新規複素環誘導体
本発明は、式（Ｉ）の新規複素環誘導体及びそれらの医薬として許容可能な塩、それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの水和物、それらの溶媒和物、それらの医薬として許容可能な塩、それらの医薬組成物、及びそれらのプロドラッグに関する。より特別には、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規複素環誘導体並びにそれらの医薬として許容可能な塩、それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの水和物、それらの溶媒和物、それらの医薬として許容可能な塩、それらの医薬組成物、及びそれらのプロドラッグに関する。より特別には、本発明は、以下の式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
本発明は、上記の新規化合物及びそれらの医薬として許容可能な塩の製造方法にも関する。本発明の化合物は、血糖、血清中のインスリン、遊離脂肪酸、コレステロール及びトリグリセリドレベルを低下させるのに有効であり、かつII型糖尿病の治療及び／又は予防において有用である。本発明の化合物は、肥満、炎症、多発性硬化症及びリューマチ関節炎などの自己免疫疾患の治療において有効である。驚くべきことに、これらの化合物はレプチンレベルを増加させ、そして肝臓毒性がない。
【０００４】
さらに、本発明の化合物は、多嚢胞性卵巣症候群などのインスリン耐性に関連する障害、並びに高脂血症、冠動脈疾患及び末梢血管疾患の治療、そして炎症及び免疫疾患、特にTNF-α、IL-1、IL-6及びIL-1βなどのサイトカインによって仲介されるものの治療に有用である。
【背景技術】
【０００５】
I型及びII型糖尿病の原因は、遺伝及び環境が因子であるようであるが、いまだに明らかでない。I型は、自律神経系の免疫疾患であり、患者は生存のためにインスリンを摂取しなければならない。II型糖尿病は、より一般的な形態であり、体が十分量のインスリンを産生することができないこと又は産生されたインスリンを適切に利用できないことにより引き起こされる。インスリン分泌及びインスリン耐性が主な欠陥であると考えられるが、メカニズムに関与する正確な遺伝的因子は未だ知られていない。
【０００６】
糖尿病患者は、通常、以下の欠陥の1つ以上を有する：
膵臓によるインスリン産生が少ない；
肝臓によるグルコースの過剰分泌；
骨格筋による、グルコース取り込みの独立性；
グルコース輸送における欠陥、インスリン受容体の脱感作；及び
代謝による多糖類の分解の欠陥。
【０００７】
インスリンの腸管外又は皮下投与以外には、使用される経口血糖降下薬には約4つのクラス、すなわち、スルホニルウレア、ビグアニド、アルファグルコシダーゼ阻害剤及びチアゾリジンジオン、がある。
【０００８】
糖尿病の治療における使用のために利用可能な現在の剤はそれぞれ、一定の不利益を有する。したがって、糖尿病の治療における使用のために経口投与されることのできる新しい剤の同定及び開発が引き続き着目されている。
【０００９】
上で列挙されたチアゾリジンジオンクラスは、II型糖尿病の治療のために近年より広く使用されるようになり、患者がインスリンの効果に対してより応答性が低くなる「インスリン耐性」に対抗するためのインスリン増感剤として特に有用性をしめす。無毒性で、より広い効果のあるインスリン増感剤が引き続き必要とされている。我々の本発明において、われわれは抗糖尿病活性を有する新しい化合物を開発し、ローダニン、ローダニン−３−酢酸、チアゾリジノン、オキシインドール、及びオキサゾリジノン系を含む新しい化合物を合成し、チアゾリジノンを比較対象とすることによってそれらを研究することを提案する。
【００１０】
急性及び慢性の炎症性疾患並びに癌に関与するメディエーターの科学的理解における最近の進歩は、有効な治療薬の探索における新たな戦略に導いた。伝統的なアプローチは、特異的な抗体、受容体アンタゴニスト又は酵素阻害剤の使用などの直接的な標的への介入を含む。さまざまなメディエーターの転写及び翻訳に関与する制御メカニズムの解明における最近のブレークスルーは、遺伝子転写レベルを対象とする治療的アプローチへの興味を増加させた。
【００１１】
上記のように、本発明は、免疫疾患、又は炎症、特にサイトカイン又はシクロオキシゲナーゼにより仲介されるかかる病気の治療にも関する。免疫系の主要要素は、マクロファージ又は抗原提示細胞、T細胞及びB細胞である。NK細胞、好塩基球、マスト細胞及び樹状細胞などの他の免疫細胞の役割は知られているが、原発性免疫疾患におけるそれらの役割はわかっていない。マクロファージは炎症並びにT細胞の刺激及び増殖のために必要な「助け」を提供することの両方の重要なメディエーターである。最も重要なこととして、マクロファージは、すべてが強力な前炎症性分子であり、T細胞への助けも提供する、IL 1、IL 12及びTNF-αを産生する。細菌生成物、スーパー抗原及びインターフェロンガンマ（IFN γ）を含む多くの因子がマクロファージを活性化する。ホスホチロシンキナーゼ（PTK）及び他の定義されない細胞内キナーゼが活性化プロセスに関与すると考えられている。
【００１２】
最も近い化合物を開示するいくつかの従来技術の参考文献が以下に示される：
ｉ）国際特許出願公開第ＷＯ０１／０２３７７号は以下の式（ＩＩａ）：
【化２】
｛式中、
R'1及びR'2は、水素、アルキル等を表し、
Xは酸素又はイオウを表し；
破線は単結合又は二重結合であり；
Lは酸素、窒素、イオウを表し、
R3'は、水素、アルキル、アリール等を表し；
R4'は、水素、アルキル、アリール等を表し；
A'はアリールを表す。｝
により表される化合物をテロメラーゼ阻害剤として開示する。
【００１３】
これらの化合物の一例が以下の式（IIｂ）に示される。
【化３】
【００１４】
ｉｉ）EP1148054号は、以下の式（IIｃ）：
【化４】
｛式中、
R1"、R2"、R3"、R5"、R6"は、水素、アルキル等を表し、
X'はメチレンチアゾリジン−２，４−ジオン、メチレンオキサゾリジン−２，４−ジオン等を表し、
W'は、酸素、イオウを表し；
R4"は、水素、０〜３個の置換基で置換されたアルキルを表す。｝
により表される化合物を開示する。
【００１５】
これらの化合物の一例は以下の式（IIｄ）に示される。
【化５】
【００１６】
ｉｉｉ）米国特許第６，３３１，６３３号は、以下の式（IIe）：
【化６】
｛式中、
Zは、以下の：
【化７】
であり、
ｎ、ｍ、ｑ及びｒは、独立して０〜４の整数であり；
ｐ及びｓは、独立して０〜５の整数であり；そして
ａ、ｂ及びｃは、存在するか又は不存在でよい二重結合であり；
Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、独立してH、C1-C20直鎖又は分岐鎖アルキル、C2-C20直鎖又は分岐鎖アルケニル、−CO2H、−CO2R"、−NH2、−NHR"'、−NR2"'、−OH、−OR"'、ハロ、置換C1-C20直鎖又は分岐鎖アルキル或いは置換C2-C20直鎖又は分岐鎖アルケニル、であり、
Ｒ”’は、C1-C20直鎖又は分岐鎖アルキル或いは直鎖又は分岐鎖アルケニルであり；
Ａ、Ａ’及びＡ”は、独立してH、C1-C20アシルアミノ；C1-C20アシルオキシ；C1-C20アルカノイル；C1-C20アルコキシカルボニル；C1-C20アルコキシ；C1-C20アルキルアミノ；C1-C20アルキルカルボキシルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；ヒドロキシであり、
Ｂ、Ｂ’及びＢ”は、独立してH；C1-C20アシルアミノ；C1-C20アシルオキシ；C1-C20アルカノイルなどであり、
Ｘ、Ｘ’は、独立して-NH、HR"'、O又はSである。｝
により表される化合物を開示する。
【００１７】
これらの化合物の一例が式（IIf）に示される。
【化８】
【００１８】
ｉｖ）Tetrahedron asymmetry 14 (2003) 2619-2623は、Ｎ−Boc−L−チロシンからのエナンチオピュアな（Ｓ）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン（Ｓ−１）の４ステップの合成を開示し、そして以下の式（S)−１：
【化９】
の中間体を開示する。
【発明の開示】
【００１９】
発明の目的
II型糖尿病における血糖、遊離脂肪酸、コレステロール及びトリグリセリドレベルを低下させるための新規化合物を開発し、かつ多発性硬化症及びリューマチ関節炎などの自己免疫疾患を治療するという目的で、我々は、我々の研究を上記の病気の治療において有効な新規化合物を開発することに集中させた。この方向での努力は、式（I）を有する化合物に導いた。
【００２０】
本発明の主な目的はしたがって、新規複素環誘導体及び医薬として許容可能なそれらの塩を提供することである。
【００２１】
本発明の他の目的は、毒性効果を有さず又は毒性効果が低下した、活性が亢進した新規複素環誘導体及び医薬として許容可能なその塩を提供することである。
【００２２】
本発明のさらに他の目的は、式（I）の新規複素環誘導体、医薬として許容可能なその塩の製造方法を提供することである。
【００２３】
発明の要約
本発明は、以下の式（I)：
【化１０】
｛式中、
破線は、任意の結合を表し；
Wは、O又はSを表し；
Xは、C、CH、又はNを表し；
Yは、NR5、S、又はOを表し；
ここで、R5は水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、−CH2COOR、又はアリール又は対イオンを表し、
ここで、Rは、H又はアルキル基を表し；
Zは、CR6又はSを表し；
R1は＝O、＝S又はR6と一緒になって縮合５又は６員芳香環系又は炭素原子あるいはO、S又はNから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む複素芳香環系を形成し；
R2、R3は、同じ又は異なってもよく、かつ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ基を表し；
R4は、同じ又は異なってもよく、かつ独立して水素、COR7、置換された又は非置換の、以下の：アルキル、アルケニル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルから選ばれる基を表し、
ここで、R7は、H、以下の：アルキル、アルケニル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、又はアラルコキシから選ばれる、置換された又は非置換の基を表す。｝
により表される新規複素環誘導体、医薬として許容可能なその塩、その誘導体、その類似体、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その水和物、その溶媒和物、医薬として許容可能なその塩、その医薬組成物及びそのプロドラッグに関する。
【００２４】
発明の詳細な説明
R1によって表される好適な基は、＝O、＝S；或いはR6と一緒になって、フェニル、ナフチル、フリル、ピロリル、ピリジルなどの、炭素原子又はO、SもしくはNから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含む、縮合５又は６員芳香環又は複素芳香環系から選ばれる。
【００２５】
R2、R3によって表される好適な基は、水素；フッ素、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ；置換又は非置換の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの、直鎖又は分岐鎖の（C1-C4）アルキル基；クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなどの、１、２、３又は４つのハロゲン原子で置換されたアルキル基から選ばれるハロアルキル基；置換又は非置換の、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの（C1−C4）アルコキシ基から選ばれる。
【００２６】
R4によって表される好適な基は、同じか又は異なってよく、そして、H、アルキル、アルケニル、置換又は非置換の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの（C1-C4）アルキル基から選ばれる基；置換又は非置換の、直鎖又は分岐鎖の、エテニル、プロペニル、ブテニルなどのC2-C7アルケニル；置換されていてよい、フェニル、ナフチルなどのアリール基；アリールオキシ、置換又は非置換の、直鎖又は分岐鎖の、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどのC2-C20アルコキシ；置換されていてよい、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチアゾリルなどのヘテロアリール基；置換されていてよい、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどのヘテロシクリル基；COR7、ここで、R7はHを表す；置換又は非置換の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの（C1-C4）アルキル基から選ばれる基；置換又は非置換の、直鎖又は分岐鎖の、エテニル、プロペニル、ブテニルなどのC2-C7アルケニル；置換されていてよい、フェニル、ナフチルなどのアリール基；アリールオキシ、置換又は非置換の、直鎖又は分岐鎖の、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどのC2-C20アルコキシ、を独立して表す。
【００２７】
本発明の一部を形成する医薬として許容可能な塩は、Li、Na及びK塩などのアルカリ金属塩、Ca及びMg塩などのアルカリ土類金属塩、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリンなどの有機塩基の塩、アンモニウム又は置換アンモニウム塩などの塩基付加塩を含む。塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、水素化ハライド、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などの、酸付加塩を含んでよい。医薬として許容可能な溶媒和物は、水和物であるか又はアルコールなどの他の結晶化溶媒を含んでよい。
【００２８】
医薬組成物は、錠剤、カプセル、散剤、シロップ、溶液、懸濁液などの通常使用される形態であってよく、風味剤、甘味剤などを好適な固体又は液体担体又は希釈剤中に含むか、或いは好適な滅菌媒体中に含んで注射用溶液又は懸濁液を形成してよい。かかる組成物は、典型的に、１〜２５重量％、好ましくは１〜１５重量％の活性化合物を含み、組成物の残りは医薬として許容可能な担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒である。
【００２９】
好適な医薬として許容可能な担体は、固体充填剤又は希釈剤及び滅菌水性又は有機溶液を含む。活性化合物は、かかる医薬組成物中に、上記の範囲内の所望の用量を提供するのに十分な量で存在する。したがって、経口投与のためには、化合物は好適な固体又は液体担体又は希釈剤と併合されて、カプセル、錠剤、散剤、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。所望により、医薬組成物は、風味剤、甘味剤、賦形剤などの追加の成分を含んでよい。腹腔内投与のためには、化合物は、滅菌水性又は有機媒体と併合されて、注射用溶液又は懸濁液を形成することができる。例えば、ゴマ又はピーナツ油、水性プロピレングリコールなどの中の溶液、並びに化合物の医薬として許容可能な水溶性の酸付加塩又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩の水溶液が使用可能である。そして、このやり方で調製された注射用溶液は、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与されることができ、筋肉内投与がヒトにおいては好ましい。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、II型糖尿病の動物モデルにおける、血糖、血清インスリン及びトリグリセリドレベルの低下に有効である。本発明の医薬組成物は、肥満、炎症及び自己免疫疾患の治療にも有効である。さらに、本発明の医薬組成物は、多嚢胞性卵巣症候群などのインスリン耐性に関連する障害、並びに高脂血症、冠動脈疾患、及び末梢血管疾患の治療、そして、炎症性疾患および免疫疾患、特にTNF-α、IL-1β及びIL-6などのサイトカインにより仲介される疾患の治療のために有用である。
