６
より成る群から選ばれる］
の化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を哺乳類に投与することを提供する。
【００３８】
従って本発明は化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物、そのような化合物及び組成物の製造法ならびにＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患及び状態の処置もしくは予防のための方法を提供する。本発明のこれらの及び他の側面は、以下の記述及び特許請求の範囲からもっと明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明は新規な化合物、すなわち４−アミノ−５，６−置換チオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン、そのような化合物を含有する製薬学的組成物及びＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患もしくは状態の処置もしくは予防のためのそれらの使用を提供する。本発明はさらに、上記の発明の開示においてそれぞれ広く記述されている式Ｉ〜Ｖに従う化合物を投与することにより、人間のような哺乳類においてＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患もしくは状態を処置もしくは予防する方法を提供する。
【００４０】
好ましい態様は以下を含む：
好ましい化合物は式ＶＩ：
【００４１】
【化８】
【００４２】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３はＮＲ１１及びＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれ；
Ｒ４は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、及び
Ｓ（＝Ｏ）２
から選ばれ；
Ｒ５は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ６−Ｒ７
から選ばれ、
但しＲ４がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ５はアルキルではなく；
Ｒ６及びＲ７は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環
を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ８は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１２−Ｒ１３、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１０は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１１はベンジルであり、それは２〜６個の炭素原子の非分枝鎖状アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル及びＲ１４−Ｒ１５で置換されていることができ；
Ｒ１２は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１３は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれるか；
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環又は８〜１０員二環式飽和環を形成し；
Ｒ１４は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１５は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルである］
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
【００４３】
他の好ましい態様は式ＶＩＩ：
【００４４】
【化９】
【００４５】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子
のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は：
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれ；
Ｒ４は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、及び
Ｓ（＝Ｏ）２
から選ばれ；
Ｒ５は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ６−Ｒ７
から選ばれ、
但しＲ４がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ５はアルキルではなく；
Ｒ６及びＲ７は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ８は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１２−Ｒ１３、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１０は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１１はベンジルであり、それは
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ１４−Ｒ１５
で置換されていることができ；
Ｒ１２は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１３は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１４は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１５は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり；
但しＲ３が水素である場合、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素（さらに但しＲ１及びＲ２は両方が水素であることはない）、
３〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
４〜６個の炭素原子とＮＨ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびに
ボルニル
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
１〜２個の硫黄原子を含有する５〜７員飽和環又は
８〜１０員二環式飽和環
を形成する］
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩である。
【００４６】
他の好ましい態様は式ＶＩＩＩ：
【００４７】
【化１０】
【００４８】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は：
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペル
ハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれ；
Ｒ４は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、及び
Ｓ（＝Ｏ）２
から選ばれ、
Ｒ５は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ６−Ｒ７
から選ばれ、
但しＲ４がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ５はアルキルではなく；
Ｒ６及びＲ７は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有すること
ができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ８は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１２−Ｒ１３、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１０は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１１はベンジルであり、それは
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ１４−Ｒ１５
で置換されていることができ；
Ｒ１２は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１３は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１４は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１５は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり；
但しＲ３が水素である場合、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素（さらに但しＲ１及びＲ２の１個のみが水素であることができる）、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
臭素、塩素、ＣＨ３又はＣＦ３で１〜５回置換されていることができるフェニル
より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって６〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって６〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができる］
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
