有色または着色可能発泡性組成物
a)1)流動性担体組成物、および2)着色剤(着色剤は、発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、着色剤は、着色された活性剤、着色された指示薬、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤である)を含む発泡性ベース組成物と、
b)全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラント(ベース組成物は第1の色を有し、有色であるか、または着色可能な局所組成物を含むフォームは、エアゾル容器から投与される際に第2の色を有し、第1の色と第2の色は視覚的に異なる)と、を含む有色であるか、または着色可能な局所組成物を記載する。色を変える方法、投与方法、診断薬としての用途およびキットも記載する。
b)全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラント(ベース組成物は第1の色を有し、有色であるか、または着色可能な局所組成物を含むフォームは、エアゾル容器から投与される際に第2の色を有し、第1の色と第2の色は視覚的に異なる)と、を含む有色であるか、または着色可能な局所組成物を記載する。色を変える方法、投与方法、診断薬としての用途およびキットも記載する。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【0001】
本出願は、米国特許法第119条(e)項の下、2006年9月8日に出願された、「有色であるか、または着色可能な局所組成物フォーム(Colored or Colorable Topical Composition Foam)」という標題の米国特許出願第60/843,144号(その全体として引用することにより本発明の一部とする)の優先権を主張する。
【技術分野】
【0002】
本発明は、活性剤を含有し、高い色強度(color intensity)を有する発泡性の医薬品用および化粧品用組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
ある医薬品用および化粧品用活性剤は着色されており、高い色強度を有する場合もある。かかる物質の例は、ヨウ素およびテトラサイクリンである。さらに、多くの天然抽出物も高い色強度を有する。このような物質を、クリーム、軟膏、ゲルおよびローションなどの局所投与用半固体投与形態中に混入すると、使用者に受け入れられない高い色強度を有する製品になる。強い黄色の薬剤の一例はテトラサイクリンであり、これはニキビをはじめとする様々な皮膚感染症の治療に有用である多様な抗生物質である。しかし、その強い色のために、患者はこのような薬剤を含有する半固体製剤の使用に消極的である。
【0004】
色は、pHなどの物理的パラメータもしく光に対する反応における変化の指標として、または標的との反応で診断材料としても使用できる。フォームを指標としてとして使用する方法を考察する。
【0005】
フォームは、活性剤を局所送達させるための便利なビヒクルであると考えられている。数種の局所用フォーム、例えば、一般的に入手可能なシェービングフォームをはじめとする水性フォーム、含水アルコールフォーム、油および水成分を含むエマルジョン系フォーム、油性フォーム(高い油分を含む)、および無水フォームがある。
【0006】
フォームの色に対する驚くべき効果を調べ、本明細書において開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
局所投与可能であり、エアゾルから投与されると変色する有色組成物または着色可能な組成物、ならびに有色局所組成物または着色可能な局所組成物として使用される発泡性組成物、有色の、または着色可能な局所組成物の色を変える方法、標的部位へ前記組成物を投与することにより、哺乳動物対象における障害を治療する方法、有色の、または着色可能な組成物キット、および診断薬としてのかかる組成物の用途を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
1つ以上の実施形態において、
a.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(1.着色剤は、発泡性組成物から生じる泡の色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすために有効であり、
2.着色剤は、着色活性剤、着変色指示薬、着色賦形剤、顔料、染料、着色料(colorant)および着色剤(coloring agent)からなる群から選択される1つ以上の化学物質である)と、
b.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントと、
を含む有色であるか、または着色可能な局所組成物であって、
ベース組成物は第1の色を有し、
有色であるか、または着色可能な局所組成物を含むフォームは、エアゾル容器からこの局所組成物が投与される際に第2の色を有し、
この第1の色と第2の色は視覚的に異なる局所組成物
を提供する。
【0009】
1つ以上の実施形態において、有色であるか、または着色可能な局所組成物の色を変える方法を提供し、この方法は、
a.着色剤、流動性担体組成物、プロペラントおよびエアゾル容器を選択することと、
b.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む第1の色の着色した発泡性ベース組成物を調製すること
(薬剤は、発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすために有効であり、
この薬剤は、着色した活性剤、着色した賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤である)と、
c.この発泡性ベース組成物をエアゾル容器中に充填し、エアゾルバルブを有する該容器を閉封し、プロペラントを全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度で添加することと、
d.エアゾルバルブを開放して、第2の色のフォームを放出することと、
を含み、
第1の色と第2の色は視覚的に異なる。
【0010】
1つ以上の実施形態において、改善されたコンプライアンスを達成するために、哺乳動物対象の障害を治療する方法を提供し、この方法は、
有色であるか、または着色可能な局所組成物を標的部位に投与することを含み、この着色された局所組成物は、
a.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(i.着色剤は発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすために有効であり、
ii.着色剤は、着色された活性剤、着色された指示薬、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤であり、
iii.着色剤は、少なくとも有効量の活性剤を含む)と、
b.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラント
(ベース組成物は、第1の色を有し、
着色された局所組成物は、エアゾル容器から投与された後に第2の色を有し、
第1の色と第2の色は視覚的に異なる)と、
を含む。
【0011】
1つ以上の実施形態において、
a)a.流動性担体組成物と、
b.着色剤
(i.着色剤は、発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすために有効な量であり、
ii.着色剤は、着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤である)と、
c.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントと、
d.ベース組成物およびプロペラントを含むエアゾル容器
(1.ベース組成物は1つ以上の実施形態において変色し、
2.着色された局所組成物を含むフォームは、エアゾル容器から投与されると、第2の色を有し、
3.第1の色と第2の色は視覚的に異なる)と、
を含む発泡性ベース組成物を含む、
有色であるか、または着色可能な局所組成物を含む局所投与用キットを提供する。
【0012】
1つ以上の実施形態において、
1.a.流動性担体組成物と、
b.着色剤
(i.着色剤は、発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすために有効であり、
ii.着色剤は、変色指示薬ならびに任意に着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含んでもよい)と、
c.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラント
(i.ベース組成物は第1の色を有し、
ii.有色であるか、または着色可能な局所組成物を含むフォームは、エアゾル容器から投与される際に第2の色を有し、
iii.第1の色と第2の色は視覚的に異なる)と、
d.標的表面または部位へのフォームの適用と、
を含む発泡性ベース組成物、および
2.を含む発泡性ベース組成物
(i.第2の色は、指示薬が関与する標的表面または部位上または中のパラメータにさらされると第3の色に変化し、
ii.第1の色、第2の色および第3の色は視覚的に異なる)
を含む、有色であるか、または着色可能な局所組成物の診断薬としての使用を提供する。
【0013】
前記組成物のいずれの処方物も提供し、この組成物は非フォーム状である。
【0014】
薬剤の製造において使用される前記組成物のいずれの処方物も提供する。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例1の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、6%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0016】
【図2】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例3の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、6%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0017】
【図3】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例5の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、6%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0018】
【図4】膣腔のモデル中にメチレンブルーを含有するフォーム組成物の図である。
【0019】
【図5】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)のCTR001組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、6%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0020】
【図6】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例10の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0021】
【図7a】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例11組成物3、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【図7b】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例11の組成物4、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0022】
【図8a】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例12の組成物5、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【図8b】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例12の組成物7c、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0023】
【図9a】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例11の組成物6A、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【図9b】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例11の組成物7A、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0024】
【図10】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例14の組成物2、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0025】
【図11】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例15の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0026】
【図12】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例17の組成物30、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0027】
【図13】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例18の組成物9、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0028】
【図14a】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例19の組成物10、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームのナノエマルジョンサイズへの変換前の図である。
【図14b】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例19の組成物10、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームのナノエマルジョンサイズへの変換後の図である。
【0029】
【図15】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例20の組成物12、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【発明を実施するための形態】
【0030】
発泡性ビヒクル組成物および安全かつ有効な有色または着色可能発泡性化粧品用または医薬品用ビヒクルもしくは組成物として使用される組成物も提供する。
【0031】
発泡性組成物中に着色された活性剤を配合することにより、発泡していない組成物と比較した場合、色が有意に、そして視覚的に変化した生成物が得られることが判明した。この知見に基づいて、組成物の発泡に際して、
1.患者、特に小児または過敏症患者における患者のコンプライアンスを改善するため、
2.フォームを視覚的により魅力的にするため、
3.フォームが吸収された指示薬として、
4.フォームを区別するため、
5.フォームが標的部分に均一に適用されたと判断するため、
6.ある部分が処理されたことを示すため、
7.予備診断薬として、
8.標的部分を染色するため、および
9.汚染を軽減するか、または最小限に抑えるために
色および色の変化を使用できる多数のフォームを発生させ、作製することが可能である。
【0032】
1つの実施形態において、色は減少する。別の実施形態においては、色は増加し、さらに別の実施形態においては、光の変化、熱、pH、化学結合もしくは反応、酸化もしくは還元、浸透圧因子、組成物の成分の特別な配向、または1つ以上の成分、例えば揮発性成分の除去もしくは減少など、1つ以上の要因に応じて変色する。
【0033】
このように、1つ以上の実施形態によると、発泡性担体は、
a.発泡性担体組成物、
b.着色された活性剤、および
c.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラント
を含む。
【0034】
1つ以上の実施形態において、
a.i.流動性担体組成物、
ii.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(1.着色剤は、発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、
2.着色剤は、着色された活性剤、着色された指示薬、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤から選択される1つ以上の薬剤である)と、
b.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントと、
を含む有色または着色可能組成物を提供し、
ベース組成物は、第1の色を有し、
有色であるか、または着色可能な局所組成物を含むフォームは、エアゾル容器からこの局所組成物を投与する際に第2の色を有し、
第1の色は第2の色と視覚的に異なる。
【0035】
1つ以上の実施形態において、第1および第2の色差は、強度、輝度、明度および色相のうち1つ以上の違いである。
【0036】
1つ以上の実施形態において、色差は、国際的に認められている色の強度、輝度、明度および色相についてのパラメータのうち1つ以上の約1%から約75%である。
【0037】
1つ以上の実施形態において、色差は少なくとも5%である。
【0038】
1つ以上の実施形態において、1つ以上の色パラメータが減少している。
【0039】
1つ以上の実施形態において、減少した色パラメータは、強度および明度からなる群から選択されるか、または両方である。
【0040】
1つ以上の実施形態において、第2の色は灰白色である。
【0041】
1つ以上の実施形態において、流動性担体組成物は、
水、アルコール、ポリオール、ポリエチレングリコール(PEG)、極性溶媒ならびに油、ワセリン、シリコーン油、トリグリセリドおよび脂肪酸のエステルを含む疎水性担体から選択される少なくとも1つの担体、
a.表面活性剤、
b.ポリマー剤、
任意に、それらの炭素鎖中に15個以上の炭素を有する脂肪アルコール、それらの炭素鎖中に16個以上の炭素を有する脂肪酸からなる群から選択される発泡助剤からなる群から選択される少なくとも1つの安定剤
を含み、
色活性剤は発色させるために担体中に十分可溶性であり、この組成物は、非水性組成物、実質的に非水性の組成物または水性組成物からなる群から選択される。
【0042】
1つ以上の実施形態において、組成物はさらに色修飾剤を含む。
【0043】
1つ以上の実施形態において、発泡性組成物は、脂肪族アルコール(aliphatic alcohol)、水、脂肪アルコール(fatty alcohol)および表面活性剤を含む。
【0044】
1つ以上の実施形態において、発泡性組成物は、水、疎水性担体、表面活性剤およびポリマー剤を含むエマルジョンであり、このエマルジョンは、マクロエマルジョン、ミクロエマルジョン、およびナノエマルジョン、水中油エマルジョンもしくは油中水エマルジョンからなる群から選択される。
【0045】
1つ以上の実施形態において、疎水性担体は密封性である。
【0046】
1つ以上の実施形態において、発泡性組成物は油性である。
【0047】
1つ以上の実施形態において、組成物は50%より多い極性溶媒を含む。
【0048】
1つ以上の実施形態において、表面活性剤は、ポリソルベート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、myrj45、myrj49、myrj52およびmyrj59、ポリオキシエチレンアルキリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンパルミチルエーテル、ポリエチレンオキシドヘキサデシルエーテル、ポリエチレングリコールセチルエーテル、brij38、brij52、brij56、brij72、brij721およびbrij w1、スクロースエステル、ソルビトールの部分エステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノラウレートモノグリセリド、ジグリセリド、イソセテス(isoceteth)−20、スクロースエステルから選択されるか、またはステアレス(steareth)2、グリセリルモノステアレート/peg100ステアレート、グリセリルステアレート、ステアレス−21、peg40ステアレート、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ソルビタンステアレート、ラウレス4、ソルビタンモノオレエート、セテアレス(ceteareth)16、セテアレス20、ステアレス10、ステアレス20、セテス(ceteth)20、マクロゴール(macrogol)セトステアリルエーテル、セテス2、peg−30ジポリヒドロキシステアレート、スクロースジステアレート、ポリオキシエチレン(100)ステアレート、peg40ステアレート、peg100ステアレート、ラウレス4、セトマクロゴールエーテル、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、オレイルアルコール、ステアレス−2、ジイソプロピルアジペート、カプリン/カプリルトリグリセリド、ポリソルベート20、ポリソルベート80、モンタノブ(montanov)68(セテアリルアルコール(および)セテアリルグルコシド)、シムソール(simusol)165(グリセリルステアレートおよびpeg−100ステアレート)、メチルグルコースセスキステアレート、peg30ジポリヒドロキシステアレート、スクロースステアリン酸エステル、ソルビタンラウレス、ソルビタンステアレート、ポリグリセリル−10ラウレート、エピクロン80、スパン80およびこれらの混合物からなる群から選択され、ポリマー剤は、ローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、カゼイン酸ナトリウム、卵白アルブミン、ゼラチン寒天、カラギーニンガム(carrageenin gum)、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、マルメロ種子抽出物、トラガカントゴム、グアーガム、カチオン性グアー、ヒドロキシプロピルグアーガム、デンプン、アミン含有ポリマー、キトサン、アルギン酸、ヒアルロン酸、化工デンプン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ポリマー、ポリメタクリル酸ポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリ塩化ビニリデンポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カチオン性セルロースpeg1000、peg4000、peg6000およびpeg8000、カルボポール(carbopol)(登録商標)934、カルボポール(登録商標)940、carbopo(登録商標)941、カルボポール(登録商標)980、カルボポール(登録商標)981、ヒドロキシプロピルセルロースならびにカルボマー(carbomer)からなる群から選択される。
【0049】
1つ以上の実施形態において、着色された活性剤は、化学的に誘導された活性剤および抽出物から選択され、抽出物は、鉱物源、植物源、または動物源由来である。
【0050】
1つ以上の実施形態において、着色された活性剤は、ヨウ素、ポビドンヨウ素、コールタール抽出物、マンサク抽出物、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキソルビシン、イヒチオール(ichthyol)、硫黄、アントラリン、カメリアシネンシス、ブドウ葉粉末抽出物、ペルメスリン(permethrine)、メチレンブルー、アルカンナ、ベータカロテン、ロスマリン酸およびケルセチンからなる群から選択される。
【0051】
1つ以上の実施形態において、着色された活性剤は、アンゼリカ、キンセンカ、セロリ、フキタンポポ、ヒレハリソウ、タンポポ、ジャマイカハナミズキ、カワカワ、ウスベニタチアオイ、アメリカサンショウ、キタアメリカサンショウ、ミナミセンナ、カノコソウ、キンミズヒキ、アロエ、アルファルファ、アーティチョーク、ダイコンソウ、ヤマモモ、アカネソウ、アヤメ、ミツガシワ、ボルド、ヒヨドリバナ、エニシダ、アガソスマ、ゴボウ、ワレモコウ、ショウブ、キンセンカ、カスカラ、シマセンブリ、セレウス、カモミール、ジャーマンカモミール、ローマンカモミール、シナモン、ヤエムグラ、コホッシュ、ブラック、コホッシュ、ブルー、コーラ、トウモロコシの毛、シバムギ、キバナクリンザクラ、ダミアナ、デビルズクロー、モウセンゴケ、エキナシア、ニワトコ、オオグルマ、トウダイグサ、コゴメグサ、ゴマノハグサ、フラングラ、ヒバマタ、カラクサケマン、ニンニク、ゴールデンシール、グラベルルート、カキドウシ、ユソウボク、サンザシ、マリアアザミ、ホップ、ブラックホアハウンド、ホワイトホアハウンド、セイヨウトチノキ、アジサイ、イスパキュラ、ジュニパー、レディーリッパー(lady’s lippe
r)、ライフルート、ライムフラワー、甘草、ロベリア、マテ、シモツケ、ヤドリギ、メハジキ、ミルラ、イラクサ、パセリ、ハゴロモグサ、トケイソウ、メグサハッカ、ダンドボロギク、オオバコ、ヤナギトウワタ、ポークルート、ポプラ、プルサチラ、クイーンズディライト、ラズベリー、ムラサキツメクサ、ローズマリー、セージ、サルサパリラ、ササフラス、スカルキャップ、セネガ、ナズナ、ザゼンソウ、アカニレ、カイソウ、セイヨウオトギリソウ、ストーンルート、ヨモギ、タイム、ウバウルシ、クマツヅラ、ワイルドキャロット、ワイルドレタス、ヤナギ、マンサク、ノコギリソウおよびイエロードックから選択される起源由来の抽出物である。
【0052】
1つ以上の実施形態において、着色活性剤はその原料状態で着色している。
【0053】
1つ以上の実施形態において、着色された活性剤は、かかる処方物中に配合されると、顕著な色を半固体処方物に付与する。
【0054】
1つ以上の実施形態において、着色された活性剤は、ハーブ抽出物、ミネラル抽出物、動物抽出物、ダニ駆除剤、シミおよび角質繊維除去剤、アレルゲン、鎮痛剤、局部麻酔薬、ニキビ抑制剤、抗アレルギー剤、老化防止剤、抗菌剤、抗生物質、やけど薬、抗ガン剤、ふけ防止剤、抗うつ剤、抗皮膚炎薬、抗浮腫薬、抗ヒスタミン剤、抗蠕虫薬、抗高角質溶解剤(antihyperkeratolyte agents)、抗炎症薬、抗刺激剤、抗菌薬、抗真菌剤、抗増殖剤、酸化防止剤、抗しわ剤、かゆみ止め薬、乾癬治療薬、抗酒さ薬、抗脂漏薬、防腐剤、抗膨張剤、抗ウイルス剤、抗酵母剤、収斂剤、局部心血管作動薬、化学療法薬、コルチコステロイド、消毒剤、防かび剤、毛髪成長調節剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、殺虫剤、防虫剤、角質溶解薬、ラクタム、金属、金属酸化物、殺ダニ剤、神経ペプチド、非ステロイド性消炎薬、酸化剤、シラミ駆除剤、光線力学療法薬、レチノイド、治療薬、疥癬駆除薬、セルフ・タンニング剤、美白剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン、ビタミンD誘導体、創傷治療薬およびイボ除去剤からなる群から選択される。
【0055】
1つ以上の実施形態において、組成物は、制汗剤、帯電防止剤、緩衝剤、充填剤、キレート剤、着色料、コンディショナー、デオドラント、希釈剤、染料、皮膚軟化剤、芳香剤、保湿剤、吸蔵剤、浸透促進剤、香料、透過促進剤、pH調節剤、防腐剤、皮膚浸透促進剤、日焼け防止剤、日焼け止め剤、サンレス・タンニング剤、およびビタミンからなる群から選択される追加の成分をさらに含む。
【0056】
1つ以上の実施形態において、組成物は、活性ハーブ抽出物、ダニ駆除剤、シミおよび角質繊維除去剤、アレルゲン、鎮痛剤、局部麻酔薬、ニキビ抑制剤、抗アレルギー剤、老化防止剤、抗菌剤、抗生物質、やけど薬、抗ガン剤、ふけ防止剤、抗うつ剤、抗皮膚炎薬、抗浮腫薬、抗ヒスタミン剤、抗蠕虫薬、抗高角質溶解剤、抗炎症薬、抗刺激剤、抗脂血症薬、抗菌薬、抗真菌剤、抗増殖剤、酸化防止剤、抗しわ剤、かゆみ止め薬、乾癬治療薬、抗酒さ薬、抗脂漏薬、防腐剤、抗膨張剤、抗ウイルス剤、抗酵母剤、収斂剤、局部心血管作動薬、化学療法薬、コルチコステロイド、ジカルボン酸、消毒剤、防かび剤、毛髪成長調節剤、ホルモン、ヒドロキシ酸、免疫抑制剤、免疫調節剤、殺虫剤、防虫剤、角質溶解薬、ラクタム、金属、金属酸化物、殺ダニ剤、神経ペプチド、非ステロイド性消炎薬、酸化剤、シラミ駆除剤、光線力学療法薬、レチノイド、治療薬、疥癬駆除薬、セルフ・タンニング剤、美白剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン、ビタミンD誘導体、創傷治療薬、ならびにイボ除去剤からなる群から選択される追加の治療薬をさらに含む。
【0057】
1つ以上の実施形態において、有色であるか、または着色可能な局所組成物の色を変える方法であって、
a.着色剤、流動性担体組成物、プロペラントおよびエアゾル容器を選択することと、
b.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む第1の色を有する着色された発泡性ベース組成物を調製すること
(薬剤は発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、この薬剤は、着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤である)と、
c.発泡性ベース組成物をエアゾル容器中に充填し、エアゾルバルブを有する容器を閉封し、全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントを添加することと、
d.エアゾルバルブを開放して、第2の色を有するフォームを放出する(第1の色と第2の色は視覚的に異なる)ことと、
を含む方法を提供する。
【0058】
1つ以上の実施形態において、方法は、色修飾剤を選択し、色修飾剤をさらに含む発泡性組成物を調製することをさらに含む。
【0059】
1つ以上の実施形態において、方法は、変色指示薬を選択し、変色指示薬をさらに含む発泡性組成物を調製し、そしてフォームを標的表面に適用することをさらに含むものであって、指示薬が反応する標的表面上または表面中のパラメータにさらされると第2の色は第3の色に変化し、第1の色、第2の色、および第3の色はそれぞれ視覚的に異なる。
【0060】
1つ以上の実施形態において、哺乳動物対象の障害を治療して、コンプライアンスの改善を達成する方法であって、:
有色であるか、または着色可能な局所組成物を標的部位に投与することを含む方法を提供し、
この着色された局所組成物は、
a.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(i.着色剤は、発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、
ii.着色剤は、着色された活性剤、着色された指示薬、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤であり、
iii.着色剤は、少なくとも有効量の活性剤を含む)と、
b.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントと、
を含むものであって、
ベース組成物は第1の色を有し、
着色された局所組成物は、エアゾル容器から投与された後に第2の色を有し、
第1の色と第2の色は視覚的に異なる。
【0061】
1つ以上の実施形態において、標的部位は、皮膚、体腔、粘膜表面、鼻、口、眼、外耳道、呼吸器系、膣および直腸からなる群から選択される。
【0062】
1つ以上の実施形態において、障害は、皮膚疼痛、皮膚炎、座瘡、尋常性座瘡、炎症性座瘡、非炎症性座瘡、撃性座瘡、結節性丘疹膿疱性座瘡、集簇性座瘡、皮膚炎、細菌性皮膚感染症、真菌性皮膚感染症、ウイルス性皮膚感染症、寄生虫性皮膚感染症、皮膚新生組織形成、皮膚新生物、掻痒症、蜂巣炎、急性リンパ管炎、リンパ節炎、丹毒、皮膚膿瘍、壊死性皮下感染、熱傷様皮膚症候群、毛嚢炎、フルンケル、化膿性汗腺炎、吹き出物、爪周囲炎感染症、発疹、紅色陰癬、膿痂疹、膿瘡、酵母性皮膚感染症、疣贅、伝染性軟属腫、皮膚に対する外傷もしくは損傷、術後または手術後の皮膚の状態、疥癬、シラミ寄生症、皮膚爬行症、湿疹、乾癬、バラ色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、浮腫、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、表皮剥離症、日焼け、光過敏症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、毛孔性角化症、たこ、うおのめ、魚鱗癬、皮膚潰瘍、虚血性壊死、汗疹、多汗症、あざ、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、ツタウルシ、有毒オーク、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、酒さ、紫斑、モニリア症、カンジダ症、禿頭症、脱毛症、ベーチェット症候群、コレステリン腫、有痛脂肪症、外胚葉異形性症、味覚性発汗、爪・膝蓋骨症候群、狼瘡、蕁麻疹、脱毛、ヘイリー・ヘイリー病、化学薬品もしくは熱による皮膚火傷、強皮症、皮膚の老化、しわ、ほくろ、壊死性筋膜炎、壊死性筋炎、壊疽、瘢痕、および白斑、クラミジア感染症、淋菌感染症、B型肝炎、ヘルペス、HIV/AIDS、ヒトパピローマウイルス(HPV)、生殖器疣、細菌性膣炎、カンジダ症、軟性下疳、鼠径部肉芽腫、鼠径リンパ肉芽腫、粘液膿性子宮頸管炎(MPC)、伝染性軟属腫、非淋菌性尿道炎(NGU)、トリコモナス症、外陰部障害、外陰部痛、外陰部疼痛、酵母性感染症、外陰ジストロフィー、外陰部上皮内新生組織形成(VIN)、接触性皮膚炎、骨盤炎症、子宮内膜炎、卵管炎、卵巣炎、性器癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌、膣の乾燥、性交疼痛症、肛門および直腸疾患、肛門膿瘍/瘻、肛門癌、裂肛、肛門疣贅、クローン病、痔、肛門掻痒(anal itch)、肛門掻痒(pruritus ani)、便失禁、便秘、結腸および直腸のポリープからなる群から選択され、活性剤は前記障害の治療に適している。
【0063】
1つ以上の実施形態において、
a.流動性担体組成物、
b.着色剤
(i.着色剤は、発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少、または他の方法で影響を及ぼすことに有効な有効量であり、
ii.着色剤は、着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料、および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤である)、
c.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラント、
d.ベース組成物およびプロペラントを含むエアゾル容器
(1.1つ以上の実施形態におけるベース組成物は変色し、
2.着色された局所組成物を含むフォームは、エアゾル容器から投与される際に第2の色を有し、
3.第1の色と第2の色は視覚的に異なる)
を含む発泡性ベース組成物
を含む有色であるか、または着色可能な局所組成物を含む局所投与用キットを提供する。
【0064】
1つ以上の実施形態において、
a.流動性担体組成物、
b.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(i.着色剤は、発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少、または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、
ii.着色剤は、変色指示薬および任意に、着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料、および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含む)
を含む発泡性ベース組成物、
c.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラント、
(i.ベース組成物は第1の色を有し、
ii.有色であるか、または着色可能な局所組成物を含むフォームは、エアゾル容器から投与される際に第2の色を有し、
iii.第1の色と第2の色は視覚的に異なる)
d.標的表面または部位へのフォームの適用
(i.指示薬が反応する標的表面または部位上または中のパラメータにさらされると、第2の色は第3の色に変化し、
ii.第1の色、第2の色、および第3の色はそれぞれ視覚的に異なる)
を含む発泡性ベース組成物を含む、診断薬としての有色であるか、または着色可能な局所組成物の使用を提供する。
【0065】
1つ以上の実施形態にしたがって、着色剤が活性剤である有色であるか、または着色可能な局所組成物を提供する。
【0066】
1つ以上の実施形態によると、流動性担体組成物は、水、油、シリコーン油、アルコール、ポリオール、ポリエチレングリコール(PEG)および溶媒からなる群から選択される少なくとも1つの担体を含む。
【0067】
1つ以上の実施形態によると、発泡性組成物は、
a.表面活性剤、および
b.ポリマー剤
からなる群から選択される少なくとも1つの成分をさらに含む。
【0068】
1つ以上の実施形態によると、有色であるか、または着色可能な局所組成物は色修飾剤をさらに含む。
【0069】
1つの具体例において、発泡性の有色であるか、または着色可能な局所組成物は、水を含む水性組成物であり、表面活性剤をさらに含む。
【0070】
1つの具体例において、発泡性の有色であるか、または着色可能な局所組成物は、脂肪族アルコール、水、脂肪アルコールおよび表面活性剤を含む。
【0071】
1つの具体例において、発泡性の有色であるか、または着色可能な局所組成物は、水、疎水性溶媒、表面活性剤およびポリマー剤を含むエマルジョンである。任意に、エマルジョンタイプの発泡性組成物は、フォームアジュバントをさらに含む。
【0072】
ある実施形態において、エマルジョは水中油エマルジョンであり、一方、さらなる実施形態において、エマルジョンは油中水エマルジョンである。
【0073】
ある実施形態において、疎水性担体は油である。油の例としては、鉱油、シリコーン油、トリグリセリドおよび脂肪酸のエステルが挙げられる。ある実施形態において、ワセリンなどの疎水性溶媒は密封性であり、一方、他の実施形態において、疎水性担体は非密封性である。
【0074】
1つの具体例において、発泡性の有色であるか、または着色可能な局所組成物は、疎水性溶媒、シリコーン油、皮膚軟化剤、極性溶媒およびこれらの混合物から選択される少なくとも1つの溶媒であって(溶媒は全組成物の約70重量%から約96.5重量%の濃度で存在し)、少なくとも1つの非イオン性表面活性剤および少なくとも1つのポリマー剤を含む油性発泡性組成物である。
【0075】
1つの具体例において、発泡性の有色であるか、または着色可能な局所組成物は、50%を超える極性溶媒(本明細書において用いられる場合、「極性溶媒」という用語は、少なくとも当量の水と組み合わされた場合に、均一、透明または白濁した混合物をもたらす物質を意味する)、表面活性剤およびポリマー剤を含む。ある実施形態において、発泡性組成物は実質的に水を含まず、一方、さらなる実施形態においては、発泡性組成物は最大25%までの水を含む。
【0076】
1つ以上の実施形態において、組成物は実質的に水を含まない。
フォームアジュバント
【0077】