【００３１】
本発明において使用される保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Boc）、トリチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）などの、慣用の保護基である。脱保護は、慣用の方法によって行われることができる。
【００３２】
本発明の特に有用な化合物は、以下のものを含む：
１）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２）５−（４−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
３）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
４）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
５）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
８）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
９）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１０）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
【００３３】
１１）５−（３−メトキシ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１２）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１３）３−（４−｛３−メトキシ−４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１４）３−（４−｛３−トリフルオロメチル−４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１５）３−（４−｛３−トリフルオロメチル−４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１６）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１７）３−（４−｛２−クロロ−４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１８）５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
１９）５−（３−メトキシ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２０）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
【００３４】
２１）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２２）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２３）５−（３−メトキシ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２４）５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２５）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２６）５−（２−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２７）５−（２−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２８）３−（４−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
２９）５−（３−クロロ−４−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，3−チアゾリジン−２，４−ジオン；
３０）３−（４−｛３−クロロ−４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
【００３５】
３１）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
３２）［（４−オキソ−５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
３３）４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３４）３−メチル−４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３５）３−エチル−４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３６）［（４−オキソ−５−（４−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
３７）［（４−オキソ−５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
３８）４−（４−｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３９）［（４−オキソ−５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
４０）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
【００３６】
４１）［４−オキソ−５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
４２）４−（４−｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４３）４−（４−｛２−メトキシ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４４）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４５）４−（４−｛３−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４６）３−エチル−４−（４−｛３−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４７）４−（４−｛２−メトキシ−４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４８）４−（４−｛３−クロロ−４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４９）４−（４−｛２−クロロ−４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５０）４−（４−｛２−メトキシ−４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
【００３７】
５１）４−（４−｛２−トリフルオロメチル−５１）４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５２）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５３）［４−オキソ−５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５４）［４−オキソ−５−（２−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５５）４−（４−｛２−トリフルオロメチル−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５６）［４−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５７）［（４−オキソ−５−（２−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５８）４−（４−｛３−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５９）４−（４−｛２−トリフルオロメチル−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
６０）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
【００３８】
６１）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
６２）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
６３）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
６４）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６５）５−（３−トリフルオロメチル−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６６）５−（３−フルオロ−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６７）５−（３−メトキシ−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６８）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６９）５−（３−メトキシ−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
７０）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
【００３９】
７１）４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝−３−（トリフルオロメチルベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７２）３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７３）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７４）５−（３−メトキシ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７５）５−（３−トリフルオロメチル−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
７６）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
７７）３−メチル−４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
７８）３−エチル−４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
７９）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８０）４−（４−｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
【００４０】
８１）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８２）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８３）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８４）４−（４−｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−N−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８５）４−｛４−［４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル｝−N−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８６）５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８７）５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８８）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８９）４−｛４−［４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル｝−N−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
９０）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
【００４１】
９１）４−（４−｛３−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；及び
９２）４−（４−｛３−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン。
【００４２】
上記の化合物のリストのための好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム、カリウム又はマグネシウム塩である。
【００４３】
本発明の他の特徴によれば、式（I）、ここで、破線が結合を表し、その他のすべては先に定義されたとおりである、の化合物のスキームIに示す製造方法が提供される。
【００４４】
スキームI：
ａ）式（Ia）の化合物と式（IIa）の化合物を反応させて、式（IIIa）の化合物を生成させ、ここでR4は先に定義されたとおりである。式（Ia）の化合物は、Tetrahedron asymmetry 14、2003に記載の方法に従って製造される。
【００４５】
【化１１】
【００４６】
ｂ）式（IIIa）の化合物を式（IVa）の化合物と反応させて、式（Va）の化合物を生成させ、ここで、すべてのシンボルは先に定義されたとおりである。
【００４７】
【化１２】
【００４８】
ｃ）場合により、式（Va）の化合物を還元して式（I）の化合物を生成させ、すべての他のシンボルは先に定義したとおりである。
【００４９】
【化１３】
【００５０】
ｄ）或いは、式（Va）の化合物、ここで、R4は先に定義した保護基であってよい、を脱保護して式（I）の化合物を生成する。
【００５１】
上記で概説した方法中に記載の反応は、ここに記載の方法を用いて実施される。
【００５２】
スキームI
