概して線状の発泡性経口フェンタニル投薬形態および投与方法
フェンタニル含有投薬形態およびその使用方法を記載する。これらの投薬形態は、公知の経口処方物よりも実質的に少量のフェンタニルを含み、費用および副作用に関して有利である。これらの投薬形態は、口腔粘膜を介したフェンタニルの経口投与を意図する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
フェンタニル（ＣＡＳ登録番号437-38-7）Ｎ−フェニル−Ｎ−［１−（２−フェニル−エチル）−４−ピペリジニル］プロパンアミドおよびその塩、特に、そのクエン酸塩（ＣＡＳ登録番号990-73-8）は、アヘン薬であり、規制物質であり、且つ非常に強力な麻薬性鎮痛薬である。フェンタニルおよびそのクエン酸塩は、現在、多数の企業から多数の送達形態で市販されている。例えば、フェンタニルは、注射用およびスティック上の経口ロゼンジとして利用可能であり、後者は、商標名ＡＣＴＩＱで販売されている。ＡＣＴＩＱに関してFDA publication Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations（以後、「オレンジブック」）で３つの特許が特定されている：米国特許第4,671,953号、同第4,863,737号、および同第5,785,989号。第２のＡＣＴＩＱ形態も利用可能である。この形態は、スティック上に圧縮された錠剤であり得る。元のＡＣＴＩＱロゼンジと同様に、この第２の形態は、元のロゼンジと同一の崩壊速度（Ｔmax）、Ｃmax、およびＡＵＣを示すと考えられている。したがって、これらは、他に明確に記載するか状況を述べる場合以外は、集合的に考察される。
【０００２】
Physician's Desk Reference,57th ed.2003 at page 1184に記載のCephalon,Inc.,145 Brandy Wine Parkway West,Chester,PA 19380により販売されているＡＣＴＩＱの添付文書の情報の検討により、ＡＣＴＩＱを投与された患者の苦痛の重症度に関する簡単な見通しが得られる。そのラベルによると、ＡＣＴＩＱは、「潜在的な癌の持続痛のためのアヘン薬療法を既に受けており、且つそれに耐性を示す悪性腫瘍患者の癌の突出痛の管理のためのみに適用する」（同上、原文を強調）。ＡＣＴＩＱラベルのテキストは、本明細書中で参照することにより組み込まれる。
【０００３】
ＡＣＴＩＱの臨床試験では、癌の突出痛を、癌の持続痛を経験しているか、持続量のアヘン薬（少なくとも６０ｍｇのモルヒネ／日、５０μｇの経皮フェンタニル／時間、または等鎮痛薬用量の別のアヘン薬の１週間以上の投与が含まれる）で制御されている癌患者で起こる中等度から重度の痛みの一過性の再燃と定義していた。したがって、ＡＣＴＩＱを投与された患者は、慢性鎮痛薬治療を行っているにもかかわらず再燃する突然の耐えられない痛みのある患者である。このような突出痛からの痛みの緩和は、無情にも、患者の生活の質に直接影響を与える。このような患者のために、突出痛の緩和は、医学が与えることができる唯一の行為であり得る。
【０００４】
薬物における多くの事項と同様に、これには改善の余地がある。フェンタニルは、高価な薬物であり、製造コストは１００ドル／ｇ以上にも及ぶ。コストは最も重大な問題では決してないが、薬物のコストは、考慮すべき問題である。フェンタニル量を減少可能な処方物により、患者の全治療費を軽減することができる。
【０００５】
はるかに重要には、癌患者の突出痛をさらに有利に管理しながらこのような強力なアヘン薬の用量が軽減されることは、患者の治療全体に関して広範囲にわたり望ましい影響を与える。アヘン薬μ受容体アゴニスト（フェンタニルが含まれる）は、用量依存性の呼吸抑制を引き起こす。脆弱な個体では、推奨用量でさえも重篤または致命的な呼吸抑制が起こり得る。他の強力なアヘン薬と同様に、フェンタニルは、アヘン薬非耐性個体における重篤および致命的な呼吸抑制に関連している。従って、癌患者の突出痛エピソードの治療に使用されるＡＣＴＩＱの初回量は２００μｇでなければならず、各患者の副作用を最小にしながら適切に沈痛されるように個別に漸増しなければならない。副作用は、生命を脅かさないにしても、顕著であり得る。
【０００６】
さらに、μ−アヘン薬アゴニストとしてのフェンタニルは、薬物依存性および耐性を起こし得る。薬物依存性自体が単独でこれらの癌患者型に必ずしも問題を引き起こすわけではない。しかし、フェンタニルを、他の型の痛みの治療に使用することもできる。このような治療プロトコルでは、依存性および耐性は、有意な問題であり得る。さらに、癌患者は、一般に、大量に投薬されている。より少ない用量でより長い期間投与することができることがより望ましい。
【０００７】
2001年3月13日発行のCIMA LABS INC.,10000 Valley View Road,Eden Prairie,MN 55344に付与された米国特許第6,200,604号は、それぞれ３６％の発泡物(effervescence)および１．５７ｍｇのフェンタニル塩を含む２つのフェンタニル処方物を例示している。その実施例Ｉの第５段落６０行目から第６段落３０行目までを参照のこと。その他のことでは米国特許第6,200,604号は、特に、経口薬の吸収に影響を与えるための透過増強剤の発泡物の使用を記載している。米国特許第6,759,059号および同第6,680,071号も参照のこと。Brendenberg,S.,2003 New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form:Formulation and Evaluation of a Sublingual Tablet for Rapid Absorption,and Presentation of an Individualized Dose Administration System,Acta Universitiatis Upsaliensis. Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy,287,83 pp.Uppsala ISBN 91 554 5600 6も参照のこと。