【００４９】
さらに別の好ましい態様は式ＩＸ：
【００５０】
【化１１】
【００５１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ８、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ９−Ｒ１０より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は：
２〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ４−Ｒ５
より成る群から選ばれ；
Ｒ４は
２〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、及び
Ｓ（＝Ｏ）２
から選ばれ；
Ｒ５は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜８個の炭素原子のチオキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ６−Ｒ７
から選ばれ；
Ｒ６及びＲ７は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ１１、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ８は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ１２−Ｒ１３、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ９は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ１０は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１１は
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ１４−Ｒ１５
で置換されていることができるベンジルから選ばれ；
Ｒ１２は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ１３は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ１４は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１５は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルである］
に従う化合物及び製薬学的に許容され得るそれらの塩を含む。
【００５２】
本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は別の原子上の置換基である芳香環構造を含む。これらのアリールもニトリル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキルなどのような置換基で置換されていることができる。アリールの制限ではない例にはフェニル、ナフチルなどが含まれる。同様に、本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、別の原子上の置換基である、１〜３個のヘテロ原子、例えばＯ、Ｎ及びＳを含有する芳香環構造を含む。これらのヘテロアリールもニトリル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキルなどのような置換基で置換されていることができる。ヘテロアリールの制限ではない例にはピリジル、フリル、キノリルなどが含まれる。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを含む。「アルケニル」という用語は２〜８個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニルを含む。本明細書で用いられる場合、「アルキニル」という用語は２〜８個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキニルを含む。本明細書で用いられる場合、置換基で「置換されたベンジル」という用語は、アルキルもしくはフェニル炭素上に１個もしくはそれより多い置換基を有するベンジルを含む。
【００５４】
式Ｉ〜ＩＸの化合物は、ＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患もしくは状態の処置もしくは予防において有用であり得る。ＰＤＥ７Ｂに結合する薬剤を、以下を含む多様な適応症のために用いることができる：アレルギー性及び炎症性障害、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、全身性エリトマトーデス、炎症性腸疾患、すい臓炎及び多発性硬化症、中枢神経系障害、例えばうつ病、呼吸器障害、例えば気管支喘息、免疫障害、てんかん、糖尿病、糖尿病誘導血管病、間欠性跛行、増殖障害、例えばガン及びさらに特定的に前立腺ガン、骨粗しょう症、オステオペニア、対宿主性移植片病における移植拒絶、慢性関節リウマチにおけるパンヌス形成ならびに再狭窄。
【００５５】
式Ｉ〜ＩＸの化合物は好ましくはオステオペニア、骨粗しょう症及び呼吸器障害、例えば喘息の処置もしくは予防において用いられる。
【００５６】
ＰＤＥ７ＢはｃＡＭＰ特異的ＰＤＥであることが示されている。かくしてｃＡＭＰがシグナリング分子である経路を含むいずれの疾患もしくは状態も、式Ｉの阻害剤のようなＰＤＥ７Ｂ阻害剤の投与により処置もしくは予防することが可能である。例えばｃＡＭＰ調節が炎症の抑制のための手段として示唆されている（Ｍｏｏｒｅ，Ａ．Ｒ． ｅｔ ａｌ．著，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９５年，１０１：３８７−３８９）。ｃＡＭＰはＰＤＥｓにより急速に分解される。ｃＡＭＰの加水分解は１種のＰＤＥではなく、組織分布が異なるある範囲のイソ酵素に依存するので、特定のＰＤＥ阻害剤の治療的使用が許容され得ない全身的副作用なくして特定の病気のために可能であると思われる（Ｍｏｏｒｅ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，同上）。他の例にはＴ細胞依存性障害が含まれる。ＰＤＥ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてＰＤＥ７発現を選択的に減少させることは、Ｔ細胞増殖を阻害した（Ｌｉ，Ｌｉｎｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９年，２８３：８４８−８４９）。Ｔ細胞中のＰＤＥ７の増加が、増殖の増加に導くｃＡＭＰの減少と関連付けられた。
【００５７】
ＰＤＥ４もｃＡＭＰ−特異的ＰＤＥであることが示されている。２つの酵素の類似のｃＡＭＰ−特異性の故に、ＰＤＥ４活性と関連する障害もＰＤＥ７活性を調節する化合物によって処置もしくは予防され得ると思われる。例えば骨粗しょう症はＰＤＥ４活性と関連付けられている（Ｋａｓｕｇａｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．著，Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，１９９９年，１２（９）；５２９−５３４）。骨粗しょう症の処置のための２つの既知の薬剤が研究され、それらの効果が主にｃＡＭＰレベルにおける増加により媒介されることが決定された。ＰＤＥ４は特異的にｃＡＭＰを分解するので、ＰＤＥ４阻害剤を組織系に加え、骨様組織形成を増加させた。阻害剤をマウス及びラットに投与すると、骨量の増加が見られた。ネズミモデルを用いた骨粗しょう症についての他の研究において、２種のＰＤＥ阻害剤の投与は皮質及び海綿質の両方の量を有意に増加させることが示された（Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｔ．ｗｔ ａｌ．著，Ｂｏｎｅ，２０００年，２７（６）：８１１８１７）。正常なマウスにおけるｃＡＭＰ ＰＤＥｓの阻害剤であるペントキシフィリン又はＰＤＥ４に特異的な阻害剤であるロリプラムの投与は、皮質及び海綿質の両方の量を有意に増加させた。ＰＤＥ４の他の選択的な阻害剤であるデンブフィリン（ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）は、Ｗａｌｋｅｒ ２５６／Ｓ−保有ラットからの大腿の骨無機
質密度における減少を妨げ、健康なラットには影響しないことが示された（Ｍｉｙａｍｏｔａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．著，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７年，５４：６１３６１７）。これらの研究は、骨粗しょう症の処置及び予防におけるｃＡＭＰ−選択的ＰＤＥｓの阻害剤に関する役割を強く示唆している。
【００５８】
本発明は式Ｉ〜ＩＸの化合物の製薬学的に許容され得る塩も含む。適した製薬学的に許容され得る塩は当該技術分野における熟練者に周知であり、無機及び有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、スルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸及びマンデリン酸の塩基性塩を含む。さらに、製薬学的に許容され得る塩は無機塩基の酸塩、例えばアルカリカチオン（例えばＬｉ＋、Ｎａ＋又はＫ＋）、アルカリ土類カチオン（例えばＭｇ＋２、Ｃａ＋２又はＢａ＋２）、アンモニウムカチオンを含有する塩ならびに脂肪族及び芳香族置換アンモニウム及び第４級アンモニウムカチオン、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エン（ＤＢＮ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）のプロトン化もしくはペルアルキル化から生ずるものを含む有機塩基の酸塩を含む。
【００５９】