式（Ia）の化合物と式（IIa）の化合物の反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒の存在下で式（IIIa）の化合物を生成し、溶媒混合物も使用されてよい。反応は、不活性大気中で実施されてよい。反応は、K2CO3、Na2CO3、NaHなどの塩基又はその混合物の存在下で達成されることができる。反応温度は、６０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは８０℃〜１００℃の範囲内の温度であってよい。反応の持続時間は、１〜２４時間、好ましくは２〜６時間であってよい。式（IIIa）の化合物と式（IVa）の化合物の反応は、塩基の存在下、かつトルエン、メトキシエタノール又はその混合物などの溶媒の存在下で実施されて、式（Va）の化合物を得る。反応温度は、６０℃〜１８０℃の範囲であってよい。酢酸ピペリジニウムまたは安息香酸ピペリジニウム、酢酸ナトリウムなどの好適な触媒又は触媒混合物も使用されてよい。反応中に生成される水は、Dean Stark水分離器を用いて、又は分子ふるいなどの水吸収剤を用いて除去されてよい。
【００５３】
式（I）の化合物を得るための式（Va）の脱保護は、HCl、硫酸、酢酸などの酸を用いて、ジクロロメタン、酢酸エチル、水などの溶媒又はその混合物の存在下で、−１０℃〜５０℃の範囲内の温度で実施されてよい。
【００５４】
本発明の他の実施態様においては、式（I）、式中、破線は結合を表す、の最後から２番目の還元ステップによって、式（I）の化合物の製造方法が提供される。還元ステップは、破線が結合のないことを表し、すべての他のシンボルが先に定義したとおりである場合には必要ない。還元は、気体水素及びPd/C、Rh/C、Pt/C、Raneyニッケルなどの触媒の存在下で実施されてよい。触媒の混合物も使用されてよい。反応は、メタノール、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸、酢酸エチルなどの溶媒の存在下で実施されてよい。溶媒の混合物も使用されてよい。大気圧〜１００psiの間の圧力が使用されてよい。触媒は、５〜１０％のPd/Cであってよく、使用される触媒の量は、５０〜３００％w/wであってよい。
【００５５】
脱保護及び還元を行う順序は変更又は逆にされてよい。
【００５６】
本発明は、例示のみの目的で提供され、そしてしたがって、本発明の範囲を制限すると解してはならない以下の実施例において詳細に説明される。
【実施例】
【００５７】
実施例１
（５E）−５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−l）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
【００５８】
【化１４】
【００５９】
ステップI
４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンズアルデヒドの合成
【００６０】
【化１５】
【００６１】
無水ジメチルホルムアミド（２０ml）中の炭酸カリウム（１３．３３ｇ、９６．６ミリモル）の懸濁液に、４−（４−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．０ｇ、９．６６ミリモル）（Tetrahedron asymmetry 14, 2003, 2619-2623）を３０℃で加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、ｐ−フルオロベンズアルデヒド（２．３９ｇ、１９．３２ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃に温め、２４時間攪拌した。反応混合物を水で反応停止させ、そして酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンズアルデヒドを得た。収量：２．９ｇ（９７．６％）。
【００６２】
ステップII
（５E）−５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−ｌ）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【００６３】
【化１６】
【００６４】
４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンズアルデヒド（１．５ｇ、４．８２ミリモル）及びトルエン（５０ml）の懸濁液に、２，４−チアゾリジノンジオン（０．６２ｇ、５．３０ミリモル）、安息香酸（０．０８８ｇ、０．７２ミリモル）及びピペリジン（０．０５３ｇ、０．６２ミリモル）を加えた。ディーンスターク装置を用いて水を持続的に除去しながら、反応混合物を１４５℃〜１５５℃で３時間還流した。溶媒を蒸留により除去した。こうして得られた粗生成物を精製した。
【００６５】
【化１７】
【００６６】
以下の化合物は、実施例１に示した方法にしたがって製造された。
【００６７】
【表１】
【００６８】
【表２】
【００６９】
【表３】
【００７０】
【表４】
【００７１】
【表５】
【００７２】
【表６】
【００７３】
【表７】
【００７４】
【表８】
【００７５】
【表９】
【００７６】
実施例３２
３−メチル−５−（４−｛４−［（E）−（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【００７７】
【化１８】
【００７８】
トルエン（４０ml）中の４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンズアルデヒド（実施例１、ステップI）（１．０ｇ、３．２１ミリモル）、ローダミン−３−酢酸（０．６７４ｇ、３．５３ミリモル）、安息香酸（０．０５８ｇ、０．４７ミリモル）及びピペリジン（０．０３５ｇ、０．４１ミリモル）の溶液を攪拌し、ディーンスターク装置を用いて水を持続的に除去しながら、３時間、１４５〜１５５℃で還流した。反応混合物を３０℃とし、濃縮した。こうして得られた粗生成物を精製して所望の生成物を得た。
【００７９】
【化１９】
【００８０】
以下の化合物は、実施例３２に示した方法にしたがって製造された。
【００８１】
【表１０】
【００８２】
【表１１】
【００８３】
【表１２】
【００８４】
【表１３】
【００８５】
【表１４】
【００８６】
【表１５】
【００８７】
【表１６】
【００８８】
【表１７】
【００８９】
実施例６１
５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【００９０】
【化２０】
【００９１】
メタノール（１００ml）中、（５E）−５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．５ｇ、１．２１ミリモル）に、１０％Pd/C（０．１００ｇ）を加えた。反応混合物を水素化フラスコに入れ、１５０psiの圧力で２４時間水素化した。反応の進行をHPLCでモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体を得た。
【００９２】
【化２１】
【００９３】
以下の化合物は、実施例６１に示した方法にしたがって製造された。
【００９４】
【表１８】
【００９５】
【表１９】
【００９６】
【表２０】
【００９７】
【表２１】
【００９８】
実施例７６
５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド
【００９９】
【化２２】
【０１００】
トルエン（３０ml）中、３−メチル−５−（４−｛４−［（E）−（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５ｇ、１．０３ミリモル）に、１，４−ジヒドロ−３，５−ジカルボエトキシ−２，６−ジメチルピリジン（０．６８ｇ、２．６８ミリモル）及びシリカゲル６０−１２０（１．５ｇ）を加えた。反応混合物を、８０〜８５℃で２４時間攪拌した。反応の進行をHPLCによってモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１０１】
【化２３】
【０１０２】
以下の化合物は、実施例７６に示した方法にしたがって製造された。
【０１０３】
【表２２】
【０１０４】
【表２３】
【０１０５】
【表２４】
【０１０６】
【表２５】
【０１０７】
【表２６】
【０１０８】
生物学試験のためのプロトコール
３T３−L1細胞を用いたグルコース取り込みアッセイ
分化用カクテル（７２μg/mlインスリン、０．５mM IBMX、４００ng/ml デキサメタゾン）を４日間加えることによって、３T３−L１細胞を分化させ、その後、分化用カクテルを含まない培地で７〜８日間培養した。分化後、１μM濃度の対照化合物BLX-1002又は表１に列挙した化合物のいずれかとともに７２時間、細胞をインキュベートし、２．５μCi/mlの14Cデオキシグルコースを補充したKRPバッファーを加えることによって、１０分間、グルコース取り込みアッセイを実施した。刺激指数は、上記のプロトコールによるアッセイ条件において、分化した３T３−L1脂肪細胞とともにインキュベートした１μMのBLX-1002によって誘導された、14Cデオキシグルコースの取り込み量として定義する。表１に示した化合物の値は、対照化合物BLX-1002の刺激指数を基準としたものである。実施例７８及び表１に示す数個の他の化合物は、良好なグルコース取り込み活性を有する。結果を表１に示す。
【０１０９】
【表２７】
【０１１０】
【表２８】
【０１１１】
【表２９】
【０１１２】
３T３ーL1における脂肪生成アッセイ
すべての知られたPPARγアゴニストは線維芽細胞において分化を誘導する。これらの化合物の脂肪生成能力は、この受容体へのそれらの親和性と相関する。これらの受容体への化合物の親和性を速やかにチェックするために、３T３−L１線維芽細胞を１μMのDMSO対照または陽性対照としてのロシグリタゾン又は上記化合物のいずれかで数日処理した。第１３日目に、分化した脂肪細胞をOil-red-O（Sigma）で染色し、未結合の染料を除去するために完全に洗浄し、そしてOlympus顕微鏡下で可視化した。PPARγアゴニストロシグリタゾンは、この細胞系において強力に脂肪生成を誘導したが、実施例７８は変化しないままであり、さらに、脂肪生成に関して実施例７８についてDRCを上記のとおりに実施し、実施例７８は試験濃度で顕著な染色を示さなかった。これは、実施例７８がPPARγ受容体に親和性をもたないことの間接的な証明である。結果を図１に示す。
【０１１３】
DPP IVアッセイ
ヒト血漿をDPP IVの供給源として用いることによって、DPP IVアッセイを実施する。化合物を、DPP IV酵素を含むアッセイバッファー中、１〜１０μMの濃度でインキュベートした。化合物を１時間インキュベートし、そして基質H-gly-proAMCを加え、さらに２０分間インキュベートし、そして２５％氷酢酸を加えて反応停止した。プレートを蛍光分光光度計で読み取り、励起波長３６０nm及び発光波長４６０nmの設定でRFUを得た。阻害パーセントをビヒクル対照に比較して計算した。表２に示す試験したすべての化合物は、顕著なDPP IV阻害をもたらさなかった。結果を表２に示す。
【０１１４】
【表３０】
【０１１５】
ストレプトゾトシンにより誘発された糖尿病マウスにおける抗糖尿病活性
いずれかの性別のswissアルビノマウスを、１０週齢で試験に使用した。腹腔内経路で２００mg/kg体重の用量でストレプトゾトシンを注射することによって動物において糖尿病を誘発した。ストレプトゾトシン投与の４８時間後、動物を６時間絶食に保ち、そして血液を集め、血漿を分離し、グルコースを測定した。２００mg/dl超のグルコースレベルを示す動物は糖尿病であるとみなし、これらの動物を無作為にさまざまな群に分けた。表３に列挙した化合物を、５０mg/kg体重の用量で７日間経口投与した。その後、動物を６時間絶食させ、血液を集め、血漿を分離した。グルコース、コレステロール及びトリグリセリドなどの生化学測定を血漿を用いて実施した。表に示す化合物の効果を、対照群に比較した生化学値の減少のパーセンテージとして表した。結果は表３に示すとおりである。
【０１１６】
【表３１】
【０１１７】
ヒト末梢血単球細胞（hPBMC）におけるTNF-α、IL-6、及びIL-1βの阻害
ヒトPBMC細胞を培養し、１〜１０μMの濃度の表４に列挙した化合物とともにインキュベートした。細胞（１×１０6/mL）を、（１００ng/mL）の濃度のリポポリサッカライド（LPS）で２０時間誘発した。細胞上清を、酵素抗体結合免疫アッセイによってTNF-α、IL-１β及びIL-6サイトカインの存在について分析した。表３に示すとおり、実施例６９は試験濃度において、３つの主要な前炎症性サイトカインの産生を阻害することができる。試験した化合物の最高濃度の存在下での細胞のインキュベーションで、細胞バイアビリティーの顕著な変化は観察されなかった。これらの結果は、実施例６９が、前炎症性サイトカインの産生の低下に有効であることを強力に示唆する。結果を表４に示す。
【０１１８】
【表３２】
【０１１９】
乳癌細胞増殖の阻害
MCF-7は、乳癌細胞株であり、それらを１０００細胞/ウエルで９６ウエルプレート中で増殖させた。細胞を、１０μM濃度の図２に示す化合物又は１及び２．５μM濃度のタキソール若しくはDMSOで６日間連続して前処理した。４８時間ごとにそれらをMTS色素で染色し、こうしてバイアビリティーをチェックした。実施例１４は、乳癌細胞増殖の強力な阻害剤である。結果を表２に示す。
【０１２０】
結腸癌細胞増殖の阻害
HT-２９は、結腸癌細胞株であり、それらを、１０００細胞／ウエルのシーディング濃度で９６ウエルプレートに播いた。細胞を、１０μM濃度の図３に示す化合物又は１及び２．５μM濃度のタキソール若しくはDMSOで連続して６日間前処理した。４８時間ごとにそれらをMTS色素で染色し、こうしてバイアビリティーをチェックした。実施例１４は、乳癌細胞増殖の強力な阻害剤である。結果を表３に示す。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
(原文記載なし）
【図１】
【図２】
【図３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規複素環誘導体並びにそれらの医薬として許容可能な塩、それらの誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの水和物、それらの溶媒和物、それらの医薬として許容可能な塩、それらの医薬組成物、及びそれらのプロドラッグに関する。より特別には、本発明は、以下の式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
本発明は、上記の新規化合物及びそれらの医薬として許容可能な塩の製造方法にも関する。本発明の化合物は、血糖、血清中のインスリン、遊離脂肪酸、コレステロール及びトリグリセリドレベルを低下させるのに有効であり、かつII型糖尿病の治療及び／又は予防において有用である。本発明の化合物は、肥満、炎症、多発性硬化症及びリューマチ関節炎などの自己免疫疾患の治療において有効である。驚くべきことに、これらの化合物はレプチンレベルを増加させ、そして肝臓毒性がない。
【０００４】
さらに、本発明の化合物は、多嚢胞性卵巣症候群などのインスリン耐性に関連する障害、並びに高脂血症、冠動脈疾患及び末梢血管疾患の治療、そして炎症及び免疫疾患、特にTNF-α、IL-1、IL-6及びIL-1βなどのサイトカインによって仲介されるものの治療に有用である。
【背景技術】
【０００５】
I型及びII型糖尿病の原因は、遺伝及び環境が因子であるようであるが、いまだに明らかでない。I型は、自律神経系の免疫疾患であり、患者は生存のためにインスリンを摂取しなければならない。II型糖尿病は、より一般的な形態であり、体が十分量のインスリンを産生することができないこと又は産生されたインスリンを適切に利用できないことにより引き起こされる。インスリン分泌及びインスリン耐性が主な欠陥であると考えられるが、メカニズムに関与する正確な遺伝的因子は未だ知られていない。
【０００６】
糖尿病患者は、通常、以下の欠陥の1つ以上を有する：
膵臓によるインスリン産生が少ない；
肝臓によるグルコースの過剰分泌；
骨格筋による、グルコース取り込みの独立性；
グルコース輸送における欠陥、インスリン受容体の脱感作；及び
代謝による多糖類の分解の欠陥。
【０００７】
インスリンの腸管外又は皮下投与以外には、使用される経口血糖降下薬には約4つのクラス、すなわち、スルホニルウレア、ビグアニド、アルファグルコシダーゼ阻害剤及びチアゾリジンジオン、がある。
