本発明は、3位でアミノカルボキシ置換基を有する1-ヒドロキシフェニル部位を含み、5位と3位のアミノカルボキシ置換基とが可変長さの脂肪族鎖により連結された、C21-デオキシアンサマイシンの誘導体又はその塩であって、該フェニル環の1-ヒドロキシ位置がアミノアルキレンアミノカルボニル基によって誘導体化され、アルキレン基(任意にアルキル基で置換され得る)が鎖長2若しくは3の炭素原子又はリン酸若しくはリン酸エステル(アルキルエステルなど)基又はその塩を有し、かつ誘導体化基が親分子の水溶性及び/又は生物学的利用能を増加させることを特徴とする、前記誘導体又はその塩を提供する。そのような化合物は、療法、例えば癌及びB-細胞性悪性腫瘍の治療に有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
3位でアミノカルボキシ置換基を有する1-ヒドロキシフェニル部位を含み、5位と3位のアミノカルボキシ置換基とが可変長さの脂肪族鎖により連結された、C21-デオキシアンサマイシンの誘導体又はその塩であって、
該フェニル環の1-ヒドロキシ位置がアミノアルキレンアミノカルボニル基によって誘導体化され、アルキレン基(任意にアルキル基で置換され得る)が鎖長2若しくは3の炭素原子又はリン酸若しくはリン酸エステル基を有し、かつ誘導体化基が親分子の水溶性及び/又は生物学的利用能を増加させることを特徴とする、前記C21-デオキシアンサマイシンの誘導体又はその塩。
【請求項２】
3位でアミノカルボキシ置換基を有する1-ヒドロキシフェニル部位を含み、5位と3位のアミノカルボキシ置換基とが可変長さの脂肪族鎖により連結された、請求項１記載のC21-デオキシアンサマイシンの誘導体又はその塩であって、
該フェニル環の1-ヒドロキシ位置がリン酸又はリン酸エステル基によって誘導体化され、かつ誘導体化基が親分子の水溶性及び/又は生物学的利用能を増加させることを特徴とする、請求項１記載のC21-デオキシアンサマイシンの誘導体又はその塩。
【請求項３】
3位でアミノカルボキシ置換基を有する1-ヒドロキシフェニル部位を含み、5位と3位のアミノカルボキシ置換基とが可変長さの脂肪族鎖により連結された、請求項１記載のC21-デオキシアンサマイシンの誘導体又はその塩であって、
該フェニル環の1-ヒドロキシ位置がアミノアルキレンアミノカルボニル基によって誘導体化され、アルキレン基(任意にアルキル基で置換され得る)が鎖長2若しくは3の炭素原子又はリン酸若しくはリン酸エステル基を有し、かつ誘導体化基が親分子の水溶性及び/又は生物学的利用能を増加させ、インビボで除去されることができることを特徴とする、請求項１記載のC21-デオキシアンサマイシンの誘導体又はその塩。
【請求項４】
下記式(IA-IC)のC21-デオキシアンサマイシン誘導体、又はその医薬として許容し得る塩：
【化１】

(式中、
R₁はH、OH、OMeを表し；
R₂はOH、OMe又はケトを表し；
R₃はOH又はOMeを表し；
R₄はH、OH又はOCH₃を表し；
R₅はH又はCH₃を表し
R₆及びR₇は双方ともHを表すか、又は一緒にこれらは結合を表し(すなわち、C4からC5は2重結合)；
R₈はH又は-C(O)-NH₂を表し；
R₉は下記式を表す：
【化２】