任意に、発泡性ビヒクルは、それらの炭素鎖中に15個以上の炭素を有する脂肪族アルコール、それらの炭素鎖中に16個以上の炭素を有する脂肪酸、蜜蝋由来であり、その大部分が少なくとも20個の炭素原子をそれらの炭素鎖中に有するアルコールの混合物を含む脂肪アルコール、少なくとも1つの二重結合を有する脂肪アルコール、少なくとも1つの二重結合を有する脂肪酸、分岐脂肪アルコール、分岐脂肪酸およびヒドロキシル基で置換された脂肪酸からなる群から選択されるフォームアジュバントをさらに含む。
疎水性担体
【0078】
本明細書において用いられる「疎水性溶媒」は、周囲温度の蒸留水中に約1gm/100mL未満、さらに好ましくは約0.5gm/100mL未満、最も好ましくは約0.1gm/100mL未満の溶解度を有する物質をさす。
【0079】
1つ以上の実施形態において、疎水性有機担体は、油、例えば、鉱油、トリグリセリド、カプリン/カプリルトリグリセリド、脂肪酸のアルキルエステル、例えば、イソプロピルパルミテート、イソプロピルイソステアレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソプロピルジメレート、マレイン酸化大豆油、オクチルパルミテート、セチルラクテート、セチルリシノレート、トコフェリルアセテート、アセチル化ラノリンアルコール、セチル、アセテート、フェニルトリメチコン、グリセリルオレエート、トコフェリルリノレート、小麦胚芽グリセリド、アラキジルプロピオネート、ミリスチルラクテート、デシルオレエート、リシノレート、イソプロピルラノレート、ペンタエリスリチルテトラステアレート、ネオペンチルグリコールジカプリレート/ジカプレート、イソノニルイソノナノエート、イソトリデシルイソノナノエート、ミリスチルミリステート、トリイソセチルシトレート、オクチルドデカノール、不飽和または多不飽和油、例えば、オリーブ油、コーン油、大豆油、キャノーラ油、綿実油、ココナツ油、ゴマ油、ヒマワリ油、ルリヂサ種子油、チョウジノキ油、麻実油、ニシン油、肝油、サーモン油、アマニ油、小麦胚芽油、月見草油、精油、ならびにシリコーン油、例えば、ジメチコン、シクロメチコン、ポリアルキルシロキサン、ポリアリールシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、ポリエーテルシロキサンコポリマーおよびポリ(ジメチルシロキサン)−(ジフェニル−シロキサン)コポリマーである。
表面活性剤
【0080】
組成物は表面活性剤をさらに含む。表面活性剤(「界面活性剤」とも称する)としては、エマルジョンの形態で組成物中の油と水を結合させる任意の化学物質が挙げられる。界面活性剤の 親水/親油バランス(HLB)は水または油に対する乳化剤の親和力を表す。HLBは非イオン性界面活性剤に対して定義される。HLBスケールは1(完全に親油性)から20(完全に親水性)までの範囲であり、10は両特性が等しいことを表す。親油性乳化剤は油中水(w/o)エマルジョンを形成し、親水性界面活性剤は水中油(o/w)エマルジョンを形成する。2つの乳化剤のブレンドのHLBは、乳化剤Aの重量分率×そのHLB値+乳化剤Bの重量分率×そのHLB値(重量平均)に等しい。多くの場合、1つの界面活性剤で十分である。他の場合では、2以上の界面活性剤の組み合わせが望ましい。本明細書における界面活性剤への言及は、界面活性剤の組み合わせまたは界面活性剤系にも当てはまる。当業者によって理解されるように、どの界面活性剤または界面活性剤系がより適切であるかは、ビヒクルおよび本来の目的に関連する。一般用語において、界面活性剤の組み合わせが通常好ましく、この場合、ビヒクルはエマルジョンである。エマルジョン環境において、界面活性剤の組み合わせは、良質の壊れやすい形態を製造する上で重要であり得る。界面活性剤または界面活性剤の組み合わせを選択するためのHLB値について一般的に考えられる検討事項は必ずしもエマルジョンと結びつけられず、良質なフォームは、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせ(HLB値がスケールの親油性側であるか親油性寄りである場合、およびHLB値はスケールの親水性側であるか親水性寄りである場合)を用いて取得可能であることがさらに判明している。界面活性剤は発泡性処方物が単相組成物であるフォーム処方物にも関与する。
【0081】
1つ以上の実施形態によると、組成物は約2から9の間のHLB値を有する1つの表面活性剤、または複数の表面活性剤を含み、それらのHLB値の重量平均値は約2から約9の間である。HLB値が低いほど、ある実施形態において、油中水エマルジョンへの適用性が高い。
【0082】
1つ以上の実施形態によると、組成物は、約7から14の間のHLB値を有する1つの表面活性剤、または複数の表面活性剤を含み、それらのHLB値の重量平均値は約7から約14の間である。中間HLB値は、ある実施形態において、水中油エマルジョンへの適性が高い。
【0083】
1つ以上の他の実施形態によると、組成物は約9から約19の間のHLB値を有する1つの表面活性剤であるか、または複数の表面活性剤を含み、それらのHLB値の重量平均値は約9から約19の間である。無水または実質的な無水環境中では、広範囲のHLB値が適している。
【0084】
好ましくは、組成物は非イオン性界面活性剤を含有する。可能な非イオン性界面活性剤の非制限的例としては、ポリソルベート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、Myrj45、Myrj49、Myrj52およびMyrj59、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンパルミチルエーテル、ポリエチレンオキシドヘキサデシルエーテル、ポリエチレングリコールセチルエーテル、ステアレス、例えば、ステアレス2、brij21、brij721、brij38、brij52、brij56およびbrijW1、スクロースエステル、ソルビトールの部分エステルおよびその無水物、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノラウレート、モノグリセリド、ジグリセリド、イソセテス−20ならびにスクロースの脂肪酸とのモノエステル、ジエステルおよびトリエステルが挙げられる。ある実施形態において、好適なスクロースエステルとしては、より高いHLB値を有する高いモノエステル含量を有するものが挙げられる。
【0085】
皮膚軟化剤としてのDCAエステルに関するある実施形態において、油および水相を分離する最密界面活性剤相を提供できる界面活性剤が選択される。このような目的を達成するために、少なくとも2つの界面活性剤の組み合わせが選択される。好ましくは、これらは複合乳化剤であり、さらに好ましくは、ともに類似した分子タイプのものでなければならない。例えば、ステアレス2およびステアレス21などのエーテル対、またはPEG−40ステアレートおよびポリソルベート80などのエステル対。ある環境において、POEエステルを使用できず、ソルビタンラウレートおよびソルビタンステアレートの組み合わせ、またはスクロースステアリン酸エステル混合物およびラウリン酸ナトリウムの組み合わせを使用できる。これらの組み合わせは全て、多様性および強度のために、DCAの溶液、および固体/結晶性懸濁液とともに十分かつ有効に使用できるが、当業者によって理解されるように、量および割合は処方物およびその目的によって変わり得る。
【0086】
疎水性アルキル部分を有する誘導体化親水性ポリマー、例えば、permulenをポリマー乳化剤として使用することにより、エマルジョンを、相反転張力(phase reversal tension)領域付近または当該領域でよりよく安定化できることも判明している。誘導体化デンプン[アルミニウムデンプンオクテニルスクシネート(ASOS)]/[DRY−FLO AF デンプン]などの他の種類の誘導体化ポリマー、および誘導体化デキストリンも同様の安定化効果を有し得る。
【0087】
プロピレングリコールポリグルコシドとグリシジルエーテルの疎水性オキシラン含有物質との反応により調製される一連のデキストリン誘導体界面活性剤は非常に生分解性が高い。[Hong−Rong Wang and Keng−MingChen、Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects Volume 281、Issues 1−3、15 June 2006、Pages 190−193]。
【0088】
約7から約12のHLBを有する非イオン性界面活性剤の非制限的例としては、ステアレス2(HLB〜4.9)、グリセリルモノステアレート/PEG 100ステアレート(Av HLB〜11.2)、ステアレートラウレス4(HLB〜9.7)およびセトマクロゴールエーテル(例えば、ポリエチレングリコール1000モノセチルエーテル)が挙げられる。
【0089】
4〜19のHLBを有する好ましい界面活性剤の非制限的例を下表に記載する:
【表1】
【0090】
本発明での使用に適した、さらに典型的な安定化界面活性剤は下記で見出される。
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【0091】
1つ以上の実施形態において、表面活性剤は、2以上の表面活性剤の組み合わせが1つの界面活性剤より有効である複合乳化剤であり、1つの界面活性剤よりも安定したエマルジョンまたは改善されたフォーム品質を提供する。例として、非制限的説明として、たとえば2つの界面活性剤(1つは疎水性、他方は親水性)を選択することにより、この組み合わせは1つの界面活性剤よりも安定したエマルジョンを生成できることが判明している。好ましくは、複合乳化剤は、界面活性剤の組み合わせを含み、2つの界面活性剤のHLB値間に約4単位以上の差があるか、2つ以上の界面活性剤の化学的性質または構造に有意な差がある。
【0092】
界面活性剤系の特定の非制限的例は、ポリオキシエチレンアルキルエーテルの組み合わせ、例えば、Brij59/Brij10、Brij52/Brij10、ステアレス2/ステアレス20、ステアレス2/ステアレス21(Brij72/Brij721)、ポリオキシエチレンステアレートの組み合わせ、例えば、Myrj52/Myrj59、スクロースエステルの組み合わせ、例えば、Surphope 1816/Surphope 1807、ソルビタンエステルの組み合わせ、例えば、Span 20/スパン80、Span 20/Span 60、スクロースエステルおよびソルビタンエステルの組み合わせ、例えば、Surphope1811およびSpan 60、液体ポリソルベート界面活性剤およびPEG化合物の組み合わせ、例えば、トウィーン 80/PEG−40ステアレート、メチルグルコースセスキステアレート、ポリマー乳化剤、例えば、Permulen(TRIまたはTR2)、液晶系、例えば、Arlatone(2121)、Stepan(Mild RM1)、Nikomulese(41)およびMontanov(68)などである。
【0093】
ある実施形態において、界面活性剤は、好ましくは、次のうち1つ以上である:ステアレス−2およびステアレス−21の組み合わせ自体またはグリセリルモノステアレート(GMS)との組み合わせ、ある他の実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート80およびPEG−40ステアレートの組み合わせである。ある他の実施形態において、界面活性剤は、グリセリルモノステアレート/PEG 100ステアレートの組み合わせである。ある他の実施形態において、界面活性剤は、ステアレート21、PEG 40ステアレート、およびポリソルベート80の2以上の組み合わせである。ある他の実施形態において、界面活性剤は、ラウレス4、span80、およびポリソルベート80の2以上の組み合わせである。ある他の実施形態において、界面活性剤は、GMSおよびセテアレスの2以上の組み合わせである。ある他の実施形態において、界面活性剤は、ステアレス21、セテアレス20、セテス2およびラウレス4の2つ以上の組み合わせである。ある他の実施形態において、界面活性剤は、セテアレス20およびポリソルベート40ステアレートの組み合わせである。ある他の実施形態において、界面活性剤はspan 60およびGMSの組み合わせである。
【0094】
ある他の実施形態において、界面活性剤はスクロースステアリン酸エステル、ソルビタンラウレス、およびソルビタンステアレートのうち1つ以上である。
【0095】
1つ以上の実施形態において、9未満のHLBを有する少なくとも1つの非イオン性界面活性剤および9以上のHLBを有する少なくとも1つの非イオン性界面活性剤の組み合わせを用いる場合に、組成物の安定性を改善できる。9未満のHLBを有する少なくとも1つの非イオン性界面活性剤と9以上のHLBを有する少なくとも1つの非イオン性界面活性剤の比は、1:8から8:1の間、または4:1から1:4の比である。少なくとも2つの乳化剤のかかるブレンドのHLBは、好ましくは約9から約14の間である。
【0096】
したがって、1つの具体例において、9未満のHLBを有する少なくとも1つの非イオン性界面活性剤および9以上のHLBを有する少なくとも1つの非イオン性界面活性剤の組み合わせを、1:8から8:1の間の比、または4:1から1:4の間の比で用い、乳化剤の組み合わせのHLBは、好ましくは約5から約18の間である。
【0097】
ある場合において、表面活性剤は、カチオン性、両性イオン性、両性(amphotericおよびampholytic)界面活性剤、例えば、メチルココイルタウリン酸ナトリウム、メチルオレイルタウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミンおよびベタインからなる群から選択される。
【0098】
多くの両親媒性分子は、親水性部分と疎水性部分の間の体積バランスに応じて、リオトロピック液晶相順を示し得る。これらの構造は、ナノメートルスケールでの2つの不適合性成分のミクロ相分離により形成される。セッケンはリオトロピック液晶の日常的な一例である。ある種の界面活性剤は、エマルジョン界面(水中油)でリオトロピック液晶を形成し、安定化効果を発揮する傾向がある。
【0099】
1つ以上の実施形態において、界面活性剤、1つの界面活性剤または界面活性剤の組み合わせは、液晶を形成することができるか、または液晶を形成する傾向がある。液晶を形成する傾向がある界面活性剤は、フォームの質を改善し得る。界面の液晶を形成するという想定される傾向を有する界面活性剤の非制限的例は、リン脂質、アルキルグルコシド、スクロースエステル、ソルビタンエステルである。
【0100】
1つ以上の実施形態において、少なくとも1つの表面活性剤は液体である。
【0101】
1つ以上の実施形態において、少なくとも1つの表面活性剤は、固体、半固体またはワックス状である。
【0102】
HLB値は、例えば、液晶またはシリコーンに関して、非イオン性界面活性剤に適用できないことに注目すべきである。また、HLB値は無水または実質的に非水性環境中ではそれほど重要でない。
【0103】
1つ以上の実施形態において、界面活性剤は、当業者によって理解されるように、界面活性剤および補助界面活性剤、ワックス状乳化剤、液晶乳化剤、室温および室内圧力で固体もしくは半固体である乳化剤、または適切な割合での2以上の薬剤の組み合わせを含む界面活性剤系である。固体または半固体乳化剤の組み合わせを使用する場合、固体または半固体乳化剤および液体乳化剤も含むことができる。
【0104】
1つ以上の実施形態において、表面活性剤は少なくとも1つの非イオン性界面活性剤を含む。イオン性界面活性剤は刺激物質であることが知られている。したがって、非イオン性界面活性剤は、例えば、ほとんどの粘膜組織において、特に感染しているか炎症を起こしている場合に見られる感受性組織を含む用途で好ましい。非イオン性界面活性剤単独で、担体および組成物中で良好または優れた品質を有する処方物およびフォームを提供できる。
【0105】
このように、好ましい実施形態において、表面活性剤、組成物は非イオン性界面活性剤を含む。別の好ましい実施形態において、組成物は、非イオン性界面活性剤の混合物を唯一の表面活性剤混合物として含む。さらに、さらなる実施形態において、発泡性組成物は、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤および少なくとも1つのイオン性界面活性剤を約100:1から6:1の範囲の比で含む。1つ以上の実施形態において、非イオン性界面活性剤のイオン性界面活性剤に対する比は、約6:1つ以上、もしくは約8:1つ以上、または約14:1つ以上、もしくは約16:1つ以上、もしくは約20:1つ以上である。さらなる実施形態において、表面活性剤は、非イオン性界面活性剤およびアニオン性界面活性剤の組み合わせを、1:1から20:1の間の比で含む。
【0106】
1つ以上の実施形態において、非イオン性界面活性剤およびイオン性界面活性剤の組み合わせ(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびコカミドプロピルベタイン)を、1:1から20:1の間の比、または4:1から10:1の比、例えば、約1:1、約4:1、約8:1、約12:1、約16:1および約20:1の比、または4:1から10:1の比、例えば、約4:1、約6:1、約8:1および約10:1の比で用いる。
【0107】
好適な界面活性剤またはそれらの組み合わせを選択する際、使用できる界面活性剤の最大量は、組成物の振盪性により制限され得ることに留意すべきである。界面活性剤が液体でないならば、処方物を粘稠性または固体にすることができる。このことは、処方物が高分子量を有する場合、例えば、高分子量PEGまたはポリマー剤または石油である場合、あるいは界面活性剤が大きい場合に特に重要である。高分子量を有し、非常に粘稠性であるか、固体であるか、またはワックス状である溶媒およびポリマー剤(例えば、Peg1500、2000など、またはワセリン)はワックス状または固体界面活性剤の振盪性または流動性に対する影響を悪化させ得る。一般用語において、非液体界面活性剤の量が増加するにつれ、処方物の振盪性は、限界点に達するまで減少し、この限界点で処方物は振盪不能になり、適さなくなる。このように、1つの実施形態において、処方物が振盪可能なままであると仮定すると、有効量の界面活性剤を用いることができる。他の例外的な実施形態において、上限は、例えば、組成物がわずかに、または明らかに振盪不能である環境での流動性により決定され得る。処方物は、アクチュエーターバルブを通って流動し、放出され、さらに膨張して、良質のフォームを形成できるだけの流動性が十分にある。
【0108】
ある実施形態において、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせの量は、約0.05%から約20%の間、約0.05%から約15%の間、または約0.05%から約10%の間である。好ましい実施形態において、表面活性剤の濃度は約0.2%から約8%の間である。さらに好ましい実施形態において、表面活性剤の濃度は約1%から約6%の間である。
【0109】
いくつかの実施形態においては、表面活性剤、例えば、ポリソルベート界面活性剤、POE脂肪酸エステル、およびPOEアルキルエーテルはポリオキシエチレン(POE)部分を含有しないのが望ましい。その理由は、活性剤にかかる表面活性剤との適合性でないからである。例えば、活性剤ピメクリムスはPOE部分の存在下で安定していないものの、浸透促進剤としてのジカルボン酸エステルの使用によって大きな恩恵を受ける。このような場合、別の表面活性剤を使用する。一例として、POEを含まない界面活性剤としては、非エトキシ化ソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリオレート、ソルビタンモノラウレートおよびソルビタンセスキオレエート、グリセロール脂肪酸エステル、例えば、グリセロールモノステアレートおよびグリセロールモノオレエート、スクロースの脂肪酸とのモノエステル、ジエステルおよびトリエステル(スクロースエステル)、スクロースステアレート、スクロースジステアレート、スクロースパルミテートおよびスクロースラウレート、ならびにアルキルポリグリコシド、例えば、ラウリルジグルコシドが挙げられる。
【0110】
処方物されたままの組成物が実質的に振盪不可能な組成物である場合でも、例外として処方物がアクチュエーターバルブを通って流れることができ、依然として膨張して良質なフォームを形成できるだけの十分な流動性を持ち得る。この予期せぬ独特な例外は、多くの因子、例えば、組成物の高粘度、柔軟性、結晶の欠如、偽塑性または半偽塑性およびプロペラントの組成物中への溶解のうちのうち1つ以上による。
【0111】
1つ以上の実施形態において、表面活性剤としては、スクロースおよび脂肪酸のエステルから調製されるか、またはスクロ−グリセリドから抽出することにより調製される、スクロースの脂肪酸とのモノエステル、ジエステルおよびトリエステル(スクロースエステル)が挙げられる。好適なスクロースエステルとしては、さらに高いHLB値を有する、高モノエステル含量を有するものが挙げられる。
ポリマー剤
【0112】
組成物は、生体接着剤、ゲル化剤、フィルム形成剤および相変化剤からなる群から選択されるポリマー剤を含む。ポリマー剤は、加圧されたエアゾル缶から放出される際に簡単には壊れない微小気泡構造を有するフォームの形成を向上させる。ポリマー剤は、フォーム組成物を安定化させ、標的器官における医薬の滞留を調節する働きをする。
【0113】
ポリマー剤の例としては、非制限的に、天然に存在するポリマー材料、例えば、ローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、カゼイン酸ナトリウム、卵白アルブミン、ゼラチン寒天、カラギーニンガム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、マルメロ種子抽出物、トラガカントゴム、グアーガム、カチオン性グアー、ヒドロキシプロピルグアーガム、デンプン、アミン含有ポリマー、例えば、キトサン、天然源から得られる酸性ポリマー、例えば、アルギン酸およびヒアルロン酸、化工デンプンなど、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ポリマー、ポリメタクリル酸ポリマー、ポリ酢酸ビニルポリマー、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリ塩化ビニリデンポリマーなどが挙げられる。
【0114】
ポリマー剤のさらなる例としては、半合成ポリマー材料、例えば、セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、およびカチオン性セルロース、カルボマー(アクリル酸のホモポリマーをアリルエーテルペンタエリスリトールと架橋させる)、スクロースのアリルエーテル、またはプロピレンのアリルエーテル、例えば、カルボポール(登録商標)934、カルボポール(登録商標)940、Carbopo(登録商標)941、カルボポール(登録商標)980およびカルボポール(登録商標)981、ペムレン(pemulen)およびアルミニウムデンプンオクテニルスクシネート(ASOS)が挙げられる。1000以上の分子量を有するポリエチレングリコール(例えば、PEG 1,000、PEG 4,000、PEG 6,000およびPEG 10,000)はゲル化能も有し、本明細書において詳細に記載されるように、本発明では「第2極性溶媒」と見なされるが、これらもポリマー剤と見なされる。
【0115】
1つ以上の実施形態において、ポリマー剤は乳化特性を有する。ある好ましい実施形態において、ポリマー剤は、疎水性アルキル部分を有する誘導体化親水性ポリマーである。同様の安定化効果も有し得る他の種類のものは、シリコーンコポリマーおよび誘導体化デンプンASOSである。
【0116】
前記ポリマー剤の混合物が想定される。
【0117】
ポリマー剤の濃度は、組成物がエアゾル容器中に充填された後に流動性であり、容器中で振盪可能であるように選択すべきである。1つ以上の実施形態において、ポリマー剤の濃度は、組成物の粘度がエアゾル容器中に充填される前に、約15000CPs未満、好ましくは12,000CPs未満、さらに好ましくは、10,000CPs未満であるように選択される。
相反転および張力
【0118】
相反転はエマルジョンの調製および安定化における因子であり、助剤と有害物のどちらにもなり得る。相反転は、o/wからw/oへ、またはその逆のエマルジョンタイプの変化を含む。相反転が起こる前に、エマルジョンにおいて張力が存在し、これは不安定化または促進されると相反転に至り、制御または改善または除去されると、より安定したエマルジョンをもたらす。調製中に相反転が起こることは、不安定性の兆候であり得る。制御すると、より微細な生成物を得ることができるが、エマルジョンが調製された後の他の因子のために、問題を起こし得る。反転は、例えばステアリン酸ナトリウムで安定化されたo/wエマルジョンに塩化カルシウムを添加することにより起こり、ステアリン酸カルシウムを形成することができる。反転は、相−体積比に対する変化の結果としても起こり得る。例えば、少量の水を界面活性剤に添加し、油と混合して攪拌すると、w/oエマルジョンが形成される。添加される水の量が徐々に増加するにつれ、水と乳化剤が油を小液滴として包み込んで、o/wエマルジョンを形成する地点に到達するであろう。界面活性剤を含む各成分の量の一部はこの現象に関与するであろう。
【0119】
1つ以上の実施形態によると、相反転は処方物およびフォーム中の光の分散に影響を及ぼすことができ、これはある態様において、強化された色の効果をもたらし、別の態様においては、改善された色の効果をもたらし得る。
実質的にアルコールを含まない
【0120】
1つ以上の実施形態によると、発泡性組成物は実質的にアルコールを含まない。即ち、短鎖アルコールを含まない。最高5個の炭素原子をそれらの炭素鎖骨格中に有し、1個のヒドロキシル基を有する短鎖アルコール、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、t−ブタノールおよびペンタノールは、これらの皮膚刺激効果のためにあまり望ましくない溶媒または極性溶媒と見なされる。したがって、組成物は実質的にアルコールを含まず、約5%未満の、好ましくは約2%未満、さらに好ましくは約1%未満の最終濃度の低級アルコールを含む。
実質的に非水性
【0121】
ある場合において、活性剤は水の存在下で分解するので、このような場合、組成物中に水が存在することは望ましくない。したがって、ある好ましい実施形態において、組成物は実質的に非水性である。「実質的に非水性」または「実質的に無水」という用語は、組成物が約5%未満、好ましくは約2%未満、例えば、約1.5%未満の水分量を有することを示すことを意図する。ある他の好ましい実施形態において、組成物は非水性または無水である。
【0122】
非水性または無水とは、組成物が水を含まないか、または実質的に含まないか、無水であるか、水と結合しないか、または水を吸収しないことを意味する。当業者は、無水溶媒およびこれらと混和性の物質は親水性であり、結合形態または非遊離形態または吸収形態で水を含み、大気から水を吸収し、このような能力は吸湿水能であることを理解するであろう。本質的に非水性である処方物はこの範囲内に含まれるので、処方物は少量の水をもたらし得る。いくつかの実施形態において、組成物成分を前処理して、残存する水または結合水または吸収水を減少、除去、または排除する。
振盪性
【0123】
「振盪性」とは、組成物が若干の、または振盪すると組成物が混合または再混合されるようになるために十分な流動性を含むことを意味する。即ち、組成物は流動または半流動特性を有する。おそらくはシリコーンの存在により促進されるいくつかの非常に限定された場合、流動性であるが、明らかに振盪性でない発泡性組成物があることが例外的に可能である。
脆弱性(breakability)
【0124】
脆弱フォームとは、熱的には安定しているが、剪断力下で破損するフォームである。
【0125】
脆弱フォームは、「迅速に分解」しない、即ち、体温環境にさらされても、容易に壊れない。フォームの剪断力脆弱性は、熱により誘発される脆弱性よりも明らかに有利である。その理由は、これにより心地よい塗布が可能であり、標的部分に的を絞った投与が可能になるからである。
保湿剤
【0126】
保湿剤は、水分保持に役立ち、また急速な蒸発を予防する物質である。非制限的例は、プロピレングリコール、プロピレングリコール誘導体、グリセリン、水素化デンプンヒドロシル化物(hydrosylate)、水素化ラノリン、ラノリンワックス、Dマンニトール、ソルビトール、2−ピロリドン−5−カルボン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ナトリウムPCA、可溶性コラーゲン、ジブチルフタレート、およびゼラチンである。他の例は、Gower出版の「the Handbook of Pharmaceutical Additives」に見出すことができる。
モイスチャライザー
【0127】
モイスチャライザーは、水分保持または皮膚へ水分を戻すために役立つ物質である。例は、アラントイン、ワセリン、尿素、乳酸、ナトリウムPCV、グリセリン、シアバター、カプリル/カプリン/ステアリン酸トリグリセリド、カンデリラワックス、プロピレングリコール、ラノリン、水素化油、スクアレン、ヒアルロン酸ナトリウムおよびリシンPCAである。他の例は、Gower出版の「the Handbook of Pharmaceutical Additives」に見出すことができる。
【0128】
医薬組成物は、1つ以上の実施形態において、さらに、保湿剤またはモイスチャライザーまたはそれらの組み合わせを有用に含む。
極性溶媒
【0129】
任意に、発泡性ビヒクルは少なくとも1つの極性溶媒をさらに含む。
【0130】
「極性溶媒」は、典型的には水および油の両方に可溶性である有機溶媒である。ある極性溶媒、例えば、プロピレングリコールおよびグリセリンは、保湿剤の有益な特性を有する。
【0131】
1つ以上の実施形態において、極性溶媒は保湿剤である。
【0132】
1つ以上の実施形態において、極性溶媒はポリオールである。ポリオールはそれらの分子構造中に少なくとも2つのヒドロキシ基を含む有機物質である。
【0133】
1つ以上の実施形態において、極性溶媒は、ジオール(その分子構造中に2個のヒドロキシ基を含む化合物)、例えば、プロピレングリコール(例えば、1,2−プロピレングリコールおよび1,3−プロピレングリコール)、ブタンジオール(例えば、1,4−ブタンジオール)、ブタンジオール(例えば、1,3−ブタンジオールおよび1,4−ブテンジオール)、ブチンジオール、ペンタンジオール(例えば、1,5−ペンタンジオール)、ヘキサンジオール(例えば、1,6−ヘキサンジオール)、オクタンジオール(例えば、1,8−オクタンジオール)、ネオペンチルグリコール、2−メチル−1,3−プロパンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコールおよびジブチレングリコールを含む。
【0134】
1つ以上の実施形態において、極性溶媒は、トリオール(その分子構造中に3個のヒドロキシ基を含む化合物)、例えば、グリセリンおよび1,2,6−ヘキサントリオールを含む。
【0135】
極性溶媒の他の非制限的例としては、ピロリドン、(例えば、N−メチル−2−ピロリドンおよび1−メチル−2−ピロリジノン)、ジメチルイソソルビド、1,2,6−ヘキサペトリオール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、エチルプロキシトール、ジメチルアセトアミド(DMAc)およびアルファヒドロキシ酸、例えば、乳酸およびグリコール酸が挙げられる。
【0136】
さらに別の実施形態によると、極性溶媒はポリエチレングリコール(PEG)または周囲温度で液体であるPEG誘導体、例えばPEG 200(MW(分子量)約190−210 kD)、PEG 300(MW約285−315 kD)、PEG 400(MW約380−420 kD)、PEG 600(MW約570−630 kD)およびさらに高MWのPEG、例えば、PEG 4000、PEG 6000およびPEG 10000ならびにこれらの混合物である。
【0137】
極性溶媒は、皮膚中への活性剤の浸透および皮膚を通る浸透を向上させることが知られており、したがってこれらを組成物に配合することは、これらの望ましくない皮膚乾燥および刺激可能性にもかかわらず、望ましい可能性がある。異なる極性溶媒とそれらの浸透促進特性の間には1つのレベルで共通点がある。低分子量アルコールは場合によっては、例えば皮膚層から脂質をさらに効率的に抽出すること(この特性は、皮膚および皮膚構造に悪影響を及ぼし、乾燥および刺激を引き起こし得る)により、溶媒としてより有効であり得る。したがって、低分子量アルコールの選択は回避されるのが理想的である。
【0138】
極性溶媒、例えば、下記で詳細に記載するものは、高い可溶化能を有し、活性剤の皮膚浸透に貢献する。非制限的例としては、グリセロール(グリセリン)などのジメチルイソソルビドポリオール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールn−アルカノール、テルペン、ジ−テルペン、トリ−テルペン、リモネン、テルペン−オール、1−メントール、ジオキソラン、エチレングリコール、他のグリコール、オレイルアルコール、乳酸およびグリコール酸などのアルファ−ヒドロキシ酸、ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド、ジメチルホルムアニド(dimethylformanide)、メチルドデシルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アゾン(1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン)、2−(n−ノニル)−1,3−ジオキソラン、ジアルキルアミノアセテートなどのアルカノール、およびそれらの混合物が挙げられる。ある好ましい実施形態において、極性溶媒は、ジメチルイソソルビドグリセロール(グリセリン)、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、テルペン−オール、オレイルアルコール、乳酸およびグリコール酸からなる群から選択される。
皮膚浸透促進剤
【0139】
「皮膚浸透促進剤」は本明細書においては「浸透促進剤」とも称し、典型的には水と油の両方に可溶性である有機溶媒である。浸透促進剤の例としては、ポリオール、例えば、グリセロール(グリセリン)、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールn−アルカノール、テルペン、ジ−テルペン、トリ−テルペン、テルペン−オール、リモネン、テルペン−オール、1−メントール、ジオキソラン、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、他のグリコール、スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアニド、メチルドデシルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、エトキシル化グリセリドのモノオレエート(8から10個のエチレンオキシド単位を有する)、アゾン(i−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン)、2−(n−ノニル)−1,3−ジオキソラン、エステル、例えば、イソプロピルミリステート/パルミテート、エチルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロピオネート、カプリン/カプリルトリグリセリド、オクチルミリステート、ドデシル−ミリステート、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、ラウリン酸、ラウリルラクテートケトン、アミド、例えば、アセトアミドオレエート、例えば、トリオレイン、様々なアルカン酸 例えば、カプリル酸、ラクタム化合物、例えば、アゾン、アルカノール、例えば、ジアルキルアミノアセテート、およびそれらの混合物が挙げられる。
【0140】
1つ以上の実施形態によると、浸透促進剤は、周囲温度で液体であるポリエチレングリコール(PEG)またはPEG誘導体である。
強力な溶媒
【0141】
1つ以上の実施形態において、発泡性組成物は、組成物の疎水性溶媒、極性溶媒または皮膚軟化剤に加えて、またはこれらのうちの1つの代わりに強力な溶媒を含む。強力な溶媒とは、炭化水素溶媒、例えば、鉱油またはワセリンよりも実質的に良好に特定の活性剤を溶解させる、鉱油以外の溶媒である。例えば、強力な溶媒は、活性剤を炭化水素溶媒の5倍溶解させるか、または炭化水素溶媒よりも10倍も溶解させる。
【0142】
1つ以上の実施形態において、組成物は、治療上有効な濃度の少なくとも1つの活性剤、および組成物中の少なくとも1つの活性剤を実質的に溶解させるために十分な量の少なくとも1つの強力な溶媒を含む。「実質的に可溶性」という用語は、活性剤の少なくとも95%が可溶化していること、即ち、活性剤の5%以下が固体状態で存在することを意味する。1つ以上の実施形態において、少なくとも1つの強力な溶媒の濃度は、組成物の少なくとも1つの溶媒の約40%以上であり、約60%以上ということもある。
【0143】
活性剤および強力な溶媒対の非制限的例としては、ベタメタゾンバレレート(鉱油中に事実上不溶性(<0.01%)、グリコフロール中に1%以上可溶性)、ヒドロコルチゾンブチレート:鉱油中に事実上不溶性(<0.01%)、グリコフロール中に1%以上可溶性)、メトロニダゾール(鉱油中に事実上不溶性(<0.01%)、ジメチルイソソルビド中に1%以上可溶性)、ケトコナゾール(鉱油中に事実上不溶性(<0.01%)、グリコフロール、プロピレングリコールおよびジメチルイソソルビド中に1%以上可溶性)、ムピロシン:鉱油中に事実上不溶性(<0.01%)(グリコフロール、ヘキシレングリコール、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール400(PEG 400)中に1%以上可溶性)、メロキシカム、非ステロイド性消炎薬(鉱油中に事実上不溶性(<0.001%)、プロピレングリコー中に可溶性:0.3mg/mL、およびPEG 400中に可溶性:3.7mg/mL)、ならびにプロゲステロン(鉱油中に事実上不溶性(<0.001%)、PEG 400中に可溶性:15.3mg/mL)が挙げられる。
【0144】
強力な溶媒と見なすことができる溶媒の非制限的リストは、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブタンジオールおよびそれらの異性体、グリセロール、ベンジルアルコール、DMSO、エチルオレエート、エチルカプリレート、ジイソプロピルアジペート、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、N−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、イソソルビド誘導体、例えば、ジメチルイソソルビド、グリコフロールおよびエトキシジグリコール(トランスクトール)およびラウロカプラムを含む。1つ以上の実施形態において、PPGアルキルエーテルは強力な溶媒として作用し得る。
【0145】
フォーム組成物における強力な溶媒の使用により、難溶性治療薬を標的部分に送達させる改善された方法が得られる。薬剤の溶解度が低いと、バイオアベイラビリティーが不十分になり、治療の有効性の低下に至る。溶媒が強力な溶媒を含むフォーム組成物は、溶液中の活性剤のレベルを増加させ、かくして高い送達および改善された治療法を提供する。
【0146】
本明細書において定義されるように、強力な溶媒は通常液体である。強力な溶媒および活性剤を含む処方物は、一般に治療薬として不利である。その理由は、これらの使用は、望ましくないドリッピングおよび不都合な投与法を伴い、結果的に不適切な投薬になるからである。意外なことに、ドリップのないフォームは、かかる活性剤のための優れたビヒクルを提供し、便利な使用および適切かつ有効な投薬を可能にする。
【0147】
本発明のうち1つ以上の実施形態において、本発明の発泡性医薬組成物は、当業者に理解されるように、疎水性溶媒、シリコーン油、皮膚軟化剤、極性溶媒および強力な溶媒の群から選択される2以上の溶媒の適切な割合での混合物をさらに含み得る。
調節剤
【0148】
調節剤という用語は、担体もしくは組成物中に存在する物質または残留物の効果を調節することにより、発泡性担体または組成物およびまたは活性剤の安定性を改善できるか、または安定化させることができる薬剤を記載するために使用される。
【0149】
1つ以上の実施形態において、調節剤は、油中水または水中油エマルジョンにおいて使用される。1つ以上の他の実施形態において、調節剤は独自の無水エマルジョンにおいて使用される。
【0150】
ある実施形態において、物質または残留物は、例えば酸性または塩基性であり、エマルジョン環境中のpHを潜在的に変更するか、またはエマルジョン環境中の潜在的な触媒として作用し得る1つ以上の金属イオンであり得る。