【０００８】
糖尿病の治療における使用のために利用可能な現在の剤はそれぞれ、一定の不利益を有する。したがって、糖尿病の治療における使用のために経口投与されることのできる新しい剤の同定及び開発が引き続き着目されている。
【０００９】
上で列挙されたチアゾリジンジオンクラスは、II型糖尿病の治療のために近年より広く使用されるようになり、患者がインスリンの効果に対してより応答性が低くなる「インスリン耐性」に対抗するためのインスリン増感剤として特に有用性をしめす。無毒性で、より広い効果のあるインスリン増感剤が引き続き必要とされている。我々の本発明において、われわれは抗糖尿病活性を有する新しい化合物を開発し、ローダニン、ローダニン−３−酢酸、チアゾリジノン、オキシインドール、及びオキサゾリジノン系を含む新しい化合物を合成し、チアゾリジノンを比較対象とすることによってそれらを研究することを提案する。
【００１０】
急性及び慢性の炎症性疾患並びに癌に関与するメディエーターの科学的理解における最近の進歩は、有効な治療薬の探索における新たな戦略に導いた。伝統的なアプローチは、特異的な抗体、受容体アンタゴニスト又は酵素阻害剤の使用などの直接的な標的への介入を含む。さまざまなメディエーターの転写及び翻訳に関与する制御メカニズムの解明における最近のブレークスルーは、遺伝子転写レベルを対象とする治療的アプローチへの興味を増加させた。
【００１１】
上記のように、本発明は、免疫疾患、又は炎症、特にサイトカイン又はシクロオキシゲナーゼにより仲介されるかかる病気の治療にも関する。免疫系の主要要素は、マクロファージ又は抗原提示細胞、T細胞及びB細胞である。NK細胞、好塩基球、マスト細胞及び樹状細胞などの他の免疫細胞の役割は知られているが、原発性免疫疾患におけるそれらの役割はわかっていない。マクロファージは炎症並びにT細胞の刺激及び増殖のために必要な「助け」を提供することの両方の重要なメディエーターである。最も重要なこととして、マクロファージは、すべてが強力な前炎症性分子であり、T細胞への助けも提供する、IL 1、IL 12及びTNF-αを産生する。細菌生成物、スーパー抗原及びインターフェロンガンマ（IFN γ）を含む多くの因子がマクロファージを活性化する。ホスホチロシンキナーゼ（PTK）及び他の定義されない細胞内キナーゼが活性化プロセスに関与すると考えられている。
【００１２】
最も近い化合物を開示するいくつかの従来技術の参考文献が以下に示される：
ｉ）国際特許出願公開第ＷＯ０１／０２３７７号は以下の式（ＩＩａ）：
【化２】
｛式中、
R'1及びR'2は、水素、アルキル等を表し、
Xは酸素又はイオウを表し；
破線は単結合又は二重結合であり；
Lは酸素、窒素、イオウを表し、
R3'は、水素、アルキル、アリール等を表し；
R4'は、水素、アルキル、アリール等を表し；
A'はアリールを表す。｝
により表される化合物をテロメラーゼ阻害剤として開示する。
【００１３】
これらの化合物の一例が以下の式（IIｂ）に示される。
【化３】
【００１４】
ｉｉ）EP1148054号は、以下の式（IIｃ）：
【化４】
｛式中、
R1"、R2"、R3"、R5"、R6"は、水素、アルキル等を表し、
X'はメチレンチアゾリジン−２，４−ジオン、メチレンオキサゾリジン−２，４−ジオン等を表し、
W'は、酸素、イオウを表し；
R4"は、水素、０〜３個の置換基で置換されたアルキルを表す。｝
により表される化合物を開示する。
【００１５】
これらの化合物の一例は以下の式（IIｄ）に示される。
【化５】
【００１６】
ｉｉｉ）米国特許第６，３３１，６３３号は、以下の式（IIe）：
【化６】
｛式中、
Zは、以下の：
【化７】
であり、
ｎ、ｍ、ｑ及びｒは、独立して０〜４の整数であり；
ｐ及びｓは、独立して０〜５の整数であり；そして
ａ、ｂ及びｃは、存在するか又は不存在でよい二重結合であり；
Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、独立してH、C1-C20直鎖又は分岐鎖アルキル、C2-C20直鎖又は分岐鎖アルケニル、−CO2H、−CO2R"、−NH2、−NHR"'、−NR2"'、−OH、−OR"'、ハロ、置換C1-C20直鎖又は分岐鎖アルキル或いは置換C2-C20直鎖又は分岐鎖アルケニル、であり、
Ｒ”’は、C1-C20直鎖又は分岐鎖アルキル或いは直鎖又は分岐鎖アルケニルであり；
Ａ、Ａ’及びＡ”は、独立してH、C1-C20アシルアミノ；C1-C20アシルオキシ；C1-C20アルカノイル；C1-C20アルコキシカルボニル；C1-C20アルコキシ；C1-C20アルキルアミノ；C1-C20アルキルカルボキシルアミノ；カルボキシル；シアノ；ハロ；ヒドロキシであり、
Ｂ、Ｂ’及びＢ”は、独立してH；C1-C20アシルアミノ；C1-C20アシルオキシ；C1-C20アルカノイルなどであり、
Ｘ、Ｘ’は、独立して-NH、HR"'、O又はSである。｝
により表される化合物を開示する。
【００１７】
これらの化合物の一例が式（IIf）に示される。
【化８】
【００１８】
ｉｖ）Tetrahedron asymmetry 14 (2003) 2619-2623は、Ｎ−Boc−L−チロシンからのエナンチオピュアな（Ｓ）−４−（４−ヒドロキシベンジル）−オキサゾリジン−２−オン（Ｓ−１）の４ステップの合成を開示し、そして以下の式（S)−１：
【化９】
の中間体を開示する。
【発明の開示】
【００１９】
発明の目的
II型糖尿病における血糖、遊離脂肪酸、コレステロール及びトリグリセリドレベルを低下させるための新規化合物を開発し、かつ多発性硬化症及びリューマチ関節炎などの自己免疫疾患を治療するという目的で、我々は、我々の研究を上記の病気の治療において有効な新規化合物を開発することに集中させた。この方向での努力は、式（I）を有する化合物に導いた。
【００２０】
本発明の主な目的はしたがって、新規複素環誘導体及び医薬として許容可能なそれらの塩を提供することである。
【００２１】
本発明の他の目的は、毒性効果を有さず又は毒性効果が低下した、活性が亢進した新規複素環誘導体及び医薬として許容可能なその塩を提供することである。
【００２２】
本発明のさらに他の目的は、式（I）の新規複素環誘導体、医薬として許容可能なその塩の製造方法を提供することである。
【００２３】
発明の要約
本発明は、以下の式（I)：
【化１０】
｛式中、
破線は、任意の結合を表し；
Wは、O又はSを表し；
Xは、C、CH、又はNを表し；
Yは、NR5、S、又はOを表し；
ここで、R5は水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、−CH2COOR、又はアリール又は対イオンを表し、
ここで、Rは、H又はアルキル基を表し；
Zは、CR6又はSを表し；
R1は＝O、＝S又はR6と一緒になって縮合５又は６員芳香環系又は炭素原子あるいはO、S又はNから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む複素芳香環系を形成し；
R2、R3は、同じ又は異なってもよく、かつ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ基を表し；
R4は、同じ又は異なってもよく、かつ独立して水素、COR7、置換された又は非置換の、以下の：アルキル、アルケニル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルから選ばれる基を表し、
ここで、R7は、H、以下の：アルキル、アルケニル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、又はアラルコキシから選ばれる、置換された又は非置換の基を表す。｝
により表される新規複素環誘導体、医薬として許容可能なその塩、その誘導体、その類似体、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その水和物、その溶媒和物、医薬として許容可能なその塩、その医薬組成物及びそのプロドラッグに関する。
【００２４】
発明の詳細な説明
R1によって表される好適な基は、＝O、＝S；或いはR6と一緒になって、フェニル、ナフチル、フリル、ピロリル、ピリジルなどの、炭素原子又はO、SもしくはNから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含む、縮合５又は６員芳香環又は複素芳香環系から選ばれる。
【００２５】
R2、R3によって表される好適な基は、水素；フッ素、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ；置換又は非置換の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの、直鎖又は分岐鎖の（C1-C4）アルキル基；クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなどの、１、２、３又は４つのハロゲン原子で置換されたアルキル基から選ばれるハロアルキル基；置換又は非置換の、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの（C1−C4）アルコキシ基から選ばれる。
【００２６】
R4によって表される好適な基は、同じか又は異なってよく、そして、H、アルキル、アルケニル、置換又は非置換の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの（C1-C4）アルキル基から選ばれる基；置換又は非置換の、直鎖又は分岐鎖の、エテニル、プロペニル、ブテニルなどのC2-C7アルケニル；置換されていてよい、フェニル、ナフチルなどのアリール基；アリールオキシ、置換又は非置換の、直鎖又は分岐鎖の、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどのC2-C20アルコキシ；置換されていてよい、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチアゾリルなどのヘテロアリール基；置換されていてよい、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどのヘテロシクリル基；COR7、ここで、R7はHを表す；置換又は非置換の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの（C1-C4）アルキル基から選ばれる基；置換又は非置換の、直鎖又は分岐鎖の、エテニル、プロペニル、ブテニルなどのC2-C7アルケニル；置換されていてよい、フェニル、ナフチルなどのアリール基；アリールオキシ、置換又は非置換の、直鎖又は分岐鎖の、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどのC2-C20アルコキシ、を独立して表す。
【００２７】
本発明の一部を形成する医薬として許容可能な塩は、Li、Na及びK塩などのアルカリ金属塩、Ca及びMg塩などのアルカリ土類金属塩、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリンなどの有機塩基の塩、アンモニウム又は置換アンモニウム塩などの塩基付加塩を含む。塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、水素化ハライド、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などの、酸付加塩を含んでよい。医薬として許容可能な溶媒和物は、水和物であるか又はアルコールなどの他の結晶化溶媒を含んでよい。
【００２８】
医薬組成物は、錠剤、カプセル、散剤、シロップ、溶液、懸濁液などの通常使用される形態であってよく、風味剤、甘味剤などを好適な固体又は液体担体又は希釈剤中に含むか、或いは好適な滅菌媒体中に含んで注射用溶液又は懸濁液を形成してよい。かかる組成物は、典型的に、１〜２５重量％、好ましくは１〜１５重量％の活性化合物を含み、組成物の残りは医薬として許容可能な担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒である。
【００２９】
好適な医薬として許容可能な担体は、固体充填剤又は希釈剤及び滅菌水性又は有機溶液を含む。活性化合物は、かかる医薬組成物中に、上記の範囲内の所望の用量を提供するのに十分な量で存在する。したがって、経口投与のためには、化合物は好適な固体又は液体担体又は希釈剤と併合されて、カプセル、錠剤、散剤、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。所望により、医薬組成物は、風味剤、甘味剤、賦形剤などの追加の成分を含んでよい。腹腔内投与のためには、化合物は、滅菌水性又は有機媒体と併合されて、注射用溶液又は懸濁液を形成することができる。例えば、ゴマ又はピーナツ油、水性プロピレングリコールなどの中の溶液、並びに化合物の医薬として許容可能な水溶性の酸付加塩又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩の水溶液が使用可能である。そして、このやり方で調製された注射用溶液は、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与されることができ、筋肉内投与がヒトにおいては好ましい。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、II型糖尿病の動物モデルにおける、血糖、血清インスリン及びトリグリセリドレベルの低下に有効である。本発明の医薬組成物は、肥満、炎症及び自己免疫疾患の治療にも有効である。さらに、本発明の医薬組成物は、多嚢胞性卵巣症候群などのインスリン耐性に関連する障害、並びに高脂血症、冠動脈疾患、及び末梢血管疾患の治療、そして、炎症性疾患および免疫疾患、特にTNF-α、IL-1β及びIL-6などのサイトカインにより仲介される疾患の治療のために有用である。
【００３１】
本発明において使用される保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Boc）、トリチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）などの、慣用の保護基である。脱保護は、慣用の方法によって行われることができる。
【００３２】
本発明の特に有用な化合物は、以下のものを含む：
１）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２）５−（４−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
３）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
４）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
５）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
８）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
９）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１０）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
【００３３】
１１）５−（３−メトキシ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１２）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１３）３−（４−｛３−メトキシ−４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１４）３−（４−｛３−トリフルオロメチル−４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１５）３−（４−｛３−トリフルオロメチル−４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１６）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１７）３−（４−｛２−クロロ−４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１８）５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