（式中、
nは0又は1を表し；
R₁₀はH、Me、Et又はイソ-プロピルを表し；
R₁₁、R₁₂及びR₁₃は各々独立に、H又はC1-C4分枝若しくは直鎖アルキル基を表し；
又はR₁₁及びR₁₂、又はR₁₂及びR₁₃は結合して、6員炭素環を形成することができ；
R₁₄はH又はC1-C4分枝若しくは直鎖アルキル基を表し；かつ
R₁₅はH、Me又はEtを表す。）。
【請求項５】
R₁はH、OH、OMeを表し；
R₂はOH、OMe又はケトを表し；
R₃はOH又はOMeを表し；
R₄はH、OH又はOCH₃を表し；
R₅はH又はCH₃を表し
R₆及びR₇は双方ともHを表すか、又は一緒にこれらは結合を表し(すなわち、C4からC5は2重結合)；
R₈はH又は-C(O)-NH₂を表し；
R₉は下記式を表す：
【化３】

（式中、R₁₅はH、Me又はEtを表す。）、
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R₁はH、OH、OMeを表し；
R₂はOH、OMe又はケトを表し；
R₃はOH、又はOMeを表し；
R₄はH、OH、又はOCH₃を表し；
R₅はH又はCH₃を表し
R₆及びR₇は双方ともHを表すか、又は一緒にこれらは結合を表し(すなわち、C4からC5は2重結合)；
R₈はH又は-C(O)-NH₂を表し；
R₉は下記式を表す：
【化４】

（式中、
nは0又は1を表し；
R₁₀はH、Me、Et又はイソ-プロピルを現し；
R₁₁、R₁₂及びR₁₃は各々独立に、H又はC1-C4分枝若しくは直鎖アルキル基を表し；
又はR₁₁及びR₁₂、又はR₁₂及びR₁₃は結合して、6員炭素環を形成することができ；
R₁₄はH又はC1-C4分枝若しくは直鎖アルキル基を表す。）、
請求項４記載の化合物。
【請求項７】
R₁がHを表す、請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
R₁がOMeを表す、請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
R₂がOHを表す、請求項４〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
R₂がOMeを表す、請求項４〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
R₃がOMeを表す、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
R₄がHを表す、請求項４〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
R₄がHを表す、請求項４〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
R₅がHを表す、請求項４〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
R₆がHを表す、請求項４〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
R₇がHを表す、請求項４〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
R₈が-C(O)-NH₂を表す、請求項４〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
R₁₅がHを表す、請求項４、５、又は７〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
R₁₅がMe又はEtを表す、請求項４、５、又は７〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
R₁₀がMeを表す、請求項４及び６〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
R₁₀がEtを表す、請求項４及び６〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
R₁₄がMeを表す、請求項４、６〜１７、２０、及び２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
R₁₄がEtを表す、請求項４、６〜１７、２０、及び２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
R₁₁がHを表す、請求項４、６〜１７、及び２０〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
R₁₂がHを表す、請求項４、６〜１７、及び２０〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
R₁₃がHを表す、請求項４、６〜１７、及び２０〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
nが0を表す、請求項４、６〜１７、及び２０〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
nが0であり、R₁₂及びR₁₃が各々Hを表し、R₁₀及びR₁₄が各々Meを表す、請求項４及び６〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
nが0であり、R₁₂及びR₁₃が各々Hを表し、かつR₁₀及びR₁₄が各々Etを表す、請求項４及び６〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
構造(IA)の化合物である、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
構造(IB)の化合物である、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
構造(IC)の化合物である、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
4,5-ジヒドロ-11-O-デメチル-15-デメトキシ-18,21-ジデヒドロ-21-デオキソマクベシン-18-ホスフェート又はその医薬として許容し得る塩である、請求項４記載の化合物。
【請求項３４】
下記式又はその医薬として許容し得る塩である、請求項４記載の化合物：
【化５】

