新規インダゾール誘導体またはその塩およびその製造中間体、ならびに、それを用いた抗酸化剤
【課題】新規の抗酸化剤、その作用効果を有する新規化合物およびその製造中間体を提供すること。
【解決手段】式（１）で表される化合物またはその塩およびその製造中間体を創製、該化合物は、ラット肝ミクロソームを使用したミクロソーム脂質過酸化測定系において、優れた抗酸化作用を示した。よって、該化合物またはその塩は、抗酸化剤として有用である。
【解決手段】式（１）で表される化合物またはその塩およびその製造中間体を創製、該化合物は、ラット肝ミクロソームを使用したミクロソーム脂質過酸化測定系において、優れた抗酸化作用を示した。よって、該化合物またはその塩は、抗酸化剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規インダゾール誘導体またはその塩、ならびにその製造中間体に関する。また本発明は、このインダゾール誘導体またはその塩の少なくとも一つを有効成分として含有する、抗酸化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生体内での過酸化脂質の生成とそれに付随したラジカル反応が、膜障害や細胞障害などを介して、生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになってきている。それに伴い、抗酸化剤や過酸化脂質生成抑制剤の医薬への応用が種々試みられ、多くの抗酸化剤についての研究がなされている。
【０００３】
たとえば、代表的な抗酸化剤として、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ポリフェノールなどが食品や化粧品に使用されている。また、活性酸素を酸素分子と過酸化水素分子にする酵素であるＳＯＤ（スーパーオキシド ディスムターゼ）なども抗酸化剤として、よく知られている。さらに、エダラボンは、その抗酸化作用により脳梗塞後の梗塞部位拡大を防ぐ治療薬として使用され、また高脂血症の治療薬であるプロブコールなどがＬＤＬ（低密度リポタンパク質）の酸化を抑制し、動脈硬化抑制作用を有することなども知られている。しかしながら、作用が弱かったり、副作用があったり、実用的に必ずしも満足できるものは多くない。
【０００４】
一方、欧州特許出願公開第１６７９３０８号明細書（特許文献１）には、下記式（１）で示される化合物を包含する一般式で表わされる化合物群が記載されている。また、特許文献１には、それらの化合物群がＲｈｏキナーゼ阻害作用を有し、緑内障などの治療剤として有用であることが開示されている。また欧州特許出願公開第１８７００９９号明細書（特許文献２）には、下記式（１）で示される化合物を包含する一般式で表わされる化合物群を有効成分とする網膜神経細胞保護剤が記載されている。
【０００５】
【化１】
【０００６】
しかしながら、これら特許文献１、２には、上記式（１）で示される化合物自体の開示はなく、また、上記式（１）で示される化合物の抗酸化剤としての用途について記載、示唆されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１６７９３０８号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１８７００９９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
新規の抗酸化剤を見出すこと、また、その作用効果を有する新規化合物またはその塩、並びにそれらの新規化合物の製造中間体を創製することは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、新規の抗酸化剤を見出す為に鋭意研究を行なった結果、上記式（１）で表される新規インダゾール誘導体またはその塩の創製に成功し、それらの新規化合物が、ラット肝ミクロソームを用いたミクロソーム脂質過酸化測定系において、優れた抗酸化作用を有することを見出した。すなわち、本発明は以下のとおりである。
【００１０】
本発明は、下記式（１）で表される化合物またはその塩の少なくとも一つを有効成分として含有する抗酸化剤である。以下、下記式（１）で表される化合物またはその塩を「本発明化合物（１）」と呼称する。
【００１１】
【化２】
【００１２】
本発明はまた、本発明化合物（１）自体についても提供する。
本発明はさらに、下記式（２）で表される化合物またはその塩についても提供する。以下、上記本発明化合物（１）の製造中間体である下記式（２）で表わされる化合物またはその塩を「本発明化合物（２）」と呼称し、また、本発明化合物（１）、本発明化合物（２）を「本発明化合物」と総称する。
【００１３】
【化３】
【００１４】
（式中、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、ＴＨＰは、テトラヒドロピラニル基を示す。）
【発明の効果】
【００１５】
本発明化合物（１）は、ラット肝ミクロソームを用いたミクロソーム脂質過酸化測定系において、優れた抗酸化作用を示した。すなわち、本発明化合物（１）は、抗酸化剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明化合物（１）は、下記式（１）で示されるインダゾール誘導体である、１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミンおよびその塩であり、本発明化合物（２）は、下記式（２）で示される本発明化合物（１）の製造中間体である１−｛６−［４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝−１−エチルプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびその塩である。
【００１７】
【化４】
【００１８】
【化５】
【００１９】
本発明化合物における「塩」とは、医薬的に許容される塩であることが好ましく、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸（Ｄ体、Ｌ体、メソ体）、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、安息香酸、フタル酸、テレフタル酸、乳酸、馬尿酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩、リチウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニアなどの四級アンモニウムとの塩などが挙げられる。好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸（Ｄ体、Ｌ体、メソ体）、メタンスルホン酸との塩が、特に好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸（Ｌ体）、メタンスルホン酸が挙げられる。また、本発明化合物（１）は、無機酸、有機酸、アルカリ金属、または、アルカリ土類金属などと、任意の割合の塩を形成することができ、その各々、または、それらの混合物は、本発明に包含される。
【００２０】
なお、本発明化合物に水和物および／または溶媒和物が存在する場合は、それらの水和物および／または溶媒和物も本発明化合物の範囲に含まれる。
【００２１】
本発明化合物に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明化合物の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形およびその過程全体を意味する。
【００２２】
本発明化合物の好ましい具体例として、以下の化合物またはその塩を挙げることができる。
【００２３】
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 塩酸塩（以下、「化合物Ａ」ともいう）、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 臭化水素酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 硫酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン リン酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン フマル酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン マレイン酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン コハク酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン L−酒石酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン メタンスルホン酸塩、
・１−｛６−［４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝−１−エチルプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【００２４】
本発明化合物のさらに好ましい具体例として、以下の化合物またはその塩を挙げることができる。
【００２５】
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １塩酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ２塩酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ３塩酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １臭化水素酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ２臭化水素酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ３臭化水素酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １硫酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １リン酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ０．５フマル酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １フマル酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １．５フマル酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ０．５マレイン酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １マレイン酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １．５マレイン酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ０．５コハク酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １コハク酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １．５コハク酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ０．５Ｌ−酒石酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １Ｌ−酒石酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １．５Ｌ−酒石酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １メタンスルホン酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ２メタンスルホン酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ３メタンスルホン酸塩、