１９）５−（３−メトキシ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２０）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
【００３４】
２１）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２２）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２３）５−（３−メトキシ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２４）５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２５）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２６）５−（２−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２７）５−（２−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２８）３−（４−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
２９）５−（３−クロロ−４−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，3−チアゾリジン−２，４−ジオン；
３０）３−（４−｛３−クロロ−４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
【００３５】
３１）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
３２）［（４−オキソ−５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
３３）４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３４）３−メチル−４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３５）３−エチル−４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３６）［（４−オキソ−５−（４−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
３７）［（４−オキソ−５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
３８）４−（４−｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３９）［（４−オキソ−５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
４０）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
【００３６】
４１）［４−オキソ−５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
４２）４−（４−｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４３）４−（４−｛２−メトキシ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４４）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４５）４−（４−｛３−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４６）３−エチル−４−（４−｛３−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４７）４−（４−｛２−メトキシ−４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４８）４−（４−｛３−クロロ−４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４９）４−（４−｛２−クロロ−４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５０）４−（４−｛２−メトキシ−４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
【００３７】
５１）４−（４−｛２−トリフルオロメチル−５１）４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５２）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５３）［４−オキソ−５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５４）［４−オキソ−５−（２−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５５）４−（４−｛２−トリフルオロメチル−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５６）［４−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５７）［（４−オキソ−５−（２−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５８）４−（４−｛３−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５９）４−（４−｛２−トリフルオロメチル−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
６０）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
【００３８】
６１）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
６２）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
６３）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
６４）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６５）５−（３−トリフルオロメチル−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６６）５−（３−フルオロ−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６７）５−（３−メトキシ−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６８）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６９）５−（３−メトキシ−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
７０）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
【００３９】
７１）４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝−３−（トリフルオロメチルベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７２）３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７３）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７４）５−（３−メトキシ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７５）５−（３−トリフルオロメチル−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
７６）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
７７）３−メチル−４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
７８）３−エチル−４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
７９）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８０）４−（４−｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
【００４０】
８１）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８２）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８３）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８４）４−（４−｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−N−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８５）４−｛４−［４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル｝−N−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８６）５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８７）５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８８）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８９）４−｛４−［４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル｝−N−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
９０）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
【００４１】
９１）４−（４−｛３−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；及び
９２）４−（４−｛３−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン。
【００４２】
上記の化合物のリストのための好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム、カリウム又はマグネシウム塩である。
【００４３】
本発明の他の特徴によれば、式（I）、ここで、破線が結合を表し、その他のすべては先に定義されたとおりである、の化合物のスキームIに示す製造方法が提供される。
【００４４】
スキームI：
ａ）式（Ia）の化合物と式（IIa）の化合物を反応させて、式（IIIa）の化合物を生成させ、ここでR4は先に定義されたとおりである。式（Ia）の化合物は、Tetrahedron asymmetry 14、2003に記載の方法に従って製造される。
【００４５】
【化１１】
【００４６】
ｂ）式（IIIa）の化合物を式（IVa）の化合物と反応させて、式（Va）の化合物を生成させ、ここで、すべてのシンボルは先に定義されたとおりである。
【００４７】
【化１２】
【００４８】
ｃ）場合により、式（Va）の化合物を還元して式（I）の化合物を生成させ、すべての他のシンボルは先に定義したとおりである。
【００４９】
【化１３】
【００５０】
ｄ）或いは、式（Va）の化合物、ここで、R4は先に定義した保護基であってよい、を脱保護して式（I）の化合物を生成する。
【００５１】
上記で概説した方法中に記載の反応は、ここに記載の方法を用いて実施される。
【００５２】
スキームI
式（Ia）の化合物と式（IIa）の化合物の反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒の存在下で式（IIIa）の化合物を生成し、溶媒混合物も使用されてよい。反応は、不活性大気中で実施されてよい。反応は、K2CO3、Na2CO3、NaHなどの塩基又はその混合物の存在下で達成されることができる。反応温度は、６０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは８０℃〜１００℃の範囲内の温度であってよい。反応の持続時間は、１〜２４時間、好ましくは２〜６時間であってよい。式（IIIa）の化合物と式（IVa）の化合物の反応は、塩基の存在下、かつトルエン、メトキシエタノール又はその混合物などの溶媒の存在下で実施されて、式（Va）の化合物を得る。反応温度は、６０℃〜１８０℃の範囲であってよい。酢酸ピペリジニウムまたは安息香酸ピペリジニウム、酢酸ナトリウムなどの好適な触媒又は触媒混合物も使用されてよい。反応中に生成される水は、Dean Stark水分離器を用いて、又は分子ふるいなどの水吸収剤を用いて除去されてよい。
【００５３】
式（I）の化合物を得るための式（Va）の脱保護は、HCl、硫酸、酢酸などの酸を用いて、ジクロロメタン、酢酸エチル、水などの溶媒又はその混合物の存在下で、−１０℃〜５０℃の範囲内の温度で実施されてよい。
【００５４】
本発明の他の実施態様においては、式（I）、式中、破線は結合を表す、の最後から２番目の還元ステップによって、式（I）の化合物の製造方法が提供される。還元ステップは、破線が結合のないことを表し、すべての他のシンボルが先に定義したとおりである場合には必要ない。還元は、気体水素及びPd/C、Rh/C、Pt/C、Raneyニッケルなどの触媒の存在下で実施されてよい。触媒の混合物も使用されてよい。反応は、メタノール、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸、酢酸エチルなどの溶媒の存在下で実施されてよい。溶媒の混合物も使用されてよい。大気圧〜１００psiの間の圧力が使用されてよい。触媒は、５〜１０％のPd/Cであってよく、使用される触媒の量は、５０〜３００％w/wであってよい。
【００５５】
脱保護及び還元を行う順序は変更又は逆にされてよい。
【００５６】
本発明は、例示のみの目的で提供され、そしてしたがって、本発明の範囲を制限すると解してはならない以下の実施例において詳細に説明される。
【実施例】
【００５７】
実施例１
（５E）−５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−l）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
【００５８】
【化１４】
【００５９】
ステップI
４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンズアルデヒドの合成
【００６０】
【化１５】
【００６１】