【０００８】
より低い用量のフェンタニルにもかかわらず類似の痛みの緩和を達成することができる場合、患者は、それほど多くない薬物を使用した場合に匹敵する利点を得ることができ、それにより、よりコストが安く、且つ副作用のリスクが軽減される。したがって、フェンタニル投与の改良は依然として望ましい。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、痛みを治療するための経口崩壊／溶解性投薬形態(dosage form)、この投薬形態の作製方法、このような投薬形態の使用方法、および薬物の作製方法に関し、フェンタニルまたは１つまたは複数のその薬学的に許容可能な塩（本明細書中で「フェンタニル」を引用する場合、文脈上で別に示唆されない限り、全ての薬学的に許容可能な塩が含まれるとみなすべきである）を、現在利用可能な非発泡性ロリポップ(lollipop)処方物（ロゼンジおよび打錠した錠剤の両方）と比較して少なくとも約４５％少ないフェンタニルを含む用量で経口投与する。より低い用量にもかかわらず、本発明のこれらの経口崩壊性投薬形態のＣmaxは、はるかに多い（例えば、約２倍もの）薬物を含む他の投薬形態に匹敵するはずである。この文脈中の「匹敵する」は、本発明の投薬形態のＣmaxが、約２倍ものフェンタニルを有するＡＣＴＩＱのＣmaxの少なくとも約７５％であることを意味する。したがって、本発明の４００μｇの錠剤を４００μｇのＡＣＴＩＱロリポップと比較した場合、および両者を８００μｇのＡＣＴＩＱロリポップと比較した場合、本発明の錠剤のＣmaxは、８００μｇのＡＣＴＩＱ処方物のＣmaxの少なくとも７５％〜約１２５％である。４００μｇのＡＣＴＩＱ処方物のＣmaxははるかに低い。これは、遊離形態のフェンタニルの重量に基づいて、約８００μｇまでの用量に当てはまる。この文脈（用量）中の「約」は、±１０％を意味することに留意のこと。したがって、約１００〜約８００μｇは、９０〜８８０μｇである。より好ましくは、本発明の文脈中の「匹敵する」はまた、本発明の投薬形態のＣmaxが、約２倍もの重量のフェンタニルを有するＡＣＴＩＱのＣmaxの約８０％から約１２０％の間であることを意味し得る。これを、「高度に匹敵する」ということもできる。さらにより好ましくは、本発明の文脈中の「匹敵する」はまた、本発明の投薬形態のＣmaxが、約２倍もの重量のフェンタニルを有するＡＣＴＩＱのＣmaxの約８５％から約１１５％の間であることを意味し得る。これを、「非常に高度に匹敵する」ということもできる。
【００１０】
本発明の文脈中の「経口投薬形態」は、好ましくは、ＡＣＴＩＱ（商標）のようなロリポップ様ロゼンジが排除され、代わりに、経口崩壊性溶解性錠剤、カプセル、カプレット、ゲル、クリーム、およびフィルムなどが含まれる。好ましくは、これらの投薬形態は、発泡性錠剤(effervescent tablet)である。さらに、これらは、ｐＨ調整物質および崩壊剤を含んでもよい。一般に、これらの投薬形態は、口腔中の特定の位置に投与されるか置かれ、これらが崩壊および／または溶解する間（一般に、約１０分〜３０分）そこに留まる。
【００１１】
本発明の別の好ましい態様では、嚥下(being swallowed)よりもむしろ頬側(buccal)投与経路、歯内(gingival)投与経路、または舌下(sublingual)投与経路などによる口腔を介したフェンタニルおよび／または薬学的許容可能なその塩の投与のためにデザインされた経口崩壊性発泡性投薬形態を提供する。この処方物には、好ましくは、患者の手で容易に保持され、一旦投薬形態が口内で湿ると口内から取り出されるようなスティックまたは他のデバイスが含まれない。さらに、投薬形態は、対応するＡＣＴＩＱ（商標）製品と比較した場合、少なくとも約４５％少ないフェンタニル（遊離塩基物質として計算したその重量に基づいて）、より好ましくは約４５％から約５５％の間で少ないフェンタニルを含む。さらに、投薬形態は、Ｃmaxに関して匹敵し、好ましくは高度に匹敵し、さらにより好ましくは非常に高度に匹敵し、一般に、同等に発泡性を示す。
【００１２】
したがって、ＡＣＴＩＱ（商標）処方物中に１６００μｇのフェンタニルが存在する場合、本発明の対応する投薬形態は、約８８０μｇ以下のフェンタニルを含むであろう。より好ましくは、約８００μｇのフェンタニルを含むであろう。さらに、このような薬物量の劇的な減少にもかかわらず、種々の薬物について測定した少なくとも１つまたは複数の伝統的な薬物動態学的性質（Ｃmaxなど）は、優れていないにしても類似しているである。例えば、本発明によれば、処方物は、少なくとも８０重量％を超えるフェンタニルを含む対応するＡＣＴＩＱ（商標）製品と比較した場合、より短いＴmax（最大濃度が達成される時間）および／または、優れていないにしても匹敵するＣmax（投与後の患者で認められる最も高い血中濃度）を示し得る。ＡＵＣ（または、曲線下面積）は、一般に、意図する投薬量範囲にわたって、より多いフェンタニル含有量の投薬形態について線形である。
【００１３】