式Ｉ〜ＩＸの複数の化合物が不整炭素を有し、従ってラセミ体及び光学活性形態で存在し得る。エナンチオマー及びジアステレオマー混合物の分離法は当該技術分野における熟練者に周知である。本発明は、ＰＤＥ７Ｂ結合活性を有する式Ｉ〜ＩＸにおいて記述される化合物のいずれのラセミ体又は光学活性形態も、あるいはＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患もしくは状態の処置もしくは予防のための式Ｉ〜ＩＸにおいて記述される化合物のいずれのラセミ体又は光学活性形態の使用も包含する。
【００６０】
本発明の治療薬は単独で、又は他の治療と同時に用いられ得る。例えばそれらをカルシウム源、ビタミンＤもしくはビタミンＤの類似体及び／又は抗再吸収治療（ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）、例えばエストロゲン代償療法、フルオリド源を用いる処置、カルシトニンもしくはカルシトニン類似体を用いる処置あるいはアレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）のようなビスホスホネートを用いる処置と組み合わせて、骨粗しょう症又はオステオペニアの処置に用いることができる。薬剤をエステロゲン補充療法のような治療と一緒に用いることができる。薬剤をエステロゲン補充療法及び／又はゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストのような治療と同時に用いることができる。最後に、薬剤をアンドロゲンのような治療と同時に用いることができる。
【００６１】
本発明の治療薬を喘息及び他の呼吸器障害の処置のために、他の既知の喘息治療と組み合わせて、例えばステロイド、非ステロイド性抗炎症薬及び／又は非麻酔性鎮痛薬と組み合わせて用いることができる。
【００６２】
本発明の方法は人間及び他の哺乳類の両方におけるＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患もしくは状態の処置のために用いられることが意図されている。
【００６３】
化合物は投薬単位調剤中で経口的、皮膚的、非経口的に、注入により、吸入又はスプレーにより、あるいは舌下的、直腸的もしくは膣的に投与され得る。「注入により投与される」という用語は、静脈内、関節内、筋肉内、皮下及び非経口的注射ならびに輸液法の使用を含む。皮膚的投与には局所的適用又は経皮的投与が含まれ得る。１種もしくはそれより多い化合物が１種もしくはそれより多い無毒性の製薬学的に許容され得る担体及び必要なら他の活性成分と一緒に存在することができる。
【００６４】
製薬学的組成物の製造のための技術分野に既知のいずれかの適した方法に従って、経口的使用を目的とする組成物を調製することができる。そのような組成物は、口に合う調製物を得るために、希釈剤、甘味料、風味料、着色剤及び防腐剤より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤を含有することができる。
【００６５】
錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の製薬学的に許容され得る賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は例えば不活性担体、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；ならびに結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤はコーティングされていなくとも良いか、あるいはそれらは胃腸管中における崩壊及び吸収を遅らせ、それによってより長期間に及ぶ持続作用を与えるために、既知の方法によりコーティングされていることができる。例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延材料（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ）を用いることができる。これらの化合物を固体の迅速に放出される形態で調製することもできる。
【００６６】
経口的使用のための調剤を、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルあるいは活性成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして与えることもできる。
【００６７】
水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して活性材料を含有する水性懸濁剤を用いることもできる。そのような賦形剤は懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は天然に存在するホスファチド、例えばレシチンあるいはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えばポリオキシエチレンステアレート又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシカテコール又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分的エステルとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレート又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分的エステルとの縮合産物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレートであることができる。水性懸濁剤は１種もしくはそれより多い防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種もしくはそれより多い着色剤、１種もしくはそれより多い風味料及び１種もしくはそれより多い甘味料、例えばスクロースもしくはサッカリンも含有することができる。
【００６８】
水の添加により水性懸濁剤を調製するのに適した分散可能な粉末及び顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種もしくはそれより多い防腐剤との混合物において活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤はすでに上記で挙げられているものにより代表される。追加の賦形剤、例えば甘味料、風味料及び着色剤も存在することができる。
【００６９】
化合物は非−水性液体調剤、例えば油性懸濁剤の形態にあることもでき、それは活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油又はピーナッツ油あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えばビースワックス、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。上記で示したもののような甘味料及び風味料を加え、口に合う経口用調製物を与えることができる。アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によりこれらの組成物を防腐することができる。
【００７０】
本発明の製薬学的組成物は水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えばオリーブ油又は落花生油あるいは鉱油、例えば液体パラフィン又はこれらの混合物であることができる。適した乳化剤は天然に存在するゴム類、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド類、例えば大豆、レシチン及び脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルもしくは部分的エステル、例えばソルビタンモノオレート及び該部分的エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味料及び風味料を含有することもできる。
【００７１】
甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエレキサーを調製することができる。そのような調剤は粘滑薬、防腐剤ならびに風味料及び着色剤を含有することもできる。
【００７２】
薬剤の直腸的もしくは膣的投与のために、化合物を座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、通常の温度で固体であるが直腸及び膣温度で液体であり、従って直腸もしくは膣内で融解して薬剤を放出する適した非−刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。そのような材料にはココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００７３】
当該技術分野における熟練者に既知の方法を用い、本発明の化合物を経皮的に投与することもできる（例えば：Ｃｈｉｅｎ著；”Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．；１９８７年、Ｌｉｐｐ ｅｔ ａｌ．国際公開第９４／０４１５７号パンフレット，１９９４年３月３日を参照されたい）。例えば場合により浸透促進剤を含有することができる適した揮発性溶媒中の式Ｉの化合物の溶液もしくは懸濁液を、マトリックス材料（ｍａｔｒｉｘ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）及び殺バクテリア剤のような当該技術分野における熟練者に既知の追加の添加剤と合わせることができる。滅菌の後、得られる混合物を既知の方法に従って投薬形態に調製することができる。さらに乳化剤及び水で処理すると、式Ｉの化合物の溶液又は懸濁液をローション又は軟膏に調製することができる。
【００７４】
経皮的送達系の加工のための適した溶媒は当該技術分野における熟練者に既知であり、低級アルコール類、例えばエタノール又はイソプロピルアルコール、低級ケトン類、例えばアセトン、低級カルボン酸エステル類、例えば酢酸エチル、極性エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、低級炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン又はベンゼンあるいはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエタン又はトリクロロフルオロエタンを含む。適した溶媒は低級アルコール類、低級ケトン類、低級カルボン酸エステル類、極性エーテル類、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選ばれる１種もしくはそれより多い材料の混合物を含むこともできる。