。
【請求項３５】
一ナトリウム塩の形態である、請求項４、５、７〜１９、３０〜３４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３６】
18-O-(N,N'-ジメチルプロパンジアミンカルバモイル)-4,5-ジヒドロ-11-O-デメチル-15-デメトキシ-18,21-ジデヒドロ-18-ヒドロキシ-21-デオキソマクベシン又はその医薬として許容し得る塩である、請求項４記載の化合物。
【請求項３７】
18-O-(N,N'-ジエチルエチレンジアミンカルバモイル)-4,5-ジヒドロ-11-O-デメチル-15-デメトキシ-18,21-ジデヒドロ-18-ヒドロキシ-21-デオキソマクベシン又はその医薬として許容し得る塩である、請求項４記載の化合物。
【請求項３８】
18-O-(N,N'-ジメチルエチレンジアミンカルバモイル)-4,5-ジヒドロ-11-O-デメチル-15-デメトキシ-18,21-ジデヒドロ-18-ヒドロキシ-21-デオキソマクベシン又はその医薬として許容し得る塩である、請求項４記載の化合物。
【請求項３９】
下記式又はその医薬として許容し得る塩である、請求項４記載の化合物：
【化６】

。
【請求項４０】
下記式又はその医薬として許容し得る塩である、請求項４記載の化合物：
【化７】

。
【請求項４１】
下記式又はその医薬として許容し得る塩である、請求項４記載の化合物：
【化８】

。
【請求項４２】
1種以上の医薬として許容し得る希釈剤又は担体とともに、請求項１〜４１のいずれか１項記載のC21-デオキシアンサマイシン誘導体又はその医薬として許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【請求項４３】
医薬品として使用するための、請求項１〜４１のいずれか１項記載のC21-デオキシアンサマイシン誘導体又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項４４】
癌、B-細胞性悪性腫瘍、マラリア、真菌感染、中枢神経系の疾患及び神経変性疾患、血管形成に依存する疾患、自己免疫疾患の治療のため、及び/又は癌の予防的前処置としての医薬品の製造における、請求項１〜４１のいずれか１項記載のC21-デオキシアンサマイシン誘導体又はその医薬として許容し得る塩の使用。
【請求項４５】
癌、B-細胞性悪性腫瘍、マラリア、真菌感染、中枢神経系の疾患及び神経変性疾患、血管形成に依存する疾患、自己免疫疾患の治療のため、及び/又は癌の予防的前処置としての医薬品として使用される、請求項１〜４１のいずれか１項記載のC21-デオキシアンサマイシン誘導体又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項４６】
癌、B-細胞性悪性腫瘍、マラリア、真菌感染、中枢神経系の疾患及び神経変性疾患、血管形成に依存する疾患、自己免疫疾患の治療方法、又は癌の予防的前処置方法であって、その必要がある患者に、有効量の請求項１〜４１のいずれか１項記載のC21-デオキシアンサマイシン誘導体又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項４７】
請求項１〜４１のいずれか１項記載のC21-デオキシアンサマイシン誘導体又はその医薬として許容し得る塩の製造方法であって、(a)式(IIA)、(IIB)、又は(IIC)の化合物又はその保護誘導体
【化９】

(式中、Lは脱離基である)を、式(V)の化合物
【化１０】

(式中、Pは保護基を表し、n及びR₁〜R₈及びR₁₀〜R₁₄は請求項１、３、４、６〜１７、２０〜３２、及び３６〜４１のいずれかに記載されているものである。)と反応させること;又は
(b)式(IIIA)、(IIIB)若しくは(IIIC)の化合物又はその保護誘導体
【化１１】

(式中、R₁〜R₈は請求項１、２、５、７〜１９、３０〜３５のいずれかに記載されているものである。)をリン酸化試薬と反応させること;又は
(c)式(I)の化合物又はその塩を、式(I)の別の化合物又はその別の医薬として許容し得る塩に変換すること;又は
(d)式(I)の保護化合物を脱保護することを含む、前記方法。
【請求項４８】
式(IIA)、(IIB)、若しくは(IIC)の化合物又はその塩：
【化１２】

(式中、R₁〜R₈は請求項１〜４１のいずれか１項に定義されるものであり、Lは脱離基である。)。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【公表番号】特表２０１０−５２０１９０（Ｐ２０１０−５２０１９０Ａ）
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５１２７５（Ｐ２００９−５５１２７５）
【出願日】平成２０年３月３日（２００８．３．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０１５０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０４８１２
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（５０５０１２９７７）バイオチカ　テクノロジー　リミテッド (14)
【Ｆターム（参考）】