本発明の特に好ましい態様では、詳細には、約１００〜８００μｇ／投与の用量範囲でのフェンタニル用量（遊離塩基として重量によって測定）とＣmaxとの間がほぼ直線関係にある処方物を製造することができることが発見された。「直線」は、９０μｇから８８０μｇの間の種々のフェンタニル用量を含む少なくとも３つの一連の投薬形態の一部として処方した場合、０．１５以内のｐ値（０．１５以下のｐ値）のＡＮＯＶＡを使用して、９０〜８８０μｇ（より好ましくは、１００〜８１０μｇ）の用量での用量正規化Ｃmaxに有意差がないことを意味すると理解すべきである。これは、本発明の好ましい直線性の決定方法である。別の言い方をすれば、ｌｎ（Ｃmax）−ｌｎ（用量）勾配は、１±１５％（０．８５〜１．１５）のはずである。本明細書中で考察されている研究に記載するように、２００、５００、および８１０μｇの用量は、本発明では、「直線」であった。１０８０μｇの用量は、先行技術よりも非常に優れているが、他の用量と比較した用量に対するＣmaxに関して、本明細書中で定義される「直線」ではなかった。
【００１４】
この用量範囲において、用量に対するＣmaxの比が、約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間である。これは、用量（μｇ）あたりに正規化した、１ｍＬの血清あたりのフェンタニル塩基のｐｇ、または血液または他の流動体中で測定した場合の対応する量である。本発明の「〜の間」には、終点が含まれる。より好ましくは、比は、約２．５ｐｇ／ｍＬ／μｇ〜約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇ、さらにより好ましくは約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間である。これらの範囲は、適切な臨床試験における少なくとも１０人の患者について計算した平均データに基づく。対照的に、試験により、ＡＣＴＩＱは約１．４ｐｇ／ｍＬ／μｇの比が得られることが立証された。したがって、同量のフェンタニルを含む投薬形態について、本発明は、本発明を使用して、少なくとも８８０μｇまでの用量（例えば、約８００μｇ）で約２倍のＣmaxを得ることができる。別の実施形態では、これらの投薬形態はまた、約１００〜約８００μｇのフェンタニル（遊離塩基）または対応量の塩の範囲にわたって処方した場合、用量とＣmaxとの間に直線関係が得られるである。勿論、単回投与の強度(strength)について、これは、この用量についての用量とＣmaxとの比が、記載の範囲にわたり種々の量のフェンタニルを含むように同一の処方物を単に変化させることによって製造された系列と直線関係を示すことを意味する。
【００１５】
遊離塩基物質の重量に基づいて８００μｇ以下のフェンタニルを含み、約１．５時間未満、最も好ましくは約１時間未満のＴmaxを有する、頬側、歯内または舌下に投与するようにデザインしたフェンタニルの発泡性投薬形態も本発明の１つの態様として好ましい。さらに、上記で考察するように、これらの投薬形態の望ましいＣmaxは、約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間である。痛みを治療するためのこれらの投薬形態の投与方法も意図される。
【００１６】
本発明の特に好ましい実施形態では、これらの処方物は、ｐＨ調整物質を添加するか添加しないで（好ましくは、添加する）透過増強剤として作用するための発泡物を含む。より好ましくは、ｐＨ調整物質は、発泡物を生成するために使用される成分、化合物、または分子の１つ以外の物質である。特に好ましい投薬形態はまた、用量を減少させ、直線性、および／またはＣmaxと本明細書に記載された用量との比が得られる崩壊剤を含む。崩壊剤の１つの特に好ましい例は、グリコール酸デンプン(starch glycolate)である。先ほど記載した崩壊剤と同一の性能を促進する充填剤(filler)を含む投薬形態も好ましい。最も好ましくは、充填剤はマンニトールである。
【００１７】
本発明の特に好ましい実施形態では、１ｍｇまで、より好ましくは、遊離塩基としてその重量について測定した１００、２００、３００、４００、６００、または８００μｇのフェンタニルを含み、少なくとも１つの発泡性物質(effervescent couple)、少なくとも１つのｐＨ調整物質、および適切な賦形剤をさらに含む頬側投与、歯内投与または舌下投与に適した経口投薬形態を提供する。好ましくは、このような処方物は、１．５時間以下のＴmaxおよび／または約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間のＣmaxを得ることができる。別の言い方をすれば、本発明の投薬形態のＣmaxは、少なくとも約８０重量％を超えるフェンタニルを含むＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態のＣmaxに匹敵する。別の好ましい実施形態では、これらの投与形態は、少なくとも約８０重量％を超えるフェンタニル遊離塩基を有するＡＣＴＩＱ（商標）の約２５％以内、好ましくは２０％以内、さらにより好ましくは約１５％以内のＣmaxを有する。
【００１８】
本発明の別の特に好ましい実施形態では、遊離塩基として測定した約１００、２００、３００、４００、６００、または８００μｇのフェンタニル、少なくとも１つの発泡性物質、および少なくとも１つのｐＨ調整物質、ならびに適切な賦形剤を含む頬側投与、舌下投与または歯内投与に適した経口崩壊性錠剤であって、前記投薬形態が、１．５時間以下のＴmaxおよび／または約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間のＣmaxを得ることができる、経口崩壊性錠剤を提供する。