【００７５】
経皮的送達系のための適した浸透促進材料は当該技術分野における熟練者に既知であり、例えばモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール類、例えばエタノール、プロピレングリコール又はベンジルアルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪アルコール類、例えばラウリルアルコール又はセチルアルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸、例えばステアリン酸、最高で２４個の炭素を有する飽和もしくは不飽和脂肪エステル類、例えば酢酸、カプロン酸（ｃａｐｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸もしくはパルミチン酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはモノグリセリンエステルあるいは合計で２４個までの炭素を有する飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル類、例えばアジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン
酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピル又はフマル酸ジイソプロピルを含む。さらに別の浸透促進材料にはホスファチジル誘導体、例えばレシチン又はセファリン、テルペン類、アミド類、ケトン類、ウレア類及びそれらの誘導体ならびにエーテル類、例えばジメチルイソソルビド及びジエチレングリコールモノエチルエーテルが含まれる。適した浸透促進調剤はモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール類、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪アルコール類、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸、最高で２４個の炭素を有する飽和もしくは不飽和脂肪エステル類、合計で２４個までの炭素を有する飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル類、ホスファチジル誘導体、テルペン類、アミド類、ケトン類、ウレア類及びそれらの誘導体ならびにエーテル類から選ばれる１種もしくはそれより多い材料の混合物も含むことができる。
【００７６】
経皮的送達系のための適した結合材料は当該技術分野における熟練者に既知であり、ポリアクリレート類、シリコーン類、ポリウレタン類、ブロックポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマーならびに天然及び合成ゴムを含む。セルロースエーテル類、誘導体化ポリエチレン類及びシリケート類をマトリックス成分として用いることもできる。さらに別の添加剤、例えば粘性樹脂又は油類を加えてマトリックスの粘度を向上させることができる。
【００７７】
式Ｉ〜ＩＸの化合物に関して本明細書で開示される使用のすべての管理の場合、１日の経口的投薬管理は好ましくは合計体重のＫｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注射を含む注射ならびに輸液法の使用による投与のための１日の投薬量は好ましくは合計体重のＫｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の直腸的投薬管理は好ましくは合計体重のＫｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の膣的投薬管理は好ましくは合計体重のＫｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の局所的投薬管理は好ましくは１日に１〜４回投与される０．１〜２００ｍｇであろう。経皮的な濃度は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの１日の投薬量を保持するのに必要な濃度であろう。１日の吸入投薬管理は好ましくは合計体重のＫｇ当たり０．０１〜１０ｍｇであろう。
【００７８】
特定の投与法は、すべてが治療薬を投与する時に日常的に考慮される多様な因子に依存することが当該技術分野における熟練者にわかるであろう。しかしながら、与えられる患者のための特定の投薬量レベルが、用いられる特定の化合物の活性、患者の年令、患者の体重、患者の一般的健康、患者の性別、患者の食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬剤の組み合わせ及び治療を受けている状態の重度を含むがこれらに限られない多様な因子に依存することも理解されるであろう。さらに、処置の最適経路、すなわち処置の様式及び限定される日数に関して示される式Ｉの化合物もしくは製薬学的に許容され得るそれらの塩の投薬の１日の数を、通常の処置試験を用いて当該技術分野における熟練者が確定できることは、当該技術分野における熟練者にわかるであろう。
【００７９】
上記及び下記で引用されるすべての出願、特許及び公開文献の開示全体は、引用することにより本明細書の内容となる。
【００８０】
式Ｉ〜ＩＸの化合物は既知の化学的反応及び方法の使用により、既知の化合物から（又はそれ自身が既知の化合物から製造可能な出発材料から）下記に示す製造法を介して、ならびに当該技術分野における熟練者に既知の他の反応及び方法により製造することができる。そうではあるが、本発明の化合物の合成において実施者を助けるために、以下の一般的製造法を示し、より詳細な特定の実施例を実験部分に示す。実施例は例示の目的のためだけであり、それらがいかようにも本発明を制限するとみなされることは意図されておらず、そうされてもならない。
【００８１】
例えば式Ｉ〜ＩＸの化合物を下記に示すスキームにより簡単に製造することができ、スキーム中、Ｒ１〜Ｒ４基は上記の意味を有する：
【００８２】
【化１２】
【００８３】
式（ｄ）のアミノチオフェンエステルは商業的に入手可能であるか（例えばＡＣＲＯＳ
Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｃａｔ＃００７１９９５０１を参照されたい）、又は硫黄粉末及びジエチルアミンのような塩基の存在下に、室温で又は穏やかに加熱して、式（ｃ）のシアノ酢酸エステルをシクロペンタノンのようなケトンと反応させることにより製造することができる。次いで式（ｄ）のエステルを還流まで、好ましくは約１９０℃まで加熱しながら純（ｎｅａｔ）ホルムアミドと反応させることにより、式（ｅ）のチエノピリミドンに転換することができる。式（ｅ）のチエノピリミドン及びオキシ塩化リンの加熱は式（ｆ）のクロロチエノピリミジン中間体を与える。最後に、触媒量の希酸水溶液、例えば１％ＨＣｌの存在下に、プロトン性溶媒、例えば２−ブタノールもしくはｔ−ブタノール又はＴＨＦ中で行なわれる（ｆ）と式Ｒ１Ｒ２ＮＨとの多様なアミンとの反応により所望の式Ｉの化合物を製造することができる。反応は混合物を還流まで加温することにより通常の手段で、あるいは反応物、触媒及び溶媒を含有するそれぞれの密封されたバイアルを約８０℃に加温することによる平行（コンビナトリアル）合成により行なうことができる。
【００８４】
この方法を用い、且つ多様な式（ｆ）の化合物及びアミンを用いて出発し、多数の式（ａ）の化合物を製造し、生物学的活性に関して試験することができる。
【００８５】
略語及び頭字語
本明細書で以下の略語が用いられる場合、それらは以下の意味を有する：
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ａｎｈｙ 無水
ＣｅｌｉｔｅＲ 珪藻土フィルター剤、 ＲＣｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐ．
ＣＩ−ＭＳ 化学イオン化質量分析
ｃｏｎｃ 濃縮
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール（１００％）
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｘｔｒｅｌｕｔＲ ＮＴ 珪藻土フィルター剤、ＲＭｅｒｃｋ ＫｇａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ 高性能液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ｐｅｔ ｅｔｈｅｒ 石油エーテル
ｒｔ 室温
ｓａｔｄ 飽和
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ トシル
【実施例１】
【００８６】
２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルの製造
【００８７】
【化１３】
【００８８】
８０ｍＬのエタノール中のシクロペンタノン（２０ｇ，０．２３８）及びシアノ酢酸エチル（２６．９ｇ，０．２モル）の溶液に、アルゴン下で攪拌しながら硫黄粉末（８．０ｇ，０．２５モル）を加えた。この混合物に１７．４ｇのジエチルアミン（０．２３８モル）を滴下ロートを介して２５分かけて滴下し、混合物をｒｔで３時間攪拌した。溶媒を除去し、次いで残留物を６０ｍＬの水と６０ｍＬの酢酸エチルに分配した。有機層を６０ｍｌづつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔｄ ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過により固体を除去し、真空中で溶媒を除去し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしで用いた。