・１−｛６−［４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝−１−エチルプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【００２６】
なお、本発明化合物の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例］の項で詳細に説明するが、代表的な製造方法としては、国際公開第２００７／１４２３２３号に記載の方法により、本発明化合物（２）を製造した後に、該化合物を汎用される方法で脱保護および／または、それと同時および／または引き続き塩とすることで、本発明化合物（１）を製造することができる。
【００２７】
その詳細については、後述の［薬理試験]の項で説明するが、本発明化合物（１）は、ラット肝ミクロソームを用いたミクロソーム脂質過酸化測定系において、優れた抗酸化作用を示した。すなわち、本発明化合物（１）は、抗酸化剤として有用である。
【００２８】
本発明の抗酸化剤の用途は、医薬に限らず、化粧品、食品、工業製品など（塗料など）への利用も可能である。好ましくは医薬として、より好ましくは抗酸化剤が有効とされる疾患の予防または治療に有用な医薬として、特に好ましくは、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、不整脈、慢性腎不全、腎炎、高血圧、高脂血症などの循環器系疾患；脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、虚血性再還流障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆症などの脳・神経系疾患；胃潰瘍、炎症性腸疾患、逆流性食道炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、糖尿病、膵炎、肝炎、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎などの消化器系疾患；肺炎、肺気腫、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息などの呼吸器系疾患；膠原病、リウマチ、ベーチェット病、敗血症などの炎症・自己免疫疾患；アトピー性皮膚炎、皮膚炎症、乾癬、火傷などの皮膚疾患；ヘルペス感染、ＡＩＤＳなどの感染症；癌；アドリアマイシン誘発心臓毒性などの抗癌治療；角膜炎、結膜炎、強膜炎、眼瞼炎などの眼炎症疾患；ドライアイ；翼状片；白内障；眼精疲労などの酸化ストレス性の眼疾患；加齢黄斑変性、加齢黄斑浮腫（萎縮型、滲出型）、糖尿病性網膜症などの網膜疾患；緑内障の予防または治療に有用な医薬として有用である。
【００２９】
また、本発明の抗酸化剤は、必要に応じて、他の活性成分および／または添加剤（好ましくは医薬的に許容される他の活性成分および／または添加剤）を加えて、単独製剤および／または配合製剤として、汎用される技術を用いて製剤化することができる。
【００３０】
本発明の抗酸化剤は、抗酸化剤が有効とされる疾患の予防または治療に適用される場合には、患者に対して経口的または非経口的に投与することができ、投与形態としては、経口投与、眼への局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与など）、静脈内投与、経皮投与などが挙げられ、必要に応じて、医薬的に許容され得る添加剤と共に、投与に適した剤型に製剤化される。経口投与に適した剤型としては、たとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤などが挙げられ、非経口投与に適した剤型としては、たとえば、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル剤、挿入剤などが挙げられる。これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。また、本発明の抗酸化剤は、これらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアーなどのＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。
【００３１】
たとえば、錠剤は、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖などの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油などの滑沢剤；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ピロリドンなどのコーティング剤；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントールなどの矯味剤などを適宜選択して用い、調製することができる。
【００３２】
注射剤は、塩化ナトリウムなどの等張化剤；リン酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどの界面活性剤；メチルセルロースなどの増粘剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができる。
【００３３】
点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４〜８の範囲内が好ましい。また、眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用い、調製することができる。
【００３４】
挿入剤は、生体分解性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などの生体分解性ポリマーを有効成分とともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤を用いることができる。
【００３５】
眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。
【００３６】
本発明の抗酸化剤の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えるこができるが、経口投与の場合、一般には、成人に対し１日あたり０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜２５００ｍｇ、より好ましくは０．５〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができ、注射剤の場合、一般には、成人に対し０．０００１〜２０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。また、点眼剤または挿入剤の場合には、０．０００００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００００１〜１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の有効成分濃度のものを１日１回または数回投与することができる。さらに、貼布剤の場合は、成人に対し０．０００１〜２０００ｍｇを含有する貼布剤を貼布することができ、眼内インプラント用製剤の場合は、成人に対し０．０００１〜２０００ｍｇ含有する眼内インプラント用製剤を眼内にインプラントすることができる。
【００３７】
以下に、製造例、薬理試験例および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３８】
［製造例］
＜実施例１：１−｛６−［４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝−１−エチルプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成＞
４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラニル）−１Ｈ−インダゾール（１３０ｇ、３５３ｍｍｏｌ、国際公開第２００７／１４２３２３号参照）のトルエン（７２０ｇ）溶液に、アルゴン気流下、エタノール（１４０ｍｌ）、水（１４０ｍｌ）、リン酸カリウム２水和物（２３０ｇ、９３３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−エチルプロピル）ピリジン（１００ｇ、２９１ｍｍｏｌ、国際公開第２００５／０３５５０６号参照）を加えた。反応溶液中にアルゴンガスを１０分間通気した。次いで、アルゴン気流下、２０重量％トリシクロヘキシルホスフィン／トルエン溶液（１０ｍｌ、６．２２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（７００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で６時間加熱撹拌した。
【００３９】
反応終了後、反応溶液に水（２００ｍｌ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、セライト（商品名）（２０ｇ）に通した後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘプタン（１０００ｍｌ）を加え、生成した固体を濾取し、ヘプタンで洗浄した。得られた固体を４８℃で減圧乾燥することにより、下記式で表わされる１−｛６−［４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝−１−エチルプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例化合物１）（１０４ｇ）を白色粉末として得た。（収率６６％）