【００１９】
本発明のさらに別の実施形態では、本明細書中に前述した任意の処方物は、本質的に、好ましくは約８００μｇ以下（すなわち、８８０μｇまで）のフェンタニル、発泡性物質、少なくとも１つのｐＨ調整物質、および約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間、より好ましくは約２．５ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間、最も好ましくは約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間のＣmaxを得ることができる適切な賦形剤からなることができ、且つ匹敵するＣmaxが得られるＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態よりも少なくとも約４５％少ないフェンタニルを含む。この文脈では、「本質的に〜からなる」は、本発明の基本的および新規の特徴を変化させてしまう任意の賦形剤または賦形剤の組み合わせ、必要に応じて、任意の量の任意の賦形剤または賦形剤の組み合わせ、ならびに任意のｐＨ調整物質または任意の量のｐＨ調整物質を排除することを意味する。したがって、Ｔmaxを２．５時間以上に増加させ得る特定の賦形剤または賦形剤の混合物は排除されるであろう。同様に、また一方では例示のみを目的として、Ｃmaxを意図しないレベルに変化させてしまう特定の量で提供される賦形剤の組み合わせは排除されるであろう。一般に望ましくないが、本発明の投薬形態のＴmaxまたはＣmaxを有意に変化させない少量の架橋ＰＶＰおよび／またはラクトース一水和物を、依然として使用することができる。しかし、それぞれ５％および２０％のレベルで共に使用した場合、これらは、性質に悪影響を及ぼし得る。したがって、これらの賦形剤の量の組み合わせは排除されるであろう。
【００２０】
本発明のこの態様の特に好ましい実施形態では、本質的に以下からなる投薬形態を提供する：フェンタニル遊離塩基として計算した９０μｇから８８０μｇの間のフェンタニルまたはその塩、グリコール酸デンプンナトリウム、マンニトール、少なくとも１つのｐＨ調整物質、および少なくとも１つの発泡性物質。好ましくは、これらの投薬形態のＴmaxは約１．５時間以下であり、用量に対するＣmaxの比は約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間であり、Ｃmaxと用量は直線関係にあり、および／またはＣmaxは本明細書中に定義のＣmaxに匹敵し、投薬形態は、頬側投与、舌下投与、または歯内投与に適している。より好ましくは、遊離塩基として測定したフェンタニルの量は、１００〜８００μｇである。
【００２１】
痛み（一般に、背痛(back pain)、腰痛(lower back pain)、関節痛、任意の形態の関節痛、外傷または事故由来の痛み、神経障害性の痛み、手術痛もしくは術後の痛み、癌以外の疾患または容態由来の痛み、および癌性の痛み（特に、癌の結果としての突出痛）が含まれるが、これらに限定されない）を経験した患者へのフェンタニルの投与方法も本発明の別の態様として意図する。好ましい方法は、約１００〜８００μｇの間の用量のフェンタニル（遊離塩基として測定）を含む頬側投与、歯内投与、または舌下投与のための本明細書中に開示の任意の経口崩壊性発泡性錠剤を、必要とする患者に投与する工程と、前記用量（またはその治療に有意なおよび／または有効な部分）を口腔から血流に輸送するのに十分な時間患者の口内に投薬形態を保持する工程とを含む。好ましくは、患者は、投与物(the dose)を、嚥下せず、その代わりに、実施可能な範囲内で、口内または口腔内の１つまたは複数の表面を介して体内にフェンタニルを確実に侵入させるように指導されているか、訓練されているか、見張られている。本方法はまた、好ましくは、実質的に投薬形態を口内で移動させることなく投薬形態を口内に保持する工程を含む。別の好ましい態様では、投与物は溶解／崩壊するか、平均滞留時間が５分間から３０分間の間である。
【００２２】
１つのこのような方法は、フェンタニル遊離塩基として計算した初回量が約１００μｇのフェンタニルまたは同量のその塩を、投薬形態の約５重量％〜約８５重量％の量の発泡性物質、投薬形態の約０．５重量％〜約２５重量％の量のｐＨ調整物質、および投薬形態の０．２５重量％〜約２０重量％の量のグリコール酸デンプンを含む投薬形態で供する工程を含む、癌の突出痛の出現の治療方法である。投薬形態は、患者の口腔粘膜を介したフェンタニルの送達に適している。「供する」は、包装から投薬形態を取り出すことまたはこのような投薬形態を誰かに分配させるか投薬させることが含まれると理解される。本方法はまた、投薬形態を、口腔粘膜を介して治療有効量のフェンタニルを送達するのに十分な時間患者の口内の頬と上歯肉または下歯肉との間に置く工程を含む。この方法を、他の型の痛み（背痛、手術痛もしくは術後の痛み、および神経障害性の痛みの任意の型が含まれる）の治療のために使用することができる。
【００２３】
望ましいＣmaxを有することが好ましい、遊離塩基として計算した８８０μｇ以下のフェンタニルを含む１．５時間以下のＴmaxを得ることができる口腔内へのフェンタニルの投与のためにデザインされた経口崩壊性錠剤を製造することができることは予想されなかったであろう。ＡＣＴＩＱロゼンジについての特定の文献では約４５分のＴmaxが示唆されているが、試験によりむしろ２時間に近いことが示されている。
【００２４】