【0151】
ある他の実施形態において、物質または残留物は、例えば酸性または塩基性であり、無水または実質的に非水性の環境中の人工的pHを潜在的に変更し得るか、または無水または実質的に非水性の環境中で潜在的な触媒として作用し得る1つ以上の金属イオンであり得る。
【0152】
1つ以上の実施形態において、調節剤は水溶液中のpHに影響を及ぼし得る薬剤を説明するために使用される。この薬剤は、当業者によって理解されるように、医薬品用または化粧品用処方物において使用される公知緩衝系のいずれかであり得る。これは、有機酸、カルボン酸、脂肪酸、アミノ酸、芳香族酸、アルファまたはベータヒドロキシ酸、有機塩基または窒素含有化合物でもあり得る。
【0153】
1つ以上のさらなる実施形態において、調節剤は、金属イオンを「除去(mop up)」または「ロック」できるようにするために十分に溶媒中に可溶性であるか、または機能性であるキレート剤または金属イオン封鎖剤または錯化剤である薬剤を説明するために使用される。
【0154】
1つの実施形態において、調節剤は、水溶液中のpHに影響を及ぼし得る薬剤を説明するために使用され、調節剤という用語は、さらに詳細には、エマルジョン担体、組成物、発泡性担体もしくは発泡性組成物または結果として得られるフォーム中に導入されるか、または存在し、これらのイオン性または極性および酸性または塩基性バランスを調節するために作用する、酸または塩基または緩衝系またはこれらの組み合わせを意味する。
【0155】
他の実施形態において、調節剤は、水溶液中のpHに影響を及ぼし得る薬剤を説明するために使用され、調節剤という用語は、さらに詳細には、無水または実質的に非水性の担体組成物、発泡性担体もしくは発泡性組成物または結果として得られるフォーム中に導入されるか、またはこれらにおいて存在し、イオン性または極性および酸性または塩基性バランスを調節するために作用する酸または塩基もしくは緩衝系またはこれらの組み合わせを意味する。
【0156】
物質または残留物を成分のうち1つ以上から得られる処方物中に導入することができ、これらの成分の一部はそれ自体、酸性または塩基性特性を有し得る。例えば、ポリマーまたは溶媒は塩基性残基を含むことができ、この場合、酸を添加することが望ましいか、または有益であり得る。別法として、界面活性剤はいくつかの酸性残基を含むことができ、この場合、塩基の添加が望ましく、有益であり得る。いくつかの場合、複数の成分は、これらの有意性を改善し得るか、または増大させ得る残基を含有し得る。いくつかの状況において、活性成分は酸性pHを好むか、またはさらに重要なことに、ある酸性pHで維持される必要があり、そうでないと容易に異性化するか、化学的に反応または分解し、この場合、酸性成分、例えば酸性ポリマーの導入が役に立つ可能性がある。ある実施形態において、十分な調節剤を添加して、活性剤が好ましくは安定しているpHを得る。別の実施形態において、十分な調節剤を添加して、活性剤が好ましくは安定している人工的pHを達成する。
【0157】
pH、pKa、およびpKb、緩衝液などの用語は、水溶液の古典的測定において使用される。このような測定は、無水環境中で人為的である。それでも水中で希釈された無水処方物を測定する希釈技術を用いて、人工的pHの予想をすることができるが、これらは感受性かつ特異的な処方物であり、複雑な式を用いて慎重に較正しなければならない。
【0158】
無水媒体は極性かつプロトン性であり得るが、それでも古典的なイオン性挙動に従わない。
【0159】
1つ以上の実施形態において、調節剤は有機化合物を含む。
【0160】
1つ以上の好ましい実施形態において、キレート剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)、ヒドロキシエチレンジアミントリ酢酸(HEDTA)、ニトリロトリ酢酸(NTA)、O,O’−ビス(2−アミノ
エチル)エチレングリコール−N,N,N’,N’−テトラ酢酸(EGTA)、トランス
−1,2−ジアミノシクロヘキサン−N,N,N’,N’−テトラ酢酸(CyDTA)ま
たはこれらの医薬的に許容される塩(通常、ナトリウム塩)さらに好ましくはEDTA、HEDTAおよびこれらの塩、最も好ましくはEDTAおよび塩からなる群から選択される。
【0161】
1つ以上の実施形態において、キレート剤の好ましい非制限的例はEDTAである。典型的には、キレート剤および金属イオン封鎖剤は、組成物の最高約5.0重量%まで、好ましくは1.0重量%のレベルで組成物中に存在する。
【0162】
1つ以上の実施形態において、調節剤は防腐剤または酸化防止剤またはイオン化剤であってもよい。医薬品または化粧品用途に適した任意の保存料、酸化防止剤またはイオン化剤を使用できる。酸化防止剤の非制限的例は、コハク酸トコフェロール、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールである。イオン化剤は環境および保護される活性剤または組成物によって、陽性または陰性であり得る。イオン化剤は、例えば活性剤を保護するか、またはその感受性を減少させる働きをする。陽性イオン化剤の非制限的例は、ベンジルコニウムクロリド、およびセチルピリジニウムクロリドである。陰性イオン化剤の非制限的例は、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルラクチル酸ナトリウムおよびリン脂質である。
【0163】
1つ以上の実施形態において、組成物のうち1つ以上の界面活性剤、ポリマー剤、疎水性溶媒、極性溶媒、皮膚 浸透促進剤、強力な溶媒、皮膚軟化剤、保湿剤、モイスチャライザー、または調節剤は、組成物の色に影響を及ぼし得る。ある実施形態において、これらは色またはその態様を向上させ、他の実施形態においては、色またはその態様を改善し得る。
プロペラント
【0164】
プロペラントを、発泡性組成物からフォームを生成させるために使用する。好適なプロペラントとしては、揮発性炭化水素、例えばブタン、プロパン、イソブタンおよびフッ化炭素ガス、またはこれらの混合物が挙げられる。1つの実施形態において、プロペラントは、プロパン、イソブテンおよびブタンの混合物である。ある実施形態において、フッ化炭化水素プロペラントは、不燃性発泡性組成物の製造に有用である。かかるプロペラントとしては、クロロフルオロカーボン(CFC)プロペラント、ヒドロフルオロカーボン(HFC)プロペラント、例えば、1,1,1,2テトラフルオロエタン、および1,1,1,2,3,3,3ヘプタフルオロプロパン、1,1ジフルオロエタンおよび1,1,1,3,3,3ヘキサフルオロプロパンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。プロペラントは発泡性組成物の約5〜25重量%を構成する。ある状況において、プロペラントは最大で35%である。
【0165】
1つ以上の実施形態において、発泡性組成物は、HFCと炭化水素プロペラントとの組み合わせ、例えばn−ブタンまたは炭化水素プロペラント、例えば、プロパン、イソブタンおよびブタンの混合物との組み合わせを含む。
追加の成分
【0166】
ある実施形態において、組成物は1つ以上の追加の成分を含む。このような追加の成分としては、制汗剤、帯電防止剤、緩衝剤、充填剤、キレート剤、クレンザー、着色剤、コンディショナー、デオドラント、希釈剤、染料、皮膚軟化剤、芳香剤、ヘアコンディショナー、保湿剤、吸蔵剤、真珠光沢助剤、香料、透過促進剤、pH調節剤、保存料、保護薬、皮膚浸透促進剤、柔軟剤、可溶化剤、日焼け止め剤、サンブロック剤、サンレス・タンニング剤、粘度調整剤、ビタミンおよびフラボノイドが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。当業者には公知のように、数例において、特定の追加成分は1つ以上の活性、機能または効果を有し得る。
【0167】
さらなる実施形態において、薬剤は着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤のうち1つ以上である。
着色された活性剤
【0168】
本明細書に関連して、活性薬剤成分および活性化粧品成分を総称して「活性剤」と称する。
【0169】
1つ以上の実施形態において、色活性剤は活性成分である。これを処方物において、懸濁された固体または溶液で、単独または他の活性剤との組み合わせで使用できる。当業者には公知のように、数例において、特定の活性剤または色活性剤は複数の活性、機能または効果を有し得る。
【0170】
着色された活性剤は、化学的に誘導できるか、または天然源、例えば、鉱物、植物または動物源からの抽出により誘導できる。下記の表は、着色された活性剤の例を示す。
【表10】
【0171】
その原料状態で着色している活性剤および、半固体処方物中に含められると、かかる処方物に顕著な色を付与する活性剤は、着色された活性剤として本発明での使用に適している。
【0172】
1つ以上の実施形態において、着色された活性剤は、例えば、皮膚、身体表面、体腔または粘膜表面に適用された場合に有益な特性を有する1つ以上の有益な薬剤の抽出物またはチンキ剤であり得る。抽出は、例えばアルコール性、含水アルコール、プロピレングリコール、グリセリン、乾燥、圧力、冷、熱、液体二酸化炭素、油または当該分野において公知の他の操作であり得る。抽出物またはチンキ剤は、動物、植物(例えば、ハーブ、果物、野菜)、鉱物または他の起源の物質からなる。非制限的例は、タンパク質、ポリペプチド、糖、ヒアルロン酸、およびコールタールである。ハーブ抽出物は、例えば、the Herbal Medicines、London:Pharmaceutical Press Electronic Version 2006 またはthe American Herbal Association電子出版物Herbal gramまたはGerman Commission E.に列挙されている公知治療用ハーブ、例えば、アンゼリカ、キンセンカ、セロリ、フキタンポポ、ヒレハリソウ、タンポポ、ジャマイカハナミズキ、カワカワ、ウスベニタチアオイ、アメリカサンショウ、キタアメリカサンショウ、ミナミセンナ、カノコソウ、キンミズヒキ、アロエ、アルファルファ、アーティチョーク、ダイコンソウ、ヤマモモ、アカネソウ、アヤメ、ミツガシワ、ボルド、ヒヨドリバナ、エニシダ、アガソスマ、ゴボウ、ワレモコウ、ショウブ、キンセンカ、カスカラ、シマセンブリ、セレウス、カモミール、ジャーマンカモミール、ローマンカモミール、シナモン、ヤエムグラ、コホッシュ、ブラック、コホッシュ、ブルー、コーラ、トウモロコシの毛、シバムギ、キバナクリンザクラ、ダミアナ、デビルズクロー、モウセンゴケ、エキナシア、ニワトコ、オオグルマ、トウダイグサ、コゴメグサ、ゴマノハグサ、フラングラ、ヒバマタ、カラクサケマン、ニンニク、ゴールデンシール、グラベルルート、カキドウシ、ユソウボク、サンザシ、マリアアザミ、ホップ、ブラックホアハウンド、ホワイトホアハウンド、セイヨウトチノキ、アジサイ、イスパキュラ、ジュニパー、レディーズリッパー、ライフルート、ライムフラワー、甘草、ロベリア、マテ、シモツケ、ヤドリギ、メハジキ、ミルラ、イラクサ、パセリ、ハゴロモグサ、トケイソウ、メグサハッカ、ダンドボロギク、オオバコ、ヤナギトウワタ、ポークルート、ポプラ,プルサチラ、クイーンズディライト、ラズベリー、ムラサキツメクサ、ローズマリー、セージ、サルサパリラ、ササフラス、スカルキャップ、セネガ、ナズナ、ザゼンソウ、アカニレ、カイソウ、セイヨウオトギリソウ、ストーンルート、ヨモギ、タイム、ウバウルシ、クマツヅラ、ワイルドキャロット、ワイルドレタス、ヤナギ、マンサク、ノコギリソウおよびイエロードックである。
【0173】
着色された活性剤の種類の普遍性を損なうことなく、着色された活性剤は、次の種類の1つに属する。ハーブ抽出物、ミネラル抽出物、動物抽出物、ダニ駆除剤、シミおよび角質繊維除去剤、アレルゲン、鎮痛剤、局部麻酔薬、ニキビ抑制剤、抗アレルギー剤、老化防止剤、抗菌剤、抗生物質、やけど薬、抗ガン剤、ふけ防止剤、抗うつ剤、抗皮膚炎薬、抗浮腫薬、抗ヒスタミン剤、抗蠕虫薬、抗高角質溶解剤、抗炎症薬、抗刺激剤、抗菌薬、抗真菌剤、抗増殖剤、酸化防止剤、しわ防止剤、かゆみ止め薬、乾癬治療薬、抗酒さ薬、抗脂漏薬、防腐剤、抗膨張剤、抗ウイルス剤、抗酵母剤、収斂剤、局部心血管作動薬、化学療法薬、コルチコステロイド、消毒剤、防かび剤、毛髪成長調節剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、殺虫剤、防虫剤、角質溶解薬、ラクタム、金属、金属酸化物、殺ダニ剤、神経ペプチド、非ステロイド性消炎薬、酸化剤、シラミ駆除剤、光線力学療法薬、レチノイド、治療薬、疥癬駆除薬、セルフ・タンニング剤、美白剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン、ビタミンD誘導体、創傷治療薬およびイボ除去剤。
追加の治療薬
【0174】
いくつかの条件は、病因的要素の組み合わせを含み、これらの要素のいくつかは、着色された活性剤の使用により影響を受けるか、または着色された活性剤の使用を必要とし、他の病因的要素はさらなる治療法を必要とする。したがって、1つの実施形態においては、少なくとも1つの治療剤との組み合わせにおける少なくとも1つの色活性剤を提供し、別の実施形態においては、他の治療剤との組み合わせであるか、または他の治療薬を含まない2以上の色活性剤を提供する。例えば、乾癬は、コールタール抽出物ならびにステロイド剤により治療でき、したがって併用治療が有益であろう。同様に、微生物性感染症、過度のケラチン生成、過度の皮脂生成および炎症を伴う座瘡は、テトラサイクリン(黄色)またはドキソルビシン(赤色)の組み合わせ、および抗炎症薬、角質溶解薬、皮脂抑制剤(sebostatice agent)および角質溶解薬からなる群から選択される追加の治療薬を用いた治療から恩恵を受け得る。したがって多くの場合、追加の治療薬を組成物中に含めることは、着色された活性剤の臨床活性に貢献する。したがって1つ以上の実施形態において、組成物はさらに、少なくとも1つの追加の治療薬を治療上有効な濃度で含む。
【0175】
好適な追加の治療薬としては、活性ハーブ抽出物、ダニ駆除剤、シミおよび角質繊維除去剤、アレルゲン、鎮痛剤、局部麻酔薬、ニキビ抑制剤、抗アレルギー剤、老化防止剤、抗菌剤、抗生物質、やけど薬、抗ガン剤、ふけ防止剤、抗うつ剤、抗皮膚炎薬、抗浮腫薬、抗ヒスタミン剤、抗蠕虫薬、抗高角質溶解剤、抗炎症薬、抗刺激剤、抗脂血症薬、抗菌薬、抗真菌剤、抗増殖剤、酸化防止剤、抗しわ剤、かゆみ止め薬、乾癬治療薬、抗酒さ薬、抗脂漏薬、防腐剤、抗膨張剤、抗ウイルス剤、抗酵母剤、収斂剤、局部心血管作動薬、化学療法薬、コルチコステロイド、ジカルボン酸、消毒剤、防かび剤、毛髪成長調節剤、ホルモン、ヒドロキシ酸、免疫抑制剤、免疫調節剤、殺虫剤、防虫剤、角質溶解薬、ラクタム、金属、金属酸化物、殺ダニ剤、神経ペプチド、非ステロイド性消炎薬、酸化剤、シラミ駆除剤、光線力学療法薬、レチノイド、治療薬、疥癬駆除薬、セルフ・タンニング剤、美白剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン、ビタミンD誘導体、カラテノイド(caratenoid)、フラベノイド(flavenoid)、創傷治療薬およびイボ除去剤が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。当業者には公知のように、数例において、特定の活性剤は複数の活性、機能または効果を有し得る。
着色された賦形剤、着色料、着色剤、顔料、および染料
【0176】
着色料、すなわち色を付与するために使用される物質は、染料または顔料のいずれかである。小分子からなる染料は、水溶液とブレンドされる。水−染料系着色剤は分子レベルで色を付けるかまたは着色する。染料は単一の分子からなるので、それらの表面上に平らに広がり、より均一に光を反射し、より色鮮やかに見える。
【0177】
顔料は染料よりも大きな分子からなり、したがって顔料で着色された着色剤から受けた光の反射は、反射光の散乱のために、明るく見えない。
【0178】
このように、多くの可能な染料および顔料を、本発明にしたがって使用するために選択できる。染料および顔料は、たとえばFDA文書(標題「Summary of Color Additives Listed for Use in the United States in Foods、Drugs、Cosmetics、and Medical Devices」(FDAインターネットサイトhttp://www.cfsan.fda.gov/〜dms/opa−col2.htmlで公開されている)で提供されているリストから選択できる。詳細なリストは、the Code of Federal Regulations Parts 73および74のタイトル21においても見出すことができる。好適な着色剤としては、FD&CカラーおよびD&Cカラーが挙げられる。FDAサイトに列挙されている着色剤の例としては、FD&CブルーNo.1(Dye and Lake)、FD&CブルーNo.2(Dye and Lake)、FD&CグリーンNo.3(Dye and Lake)、FD&CレッドNo.3(Dye)、FD&CレッドNo.40(Dye and Lake)、FD&CイエローNo.5(Dye and Lake)、FD&CイエローNo.6(Dye and Lake)、オレンジB、シトラスレッドNo.2、アンナット抽出物、B−アポ−8’−カロテナール、ベータ−カロチン、ビート粉末、オキシ塩化ビスマス、カンタキ
サンチン、カーマイン、ニンジン油、水酸化クロムグリーン、コチニール抽出物(カーマイン)、綿実粉(焼、部分的脱脂、加熱調理)、グルコン酸第1鉄、フェロシアン化鉄アンモニウム、フェロシアン化鉄、グルコン酸第1鉄、乳酸鉄、果汁、ブドウ色抽出物、−アポ−8’−カロテナール、−カロチン、ブドウの皮の抽出物(enocianina)
、グアニン、グアイアズレン、ヘンナ、マンガンバイオレット、パプリカ、パプリカ含油樹脂、パイロフィライト、リボフラビン、サフラン、二酸化チタン、ターメリック、ターメリック含油樹脂が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。かかる着色剤の他の例としては、レッド−6 Ca、レッド−6ナトリウム、赤色酸化鉄、レッド21、およびレッド27が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、着色剤は日光暴露によっても退色しない。
【0179】
ベータカロテンは、カロテノイド・酸化防止剤である。これは脂溶性であり、強い色を有する。これは多くの治療用途を有し、光防護用として承認されており、敏感な人の日焼け防止に使用される。
【0180】
別の実施形態において、カロテノイドは、フィトエンまたはフィトフルエンなどの無色カロテノイドである。これらの無色カロテノイドは皮膚に見られる。これらは、老化、uv光および酸化損傷から皮膚を保護する役割を果たし得ることが示唆されている。興味深いことに、これらのレベルは、座瘡、乾癬および毛孔性角化症においてより低いと言われている。さらに別の実施形態においては、無色および着色カロテノイドの組み合わせを処方物において使用する。無色カロテノイド単独を含み、他の着色剤を含まないフォームはほぼ白色であろうことが予想される。
着色された修飾剤
【0181】
色修飾剤は、対象/物質の強度、輝度、明度、色相および色調または、接触時もしくは接触後の対象/物質上または物質内の着色された活性剤、賦形剤、着色料、着色剤、顔料もしくは染料の色の影響のうち1つ以上を変更する薬剤である。前記の公知賦形剤、着色剤、着色剤、顔料または染料のいずれかも、例えば着色された活性剤の色効果を修飾することに関連して色修飾剤として作用し得る。
【0182】
反応性色修飾剤は、ある物質が処方物中に存在しているならば、これと反応して色を形成できる化合物である。色修飾剤は、一般に、約0.005から約20重量パーセントである。有用な色修飾化合物としては、例えば、アミノ酸、置換エチレンジアミン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
変色剤および変色指示薬
【0183】
変色剤は、可視光および/または紫外スペクトル、または他の刺激に反応して、それらの色および分光学的特性を変化させる薬剤を含む。変色剤は、例えば湿度またはpHに反応し、例えば、水分のない環境では1つの色を有し、水性環境中にある場合は別の色を有する。色の変化は可逆的であっても、不可逆的であってもよい。水分および/またはpH活性化される好適な変色剤としては、例えばD&Cレッド21、D&Cレッド27が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【0184】
1つ以上の実施形態において、色活性剤または変色剤は、pHなどの物理的パラメータにおける変化の指示薬であるか、あるいは化学反応もしくは分解の程度を決定するか、または光もしくは熱に対して感受性である指示薬であり得る。このような薬剤は、下記でさらに詳細に説明される物理的または化学的反応を察知して変色し、変色または着色指示薬と称する。1つの実施形態において、変色指示薬は、障害の診断薬、処方物または活性剤の分解の診断薬、保護の損失の診断薬、または処方物を除去する時期の診断薬などであり得る。
【0185】
化学反応の程度を調べるために、分析化学および生物学的実験においてpH指示薬を用いる。様々なpH指示薬が公知であり、それぞれがその独自の特定の範囲を有するので、超高pH、超低pH、およびその間の様々な範囲を包含する遷移領域枠を有する利用可能な指示薬が存在する。色は、滅菌もしくはその欠如または防腐剤の存在の指示薬としても使用できる。いくつかの活性成分は、これらが反応または分解する際に変色する。一部の指示薬は、露光されると変色する。
【0186】
pH指示薬は文書で十分に立証され、狭いかまたは規定された所望の範囲に全体にわたるpHの変化に合わせて色を変えるそれらの能力について選択できる。例えば、メチルレッドはpH4.4未満で赤色であり、pH6.2を超えると黄色である。他の一般的に使用される指示薬の例は、ゲンチアナ・バイオレット、メチルイエロー、ブロモフェノールブルー、コンゴレッド、メチルオレンジ、ブロモクレゾールグリーン、アゾリチム(azollitim)、ブロモクレゾールパープル、ブロモチモールブルー、フェノールレッド、ニュートラルレッド、ナフトールフタレイン、クレゾールレッド、チモールブルー、フェノールフタレイン、チモールフタレイン、アリザリンイエロー、ロイコマラカイトグリーンである。いくつか、例えばチモールブルーは複数の遷移を有する。さらに、多目的指示薬を配合して、広範囲のpHを網羅することができる。
【0187】
1つの実施形態において、フォームは使用者に可視兆候を提供するものである。例えば、使用者は色が変わるまでフォーム処方物を標的部分に残しておき、色が変わったら除去しなければならない。さらに別の実施形態において、指示薬は皮膚表面を染色せず、容易に洗い流される。
【0188】
1つの実施形態において、フォームは治療がなされる部分を一時的に着色する。ある態様において、適用に際してフォームは領域を一時的に着色するか、または変色するか、または着色されなくなり、使用される指示薬に応じて、その領域が無菌であるか否かを示す。しばらくすると、または指示薬が反応する事象の後、色は消える。
【0189】
1つの実施形態において、フォームはサンスクリーン処方物と共に使用され、フォームが依然として保護を提供するかどうかを示す。したがって、フォームが日焼け防止剤としての効力を失うと、光感受性指示薬が変色し、使用者に追加するように警告する。
【0190】
1つの実施形態において、フォームはセルフ・タンニング処方物と共に使用され、フォームを除去すべきかどうかを示す。
【0191】
1つの実施形態において、フォームは保護フィルムを形成し、指示薬はこのフォームフィルムが無傷であるか、または破壊されたかを示す。
【0192】
1つの実施形態において、フォームは指示薬を含有し、この処方物が使用に適していることを示す。生成物がもはや適さない場合、例えば活性薬剤成分の分解時に変色する。
【0193】
1つの実施形態において、フォームは、適用されると透明になる指示薬を含有する。さらなる実施形態において、指示薬は温度に反応して変色する。したがって、体温が39度を超える場合には、フォームが異なる色、例えば赤に変わり、体温が35度より低くなる場合には、別の色、例えば緑色になる。
【0194】
1つの実施形態において、フォームは指示薬を含有し、これは酸化チタンのように光発色性であり、酸化チタンは紫外線領域から赤外領域までの光の存在下で光発色特性を示す。かかる指示薬のリストは米国特許第5,628,934号(引用することにより本発明の一部とする)において見られる。さらに別の実施形態において、フォームは熱発色性である指示薬を含有する。
【0195】
1つの実施形態において、フォームは非水性であり、水にさらされると変色する指示薬を含有する。
【0196】
1つの実施形態において、フォームは、皮膚に投与されると変色するか、または無色になるpH指示薬を含有する。例えば、酸性である皮膚に投与されると、弱アルカリ性である処方物はそのpHが低下し、その結果、変色する。
【0197】
1つの実施形態において、フォームは診断薬である指示薬を含有する。任意の好適な診断薬を用いて、皮膚状態または障害を診断することができる。ある実施形態において、指示薬または診断薬は皮膚浸透を示し得る。
【0198】
1つの実施形態において、フォームは色生物活性剤を含有する。一例は、アスタキサンチン、カロテノイドであり、これは強力な酸化防止剤であって、赤みがかった色をもたらす。この色は紫外線光を防ぐことが確認されている。別の例は、アントシアニンであり、これは水溶性フラボノイド顔料であり、日焼け防止剤として作用すると言われている。光減衰剤であることに加えて、これらは強力な酸化防止剤であると言われており、フリーラジカルを防ぐ。ポリフェノール酸化防止剤は酸化ストレスに対抗するのに有益であり、フリーラジカルを除去できる。これらは皮膚老化および皮膚のしわ形成を遅らせるのに役立つことが示唆されている。興味深いことに、低分子量酸化防止剤、例えばビタミンC、E、アスコルビン酸塩、およびトコフェロールならびにリポ酸は同様に酸化ストレスに対する保護効果を示すと言われている。タンニンはポリフェノールの一例であり、例えば痔防止化合物において医学的に用いることができる。
【0199】
1つ以上の実施形態において、色活性剤は、本明細書に記載される1種以上の薬剤を使用している変色指示薬または診断薬との組み合わせであるか、または組み合わせて使用される。
適用分野
【0200】
発泡性担体は、損傷表面の治療に適している。1つ以上の実施形態において、発泡性担体は、皮膚、身体表面、体腔または粘膜表面、例えば、鼻、口、眼、耳、呼吸器系、膣または直腸の空隙および/または粘膜(本明細書においては、個別的または互換的に「標的部位」と称する)への投与に適している。
【0201】
1つの実施形態において、障害は皮膚科疾患であり、色活性剤により治療できる。
【0202】
別の実施形態において、障害は、色活性剤を、相乗治療効果も提供し得る別の活性剤と併せて使用することから恩恵を受ける皮膚疾患である。
【0203】
好適な着色された活性剤、または少なくとも2つの着色された活性剤の組み合わせ、または少なくとも1つの着色された活性剤と少なくとも1つの追加の治療薬との組み合わせを選択することにより、発泡性組成物は、皮膚疼痛、皮膚炎、座瘡、尋常性座瘡、炎症性座瘡、非炎症性座瘡、撃性座瘡、結節性丘疹膿疱性座瘡、集簇性座瘡、皮膚炎、細菌性皮膚感染症、真菌性皮膚感染症、ウイルス性皮膚感染症、寄生虫性皮膚感染症、皮膚新生組織形成、皮膚新生物、掻痒症、蜂巣炎、急性リンパ管炎、リンパ節炎、丹毒、皮膚膿瘍、壊死性皮下感染、熱傷様皮膚症候群、毛嚢炎、フルンケル、化膿性汗腺炎、吹き出物、爪周囲炎感染症、発疹、紅色陰癬、膿痂疹、膿瘡、酵母性皮膚感染症、疣贅、伝染性軟属腫、皮膚に対する外傷もしくは損傷、術後または手術後の皮膚の状態、疥癬、シラミ寄生症、皮膚爬行症、湿疹、乾癬、バラ色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、浮腫、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、表皮剥離症、日焼け、光過敏症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、毛孔性角化症、たこ、うおのめ、魚鱗癬、皮膚潰瘍、虚血性壊死、汗疹、多汗症、あざ、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、ツタウルシ、有毒オーク、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、酒さ、紫斑、モニリア症、カンジダ症、禿頭症、脱毛症、ベーチェット症候群、コレステリン腫、有痛脂肪症、外胚葉異形性症、味覚性発汗、爪・膝蓋骨症候群、狼瘡、蕁麻疹、脱毛、ヘイリー・ヘイリー病、化学薬品もしくは熱による皮膚火傷、強皮症、皮膚の老化、しわ、ほくろ、壊死性筋膜炎、壊死性筋炎、壊疽、瘢痕、および白斑をはじめとする様々な皮膚科疾患のいずれかの動物またはヒト患者の治療に有用である。
【0204】
同様に、発泡性組成物は、体腔または粘膜表面、例えば、鼻、口、眼、耳、呼吸器系、膣または直腸の粘膜の障害の治療に適している。かかる症状の非制限的例としては、クラミジア感染症、淋菌感染症、B型肝炎、ヘルペス、HIV/AIDS、ヒトパピローマウイルス(HPV)、生殖器疣、細菌性膣炎、カンジダ症、軟性下疳、鼠径部肉芽腫、鼠径リンパ肉芽腫、粘液膿性子宮頸管炎(MPC)、伝染性軟属腫、非淋菌性尿道炎(NGU)、トリコモナス症、外陰部障害、外陰部痛、外陰部疼痛、酵母性感染症、外陰ジストロフィー、外陰部上皮内新生組織形成(VIN)、接触性皮膚炎、骨盤炎症、子宮内膜炎、卵管炎、卵巣炎、性器癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌、膣の乾燥、性交疼痛症、肛門および直腸疾患、肛門膿瘍/瘻、肛門癌、裂肛、肛門疣贅、クローン病、痔、肛門掻痒、肛門掻痒、便失禁、便秘、結腸および直腸のポリープが挙げられる。
【0205】
1つの実施形態において、組成物は感染症の治療に有用である。1つ以上の実施形態において、組成物は、細菌性感染症、真菌性感染症、酵母性感染症、ウイルス性感染症および寄生虫性感染症から選択される感染症の治療に適している。
【0206】
1つの実施形態において、組成物は、創傷、潰瘍および火傷の治療に有用である。
【0207】
組成物は、ホルモンでの治療に反応する任意の障害において、ホルモンを標的器官の組織中に送達させるために、このホルモンを皮膚または粘膜または体腔に投与するためにも適している。
【0208】
1つの実施形態において、障害は小児に一般的な皮膚科疾患である。フォームは、クリームまたは軟膏での治療に感受性である小児の局所治療に有利である。色の有無は、患者のコンプライアンスに大きく関与し得る。親は、着色していない白色の生成物の使用に関心を持つのに対し、色は小児患者における良好なコンプライアンスを支持または促進し得る。活性成分を損なったり、活性成分に影響を及ぼしたりすることなく、強く着色された処方物を、穏やかであるが魅力的な色合いに変える手段を提供することにより、前記のような親と子どもの考え方の葛藤や対立に対して有効な解決策が提供される。穏やかであるが魅力的な色は、子どもにとって依然として魅力的であり、その穏やかさは親の懸念を和らげる。
【0209】
1つの実施形態において、同じかまたは類似した量の色活性剤を有するほぼ類似した重量の非フォーム組成物が、衣服に汚れまたはシミをつける可能性を軽減し、さらには衣服にシミがつくにしても、より長い時間がかかるフォーム組成物を提供する。さらに別の実施形態において、フォーム組成物により生じる汚れは、衣類に汚れやシミをつける、同一または同じくらいの量の色活性剤を有するほぼ同じ重量の非フォーム組成物から由来する汚れよりも、きれいにするのが意外にも容易である。さらに別の実施形態において、衣類に汚れやシミをつける、同一または同じくらいの量の色活性剤を有するほぼ同じ重量の非フォーム組成物由来の汚れよりも、フォーム組成物により生じる汚れは弱い。さらに別の実施形態において、同一または同じくらいの量の色活性剤を有し、衣類に汚れやシミをつけるほぼ同じ重量の非フォーム組成物(このシミは、より迅速に吸収され、除去が困難である)と比較した場合、重大なシミが形成され得る前に衣類から容易かつ迅速に拭き取ることができるフォーム組成物を提供する。
色ならびに色の強度、輝度、明度および色相のパラメータ
【0210】
1つ以上の次のパラメータまたは他の国際的に承認されたパラメータおよび方法を使用して、色の変化を決定できる。別法であり、かつ簡単な方法として、2つの画像を並べて比較することにより、色の変化を視覚的に示すことができる。
色
【0211】
色は、網膜に入射する、400nmから700nmの領域の波長を有するスペクトルの可視領域における光の知覚の結果である。物理的パワー(または輝度)はスペクトルパワー分布(SPD)により31成分で表され、それぞれが10nmバンドであることが多い。
【0212】
ヒトの網膜は、若干異なる分光感度曲線を有する入射放射線に反応する、3種の色光受容体錐体細胞を有する。
【0213】
ちょうど3種の色光受容体があることから、適切なスペクトル重み関数を使用すれば、色を説明するためには3つの数値成分が必要かつ十分である。これは比色分析の科学に関係する。1931年に、the Commission Internationale de L’Eclairage(CIE)は仮想標準観測者の標準曲線を採用した。こ
れらの曲線は、SPDが色を特定する3つの数の組にどのように変換できるかを明確にする。CIEは輝度、色相、および彩度に基づいた「the Commission Internationale de I’Eclairage」から得られる色標準である
。
強度
【0214】
強度は、電力流の電磁スペクトルのある間隔にわたる尺度である。強度は線光測定値である。光度の標準SI単位はカンデラ(cd)である。カンデラ(cd)は、所定の方向で540〜1012ヘルツの周波通の単色光を放射し、その方向で1/683(ワット/ステラジアン)の放射強度を有する光源の光度である。
輝度
【0215】
輝度は、ある領域が多少の光を発するように見える視覚特性としてCIEにより定義されている。明るさの知覚は非常に複雑であるので、CIEは、さらに扱いやすい輝度の量を定義している。これは視覚に特徴的なスペクトル感受性関数により重みをつけた放射強度である。
明度とは
【0216】
人間の視覚は輝度に対する非線形知覚反応を有する。輝度に対する知覚反応は明度と呼ばれる。これはL*と表示され、輝度の修正された立方根としてCIEにより定義される。
【0217】
つまり、明度知覚はほぼ対数的である。観察者は、2つのパッチ間の強さが約1パーセント以上異なる場合にこれらの強度の差を検出できる。
色相
【0218】
CIEによると、色相は、ある領域が、認識された色、赤、黄色、緑および青の1つ、またはこれらの2つの組み合わせと類似して見える視覚の特性である。色相は、日常言語でいわゆる「色」であり、環状スケールで記載される。色相値は0の赤ではじまり、黄色、緑、青、および紫とすすみ、255で赤に戻る。
「おなじみの」色についてのRGB色値の例
【0219】
コンピューターによるアプリケーションの色空間は、しばしば単位立方体により視覚化される。各色(赤、緑、青)は3D空間における3つの直交座標軸の1つに割り当てられる。
【0220】
第1列は色の説明用名称であり、続く3列は、成分が符号無しバイトで記憶されているような0から255の範囲のRGB座標であり、最後の3列は、0から1の範囲(両端を含む)のRGB座標である。
【0221】
3つ全てが0ならば、結果としての色は黒であり、3つ全てが255ならば、結果としての色は白である。
【表11】
【表12】
【表13】
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【表18】
【表19】
【表20】
【表21】
ミクロエマルジョンおよびナノエマルジョン
【0222】
ミクロエマルジョンおよびナノエマルジョンは、油および水の半透明(または透明)分散液である。通常のエマルジョンと比較して、ミクロエマルジョンおよびナノエマルジョンは熱力学的に安定性が高く、そのために、長時間安定性を維持しなければならない医薬組成物の好ましいビヒクルとなる。ミクロエマルジョンは医薬品の制御放出のために使用される。ミクロエマルジョンと対照的に、これらは100nm未満の直径を有し、良好な感覚特性および生物物理学的特性、例えばそれぞれ改善された浸透および水和力を有する非常に微細な水中油分散液を有する準安定状態にある。これらおよび製造法は、US2006/0233721(引用することにより本発明の一部とする)により詳細に記載されている。当業者によって理解されるように、この方法は担体組成物の種類に応じて適応させられる。
【0223】
1つ以上の実施形態において、組成物は、色相および強度が通常のエマルジョンと比べて変更されているミクロエマルジョンまたはナノエマルジョンを含む。
他の特性
【0224】
発泡性組成物は流動性であり、熱安定性であり、表面と接触しても直ちに破損しないが、剪断力下で破損し、身体表面または体腔へ漏出することなく自由に適用することが可能であり、容易に広がり、迅速に吸収される。本明細書において例示されるフォームのフォーム品質は次のように等級付けできる:
グレードE(優秀):外観が非常にリッチでクリーミーであり、気泡構造を示さないか、または非常に微細な(小さい)気泡構造を示し、急速にだれることがない。皮膚上に塗布すると、フォームはクリーム状特性を保持し、水っぽく見えない。
グレードG(良好):外観がリッチでクリーミーであり、非常に小さな気泡サイズで、優秀なフォームよりはやく「だれ」、皮膚上に塗布するとクリーム状を保持し、水っぽくならない。
グレードFG(比較的良好):中程度のクリーム状態が見られ、気泡構造が見て取れる。皮膚上に塗布すると急速にだれ、見かけの粘度が若干低くなる。
グレードF(可):非常にわずかなクリーム状態が見られ、「比較的良好」なフォームよりも大きな気泡構造であり、皮膚上に塗布すると、外観が薄くなり、水っぽくなる。
グレードP(不良):クリーム状態が見られず、大きな気泡構造であり、皮膚上に塗布すると、外観が非常に薄くなり、水っぽくなる。
グレードVP(劣悪):乾燥フォーム、大きく、非常にだれた気泡、皮膚上に塗布するのが困難。
【0225】
局所投与可能なフォームは、エアゾル容器から放出された場合、典型的にはグレードEまたはGの品質である。
【0226】
フォームの別の特性は、エアゾル缶から放出される際に測定される比重である。典型的には、フォームはそれらの組成およびプロペラント濃度に応じて、0.12g/mL未満、または0.10g/mL未満、または0.08g/mL未満の比重を有する。
【0227】
他の発泡性組成物は、2005年10月20日に公開された米国公開特許第05−0232869号(標題「非ステロイド性免疫調節キットおよび組成物およびその使用(NONSTEROIDAL IMMUNOMODULATING KIT AND COMPOSITION AND USES THEREOF)」)、2005年9月22日に公開された米国公開特許第05−0205086号(標題「レチノイド免疫調節キットおよび組成物およびその使用(RETINOID IMMUNOMODULATING KIT AND COMPOSITION AND USES THEREOF)」)、2006年1月26日に公開された米国公開特許第06−0018937号(標題「ステロイドキットおよび発泡性組成物およびその使用(STEROID KIT AND FOAMABLE COMPOSITION AND USES THEREOF)」)、2005年12月8日に公開された米国公開特許第05−0271596号(標題「血管作動性キットおよび組成物およびその使用(VASOACTIVE KIT AND COMPOSITION AND USES THEREOF)」)、2006年11月30日に公開された米国公開特許第06−0269485号(標題「抗生物質キットおよび組成物およびその使用(ANTIBIOTIC KIT AND COMPOSITION AND USES THEREOF)」)、2007年1月25日に公開された米国公開特許第07−0020304号(標題「不燃性殺虫剤組成物およびその使用(NON−FLAMMABLE INSECTICIDE COMPOSITION AND USES THEREOF)」)、2006年8月31日に公開された米国公開特許第06−0193789号(標題FILM FORMING 発泡性組成物)、2007年4月4日に出願された米国出願特許第11/732547号(標題「発泡性組成物の感染防止増進法およびキットおよびその使用(ANTI−INFECTION AUGMENTATION OF FOAMABLE COMPOSITIONS AND KIT AND USES THEREOF)」)、2006年4月4日に出願された米国仮出願第60/789186号(角栓溶解性抗真菌フォーム(KERATOLYTIC ANTIFUNGAL FOAM)))、2006年6月23日に出願された米国仮出願第0/815948号(標題「カルシウムチャンネルブロッカーを含む発泡性組成物、コリン作用薬および酸化窒素ドナー(FOAMABLE COMPOSITIONS COMPRISING A CALCIUM CHANNEL BLOCKER、A CHOLINERGIC AGENT AND A NITRIC OXIDE DONOR)」)、2006年7月5日に出願された米国仮出願第60/818634号(標題「ジカルボン酸発泡性ビヒクルおよびその医薬組成物(DICARBOXYLIC ACID FOAMABLE VEHICLE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF)」)、2006年9月8日に出願された米国仮出願第60/843140号(標題「発泡性ビヒクルおよびそのビタミン医薬組成物(FOAMABLE VEHICLE AND VITAMIN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF)」)(これらは全て全体として引用することにより本発明の一部とする)に記載されている。さらに詳細には、これらの特許に列挙されている活性成分、溶媒、界面活性剤、フォームアジュバント、浸透促進剤、保湿剤、モイスチャライザー、および他の賦形剤ならびにプロペラントならびに処方物の調製法およびフォーム品質、粘度、硬度、密度、崩壊時間、およびクリーム化または老化などの物理的パラメータの試験法をはじめとする方法を本発明において適用することができ、引用することにより本発明の一部とする。