無水ジメチルホルムアミド（２０ml）中の炭酸カリウム（１３．３３ｇ、９６．６ミリモル）の懸濁液に、４−（４−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．０ｇ、９．６６ミリモル）（Tetrahedron asymmetry 14, 2003, 2619-2623）を３０℃で加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、ｐ−フルオロベンズアルデヒド（２．３９ｇ、１９．３２ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃に温め、２４時間攪拌した。反応混合物を水で反応停止させ、そして酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンズアルデヒドを得た。収量：２．９ｇ（９７．６％）。
【００６２】
ステップII
（５E）−５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−ｌ）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【００６３】
【化１６】
【００６４】
４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンズアルデヒド（１．５ｇ、４．８２ミリモル）及びトルエン（５０ml）の懸濁液に、２，４−チアゾリジノンジオン（０．６２ｇ、５．３０ミリモル）、安息香酸（０．０８８ｇ、０．７２ミリモル）及びピペリジン（０．０５３ｇ、０．６２ミリモル）を加えた。ディーンスターク装置を用いて水を持続的に除去しながら、反応混合物を１４５℃〜１５５℃で３時間還流した。溶媒を蒸留により除去した。こうして得られた粗生成物を精製した。
【００６５】
【化１７】
【００６６】
以下の化合物は、実施例１に示した方法にしたがって製造された。
【００６７】
【表１】
【００６８】
【表２】
【００６９】
【表３】
【００７０】
【表４】
【００７１】
【表５】
【００７２】
【表６】
【００７３】
【表７】
【００７４】
【表８】
【００７５】
【表９】
【００７６】
実施例３２
３−メチル−５−（４−｛４−［（E）−（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【００７７】
【化１８】
【００７８】
トルエン（４０ml）中の４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンズアルデヒド（実施例１、ステップI）（１．０ｇ、３．２１ミリモル）、ローダミン−３−酢酸（０．６７４ｇ、３．５３ミリモル）、安息香酸（０．０５８ｇ、０．４７ミリモル）及びピペリジン（０．０３５ｇ、０．４１ミリモル）の溶液を攪拌し、ディーンスターク装置を用いて水を持続的に除去しながら、３時間、１４５〜１５５℃で還流した。反応混合物を３０℃とし、濃縮した。こうして得られた粗生成物を精製して所望の生成物を得た。
【００７９】
【化１９】
【００８０】
以下の化合物は、実施例３２に示した方法にしたがって製造された。
【００８１】
【表１０】
【００８２】
【表１１】
【００８３】
【表１２】
【００８４】
【表１３】
【００８５】
【表１４】
【００８６】
【表１５】
【００８７】
【表１６】
【００８８】
【表１７】
【００８９】
実施例６１
５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【００９０】
【化２０】
【００９１】
メタノール（１００ml）中、（５E）−５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（０．５ｇ、１．２１ミリモル）に、１０％Pd/C（０．１００ｇ）を加えた。反応混合物を水素化フラスコに入れ、１５０psiの圧力で２４時間水素化した。反応の進行をHPLCでモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体を得た。
【００９２】
【化２１】
【００９３】
以下の化合物は、実施例６１に示した方法にしたがって製造された。
【００９４】
【表１８】
【００９５】
【表１９】
【００９６】
【表２０】
【００９７】
【表２１】
【００９８】
実施例７６
５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド
【００９９】
【化２２】
【０１００】
トルエン（３０ml）中、３−メチル−５−（４−｛４−［（E）−（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５ｇ、１．０３ミリモル）に、１，４−ジヒドロ−３，５−ジカルボエトキシ−２，６−ジメチルピリジン（０．６８ｇ、２．６８ミリモル）及びシリカゲル６０−１２０（１．５ｇ）を加えた。反応混合物を、８０〜８５℃で２４時間攪拌した。反応の進行をHPLCによってモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１０１】
【化２３】
【０１０２】
以下の化合物は、実施例７６に示した方法にしたがって製造された。
【０１０３】
【表２２】
【０１０４】
【表２３】
【０１０５】
【表２４】
【０１０６】
【表２５】
【０１０７】
【表２６】
【０１０８】
生物学試験のためのプロトコール
３T３−L1細胞を用いたグルコース取り込みアッセイ
分化用カクテル（７２μg/mlインスリン、０．５mM IBMX、４００ng/ml デキサメタゾン）を４日間加えることによって、３T３−L１細胞を分化させ、その後、分化用カクテルを含まない培地で７〜８日間培養した。分化後、１μM濃度の対照化合物BLX-1002又は表１に列挙した化合物のいずれかとともに７２時間、細胞をインキュベートし、２．５μCi/mlの14Cデオキシグルコースを補充したKRPバッファーを加えることによって、１０分間、グルコース取り込みアッセイを実施した。刺激指数は、上記のプロトコールによるアッセイ条件において、分化した３T３−L1脂肪細胞とともにインキュベートした１μMのBLX-1002によって誘導された、14Cデオキシグルコースの取り込み量として定義する。表１に示した化合物の値は、対照化合物BLX-1002の刺激指数を基準としたものである。実施例７８及び表１に示す数個の他の化合物は、良好なグルコース取り込み活性を有する。結果を表１に示す。
【０１０９】
【表２７】
【０１１０】
【表２８】
【０１１１】
【表２９】
【０１１２】
３T３ーL1における脂肪生成アッセイ
すべての知られたPPARγアゴニストは線維芽細胞において分化を誘導する。これらの化合物の脂肪生成能力は、この受容体へのそれらの親和性と相関する。これらの受容体への化合物の親和性を速やかにチェックするために、３T３−L１線維芽細胞を１μMのDMSO対照または陽性対照としてのロシグリタゾン又は上記化合物のいずれかで数日処理した。第１３日目に、分化した脂肪細胞をOil-red-O（Sigma）で染色し、未結合の染料を除去するために完全に洗浄し、そしてOlympus顕微鏡下で可視化した。PPARγアゴニストロシグリタゾンは、この細胞系において強力に脂肪生成を誘導したが、実施例７８は変化しないままであり、さらに、脂肪生成に関して実施例７８についてDRCを上記のとおりに実施し、実施例７８は試験濃度で顕著な染色を示さなかった。これは、実施例７８がPPARγ受容体に親和性をもたないことの間接的な証明である。結果を図１に示す。
【０１１３】
DPP IVアッセイ
ヒト血漿をDPP IVの供給源として用いることによって、DPP IVアッセイを実施する。化合物を、DPP IV酵素を含むアッセイバッファー中、１〜１０μMの濃度でインキュベートした。化合物を１時間インキュベートし、そして基質H-gly-proAMCを加え、さらに２０分間インキュベートし、そして２５％氷酢酸を加えて反応停止した。プレートを蛍光分光光度計で読み取り、励起波長３６０nm及び発光波長４６０nmの設定でRFUを得た。阻害パーセントをビヒクル対照に比較して計算した。表２に示す試験したすべての化合物は、顕著なDPP IV阻害をもたらさなかった。結果を表２に示す。
【０１１４】
【表３０】
【０１１５】
ストレプトゾトシンにより誘発された糖尿病マウスにおける抗糖尿病活性
いずれかの性別のswissアルビノマウスを、１０週齢で試験に使用した。腹腔内経路で２００mg/kg体重の用量でストレプトゾトシンを注射することによって動物において糖尿病を誘発した。ストレプトゾトシン投与の４８時間後、動物を６時間絶食に保ち、そして血液を集め、血漿を分離し、グルコースを測定した。２００mg/dl超のグルコースレベルを示す動物は糖尿病であるとみなし、これらの動物を無作為にさまざまな群に分けた。表３に列挙した化合物を、５０mg/kg体重の用量で７日間経口投与した。その後、動物を６時間絶食させ、血液を集め、血漿を分離した。グルコース、コレステロール及びトリグリセリドなどの生化学測定を血漿を用いて実施した。表に示す化合物の効果を、対照群に比較した生化学値の減少のパーセンテージとして表した。結果は表３に示すとおりである。
【０１１６】
【表３１】
【０１１７】
ヒト末梢血単球細胞（hPBMC）におけるTNF-α、IL-6、及びIL-1βの阻害
ヒトPBMC細胞を培養し、１〜１０μMの濃度の表４に列挙した化合物とともにインキュベートした。細胞（１×１０6/mL）を、（１００ng/mL）の濃度のリポポリサッカライド（LPS）で２０時間誘発した。細胞上清を、酵素抗体結合免疫アッセイによってTNF-α、IL-１β及びIL-6サイトカインの存在について分析した。表３に示すとおり、実施例６９は試験濃度において、３つの主要な前炎症性サイトカインの産生を阻害することができる。試験した化合物の最高濃度の存在下での細胞のインキュベーションで、細胞バイアビリティーの顕著な変化は観察されなかった。これらの結果は、実施例６９が、前炎症性サイトカインの産生の低下に有効であることを強力に示唆する。結果を表４に示す。
【０１１８】
【表３２】
【０１１９】
乳癌細胞増殖の阻害
MCF-7は、乳癌細胞株であり、それらを１０００細胞/ウエルで９６ウエルプレート中で増殖させた。細胞を、１０μM濃度の図２に示す化合物又は１及び２．５μM濃度のタキソール若しくはDMSOで６日間連続して前処理した。４８時間ごとにそれらをMTS色素で染色し、こうしてバイアビリティーをチェックした。実施例１４は、乳癌細胞増殖の強力な阻害剤である。結果を表２に示す。
【０１２０】
結腸癌細胞増殖の阻害
HT-２９は、結腸癌細胞株であり、それらを、１０００細胞／ウエルのシーディング濃度で９６ウエルプレートに播いた。細胞を、１０μM濃度の図３に示す化合物又は１及び２．５μM濃度のタキソール若しくはDMSOで連続して６日間前処理した。４８時間ごとにそれらをMTS色素で染色し、こうしてバイアビリティーをチェックした。実施例１４は、乳癌細胞増殖の強力な阻害剤である。結果を表３に示す。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
(原文記載なし）
【図１】
【図２】
【図３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（I）：
【化１】
｛式中、
破線は、任意の結合を表し；
Wは、O又はSを表し；
Xは、C、CH、又はNを表し；
Yは、NR5、S、又はOを表し；
ここで、R5は水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、−CH2COOR、又はアリール又は対イオンを表し、
ここで、Rは、H又はアルキル基を表し；
Zは、CR6又はSを表し；
R1は＝O、＝S又はR6と一緒になって縮合５又は６員芳香環系又は炭素原子あるいはO、S又はNから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む複素芳香環系を形成し；
R2、R3は、同じ又は異なってもよく、かつ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ基を表し；
R4は、同じ又は異なってもよく、かつ独立して水素、COR7、置換された又は非置換の、以下の：アルキル、アルケニル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルから選ばれる基を表し、
ここで、R7は、H、以下の：アルキル、アルケニル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、又はアラルコキシから選ばれる、置換された又は非置換の基を表す。｝
により表される新規複素環誘導体、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その水和物、その溶媒和物、医薬として許容可能なその塩、その医薬組成物、およびそのプロドラッグ。
【請求項２】
前記破線が単結合又は結合のないことを表す、請求項１に記載の新規複素環誘導体。
【請求項３】
以下の群から選ばれる、請求項１に記載の新規複素環誘導体：
１）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２）５−（４−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
３）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
４）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
５）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
８）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
９）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１０）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１１）５−（３−メトキシ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１２）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１３）３−（４−｛３−メトキシ−４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１４）３−（４−｛３−トリフルオロメチル−４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１５）３−（４−｛３−トリフルオロメチル−４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１６）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１７）３−（４−｛２−クロロ−４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１８）５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
１９）５−（３−メトキシ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２０）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２１）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２２）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２３）５−（３−メトキシ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２４）５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２５）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２６）５−（２−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２７）５−（２−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２８）３−（４−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−ｌ）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