頬側投与経路、舌下投与経路または歯内投与経路を介した口腔へのフェンタニルの投与のためにデザインされた経口崩壊性投薬形態であって、ＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態よりも少なくとも約４５％少ないフェンタニルを含み、匹敵するＣmaxデータが得られるものを製造することができることは予想されなかった。
【００２５】
治療有効量（痛みをいくらか緩和することができる量）、一般に、７５％超、より好ましくは８０％超、特に好ましくは９０％以上のフェンタニル用量が口腔粘膜を介して口腔から血流に吸収される、経口崩壊性投薬形態を製造し、これを痛み、特に、癌患者が経験する突出痛を治療するために使用することができることも予想されなかった。
【００２６】
現在市販されている製品と比較してはるかに少量の活性薬(active drug)を有する投薬形態のＣmaxが、投薬量に対するＣmaxに関して直線関係にあり得る（例えば、約１００μｇから約８００μｇの間（９０〜８８０μｇ）の範囲において信頼区間は±１５％）ことも予想されなかった。
【００２７】
本発明の別の態様によれば、約１００μｇ〜約８００μｇの範囲にわたる用量とＣmaxとの間の直線関係、同用量のＡＣＴＩＱなどの非発泡性処方物と比較した場合に少なくとも約４５％少ないフェンタニル用量で匹敵するＣmax、用量に対するＣmaxの比が２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇ〜４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの１つまたは複数を得ることができる、頬側、歯内、または舌下用発泡性フェンタニル投薬形態の作製方法を提供する。上記のように、投薬形態あたり約１００μｇ〜約８００μｇの量のフェンタニル（遊離塩基の重量に基づく）、有効量の発泡性物質、ｐＨ調整物質を含まない同一処方物と比較した場合に、本明細書中に記載のように測定したところ、患者の口内（「局所ｐＨ」）に一旦置かれると、経口粘膜および投薬形態の表面接触領域の微環境における局所ｐＨを少なくとも０．５ｐＨ単位変化させることができる有効量のｐＨ調整物質、および用量を減少させ、直線性およびＣmaxと用量との比が得られる崩壊剤との混合によってこれを達成する。これらを、従来技術を使用して、錠剤に圧縮するか、別の投薬形態に形成する。使用した各材料を混合前に顆粒化することができるが、このプロセスを顆粒化することなく行うことが好ましい。したがって、湿式造粒した糖を、充填剤として使用することができるが、乾燥圧縮法および直接圧縮法を行うことができる。
【００２８】
より好ましくは、本方法を使用して、約１００μｇ〜約８００μｇの範囲にわたって、用量とＣmaxとの間の直線関係、同一用量のＡＣＴＩＱと比較した場合に少なくとも約５０％少ないフェンタニルの用量で高度に匹敵するＣmax、および／または約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間の用量に対するＣmaxの比が得られる投薬形態、好ましくは錠剤を作製する。各々が約１００μｇから約８００μｇの間のフェンタニルを有する所定の投薬形態数を得るのに適切な量のフェンタニルまたはその塩、最終投薬形態の約５重量％〜約８５重量％の量（ｗ／ｗ）の発泡性物質、約０．５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの量のｐＨ調整物質、約０．２５％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗの間の量のグリコール酸デンプン（マンニトールを含むか含まない）の混合およびこれらの乾燥状態の錠剤への圧縮によってこれを達成する。好ましくは、ｐＨ調整物質により、局所ｐＨが、ｐＨ調整物質を含まない同一の処方物と比較した場合に、少なくとも約１ｐＨ単位変化する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
特許請求の範囲を含む明細書全体にわたり、用語「comprise」およびこの用語のバリエーション（「comprising」および「comprises」など）ならびに「have」、「having」、「includes」、「include」、および「including」およびこれらの変化形は、言及する指定された工程、要素、または材料が不可欠であるが、他の工程、要素、または材料を付加し、特許請求の範囲または開示の範囲内で構築物をさらに形成することができることを意味する。発明の説明および特許請求の範囲で引用される場合、本発明および特許請求の範囲が、付随する事象が存在し、且つ追加可能であると見なされることを意味する。これらの用語は、特に特許請求の範囲に適用された場合、包含的または非限定的(open-ended)であり、さらなる引用されていない要素または方法の工程を排除しない。
【００３０】
本発明の目的のために、特定の性質、特徴、または可変物(variable)に関して他で定義しない限り、用語「実質的に」は、任意の基準（性質、特徴、または可変物など）に適用され、達成すべき利点または望ましい条件もしくは性質の値(property value)を満たすと当業者に理解されるような手段で、記載の基準を満たすことを意味する。
【００３１】