【実施例２】
【００８９】
２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸エチルの製造
【００９０】
【化１４】
【００９１】
１００ｍＬのエタノール中の２５０ｇのテトラヒドロピラン−４−オン（０．２５モル）、２８．２ｇのシアノ酢酸エチル（０．２５モル，２６．６ｍＬ）及び１８．２６ｇのジエチルアミン（２５．８ｍＬ）の混合物に８．４ｇの硫黄（０．２６２モル）を加えた。穏やかな発熱反応が確保され、混合物は深い赤色の溶液を形成した。アルゴン下に室温で終夜攪拌した後、オレンジ色の沈殿が生成した。混合物を２００ｇの氷中に注ぎ、得られる固体を濾過により取り出した。固体を２００ｍＬづつの水で２回及び続いて１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。４４．６ｇ（７８．６％）の重量の明るいオレンジ色の固体が残った、ＴＬＣ（９０：１，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）：Ｒｆ：０．１６。
【実施例３】
【００９２】
２−アミノ−６−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの製造
【００９３】
【化１５】
【００９４】
１００ｍＬのエタノール中の９．２１ｇのシアノ酢酸エチル（０．０８１モル）、２０．６ｇのＮ−トシル−４−ピペリドン（０．０８１モル）、２．７４ｇの硫黄（０．０８５５モル）及び５．９５ｇのジエチルアミン（０．０８１モル，８．４２ｍＬ）の混合物をｒｔで終夜攪拌した。次いで混合物を濾過していくらかの沈殿した生成物及び不純物を除去し、濾液を真空中で濃縮してきれいな生成物（３１．５ｇ）を得、それをさらなる精製なしで続く段階に用いた。
【実施例４】
【００９５】
３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造
【００９６】
【化１６】
【００９７】
４０ｍＬのホルムアミド中の１１．３７ｇの２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルの懸濁液を、加熱マントルを用いて１９０℃に４時間加熱し、次いで冷却し、４００ｍＬの水中に注いだ。次いで混合物を濾過して固体生成物を取り出した。固体を３０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２００ｍＬのジエチル
エーテルで連続して洗浄し、終夜空気乾燥し、次いで３時間真空炉乾燥した。材料をさらなる精製なしで続く反応に用いた。
【実施例５】
【００９８】
５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【００９９】
【化１７】
【０１００】
６８ｍＬのホルムアミドに２５．０ｇの（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸エチル）を加え、混合物をアルゴン下に１８０℃で２０時間、次いで１９０℃で２．５時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、水中に注ぎ、次いで濾過して固体生成物を取り出した。固体を水及びＥｔＯＡｃで連続して洗浄し、４０．７ｇの生成物を得、それをさらなる精製なしで続く反応に用いた。
【実施例６】
【０１０１】
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０１０２】
【化１８】
【０１０３】
１０．５６ｇの５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５１モル）及び１０ｍＬのジメチルアニリンに、５０ｍＬのＰＯＣｌ３を一度に加えた。混合物をアルゴン下で５時間加熱還流し、冷却し、過剰のＰＯＣｌ３を真空中における濃縮により除去した。残留物を２００ｇの氷中に注ぎ、ｓａｔｄ Ｎａ２ＣＯ３を用いて中和した。得られる青−灰色のゴムを濾過し、水で洗浄し、エタノールから結晶化させて７．０３ｇ（０．０３１モル）の生成物を得た。
【実施例７】
【０１０４】
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０１０５】
【化１９】
【０１０６】
方法Ａ． １２．５ｍＬのｔ−ブタノール中の０．２５０ｇの４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．１１ミリモル）に数滴の１０％ＨＣｌ溶液及び０．２０３ｇ（２．３８ミリモル，０．２８ｍＬ）のｓｅｃ−ブチルアミンを加えた。反応物を１６時間還流させた。次いでそれをｓａｔｄ
ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、それを乾燥し、真空中で濃縮して白色固体を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィーにより２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて溶離して精製すると、０．２４３ｇの純粋な材料が得られた、１Ｈ ＮＭＲ：ＭＳ
２６２．１。
【０１０７】
方法Ｂ． １１．１ｇの４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０４９４モル）、１５．０ｍＬのｓｅｃ−ブチルアミン（０．１４８モル）、２２．０ｍＬの１％ＨＣｌ（水溶液）及び５５０ｍＬの水の混合物をアルゴン下に還流において３９時間攪拌した。次いで反応混合物を冷却し、真空中でその最初の体積の１／１０に濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、ｓａｔｄ ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した。次いで有機溶液をＭａＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して１２．７ｇの黄色固体を得た。この材料をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＢｉｏｔａｇｅＲ調製的クロマトグラフィー装置を用い、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを用いて溶離して精製した。移動相の極性を、最初にヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃに、次いでヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃに、徐々に上げた。画分を集め、生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮して６．６０ｇの純粋な材料を得た。
【実施例８】
【０１０８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０１０９】
【化２０】
【０１１０】
１ｍＬの１００：１ Ｈ２Ｏ／ＨＣｌ中の０．０４４ｇの４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１９６ミリモル）のスラリに０．０１４ｇ（０．０２ｍＬ，０．１０６ミリモル）のジエチルアミンを加えた。混合物を加熱還流し、追加の０．２ｍＬのジエチルアミン及び１ｍＬのｔ−ブタノールを加え、さらに１時間加熱還流を続けた。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ｐｅｔ ｅｔｈｅｒ）は完全な反応を示し、単離される材料の１Ｈ ＮＭＲは所望の生成物と一致した。
【実施例９】
【０１１１】
平行合成法
【０１１２】
【化２１】
【０１１３】
９．６ｍＬの１％ＨＣｌ（水溶液）及び３８．４ｍＬのｔ−ブタノール中の１．４４ｇの（４−クロロチエノピリミジン）を含有するバイアルに大体１当量のアミンを加えた。複数のアミンに関してプロセスを繰り返し、バイアルを密封し、反応ブロック中に置き、終夜８０℃に加熱した。２４時間後、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ｐｅｔ ｅｔｈｅｒ）を介して反応物を出発材料に関して調べた。大半の反応物は出発材料の存在を示した。各反応物に追加の１当量のアミンを加え、それらを再び終夜加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、０．５ｍＬのｓａｔ ＮａＨＣＯ３を加えた。固相抽出カラム（ＳＰＥカラム）中のＥｘｔｒｅｌｕｔＲ ＮＴを介して混合物を濾過し、７ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。反応物を急速真空（ｓｐｅｅｄ ｖａｃ）中で濃縮し、メタノール／ＤＭＳＯ中で希釈し、ＨＰＬＣにより精製し、１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）及び分析的ＨＰＬＣにより特性化した。
【０１１４】
上記で例示した方法及び適した出発材料の組み合わせを用い、表１〜３に示す化合物を製造した。本発明の好ましい化合物は、実施例番号１０９、１４１、５３、１９５、２６２、３０９、２７３、１６３、８７、１４５及び１４７を含む。
【０１１５】
【表１】
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
【表３】
【０１１８】
【表４】
【０１１９】
【表５】
【０１２０】
【表６】
【０１２１】
【表７】
【０１２２】
【表８】
【０１２３】
【表９】
【０１２４】
【表１０】
【０１２５】
【表１１】
【０１２６】
【表１２】
【０１２７】
【表１３】
【０１２８】
【表１４】
【０１２９】
【表１５】
【０１３０】
【表１６】
【０１３１】
【表１７】
【０１３２】
【表１８】
【０１３３】
【表１９】
【０１３４】
【表２０】
【０１３５】
【表２１】
【０１３６】
【表２２】
【０１３７】
スクリーニングアッセイ
化合物がＰＤＥ７Ｂ活性を調節できるか否かを決定するために、以下の方法を用いた。材料：
ＳＰＡ９６ウェルイソプレート（Ｉｓｏｐｌａｔｅｓ）（Ｗａｌｌａｃ １４５０−５１５）