２９）５−（３−クロロ−４−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，3−チアゾリジン−２，４−ジオン；
３０）３−（４−｛３−クロロ−４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
３１）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
３２）［（４−オキソ−５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
３３）４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３４）３−メチル−４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３５）３−エチル−４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３６）［（４−オキソ−５−（４−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
３７）［（４−オキソ−５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
３８）４−（４−｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３９）［（４−オキソ−５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
４０）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４１）［４−オキソ−５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
４２）４−（４−｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４３）４−（４−｛２−メトキシ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４４）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４５）４−（４−｛３−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４６）３−エチル−４−（４−｛３−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４７）４−（４−｛２−メトキシ−４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４８）４−（４−｛３−クロロ−４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４９）４−（４−｛２−クロロ−４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５０）４−（４−｛２−メトキシ−４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５１）４−（４−｛２−トリフルオロメチル−５１）４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５２）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５３）［４−オキソ−５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５４）［４−オキソ−５−（２−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５５）４−（４−｛２−トリフルオロメチル−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５６）［４−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５７）［（４−オキソ−５−（２−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５８）４−（４−｛３−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５９）４−（４−｛２−トリフルオロメチル−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
６０）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
６１）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
６２）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
６３）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
６４）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６５）５−（３−トリフルオロメチル−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６６）５−（３−フルオロ−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６７）５−（３−メトキシ−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６８）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６９）５−（３−メトキシ−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
７０）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７１）４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝−３−（トリフルオロメチルベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７２）３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７３）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７４）５−（３−メトキシ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７５）５−（３−トリフルオロメチル−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
７６）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
７７）３−メチル−４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
７８）３−エチル−４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
７９）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８０）４−（４−｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８１）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８２）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８３）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８４）４−（４−｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−N−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８５）４−｛４−［４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル｝−N−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８６）５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８７）５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８８）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８９）４−｛４−［４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル｝−N−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
９０）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
９１）４−（４−｛３−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；及び
９２）４−（４−｛３−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン。
【請求項４】
以下の式（I）：
【化２】
により表される、請求項１に記載の新規複素環誘導体の医薬としての有効量、及び医薬として許容可能な担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒を含む、医薬組成物。
【請求項５】
錠剤、カプセル、散剤、シロップ、溶液、エアロゾル又は懸濁液の形態の、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
血漿中の血糖、遊離脂肪酸、コレステロール、トリグリセリドレベルを低下させるための方法であって、請求項１に記載の式（I）の化合物の有効量を、血漿中の血糖、遊離脂肪酸、コレステロール、トリグリセリドレベルの低下を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
肥満、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫疾患、癌を治療する方法であって、請求項１に記載の式（I）の化合物の有効量を、該治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
インスリン耐性に関連する障害を治療する方法であって、請求項１に記載の式（I）の化合物の有効量を、該治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
前記医薬として許容可能な塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、又はマグネシウム塩から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
脂肪生成能を有さない、血漿中の血糖を低下させるための方法であって、請求項１に記載の化合物又は請求項３に記載の化合物の有効量を、血漿中の血糖の低下を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
TNF-アルファ、IL-6、及びIL-ベータを低下させるための方法であって、請求項１に記載の化合物又は請求項３に記載の化合物の有効量を、TNF-アルファ、IL-6、及びIL-ベータの低下を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
癌細胞の進行を低下させるための方法であって、請求項１に記載の化合物又は請求項３に記載の化合物の有効量を、癌細胞の進行の低下を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１】
以下の式（I）：
【化１】
｛式中、
破線は、任意の結合を表し；
Wは、O又はSを表し；
Xは、C、CH、又はNを表し；
Yは、NR5、S、又はOを表し；
ここで、R5は水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、−CH2COOR、又はアリール又は対イオンを表し、
ここで、Rは、H又はアルキル基を表し；
Zは、CR6又はSを表し；
R1は＝O、＝S又はR6と一緒になって縮合５又は６員芳香環系又は炭素原子あるいはO、S又はNから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む複素芳香環系を形成し；
R2、R3は、同じ又は異なってもよく、かつ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ基を表し；
R4は、同じ又は異なってもよく、かつ独立して水素、COR7、置換された又は非置換の、以下の：アルキル、アルケニル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルから選ばれる基を表し、
ここで、R7は、H、以下の：アルキル、アルケニル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、又はアラルコキシから選ばれる、置換された又は非置換の基を表す。｝
により表される新規複素環誘導体、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その水和物、その溶媒和物、医薬として許容可能なその塩、その医薬組成物、およびそのプロドラッグ。
【請求項２】
前記破線が単結合又は結合のないことを表す、請求項１に記載の新規複素環誘導体。
【請求項３】
以下の群から選ばれる、請求項１に記載の新規複素環誘導体：
１）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２）５−（４−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
３）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
４）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
５）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
８）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
９）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１０）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１１）５−（３−メトキシ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１２）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１３）３−（４−｛３−メトキシ−４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１４）３−（４−｛３−トリフルオロメチル−４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１５）３−（４−｛３−トリフルオロメチル−４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１６）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１７）３−（４−｛２−クロロ−４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