本発明は、１つの態様では、頬側投与、舌下投与、または歯内投与に適した、フェンタニル遊離塩基として計算した約１００μｇから約８００μｇ（マイクログラム）の間のフェンタニルまたはその塩を含む投薬形態を含む。投薬形態は、十分な時間口腔粘膜に投薬形態を接触させることによって適切に投与した場合、１．５時間以下のＴmaxを得ることができる。さらにまたはその代わりに、用量に対するＣmaxの比は、約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間、より好ましくは約２．３ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間、最も好ましくは約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間と理解される。最も好ましくは、同一の方法で処方した他の用量と比較して、約１００μｇから約８００μｇの間の用量では、用量とＣmaxとの間は直線関係にある。
【００３２】
投薬形態は、好ましくは、少なくとも１つのｐＨ調整物質および少なくとも１つの発泡性物質をさらに含む。これらは、それぞれ、所望のＴmaxおよび／またはＣmaxを得るのに十分な量で供される。投薬形態はまた、好ましくは、少なくとも１つのｐＨ調整物質および少なくとも１つの発泡性物質と組み合わせて所望のＴmaxおよび／またはＣmaxが得られる量で選択して供される少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００３３】
痛みを経験した患者へのフェンタニルの投与方法は、本発明の別の態様である。この方法は、経口崩壊性投薬形態を必要とする患者の口腔粘膜に接触させる工程を含み得る。投薬形態は、投薬形態あたり約１００〜８００（９０〜８８０）μｇ（遊離塩基として測定）の用量のフェンタニルまたはその塩を含む。投薬形態は、好ましくは、商業的に公知の送達形態を使用して処方した投薬形態より少なくとも４５％少ないフェンタニルを含む投薬形態について、１．５時間以下のＴmax、および／または約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間、より好ましくは約２．３ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間、最も好ましくは約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間の用量に対するＣmaxの比、Ｃmaxと用量との間の直線関係を得ることができる。投薬形態は、治療に有意であるか有効なフェンタニル部分（好ましくは、７５％超、より好ましくは８０％超、最も好ましくは、９０％以上の用量）が口腔粘膜を介して口腔から血流に送達されるのに十分な時間患者の口腔粘膜に接触した状態に維持する。
【００３４】
本発明の別の態様は、投薬形態あたりフェンタニル遊離塩基として計算した約１００μｇから約８００μｇの間のフェンタニルを含む投薬形態を提供する。使用する場合、フェンタニル塩を、重量として同量のフェンタニル遊離塩基が得られる量で使用する。投薬形態は、頬側投与、舌下投与、または歯内投与に適したものである。投薬形態は、十分な時間口腔粘膜に投薬形態を接触させることによって適切に投与した場合、ＡＣＴＩＱ（商標）処方物（後者は、少なくとも８０重量％を超えるフェンタニルを含む。）のＣmaxの少なくとも約７５％〜約１２５％、より好ましくは約８０％から約１２０％の間、最も好ましくは約８５％〜約１１５％のＣmaxを得ることができる。好ましくは、この投薬形態はまた、記載のＣmaxを得るのに十分な量で少なくとも１つのｐＨ調整物質および少なくとも１つの発泡性物質を含む。さらにより好ましくは、投薬形態は、少なくとも１つのｐＨ調整物質および／または少なくとも１つの発泡性物質と組み合わせて、所望のＣmaxを得るのに十分な量で少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。
【００３５】
投薬形態あたり約１００〜８００μｇ（遊離塩基として測定）の用量のフェンタニルまたは同量のその塩を含む経口崩壊性投薬形態を必要とする患者の口腔粘膜に接触させる工程を含む、痛みを経験した患者へのフェンタニルの投与方法も意図する。投薬形態は、少なくとも８０重量％を超えるフェンタニルを含むＡＣＴＩＱ（商標）のＣmaxの少なくとも約７５％〜約１２５％、より好ましくは約８０％から約１２０％の間、最も好ましくは約８５％〜約１１５％のＣmaxを示す。投薬形態は、治療に有意であるか有効なフェンタニル部分（好ましくは、７５％超、より好ましくは８０％超、最も好ましくは、９０％またはそれを超える用量）が口腔粘膜を介して口腔から血流に送達されるのに十分な時間患者の口腔粘膜に接触した状態に維持する。
【００３６】
発泡性物質およびｐＨ調整物質の使用により、特にグリコール酸デンプンと組み合わせた場合、特に投与に必要なフェンタニル量に関して有意な利点を得ることができることを発見した。発泡性物質およびｐＨ調整物質と組合わせた一定の賦形剤により、さらにより良好且つ非常に予想外の結果を得ることができることも見出された。
【００３７】
特定の処方物が本明細書中に記載の結果を達成することができるかどうかの決定には、少なくとも１０人の患者における処方物の日常的なヒト臨床研究に着手する必要がある。適切な臨床研究は、任意の伝統的モデルを使用するである。適切な研究例を以下に示す。
【００３８】
［臨床研究のデザインおよび実施］
本研究およびインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）は、治験審査委員会（ＩＲＢ）から承認を受けた。全ての被験体は、研究前にＩＲＢ承認ＩＣＦを読み、署名した。署名したＩＣＦをファイルする。
【００３９】