【００４０】
【化６】
【００４１】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：δ ０．５０−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８７（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｂｒｓ，９Ｈ），１．６３−２．３７（ｍ，１０Ｈ），２．５３−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２，７，１Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４２】
＜実施例２：１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 塩酸塩の合成＞
１−｛６−［４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝−１−エチルプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例化合物１、１００ｇ、１９８ｍｍｏｌ）に、エタノール（２５０ｍｌ）、水（１１ｍｌ）および３８重量％塩化水素／エタノール溶液（１７９ｍｌ）を加え、アルゴン気流下、３０℃から４３℃で５時間撹拌した。
【００４３】
反応溶液を１２℃まで冷却し、同温度で０．３時間撹拌した。析出した固体を濾取した後、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。得られた固体（９０ｇ）にエタノール（２７０ｍｌ）を加え、７５℃に加熱した。次いで、水（３５ｍｌ）を加え、０．５時間加熱撹拌した。１０℃に冷却し、生成した固体を濾取し、エタノール（２００ｍｌ）で洗浄後、４０℃で１０時間乾燥し、白色固体（７１ｇ）を得た。
【００４４】
得られた固体（７０ｇ）に、エタノール／水＝２／１（ｖ／ｖ）の混合溶液（２３４ｍｌ）を加え、アルゴン気流下、７０℃から７５℃で０．５時間加熱撹拌した。１０℃に冷却し、析出した固体を濾取後、エタノール９０ｍｌで洗浄した。５０℃で２時間乾燥することにより、１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 塩酸塩（実施例化合物２）（４６ｇ）を白色粉末として得た（収率６２％）。
融点：＞２５０℃（分解）。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．４４−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０４（ｍ，８Ｈ），２．１６−２．５４（ｍ，５Ｈ），７．５８−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．３８−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４５】
＜実施例３：１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 臭化水素酸塩の合成＞
１−｛６−［４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝−１−エチルプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例化合物１、２．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）に、エタノール（２０ｍｌ）および４８重量％臭化水素溶液（１０ｍｌ）を加え、４０℃で４時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、５０℃で残渣にエタノール（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）を加えた。氷水冷却後、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄することにより白色固体（８８３ｍｇ）を得た。
【００４６】
得られた白色固体（５３０ｍｇ）に、エタノール（５ｍｌ）および水（２００μｌ）加え、７０℃で０．５時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄後、６０℃で１．２５時間乾燥させることにより、１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 臭化水素酸塩（実施例化合物３）（２７３ｍｇ）を白色粉末として得た（収率２２％）。
融点：＞２２１−２２３℃（分解）。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．４５−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０４（ｍ，８Ｈ），２．１７−２．５３（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４７】
＜実施例４：１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミンの合成＞
１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 塩酸塩（実施例化合物２、３０．０ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）に、ｎ―ブタノール（３００ｍｌ）および４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３７０ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。有機層を分離し、水（１５０ｍｌ）で洗浄後、有機層を濃縮し、固体（２２．６ｇ）を得た。
【００４８】
得られた固体（２２．６ｇ）に、メタノール（１６０ｍｌ）を加え、６０℃に昇温した。同温度で水（１６０ｍｌ）を加え、０．５時間撹拌後、１０℃から１５℃で１時間撹拌した。反応溶液を濾過した後、得られた固体を冷メタノール／水＝１／１（ｖ／ｖ）混合溶液（４６ｍｌ）で洗浄した。８０℃で１１時間減圧乾燥することにより、下記式で表わされる１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン（実施例化合物４）（２１．５ｇ）を白色粉末として得た（収率８８％）。
【００４９】
【化７】
【００５０】
融点：２０８℃。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．４１−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．８６（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５１】
＜実施例５：１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン Ｌ−酒石酸塩の合成＞
１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン（実施例化合物４、４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍｌ）溶液に、Ｌ−酒石酸（２．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）のエタノール（８５ｍｌ）溶液を室温で０．５時間かけて滴下し、同温度で０．６７時間撹拌した。反応溶液を１０℃に冷却し、析出した固体を濾取した。エタノール（４０ｍｌ）で洗浄後、４０℃で１時間減圧乾燥し、さらに６０℃に昇温して１１時間減圧乾燥させることにより、１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン Ｌ−酒石酸塩（実施例化合物５）（５．４ｇ）を白色固体として得た（収率９２％）。
融点：２１５−２１６℃。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．４１−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１０（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６−８．６７（ｍ，１Ｈ）。
【００５２】
＜実施例６：１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン マレイン酸塩の合成＞
マレイン酸（１１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１０μｌ）溶液に、１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン（実施例化合物４、１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００μｌ）溶液を加え、室温で６日間静置した。析出した固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥することにより１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン マレイン酸塩（実施例化合物６）（１１ｍｇ）を白色固体として得た（収率７１％）。
融点：１７４−１７８℃。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．４１−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），２．１０（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．４２（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｓ，３Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．６６（ｍ，１Ｈ）。
【００５３】
＜実施例７：１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン フマル酸塩の合成＞
フマル酸（１１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７５μｌ）溶液に、１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン（実施例化合物４、１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６６７μｌ）溶液を加え、室温で３日間静置した。析出した固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥することにより１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン フマル酸塩（実施例化合物７）（８．８ｍｇ）を白色固体として得た。（収率７５％）