ホスホジエステラーゼシンチレーションプロキシミティ（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ）（ＳＰＡ）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ ０１５０）
３ＨｃＡＭＰトレーサー（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＴＲＫ ５５９−２５０μＣｉ）
ＰＤＥ７ｂ酵素（方法を参照されたい）
アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５，８．３ｍＭ ＭｇＣｌ２，１．７ｍＭ ＥＧＴＡ）
方法：
ＳＰＡビーズを製造者の指示に従って調製した。５００ｍｇのバイアルにＨ２Ｏ（２８ｍｌ）を加えた。放射性標識ｃａｍｐトレーサーをアッセイ緩衝液中で１：４００に調製した（３ＨｃＡＭＰトレーサー保存バイアルは１μＣｉ／μｌである）。ＰＤＥ７ｂ酵素の希釈液（１：８００希釈）を調製し、冷アッセイ緩衝液中で氷上に置いた。マイクロタイタープレートのすべてのウェルにアッセイ緩衝液を加えた。背景緩衝液のみ及び酵素のみのウェルを標準として準備した。アッセイされるべき化合物をウェルに加え、続いて酵素を加えた。各ウェルに３ＨｃＡＭＰトレーサーを加えることにより、酵素反応を開始させた。ウェルを室温で４５分間インキュベーションした。各ウェルにＳＰＡビーズを加えて反応を停止させた。プレートを密封し且つ少なくとも１時間が経過した後にシンチレーション測定を行なった。実施例番号７〜３２２として報告されている化合物のすべてが酵素活性を調節する能力を示した。
【０１３８】
組織アッセイ
組織培養細胞におけるＰＤＥ７Ｂの阻害を、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｃｏｒｐ．により供給されるキット、ｃＡＭＰ ＥＩＡ，＃ＲＰＮ２２５を用いて測定した。実施例に報告されている化合物はＰＤＥ７ＢによるｃＡＭＰ分解を阻害する能力を示した。
【０１３９】
本発明は、その精神又は本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態に具体化
され得る。前記の実施例は例示としてのみ含まれる。従って本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のよってのみ制限される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ4−Ｒ5
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ8、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ9−Ｒ10より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１０員二環式飽和環を形成し；
Ｒ3はＮＨ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）2及びＯより成る群から選ばれ；
但しＲ1及びＲ2の両方がメチルである場合、Ｒ3はＮＨではなく；
さらに但しＲ2が水素であり、Ｒ3がＳ又はＯである場合、Ｒ1はブチル、フェニル又はベンジルではなく；
Ｒ4は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｓ（＝Ｏ）2、及び
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
から選ばれ；
Ｒ5は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ6−Ｒ7
から選ばれ、
但しＲ4がＣ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ5はＯＨ、アルコキシ又はＮ−Ｒ6−Ｒ7ではなく、さらに但しＲ4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ5はアルキルではなく；
Ｒ6及びＲ7は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ6及びＲ7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ8は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ11−Ｒ12、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ9は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ10は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ11は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；そして
Ｒ12は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロ
アルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれる］
で示される化合物又は製薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は独立して
水素、但しＲ1及びＲ2は両方とも水素であることはなく、
１〜８個の炭素原子のアルキル、さらに但しＲ1及びＲ2は両方ともエチルであることはなく、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
４〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびに
ボルニル
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１０員二環式飽和環を形成し、
Ｒ３は水素である］
で示される化合物又は製薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は独立して
水素、但しＲ1及びＲ2の一方のみが水素であることができ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
臭素、塩素、ＣＨ3又はＣＦ3で１〜５回置換されていることができるフェニル、及び
Ｒ4−Ｒ5
より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって６〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ8、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって６〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ9−Ｒ10より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ4は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｓ（＝Ｏ）2、及び
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
から選ばれ；
Ｒ5は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペル
ハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ6−Ｒ7
から選ばれ、
但しＲ4がＣ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ5はＯＨ、チオキシ、アルコキシ又はＮ−Ｒ6−Ｒ7ではなく、さらに但しＲ4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ5はアルキルではなく、さらに但しＲ4がメチルである場合、Ｒ5は環の１員として酸素を含む５員環であることはできず、そしてＲ4がエチルである場合、Ｒ5は置換もしくは未置換のフエニルであることはできず、
Ｒ6及びＲ7は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ6及びＲ7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ11、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ8は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ12−Ｒ13、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで
置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ9は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ10は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ11はベンジルであり、それは
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ14−Ｒ15
で置換されていることができ；
Ｒ12は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ13は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜
１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ14は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ15は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルである］
で示される化合物又は製薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化４】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ4−Ｒ5