【0228】
すべての%値は重量基準(w/w)である。
【0229】
次の方法および実施例は、有色であるか、または着色可能な組成物、フォームおよび着色された活性剤発泡性医薬担体、それらの医薬組成物、その調製法、および組成物の治療的使用をさらに例示する。実施例は説明のみを目的としており、本発明を制限することを意図しない。多くの改変が想定され、当業者により実施できる。
方法
【0230】
発泡性組成物を調製するための一般的手順は、WO2004/037225(引用することにより本発明の一部とする)に記載されている。
【0231】
エマルジョンフォーム
1.油性相成分を混合し、75℃に加熱して、全ての成分を融解させて、均質混合物を得る。
2.特定のポリマーについて必要に応じて、ポリマーを水中で加熱または冷却しながら混合する。
3.全ての他の水溶性成分を水−ポリマー溶液に添加し、75℃に加熱する。
4.内部相を75℃で激しく混合しながらゆっくりと外部相に添加し、均質化して、微細エマルジョンを得る。別法として、外部相をゆっくりと内部相に添加する。
5.40℃より低い温度に冷却し、穏やかに混合しながら感受性成分を添加する。
6.室温に冷却する。
【0232】
無水フォーム
1.特定のポリマーについて必要に応じて加熱または冷却しながら、ポリマーを主溶媒中に溶解させる。全ての他の成分を添加して75℃に加熱し、融解させて、様々な成分を溶解させる。
2.40℃より低い温度に冷却し、穏やかに混合しながら感受性成分を添加する。
3.室温に冷却する。
【0233】
油性無水フォーム
1.ポリマーを除くすべての成分を混合して75℃に加熱し、融解させ、溶解させて、均質混合物を得る。
2.十分に混合して、40℃より低い温度に冷却し、穏やかに混合しながらポリマーおよび感受性成分を添加する。
3.室温に冷却する。
【0234】
リン脂質および/または水を有する油性フォーム
1.リン脂質を主な油性溶媒中、少なくとも20分間混合しながら、均質な懸濁液が得られるまで膨潤させる。
2.ポリマーを除く他の成分をすべて添加して75℃に加熱し、融解させ、溶解させて、均質な混合物を得る。
3.十分に混合して40℃より低い温度に冷却し、穏やかに混合しながらポリマーおよび感受性成分を添加する。
4.室温に冷却する。
5.水または有機溶媒中に溶解させたポリマーの場合、特定のポリマーについて必要に応じてポリマーを溶媒中に加熱または冷却しながら溶解させ、激しく混合しながら〜40℃で油性混合物に添加する。
容器充填およびクリンプ加工
【0235】
各エアゾル容器にPFFを充填し、真空型押し付け機を用いてバルブでクリンプ加工する。
加圧
プロペラント充填
【0236】
加圧は、炭化水素ガスまたはガス混合物を用いて行う。
【0237】
容器に充填し、次いで30秒間、50℃の温浴中で温め、その後直ちに十分振盪する。
閉封完全性試験
【0238】
それぞれの加圧容器を60℃の水浴中に2分間浸漬することにより、容器を気泡およびクリンプ加工完全性試験に付す。気泡の発生により測定される漏れについて容器を観察する。気泡が出る容器を不合格と判定する。
試験
【0239】
当業者によって理解されるように、非制限的例として、硬度、崩壊時間およびFTC安定性試験の対象を簡単に以下に記載する。
硬度
【0240】
LFRA100装置を使用して、硬度を特徴づける。プローブを試験材料中に挿入する。この物質の圧縮に対する耐性を、較正されたロードセルにより測定し、テクスチャー分析器装置ディスプレー上にグラムの単位で表示する。好ましくは、少なくとも3回繰り返し試験を行う。分配されたフォームのテクスチャー特性は、皮膚透過、有効性、塗布性および使用者への受容性の程度に影響を及ぼし得る。結果は柔軟性の指標としても見ることができる。注:フォーム試料をアルミニウム試料ホルダー中に分配し、このホルダーの最上部まで充填する。
崩壊時間
【0241】
崩壊時間(CT)は、所定の品質のフォームを分配し、36℃でのインキュベーション中にその外観を連続して写真撮影することにより調べる。これは、皮膚温度で少なくとも1分間構造安定性を維持するフォーム製品の評価に有用である。
粘度
【0242】
スピンドルSC4−25を有するBrookfield LVDV−II+PROを用いて周囲温度、10、5および1RPMで、粘度を測定する。粘度は、通常10RPMで測定する。しかし、〜>50,000CPのスピンドルの見かけの上限付近で、1RPMでの粘度を測定できるが、図面はさらに高いものである。
FTC(凍結解凍サイクル)
【0243】
冷却、加熱、(第1サイクル)冷却、加熱(第2サイクル)などの繰り返しサイクルの極端な条件下でのフォーム外観を調べるために、−100℃(24時間)からはじまり、続いて+400℃(24時間)で外観を測定し、サイクルを最高3回まで再度繰り返す。
【0244】
遠心分離によるクリーム化:
1.試験の原理
この手順で用いる遠心分離が、調査中の液体分散液の老化を模倣するストレス条件としての働きをする。これらの条件下で、加えられる遠心力は、分散された小球の凝集または分散された固体の沈殿を促進し、その結果、処方物された分散液の望ましい特性が失われる。
2.手順
2.1.実験処方物の次の調製物を室温で24時間以上静置させる。
2.2.ペンタンを化学フード中で扱う。20mLガラスバイアル中のそれぞれの実験処方物に、特定の量のこの処方物のプロペラントと等価なある量のペンタンを添加し、混合し、処方物を少なくとも1時間で24時間未満静置させる。
2.3.各混合物を1.5mLのマイクロチューブに移す。各マイクロチューブをテーブル表面上に軽く打ち付けて、トラップされた気泡を除去する。
2.4.視覚的にバランスのとれたマイクロチューブを遠心分離機ローター中に入れ、遠心器を3,000rpmで10分間または1,000rpmで10分間運転する。
【0245】
容器内均一性
1.代表的な製品容器を集め、試料試験溶液を調製し、被分析物の含量を当該分野の標準法にしたがって測定する。含量のばらつきを、評価されるサンプルの数に応じて適切に、差(パーセント)または標準偏差として特徴づける。
2.結果により、加圧容器医薬品の様々な部分から採取された被分析物(主に活性薬剤成分であるが、保存料も含む)の含量における、所定の容器内でのばらつきまたは均一性を確認する。
3.2つの満杯の容器を製品仕様説明書にしたがって振盪した。約1〜3gのフォームを各容器から分配し、捨てた。次に、2つの複製試料溶液調製に十分なフォームをガラスビーカー中に分配した。これは初期試料である。容器内容物のほぼ半分である中間部分を次に各容器から分配する。この中間分配部分は、捨てても良く、または必要に応じて試験目的で集めても良い。次に、2つの複製試料溶液調製に十分なフォームをガラスビーカー中に分配した。これは最終試料である。少量の処方物は容器中に残留したままである。フォーム試料を攪拌して、気体/空気の泡を除去した。各容器から得られる初期フォーム部分および最終フォーム部分の両方から、4つの別個の試料溶液(初期部分から2、最終部分から2)を調製し、分析した。差(パーセント)を次のようにして計算する。
初期および最終部分中で計算される含量の差×100
初期および最終部分の含量の平均
結果から容器内均一性を評価する。
ストック組成物
【0246】
APIを用いる場合および用いない場合でのストック溶液の調製法の非制限的例。当業者によって理解されるように、同じ方法を用いて、単に成分を変えるか、加えるか、または省略することにより他のストック溶液を調製することができる。
実施例
【0247】
次の実施例を参照して、本発明について説明する。本発明はこれらの実施例および実験に限定されない。多くのバリエーションは自明であり、添付の請求の範囲の意図される全範囲内に含まれる。全ての実施例において、プロペラントを約3%から約25%の濃度で添加できる。
実施例1
【表22】
【0248】
注:
−プロペラントを約3%から約25%の濃度で添加できる。
−処方物は、活性剤の皮膚浸透に貢献する極性溶媒を含有する。
実施例2
【0249】
アルカンナ・ティンクトリア油抽出物を含有する無水フォームにおける色の強度の減少
【0250】
図1は、(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例1の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、6%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真である。写真に示すように、フォームの色の強度は、非発泡組成物の色の強度よりも著しく低い。
実施例3
【表23】
【0251】
注:
−プロペラントを約3%から約25%の濃度で添加できる。
−処方物は、生体適合性着色剤であるメチレンブルーを含有する。これは組織を染色し、患部を標識するために使用できる。
実施例4
【0252】
アルカンナ・ティンクトリア油抽出物を含有する無水フォームにおける色の強度の減少
【0253】
図2は、(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例3の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、6%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真に示すように、フォームの色の強度は、非発泡組成物の色の強度よりも著しく低い。しかし、患部を標識するためには十分である。
実施例5
【表24】
【0254】
注:
−プロペラントを約3%から約25%の濃度で添加できる。
実施例6
【0255】
アルカンナ・ティンクトリア油抽出物を含有する無水フォームにおける色の強度の減少
【0256】
図3は(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例5の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、6%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真で示されるように、フォームの色の強度は、非発泡組成物の色の強度よりも著しく低い。
実施例6A
患部を標識するための着色剤(メチレンブルー)を含有するフォームの使用
【0257】
図4は膣腔のモデル中のメチレンブルーを含有するフォーム組成物の写真を示す。写真で示されるように、フォームは膣腔を有効に満たし、当該部分を青色で標識する。
実施例7
【表25】
【0258】
注:
−プロペラントを約3%から約25%の濃度で添加できる。
−組成物は、PPGアルキルエーテルに加えて、様々な有機担体を含む。
−ほとんどの組成物で表面活性剤は非イオン性だけである。
−処方物は、活性剤の皮膚浸透に貢献する極性溶媒を含有する。
実施例8
【表26】
実施例9
【0259】
コールタール抽出物を含有する水中油エマルジョンフォームにおける色の強度の減少
【0260】
図5は、(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の組成物CTR001、および(2)エアゾル容器中に充填し、6%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真に示されるように、フォームの色の強度は非発泡組成物の色の強度よりも著しく低い。
実施例10
【表27】
【0261】
図6は(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例10の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真に示されるように、フォームの色の強度は、非発泡組成物の色の強度よりも著しく低い。以上のように、フォームは従来の組成物と全く異なる。
実施例11
【表28】
【0262】
図7aおよび7bは(1)それぞれ「そのまま」の実施例11の組成物3および4(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真において示されるように、フォームの色の強度は非発泡組成物の色の強度よりも著しく低い。図に示すように、フォームは従来の組成物と完全に異なる。
実施例12
【表29】
【0263】
図8aおよび8bは(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)のそれぞれ実施例12の組成物5および7c、ならびに(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真において示されるように、フォームの色の強度は非発泡組成物の色の強度とごくわずか、または少しだけ異なる。
実施例13
【表30】
【0264】
図9aおよび9bは(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)のそれぞれ実施例11の組成物6Aおよび7A、ならびに(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真に示されるように、フォームの色の強度は非発泡組成物の色の強度よりも著しく低いので、フォームは全く異なる。フォームが壊れるにつれ、灰白色フォーム上の表面上に小さな黄色の部分が出現する。
実施例14
【表31】
【0265】
図10は、(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例14の組成物2、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォーム炭化水素の写真を示す。写真に示されるように、フォームの色の強度は非発泡組成物の色の強度よりも著しく低いので、フォームは完全に異なる。
実施例15
【表32】
【0266】
図11は(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例15の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真で示されるように、フォームの色の強度は非発泡組成物の色の強度よりも著しく低い。しかし、患部を標識するためには十分である。図に示されるように、フォームを30分間放置して崩壊させる場合、色の強度はほとんど回復する。同じ重量の非発泡組成物およびフォームをどちらも衣類上に置き、その後すぐに余分を除去した場合、視覚的にフォーム強度は著しく低かったが、これらは類似した標識能を有するようであった(不図示)。
実施例16
【表33】
【0267】
フォームの質がより良好である実施例9で見られる水性LCDに関する結果とは対照的に、フォームの質が最良でも「比較的良好」である非水性LCDにおける非フォーム組成物とフォーム間で見られる差は、小さいかまたは最小である。理論には拘束されないが、フォームの質が向上するにつれ、非フォーム組成物とフォーム間のコントラストも増加し、その逆も同じである。言い換えると、フォームの質が増加すると、フォームの色の強度または強度は減少するようである。
実施例17
【表34】
【0268】
前記物理的パラメータからわかるように、フォームは全体的に良好な物理的特性の組み合わせを有し、遠心分離により相分離が見られないことからわかるように、老化に対して幾分耐性を示す。
【0269】
図12は(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例17の組成物30、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真に示されるように、フォームの色の強度は、非発泡組成物の色の強度よりも著しく低く、フォームはかなり異なる。
実施例18
【表35】
【0270】
図13は(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例18の組成物9、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真に示されるように、フォームの色の強度は非発泡組成物の色の強度よりも著しく低く、フォームはかなり異なる。さらに、この図面は、異なる色を有する二色の活性成分をフォーム処方物中に導入する場合のフォーム外観に対する影響を明らかにし、得られるフォームは、そのベータカロテン親物質よりも弱い色を有し、そのケルセチン親物質よりも色の濃淡がない。
実施例19
【表36】
【0271】
図14aおよび14bは(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例19の組成物10、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームのナノエマルジョンサイズへの変換前および変換後の写真を示す。写真に示されるように、両方の場合でのフォームの色の強度は、非発泡組成物の色の強度よりも著しく低く、フォームはかなり異なる。エマルジョンサイズの減少は、フォームの色に有意な影響を及ぼさないようである一方、意外にも、非フォームナノエマルジョン組成物は若干青みの強い色を有する。
実施例20
【表37】
注:
・全ての処方物から優れた質のフォームが得られた。
・ケルセチンおよびロスマリン酸の潜在的な相乗的組み合わせ。
・反応させるためにビタミンCの代わりに利用可能な、有意に過剰の2種の反応性酸化防止剤フラボノイドを提供する。フラボノイドが反応すれば、フォームの色およびまたはpffが変化し、これにより自己指示薬が得られることは事実である。
【0272】
図15は(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例20の組成物12、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真に示されるように、フォームの色の強度は非発泡組成物の色の強度よりも著しく低く、フォームは全く異なる。さらに、この図面は、異なる色を有する2色の活性成分がフォーム処方物中に導入される場合のフォーム外観に対する影響を明らかにする。アスコルビン酸の添加は色に有意に影響を及ぼさないようであった。
【関連出願の相互参照】
【0001】
本出願は、米国特許法第119条(e)項の下、2006年9月8日に出願された、「有色であるか、または着色可能な局所組成物フォーム(Colored or Colorable Topical Composition Foam)」という標題の米国特許出願第60/843,144号(その全体として引用することにより本発明の一部とする)の優先権を主張する。
【技術分野】
【0002】
本発明は、活性剤を含有し、高い色強度(color intensity)を有する発泡性の医薬品用および化粧品用組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
ある医薬品用および化粧品用活性剤は着色されており、高い色強度を有する場合もある。かかる物質の例は、ヨウ素およびテトラサイクリンである。さらに、多くの天然抽出物も高い色強度を有する。このような物質を、クリーム、軟膏、ゲルおよびローションなどの局所投与用半固体投与形態中に混入すると、使用者に受け入れられない高い色強度を有する製品になる。強い黄色の薬剤の一例はテトラサイクリンであり、これはニキビをはじめとする様々な皮膚感染症の治療に有用である多様な抗生物質である。しかし、その強い色のために、患者はこのような薬剤を含有する半固体製剤の使用に消極的である。
【0004】
色は、pHなどの物理的パラメータもしく光に対する反応における変化の指標として、または標的との反応で診断材料としても使用できる。フォームを指標としてとして使用する方法を考察する。
【0005】
フォームは、活性剤を局所送達させるための便利なビヒクルであると考えられている。数種の局所用フォーム、例えば、一般的に入手可能なシェービングフォームをはじめとする水性フォーム、含水アルコールフォーム、油および水成分を含むエマルジョン系フォーム、油性フォーム(高い油分を含む)、および無水フォームがある。
【0006】
フォームの色に対する驚くべき効果を調べ、本明細書において開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
局所投与可能であり、エアゾルから投与されると変色する有色組成物または着色可能な組成物、ならびに有色局所組成物または着色可能な局所組成物として使用される発泡性組成物、有色の、または着色可能な局所組成物の色を変える方法、標的部位へ前記組成物を投与することにより、哺乳動物対象における障害を治療する方法、有色の、または着色可能な組成物キット、および診断薬としてのかかる組成物の用途を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
1つ以上の実施形態において、
a.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(1.着色剤は、発泡性組成物から生じる泡の色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすために有効であり、
2.着色剤は、着色活性剤、着変色指示薬、着色賦形剤、顔料、染料、着色料(colorant)および着色剤(coloring agent)からなる群から選択される1つ以上の化学物質である)と、
b.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントと、
を含む有色であるか、または着色可能な局所組成物であって、
ベース組成物は第1の色を有し、
有色であるか、または着色可能な局所組成物を含むフォームは、エアゾル容器からこの局所組成物が投与される際に第2の色を有し、
この第1の色と第2の色は視覚的に異なる局所組成物
を提供する。
【0009】
1つ以上の実施形態において、有色であるか、または着色可能な局所組成物の色を変える方法を提供し、この方法は、
a.着色剤、流動性担体組成物、プロペラントおよびエアゾル容器を選択することと、
b.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む第1の色の着色した発泡性ベース組成物を調製すること
(薬剤は、発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすために有効であり、
この薬剤は、着色した活性剤、着色した賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤である)と、
c.この発泡性ベース組成物をエアゾル容器中に充填し、エアゾルバルブを有する該容器を閉封し、プロペラントを全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度で添加することと、
d.エアゾルバルブを開放して、第2の色のフォームを放出することと、
を含み、
第1の色と第2の色は視覚的に異なる。
【0010】
1つ以上の実施形態において、改善されたコンプライアンスを達成するために、哺乳動物対象の障害を治療する方法を提供し、この方法は、
有色であるか、または着色可能な局所組成物を標的部位に投与することを含み、この着色された局所組成物は、
a.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(i.着色剤は発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすために有効であり、
ii.着色剤は、着色された活性剤、着色された指示薬、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤であり、
iii.着色剤は、少なくとも有効量の活性剤を含む)と、
b.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラント
(ベース組成物は、第1の色を有し、
着色された局所組成物は、エアゾル容器から投与された後に第2の色を有し、
第1の色と第2の色は視覚的に異なる)と、
を含む。
【0011】
1つ以上の実施形態において、
a)a.流動性担体組成物と、
b.着色剤
(i.着色剤は、発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすために有効な量であり、
ii.着色剤は、着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤である)と、
c.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントと、
d.ベース組成物およびプロペラントを含むエアゾル容器
(1.ベース組成物は1つ以上の実施形態において変色し、
2.着色された局所組成物を含むフォームは、エアゾル容器から投与されると、第2の色を有し、
3.第1の色と第2の色は視覚的に異なる)と、
を含む発泡性ベース組成物を含む、
有色であるか、または着色可能な局所組成物を含む局所投与用キットを提供する。
【0012】
1つ以上の実施形態において、
1.a.流動性担体組成物と、
b.着色剤
(i.着色剤は、発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすために有効であり、
ii.着色剤は、変色指示薬ならびに任意に着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含んでもよい)と、
c.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラント
(i.ベース組成物は第1の色を有し、
ii.有色であるか、または着色可能な局所組成物を含むフォームは、エアゾル容器から投与される際に第2の色を有し、
iii.第1の色と第2の色は視覚的に異なる)と、
d.標的表面または部位へのフォームの適用と、
を含む発泡性ベース組成物、および
2.を含む発泡性ベース組成物
(i.第2の色は、指示薬が関与する標的表面または部位上または中のパラメータにさらされると第3の色に変化し、
ii.第1の色、第2の色および第3の色は視覚的に異なる)
を含む、有色であるか、または着色可能な局所組成物の診断薬としての使用を提供する。
【0013】
前記組成物のいずれの処方物も提供し、この組成物は非フォーム状である。
【0014】
薬剤の製造において使用される前記組成物のいずれの処方物も提供する。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例1の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、6%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0016】
【図2】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例3の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、6%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0017】
【図3】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例5の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、6%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0018】
【図4】膣腔のモデル中にメチレンブルーを含有するフォーム組成物の図である。
【0019】
【図5】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)のCTR001組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、6%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0020】
【図6】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例10の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0021】
【図7a】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例11組成物3、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【図7b】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例11の組成物4、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0022】
【図8a】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例12の組成物5、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【図8b】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例12の組成物7c、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0023】
【図9a】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例11の組成物6A、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【図9b】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例11の組成物7A、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0024】
【図10】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例14の組成物2、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0025】
【図11】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例15の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0026】
【図12】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例17の組成物30、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0027】
【図13】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例18の組成物9、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【0028】
【図14a】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例19の組成物10、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームのナノエマルジョンサイズへの変換前の図である。
【図14b】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例19の組成物10、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームのナノエマルジョンサイズへの変換後の図である。
【0029】
【図15】(1)「そのままの状態」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例20の組成物12、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同組成物から生じるフォームの図である。
【発明を実施するための形態】
【0030】
発泡性ビヒクル組成物および安全かつ有効な有色または着色可能発泡性化粧品用または医薬品用ビヒクルもしくは組成物として使用される組成物も提供する。
【0031】
発泡性組成物中に着色された活性剤を配合することにより、発泡していない組成物と比較した場合、色が有意に、そして視覚的に変化した生成物が得られることが判明した。この知見に基づいて、組成物の発泡に際して、
1.患者、特に小児または過敏症患者における患者のコンプライアンスを改善するため、
2.フォームを視覚的により魅力的にするため、
3.フォームが吸収された指示薬として、
4.フォームを区別するため、
5.フォームが標的部分に均一に適用されたと判断するため、
6.ある部分が処理されたことを示すため、
7.予備診断薬として、
8.標的部分を染色するため、および
9.汚染を軽減するか、または最小限に抑えるために
色および色の変化を使用できる多数のフォームを発生させ、作製することが可能である。
【0032】
1つの実施形態において、色は減少する。別の実施形態においては、色は増加し、さらに別の実施形態においては、光の変化、熱、pH、化学結合もしくは反応、酸化もしくは還元、浸透圧因子、組成物の成分の特別な配向、または1つ以上の成分、例えば揮発性成分の除去もしくは減少など、1つ以上の要因に応じて変色する。
【0033】
このように、1つ以上の実施形態によると、発泡性担体は、
a.発泡性担体組成物、
b.着色された活性剤、および
c.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラント
を含む。
【0034】
1つ以上の実施形態において、
a.i.流動性担体組成物、
ii.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(1.着色剤は、発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、
2.着色剤は、着色された活性剤、着色された指示薬、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤から選択される1つ以上の薬剤である)と、
b.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントと、
を含む有色または着色可能組成物を提供し、
ベース組成物は、第1の色を有し、
有色であるか、または着色可能な局所組成物を含むフォームは、エアゾル容器からこの局所組成物を投与する際に第2の色を有し、
第1の色は第2の色と視覚的に異なる。
【0035】
1つ以上の実施形態において、第1および第2の色差は、強度、輝度、明度および色相のうち1つ以上の違いである。
【0036】
1つ以上の実施形態において、色差は、国際的に認められている色の強度、輝度、明度および色相についてのパラメータのうち1つ以上の約1%から約75%である。
【0037】
1つ以上の実施形態において、色差は少なくとも5%である。
【0038】
1つ以上の実施形態において、1つ以上の色パラメータが減少している。
【0039】
1つ以上の実施形態において、減少した色パラメータは、強度および明度からなる群から選択されるか、または両方である。
【0040】
1つ以上の実施形態において、第2の色は灰白色である。
【0041】
1つ以上の実施形態において、流動性担体組成物は、
水、アルコール、ポリオール、ポリエチレングリコール(PEG)、極性溶媒ならびに油、ワセリン、シリコーン油、トリグリセリドおよび脂肪酸のエステルを含む疎水性担体から選択される少なくとも1つの担体、
a.表面活性剤、
b.ポリマー剤、
任意に、それらの炭素鎖中に15個以上の炭素を有する脂肪アルコール、それらの炭素鎖中に16個以上の炭素を有する脂肪酸からなる群から選択される発泡助剤からなる群から選択される少なくとも1つの安定剤
を含み、
色活性剤は発色させるために担体中に十分可溶性であり、この組成物は、非水性組成物、実質的に非水性の組成物または水性組成物からなる群から選択される。
【0042】
1つ以上の実施形態において、組成物はさらに色修飾剤を含む。
【0043】
1つ以上の実施形態において、発泡性組成物は、脂肪族アルコール(aliphatic alcohol)、水、脂肪アルコール(fatty alcohol)および表面活性剤を含む。
【0044】
1つ以上の実施形態において、発泡性組成物は、水、疎水性担体、表面活性剤およびポリマー剤を含むエマルジョンであり、このエマルジョンは、マクロエマルジョン、ミクロエマルジョン、およびナノエマルジョン、水中油エマルジョンもしくは油中水エマルジョンからなる群から選択される。
【0045】
1つ以上の実施形態において、疎水性担体は密封性である。
【0046】
1つ以上の実施形態において、発泡性組成物は油性である。
【0047】
1つ以上の実施形態において、組成物は50%より多い極性溶媒を含む。
【0048】
1つ以上の実施形態において、表面活性剤は、ポリソルベート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、myrj45、myrj49、myrj52およびmyrj59、ポリオキシエチレンアルキリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンパルミチルエーテル、ポリエチレンオキシドヘキサデシルエーテル、ポリエチレングリコールセチルエーテル、brij38、brij52、brij56、brij72、brij721およびbrij w1、スクロースエステル、ソルビトールの部分エステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノラウレートモノグリセリド、ジグリセリド、イソセテス(isoceteth)−20、スクロースエステルから選択されるか、またはステアレス(steareth)2、グリセリルモノステアレート/peg100ステアレート、グリセリルステアレート、ステアレス−21、peg40ステアレート、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ソルビタンステアレート、ラウレス4、ソルビタンモノオレエート、セテアレス(ceteareth)16、セテアレス20、ステアレス10、ステアレス20、セテス(ceteth)20、マクロゴール(macrogol)セトステアリルエーテル、セテス2、peg−30ジポリヒドロキシステアレート、スクロースジステアレート、ポリオキシエチレン(100)ステアレート、peg40ステアレート、peg100ステアレート、ラウレス4、セトマクロゴールエーテル、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、オレイルアルコール、ステアレス−2、ジイソプロピルアジペート、カプリン/カプリルトリグリセリド、ポリソルベート20、ポリソルベート80、モンタノブ(montanov)68(セテアリルアルコール(および)セテアリルグルコシド)、シムソール(simusol)165(グリセリルステアレートおよびpeg−100ステアレート)、メチルグルコースセスキステアレート、peg30ジポリヒドロキシステアレート、スクロースステアリン酸エステル、ソルビタンラウレス、ソルビタンステアレート、ポリグリセリル−10ラウレート、エピクロン80、スパン80およびこれらの混合物からなる群から選択され、ポリマー剤は、ローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、カゼイン酸ナトリウム、卵白アルブミン、ゼラチン寒天、カラギーニンガム(carrageenin gum)、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、マルメロ種子抽出物、トラガカントゴム、グアーガム、カチオン性グアー、ヒドロキシプロピルグアーガム、デンプン、アミン含有ポリマー、キトサン、アルギン酸、ヒアルロン酸、化工デンプン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ポリマー、ポリメタクリル酸ポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリ塩化ビニリデンポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カチオン性セルロースpeg1000、peg4000、peg6000およびpeg8000、カルボポール(carbopol)(登録商標)934、カルボポール(登録商標)940、carbopo(登録商標)941、カルボポール(登録商標)980、カルボポール(登録商標)981、ヒドロキシプロピルセルロースならびにカルボマー(carbomer)からなる群から選択される。