融点：２５７℃。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．４１−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９４（ｍ，８Ｈ），１．９４−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５４】
＜実施例８：１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン コハク酸塩の合成＞
コハク酸（１１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７５μｌ）溶液に、１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン（実施例化合物４、１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６６７μｌ）溶液を加え、室温で６日間静置した。析出した固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥することにより１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン コハク酸塩（実施例化合物８）（６．９ｍｇ）を白色固体として得た（収率５８％）。
融点：２１８℃。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．４１−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９０（ｍ，８Ｈ），１．９４（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５５】
［薬理試験例］
１．ラット肝ミクロソームでの抗酸化作用試験
ミクロソーム脂質過酸化測定系を用いて、被験化合物の抗酸化作用を評価した。この試験はミクロソームにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸および硫酸第一鉄を添加することで惹起される脂質過酸化反応によって生成する、チオバルビツール酸反応物質（ＴＢＡＲＳ）を定量する。この系に被験化合物を添加し、被験化合物によるＴＢＡＲＳ生成抑制作用を抗酸化作用として評価する。この方法は、化合物などの抗酸化作用を測定するための一般的な方法である（参考文献；薬学雑誌１１９，９３−９９（１９９９）， Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ Ａｃｔａ， １０４６ （１９９０） ２０７−２１３，化学と生物 実験ライン２ 脂質過酸化実験法（廣川書店））。
【００５６】
＜抗酸化作用試験用の試薬の調製、被験化合物溶液の調製および評価方法＞
（試薬の調製）
１）緩衝溶液の調製
２５ｍＭ トリスヒドロキシメチルアミノメタン（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ塩化カリウム（ＫＣｌ）となるよう混和して緩衝溶液とした。
【００５７】
２）５ｍＭ 硫酸第一鉄溶液の調製
硫酸第一鉄（ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ）を蒸留水に溶解し５ｍＭ 溶液を調製した。
【００５８】
３）５０ｍＭ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸溶液の調製
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）を蒸留水に溶解し５０ｍＭ 溶液を調製した。
【００５９】
４）２００ｍＭ エチレンジアミン四酢酸溶液の調製
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を蒸留水に溶解し２００ｍＭ 溶液を調製した。
【００６０】
５）ラット肝臓ミクロソーム
市販のラット肝臓ミクロソーム［ＸＥＮＯＴＥＣＨ， Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．Ｒ１０００（２０ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）］を５μｌ使用した。
【００６１】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物として、本発明化合物である化合物Ａ［１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 塩酸塩（実施例化合物２）］と、それに類似した化合構造である化合物Ｂ［１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−メチルエチルアミン 塩酸塩（欧州特許出願公開第１６７９３０８号明細書記載の方法により合成）］を使用した。化合物Ａは、１．３ｍｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）０．３１５ｍｌに溶解し、化合物Ｂは、２．１５ｍｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）０．５５４ｍｌに溶解し、１０ｍＭ溶液として被験化合物溶液を調製した。
【００６２】
【化８】
【００６３】
【化９】
【００６４】
（評価方法）
１）反応チューブに被験化合物溶液（５μｌ）を入れた。
【００６５】
２）反応チューブに緩衝溶液（４８０μｌ）を加えた。
３）次いで、各反応チューブにラット肝臓ミクロソーム５μｌを加えて混和し、インキュベーター（３７℃）に入れて５分間プレインキュベーションさせた。
【００６６】
４）終濃度５００μＭとなるよう各反応チューブに、５０ｍＭ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸溶液（５μｌ）を加えた。
【００６７】
５）終濃度５０μＭとなるよう各反応チューブに、５ｍＭ 硫酸第一鉄溶液（５μｌ）を加え、反応を開始した。
【００６８】
６）２０分間反応後、終濃度１０ｍＭとなるよう各反応チューブに、２００ｍＭ エチレンジアミン四酢酸溶液を（２５μｌ）加え反応を停止後、氷水中に静置した。
【００６９】
７）反応終了溶液中のチオバルビツール酸反応物質（ＴＢＡＲＳ）生成値を市販のＴＢＡＲＳ測定キット［Ｃａｙｍａｎ，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ． １０００９０５５］を使用して測定した。
【００７０】
また、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸および硫酸第一鉄の代わりに蒸留水を添加して試験を実施し、ＴＢＡＲＳ生成値を測定した群を非脂質過酸化反応群とした。なお、各群の例数はｎ＝２で、ｎ＝２の平均値より下記式１に従い、ＴＢＡＲＳ生成抑制率（％）を算出し，統計解析ソフト（ＥＸＳＡＳ）の非線形回帰により被験化合物のＩＣ50を算出した。
【００７１】
［式１］
ＴＢＡＲＳ生成抑制率（％）＝［１−（Ｔｘ−Ｔ0）／（Ｔn−Ｔ0）］×１００
Ｔ0：非脂質過酸化反応群のＴＢＡＲＳ生成値（μＭ）
Ｔn：対照溶液添加群のＴＢＡＲＳ生成値（μＭ）
Ｔx：被験化合物添加群のＴＢＡＲＳ生成値（μＭ）
（化合物添加方法）
・被験化合物添加群：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に溶解した、化合物溶液を添加した。
【００７２】
・対照溶液添加群および非脂質過酸化反応群：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を添加した。
【００７３】
【表１】
【００７４】
（考察）
以上の結果から、化合物Ａは、強力な抗酸化作用を示した。一方、化合物Ｂは、化合物Ａと類似した化学構造を有するにもかかわらず、強力な抗酸化作用は示さなかった。
【００７５】
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
【００７６】
（処方例１：錠剤）
１００ｍｇ中
化合物Ａ １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
化合物Ａ、乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウムおよびヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で打錠する。また、化合物Ａの添加量を変えることにより、１００ｍｇ中の含有量が０．１ｍｇ、１０ｍｇまたは５０ｍｇの錠剤を調製できる。
【００７７】
（処方例２：眼軟膏）
１００ｇ中
化合物Ａ ０．３ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量
均一に溶融した白色ワセリンおよび流動パラフィンに、化合物Ａを加え、これらを十分に混合して後に徐々に冷却することで眼軟膏を調製する。化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）または１％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。
【００７８】
（処方例３：注射剤）
１０ｍｌ中
化合物Ａ １０ｍｇ
塩化ナトリウム ９０ｍｇ
ポリソルベート８０ 適量
滅菌精製水 適量
化合物Ａおよび塩化ナトリウムを滅菌精製水に加えて注射剤を調製する。化合物Ａの添加量を変えることにより、１０ｍｌ中の含有量が０．１ｍｇ、１０ｍｇまたは５０ｍｇの注射剤を調製できる。
【００７９】
（処方例４：点眼剤）
１００ｍｌ中
化合物Ａ １０ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
ポリソルベート８０ 適量
リン酸水素二ナトリウム 適量
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に化合物Ａおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）または１％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明化合物（１）はラット肝ミクロソームを用いたミクロソーム脂質過酸化測定系において、優れた抗酸化作用を示した。よって、本発明化合物（１）は抗酸化剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規インダゾール誘導体またはその塩、ならびにその製造中間体に関する。また本発明は、このインダゾール誘導体またはその塩の少なくとも一つを有効成分として含有する、抗酸化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生体内での過酸化脂質の生成とそれに付随したラジカル反応が、膜障害や細胞障害などを介して、生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになってきている。それに伴い、抗酸化剤や過酸化脂質生成抑制剤の医薬への応用が種々試みられ、多くの抗酸化剤についての研究がなされている。