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ8、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン
原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ9−Ｒ10より成る群から選ばれる
１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ3は：
水素、及び
１〜８個の炭素原子のアルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ4は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｓ（＝Ｏ）2、及び
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
から選ばれ；
Ｒ5は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ6−Ｒ7
から選ばれ、
但しＲ4がＣ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ5はＯＨ、アルコキシ又はＮ−Ｒ6−Ｒ7ではなく、Ｒ4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ5はアルキルではなく且つＲ4がＣＨ2である場合、Ｒ5はヘテロ原子としてＮ及びＯを有する６−員ヘテロシクロアルキルではなく；
Ｒ6及びＲ7は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ6及びＲ7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ11、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ8は
４〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ12−Ｒ13、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ9は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ10は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ11は
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ14−Ｒ15
で置換されていることができるベンジルから選ばれ；
Ｒ12は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ13は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ14は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ15は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり；
但しＲ3が水素である場合、
Ｒ1及びＲ2は独立して
水素、さらに但しＲ1及びＲ2の１個のみが水素であることができ、
ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、
ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＣＨ3、
ボルニル、及び
【化５】
から選ばれるか、
あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の硫黄原子を含有することができる６員飽和環を形成し、
ここで該環は２〜８個の炭素原子のアルキル、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨより成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができるか、
あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の硫黄原子も含有する５員飽和環を形成するか、
あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１０員二環式飽和環を形成し；
さらに但しＲ3がメチルの場合、
Ｒ1及びＲ2は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
ボルニル
より成る群から選ばれ；
さらに但しＲ3が水素又はＣ2−Ｃ4アルキルの場合、Ｒ1及びＲ2は一緒になってモルホリノ、ピペリジノ又はピペラジニル基を形成することはできない］
で示される化合物又は製薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ4−Ｒ5
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ8、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ9−Ｒ10より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１０員二環式飽和環を形成し；
Ｒ3はＮＨ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）2及びＯより成る群から選ばれ；
但しＲ1及びＲ2の両方がメチルである場合、Ｒ3はＮＨではなく；
さらに但しＲ2が水素であり、Ｒ3がＳ又はＯである場合、Ｒ1はブチル、フェニル又はベンジルではなく；
Ｒ4は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｓ（＝Ｏ）2、及び
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
から選ばれ；
Ｒ5は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ6−Ｒ7
から選ばれ、
但しＲ4がＣ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ5はＯＨ、アルコキシ又はＮ−Ｒ6−Ｒ7ではなく、さらに但しＲ4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ5はアルキルではなく；
Ｒ6及びＲ7は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ6及びＲ7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ8は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ11−Ｒ12、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ9は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ10は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ11は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；そして
Ｒ12は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロ
アルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれる］
で示される化合物又は製薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は独立して
水素、但しＲ1及びＲ2は両方とも水素であることはなく、
１〜８個の炭素原子のアルキル、さらに但しＲ1及びＲ2は両方ともエチルであることはなく、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
４〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびに
ボルニル
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１０員二環式飽和環を形成し、
Ｒ３は水素である］
で示される化合物又は製薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は独立して
水素、但しＲ1及びＲ2の一方のみが水素であることができ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
臭素、塩素、ＣＨ3又はＣＦ3で１〜５回置換されていることができるフェニル、及び
Ｒ4−Ｒ5
より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって６〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ8、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって６〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ9−Ｒ10より成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ4は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｓ（＝Ｏ）2、及び
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
から選ばれ；
Ｒ5は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペル
ハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ6−Ｒ7
から選ばれ、
但しＲ4がＣ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ5はＯＨ、チオキシ、アルコキシ又はＮ−Ｒ6−Ｒ7ではなく、さらに但しＲ4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ5はアルキルではなく、さらに但しＲ4がメチルである場合、Ｒ5は環の１員として酸素を含む５員環であることはできず、そしてＲ4がエチルである場合、Ｒ5は置換もしくは未置換のフエニルであることはできず、