【0049】
1つ以上の実施形態において、着色された活性剤は、化学的に誘導された活性剤および抽出物から選択され、抽出物は、鉱物源、植物源、または動物源由来である。
【0050】
1つ以上の実施形態において、着色された活性剤は、ヨウ素、ポビドンヨウ素、コールタール抽出物、マンサク抽出物、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキソルビシン、イヒチオール(ichthyol)、硫黄、アントラリン、カメリアシネンシス、ブドウ葉粉末抽出物、ペルメスリン(permethrine)、メチレンブルー、アルカンナ、ベータカロテン、ロスマリン酸およびケルセチンからなる群から選択される。
【0051】
1つ以上の実施形態において、着色された活性剤は、アンゼリカ、キンセンカ、セロリ、フキタンポポ、ヒレハリソウ、タンポポ、ジャマイカハナミズキ、カワカワ、ウスベニタチアオイ、アメリカサンショウ、キタアメリカサンショウ、ミナミセンナ、カノコソウ、キンミズヒキ、アロエ、アルファルファ、アーティチョーク、ダイコンソウ、ヤマモモ、アカネソウ、アヤメ、ミツガシワ、ボルド、ヒヨドリバナ、エニシダ、アガソスマ、ゴボウ、ワレモコウ、ショウブ、キンセンカ、カスカラ、シマセンブリ、セレウス、カモミール、ジャーマンカモミール、ローマンカモミール、シナモン、ヤエムグラ、コホッシュ、ブラック、コホッシュ、ブルー、コーラ、トウモロコシの毛、シバムギ、キバナクリンザクラ、ダミアナ、デビルズクロー、モウセンゴケ、エキナシア、ニワトコ、オオグルマ、トウダイグサ、コゴメグサ、ゴマノハグサ、フラングラ、ヒバマタ、カラクサケマン、ニンニク、ゴールデンシール、グラベルルート、カキドウシ、ユソウボク、サンザシ、マリアアザミ、ホップ、ブラックホアハウンド、ホワイトホアハウンド、セイヨウトチノキ、アジサイ、イスパキュラ、ジュニパー、レディーリッパー(lady’s lippe
r)、ライフルート、ライムフラワー、甘草、ロベリア、マテ、シモツケ、ヤドリギ、メハジキ、ミルラ、イラクサ、パセリ、ハゴロモグサ、トケイソウ、メグサハッカ、ダンドボロギク、オオバコ、ヤナギトウワタ、ポークルート、ポプラ、プルサチラ、クイーンズディライト、ラズベリー、ムラサキツメクサ、ローズマリー、セージ、サルサパリラ、ササフラス、スカルキャップ、セネガ、ナズナ、ザゼンソウ、アカニレ、カイソウ、セイヨウオトギリソウ、ストーンルート、ヨモギ、タイム、ウバウルシ、クマツヅラ、ワイルドキャロット、ワイルドレタス、ヤナギ、マンサク、ノコギリソウおよびイエロードックから選択される起源由来の抽出物である。
【0052】
1つ以上の実施形態において、着色活性剤はその原料状態で着色している。
【0053】
1つ以上の実施形態において、着色された活性剤は、かかる処方物中に配合されると、顕著な色を半固体処方物に付与する。
【0054】
1つ以上の実施形態において、着色された活性剤は、ハーブ抽出物、ミネラル抽出物、動物抽出物、ダニ駆除剤、シミおよび角質繊維除去剤、アレルゲン、鎮痛剤、局部麻酔薬、ニキビ抑制剤、抗アレルギー剤、老化防止剤、抗菌剤、抗生物質、やけど薬、抗ガン剤、ふけ防止剤、抗うつ剤、抗皮膚炎薬、抗浮腫薬、抗ヒスタミン剤、抗蠕虫薬、抗高角質溶解剤(antihyperkeratolyte agents)、抗炎症薬、抗刺激剤、抗菌薬、抗真菌剤、抗増殖剤、酸化防止剤、抗しわ剤、かゆみ止め薬、乾癬治療薬、抗酒さ薬、抗脂漏薬、防腐剤、抗膨張剤、抗ウイルス剤、抗酵母剤、収斂剤、局部心血管作動薬、化学療法薬、コルチコステロイド、消毒剤、防かび剤、毛髪成長調節剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、殺虫剤、防虫剤、角質溶解薬、ラクタム、金属、金属酸化物、殺ダニ剤、神経ペプチド、非ステロイド性消炎薬、酸化剤、シラミ駆除剤、光線力学療法薬、レチノイド、治療薬、疥癬駆除薬、セルフ・タンニング剤、美白剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン、ビタミンD誘導体、創傷治療薬およびイボ除去剤からなる群から選択される。
【0055】
1つ以上の実施形態において、組成物は、制汗剤、帯電防止剤、緩衝剤、充填剤、キレート剤、着色料、コンディショナー、デオドラント、希釈剤、染料、皮膚軟化剤、芳香剤、保湿剤、吸蔵剤、浸透促進剤、香料、透過促進剤、pH調節剤、防腐剤、皮膚浸透促進剤、日焼け防止剤、日焼け止め剤、サンレス・タンニング剤、およびビタミンからなる群から選択される追加の成分をさらに含む。
【0056】
1つ以上の実施形態において、組成物は、活性ハーブ抽出物、ダニ駆除剤、シミおよび角質繊維除去剤、アレルゲン、鎮痛剤、局部麻酔薬、ニキビ抑制剤、抗アレルギー剤、老化防止剤、抗菌剤、抗生物質、やけど薬、抗ガン剤、ふけ防止剤、抗うつ剤、抗皮膚炎薬、抗浮腫薬、抗ヒスタミン剤、抗蠕虫薬、抗高角質溶解剤、抗炎症薬、抗刺激剤、抗脂血症薬、抗菌薬、抗真菌剤、抗増殖剤、酸化防止剤、抗しわ剤、かゆみ止め薬、乾癬治療薬、抗酒さ薬、抗脂漏薬、防腐剤、抗膨張剤、抗ウイルス剤、抗酵母剤、収斂剤、局部心血管作動薬、化学療法薬、コルチコステロイド、ジカルボン酸、消毒剤、防かび剤、毛髪成長調節剤、ホルモン、ヒドロキシ酸、免疫抑制剤、免疫調節剤、殺虫剤、防虫剤、角質溶解薬、ラクタム、金属、金属酸化物、殺ダニ剤、神経ペプチド、非ステロイド性消炎薬、酸化剤、シラミ駆除剤、光線力学療法薬、レチノイド、治療薬、疥癬駆除薬、セルフ・タンニング剤、美白剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン、ビタミンD誘導体、創傷治療薬、ならびにイボ除去剤からなる群から選択される追加の治療薬をさらに含む。
【0057】
1つ以上の実施形態において、有色であるか、または着色可能な局所組成物の色を変える方法であって、
a.着色剤、流動性担体組成物、プロペラントおよびエアゾル容器を選択することと、
b.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む第1の色を有する着色された発泡性ベース組成物を調製すること
(薬剤は発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、この薬剤は、着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤である)と、
c.発泡性ベース組成物をエアゾル容器中に充填し、エアゾルバルブを有する容器を閉封し、全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントを添加することと、
d.エアゾルバルブを開放して、第2の色を有するフォームを放出する(第1の色と第2の色は視覚的に異なる)ことと、
を含む方法を提供する。
【0058】
1つ以上の実施形態において、方法は、色修飾剤を選択し、色修飾剤をさらに含む発泡性組成物を調製することをさらに含む。
【0059】
1つ以上の実施形態において、方法は、変色指示薬を選択し、変色指示薬をさらに含む発泡性組成物を調製し、そしてフォームを標的表面に適用することをさらに含むものであって、指示薬が反応する標的表面上または表面中のパラメータにさらされると第2の色は第3の色に変化し、第1の色、第2の色、および第3の色はそれぞれ視覚的に異なる。
【0060】
1つ以上の実施形態において、哺乳動物対象の障害を治療して、コンプライアンスの改善を達成する方法であって、:
有色であるか、または着色可能な局所組成物を標的部位に投与することを含む方法を提供し、
この着色された局所組成物は、
a.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(i.着色剤は、発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、
ii.着色剤は、着色された活性剤、着色された指示薬、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤であり、
iii.着色剤は、少なくとも有効量の活性剤を含む)と、
b.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントと、
を含むものであって、
ベース組成物は第1の色を有し、
着色された局所組成物は、エアゾル容器から投与された後に第2の色を有し、
第1の色と第2の色は視覚的に異なる。
【0061】
1つ以上の実施形態において、標的部位は、皮膚、体腔、粘膜表面、鼻、口、眼、外耳道、呼吸器系、膣および直腸からなる群から選択される。
【0062】
1つ以上の実施形態において、障害は、皮膚疼痛、皮膚炎、座瘡、尋常性座瘡、炎症性座瘡、非炎症性座瘡、撃性座瘡、結節性丘疹膿疱性座瘡、集簇性座瘡、皮膚炎、細菌性皮膚感染症、真菌性皮膚感染症、ウイルス性皮膚感染症、寄生虫性皮膚感染症、皮膚新生組織形成、皮膚新生物、掻痒症、蜂巣炎、急性リンパ管炎、リンパ節炎、丹毒、皮膚膿瘍、壊死性皮下感染、熱傷様皮膚症候群、毛嚢炎、フルンケル、化膿性汗腺炎、吹き出物、爪周囲炎感染症、発疹、紅色陰癬、膿痂疹、膿瘡、酵母性皮膚感染症、疣贅、伝染性軟属腫、皮膚に対する外傷もしくは損傷、術後または手術後の皮膚の状態、疥癬、シラミ寄生症、皮膚爬行症、湿疹、乾癬、バラ色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、浮腫、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、表皮剥離症、日焼け、光過敏症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、毛孔性角化症、たこ、うおのめ、魚鱗癬、皮膚潰瘍、虚血性壊死、汗疹、多汗症、あざ、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、ツタウルシ、有毒オーク、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、酒さ、紫斑、モニリア症、カンジダ症、禿頭症、脱毛症、ベーチェット症候群、コレステリン腫、有痛脂肪症、外胚葉異形性症、味覚性発汗、爪・膝蓋骨症候群、狼瘡、蕁麻疹、脱毛、ヘイリー・ヘイリー病、化学薬品もしくは熱による皮膚火傷、強皮症、皮膚の老化、しわ、ほくろ、壊死性筋膜炎、壊死性筋炎、壊疽、瘢痕、および白斑、クラミジア感染症、淋菌感染症、B型肝炎、ヘルペス、HIV/AIDS、ヒトパピローマウイルス(HPV)、生殖器疣、細菌性膣炎、カンジダ症、軟性下疳、鼠径部肉芽腫、鼠径リンパ肉芽腫、粘液膿性子宮頸管炎(MPC)、伝染性軟属腫、非淋菌性尿道炎(NGU)、トリコモナス症、外陰部障害、外陰部痛、外陰部疼痛、酵母性感染症、外陰ジストロフィー、外陰部上皮内新生組織形成(VIN)、接触性皮膚炎、骨盤炎症、子宮内膜炎、卵管炎、卵巣炎、性器癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌、膣の乾燥、性交疼痛症、肛門および直腸疾患、肛門膿瘍/瘻、肛門癌、裂肛、肛門疣贅、クローン病、痔、肛門掻痒(anal itch)、肛門掻痒(pruritus ani)、便失禁、便秘、結腸および直腸のポリープからなる群から選択され、活性剤は前記障害の治療に適している。
【0063】
1つ以上の実施形態において、
a.流動性担体組成物、
b.着色剤
(i.着色剤は、発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少、または他の方法で影響を及ぼすことに有効な有効量であり、
ii.着色剤は、着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料、および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤である)、
c.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラント、
d.ベース組成物およびプロペラントを含むエアゾル容器
(1.1つ以上の実施形態におけるベース組成物は変色し、
2.着色された局所組成物を含むフォームは、エアゾル容器から投与される際に第2の色を有し、
3.第1の色と第2の色は視覚的に異なる)
を含む発泡性ベース組成物
を含む有色であるか、または着色可能な局所組成物を含む局所投与用キットを提供する。
【0064】
1つ以上の実施形態において、
a.流動性担体組成物、
b.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(i.着色剤は、発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少、または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、
ii.着色剤は、変色指示薬および任意に、着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料、および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含む)
を含む発泡性ベース組成物、
c.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラント、
(i.ベース組成物は第1の色を有し、
ii.有色であるか、または着色可能な局所組成物を含むフォームは、エアゾル容器から投与される際に第2の色を有し、
iii.第1の色と第2の色は視覚的に異なる)
d.標的表面または部位へのフォームの適用
(i.指示薬が反応する標的表面または部位上または中のパラメータにさらされると、第2の色は第3の色に変化し、
ii.第1の色、第2の色、および第3の色はそれぞれ視覚的に異なる)
を含む発泡性ベース組成物を含む、診断薬としての有色であるか、または着色可能な局所組成物の使用を提供する。
【0065】
1つ以上の実施形態にしたがって、着色剤が活性剤である有色であるか、または着色可能な局所組成物を提供する。
【0066】
1つ以上の実施形態によると、流動性担体組成物は、水、油、シリコーン油、アルコール、ポリオール、ポリエチレングリコール(PEG)および溶媒からなる群から選択される少なくとも1つの担体を含む。
【0067】
1つ以上の実施形態によると、発泡性組成物は、
a.表面活性剤、および
b.ポリマー剤
からなる群から選択される少なくとも1つの成分をさらに含む。
【0068】
1つ以上の実施形態によると、有色であるか、または着色可能な局所組成物は色修飾剤をさらに含む。
【0069】
1つの具体例において、発泡性の有色であるか、または着色可能な局所組成物は、水を含む水性組成物であり、表面活性剤をさらに含む。
【0070】
1つの具体例において、発泡性の有色であるか、または着色可能な局所組成物は、脂肪族アルコール、水、脂肪アルコールおよび表面活性剤を含む。
【0071】
1つの具体例において、発泡性の有色であるか、または着色可能な局所組成物は、水、疎水性溶媒、表面活性剤およびポリマー剤を含むエマルジョンである。任意に、エマルジョンタイプの発泡性組成物は、フォームアジュバントをさらに含む。
【0072】
ある実施形態において、エマルジョは水中油エマルジョンであり、一方、さらなる実施形態において、エマルジョンは油中水エマルジョンである。
【0073】
ある実施形態において、疎水性担体は油である。油の例としては、鉱油、シリコーン油、トリグリセリドおよび脂肪酸のエステルが挙げられる。ある実施形態において、ワセリンなどの疎水性溶媒は密封性であり、一方、他の実施形態において、疎水性担体は非密封性である。
【0074】
1つの具体例において、発泡性の有色であるか、または着色可能な局所組成物は、疎水性溶媒、シリコーン油、皮膚軟化剤、極性溶媒およびこれらの混合物から選択される少なくとも1つの溶媒であって(溶媒は全組成物の約70重量%から約96.5重量%の濃度で存在し)、少なくとも1つの非イオン性表面活性剤および少なくとも1つのポリマー剤を含む油性発泡性組成物である。
【0075】
1つの具体例において、発泡性の有色であるか、または着色可能な局所組成物は、50%を超える極性溶媒(本明細書において用いられる場合、「極性溶媒」という用語は、少なくとも当量の水と組み合わされた場合に、均一、透明または白濁した混合物をもたらす物質を意味する)、表面活性剤およびポリマー剤を含む。ある実施形態において、発泡性組成物は実質的に水を含まず、一方、さらなる実施形態においては、発泡性組成物は最大25%までの水を含む。
【0076】
1つ以上の実施形態において、組成物は実質的に水を含まない。
フォームアジュバント
【0077】
任意に、発泡性ビヒクルは、それらの炭素鎖中に15個以上の炭素を有する脂肪族アルコール、それらの炭素鎖中に16個以上の炭素を有する脂肪酸、蜜蝋由来であり、その大部分が少なくとも20個の炭素原子をそれらの炭素鎖中に有するアルコールの混合物を含む脂肪アルコール、少なくとも1つの二重結合を有する脂肪アルコール、少なくとも1つの二重結合を有する脂肪酸、分岐脂肪アルコール、分岐脂肪酸およびヒドロキシル基で置換された脂肪酸からなる群から選択されるフォームアジュバントをさらに含む。
疎水性担体
【0078】
本明細書において用いられる「疎水性溶媒」は、周囲温度の蒸留水中に約1gm/100mL未満、さらに好ましくは約0.5gm/100mL未満、最も好ましくは約0.1gm/100mL未満の溶解度を有する物質をさす。
【0079】
1つ以上の実施形態において、疎水性有機担体は、油、例えば、鉱油、トリグリセリド、カプリン/カプリルトリグリセリド、脂肪酸のアルキルエステル、例えば、イソプロピルパルミテート、イソプロピルイソステアレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソプロピルジメレート、マレイン酸化大豆油、オクチルパルミテート、セチルラクテート、セチルリシノレート、トコフェリルアセテート、アセチル化ラノリンアルコール、セチル、アセテート、フェニルトリメチコン、グリセリルオレエート、トコフェリルリノレート、小麦胚芽グリセリド、アラキジルプロピオネート、ミリスチルラクテート、デシルオレエート、リシノレート、イソプロピルラノレート、ペンタエリスリチルテトラステアレート、ネオペンチルグリコールジカプリレート/ジカプレート、イソノニルイソノナノエート、イソトリデシルイソノナノエート、ミリスチルミリステート、トリイソセチルシトレート、オクチルドデカノール、不飽和または多不飽和油、例えば、オリーブ油、コーン油、大豆油、キャノーラ油、綿実油、ココナツ油、ゴマ油、ヒマワリ油、ルリヂサ種子油、チョウジノキ油、麻実油、ニシン油、肝油、サーモン油、アマニ油、小麦胚芽油、月見草油、精油、ならびにシリコーン油、例えば、ジメチコン、シクロメチコン、ポリアルキルシロキサン、ポリアリールシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、ポリエーテルシロキサンコポリマーおよびポリ(ジメチルシロキサン)−(ジフェニル−シロキサン)コポリマーである。
表面活性剤
【0080】
組成物は表面活性剤をさらに含む。表面活性剤(「界面活性剤」とも称する)としては、エマルジョンの形態で組成物中の油と水を結合させる任意の化学物質が挙げられる。界面活性剤の 親水/親油バランス(HLB)は水または油に対する乳化剤の親和力を表す。HLBは非イオン性界面活性剤に対して定義される。HLBスケールは1(完全に親油性)から20(完全に親水性)までの範囲であり、10は両特性が等しいことを表す。親油性乳化剤は油中水(w/o)エマルジョンを形成し、親水性界面活性剤は水中油(o/w)エマルジョンを形成する。2つの乳化剤のブレンドのHLBは、乳化剤Aの重量分率×そのHLB値+乳化剤Bの重量分率×そのHLB値(重量平均)に等しい。多くの場合、1つの界面活性剤で十分である。他の場合では、2以上の界面活性剤の組み合わせが望ましい。本明細書における界面活性剤への言及は、界面活性剤の組み合わせまたは界面活性剤系にも当てはまる。当業者によって理解されるように、どの界面活性剤または界面活性剤系がより適切であるかは、ビヒクルおよび本来の目的に関連する。一般用語において、界面活性剤の組み合わせが通常好ましく、この場合、ビヒクルはエマルジョンである。エマルジョン環境において、界面活性剤の組み合わせは、良質の壊れやすい形態を製造する上で重要であり得る。界面活性剤または界面活性剤の組み合わせを選択するためのHLB値について一般的に考えられる検討事項は必ずしもエマルジョンと結びつけられず、良質なフォームは、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせ(HLB値がスケールの親油性側であるか親油性寄りである場合、およびHLB値はスケールの親水性側であるか親水性寄りである場合)を用いて取得可能であることがさらに判明している。界面活性剤は発泡性処方物が単相組成物であるフォーム処方物にも関与する。
【0081】
1つ以上の実施形態によると、組成物は約2から9の間のHLB値を有する1つの表面活性剤、または複数の表面活性剤を含み、それらのHLB値の重量平均値は約2から約9の間である。HLB値が低いほど、ある実施形態において、油中水エマルジョンへの適用性が高い。
【0082】
1つ以上の実施形態によると、組成物は、約7から14の間のHLB値を有する1つの表面活性剤、または複数の表面活性剤を含み、それらのHLB値の重量平均値は約7から約14の間である。中間HLB値は、ある実施形態において、水中油エマルジョンへの適性が高い。
【0083】
1つ以上の他の実施形態によると、組成物は約9から約19の間のHLB値を有する1つの表面活性剤であるか、または複数の表面活性剤を含み、それらのHLB値の重量平均値は約9から約19の間である。無水または実質的な無水環境中では、広範囲のHLB値が適している。
【0084】
好ましくは、組成物は非イオン性界面活性剤を含有する。可能な非イオン性界面活性剤の非制限的例としては、ポリソルベート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、Myrj45、Myrj49、Myrj52およびMyrj59、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンパルミチルエーテル、ポリエチレンオキシドヘキサデシルエーテル、ポリエチレングリコールセチルエーテル、ステアレス、例えば、ステアレス2、brij21、brij721、brij38、brij52、brij56およびbrijW1、スクロースエステル、ソルビトールの部分エステルおよびその無水物、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノラウレート、モノグリセリド、ジグリセリド、イソセテス−20ならびにスクロースの脂肪酸とのモノエステル、ジエステルおよびトリエステルが挙げられる。ある実施形態において、好適なスクロースエステルとしては、より高いHLB値を有する高いモノエステル含量を有するものが挙げられる。
【0085】
皮膚軟化剤としてのDCAエステルに関するある実施形態において、油および水相を分離する最密界面活性剤相を提供できる界面活性剤が選択される。このような目的を達成するために、少なくとも2つの界面活性剤の組み合わせが選択される。好ましくは、これらは複合乳化剤であり、さらに好ましくは、ともに類似した分子タイプのものでなければならない。例えば、ステアレス2およびステアレス21などのエーテル対、またはPEG−40ステアレートおよびポリソルベート80などのエステル対。ある環境において、POEエステルを使用できず、ソルビタンラウレートおよびソルビタンステアレートの組み合わせ、またはスクロースステアリン酸エステル混合物およびラウリン酸ナトリウムの組み合わせを使用できる。これらの組み合わせは全て、多様性および強度のために、DCAの溶液、および固体/結晶性懸濁液とともに十分かつ有効に使用できるが、当業者によって理解されるように、量および割合は処方物およびその目的によって変わり得る。
【0086】
疎水性アルキル部分を有する誘導体化親水性ポリマー、例えば、permulenをポリマー乳化剤として使用することにより、エマルジョンを、相反転張力(phase reversal tension)領域付近または当該領域でよりよく安定化できることも判明している。誘導体化デンプン[アルミニウムデンプンオクテニルスクシネート(ASOS)]/[DRY−FLO AF デンプン]などの他の種類の誘導体化ポリマー、および誘導体化デキストリンも同様の安定化効果を有し得る。
【0087】
プロピレングリコールポリグルコシドとグリシジルエーテルの疎水性オキシラン含有物質との反応により調製される一連のデキストリン誘導体界面活性剤は非常に生分解性が高い。[Hong−Rong Wang and Keng−MingChen、Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects Volume 281、Issues 1−3、15 June 2006、Pages 190−193]。
【0088】
約7から約12のHLBを有する非イオン性界面活性剤の非制限的例としては、ステアレス2(HLB〜4.9)、グリセリルモノステアレート/PEG 100ステアレート(Av HLB〜11.2)、ステアレートラウレス4(HLB〜9.7)およびセトマクロゴールエーテル(例えば、ポリエチレングリコール1000モノセチルエーテル)が挙げられる。
【0089】
4〜19のHLBを有する好ましい界面活性剤の非制限的例を下表に記載する:
【表1】
【0090】
本発明での使用に適した、さらに典型的な安定化界面活性剤は下記で見出される。
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【0091】
1つ以上の実施形態において、表面活性剤は、2以上の表面活性剤の組み合わせが1つの界面活性剤より有効である複合乳化剤であり、1つの界面活性剤よりも安定したエマルジョンまたは改善されたフォーム品質を提供する。例として、非制限的説明として、たとえば2つの界面活性剤(1つは疎水性、他方は親水性)を選択することにより、この組み合わせは1つの界面活性剤よりも安定したエマルジョンを生成できることが判明している。好ましくは、複合乳化剤は、界面活性剤の組み合わせを含み、2つの界面活性剤のHLB値間に約4単位以上の差があるか、2つ以上の界面活性剤の化学的性質または構造に有意な差がある。
【0092】
界面活性剤系の特定の非制限的例は、ポリオキシエチレンアルキルエーテルの組み合わせ、例えば、Brij59/Brij10、Brij52/Brij10、ステアレス2/ステアレス20、ステアレス2/ステアレス21(Brij72/Brij721)、ポリオキシエチレンステアレートの組み合わせ、例えば、Myrj52/Myrj59、スクロースエステルの組み合わせ、例えば、Surphope 1816/Surphope 1807、ソルビタンエステルの組み合わせ、例えば、Span 20/スパン80、Span 20/Span 60、スクロースエステルおよびソルビタンエステルの組み合わせ、例えば、Surphope1811およびSpan 60、液体ポリソルベート界面活性剤およびPEG化合物の組み合わせ、例えば、トウィーン 80/PEG−40ステアレート、メチルグルコースセスキステアレート、ポリマー乳化剤、例えば、Permulen(TRIまたはTR2)、液晶系、例えば、Arlatone(2121)、Stepan(Mild RM1)、Nikomulese(41)およびMontanov(68)などである。
【0093】
ある実施形態において、界面活性剤は、好ましくは、次のうち1つ以上である:ステアレス−2およびステアレス−21の組み合わせ自体またはグリセリルモノステアレート(GMS)との組み合わせ、ある他の実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート80およびPEG−40ステアレートの組み合わせである。ある他の実施形態において、界面活性剤は、グリセリルモノステアレート/PEG 100ステアレートの組み合わせである。ある他の実施形態において、界面活性剤は、ステアレート21、PEG 40ステアレート、およびポリソルベート80の2以上の組み合わせである。ある他の実施形態において、界面活性剤は、ラウレス4、span80、およびポリソルベート80の2以上の組み合わせである。ある他の実施形態において、界面活性剤は、GMSおよびセテアレスの2以上の組み合わせである。ある他の実施形態において、界面活性剤は、ステアレス21、セテアレス20、セテス2およびラウレス4の2つ以上の組み合わせである。ある他の実施形態において、界面活性剤は、セテアレス20およびポリソルベート40ステアレートの組み合わせである。ある他の実施形態において、界面活性剤はspan 60およびGMSの組み合わせである。
【0094】
ある他の実施形態において、界面活性剤はスクロースステアリン酸エステル、ソルビタンラウレス、およびソルビタンステアレートのうち1つ以上である。
【0095】
1つ以上の実施形態において、9未満のHLBを有する少なくとも1つの非イオン性界面活性剤および9以上のHLBを有する少なくとも1つの非イオン性界面活性剤の組み合わせを用いる場合に、組成物の安定性を改善できる。9未満のHLBを有する少なくとも1つの非イオン性界面活性剤と9以上のHLBを有する少なくとも1つの非イオン性界面活性剤の比は、1:8から8:1の間、または4:1から1:4の比である。少なくとも2つの乳化剤のかかるブレンドのHLBは、好ましくは約9から約14の間である。
【0096】
したがって、1つの具体例において、9未満のHLBを有する少なくとも1つの非イオン性界面活性剤および9以上のHLBを有する少なくとも1つの非イオン性界面活性剤の組み合わせを、1:8から8:1の間の比、または4:1から1:4の間の比で用い、乳化剤の組み合わせのHLBは、好ましくは約5から約18の間である。
【0097】
ある場合において、表面活性剤は、カチオン性、両性イオン性、両性(amphotericおよびampholytic)界面活性剤、例えば、メチルココイルタウリン酸ナトリウム、メチルオレイルタウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミンおよびベタインからなる群から選択される。
【0098】
多くの両親媒性分子は、親水性部分と疎水性部分の間の体積バランスに応じて、リオトロピック液晶相順を示し得る。これらの構造は、ナノメートルスケールでの2つの不適合性成分のミクロ相分離により形成される。セッケンはリオトロピック液晶の日常的な一例である。ある種の界面活性剤は、エマルジョン界面(水中油)でリオトロピック液晶を形成し、安定化効果を発揮する傾向がある。
【0099】
1つ以上の実施形態において、界面活性剤、1つの界面活性剤または界面活性剤の組み合わせは、液晶を形成することができるか、または液晶を形成する傾向がある。液晶を形成する傾向がある界面活性剤は、フォームの質を改善し得る。界面の液晶を形成するという想定される傾向を有する界面活性剤の非制限的例は、リン脂質、アルキルグルコシド、スクロースエステル、ソルビタンエステルである。
【0100】
1つ以上の実施形態において、少なくとも1つの表面活性剤は液体である。
【0101】
1つ以上の実施形態において、少なくとも1つの表面活性剤は、固体、半固体またはワックス状である。
【0102】
HLB値は、例えば、液晶またはシリコーンに関して、非イオン性界面活性剤に適用できないことに注目すべきである。また、HLB値は無水または実質的に非水性環境中ではそれほど重要でない。
【0103】
1つ以上の実施形態において、界面活性剤は、当業者によって理解されるように、界面活性剤および補助界面活性剤、ワックス状乳化剤、液晶乳化剤、室温および室内圧力で固体もしくは半固体である乳化剤、または適切な割合での2以上の薬剤の組み合わせを含む界面活性剤系である。固体または半固体乳化剤の組み合わせを使用する場合、固体または半固体乳化剤および液体乳化剤も含むことができる。
【0104】
1つ以上の実施形態において、表面活性剤は少なくとも1つの非イオン性界面活性剤を含む。イオン性界面活性剤は刺激物質であることが知られている。したがって、非イオン性界面活性剤は、例えば、ほとんどの粘膜組織において、特に感染しているか炎症を起こしている場合に見られる感受性組織を含む用途で好ましい。非イオン性界面活性剤単独で、担体および組成物中で良好または優れた品質を有する処方物およびフォームを提供できる。
【0105】
このように、好ましい実施形態において、表面活性剤、組成物は非イオン性界面活性剤を含む。別の好ましい実施形態において、組成物は、非イオン性界面活性剤の混合物を唯一の表面活性剤混合物として含む。さらに、さらなる実施形態において、発泡性組成物は、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤および少なくとも1つのイオン性界面活性剤を約100:1から6:1の範囲の比で含む。1つ以上の実施形態において、非イオン性界面活性剤のイオン性界面活性剤に対する比は、約6:1つ以上、もしくは約8:1つ以上、または約14:1つ以上、もしくは約16:1つ以上、もしくは約20:1つ以上である。さらなる実施形態において、表面活性剤は、非イオン性界面活性剤およびアニオン性界面活性剤の組み合わせを、1:1から20:1の間の比で含む。
【0106】
1つ以上の実施形態において、非イオン性界面活性剤およびイオン性界面活性剤の組み合わせ(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびコカミドプロピルベタイン)を、1:1から20:1の間の比、または4:1から10:1の比、例えば、約1:1、約4:1、約8:1、約12:1、約16:1および約20:1の比、または4:1から10:1の比、例えば、約4:1、約6:1、約8:1および約10:1の比で用いる。
【0107】
好適な界面活性剤またはそれらの組み合わせを選択する際、使用できる界面活性剤の最大量は、組成物の振盪性により制限され得ることに留意すべきである。界面活性剤が液体でないならば、処方物を粘稠性または固体にすることができる。このことは、処方物が高分子量を有する場合、例えば、高分子量PEGまたはポリマー剤または石油である場合、あるいは界面活性剤が大きい場合に特に重要である。高分子量を有し、非常に粘稠性であるか、固体であるか、またはワックス状である溶媒およびポリマー剤(例えば、Peg1500、2000など、またはワセリン)はワックス状または固体界面活性剤の振盪性または流動性に対する影響を悪化させ得る。一般用語において、非液体界面活性剤の量が増加するにつれ、処方物の振盪性は、限界点に達するまで減少し、この限界点で処方物は振盪不能になり、適さなくなる。このように、1つの実施形態において、処方物が振盪可能なままであると仮定すると、有効量の界面活性剤を用いることができる。他の例外的な実施形態において、上限は、例えば、組成物がわずかに、または明らかに振盪不能である環境での流動性により決定され得る。処方物は、アクチュエーターバルブを通って流動し、放出され、さらに膨張して、良質のフォームを形成できるだけの流動性が十分にある。
【0108】
ある実施形態において、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせの量は、約0.05%から約20%の間、約0.05%から約15%の間、または約0.05%から約10%の間である。好ましい実施形態において、表面活性剤の濃度は約0.2%から約8%の間である。さらに好ましい実施形態において、表面活性剤の濃度は約1%から約6%の間である。
【0109】
いくつかの実施形態においては、表面活性剤、例えば、ポリソルベート界面活性剤、POE脂肪酸エステル、およびPOEアルキルエーテルはポリオキシエチレン(POE)部分を含有しないのが望ましい。その理由は、活性剤にかかる表面活性剤との適合性でないからである。例えば、活性剤ピメクリムスはPOE部分の存在下で安定していないものの、浸透促進剤としてのジカルボン酸エステルの使用によって大きな恩恵を受ける。このような場合、別の表面活性剤を使用する。一例として、POEを含まない界面活性剤としては、非エトキシ化ソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリオレート、ソルビタンモノラウレートおよびソルビタンセスキオレエート、グリセロール脂肪酸エステル、例えば、グリセロールモノステアレートおよびグリセロールモノオレエート、スクロースの脂肪酸とのモノエステル、ジエステルおよびトリエステル(スクロースエステル)、スクロースステアレート、スクロースジステアレート、スクロースパルミテートおよびスクロースラウレート、ならびにアルキルポリグリコシド、例えば、ラウリルジグルコシドが挙げられる。
【0110】
処方物されたままの組成物が実質的に振盪不可能な組成物である場合でも、例外として処方物がアクチュエーターバルブを通って流れることができ、依然として膨張して良質なフォームを形成できるだけの十分な流動性を持ち得る。この予期せぬ独特な例外は、多くの因子、例えば、組成物の高粘度、柔軟性、結晶の欠如、偽塑性または半偽塑性およびプロペラントの組成物中への溶解のうちのうち1つ以上による。
【0111】
1つ以上の実施形態において、表面活性剤としては、スクロースおよび脂肪酸のエステルから調製されるか、またはスクロ−グリセリドから抽出することにより調製される、スクロースの脂肪酸とのモノエステル、ジエステルおよびトリエステル(スクロースエステル)が挙げられる。好適なスクロースエステルとしては、さらに高いHLB値を有する、高モノエステル含量を有するものが挙げられる。
ポリマー剤
【0112】
組成物は、生体接着剤、ゲル化剤、フィルム形成剤および相変化剤からなる群から選択されるポリマー剤を含む。ポリマー剤は、加圧されたエアゾル缶から放出される際に簡単には壊れない微小気泡構造を有するフォームの形成を向上させる。ポリマー剤は、フォーム組成物を安定化させ、標的器官における医薬の滞留を調節する働きをする。
【0113】
ポリマー剤の例としては、非制限的に、天然に存在するポリマー材料、例えば、ローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、カゼイン酸ナトリウム、卵白アルブミン、ゼラチン寒天、カラギーニンガム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、マルメロ種子抽出物、トラガカントゴム、グアーガム、カチオン性グアー、ヒドロキシプロピルグアーガム、デンプン、アミン含有ポリマー、例えば、キトサン、天然源から得られる酸性ポリマー、例えば、アルギン酸およびヒアルロン酸、化工デンプンなど、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ポリマー、ポリメタクリル酸ポリマー、ポリ酢酸ビニルポリマー、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリ塩化ビニリデンポリマーなどが挙げられる。
【0114】
ポリマー剤のさらなる例としては、半合成ポリマー材料、例えば、セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、およびカチオン性セルロース、カルボマー(アクリル酸のホモポリマーをアリルエーテルペンタエリスリトールと架橋させる)、スクロースのアリルエーテル、またはプロピレンのアリルエーテル、例えば、カルボポール(登録商標)934、カルボポール(登録商標)940、Carbopo(登録商標)941、カルボポール(登録商標)980およびカルボポール(登録商標)981、ペムレン(pemulen)およびアルミニウムデンプンオクテニルスクシネート(ASOS)が挙げられる。1000以上の分子量を有するポリエチレングリコール(例えば、PEG 1,000、PEG 4,000、PEG 6,000およびPEG 10,000)はゲル化能も有し、本明細書において詳細に記載されるように、本発明では「第2極性溶媒」と見なされるが、これらもポリマー剤と見なされる。