【０００３】
たとえば、代表的な抗酸化剤として、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ポリフェノールなどが食品や化粧品に使用されている。また、活性酸素を酸素分子と過酸化水素分子にする酵素であるＳＯＤ（スーパーオキシド ディスムターゼ）なども抗酸化剤として、よく知られている。さらに、エダラボンは、その抗酸化作用により脳梗塞後の梗塞部位拡大を防ぐ治療薬として使用され、また高脂血症の治療薬であるプロブコールなどがＬＤＬ（低密度リポタンパク質）の酸化を抑制し、動脈硬化抑制作用を有することなども知られている。しかしながら、作用が弱かったり、副作用があったり、実用的に必ずしも満足できるものは多くない。
【０００４】
一方、欧州特許出願公開第１６７９３０８号明細書（特許文献１）には、下記式（１）で示される化合物を包含する一般式で表わされる化合物群が記載されている。また、特許文献１には、それらの化合物群がＲｈｏキナーゼ阻害作用を有し、緑内障などの治療剤として有用であることが開示されている。また欧州特許出願公開第１８７００９９号明細書（特許文献２）には、下記式（１）で示される化合物を包含する一般式で表わされる化合物群を有効成分とする網膜神経細胞保護剤が記載されている。
【０００５】
【化１】
【０００６】
しかしながら、これら特許文献１、２には、上記式（１）で示される化合物自体の開示はなく、また、上記式（１）で示される化合物の抗酸化剤としての用途について記載、示唆されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１６７９３０８号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１８７００９９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
新規の抗酸化剤を見出すこと、また、その作用効果を有する新規化合物またはその塩、並びにそれらの新規化合物の製造中間体を創製することは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、新規の抗酸化剤を見出す為に鋭意研究を行なった結果、上記式（１）で表される新規インダゾール誘導体またはその塩の創製に成功し、それらの新規化合物が、ラット肝ミクロソームを用いたミクロソーム脂質過酸化測定系において、優れた抗酸化作用を有することを見出した。すなわち、本発明は以下のとおりである。
【００１０】
本発明は、下記式（１）で表される化合物またはその塩の少なくとも一つを有効成分として含有する抗酸化剤である。以下、下記式（１）で表される化合物またはその塩を「本発明化合物（１）」と呼称する。
【００１１】
【化２】
【００１２】
本発明はまた、本発明化合物（１）自体についても提供する。
本発明はさらに、下記式（２）で表される化合物またはその塩についても提供する。以下、上記本発明化合物（１）の製造中間体である下記式（２）で表わされる化合物またはその塩を「本発明化合物（２）」と呼称し、また、本発明化合物（１）、本発明化合物（２）を「本発明化合物」と総称する。
【００１３】
【化３】
【００１４】
（式中、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、ＴＨＰは、テトラヒドロピラニル基を示す。）
【発明の効果】
【００１５】
本発明化合物（１）は、ラット肝ミクロソームを用いたミクロソーム脂質過酸化測定系において、優れた抗酸化作用を示した。すなわち、本発明化合物（１）は、抗酸化剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明化合物（１）は、下記式（１）で示されるインダゾール誘導体である、１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミンおよびその塩であり、本発明化合物（２）は、下記式（２）で示される本発明化合物（１）の製造中間体である１−｛６−［４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝−１−エチルプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびその塩である。
【００１７】
【化４】
【００１８】
【化５】
【００１９】
本発明化合物における「塩」とは、医薬的に許容される塩であることが好ましく、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸（Ｄ体、Ｌ体、メソ体）、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、安息香酸、フタル酸、テレフタル酸、乳酸、馬尿酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩、リチウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニアなどの四級アンモニウムとの塩などが挙げられる。好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸（Ｄ体、Ｌ体、メソ体）、メタンスルホン酸との塩が、特に好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸（Ｌ体）、メタンスルホン酸が挙げられる。また、本発明化合物（１）は、無機酸、有機酸、アルカリ金属、または、アルカリ土類金属などと、任意の割合の塩を形成することができ、その各々、または、それらの混合物は、本発明に包含される。
【００２０】
なお、本発明化合物に水和物および／または溶媒和物が存在する場合は、それらの水和物および／または溶媒和物も本発明化合物の範囲に含まれる。
【００２１】
本発明化合物に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明化合物の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形およびその過程全体を意味する。
【００２２】
本発明化合物の好ましい具体例として、以下の化合物またはその塩を挙げることができる。
【００２３】
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 塩酸塩（以下、「化合物Ａ」ともいう）、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 臭化水素酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 硫酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン リン酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン フマル酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン マレイン酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン コハク酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン L−酒石酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン メタンスルホン酸塩、
・１−｛６−［４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝−１−エチルプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【００２４】
本発明化合物のさらに好ましい具体例として、以下の化合物またはその塩を挙げることができる。
【００２５】
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １塩酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ２塩酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ３塩酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １臭化水素酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ２臭化水素酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ３臭化水素酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １硫酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １リン酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ０．５フマル酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １フマル酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １．５フマル酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ０．５マレイン酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １マレイン酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １．５マレイン酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ０．５コハク酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １コハク酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １．５コハク酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ０．５Ｌ−酒石酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １Ｌ−酒石酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １．５Ｌ−酒石酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン １メタンスルホン酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ２メタンスルホン酸塩、