最初の２つの試験期間の研究では、指定した試験生成物および基準生成物の単回用量の任意抽出した非盲検の二重交差デザインを使用し、被験体を、試験期間３の間に３つのさらなる試験処方物のうちの１つを投与するために任意抽出した。全被験体を任意抽出し、１０時間の一晩の絶食後の断食状態であった。３回の投与の間の洗い出し間隔は７日間であった。被験体を、フェンタニル投与から３６時間クリニックに収容した。
【００４０】
被験体を、研究参加前の２１日以内にスクリーニングした。スクリーニング手順は、病歴、身体検査（身長、体重、フレームサイズ、生命徴候、およびＥＣＧ）、および臨床検査（血液学、血清化学、尿検査、ＨＩＶ抗体スクリーニング、Ｂ型肝炎表面抗原スクリーニング、Ｃ型肝炎抗体スクリーニング、血清妊娠試験（女性のみ））、ならびにカンナビノイドおよびオピオイドのスクリーニングを含んでいた。
【００４１】
研究に参加した全被験体は、プロトコルに列挙した包含(inclusion)／排除基準を満たした。４２人の全被験体（男性１７人および女性２５人）が研究に参加し、そのうち３９人の被験体（男性１７人および女性２２人）が研究を完了した。
【００４２】
被験体は、各投与前の朝にクリニックに報告し、投与の１９時間前に昼食をとり、投与の１４時間前に夕食をとり、投与の１１時間前に軽食をとった。次いで、被験体は、１０時間の一晩の絶食を行った。１日目に、標準化した食事計画を、投与から４．５時間後の昼食、投与から９．５時間後の夕食、および投与から１３時間後の軽食より開始した。２日目に、投与から２４．５時間後に朝食をとり、投与から２８．５時間後に昼食をとり、投与から３３時間後に夕食をとった。
【００４３】
被験体は、各収容の４８時間前およびその間にいかなるアルコール、ブロッコリー、柑橘類、カフェイン、またはキサンチンを含有する食品または飲料も消費しなかった。被験体は、研究参加の少なくとも６ヶ月間はニコチンおよびタバコを使用しなかった。さらに、投与７日前および研究中は、市販の薬物を禁止した。投与１４日前および研究中は、処方箋薬の使用を許可しなかった（女性のホルモン避妊薬を除く）。
【００４４】
研究中、被験体を、クエン酸フェンタニル投与から４時間着席したままにした。投与から０から４時間は水の摂取を制限した。投与前の１０時間から投与後４時間まで食事を制限した。研究中、被験体に、いかなる激しい運動に関与することも許可しなかった。
【００４５】
以下に詳述するように、被験体に各時間でナルトレキソンを投与した。
Ａｄｍ１：ＲｅＶｉａ（商標） ５０ｍｇ（塩化ナルトレキソン錠剤）
Bristol Myers Squibb Company製
ロット番号：5C269A
使用期限：２００４年４月
ロット番号：TB1798
使用期限：２００５年３月
【００４６】
治療Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに割り当てた被験体に、フェンタニル投与の１５時間前および３時間前ならびに１２時間後に２４０ｍＬの水と共に１錠の５０ｍｇのナルトレキソン錠剤を経口投与した。
【００４７】
治療Ｅに割り当てた被験体に、フェンタニル投与の１５時間前および３時間前に２４０ｍＬの水と共に１錠の５０ｍｇのナルトレキソン錠剤を経口投与した。
【００４８】
各３つの期間に被験体に以下のフェンタニル治療の１つを行った。
【００４９】
Ａ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠１０８０μｇ（フェンタニル塩基として）
CIMA LABS INC製
ロット番号：930502
治療Ａに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯錠の頬との間に配置した１錠の１０８０μｇのフェンタニル錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。「OraVescent（商標）」は、本発明の処方物および投薬形態を示すことに留意のこと。
【００５０】
Ｂ：Ａｃｔｉｑ（商標）（経口経粘膜クエン酸フェンタニル）１６００μｇに相当
Cephalon,Inc.or Anesta製
ロット番号： 02 689 W3
治療Ｂに任意抽出した被験体に、頬と下歯肉との間に配置した１単位の１６００μｇのＡｃｔｉｑ（商標）を経口に単回投与した。この単位を、ハンドルを使用して左右に移動させ、１５分間溶解させた。
【００５１】
Ｃ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠１３００μｇ（フェンタニル塩基として）
CIMA LABS INC製
ロット番号：930503
治療Ｃに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯錠の頬との間に配置した１錠の１３００μｇのフェンタニル錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【００５２】
Ｄ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠８１０μｇ（フェンタニル塩基として）
CIMA LABS INC製
ロット番号：930501
治療Ｄに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯錠の頬との間に配置した１錠の８１０μｇのフェンタニル錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【００５３】
Ｅ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠２７０μｇ（フェンタニル塩基として）
CIMA LABS INC製
ロット番号：930500