【0115】
1つ以上の実施形態において、ポリマー剤は乳化特性を有する。ある好ましい実施形態において、ポリマー剤は、疎水性アルキル部分を有する誘導体化親水性ポリマーである。同様の安定化効果も有し得る他の種類のものは、シリコーンコポリマーおよび誘導体化デンプンASOSである。
【0116】
前記ポリマー剤の混合物が想定される。
【0117】
ポリマー剤の濃度は、組成物がエアゾル容器中に充填された後に流動性であり、容器中で振盪可能であるように選択すべきである。1つ以上の実施形態において、ポリマー剤の濃度は、組成物の粘度がエアゾル容器中に充填される前に、約15000CPs未満、好ましくは12,000CPs未満、さらに好ましくは、10,000CPs未満であるように選択される。
相反転および張力
【0118】
相反転はエマルジョンの調製および安定化における因子であり、助剤と有害物のどちらにもなり得る。相反転は、o/wからw/oへ、またはその逆のエマルジョンタイプの変化を含む。相反転が起こる前に、エマルジョンにおいて張力が存在し、これは不安定化または促進されると相反転に至り、制御または改善または除去されると、より安定したエマルジョンをもたらす。調製中に相反転が起こることは、不安定性の兆候であり得る。制御すると、より微細な生成物を得ることができるが、エマルジョンが調製された後の他の因子のために、問題を起こし得る。反転は、例えばステアリン酸ナトリウムで安定化されたo/wエマルジョンに塩化カルシウムを添加することにより起こり、ステアリン酸カルシウムを形成することができる。反転は、相−体積比に対する変化の結果としても起こり得る。例えば、少量の水を界面活性剤に添加し、油と混合して攪拌すると、w/oエマルジョンが形成される。添加される水の量が徐々に増加するにつれ、水と乳化剤が油を小液滴として包み込んで、o/wエマルジョンを形成する地点に到達するであろう。界面活性剤を含む各成分の量の一部はこの現象に関与するであろう。
【0119】
1つ以上の実施形態によると、相反転は処方物およびフォーム中の光の分散に影響を及ぼすことができ、これはある態様において、強化された色の効果をもたらし、別の態様においては、改善された色の効果をもたらし得る。
実質的にアルコールを含まない
【0120】
1つ以上の実施形態によると、発泡性組成物は実質的にアルコールを含まない。即ち、短鎖アルコールを含まない。最高5個の炭素原子をそれらの炭素鎖骨格中に有し、1個のヒドロキシル基を有する短鎖アルコール、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、t−ブタノールおよびペンタノールは、これらの皮膚刺激効果のためにあまり望ましくない溶媒または極性溶媒と見なされる。したがって、組成物は実質的にアルコールを含まず、約5%未満の、好ましくは約2%未満、さらに好ましくは約1%未満の最終濃度の低級アルコールを含む。
実質的に非水性
【0121】
ある場合において、活性剤は水の存在下で分解するので、このような場合、組成物中に水が存在することは望ましくない。したがって、ある好ましい実施形態において、組成物は実質的に非水性である。「実質的に非水性」または「実質的に無水」という用語は、組成物が約5%未満、好ましくは約2%未満、例えば、約1.5%未満の水分量を有することを示すことを意図する。ある他の好ましい実施形態において、組成物は非水性または無水である。
【0122】
非水性または無水とは、組成物が水を含まないか、または実質的に含まないか、無水であるか、水と結合しないか、または水を吸収しないことを意味する。当業者は、無水溶媒およびこれらと混和性の物質は親水性であり、結合形態または非遊離形態または吸収形態で水を含み、大気から水を吸収し、このような能力は吸湿水能であることを理解するであろう。本質的に非水性である処方物はこの範囲内に含まれるので、処方物は少量の水をもたらし得る。いくつかの実施形態において、組成物成分を前処理して、残存する水または結合水または吸収水を減少、除去、または排除する。
振盪性
【0123】
「振盪性」とは、組成物が若干の、または振盪すると組成物が混合または再混合されるようになるために十分な流動性を含むことを意味する。即ち、組成物は流動または半流動特性を有する。おそらくはシリコーンの存在により促進されるいくつかの非常に限定された場合、流動性であるが、明らかに振盪性でない発泡性組成物があることが例外的に可能である。
脆弱性(breakability)
【0124】
脆弱フォームとは、熱的には安定しているが、剪断力下で破損するフォームである。
【0125】
脆弱フォームは、「迅速に分解」しない、即ち、体温環境にさらされても、容易に壊れない。フォームの剪断力脆弱性は、熱により誘発される脆弱性よりも明らかに有利である。その理由は、これにより心地よい塗布が可能であり、標的部分に的を絞った投与が可能になるからである。
保湿剤
【0126】
保湿剤は、水分保持に役立ち、また急速な蒸発を予防する物質である。非制限的例は、プロピレングリコール、プロピレングリコール誘導体、グリセリン、水素化デンプンヒドロシル化物(hydrosylate)、水素化ラノリン、ラノリンワックス、Dマンニトール、ソルビトール、2−ピロリドン−5−カルボン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ナトリウムPCA、可溶性コラーゲン、ジブチルフタレート、およびゼラチンである。他の例は、Gower出版の「the Handbook of Pharmaceutical Additives」に見出すことができる。
モイスチャライザー
【0127】
モイスチャライザーは、水分保持または皮膚へ水分を戻すために役立つ物質である。例は、アラントイン、ワセリン、尿素、乳酸、ナトリウムPCV、グリセリン、シアバター、カプリル/カプリン/ステアリン酸トリグリセリド、カンデリラワックス、プロピレングリコール、ラノリン、水素化油、スクアレン、ヒアルロン酸ナトリウムおよびリシンPCAである。他の例は、Gower出版の「the Handbook of Pharmaceutical Additives」に見出すことができる。
【0128】
医薬組成物は、1つ以上の実施形態において、さらに、保湿剤またはモイスチャライザーまたはそれらの組み合わせを有用に含む。
極性溶媒
【0129】
任意に、発泡性ビヒクルは少なくとも1つの極性溶媒をさらに含む。
【0130】
「極性溶媒」は、典型的には水および油の両方に可溶性である有機溶媒である。ある極性溶媒、例えば、プロピレングリコールおよびグリセリンは、保湿剤の有益な特性を有する。
【0131】
1つ以上の実施形態において、極性溶媒は保湿剤である。
【0132】
1つ以上の実施形態において、極性溶媒はポリオールである。ポリオールはそれらの分子構造中に少なくとも2つのヒドロキシ基を含む有機物質である。
【0133】
1つ以上の実施形態において、極性溶媒は、ジオール(その分子構造中に2個のヒドロキシ基を含む化合物)、例えば、プロピレングリコール(例えば、1,2−プロピレングリコールおよび1,3−プロピレングリコール)、ブタンジオール(例えば、1,4−ブタンジオール)、ブタンジオール(例えば、1,3−ブタンジオールおよび1,4−ブテンジオール)、ブチンジオール、ペンタンジオール(例えば、1,5−ペンタンジオール)、ヘキサンジオール(例えば、1,6−ヘキサンジオール)、オクタンジオール(例えば、1,8−オクタンジオール)、ネオペンチルグリコール、2−メチル−1,3−プロパンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコールおよびジブチレングリコールを含む。
【0134】
1つ以上の実施形態において、極性溶媒は、トリオール(その分子構造中に3個のヒドロキシ基を含む化合物)、例えば、グリセリンおよび1,2,6−ヘキサントリオールを含む。
【0135】
極性溶媒の他の非制限的例としては、ピロリドン、(例えば、N−メチル−2−ピロリドンおよび1−メチル−2−ピロリジノン)、ジメチルイソソルビド、1,2,6−ヘキサペトリオール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、エチルプロキシトール、ジメチルアセトアミド(DMAc)およびアルファヒドロキシ酸、例えば、乳酸およびグリコール酸が挙げられる。
【0136】
さらに別の実施形態によると、極性溶媒はポリエチレングリコール(PEG)または周囲温度で液体であるPEG誘導体、例えばPEG 200(MW(分子量)約190−210 kD)、PEG 300(MW約285−315 kD)、PEG 400(MW約380−420 kD)、PEG 600(MW約570−630 kD)およびさらに高MWのPEG、例えば、PEG 4000、PEG 6000およびPEG 10000ならびにこれらの混合物である。
【0137】
極性溶媒は、皮膚中への活性剤の浸透および皮膚を通る浸透を向上させることが知られており、したがってこれらを組成物に配合することは、これらの望ましくない皮膚乾燥および刺激可能性にもかかわらず、望ましい可能性がある。異なる極性溶媒とそれらの浸透促進特性の間には1つのレベルで共通点がある。低分子量アルコールは場合によっては、例えば皮膚層から脂質をさらに効率的に抽出すること(この特性は、皮膚および皮膚構造に悪影響を及ぼし、乾燥および刺激を引き起こし得る)により、溶媒としてより有効であり得る。したがって、低分子量アルコールの選択は回避されるのが理想的である。
【0138】
極性溶媒、例えば、下記で詳細に記載するものは、高い可溶化能を有し、活性剤の皮膚浸透に貢献する。非制限的例としては、グリセロール(グリセリン)などのジメチルイソソルビドポリオール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールn−アルカノール、テルペン、ジ−テルペン、トリ−テルペン、リモネン、テルペン−オール、1−メントール、ジオキソラン、エチレングリコール、他のグリコール、オレイルアルコール、乳酸およびグリコール酸などのアルファ−ヒドロキシ酸、ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド、ジメチルホルムアニド(dimethylformanide)、メチルドデシルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アゾン(1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン)、2−(n−ノニル)−1,3−ジオキソラン、ジアルキルアミノアセテートなどのアルカノール、およびそれらの混合物が挙げられる。ある好ましい実施形態において、極性溶媒は、ジメチルイソソルビドグリセロール(グリセリン)、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、テルペン−オール、オレイルアルコール、乳酸およびグリコール酸からなる群から選択される。
皮膚浸透促進剤
【0139】
「皮膚浸透促進剤」は本明細書においては「浸透促進剤」とも称し、典型的には水と油の両方に可溶性である有機溶媒である。浸透促進剤の例としては、ポリオール、例えば、グリセロール(グリセリン)、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールn−アルカノール、テルペン、ジ−テルペン、トリ−テルペン、テルペン−オール、リモネン、テルペン−オール、1−メントール、ジオキソラン、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、他のグリコール、スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアニド、メチルドデシルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、エトキシル化グリセリドのモノオレエート(8から10個のエチレンオキシド単位を有する)、アゾン(i−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン)、2−(n−ノニル)−1,3−ジオキソラン、エステル、例えば、イソプロピルミリステート/パルミテート、エチルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロピオネート、カプリン/カプリルトリグリセリド、オクチルミリステート、ドデシル−ミリステート、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、ラウリン酸、ラウリルラクテートケトン、アミド、例えば、アセトアミドオレエート、例えば、トリオレイン、様々なアルカン酸 例えば、カプリル酸、ラクタム化合物、例えば、アゾン、アルカノール、例えば、ジアルキルアミノアセテート、およびそれらの混合物が挙げられる。
【0140】
1つ以上の実施形態によると、浸透促進剤は、周囲温度で液体であるポリエチレングリコール(PEG)またはPEG誘導体である。
強力な溶媒
【0141】
1つ以上の実施形態において、発泡性組成物は、組成物の疎水性溶媒、極性溶媒または皮膚軟化剤に加えて、またはこれらのうちの1つの代わりに強力な溶媒を含む。強力な溶媒とは、炭化水素溶媒、例えば、鉱油またはワセリンよりも実質的に良好に特定の活性剤を溶解させる、鉱油以外の溶媒である。例えば、強力な溶媒は、活性剤を炭化水素溶媒の5倍溶解させるか、または炭化水素溶媒よりも10倍も溶解させる。
【0142】
1つ以上の実施形態において、組成物は、治療上有効な濃度の少なくとも1つの活性剤、および組成物中の少なくとも1つの活性剤を実質的に溶解させるために十分な量の少なくとも1つの強力な溶媒を含む。「実質的に可溶性」という用語は、活性剤の少なくとも95%が可溶化していること、即ち、活性剤の5%以下が固体状態で存在することを意味する。1つ以上の実施形態において、少なくとも1つの強力な溶媒の濃度は、組成物の少なくとも1つの溶媒の約40%以上であり、約60%以上ということもある。
【0143】
活性剤および強力な溶媒対の非制限的例としては、ベタメタゾンバレレート(鉱油中に事実上不溶性(<0.01%)、グリコフロール中に1%以上可溶性)、ヒドロコルチゾンブチレート:鉱油中に事実上不溶性(<0.01%)、グリコフロール中に1%以上可溶性)、メトロニダゾール(鉱油中に事実上不溶性(<0.01%)、ジメチルイソソルビド中に1%以上可溶性)、ケトコナゾール(鉱油中に事実上不溶性(<0.01%)、グリコフロール、プロピレングリコールおよびジメチルイソソルビド中に1%以上可溶性)、ムピロシン:鉱油中に事実上不溶性(<0.01%)(グリコフロール、ヘキシレングリコール、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール400(PEG 400)中に1%以上可溶性)、メロキシカム、非ステロイド性消炎薬(鉱油中に事実上不溶性(<0.001%)、プロピレングリコー中に可溶性:0.3mg/mL、およびPEG 400中に可溶性:3.7mg/mL)、ならびにプロゲステロン(鉱油中に事実上不溶性(<0.001%)、PEG 400中に可溶性:15.3mg/mL)が挙げられる。
【0144】
強力な溶媒と見なすことができる溶媒の非制限的リストは、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブタンジオールおよびそれらの異性体、グリセロール、ベンジルアルコール、DMSO、エチルオレエート、エチルカプリレート、ジイソプロピルアジペート、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、N−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、イソソルビド誘導体、例えば、ジメチルイソソルビド、グリコフロールおよびエトキシジグリコール(トランスクトール)およびラウロカプラムを含む。1つ以上の実施形態において、PPGアルキルエーテルは強力な溶媒として作用し得る。
【0145】
フォーム組成物における強力な溶媒の使用により、難溶性治療薬を標的部分に送達させる改善された方法が得られる。薬剤の溶解度が低いと、バイオアベイラビリティーが不十分になり、治療の有効性の低下に至る。溶媒が強力な溶媒を含むフォーム組成物は、溶液中の活性剤のレベルを増加させ、かくして高い送達および改善された治療法を提供する。
【0146】
本明細書において定義されるように、強力な溶媒は通常液体である。強力な溶媒および活性剤を含む処方物は、一般に治療薬として不利である。その理由は、これらの使用は、望ましくないドリッピングおよび不都合な投与法を伴い、結果的に不適切な投薬になるからである。意外なことに、ドリップのないフォームは、かかる活性剤のための優れたビヒクルを提供し、便利な使用および適切かつ有効な投薬を可能にする。
【0147】
本発明のうち1つ以上の実施形態において、本発明の発泡性医薬組成物は、当業者に理解されるように、疎水性溶媒、シリコーン油、皮膚軟化剤、極性溶媒および強力な溶媒の群から選択される2以上の溶媒の適切な割合での混合物をさらに含み得る。
調節剤
【0148】
調節剤という用語は、担体もしくは組成物中に存在する物質または残留物の効果を調節することにより、発泡性担体または組成物およびまたは活性剤の安定性を改善できるか、または安定化させることができる薬剤を記載するために使用される。
【0149】
1つ以上の実施形態において、調節剤は、油中水または水中油エマルジョンにおいて使用される。1つ以上の他の実施形態において、調節剤は独自の無水エマルジョンにおいて使用される。
【0150】
ある実施形態において、物質または残留物は、例えば酸性または塩基性であり、エマルジョン環境中のpHを潜在的に変更するか、またはエマルジョン環境中の潜在的な触媒として作用し得る1つ以上の金属イオンであり得る。
【0151】
ある他の実施形態において、物質または残留物は、例えば酸性または塩基性であり、無水または実質的に非水性の環境中の人工的pHを潜在的に変更し得るか、または無水または実質的に非水性の環境中で潜在的な触媒として作用し得る1つ以上の金属イオンであり得る。
【0152】
1つ以上の実施形態において、調節剤は水溶液中のpHに影響を及ぼし得る薬剤を説明するために使用される。この薬剤は、当業者によって理解されるように、医薬品用または化粧品用処方物において使用される公知緩衝系のいずれかであり得る。これは、有機酸、カルボン酸、脂肪酸、アミノ酸、芳香族酸、アルファまたはベータヒドロキシ酸、有機塩基または窒素含有化合物でもあり得る。
【0153】
1つ以上のさらなる実施形態において、調節剤は、金属イオンを「除去(mop up)」または「ロック」できるようにするために十分に溶媒中に可溶性であるか、または機能性であるキレート剤または金属イオン封鎖剤または錯化剤である薬剤を説明するために使用される。
【0154】
1つの実施形態において、調節剤は、水溶液中のpHに影響を及ぼし得る薬剤を説明するために使用され、調節剤という用語は、さらに詳細には、エマルジョン担体、組成物、発泡性担体もしくは発泡性組成物または結果として得られるフォーム中に導入されるか、または存在し、これらのイオン性または極性および酸性または塩基性バランスを調節するために作用する、酸または塩基または緩衝系またはこれらの組み合わせを意味する。
【0155】
他の実施形態において、調節剤は、水溶液中のpHに影響を及ぼし得る薬剤を説明するために使用され、調節剤という用語は、さらに詳細には、無水または実質的に非水性の担体組成物、発泡性担体もしくは発泡性組成物または結果として得られるフォーム中に導入されるか、またはこれらにおいて存在し、イオン性または極性および酸性または塩基性バランスを調節するために作用する酸または塩基もしくは緩衝系またはこれらの組み合わせを意味する。
【0156】
物質または残留物を成分のうち1つ以上から得られる処方物中に導入することができ、これらの成分の一部はそれ自体、酸性または塩基性特性を有し得る。例えば、ポリマーまたは溶媒は塩基性残基を含むことができ、この場合、酸を添加することが望ましいか、または有益であり得る。別法として、界面活性剤はいくつかの酸性残基を含むことができ、この場合、塩基の添加が望ましく、有益であり得る。いくつかの場合、複数の成分は、これらの有意性を改善し得るか、または増大させ得る残基を含有し得る。いくつかの状況において、活性成分は酸性pHを好むか、またはさらに重要なことに、ある酸性pHで維持される必要があり、そうでないと容易に異性化するか、化学的に反応または分解し、この場合、酸性成分、例えば酸性ポリマーの導入が役に立つ可能性がある。ある実施形態において、十分な調節剤を添加して、活性剤が好ましくは安定しているpHを得る。別の実施形態において、十分な調節剤を添加して、活性剤が好ましくは安定している人工的pHを達成する。
【0157】
pH、pKa、およびpKb、緩衝液などの用語は、水溶液の古典的測定において使用される。このような測定は、無水環境中で人為的である。それでも水中で希釈された無水処方物を測定する希釈技術を用いて、人工的pHの予想をすることができるが、これらは感受性かつ特異的な処方物であり、複雑な式を用いて慎重に較正しなければならない。
【0158】
無水媒体は極性かつプロトン性であり得るが、それでも古典的なイオン性挙動に従わない。
【0159】
1つ以上の実施形態において、調節剤は有機化合物を含む。
【0160】
1つ以上の好ましい実施形態において、キレート剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)、ヒドロキシエチレンジアミントリ酢酸(HEDTA)、ニトリロトリ酢酸(NTA)、O,O’−ビス(2−アミノ
エチル)エチレングリコール−N,N,N’,N’−テトラ酢酸(EGTA)、トランス
−1,2−ジアミノシクロヘキサン−N,N,N’,N’−テトラ酢酸(CyDTA)ま
たはこれらの医薬的に許容される塩(通常、ナトリウム塩)さらに好ましくはEDTA、HEDTAおよびこれらの塩、最も好ましくはEDTAおよび塩からなる群から選択される。
【0161】
1つ以上の実施形態において、キレート剤の好ましい非制限的例はEDTAである。典型的には、キレート剤および金属イオン封鎖剤は、組成物の最高約5.0重量%まで、好ましくは1.0重量%のレベルで組成物中に存在する。
【0162】
1つ以上の実施形態において、調節剤は防腐剤または酸化防止剤またはイオン化剤であってもよい。医薬品または化粧品用途に適した任意の保存料、酸化防止剤またはイオン化剤を使用できる。酸化防止剤の非制限的例は、コハク酸トコフェロール、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソールである。イオン化剤は環境および保護される活性剤または組成物によって、陽性または陰性であり得る。イオン化剤は、例えば活性剤を保護するか、またはその感受性を減少させる働きをする。陽性イオン化剤の非制限的例は、ベンジルコニウムクロリド、およびセチルピリジニウムクロリドである。陰性イオン化剤の非制限的例は、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルラクチル酸ナトリウムおよびリン脂質である。
【0163】
1つ以上の実施形態において、組成物のうち1つ以上の界面活性剤、ポリマー剤、疎水性溶媒、極性溶媒、皮膚 浸透促進剤、強力な溶媒、皮膚軟化剤、保湿剤、モイスチャライザー、または調節剤は、組成物の色に影響を及ぼし得る。ある実施形態において、これらは色またはその態様を向上させ、他の実施形態においては、色またはその態様を改善し得る。
プロペラント
【0164】
プロペラントを、発泡性組成物からフォームを生成させるために使用する。好適なプロペラントとしては、揮発性炭化水素、例えばブタン、プロパン、イソブタンおよびフッ化炭素ガス、またはこれらの混合物が挙げられる。1つの実施形態において、プロペラントは、プロパン、イソブテンおよびブタンの混合物である。ある実施形態において、フッ化炭化水素プロペラントは、不燃性発泡性組成物の製造に有用である。かかるプロペラントとしては、クロロフルオロカーボン(CFC)プロペラント、ヒドロフルオロカーボン(HFC)プロペラント、例えば、1,1,1,2テトラフルオロエタン、および1,1,1,2,3,3,3ヘプタフルオロプロパン、1,1ジフルオロエタンおよび1,1,1,3,3,3ヘキサフルオロプロパンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。プロペラントは発泡性組成物の約5〜25重量%を構成する。ある状況において、プロペラントは最大で35%である。
【0165】
1つ以上の実施形態において、発泡性組成物は、HFCと炭化水素プロペラントとの組み合わせ、例えばn−ブタンまたは炭化水素プロペラント、例えば、プロパン、イソブタンおよびブタンの混合物との組み合わせを含む。
追加の成分
【0166】
ある実施形態において、組成物は1つ以上の追加の成分を含む。このような追加の成分としては、制汗剤、帯電防止剤、緩衝剤、充填剤、キレート剤、クレンザー、着色剤、コンディショナー、デオドラント、希釈剤、染料、皮膚軟化剤、芳香剤、ヘアコンディショナー、保湿剤、吸蔵剤、真珠光沢助剤、香料、透過促進剤、pH調節剤、保存料、保護薬、皮膚浸透促進剤、柔軟剤、可溶化剤、日焼け止め剤、サンブロック剤、サンレス・タンニング剤、粘度調整剤、ビタミンおよびフラボノイドが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。当業者には公知のように、数例において、特定の追加成分は1つ以上の活性、機能または効果を有し得る。
【0167】
さらなる実施形態において、薬剤は着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤のうち1つ以上である。
着色された活性剤
【0168】
本明細書に関連して、活性薬剤成分および活性化粧品成分を総称して「活性剤」と称する。
【0169】
1つ以上の実施形態において、色活性剤は活性成分である。これを処方物において、懸濁された固体または溶液で、単独または他の活性剤との組み合わせで使用できる。当業者には公知のように、数例において、特定の活性剤または色活性剤は複数の活性、機能または効果を有し得る。
【0170】
着色された活性剤は、化学的に誘導できるか、または天然源、例えば、鉱物、植物または動物源からの抽出により誘導できる。下記の表は、着色された活性剤の例を示す。
【表10】
【0171】
その原料状態で着色している活性剤および、半固体処方物中に含められると、かかる処方物に顕著な色を付与する活性剤は、着色された活性剤として本発明での使用に適している。
【0172】
1つ以上の実施形態において、着色された活性剤は、例えば、皮膚、身体表面、体腔または粘膜表面に適用された場合に有益な特性を有する1つ以上の有益な薬剤の抽出物またはチンキ剤であり得る。抽出は、例えばアルコール性、含水アルコール、プロピレングリコール、グリセリン、乾燥、圧力、冷、熱、液体二酸化炭素、油または当該分野において公知の他の操作であり得る。抽出物またはチンキ剤は、動物、植物(例えば、ハーブ、果物、野菜)、鉱物または他の起源の物質からなる。非制限的例は、タンパク質、ポリペプチド、糖、ヒアルロン酸、およびコールタールである。ハーブ抽出物は、例えば、the Herbal Medicines、London:Pharmaceutical Press Electronic Version 2006 またはthe American Herbal Association電子出版物Herbal gramまたはGerman Commission E.に列挙されている公知治療用ハーブ、例えば、アンゼリカ、キンセンカ、セロリ、フキタンポポ、ヒレハリソウ、タンポポ、ジャマイカハナミズキ、カワカワ、ウスベニタチアオイ、アメリカサンショウ、キタアメリカサンショウ、ミナミセンナ、カノコソウ、キンミズヒキ、アロエ、アルファルファ、アーティチョーク、ダイコンソウ、ヤマモモ、アカネソウ、アヤメ、ミツガシワ、ボルド、ヒヨドリバナ、エニシダ、アガソスマ、ゴボウ、ワレモコウ、ショウブ、キンセンカ、カスカラ、シマセンブリ、セレウス、カモミール、ジャーマンカモミール、ローマンカモミール、シナモン、ヤエムグラ、コホッシュ、ブラック、コホッシュ、ブルー、コーラ、トウモロコシの毛、シバムギ、キバナクリンザクラ、ダミアナ、デビルズクロー、モウセンゴケ、エキナシア、ニワトコ、オオグルマ、トウダイグサ、コゴメグサ、ゴマノハグサ、フラングラ、ヒバマタ、カラクサケマン、ニンニク、ゴールデンシール、グラベルルート、カキドウシ、ユソウボク、サンザシ、マリアアザミ、ホップ、ブラックホアハウンド、ホワイトホアハウンド、セイヨウトチノキ、アジサイ、イスパキュラ、ジュニパー、レディーズリッパー、ライフルート、ライムフラワー、甘草、ロベリア、マテ、シモツケ、ヤドリギ、メハジキ、ミルラ、イラクサ、パセリ、ハゴロモグサ、トケイソウ、メグサハッカ、ダンドボロギク、オオバコ、ヤナギトウワタ、ポークルート、ポプラ,プルサチラ、クイーンズディライト、ラズベリー、ムラサキツメクサ、ローズマリー、セージ、サルサパリラ、ササフラス、スカルキャップ、セネガ、ナズナ、ザゼンソウ、アカニレ、カイソウ、セイヨウオトギリソウ、ストーンルート、ヨモギ、タイム、ウバウルシ、クマツヅラ、ワイルドキャロット、ワイルドレタス、ヤナギ、マンサク、ノコギリソウおよびイエロードックである。
【0173】
着色された活性剤の種類の普遍性を損なうことなく、着色された活性剤は、次の種類の1つに属する。ハーブ抽出物、ミネラル抽出物、動物抽出物、ダニ駆除剤、シミおよび角質繊維除去剤、アレルゲン、鎮痛剤、局部麻酔薬、ニキビ抑制剤、抗アレルギー剤、老化防止剤、抗菌剤、抗生物質、やけど薬、抗ガン剤、ふけ防止剤、抗うつ剤、抗皮膚炎薬、抗浮腫薬、抗ヒスタミン剤、抗蠕虫薬、抗高角質溶解剤、抗炎症薬、抗刺激剤、抗菌薬、抗真菌剤、抗増殖剤、酸化防止剤、しわ防止剤、かゆみ止め薬、乾癬治療薬、抗酒さ薬、抗脂漏薬、防腐剤、抗膨張剤、抗ウイルス剤、抗酵母剤、収斂剤、局部心血管作動薬、化学療法薬、コルチコステロイド、消毒剤、防かび剤、毛髪成長調節剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、殺虫剤、防虫剤、角質溶解薬、ラクタム、金属、金属酸化物、殺ダニ剤、神経ペプチド、非ステロイド性消炎薬、酸化剤、シラミ駆除剤、光線力学療法薬、レチノイド、治療薬、疥癬駆除薬、セルフ・タンニング剤、美白剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン、ビタミンD誘導体、創傷治療薬およびイボ除去剤。
追加の治療薬
【0174】
いくつかの条件は、病因的要素の組み合わせを含み、これらの要素のいくつかは、着色された活性剤の使用により影響を受けるか、または着色された活性剤の使用を必要とし、他の病因的要素はさらなる治療法を必要とする。したがって、1つの実施形態においては、少なくとも1つの治療剤との組み合わせにおける少なくとも1つの色活性剤を提供し、別の実施形態においては、他の治療剤との組み合わせであるか、または他の治療薬を含まない2以上の色活性剤を提供する。例えば、乾癬は、コールタール抽出物ならびにステロイド剤により治療でき、したがって併用治療が有益であろう。同様に、微生物性感染症、過度のケラチン生成、過度の皮脂生成および炎症を伴う座瘡は、テトラサイクリン(黄色)またはドキソルビシン(赤色)の組み合わせ、および抗炎症薬、角質溶解薬、皮脂抑制剤(sebostatice agent)および角質溶解薬からなる群から選択される追加の治療薬を用いた治療から恩恵を受け得る。したがって多くの場合、追加の治療薬を組成物中に含めることは、着色された活性剤の臨床活性に貢献する。したがって1つ以上の実施形態において、組成物はさらに、少なくとも1つの追加の治療薬を治療上有効な濃度で含む。
【0175】
好適な追加の治療薬としては、活性ハーブ抽出物、ダニ駆除剤、シミおよび角質繊維除去剤、アレルゲン、鎮痛剤、局部麻酔薬、ニキビ抑制剤、抗アレルギー剤、老化防止剤、抗菌剤、抗生物質、やけど薬、抗ガン剤、ふけ防止剤、抗うつ剤、抗皮膚炎薬、抗浮腫薬、抗ヒスタミン剤、抗蠕虫薬、抗高角質溶解剤、抗炎症薬、抗刺激剤、抗脂血症薬、抗菌薬、抗真菌剤、抗増殖剤、酸化防止剤、抗しわ剤、かゆみ止め薬、乾癬治療薬、抗酒さ薬、抗脂漏薬、防腐剤、抗膨張剤、抗ウイルス剤、抗酵母剤、収斂剤、局部心血管作動薬、化学療法薬、コルチコステロイド、ジカルボン酸、消毒剤、防かび剤、毛髪成長調節剤、ホルモン、ヒドロキシ酸、免疫抑制剤、免疫調節剤、殺虫剤、防虫剤、角質溶解薬、ラクタム、金属、金属酸化物、殺ダニ剤、神経ペプチド、非ステロイド性消炎薬、酸化剤、シラミ駆除剤、光線力学療法薬、レチノイド、治療薬、疥癬駆除薬、セルフ・タンニング剤、美白剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン、ビタミンD誘導体、カラテノイド(caratenoid)、フラベノイド(flavenoid)、創傷治療薬およびイボ除去剤が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。当業者には公知のように、数例において、特定の活性剤は複数の活性、機能または効果を有し得る。
着色された賦形剤、着色料、着色剤、顔料、および染料
【0176】
着色料、すなわち色を付与するために使用される物質は、染料または顔料のいずれかである。小分子からなる染料は、水溶液とブレンドされる。水−染料系着色剤は分子レベルで色を付けるかまたは着色する。染料は単一の分子からなるので、それらの表面上に平らに広がり、より均一に光を反射し、より色鮮やかに見える。
【0177】
顔料は染料よりも大きな分子からなり、したがって顔料で着色された着色剤から受けた光の反射は、反射光の散乱のために、明るく見えない。
【0178】
このように、多くの可能な染料および顔料を、本発明にしたがって使用するために選択できる。染料および顔料は、たとえばFDA文書(標題「Summary of Color Additives Listed for Use in the United States in Foods、Drugs、Cosmetics、and Medical Devices」(FDAインターネットサイトhttp://www.cfsan.fda.gov/〜dms/opa−col2.htmlで公開されている)で提供されているリストから選択できる。詳細なリストは、the Code of Federal Regulations Parts 73および74のタイトル21においても見出すことができる。好適な着色剤としては、FD&CカラーおよびD&Cカラーが挙げられる。FDAサイトに列挙されている着色剤の例としては、FD&CブルーNo.1(Dye and Lake)、FD&CブルーNo.2(Dye and Lake)、FD&CグリーンNo.3(Dye and Lake)、FD&CレッドNo.3(Dye)、FD&CレッドNo.40(Dye and Lake)、FD&CイエローNo.5(Dye and Lake)、FD&CイエローNo.6(Dye and Lake)、オレンジB、シトラスレッドNo.2、アンナット抽出物、B−アポ−8’−カロテナール、ベータ−カロチン、ビート粉末、オキシ塩化ビスマス、カンタキ
サンチン、カーマイン、ニンジン油、水酸化クロムグリーン、コチニール抽出物(カーマイン)、綿実粉(焼、部分的脱脂、加熱調理)、グルコン酸第1鉄、フェロシアン化鉄アンモニウム、フェロシアン化鉄、グルコン酸第1鉄、乳酸鉄、果汁、ブドウ色抽出物、−アポ−8’−カロテナール、−カロチン、ブドウの皮の抽出物(enocianina)
、グアニン、グアイアズレン、ヘンナ、マンガンバイオレット、パプリカ、パプリカ含油樹脂、パイロフィライト、リボフラビン、サフラン、二酸化チタン、ターメリック、ターメリック含油樹脂が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。かかる着色剤の他の例としては、レッド−6 Ca、レッド−6ナトリウム、赤色酸化鉄、レッド21、およびレッド27が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、着色剤は日光暴露によっても退色しない。
【0179】
ベータカロテンは、カロテノイド・酸化防止剤である。これは脂溶性であり、強い色を有する。これは多くの治療用途を有し、光防護用として承認されており、敏感な人の日焼け防止に使用される。
【0180】
別の実施形態において、カロテノイドは、フィトエンまたはフィトフルエンなどの無色カロテノイドである。これらの無色カロテノイドは皮膚に見られる。これらは、老化、uv光および酸化損傷から皮膚を保護する役割を果たし得ることが示唆されている。興味深いことに、これらのレベルは、座瘡、乾癬および毛孔性角化症においてより低いと言われている。さらに別の実施形態においては、無色および着色カロテノイドの組み合わせを処方物において使用する。無色カロテノイド単独を含み、他の着色剤を含まないフォームはほぼ白色であろうことが予想される。
着色された修飾剤
【0181】
色修飾剤は、対象/物質の強度、輝度、明度、色相および色調または、接触時もしくは接触後の対象/物質上または物質内の着色された活性剤、賦形剤、着色料、着色剤、顔料もしくは染料の色の影響のうち1つ以上を変更する薬剤である。前記の公知賦形剤、着色剤、着色剤、顔料または染料のいずれかも、例えば着色された活性剤の色効果を修飾することに関連して色修飾剤として作用し得る。
【0182】
反応性色修飾剤は、ある物質が処方物中に存在しているならば、これと反応して色を形成できる化合物である。色修飾剤は、一般に、約0.005から約20重量パーセントである。有用な色修飾化合物としては、例えば、アミノ酸、置換エチレンジアミン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
変色剤および変色指示薬
【0183】
変色剤は、可視光および/または紫外スペクトル、または他の刺激に反応して、それらの色および分光学的特性を変化させる薬剤を含む。変色剤は、例えば湿度またはpHに反応し、例えば、水分のない環境では1つの色を有し、水性環境中にある場合は別の色を有する。色の変化は可逆的であっても、不可逆的であってもよい。水分および/またはpH活性化される好適な変色剤としては、例えばD&Cレッド21、D&Cレッド27が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【0184】
1つ以上の実施形態において、色活性剤または変色剤は、pHなどの物理的パラメータにおける変化の指示薬であるか、あるいは化学反応もしくは分解の程度を決定するか、または光もしくは熱に対して感受性である指示薬であり得る。このような薬剤は、下記でさらに詳細に説明される物理的または化学的反応を察知して変色し、変色または着色指示薬と称する。1つの実施形態において、変色指示薬は、障害の診断薬、処方物または活性剤の分解の診断薬、保護の損失の診断薬、または処方物を除去する時期の診断薬などであり得る。
【0185】
化学反応の程度を調べるために、分析化学および生物学的実験においてpH指示薬を用いる。様々なpH指示薬が公知であり、それぞれがその独自の特定の範囲を有するので、超高pH、超低pH、およびその間の様々な範囲を包含する遷移領域枠を有する利用可能な指示薬が存在する。色は、滅菌もしくはその欠如または防腐剤の存在の指示薬としても使用できる。いくつかの活性成分は、これらが反応または分解する際に変色する。一部の指示薬は、露光されると変色する。
【0186】
pH指示薬は文書で十分に立証され、狭いかまたは規定された所望の範囲に全体にわたるpHの変化に合わせて色を変えるそれらの能力について選択できる。例えば、メチルレッドはpH4.4未満で赤色であり、pH6.2を超えると黄色である。他の一般的に使用される指示薬の例は、ゲンチアナ・バイオレット、メチルイエロー、ブロモフェノールブルー、コンゴレッド、メチルオレンジ、ブロモクレゾールグリーン、アゾリチム(azollitim)、ブロモクレゾールパープル、ブロモチモールブルー、フェノールレッド、ニュートラルレッド、ナフトールフタレイン、クレゾールレッド、チモールブルー、フェノールフタレイン、チモールフタレイン、アリザリンイエロー、ロイコマラカイトグリーンである。いくつか、例えばチモールブルーは複数の遷移を有する。さらに、多目的指示薬を配合して、広範囲のpHを網羅することができる。
【0187】
1つの実施形態において、フォームは使用者に可視兆候を提供するものである。例えば、使用者は色が変わるまでフォーム処方物を標的部分に残しておき、色が変わったら除去しなければならない。さらに別の実施形態において、指示薬は皮膚表面を染色せず、容易に洗い流される。