・１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン ３メタンスルホン酸塩、
・１−｛６−［４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝−１−エチルプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【００２６】
なお、本発明化合物の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例］の項で詳細に説明するが、代表的な製造方法としては、国際公開第２００７／１４２３２３号に記載の方法により、本発明化合物（２）を製造した後に、該化合物を汎用される方法で脱保護および／または、それと同時および／または引き続き塩とすることで、本発明化合物（１）を製造することができる。
【００２７】
その詳細については、後述の［薬理試験]の項で説明するが、本発明化合物（１）は、ラット肝ミクロソームを用いたミクロソーム脂質過酸化測定系において、優れた抗酸化作用を示した。すなわち、本発明化合物（１）は、抗酸化剤として有用である。
【００２８】
本発明の抗酸化剤の用途は、医薬に限らず、化粧品、食品、工業製品など（塗料など）への利用も可能である。好ましくは医薬として、より好ましくは抗酸化剤が有効とされる疾患の予防または治療に有用な医薬として、特に好ましくは、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、不整脈、慢性腎不全、腎炎、高血圧、高脂血症などの循環器系疾患；脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、虚血性再還流障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆症などの脳・神経系疾患；胃潰瘍、炎症性腸疾患、逆流性食道炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、糖尿病、膵炎、肝炎、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎などの消化器系疾患；肺炎、肺気腫、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息などの呼吸器系疾患；膠原病、リウマチ、ベーチェット病、敗血症などの炎症・自己免疫疾患；アトピー性皮膚炎、皮膚炎症、乾癬、火傷などの皮膚疾患；ヘルペス感染、ＡＩＤＳなどの感染症；癌；アドリアマイシン誘発心臓毒性などの抗癌治療；角膜炎、結膜炎、強膜炎、眼瞼炎などの眼炎症疾患；ドライアイ；翼状片；白内障；眼精疲労などの酸化ストレス性の眼疾患；加齢黄斑変性、加齢黄斑浮腫（萎縮型、滲出型）、糖尿病性網膜症などの網膜疾患；緑内障の予防または治療に有用な医薬として有用である。
【００２９】
また、本発明の抗酸化剤は、必要に応じて、他の活性成分および／または添加剤（好ましくは医薬的に許容される他の活性成分および／または添加剤）を加えて、単独製剤および／または配合製剤として、汎用される技術を用いて製剤化することができる。
【００３０】
本発明の抗酸化剤は、抗酸化剤が有効とされる疾患の予防または治療に適用される場合には、患者に対して経口的または非経口的に投与することができ、投与形態としては、経口投与、眼への局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与など）、静脈内投与、経皮投与などが挙げられ、必要に応じて、医薬的に許容され得る添加剤と共に、投与に適した剤型に製剤化される。経口投与に適した剤型としては、たとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤などが挙げられ、非経口投与に適した剤型としては、たとえば、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル剤、挿入剤などが挙げられる。これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。また、本発明の抗酸化剤は、これらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアーなどのＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。
【００３１】
たとえば、錠剤は、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖などの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油などの滑沢剤；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ピロリドンなどのコーティング剤；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントールなどの矯味剤などを適宜選択して用い、調製することができる。
【００３２】
注射剤は、塩化ナトリウムなどの等張化剤；リン酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどの界面活性剤；メチルセルロースなどの増粘剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができる。
【００３３】
点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４〜８の範囲内が好ましい。また、眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用い、調製することができる。
【００３４】
挿入剤は、生体分解性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などの生体分解性ポリマーを有効成分とともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤を用いることができる。
【００３５】
眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。
【００３６】
本発明の抗酸化剤の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えるこができるが、経口投与の場合、一般には、成人に対し１日あたり０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜２５００ｍｇ、より好ましくは０．５〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができ、注射剤の場合、一般には、成人に対し０．０００１〜２０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。また、点眼剤または挿入剤の場合には、０．０００００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００００１〜１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の有効成分濃度のものを１日１回または数回投与することができる。さらに、貼布剤の場合は、成人に対し０．０００１〜２０００ｍｇを含有する貼布剤を貼布することができ、眼内インプラント用製剤の場合は、成人に対し０．０００１〜２０００ｍｇ含有する眼内インプラント用製剤を眼内にインプラントすることができる。
【００３７】
以下に、製造例、薬理試験例および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３８】
［製造例］
＜実施例１：１−｛６−［４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝−１−エチルプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成＞
４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラニル）−１Ｈ−インダゾール（１３０ｇ、３５３ｍｍｏｌ、国際公開第２００７／１４２３２３号参照）のトルエン（７２０ｇ）溶液に、アルゴン気流下、エタノール（１４０ｍｌ）、水（１４０ｍｌ）、リン酸カリウム２水和物（２３０ｇ、９３３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−エチルプロピル）ピリジン（１００ｇ、２９１ｍｍｏｌ、国際公開第２００５／０３５５０６号参照）を加えた。反応溶液中にアルゴンガスを１０分間通気した。次いで、アルゴン気流下、２０重量％トリシクロヘキシルホスフィン／トルエン溶液（１０ｍｌ、６．２２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（７００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で６時間加熱撹拌した。
【００３９】
反応終了後、反応溶液に水（２００ｍｌ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、セライト（商品名）（２０ｇ）に通した後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘプタン（１０００ｍｌ）を加え、生成した固体を濾取し、ヘプタンで洗浄した。得られた固体を４８℃で減圧乾燥することにより、下記式で表わされる１−｛６−［４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝−１−エチルプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例化合物１）（１０４ｇ）を白色粉末として得た。（収率６６％）
【００４０】
【化６】
【００４１】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：δ ０．５０−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８７（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｂｒｓ，９Ｈ），１．６３−２．３７（ｍ，１０Ｈ），２．５３−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２，７，１Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４２】
＜実施例２：１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 塩酸塩の合成＞
１−｛６−［４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝−１−エチルプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例化合物１、１００ｇ、１９８ｍｍｏｌ）に、エタノール（２５０ｍｌ）、水（１１ｍｌ）および３８重量％塩化水素／エタノール溶液（１７９ｍｌ）を加え、アルゴン気流下、３０℃から４３℃で５時間撹拌した。