１８）５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
１９）５−（３−メトキシ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２０）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２１）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２２）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２３）５−（３−メトキシ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２４）５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２５）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２６）５−（２−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２７）５−（２−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２８）３−（４−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−ｌ）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
２９）５−（３−クロロ−４−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，3−チアゾリジン−２，４−ジオン；
３０）３−（４−｛３−クロロ−４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
３１）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
３２）［（４−オキソ−５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
３３）４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３４）３−メチル−４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３５）３−エチル−４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３６）［（４−オキソ−５−（４−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
３７）［（４−オキソ−５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
３８）４−（４−｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３９）［（４−オキソ−５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
４０）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４１）［４−オキソ−５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
４２）４−（４−｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４３）４−（４−｛２−メトキシ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４４）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４５）４−（４−｛３−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４６）３−エチル−４−（４−｛３−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４７）４−（４−｛２−メトキシ−４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４８）４−（４−｛３−クロロ−４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４９）４−（４−｛２−クロロ−４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５０）４−（４−｛２−メトキシ−４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５１）４−（４−｛２−トリフルオロメチル−５１）４−［（３−アセティックアシッド−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）エチル］フェノキシ｝−ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５２）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５３）［４−オキソ−５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５４）［４−オキソ−５−（２−フルオロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５５）４−（４−｛２−トリフルオロメチル−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５６）［４−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５７）［（４−オキソ−５−（２−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
５８）４−（４−｛３−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５９）４−（４−｛２−トリフルオロメチル−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジリデン）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
６０）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
６１）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
６２）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
６３）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
６４）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６５）５−（３−トリフルオロメチル−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６６）５−（３−フルオロ−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６７）５−（３−メトキシ−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６８）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
６９）５−（３−メトキシ−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
７０）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７１）４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝−３−（トリフルオロメチルベンジル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７２）３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７３）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７４）５−（３−メトキシ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
７５）５−（３−トリフルオロメチル−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−ジヒドロ−２H−インドール−２−オン；
７６）５−（４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
７７）３−メチル−４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
７８）３−エチル−４−（４−｛４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
７９）５−（４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８０）４−（４−｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８１）５−（３−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８２）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８３）４−（４−｛２−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８４）４−（４−｛２−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−N−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８５）４−｛４−［４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル｝−N−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
８６）５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８７）５−（３−トリフルオロメチル−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８８）５−（２−クロロ−４−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
８９）４−｛４−［４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル｝−N−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
９０）５−（３−クロロ−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル］アセティックアシッド；
９１）４−（４−｛３−フルオロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；及び
９２）４−（４−｛３−クロロ−４−［（４−オキソ−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル）メチル］フェノキシ｝ベンジル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン。
【請求項４】
以下の式（I）：
【化２】
により表される、請求項１に記載の新規複素環誘導体の医薬としての有効量、及び医薬として許容可能な担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒を含む、医薬組成物。
【請求項５】
錠剤、カプセル、散剤、シロップ、溶液、エアロゾル又は懸濁液の形態の、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
血漿中の血糖、遊離脂肪酸、コレステロール、トリグリセリドレベルを低下させるための方法であって、請求項１に記載の式（I）の化合物の有効量を、血漿中の血糖、遊離脂肪酸、コレステロール、トリグリセリドレベルの低下を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
肥満、自己免疫疾患、炎症性疾患、免疫疾患、癌を治療する方法であって、請求項１に記載の式（I）の化合物の有効量を、該治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
インスリン耐性に関連する障害を治療する方法であって、請求項１に記載の式（I）の化合物の有効量を、該治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
前記医薬として許容可能な塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、又はマグネシウム塩から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
脂肪生成能を有さない、血漿中の血糖を低下させるための方法であって、請求項１に記載の化合物又は請求項３に記載の化合物の有効量を、血漿中の血糖の低下を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
TNF-アルファ、IL-6、及びIL-ベータを低下させるための方法であって、請求項１に記載の化合物又は請求項３に記載の化合物の有効量を、TNF-アルファ、IL-6、及びIL-ベータの低下を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
癌細胞の進行を低下させるための方法であって、請求項１に記載の化合物又は請求項３に記載の化合物の有効量を、癌細胞の進行の低下を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【公表番号】特表２００８−５３５９０４（Ｐ２００８−５３５９０４Ａ）
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０５９７６（Ｐ２００８−５０５９７６）
【出願日】平成１８年４月１２日（２００６．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０００８５４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０９１４６
【国際公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【出願人】（５０７３３８２９７）オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミティド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月１２日（２００６．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０００８５４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０９１４６
【国際公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【出願人】（５０７３３８２９７）オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミティド (4)
【Ｆターム（参考）】
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