【0188】
1つの実施形態において、フォームは治療がなされる部分を一時的に着色する。ある態様において、適用に際してフォームは領域を一時的に着色するか、または変色するか、または着色されなくなり、使用される指示薬に応じて、その領域が無菌であるか否かを示す。しばらくすると、または指示薬が反応する事象の後、色は消える。
【0189】
1つの実施形態において、フォームはサンスクリーン処方物と共に使用され、フォームが依然として保護を提供するかどうかを示す。したがって、フォームが日焼け防止剤としての効力を失うと、光感受性指示薬が変色し、使用者に追加するように警告する。
【0190】
1つの実施形態において、フォームはセルフ・タンニング処方物と共に使用され、フォームを除去すべきかどうかを示す。
【0191】
1つの実施形態において、フォームは保護フィルムを形成し、指示薬はこのフォームフィルムが無傷であるか、または破壊されたかを示す。
【0192】
1つの実施形態において、フォームは指示薬を含有し、この処方物が使用に適していることを示す。生成物がもはや適さない場合、例えば活性薬剤成分の分解時に変色する。
【0193】
1つの実施形態において、フォームは、適用されると透明になる指示薬を含有する。さらなる実施形態において、指示薬は温度に反応して変色する。したがって、体温が39度を超える場合には、フォームが異なる色、例えば赤に変わり、体温が35度より低くなる場合には、別の色、例えば緑色になる。
【0194】
1つの実施形態において、フォームは指示薬を含有し、これは酸化チタンのように光発色性であり、酸化チタンは紫外線領域から赤外領域までの光の存在下で光発色特性を示す。かかる指示薬のリストは米国特許第5,628,934号(引用することにより本発明の一部とする)において見られる。さらに別の実施形態において、フォームは熱発色性である指示薬を含有する。
【0195】
1つの実施形態において、フォームは非水性であり、水にさらされると変色する指示薬を含有する。
【0196】
1つの実施形態において、フォームは、皮膚に投与されると変色するか、または無色になるpH指示薬を含有する。例えば、酸性である皮膚に投与されると、弱アルカリ性である処方物はそのpHが低下し、その結果、変色する。
【0197】
1つの実施形態において、フォームは診断薬である指示薬を含有する。任意の好適な診断薬を用いて、皮膚状態または障害を診断することができる。ある実施形態において、指示薬または診断薬は皮膚浸透を示し得る。
【0198】
1つの実施形態において、フォームは色生物活性剤を含有する。一例は、アスタキサンチン、カロテノイドであり、これは強力な酸化防止剤であって、赤みがかった色をもたらす。この色は紫外線光を防ぐことが確認されている。別の例は、アントシアニンであり、これは水溶性フラボノイド顔料であり、日焼け防止剤として作用すると言われている。光減衰剤であることに加えて、これらは強力な酸化防止剤であると言われており、フリーラジカルを防ぐ。ポリフェノール酸化防止剤は酸化ストレスに対抗するのに有益であり、フリーラジカルを除去できる。これらは皮膚老化および皮膚のしわ形成を遅らせるのに役立つことが示唆されている。興味深いことに、低分子量酸化防止剤、例えばビタミンC、E、アスコルビン酸塩、およびトコフェロールならびにリポ酸は同様に酸化ストレスに対する保護効果を示すと言われている。タンニンはポリフェノールの一例であり、例えば痔防止化合物において医学的に用いることができる。
【0199】
1つ以上の実施形態において、色活性剤は、本明細書に記載される1種以上の薬剤を使用している変色指示薬または診断薬との組み合わせであるか、または組み合わせて使用される。
適用分野
【0200】
発泡性担体は、損傷表面の治療に適している。1つ以上の実施形態において、発泡性担体は、皮膚、身体表面、体腔または粘膜表面、例えば、鼻、口、眼、耳、呼吸器系、膣または直腸の空隙および/または粘膜(本明細書においては、個別的または互換的に「標的部位」と称する)への投与に適している。
【0201】
1つの実施形態において、障害は皮膚科疾患であり、色活性剤により治療できる。
【0202】
別の実施形態において、障害は、色活性剤を、相乗治療効果も提供し得る別の活性剤と併せて使用することから恩恵を受ける皮膚疾患である。
【0203】
好適な着色された活性剤、または少なくとも2つの着色された活性剤の組み合わせ、または少なくとも1つの着色された活性剤と少なくとも1つの追加の治療薬との組み合わせを選択することにより、発泡性組成物は、皮膚疼痛、皮膚炎、座瘡、尋常性座瘡、炎症性座瘡、非炎症性座瘡、撃性座瘡、結節性丘疹膿疱性座瘡、集簇性座瘡、皮膚炎、細菌性皮膚感染症、真菌性皮膚感染症、ウイルス性皮膚感染症、寄生虫性皮膚感染症、皮膚新生組織形成、皮膚新生物、掻痒症、蜂巣炎、急性リンパ管炎、リンパ節炎、丹毒、皮膚膿瘍、壊死性皮下感染、熱傷様皮膚症候群、毛嚢炎、フルンケル、化膿性汗腺炎、吹き出物、爪周囲炎感染症、発疹、紅色陰癬、膿痂疹、膿瘡、酵母性皮膚感染症、疣贅、伝染性軟属腫、皮膚に対する外傷もしくは損傷、術後または手術後の皮膚の状態、疥癬、シラミ寄生症、皮膚爬行症、湿疹、乾癬、バラ色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、浮腫、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、表皮剥離症、日焼け、光過敏症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、毛孔性角化症、たこ、うおのめ、魚鱗癬、皮膚潰瘍、虚血性壊死、汗疹、多汗症、あざ、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、ツタウルシ、有毒オーク、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、酒さ、紫斑、モニリア症、カンジダ症、禿頭症、脱毛症、ベーチェット症候群、コレステリン腫、有痛脂肪症、外胚葉異形性症、味覚性発汗、爪・膝蓋骨症候群、狼瘡、蕁麻疹、脱毛、ヘイリー・ヘイリー病、化学薬品もしくは熱による皮膚火傷、強皮症、皮膚の老化、しわ、ほくろ、壊死性筋膜炎、壊死性筋炎、壊疽、瘢痕、および白斑をはじめとする様々な皮膚科疾患のいずれかの動物またはヒト患者の治療に有用である。
【0204】
同様に、発泡性組成物は、体腔または粘膜表面、例えば、鼻、口、眼、耳、呼吸器系、膣または直腸の粘膜の障害の治療に適している。かかる症状の非制限的例としては、クラミジア感染症、淋菌感染症、B型肝炎、ヘルペス、HIV/AIDS、ヒトパピローマウイルス(HPV)、生殖器疣、細菌性膣炎、カンジダ症、軟性下疳、鼠径部肉芽腫、鼠径リンパ肉芽腫、粘液膿性子宮頸管炎(MPC)、伝染性軟属腫、非淋菌性尿道炎(NGU)、トリコモナス症、外陰部障害、外陰部痛、外陰部疼痛、酵母性感染症、外陰ジストロフィー、外陰部上皮内新生組織形成(VIN)、接触性皮膚炎、骨盤炎症、子宮内膜炎、卵管炎、卵巣炎、性器癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌、膣の乾燥、性交疼痛症、肛門および直腸疾患、肛門膿瘍/瘻、肛門癌、裂肛、肛門疣贅、クローン病、痔、肛門掻痒、肛門掻痒、便失禁、便秘、結腸および直腸のポリープが挙げられる。
【0205】
1つの実施形態において、組成物は感染症の治療に有用である。1つ以上の実施形態において、組成物は、細菌性感染症、真菌性感染症、酵母性感染症、ウイルス性感染症および寄生虫性感染症から選択される感染症の治療に適している。
【0206】
1つの実施形態において、組成物は、創傷、潰瘍および火傷の治療に有用である。
【0207】
組成物は、ホルモンでの治療に反応する任意の障害において、ホルモンを標的器官の組織中に送達させるために、このホルモンを皮膚または粘膜または体腔に投与するためにも適している。
【0208】
1つの実施形態において、障害は小児に一般的な皮膚科疾患である。フォームは、クリームまたは軟膏での治療に感受性である小児の局所治療に有利である。色の有無は、患者のコンプライアンスに大きく関与し得る。親は、着色していない白色の生成物の使用に関心を持つのに対し、色は小児患者における良好なコンプライアンスを支持または促進し得る。活性成分を損なったり、活性成分に影響を及ぼしたりすることなく、強く着色された処方物を、穏やかであるが魅力的な色合いに変える手段を提供することにより、前記のような親と子どもの考え方の葛藤や対立に対して有効な解決策が提供される。穏やかであるが魅力的な色は、子どもにとって依然として魅力的であり、その穏やかさは親の懸念を和らげる。
【0209】
1つの実施形態において、同じかまたは類似した量の色活性剤を有するほぼ類似した重量の非フォーム組成物が、衣服に汚れまたはシミをつける可能性を軽減し、さらには衣服にシミがつくにしても、より長い時間がかかるフォーム組成物を提供する。さらに別の実施形態において、フォーム組成物により生じる汚れは、衣類に汚れやシミをつける、同一または同じくらいの量の色活性剤を有するほぼ同じ重量の非フォーム組成物から由来する汚れよりも、きれいにするのが意外にも容易である。さらに別の実施形態において、衣類に汚れやシミをつける、同一または同じくらいの量の色活性剤を有するほぼ同じ重量の非フォーム組成物由来の汚れよりも、フォーム組成物により生じる汚れは弱い。さらに別の実施形態において、同一または同じくらいの量の色活性剤を有し、衣類に汚れやシミをつけるほぼ同じ重量の非フォーム組成物(このシミは、より迅速に吸収され、除去が困難である)と比較した場合、重大なシミが形成され得る前に衣類から容易かつ迅速に拭き取ることができるフォーム組成物を提供する。
色ならびに色の強度、輝度、明度および色相のパラメータ
【0210】
1つ以上の次のパラメータまたは他の国際的に承認されたパラメータおよび方法を使用して、色の変化を決定できる。別法であり、かつ簡単な方法として、2つの画像を並べて比較することにより、色の変化を視覚的に示すことができる。
色
【0211】
色は、網膜に入射する、400nmから700nmの領域の波長を有するスペクトルの可視領域における光の知覚の結果である。物理的パワー(または輝度)はスペクトルパワー分布(SPD)により31成分で表され、それぞれが10nmバンドであることが多い。
【0212】
ヒトの網膜は、若干異なる分光感度曲線を有する入射放射線に反応する、3種の色光受容体錐体細胞を有する。
【0213】
ちょうど3種の色光受容体があることから、適切なスペクトル重み関数を使用すれば、色を説明するためには3つの数値成分が必要かつ十分である。これは比色分析の科学に関係する。1931年に、the Commission Internationale de L’Eclairage(CIE)は仮想標準観測者の標準曲線を採用した。こ
れらの曲線は、SPDが色を特定する3つの数の組にどのように変換できるかを明確にする。CIEは輝度、色相、および彩度に基づいた「the Commission Internationale de I’Eclairage」から得られる色標準である
。
強度
【0214】
強度は、電力流の電磁スペクトルのある間隔にわたる尺度である。強度は線光測定値である。光度の標準SI単位はカンデラ(cd)である。カンデラ(cd)は、所定の方向で540〜1012ヘルツの周波通の単色光を放射し、その方向で1/683(ワット/ステラジアン)の放射強度を有する光源の光度である。
輝度
【0215】
輝度は、ある領域が多少の光を発するように見える視覚特性としてCIEにより定義されている。明るさの知覚は非常に複雑であるので、CIEは、さらに扱いやすい輝度の量を定義している。これは視覚に特徴的なスペクトル感受性関数により重みをつけた放射強度である。
明度とは
【0216】
人間の視覚は輝度に対する非線形知覚反応を有する。輝度に対する知覚反応は明度と呼ばれる。これはL*と表示され、輝度の修正された立方根としてCIEにより定義される。
【0217】
つまり、明度知覚はほぼ対数的である。観察者は、2つのパッチ間の強さが約1パーセント以上異なる場合にこれらの強度の差を検出できる。
色相
【0218】
CIEによると、色相は、ある領域が、認識された色、赤、黄色、緑および青の1つ、またはこれらの2つの組み合わせと類似して見える視覚の特性である。色相は、日常言語でいわゆる「色」であり、環状スケールで記載される。色相値は0の赤ではじまり、黄色、緑、青、および紫とすすみ、255で赤に戻る。
「おなじみの」色についてのRGB色値の例
【0219】
コンピューターによるアプリケーションの色空間は、しばしば単位立方体により視覚化される。各色(赤、緑、青)は3D空間における3つの直交座標軸の1つに割り当てられる。
【0220】
第1列は色の説明用名称であり、続く3列は、成分が符号無しバイトで記憶されているような0から255の範囲のRGB座標であり、最後の3列は、0から1の範囲(両端を含む)のRGB座標である。
【0221】
3つ全てが0ならば、結果としての色は黒であり、3つ全てが255ならば、結果としての色は白である。
【表11】
【表12】
【表13】
【表14】
【表15】
【表16】
【表17】
【表18】
【表19】
【表20】
【表21】
ミクロエマルジョンおよびナノエマルジョン
【0222】
ミクロエマルジョンおよびナノエマルジョンは、油および水の半透明(または透明)分散液である。通常のエマルジョンと比較して、ミクロエマルジョンおよびナノエマルジョンは熱力学的に安定性が高く、そのために、長時間安定性を維持しなければならない医薬組成物の好ましいビヒクルとなる。ミクロエマルジョンは医薬品の制御放出のために使用される。ミクロエマルジョンと対照的に、これらは100nm未満の直径を有し、良好な感覚特性および生物物理学的特性、例えばそれぞれ改善された浸透および水和力を有する非常に微細な水中油分散液を有する準安定状態にある。これらおよび製造法は、US2006/0233721(引用することにより本発明の一部とする)により詳細に記載されている。当業者によって理解されるように、この方法は担体組成物の種類に応じて適応させられる。
【0223】
1つ以上の実施形態において、組成物は、色相および強度が通常のエマルジョンと比べて変更されているミクロエマルジョンまたはナノエマルジョンを含む。
他の特性
【0224】
発泡性組成物は流動性であり、熱安定性であり、表面と接触しても直ちに破損しないが、剪断力下で破損し、身体表面または体腔へ漏出することなく自由に適用することが可能であり、容易に広がり、迅速に吸収される。本明細書において例示されるフォームのフォーム品質は次のように等級付けできる:
グレードE(優秀):外観が非常にリッチでクリーミーであり、気泡構造を示さないか、または非常に微細な(小さい)気泡構造を示し、急速にだれることがない。皮膚上に塗布すると、フォームはクリーム状特性を保持し、水っぽく見えない。
グレードG(良好):外観がリッチでクリーミーであり、非常に小さな気泡サイズで、優秀なフォームよりはやく「だれ」、皮膚上に塗布するとクリーム状を保持し、水っぽくならない。
グレードFG(比較的良好):中程度のクリーム状態が見られ、気泡構造が見て取れる。皮膚上に塗布すると急速にだれ、見かけの粘度が若干低くなる。
グレードF(可):非常にわずかなクリーム状態が見られ、「比較的良好」なフォームよりも大きな気泡構造であり、皮膚上に塗布すると、外観が薄くなり、水っぽくなる。
グレードP(不良):クリーム状態が見られず、大きな気泡構造であり、皮膚上に塗布すると、外観が非常に薄くなり、水っぽくなる。
グレードVP(劣悪):乾燥フォーム、大きく、非常にだれた気泡、皮膚上に塗布するのが困難。
【0225】
局所投与可能なフォームは、エアゾル容器から放出された場合、典型的にはグレードEまたはGの品質である。
【0226】
フォームの別の特性は、エアゾル缶から放出される際に測定される比重である。典型的には、フォームはそれらの組成およびプロペラント濃度に応じて、0.12g/mL未満、または0.10g/mL未満、または0.08g/mL未満の比重を有する。
【0227】
他の発泡性組成物は、2005年10月20日に公開された米国公開特許第05−0232869号(標題「非ステロイド性免疫調節キットおよび組成物およびその使用(NONSTEROIDAL IMMUNOMODULATING KIT AND COMPOSITION AND USES THEREOF)」)、2005年9月22日に公開された米国公開特許第05−0205086号(標題「レチノイド免疫調節キットおよび組成物およびその使用(RETINOID IMMUNOMODULATING KIT AND COMPOSITION AND USES THEREOF)」)、2006年1月26日に公開された米国公開特許第06−0018937号(標題「ステロイドキットおよび発泡性組成物およびその使用(STEROID KIT AND FOAMABLE COMPOSITION AND USES THEREOF)」)、2005年12月8日に公開された米国公開特許第05−0271596号(標題「血管作動性キットおよび組成物およびその使用(VASOACTIVE KIT AND COMPOSITION AND USES THEREOF)」)、2006年11月30日に公開された米国公開特許第06−0269485号(標題「抗生物質キットおよび組成物およびその使用(ANTIBIOTIC KIT AND COMPOSITION AND USES THEREOF)」)、2007年1月25日に公開された米国公開特許第07−0020304号(標題「不燃性殺虫剤組成物およびその使用(NON−FLAMMABLE INSECTICIDE COMPOSITION AND USES THEREOF)」)、2006年8月31日に公開された米国公開特許第06−0193789号(標題FILM FORMING 発泡性組成物)、2007年4月4日に出願された米国出願特許第11/732547号(標題「発泡性組成物の感染防止増進法およびキットおよびその使用(ANTI−INFECTION AUGMENTATION OF FOAMABLE COMPOSITIONS AND KIT AND USES THEREOF)」)、2006年4月4日に出願された米国仮出願第60/789186号(角栓溶解性抗真菌フォーム(KERATOLYTIC ANTIFUNGAL FOAM)))、2006年6月23日に出願された米国仮出願第0/815948号(標題「カルシウムチャンネルブロッカーを含む発泡性組成物、コリン作用薬および酸化窒素ドナー(FOAMABLE COMPOSITIONS COMPRISING A CALCIUM CHANNEL BLOCKER、A CHOLINERGIC AGENT AND A NITRIC OXIDE DONOR)」)、2006年7月5日に出願された米国仮出願第60/818634号(標題「ジカルボン酸発泡性ビヒクルおよびその医薬組成物(DICARBOXYLIC ACID FOAMABLE VEHICLE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF)」)、2006年9月8日に出願された米国仮出願第60/843140号(標題「発泡性ビヒクルおよびそのビタミン医薬組成物(FOAMABLE VEHICLE AND VITAMIN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF)」)(これらは全て全体として引用することにより本発明の一部とする)に記載されている。さらに詳細には、これらの特許に列挙されている活性成分、溶媒、界面活性剤、フォームアジュバント、浸透促進剤、保湿剤、モイスチャライザー、および他の賦形剤ならびにプロペラントならびに処方物の調製法およびフォーム品質、粘度、硬度、密度、崩壊時間、およびクリーム化または老化などの物理的パラメータの試験法をはじめとする方法を本発明において適用することができ、引用することにより本発明の一部とする。
【0228】
すべての%値は重量基準(w/w)である。
【0229】
次の方法および実施例は、有色であるか、または着色可能な組成物、フォームおよび着色された活性剤発泡性医薬担体、それらの医薬組成物、その調製法、および組成物の治療的使用をさらに例示する。実施例は説明のみを目的としており、本発明を制限することを意図しない。多くの改変が想定され、当業者により実施できる。
方法
【0230】
発泡性組成物を調製するための一般的手順は、WO2004/037225(引用することにより本発明の一部とする)に記載されている。
【0231】
エマルジョンフォーム
1.油性相成分を混合し、75℃に加熱して、全ての成分を融解させて、均質混合物を得る。
2.特定のポリマーについて必要に応じて、ポリマーを水中で加熱または冷却しながら混合する。
3.全ての他の水溶性成分を水−ポリマー溶液に添加し、75℃に加熱する。
4.内部相を75℃で激しく混合しながらゆっくりと外部相に添加し、均質化して、微細エマルジョンを得る。別法として、外部相をゆっくりと内部相に添加する。
5.40℃より低い温度に冷却し、穏やかに混合しながら感受性成分を添加する。
6.室温に冷却する。
【0232】
無水フォーム
1.特定のポリマーについて必要に応じて加熱または冷却しながら、ポリマーを主溶媒中に溶解させる。全ての他の成分を添加して75℃に加熱し、融解させて、様々な成分を溶解させる。
2.40℃より低い温度に冷却し、穏やかに混合しながら感受性成分を添加する。
3.室温に冷却する。
【0233】
油性無水フォーム
1.ポリマーを除くすべての成分を混合して75℃に加熱し、融解させ、溶解させて、均質混合物を得る。
2.十分に混合して、40℃より低い温度に冷却し、穏やかに混合しながらポリマーおよび感受性成分を添加する。
3.室温に冷却する。
【0234】
リン脂質および/または水を有する油性フォーム
1.リン脂質を主な油性溶媒中、少なくとも20分間混合しながら、均質な懸濁液が得られるまで膨潤させる。
2.ポリマーを除く他の成分をすべて添加して75℃に加熱し、融解させ、溶解させて、均質な混合物を得る。
3.十分に混合して40℃より低い温度に冷却し、穏やかに混合しながらポリマーおよび感受性成分を添加する。
4.室温に冷却する。
5.水または有機溶媒中に溶解させたポリマーの場合、特定のポリマーについて必要に応じてポリマーを溶媒中に加熱または冷却しながら溶解させ、激しく混合しながら〜40℃で油性混合物に添加する。
容器充填およびクリンプ加工
【0235】
各エアゾル容器にPFFを充填し、真空型押し付け機を用いてバルブでクリンプ加工する。
加圧
プロペラント充填
【0236】
加圧は、炭化水素ガスまたはガス混合物を用いて行う。
【0237】
容器に充填し、次いで30秒間、50℃の温浴中で温め、その後直ちに十分振盪する。
閉封完全性試験
【0238】
それぞれの加圧容器を60℃の水浴中に2分間浸漬することにより、容器を気泡およびクリンプ加工完全性試験に付す。気泡の発生により測定される漏れについて容器を観察する。気泡が出る容器を不合格と判定する。
試験
【0239】
当業者によって理解されるように、非制限的例として、硬度、崩壊時間およびFTC安定性試験の対象を簡単に以下に記載する。
硬度
【0240】
LFRA100装置を使用して、硬度を特徴づける。プローブを試験材料中に挿入する。この物質の圧縮に対する耐性を、較正されたロードセルにより測定し、テクスチャー分析器装置ディスプレー上にグラムの単位で表示する。好ましくは、少なくとも3回繰り返し試験を行う。分配されたフォームのテクスチャー特性は、皮膚透過、有効性、塗布性および使用者への受容性の程度に影響を及ぼし得る。結果は柔軟性の指標としても見ることができる。注:フォーム試料をアルミニウム試料ホルダー中に分配し、このホルダーの最上部まで充填する。
崩壊時間
【0241】
崩壊時間(CT)は、所定の品質のフォームを分配し、36℃でのインキュベーション中にその外観を連続して写真撮影することにより調べる。これは、皮膚温度で少なくとも1分間構造安定性を維持するフォーム製品の評価に有用である。
粘度
【0242】
スピンドルSC4−25を有するBrookfield LVDV−II+PROを用いて周囲温度、10、5および1RPMで、粘度を測定する。粘度は、通常10RPMで測定する。しかし、〜>50,000CPのスピンドルの見かけの上限付近で、1RPMでの粘度を測定できるが、図面はさらに高いものである。
FTC(凍結解凍サイクル)
【0243】
冷却、加熱、(第1サイクル)冷却、加熱(第2サイクル)などの繰り返しサイクルの極端な条件下でのフォーム外観を調べるために、−100℃(24時間)からはじまり、続いて+400℃(24時間)で外観を測定し、サイクルを最高3回まで再度繰り返す。
【0244】
遠心分離によるクリーム化:
1.試験の原理
この手順で用いる遠心分離が、調査中の液体分散液の老化を模倣するストレス条件としての働きをする。これらの条件下で、加えられる遠心力は、分散された小球の凝集または分散された固体の沈殿を促進し、その結果、処方物された分散液の望ましい特性が失われる。
2.手順
2.1.実験処方物の次の調製物を室温で24時間以上静置させる。
2.2.ペンタンを化学フード中で扱う。20mLガラスバイアル中のそれぞれの実験処方物に、特定の量のこの処方物のプロペラントと等価なある量のペンタンを添加し、混合し、処方物を少なくとも1時間で24時間未満静置させる。
2.3.各混合物を1.5mLのマイクロチューブに移す。各マイクロチューブをテーブル表面上に軽く打ち付けて、トラップされた気泡を除去する。
2.4.視覚的にバランスのとれたマイクロチューブを遠心分離機ローター中に入れ、遠心器を3,000rpmで10分間または1,000rpmで10分間運転する。
【0245】
容器内均一性
1.代表的な製品容器を集め、試料試験溶液を調製し、被分析物の含量を当該分野の標準法にしたがって測定する。含量のばらつきを、評価されるサンプルの数に応じて適切に、差(パーセント)または標準偏差として特徴づける。
2.結果により、加圧容器医薬品の様々な部分から採取された被分析物(主に活性薬剤成分であるが、保存料も含む)の含量における、所定の容器内でのばらつきまたは均一性を確認する。
3.2つの満杯の容器を製品仕様説明書にしたがって振盪した。約1〜3gのフォームを各容器から分配し、捨てた。次に、2つの複製試料溶液調製に十分なフォームをガラスビーカー中に分配した。これは初期試料である。容器内容物のほぼ半分である中間部分を次に各容器から分配する。この中間分配部分は、捨てても良く、または必要に応じて試験目的で集めても良い。次に、2つの複製試料溶液調製に十分なフォームをガラスビーカー中に分配した。これは最終試料である。少量の処方物は容器中に残留したままである。フォーム試料を攪拌して、気体/空気の泡を除去した。各容器から得られる初期フォーム部分および最終フォーム部分の両方から、4つの別個の試料溶液(初期部分から2、最終部分から2)を調製し、分析した。差(パーセント)を次のようにして計算する。
初期および最終部分中で計算される含量の差×100
初期および最終部分の含量の平均
結果から容器内均一性を評価する。
ストック組成物
【0246】
APIを用いる場合および用いない場合でのストック溶液の調製法の非制限的例。当業者によって理解されるように、同じ方法を用いて、単に成分を変えるか、加えるか、または省略することにより他のストック溶液を調製することができる。
実施例
【0247】
次の実施例を参照して、本発明について説明する。本発明はこれらの実施例および実験に限定されない。多くのバリエーションは自明であり、添付の請求の範囲の意図される全範囲内に含まれる。全ての実施例において、プロペラントを約3%から約25%の濃度で添加できる。
実施例1
【表22】
【0248】
注:
−プロペラントを約3%から約25%の濃度で添加できる。
−処方物は、活性剤の皮膚浸透に貢献する極性溶媒を含有する。
実施例2
【0249】
アルカンナ・ティンクトリア油抽出物を含有する無水フォームにおける色の強度の減少
【0250】
図1は、(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例1の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、6%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真である。写真に示すように、フォームの色の強度は、非発泡組成物の色の強度よりも著しく低い。
実施例3
【表23】
【0251】
注:
−プロペラントを約3%から約25%の濃度で添加できる。
−処方物は、生体適合性着色剤であるメチレンブルーを含有する。これは組織を染色し、患部を標識するために使用できる。
実施例4
【0252】
アルカンナ・ティンクトリア油抽出物を含有する無水フォームにおける色の強度の減少
【0253】
図2は、(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例3の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、6%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真に示すように、フォームの色の強度は、非発泡組成物の色の強度よりも著しく低い。しかし、患部を標識するためには十分である。
実施例5
【表24】
【0254】
注:
−プロペラントを約3%から約25%の濃度で添加できる。
実施例6
【0255】
アルカンナ・ティンクトリア油抽出物を含有する無水フォームにおける色の強度の減少
【0256】
図3は(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例5の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、6%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真で示されるように、フォームの色の強度は、非発泡組成物の色の強度よりも著しく低い。
実施例6A
患部を標識するための着色剤(メチレンブルー)を含有するフォームの使用
【0257】
図4は膣腔のモデル中のメチレンブルーを含有するフォーム組成物の写真を示す。写真で示されるように、フォームは膣腔を有効に満たし、当該部分を青色で標識する。
実施例7
【表25】
【0258】
注:
−プロペラントを約3%から約25%の濃度で添加できる。
−組成物は、PPGアルキルエーテルに加えて、様々な有機担体を含む。
−ほとんどの組成物で表面活性剤は非イオン性だけである。
−処方物は、活性剤の皮膚浸透に貢献する極性溶媒を含有する。
実施例8
【表26】
実施例9
【0259】
コールタール抽出物を含有する水中油エマルジョンフォームにおける色の強度の減少
【0260】
図5は、(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の組成物CTR001、および(2)エアゾル容器中に充填し、6%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真に示されるように、フォームの色の強度は非発泡組成物の色の強度よりも著しく低い。
実施例10
【表27】
【0261】
図6は(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例10の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真に示されるように、フォームの色の強度は、非発泡組成物の色の強度よりも著しく低い。以上のように、フォームは従来の組成物と全く異なる。
実施例11
【表28】
【0262】
図7aおよび7bは(1)それぞれ「そのまま」の実施例11の組成物3および4(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真において示されるように、フォームの色の強度は非発泡組成物の色の強度よりも著しく低い。図に示すように、フォームは従来の組成物と完全に異なる。
実施例12
【表29】
【0263】
図8aおよび8bは(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)のそれぞれ実施例12の組成物5および7c、ならびに(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真において示されるように、フォームの色の強度は非発泡組成物の色の強度とごくわずか、または少しだけ異なる。
実施例13
【表30】
【0264】
図9aおよび9bは(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)のそれぞれ実施例11の組成物6Aおよび7A、ならびに(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真に示されるように、フォームの色の強度は非発泡組成物の色の強度よりも著しく低いので、フォームは全く異なる。フォームが壊れるにつれ、灰白色フォーム上の表面上に小さな黄色の部分が出現する。
実施例14
【表31】
【0265】
図10は、(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例14の組成物2、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォーム炭化水素の写真を示す。写真に示されるように、フォームの色の強度は非発泡組成物の色の強度よりも著しく低いので、フォームは完全に異なる。
実施例15
【表32】
【0266】
図11は(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例15の組成物、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真で示されるように、フォームの色の強度は非発泡組成物の色の強度よりも著しく低い。しかし、患部を標識するためには十分である。図に示されるように、フォームを30分間放置して崩壊させる場合、色の強度はほとんど回復する。同じ重量の非発泡組成物およびフォームをどちらも衣類上に置き、その後すぐに余分を除去した場合、視覚的にフォーム強度は著しく低かったが、これらは類似した標識能を有するようであった(不図示)。
実施例16
【表33】
【0267】
フォームの質がより良好である実施例9で見られる水性LCDに関する結果とは対照的に、フォームの質が最良でも「比較的良好」である非水性LCDにおける非フォーム組成物とフォーム間で見られる差は、小さいかまたは最小である。理論には拘束されないが、フォームの質が向上するにつれ、非フォーム組成物とフォーム間のコントラストも増加し、その逆も同じである。言い換えると、フォームの質が増加すると、フォームの色の強度または強度は減少するようである。
実施例17
【表34】
【0268】
前記物理的パラメータからわかるように、フォームは全体的に良好な物理的特性の組み合わせを有し、遠心分離により相分離が見られないことからわかるように、老化に対して幾分耐性を示す。
【0269】
図12は(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例17の組成物30、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真に示されるように、フォームの色の強度は、非発泡組成物の色の強度よりも著しく低く、フォームはかなり異なる。
実施例18
【表35】
【0270】
図13は(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例18の組成物9、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真に示されるように、フォームの色の強度は非発泡組成物の色の強度よりも著しく低く、フォームはかなり異なる。さらに、この図面は、異なる色を有する二色の活性成分をフォーム処方物中に導入する場合のフォーム外観に対する影響を明らかにし、得られるフォームは、そのベータカロテン親物質よりも弱い色を有し、そのケルセチン親物質よりも色の濃淡がない。
実施例19
【表36】
【0271】
図14aおよび14bは(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例19の組成物10、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームのナノエマルジョンサイズへの変換前および変換後の写真を示す。写真に示されるように、両方の場合でのフォームの色の強度は、非発泡組成物の色の強度よりも著しく低く、フォームはかなり異なる。エマルジョンサイズの減少は、フォームの色に有意な影響を及ぼさないようである一方、意外にも、非フォームナノエマルジョン組成物は若干青みの強い色を有する。
実施例20
【表37】
注:
・全ての処方物から優れた質のフォームが得られた。
・ケルセチンおよびロスマリン酸の潜在的な相乗的組み合わせ。
・反応させるためにビタミンCの代わりに利用可能な、有意に過剰の2種の反応性酸化防止剤フラボノイドを提供する。フラボノイドが反応すれば、フォームの色およびまたはpffが変化し、これにより自己指示薬が得られることは事実である。
【0272】
図15は(1)「そのまま」(エアゾル容器中に充填し、加圧する前)の実施例20の組成物12、および(2)エアゾル容器中に充填し、8%炭化水素プロペラントで加圧した後の同じ組成物から生じるフォームの写真を示す。写真に示されるように、フォームの色の強度は非発泡組成物の色の強度よりも著しく低く、フォームは全く異なる。さらに、この図面は、異なる色を有する2色の活性成分がフォーム処方物中に導入される場合のフォーム外観に対する影響を明らかにする。アスコルビン酸の添加は色に有意に影響を及ぼさないようであった。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
a.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(1.前記着色剤は、前記発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少、または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、
2.前記着色剤は、着色された活性剤、着色された指示薬、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤である)と、
b.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントと
を含む、有色であるか、または着色可能な局所組成物であって、
前記ベース組成物は第1の色を有し、
前記有色であるか、または着色可能な局所組成物を含む前記フォームは、エアゾル容器から投与される際に第2の色を有し、
前記第1の色と前記第2の色は視覚的に異なる、局所組成物。
【請求項2】
前記色差が、強度、輝度、明度および色相のうち1つ以上の差である、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
前記色差が、強度、輝度、明度および色相の色について国際的に認められた1つ以上のパラメータの約1%から約75%である、請求項1に記載の組成物。
【請求項4】
前記色差が少なくとも5%である、請求項3に記載の組成物。
【請求項5】
1つ以上の前記色パラメータが減少している、請求項3に記載の組成物。
【請求項6】
前記パラメータが、強度および明度からなる群から選択されるか、または両方である、請求項5に記載の組成物。
【請求項7】
前記第2の色が灰白色である、請求項6に記載の組成物。
【請求項8】
前記流動性担体組成物が、水、アルコール、ポリオール、ポリエチレングリコール(PEG)、極性溶媒ならびに油、ワセリン、シリコーン油、トリグリセリドおよび脂肪酸のエステルを含む疎水性担体からなる群から選択される少なくとも1つの担体と、
a.界面活性剤、および
b.ポリマー剤
からなる群から選択される少なくとも1つの安定化成分と、
任意に、それらの炭素鎖中に15個以上の炭素を有する脂肪族アルコール、それらの炭素鎖中に16個以上の炭素を有する脂肪酸からなる群から選択される発泡助剤と
を含み、
前記色活性剤が発色するために担体中に十分可溶性であり、前記組成物が、非水性組成物、実質的に非水性の組成物または水性組成物からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項9】
色修飾剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項10】
前記発泡性組成物が脂肪族アルコール、水、脂肪アルコールおよび界面活性剤を含む、請求項8に記載の組成物。
【請求項11】