【００４３】
反応溶液を１２℃まで冷却し、同温度で０．３時間撹拌した。析出した固体を濾取した後、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。得られた固体（９０ｇ）にエタノール（２７０ｍｌ）を加え、７５℃に加熱した。次いで、水（３５ｍｌ）を加え、０．５時間加熱撹拌した。１０℃に冷却し、生成した固体を濾取し、エタノール（２００ｍｌ）で洗浄後、４０℃で１０時間乾燥し、白色固体（７１ｇ）を得た。
【００４４】
得られた固体（７０ｇ）に、エタノール／水＝２／１（ｖ／ｖ）の混合溶液（２３４ｍｌ）を加え、アルゴン気流下、７０℃から７５℃で０．５時間加熱撹拌した。１０℃に冷却し、析出した固体を濾取後、エタノール９０ｍｌで洗浄した。５０℃で２時間乾燥することにより、１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 塩酸塩（実施例化合物２）（４６ｇ）を白色粉末として得た（収率６２％）。
融点：＞２５０℃（分解）。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．４４−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０４（ｍ，８Ｈ），２．１６−２．５４（ｍ，５Ｈ），７．５８−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．３８−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４５】
＜実施例３：１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 臭化水素酸塩の合成＞
１−｛６−［４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝−１−エチルプロピルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例化合物１、２．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）に、エタノール（２０ｍｌ）および４８重量％臭化水素溶液（１０ｍｌ）を加え、４０℃で４時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、５０℃で残渣にエタノール（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）を加えた。氷水冷却後、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄することにより白色固体（８８３ｍｇ）を得た。
【００４６】
得られた白色固体（５３０ｍｇ）に、エタノール（５ｍｌ）および水（２００μｌ）加え、７０℃で０．５時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄後、６０℃で１．２５時間乾燥させることにより、１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 臭化水素酸塩（実施例化合物３）（２７３ｍｇ）を白色粉末として得た（収率２２％）。
融点：＞２２１−２２３℃（分解）。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．４５−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０４（ｍ，８Ｈ），２．１７−２．５３（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４７】
＜実施例４：１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミンの合成＞
１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 塩酸塩（実施例化合物２、３０．０ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）に、ｎ―ブタノール（３００ｍｌ）および４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３７０ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。有機層を分離し、水（１５０ｍｌ）で洗浄後、有機層を濃縮し、固体（２２．６ｇ）を得た。
【００４８】
得られた固体（２２．６ｇ）に、メタノール（１６０ｍｌ）を加え、６０℃に昇温した。同温度で水（１６０ｍｌ）を加え、０．５時間撹拌後、１０℃から１５℃で１時間撹拌した。反応溶液を濾過した後、得られた固体を冷メタノール／水＝１／１（ｖ／ｖ）混合溶液（４６ｍｌ）で洗浄した。８０℃で１１時間減圧乾燥することにより、下記式で表わされる１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン（実施例化合物４）（２１．５ｇ）を白色粉末として得た（収率８８％）。
【００４９】
【化７】
【００５０】
融点：２０８℃。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．４１−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．８６（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５１】
＜実施例５：１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン Ｌ−酒石酸塩の合成＞
１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン（実施例化合物４、４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍｌ）溶液に、Ｌ−酒石酸（２．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）のエタノール（８５ｍｌ）溶液を室温で０．５時間かけて滴下し、同温度で０．６７時間撹拌した。反応溶液を１０℃に冷却し、析出した固体を濾取した。エタノール（４０ｍｌ）で洗浄後、４０℃で１時間減圧乾燥し、さらに６０℃に昇温して１１時間減圧乾燥させることにより、１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン Ｌ−酒石酸塩（実施例化合物５）（５．４ｇ）を白色固体として得た（収率９２％）。
融点：２１５−２１６℃。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．４１−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１０（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６−８．６７（ｍ，１Ｈ）。
【００５２】
＜実施例６：１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン マレイン酸塩の合成＞
マレイン酸（１１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１０μｌ）溶液に、１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン（実施例化合物４、１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００μｌ）溶液を加え、室温で６日間静置した。析出した固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥することにより１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン マレイン酸塩（実施例化合物６）（１１ｍｇ）を白色固体として得た（収率７１％）。
融点：１７４−１７８℃。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．４１−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），２．１０（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．４２（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｓ，３Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．６６（ｍ，１Ｈ）。
【００５３】
＜実施例７：１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン フマル酸塩の合成＞
フマル酸（１１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７５μｌ）溶液に、１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン（実施例化合物４、１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６６７μｌ）溶液を加え、室温で３日間静置した。析出した固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥することにより１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン フマル酸塩（実施例化合物７）（８．８ｍｇ）を白色固体として得た。（収率７５％）
融点：２５７℃。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．４１−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９４（ｍ，８Ｈ），１．９４−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５４】
＜実施例８：１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン コハク酸塩の合成＞
コハク酸（１１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７５μｌ）溶液に、１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン（実施例化合物４、１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６６７μｌ）溶液を加え、室温で６日間静置した。析出した固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥することにより１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン コハク酸塩（実施例化合物８）（６．９ｍｇ）を白色固体として得た（収率５８％）。