Ｒ6及びＲ7は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ6及びＲ7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ11、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ8は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ12−Ｒ13、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで
置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ9は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ10は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ11はベンジルであり、それは
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ14−Ｒ15
で置換されていることができ；
Ｒ12は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ13は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜
１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ14は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ15は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルである］
で示される化合物又は製薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化４】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに
Ｒ4−Ｒ5
より成る群から選ばれるか、
あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ8、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯより成る群から選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ、
ここで該飽和もしくは不飽和環はＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン
原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ及びＲ9−Ｒ10より成る群から選ばれる
１〜２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ3は：
水素、及び
１〜８個の炭素原子のアルキル
より成る群から選ばれ；
Ｒ4は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｃ（＝Ｏ）、
Ｓ（＝Ｏ）2、及び
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
から選ばれ；
Ｒ5は
水素、
ＯＨ、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
１〜８個の炭素原子のアルコキシ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール及び４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、及び
Ｎ−Ｒ6−Ｒ7
から選ばれ、
但しＲ4がＣ（＝Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ5はＯＨ、アルコキシ又はＮ−Ｒ6−Ｒ7ではなく、Ｒ4がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、Ｒ5はアルキルではなく且つＲ4がＣＨ2である場合、Ｒ5はヘテロ原子としてＮ及びＯを有する６−員ヘテロシクロアルキルではなく；
Ｒ6及びＲ7は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれるか、
あるいはＲ6及びＲ7はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員不飽和環を形成し、それはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができるか、又は５〜７員飽和環を形成し、それはＮＨ、ＮＲ11、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ8は
４〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
Ｒ12−Ｒ13、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ9は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル
から選ばれ；
Ｒ10は
ＯＨ、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ11は
１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、
２〜６個の炭素原子のアルキニル、
ハロゲン、及び
Ｒ14−Ｒ15
で置換されていることができるベンジルから選ばれ；
Ｒ12は
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、及び
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
から選ばれ；
Ｒ13は
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
２〜６個の炭素原子とＮＨ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる６〜１２個の炭素原子のアリール、及び
１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール又は４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されていることができる４〜１１個の炭素原子とＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール
から選ばれ；
Ｒ14は１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ15は３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり；
但しＲ3が水素である場合、
Ｒ1及びＲ2は独立して
水素、さらに但しＲ1及びＲ2の１個のみが水素であることができ、
ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、
ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＣＨ3、
ボルニル、及び
【化５】
から選ばれるか、
あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の硫黄原子を含有することができる６員飽和環を形成し、
ここで該環は２〜８個の炭素原子のアルキル、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨより成る群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていることができるか、
あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の硫黄原子も含有する５員飽和環を形成するか、
あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１０員二環式飽和環を形成し；
さらに但しＲ3がメチルの場合、
Ｒ1及びＲ2は独立して
水素、
１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル、
２〜８個の炭素原子のアルキニル、
３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、
ボルニル
より成る群から選ばれ；
さらに但しＲ3が水素又はＣ2−Ｃ4アルキルの場合、Ｒ1及びＲ2は一緒になってモルホリノ、ピペリジノ又はピペラジニル基を形成することはできない］
で示される化合物又は製薬学的に許容され得るそれらの塩。
【公開番号】特開２０１０−１５５８４７（Ｐ２０１０−１５５８４７Ａ）
【公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−３０３９７（Ｐ２０１０−３０３９７）
【出願日】平成２２年２月１５日（２０１０．２．１５）
【分割の表示】特願２００２−５８５４３６（Ｐ２００２−５８５４３６）の分割
【原出願日】平成１４年４月２９日（２００２．４．２９）
【出願人】（３０９０２０９７６）バイエル・シエリング・フアーマ・アクチエンゲゼルシヤフト (6)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月１５日（２０１０．２．１５）
【分割の表示】特願２００２−５８５４３６（Ｐ２００２−５８５４３６）の分割
【原出願日】平成１４年４月２９日（２００２．４．２９）
【出願人】（３０９０２０９７６）バイエル・シエリング・フアーマ・アクチエンゲゼルシヤフト (6)
【Ｆターム（参考）】
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