前記発泡性組成物が、水、疎水性担体、表面活性剤およびポリマー剤を含むエマルジョンであり、前記エマルジョンが、マクロエマルジョン、ミクロエマルジョン、およびナノエマルジョン、水中油エマルジョンまたは油中水エマルジョンからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
【請求項12】
前記疎水性担体が密封性である、請求項11に記載の組成物。
【請求項13】
前記発泡性組成物が油性である、請求項1に記載の組成物。
【請求項14】
前記組成物が50%を超える極性溶媒を含む、請求項8に記載の組成物。
【請求項15】
前記表面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、myrj45、myrj49、myrj52およびmyrj59、ポリオキシエチレンアルキリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンパルミチルエーテル、ポリエチレンオキシドヘキサデシルエーテル、ポリエチレングリコールセチルエーテル、brij38、brij52、brij56、brij72、brij721およびbrij w1、スクロースエステル、ソルビトールの部分エステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノラウレート、モノグリセリド、ジグリセリド、イソセテス−20、スクロースエステルからなる群から選択されるか、またはステアレス2、グリセリルモノステアレート/peg100ステアレート、グリセリルステアレート、ステアレス−21、peg40ステアレート、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ソルビタンステアレート、ラウレス4、ソルビタンモノオレエート、セテアレス16、セテアレス20、ステアレス10、ステアレス20、セテス20、マクロゴールセトステアリルエーテル、セテス2、peg−30ジポリヒドロキシステアレート、スクロースジステアレート、ポリオキシエチレン(100)ステアレート、peg40ステアレート、peg100ステアレート、ラウレス4、セトマクロゴールエーテル、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、オレイルアルコール、ステアレス−2、ジイソプロピルアジペート、カプリン/カプリルトリグリセリド、ポリソルベート20、ポリソルベート80、モンタノブ68(セテアリルアルコール(および)セテアリルグルコシド)、シムソール165(グリセリルステアレートおよびpeg−100ステアレート)、メチルグルコースセスキステアレート、peg30ジポリヒドロキシステアレート、スクロースステアリン酸エステル、ソルビタンラウレス、ソルビタンステアレート、ポリグリセリル−10ラウレート、エピクロン80、span80およびこれらの混合物からなる群から選択され、前記ポリマー剤が、ローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、カゼイン酸ナトリウム、卵白アルブミン、ゼラチン寒天、カラギーニンガム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、マルメロ種子抽出物、トラガカントゴム、グアーガム、カチオン性グアー、ヒドロキシプロピルグアーガム、デンプン、アミン含有ポリマー、キトサン、アルギン酸、ヒアルロン酸、化工デンプン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ポリマー、ポリメタクリル酸ポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリ塩化ビニリデンポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カチオン性セルロース、peg1000、peg4000、peg6000およびpeg8000、カルボポール(登録商標)934、カルボポール(登録商標)940、carbopo(登録商標)941、カルボポール(登録商標)980、カルボポール(登録商標)981、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボマーからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
【請求項16】
前記着色された活性剤が、化学的に誘導体化された活性剤および抽出物から選択され、前記抽出物が、鉱物、植物、または動物源由来である、請求項1に記載の組成物。
【請求項17】
前記着色された活性剤が、ヨウ素、ポビドンヨウ素、コールタール抽出物、マンサク抽出物、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキソルビシン、イヒチオール、硫黄、アントラリン、カメリアシネンシス、ブドウ葉粉末抽出物、ペルメトリン、メチレンブルー、アルカンナ、ベータカロテン、ロスマリン酸およびケルセチンからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項18】
前記着色された活性剤が、アンゼリカ、キンセンカ、セロリ、フキタンポポ、ヒレハリソウ、タンポポ、ジャマイカハナミズキ、カワカワ、ウスベニタチアオイ、アメリカサンショウ、キタアメリカサンショウ、ミナミセンナ、カノコソウ、キンミズヒキ、アロエ、アルファルファ、アーティチョーク、ダイコンソウ、ヤマモモ、アカネソウ、アヤメ、ミツガシワ、ボルド、ヒヨドリバナ、エニシダ、アガソスマ、ゴボウ、ワレモコウ、ショウブ、キンセンカ、カスカラ、シマセンブリ、セレウス、カモミール、ジャーマンカモミール、ローマンカモミール、シナモン、ヤエムグラ、コホッシュ、ブラック、コホッシュ、ブルー、コーラ、トウモロコシの毛、シバムギ、キバナクリンザクラ、ダミアナ、デビルズクロー、モウセンゴケ、エキナシア、ニワトコ、オオグルマ、トウダイグサ、コゴメグサ,ゴマノハグサ、フラングラ、ヒバマタ、カラクサケマン、ニンニク、ゴールデンシール、グラベルルート、カキドウシ、ユソウボク、サンザシ、マリアアザミ、ホップ、ブラックホアハウンド、ホワイトホアハウンド、セイヨウトチノキ、アジサイ、イスパキュラ、ジュニパー、レディーズリッパー、ライフルート、ライムフラワー、甘草、ロベリア、マテ、シモツケ、ヤドリギ、メハジキ、ミルラ、イラクサ、パセリ、ハゴロモグサ、トケイソウ、メグサハッカ、ダンドボロギク、オオバコ、ヤナギトウワタ、ポークルート、ポプラ、プルサチラ、クイーンズディライト、ラズベリー、ムラサキツメクサ、ローズマリー、セージ、サルサパリラ、ササフラス、スカルキャップ、セネガ、ナズナ、ザゼンソウ、アカニレ、カイソウ、セイヨウオトギリソウ、ストーンルート、ヨモギ、タイム、ウバウルシ、クマツヅラ、ワイルドキャロット、ワイルドレタス、ヤナギ、マンサク、ノコギリソウおよびイエロードックから選択される供給源からの抽出物である、請求項1に記載の組成物。
【請求項19】
前記着色された活性剤がその原料状態で着色している、請求項1に記載の組成物。
【請求項20】
前記着色された活性剤が半固体処方物中に含められると、かかる処方物に顕著な色を付与する、請求項1に記載の組成物。
【請求項21】
前記着色された活性剤が、ハーブ抽出物、ミネラル抽出物、動物抽出物、ダニ駆除剤、シミおよび角質繊維除去剤、アレルゲン、鎮痛剤、局部麻酔薬、ニキビ抑制剤、抗アレルギー剤、老化防止剤、抗菌剤、抗生物質、やけど薬、抗ガン剤、ふけ防止剤、抗うつ剤、抗皮膚炎薬、抗浮腫薬、抗ヒスタミン剤、抗蠕虫薬、抗高角質溶解剤、抗炎症薬、抗刺激物質、抗菌薬、抗真菌剤、抗増殖剤、酸化防止剤、抗しわ剤、かゆみ止め薬、乾癬治療薬、抗酒さ薬、抗脂漏薬、防腐剤、抗膨張剤、抗ウイルス剤、抗酵母剤、収斂剤、局部心血管作動薬、化学療法薬、コルチコステロイド、消毒剤、防かび剤、毛髪成長調節剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、殺虫剤、防虫剤、角質溶解薬、ラクタム、金属、金属酸化物、殺ダニ剤、神経ペプチド、非ステロイド性消炎薬、酸化剤、シラミ駆除剤、光線力学療法薬、レチノイド、治療薬、疥癬駆除薬、セルフ・タンニング剤、美白剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン、ビタミンD誘導体、創傷治療薬およびイボ除去剤からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項22】
制汗剤、帯電防止剤、緩衝剤、充填剤、キレート剤、着色料、コンディショナー、デオドラント、希釈剤、染料、皮膚軟化剤、芳香剤、保湿剤、吸蔵剤、浸透促進剤、香料、透過促進剤、pH調節剤、防腐剤、皮膚浸透促進剤、日焼け防止剤、日焼け止め剤、サンレス・タンニング剤、およびビタミンからなる群から選択される追加成分をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項23】
活性ハーブ抽出物、ダニ駆除剤、シミおよび角質繊維除去剤、アレルゲン、鎮痛剤、局部麻酔薬、ニキビ抑制剤、抗アレルギー剤、老化防止剤、抗菌剤、抗生物質、やけど薬、抗ガン剤、ふけ防止剤、抗うつ剤、抗皮膚炎薬、抗浮腫薬、抗ヒスタミン剤、抗蠕虫薬、抗高角質溶解剤、抗炎症薬、抗刺激剤、抗脂血症薬、抗菌薬、抗真菌剤、抗増殖剤、酸化防止剤、抗しわ剤、かゆみ止め薬、乾癬治療薬、抗酒さ薬、抗脂漏薬、防腐剤、抗膨張剤、抗ウイルス剤、抗酵母剤、収斂剤、局部心血管作動薬、化学療法薬、コルチコステロイド、ジカルボン酸、消毒剤、防かび剤、毛髪成長調節剤、ホルモン、ヒドロキシ酸、免疫抑制剤、免疫調節剤、殺虫剤、防虫剤、角質溶解薬、ラクタム、金属、金属酸化物、殺ダニ剤、神経ペプチド、非ステロイド性消炎薬、酸化剤、シラミ駆除剤、光線力学療法薬、レチノイド、治療薬、疥癬駆除薬、セルフ・タンニング剤、美白剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン、ビタミンD誘導体、創傷治療薬およびイボ除去剤からなる群から選択される追加の治療薬をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項24】
有色であるか、または着色可能な局所組成物の色を変える方法であって、
a.着色剤、流動性担体組成物プロペラントおよびエアゾル容器を選択することと、
b.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む第1の色を有する着色された発泡性ベース組成物を調製すること
(前記薬剤は、前記発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、
前記薬剤は、着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤である)と、
c.前記発泡性ベース組成物を前記エアゾル容器中に充填し、エアゾルバルブを有する該容器を閉封し、全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントを添加することと、
d.前記エアゾルバルブを開けて、第2の色を有するフォームを放出することと、
を含み、
前記第1の色と前記第2の色は視覚的に異なる、方法。
【請求項25】
色修飾剤を選択し、色修飾剤をさらに含む発泡性組成物を調製することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
変色指示薬を選択することと、変色指示薬をさらに含む発泡性組成物を調製することと、前記フォームを標的表面に適用することとをさらに含み、前記指示薬が反応する前記標的表面上または表面中のパラメータにさらされると前記第2の色は第3の色に変化し、前記第1の色、前記第2の色、および前記第3の色はそれぞれ視覚的に異なる、請求項24に記載の方法。
【請求項27】
改善されたコンプライアンスを達成するために哺乳動物対象の障害を治療する方法であって、
有色であるか、または着色可能な局所組成物を標的部位に投与することを含み、
前記着色された局所組成物が、
a.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(i.前記着色剤は、前記発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少、または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、
ii.前記着色剤は、着色された活性剤、着色された指示薬、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤であり、
iii.前記着色剤は少なくとも有効量の活性剤を含む)と、
b.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントと、
を含み、
前記ベース組成物が第1の色を有し、
前記の着色された局所組成物がエアゾル容器から分配された後第2の色を有し、
前記第1の色と前記第2の色が視覚的に異なる、方法。
【請求項28】
前記標的部位が、皮膚、体腔、粘膜表面、鼻、口、眼、外耳道、呼吸器系、膣および直腸からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記障害が、皮膚疼痛、皮膚炎、座瘡、尋常性座瘡、炎症性座瘡、非炎症性座瘡、撃性座瘡、結節性丘疹膿疱性座瘡、集簇性座瘡、皮膚炎、細菌性皮膚感染症、真菌性皮膚感染症、ウイルス性皮膚感染症、寄生虫性皮膚感染症、皮膚新生組織形成、皮膚新生物、掻痒症、蜂巣炎、急性リンパ管炎、リンパ節炎、丹毒、皮膚膿瘍、壊死性皮下感染、熱傷様皮膚症候群、毛嚢炎、フルンケル、化膿性汗腺炎、吹き出物、爪周囲炎感染症、発疹、紅色陰癬、膿痂疹、膿瘡、酵母性皮膚感染症、疣贅、伝染性軟属腫、皮膚に対する外傷もしくは損傷、術後または手術後の皮膚の状態、疥癬、シラミ寄生症、皮膚爬行症、湿疹、乾癬、バラ色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、浮腫、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、表皮剥離症、日焼け、光過敏症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、毛孔性角化症、たこ、うおのめ、魚鱗癬、皮膚潰瘍、虚血性壊死、汗疹、多汗症、あざ、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、ツタウルシ、有毒オーク、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、酒さ、紫斑、モニリア症、カンジダ症、禿頭症、脱毛症、ベーチェット症候群、コレステリン腫、有痛脂肪症、外胚葉異形性症、味覚性発汗、爪・膝蓋骨症候群、狼瘡、蕁麻疹、脱毛、ヘイリー・ヘイリー病、化学薬品もしくは熱による皮膚火傷、強皮症、皮膚の老化、しわ、ほくろ、壊死性筋膜炎、壊死性筋炎、壊疽、瘢痕、および白斑、クラミジア感染症、淋菌感染症、B型肝炎、ヘルペス、HIV/AIDS、ヒトパピローマウイルス(HPV)、生殖器疣、細菌性膣炎、カンジダ症、軟性下疳、鼠径部肉芽腫、鼠径リンパ肉芽腫、粘液膿性子宮頸管炎(MPC)、伝染性軟属腫、非淋菌性尿道炎(NGU)、トリコモナス症、外陰部障害、外陰部痛、外陰部疼痛、酵母性感染症、外陰ジストロフィー、外陰部上皮内新生組織形成(VIN)、接触性皮膚炎、骨盤炎症、子宮内膜炎、卵管炎、卵巣炎、性器癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌、膣の乾燥、性交疼痛症、肛門および直腸疾患、肛門膿瘍/瘻、肛門癌、裂肛、肛門疣贅、クローン病、痔、肛門掻痒、肛門掻痒、便失禁、便秘、結腸および直腸のポリープからなる群から選択され、前記活性剤が前記障害の治療に適している、請求項27に記載の方法。
【請求項30】
a.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(1.前記着色剤は、前記発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすことに有効な有効量であり、
2.前記着色剤は、着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料、および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤である)と、
b.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントと、
c.前記ベース組成物とプロペラントとを含むエアゾル容器と、
を含む、有色であるか、または着色可能な局所組成物を含む局所投与用キットであって、
前記ベース組成物が第1の色を有し、
前記着色された局所組成物を含む前記フォームが、エアゾル容器から分配される際に第2の色を有し、
前記第1の色と前記第2の色は視覚的に異なる、局所投与用キット。
【請求項31】
診断薬としての有色であるか、または着色可能な局所組成物の使用であって、
a.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(前記着色剤は、前記発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、
前記着色剤は、変色指示薬および任意に、着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料、および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含む)と、
b.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラント
(前記ベース組成物は第1の色を有し、
前記有色であるか、または着色可能な局所組成物を含む前記フォームは、エアゾル容器から投与される際に第2の色を有し、
前記第1の色と前記第2の色は視覚的に異なる)と、
c.前記フォームを標的表面に適用すること
(前記第2の色は、前記指示薬が反応する前記標的表面上または表面中のパラメータにさらされると第3の色に変化し、
前記第1の色、前記第2の色、および前記第3の色はそれぞれ視覚的に異なる)と
を含む、有色であるか、または着色可能な局所組成物の使用。
【請求項1】
a.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(1.前記着色剤は、前記発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少、または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、
2.前記着色剤は、着色された活性剤、着色された指示薬、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤である)と、
b.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントと
を含む、有色であるか、または着色可能な局所組成物であって、
前記ベース組成物は第1の色を有し、
前記有色であるか、または着色可能な局所組成物を含む前記フォームは、エアゾル容器から投与される際に第2の色を有し、
前記第1の色と前記第2の色は視覚的に異なる、局所組成物。
【請求項2】
前記色差が、強度、輝度、明度および色相のうち1つ以上の差である、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
前記色差が、強度、輝度、明度および色相の色について国際的に認められた1つ以上のパラメータの約1%から約75%である、請求項1に記載の組成物。
【請求項4】
前記色差が少なくとも5%である、請求項3に記載の組成物。
【請求項5】
1つ以上の前記色パラメータが減少している、請求項3に記載の組成物。
【請求項6】
前記パラメータが、強度および明度からなる群から選択されるか、または両方である、請求項5に記載の組成物。
【請求項7】
前記第2の色が灰白色である、請求項6に記載の組成物。
【請求項8】
前記流動性担体組成物が、水、アルコール、ポリオール、ポリエチレングリコール(PEG)、極性溶媒ならびに油、ワセリン、シリコーン油、トリグリセリドおよび脂肪酸のエステルを含む疎水性担体からなる群から選択される少なくとも1つの担体と、
a.界面活性剤、および
b.ポリマー剤
からなる群から選択される少なくとも1つの安定化成分と、
任意に、それらの炭素鎖中に15個以上の炭素を有する脂肪族アルコール、それらの炭素鎖中に16個以上の炭素を有する脂肪酸からなる群から選択される発泡助剤と
を含み、
前記色活性剤が発色するために担体中に十分可溶性であり、前記組成物が、非水性組成物、実質的に非水性の組成物または水性組成物からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項9】
色修飾剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項10】
前記発泡性組成物が脂肪族アルコール、水、脂肪アルコールおよび界面活性剤を含む、請求項8に記載の組成物。
【請求項11】
前記発泡性組成物が、水、疎水性担体、表面活性剤およびポリマー剤を含むエマルジョンであり、前記エマルジョンが、マクロエマルジョン、ミクロエマルジョン、およびナノエマルジョン、水中油エマルジョンまたは油中水エマルジョンからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
【請求項12】
前記疎水性担体が密封性である、請求項11に記載の組成物。
【請求項13】
前記発泡性組成物が油性である、請求項1に記載の組成物。
【請求項14】
前記組成物が50%を超える極性溶媒を含む、請求項8に記載の組成物。
【請求項15】
前記表面活性剤が、ポリソルベート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、myrj45、myrj49、myrj52およびmyrj59、ポリオキシエチレンアルキリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンパルミチルエーテル、ポリエチレンオキシドヘキサデシルエーテル、ポリエチレングリコールセチルエーテル、brij38、brij52、brij56、brij72、brij721およびbrij w1、スクロースエステル、ソルビトールの部分エステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノラウレート、モノグリセリド、ジグリセリド、イソセテス−20、スクロースエステルからなる群から選択されるか、またはステアレス2、グリセリルモノステアレート/peg100ステアレート、グリセリルステアレート、ステアレス−21、peg40ステアレート、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ソルビタンステアレート、ラウレス4、ソルビタンモノオレエート、セテアレス16、セテアレス20、ステアレス10、ステアレス20、セテス20、マクロゴールセトステアリルエーテル、セテス2、peg−30ジポリヒドロキシステアレート、スクロースジステアレート、ポリオキシエチレン(100)ステアレート、peg40ステアレート、peg100ステアレート、ラウレス4、セトマクロゴールエーテル、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシド、オレイルアルコール、ステアレス−2、ジイソプロピルアジペート、カプリン/カプリルトリグリセリド、ポリソルベート20、ポリソルベート80、モンタノブ68(セテアリルアルコール(および)セテアリルグルコシド)、シムソール165(グリセリルステアレートおよびpeg−100ステアレート)、メチルグルコースセスキステアレート、peg30ジポリヒドロキシステアレート、スクロースステアリン酸エステル、ソルビタンラウレス、ソルビタンステアレート、ポリグリセリル−10ラウレート、エピクロン80、span80およびこれらの混合物からなる群から選択され、前記ポリマー剤が、ローカストビーンガム、アルギン酸ナトリウム、カゼイン酸ナトリウム、卵白アルブミン、ゼラチン寒天、カラギーニンガム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、マルメロ種子抽出物、トラガカントゴム、グアーガム、カチオン性グアー、ヒドロキシプロピルグアーガム、デンプン、アミン含有ポリマー、キトサン、アルギン酸、ヒアルロン酸、化工デンプン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ポリマー、ポリメタクリル酸ポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリ塩化ビニリデンポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カチオン性セルロース、peg1000、peg4000、peg6000およびpeg8000、カルボポール(登録商標)934、カルボポール(登録商標)940、carbopo(登録商標)941、カルボポール(登録商標)980、カルボポール(登録商標)981、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボマーからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
【請求項16】
前記着色された活性剤が、化学的に誘導体化された活性剤および抽出物から選択され、前記抽出物が、鉱物、植物、または動物源由来である、請求項1に記載の組成物。
【請求項17】
前記着色された活性剤が、ヨウ素、ポビドンヨウ素、コールタール抽出物、マンサク抽出物、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキソルビシン、イヒチオール、硫黄、アントラリン、カメリアシネンシス、ブドウ葉粉末抽出物、ペルメトリン、メチレンブルー、アルカンナ、ベータカロテン、ロスマリン酸およびケルセチンからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項18】
前記着色された活性剤が、アンゼリカ、キンセンカ、セロリ、フキタンポポ、ヒレハリソウ、タンポポ、ジャマイカハナミズキ、カワカワ、ウスベニタチアオイ、アメリカサンショウ、キタアメリカサンショウ、ミナミセンナ、カノコソウ、キンミズヒキ、アロエ、アルファルファ、アーティチョーク、ダイコンソウ、ヤマモモ、アカネソウ、アヤメ、ミツガシワ、ボルド、ヒヨドリバナ、エニシダ、アガソスマ、ゴボウ、ワレモコウ、ショウブ、キンセンカ、カスカラ、シマセンブリ、セレウス、カモミール、ジャーマンカモミール、ローマンカモミール、シナモン、ヤエムグラ、コホッシュ、ブラック、コホッシュ、ブルー、コーラ、トウモロコシの毛、シバムギ、キバナクリンザクラ、ダミアナ、デビルズクロー、モウセンゴケ、エキナシア、ニワトコ、オオグルマ、トウダイグサ、コゴメグサ,ゴマノハグサ、フラングラ、ヒバマタ、カラクサケマン、ニンニク、ゴールデンシール、グラベルルート、カキドウシ、ユソウボク、サンザシ、マリアアザミ、ホップ、ブラックホアハウンド、ホワイトホアハウンド、セイヨウトチノキ、アジサイ、イスパキュラ、ジュニパー、レディーズリッパー、ライフルート、ライムフラワー、甘草、ロベリア、マテ、シモツケ、ヤドリギ、メハジキ、ミルラ、イラクサ、パセリ、ハゴロモグサ、トケイソウ、メグサハッカ、ダンドボロギク、オオバコ、ヤナギトウワタ、ポークルート、ポプラ、プルサチラ、クイーンズディライト、ラズベリー、ムラサキツメクサ、ローズマリー、セージ、サルサパリラ、ササフラス、スカルキャップ、セネガ、ナズナ、ザゼンソウ、アカニレ、カイソウ、セイヨウオトギリソウ、ストーンルート、ヨモギ、タイム、ウバウルシ、クマツヅラ、ワイルドキャロット、ワイルドレタス、ヤナギ、マンサク、ノコギリソウおよびイエロードックから選択される供給源からの抽出物である、請求項1に記載の組成物。
【請求項19】
前記着色された活性剤がその原料状態で着色している、請求項1に記載の組成物。
【請求項20】
前記着色された活性剤が半固体処方物中に含められると、かかる処方物に顕著な色を付与する、請求項1に記載の組成物。
【請求項21】
前記着色された活性剤が、ハーブ抽出物、ミネラル抽出物、動物抽出物、ダニ駆除剤、シミおよび角質繊維除去剤、アレルゲン、鎮痛剤、局部麻酔薬、ニキビ抑制剤、抗アレルギー剤、老化防止剤、抗菌剤、抗生物質、やけど薬、抗ガン剤、ふけ防止剤、抗うつ剤、抗皮膚炎薬、抗浮腫薬、抗ヒスタミン剤、抗蠕虫薬、抗高角質溶解剤、抗炎症薬、抗刺激物質、抗菌薬、抗真菌剤、抗増殖剤、酸化防止剤、抗しわ剤、かゆみ止め薬、乾癬治療薬、抗酒さ薬、抗脂漏薬、防腐剤、抗膨張剤、抗ウイルス剤、抗酵母剤、収斂剤、局部心血管作動薬、化学療法薬、コルチコステロイド、消毒剤、防かび剤、毛髪成長調節剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、殺虫剤、防虫剤、角質溶解薬、ラクタム、金属、金属酸化物、殺ダニ剤、神経ペプチド、非ステロイド性消炎薬、酸化剤、シラミ駆除剤、光線力学療法薬、レチノイド、治療薬、疥癬駆除薬、セルフ・タンニング剤、美白剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン、ビタミンD誘導体、創傷治療薬およびイボ除去剤からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項22】
制汗剤、帯電防止剤、緩衝剤、充填剤、キレート剤、着色料、コンディショナー、デオドラント、希釈剤、染料、皮膚軟化剤、芳香剤、保湿剤、吸蔵剤、浸透促進剤、香料、透過促進剤、pH調節剤、防腐剤、皮膚浸透促進剤、日焼け防止剤、日焼け止め剤、サンレス・タンニング剤、およびビタミンからなる群から選択される追加成分をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項23】
活性ハーブ抽出物、ダニ駆除剤、シミおよび角質繊維除去剤、アレルゲン、鎮痛剤、局部麻酔薬、ニキビ抑制剤、抗アレルギー剤、老化防止剤、抗菌剤、抗生物質、やけど薬、抗ガン剤、ふけ防止剤、抗うつ剤、抗皮膚炎薬、抗浮腫薬、抗ヒスタミン剤、抗蠕虫薬、抗高角質溶解剤、抗炎症薬、抗刺激剤、抗脂血症薬、抗菌薬、抗真菌剤、抗増殖剤、酸化防止剤、抗しわ剤、かゆみ止め薬、乾癬治療薬、抗酒さ薬、抗脂漏薬、防腐剤、抗膨張剤、抗ウイルス剤、抗酵母剤、収斂剤、局部心血管作動薬、化学療法薬、コルチコステロイド、ジカルボン酸、消毒剤、防かび剤、毛髪成長調節剤、ホルモン、ヒドロキシ酸、免疫抑制剤、免疫調節剤、殺虫剤、防虫剤、角質溶解薬、ラクタム、金属、金属酸化物、殺ダニ剤、神経ペプチド、非ステロイド性消炎薬、酸化剤、シラミ駆除剤、光線力学療法薬、レチノイド、治療薬、疥癬駆除薬、セルフ・タンニング剤、美白剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン、ビタミンD誘導体、創傷治療薬およびイボ除去剤からなる群から選択される追加の治療薬をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項24】
有色であるか、または着色可能な局所組成物の色を変える方法であって、
a.着色剤、流動性担体組成物プロペラントおよびエアゾル容器を選択することと、
b.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む第1の色を有する着色された発泡性ベース組成物を調製すること
(前記薬剤は、前記発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、
前記薬剤は、着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤である)と、
c.前記発泡性ベース組成物を前記エアゾル容器中に充填し、エアゾルバルブを有する該容器を閉封し、全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントを添加することと、
d.前記エアゾルバルブを開けて、第2の色を有するフォームを放出することと、
を含み、
前記第1の色と前記第2の色は視覚的に異なる、方法。
【請求項25】
色修飾剤を選択し、色修飾剤をさらに含む発泡性組成物を調製することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
変色指示薬を選択することと、変色指示薬をさらに含む発泡性組成物を調製することと、前記フォームを標的表面に適用することとをさらに含み、前記指示薬が反応する前記標的表面上または表面中のパラメータにさらされると前記第2の色は第3の色に変化し、前記第1の色、前記第2の色、および前記第3の色はそれぞれ視覚的に異なる、請求項24に記載の方法。
【請求項27】
改善されたコンプライアンスを達成するために哺乳動物対象の障害を治療する方法であって、
有色であるか、または着色可能な局所組成物を標的部位に投与することを含み、
前記着色された局所組成物が、
a.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(i.前記着色剤は、前記発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少、または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、
ii.前記着色剤は、着色された活性剤、着色された指示薬、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤であり、
iii.前記着色剤は少なくとも有効量の活性剤を含む)と、
b.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントと、
を含み、
前記ベース組成物が第1の色を有し、
前記の着色された局所組成物がエアゾル容器から分配された後第2の色を有し、
前記第1の色と前記第2の色が視覚的に異なる、方法。
【請求項28】
前記標的部位が、皮膚、体腔、粘膜表面、鼻、口、眼、外耳道、呼吸器系、膣および直腸からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記障害が、皮膚疼痛、皮膚炎、座瘡、尋常性座瘡、炎症性座瘡、非炎症性座瘡、撃性座瘡、結節性丘疹膿疱性座瘡、集簇性座瘡、皮膚炎、細菌性皮膚感染症、真菌性皮膚感染症、ウイルス性皮膚感染症、寄生虫性皮膚感染症、皮膚新生組織形成、皮膚新生物、掻痒症、蜂巣炎、急性リンパ管炎、リンパ節炎、丹毒、皮膚膿瘍、壊死性皮下感染、熱傷様皮膚症候群、毛嚢炎、フルンケル、化膿性汗腺炎、吹き出物、爪周囲炎感染症、発疹、紅色陰癬、膿痂疹、膿瘡、酵母性皮膚感染症、疣贅、伝染性軟属腫、皮膚に対する外傷もしくは損傷、術後または手術後の皮膚の状態、疥癬、シラミ寄生症、皮膚爬行症、湿疹、乾癬、バラ色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、浮腫、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、表皮剥離症、日焼け、光過敏症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、毛孔性角化症、たこ、うおのめ、魚鱗癬、皮膚潰瘍、虚血性壊死、汗疹、多汗症、あざ、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、ツタウルシ、有毒オーク、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、酒さ、紫斑、モニリア症、カンジダ症、禿頭症、脱毛症、ベーチェット症候群、コレステリン腫、有痛脂肪症、外胚葉異形性症、味覚性発汗、爪・膝蓋骨症候群、狼瘡、蕁麻疹、脱毛、ヘイリー・ヘイリー病、化学薬品もしくは熱による皮膚火傷、強皮症、皮膚の老化、しわ、ほくろ、壊死性筋膜炎、壊死性筋炎、壊疽、瘢痕、および白斑、クラミジア感染症、淋菌感染症、B型肝炎、ヘルペス、HIV/AIDS、ヒトパピローマウイルス(HPV)、生殖器疣、細菌性膣炎、カンジダ症、軟性下疳、鼠径部肉芽腫、鼠径リンパ肉芽腫、粘液膿性子宮頸管炎(MPC)、伝染性軟属腫、非淋菌性尿道炎(NGU)、トリコモナス症、外陰部障害、外陰部痛、外陰部疼痛、酵母性感染症、外陰ジストロフィー、外陰部上皮内新生組織形成(VIN)、接触性皮膚炎、骨盤炎症、子宮内膜炎、卵管炎、卵巣炎、性器癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌、膣の乾燥、性交疼痛症、肛門および直腸疾患、肛門膿瘍/瘻、肛門癌、裂肛、肛門疣贅、クローン病、痔、肛門掻痒、肛門掻痒、便失禁、便秘、結腸および直腸のポリープからなる群から選択され、前記活性剤が前記障害の治療に適している、請求項27に記載の方法。
【請求項30】
a.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(1.前記着色剤は、前記発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすことに有効な有効量であり、
2.前記着色剤は、着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料、および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤である)と、
b.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラントと、
c.前記ベース組成物とプロペラントとを含むエアゾル容器と、
を含む、有色であるか、または着色可能な局所組成物を含む局所投与用キットであって、
前記ベース組成物が第1の色を有し、
前記着色された局所組成物を含む前記フォームが、エアゾル容器から分配される際に第2の色を有し、
前記第1の色と前記第2の色は視覚的に異なる、局所投与用キット。
【請求項31】
診断薬としての有色であるか、または着色可能な局所組成物の使用であって、
a.i.流動性担体組成物、および
ii.着色剤
を含む発泡性ベース組成物
(前記着色剤は、前記発泡性組成物から生じるフォームの色の付与、増加、減少または他の方法で影響を及ぼすことに有効であり、
前記着色剤は、変色指示薬および任意に、着色された活性剤、着色された賦形剤、顔料、染料、着色料、および着色剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含む)と、
b.全組成物の約3重量%から約25重量%の濃度のプロペラント
(前記ベース組成物は第1の色を有し、
前記有色であるか、または着色可能な局所組成物を含む前記フォームは、エアゾル容器から投与される際に第2の色を有し、
前記第1の色と前記第2の色は視覚的に異なる)と、
c.前記フォームを標的表面に適用すること
(前記第2の色は、前記指示薬が反応する前記標的表面上または表面中のパラメータにさらされると第3の色に変化し、
前記第1の色、前記第2の色、および前記第3の色はそれぞれ視覚的に異なる)と
を含む、有色であるか、または着色可能な局所組成物の使用。
【図4】
【図6】
【図7a】
【図7b】
【図8a】
【図8b】
【図9a】
【図9b】
【図10】
【図12】
【図13】
【図15】
【図1】
【図2】
【図3】
【図5】
【図11】
【図14a】
【図14b】
【図6】
【図7a】
【図7b】
【図8a】
【図8b】
【図9a】
【図9b】
【図10】
【図12】
【図13】
【図15】
【図1】
【図2】
【図3】
【図5】
【図11】
【図14a】
【図14b】
【公表番号】特表2010−502690(P2010−502690A)
【公表日】平成22年1月28日(2010.1.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−527224(P2009−527224)
【出願日】平成19年9月10日(2007.9.10)
【国際出願番号】PCT/IB2007/003351
【国際公開番号】WO2008/032212
【国際公開日】平成20年3月20日(2008.3.20)
【出願人】(509064325)フォーミックス エルティーディー. (1)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年1月28日(2010.1.28)
【国際特許分類】
【出願日】平成19年9月10日(2007.9.10)
【国際出願番号】PCT/IB2007/003351
【国際公開番号】WO2008/032212
【国際公開日】平成20年3月20日(2008.3.20)
【出願人】(509064325)フォーミックス エルティーディー. (1)
【Fターム(参考)】
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