融点：２１８℃。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．４１−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９０（ｍ，８Ｈ），１．９４（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５５】
［薬理試験例］
１．ラット肝ミクロソームでの抗酸化作用試験
ミクロソーム脂質過酸化測定系を用いて、被験化合物の抗酸化作用を評価した。この試験はミクロソームにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸および硫酸第一鉄を添加することで惹起される脂質過酸化反応によって生成する、チオバルビツール酸反応物質（ＴＢＡＲＳ）を定量する。この系に被験化合物を添加し、被験化合物によるＴＢＡＲＳ生成抑制作用を抗酸化作用として評価する。この方法は、化合物などの抗酸化作用を測定するための一般的な方法である（参考文献；薬学雑誌１１９，９３−９９（１９９９）， Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ Ａｃｔａ， １０４６ （１９９０） ２０７−２１３，化学と生物 実験ライン２ 脂質過酸化実験法（廣川書店））。
【００５６】
＜抗酸化作用試験用の試薬の調製、被験化合物溶液の調製および評価方法＞
（試薬の調製）
１）緩衝溶液の調製
２５ｍＭ トリスヒドロキシメチルアミノメタン（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ塩化カリウム（ＫＣｌ）となるよう混和して緩衝溶液とした。
【００５７】
２）５ｍＭ 硫酸第一鉄溶液の調製
硫酸第一鉄（ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ）を蒸留水に溶解し５ｍＭ 溶液を調製した。
【００５８】
３）５０ｍＭ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸溶液の調製
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）を蒸留水に溶解し５０ｍＭ 溶液を調製した。
【００５９】
４）２００ｍＭ エチレンジアミン四酢酸溶液の調製
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を蒸留水に溶解し２００ｍＭ 溶液を調製した。
【００６０】
５）ラット肝臓ミクロソーム
市販のラット肝臓ミクロソーム［ＸＥＮＯＴＥＣＨ， Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．Ｒ１０００（２０ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌ）］を５μｌ使用した。
【００６１】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物として、本発明化合物である化合物Ａ［１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−エチルプロピルアミン 塩酸塩（実施例化合物２）］と、それに類似した化合構造である化合物Ｂ［１−［６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−メチルエチルアミン 塩酸塩（欧州特許出願公開第１６７９３０８号明細書記載の方法により合成）］を使用した。化合物Ａは、１．３ｍｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）０．３１５ｍｌに溶解し、化合物Ｂは、２．１５ｍｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）０．５５４ｍｌに溶解し、１０ｍＭ溶液として被験化合物溶液を調製した。
【００６２】
【化８】
【００６３】
【化９】
【００６４】
（評価方法）
１）反応チューブに被験化合物溶液（５μｌ）を入れた。
【００６５】
２）反応チューブに緩衝溶液（４８０μｌ）を加えた。
３）次いで、各反応チューブにラット肝臓ミクロソーム５μｌを加えて混和し、インキュベーター（３７℃）に入れて５分間プレインキュベーションさせた。
【００６６】
４）終濃度５００μＭとなるよう各反応チューブに、５０ｍＭ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸溶液（５μｌ）を加えた。
【００６７】
５）終濃度５０μＭとなるよう各反応チューブに、５ｍＭ 硫酸第一鉄溶液（５μｌ）を加え、反応を開始した。
【００６８】
６）２０分間反応後、終濃度１０ｍＭとなるよう各反応チューブに、２００ｍＭ エチレンジアミン四酢酸溶液を（２５μｌ）加え反応を停止後、氷水中に静置した。
【００６９】
７）反応終了溶液中のチオバルビツール酸反応物質（ＴＢＡＲＳ）生成値を市販のＴＢＡＲＳ測定キット［Ｃａｙｍａｎ，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ． １０００９０５５］を使用して測定した。
【００７０】
また、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸および硫酸第一鉄の代わりに蒸留水を添加して試験を実施し、ＴＢＡＲＳ生成値を測定した群を非脂質過酸化反応群とした。なお、各群の例数はｎ＝２で、ｎ＝２の平均値より下記式１に従い、ＴＢＡＲＳ生成抑制率（％）を算出し，統計解析ソフト（ＥＸＳＡＳ）の非線形回帰により被験化合物のＩＣ50を算出した。
【００７１】
［式１］
ＴＢＡＲＳ生成抑制率（％）＝［１−（Ｔｘ−Ｔ0）／（Ｔn−Ｔ0）］×１００
Ｔ0：非脂質過酸化反応群のＴＢＡＲＳ生成値（μＭ）
Ｔn：対照溶液添加群のＴＢＡＲＳ生成値（μＭ）
Ｔx：被験化合物添加群のＴＢＡＲＳ生成値（μＭ）
（化合物添加方法）
・被験化合物添加群：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に溶解した、化合物溶液を添加した。
【００７２】
・対照溶液添加群および非脂質過酸化反応群：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を添加した。
【００７３】
【表１】
【００７４】
（考察）
以上の結果から、化合物Ａは、強力な抗酸化作用を示した。一方、化合物Ｂは、化合物Ａと類似した化学構造を有するにもかかわらず、強力な抗酸化作用は示さなかった。
【００７５】
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
【００７６】
（処方例１：錠剤）
１００ｍｇ中
化合物Ａ １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
化合物Ａ、乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウムおよびヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で打錠する。また、化合物Ａの添加量を変えることにより、１００ｍｇ中の含有量が０．１ｍｇ、１０ｍｇまたは５０ｍｇの錠剤を調製できる。
【００７７】
（処方例２：眼軟膏）
１００ｇ中
化合物Ａ ０．３ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量
均一に溶融した白色ワセリンおよび流動パラフィンに、化合物Ａを加え、これらを十分に混合して後に徐々に冷却することで眼軟膏を調製する。化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）または１％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。
【００７８】
（処方例３：注射剤）
１０ｍｌ中
化合物Ａ １０ｍｇ
塩化ナトリウム ９０ｍｇ
ポリソルベート８０ 適量
滅菌精製水 適量
化合物Ａおよび塩化ナトリウムを滅菌精製水に加えて注射剤を調製する。化合物Ａの添加量を変えることにより、１０ｍｌ中の含有量が０．１ｍｇ、１０ｍｇまたは５０ｍｇの注射剤を調製できる。
【００７９】
（処方例４：点眼剤）
１００ｍｌ中
化合物Ａ １０ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
ポリソルベート８０ 適量
リン酸水素二ナトリウム 適量
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に化合物Ａおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）または１％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明化合物（１）はラット肝ミクロソームを用いたミクロソーム脂質過酸化測定系において、優れた抗酸化作用を示した。よって、本発明化合物（１）は抗酸化剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される化合物またはその塩の少なくとも一つを有効成分として含有する抗酸化剤。
【化１】
【請求項２】
下記式（１）で表される化合物またはその塩。
【化２】
【請求項３】
下記式（２）で表される化合物またはその塩。
【化３】
（式中、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、ＴＨＰは、テトラヒドロピラニル基を示す。）
【請求項１】
下記式（１）で表される化合物またはその塩の少なくとも一つを有効成分として含有する抗酸化剤。
【化１】
【請求項２】
下記式（１）で表される化合物またはその塩。
【化２】
【請求項３】
下記式（２）で表される化合物またはその塩。
【化３】
（式中、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、ＴＨＰは、テトラヒドロピラニル基を示す。）
【公開番号】特開２０１２−６９２０（Ｐ２０１２−６９２０Ａ）
【公開日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１１８０３２（Ｐ２０１１−１１８０３２）
【出願日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（００００００２０６）宇部興産株式会社 (2,022)
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（００００００２０６）宇部興産株式会社 (2,022)
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]