治療Ｅに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯錠の頬との間に配置した１錠の２７０μｇのフェンタニル錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【００５４】
これらの各クエン酸フェンタニル錠の組成を、実施例１〜４に記載する。
【００５５】
着席時の生命徴候（血圧、脈拍、および呼吸）を、投与前の朝（０時間）ならびに、投与から０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、５、６、８、１０、２４、および３６時間後にそれぞれ評価した。投与から最初の８時間後に連続パルス酸素測定を行った。１２誘導心電図、臨床試験の評価（血液学、血清化学、および尿検査）、および全生命徴候を含む身体検査を、研究終了時に行った。投与から４時間後に口内の刺激を評価した。被験体に、医師および／または看護士に研究中に起こった全ての有害事象を伝えるように指導した。
【００５６】
以下の時間に治療Ａ〜Ｄに割り当てた被験体の血液サンプル（７ｍＬ）を採血した：投与前（０時間）、ならびに投与から１０、２０、３０、および４５分後；ならびに１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、２８、３２、および３６時間後。以下の時間に治療Ｅに割り当てた被験体の血液サンプル（７ｍＬ）を採血した：投与前（０時間）、ならびに投与から１０、２０、３０、および４５分後；ならびに１、２、４、６、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、２０、および２４時間後。薬物分析研究中に全部で５４個の血液サンプル（３７８ｍＬ）を採血した。サンプルを回収し、蛍光照明下にて室温で処理した。血清サンプルを凝固させ、遠心分離で分離し、−２０℃で凍結し、アッセイまで凍結状態を保持した。
【００５７】
［分析方法］
ヒト血清中のフェンタニルのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィ−質量分析／質量分析）
【００５８】
［薬物動態学的方法および統計学的方法］
薬物動態学的分析および統計学的分析は、2001年1月発行の食品医薬品局の医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）の業界向けガイダンス(Guidance for Industry)（「生物学的等価性の確立への統計的アプローチ(statistical Approaches to Establishing Bioequivalence)」）および2003年3月発行の業界向けガイダンス（「経口投与製剤の生物学的利用能および生物学的等価性の研究−概論(Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Consideration)」）に基づく。
【００５９】
以下の包括的(noncompartmental)薬物動態パラメータを、WinNonlin Standard Edition version 2.1を使用した各処置についてのフェンタニル濃度−時間データから計算した。（名目上よりもむしろ）実際のサンプリング時間を、分析で使用した。
【００６０】
ＡＵＣ（０−ｔ）
時間０から時間ｔまでの線形台形の和を使用して計算したフェンタニル濃度−時間曲線下面積（式中、ｔは最後の測定可能な濃度の時間（Ｃｔ）である）。
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）
時間０から無限時間までのフェンタニル濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）＝ＡＵＣ（０−ｔ）＋Ｃｔ／Ｋｅｌ）（式中、Ｋｅｌは、末端消失速度定数である）。
ＡＵＣ（０−ｔ）／ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に対するＡＵＣ（０−ｔ）の比。ＡＵＣＲともいう。
ＡＵＣ（０−ｔｍａｘ）
線形台形の和を使用して計算した基準処方物の時間０からＴmax中央値までの部分領域。
Ｋｅｌ
Ｌｏｇ濃度−時間曲線の末端線形部分の末端線形部分の線形回帰によって計算した末端消失速度定数（Ｋｅｌ＝−勾配）。末端線形部分を目視検査によって決定した。
Ｔｌ／２
Ｌｎ（２）／Ｋｅｌとして計算した消失半減期。
Ｃmax
最高測定フェンタニル濃度。
Ｔmax
最高フェンタニル濃度に達するまでの時間（内挿せずに得た）。
【００６１】
この研究は、指定した試験生成物および基準生成物の単回用量の任意抽出した二重非盲検交差であった。（治療Ａおよび治療Ｂ、第１期間および第２期間）の被験体を任意抽出して、第３期間中に３つのさらなる試験処方物（治療Ｃ、治療Ｄ、または治療Ｅ）の１つを投与した。被験体数が多いので、２群に分けて研究を行った。本研究の主な構成は、治療Ａ−治療Ｂであった。これら２つの治療を比較する分散分析のために、２つの順序（ＡＢ、ＢＡ）、２つの期間（１、２）、および２つの治療（Ａ、Ｂ）を考慮した。
【００６２】
パラメトリック（正規理論）一般線形モデルを、治療ＡおよびＢ由来の対数変換ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＣmax値に適用した5〜7。完全な分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルをモデル内の群で考慮し、以下の要因を含んでいた：群、群内の期間、治療、順序、群による順序、群による順序内の被験体、および群による治療。群の相互作用による治療が有意でなかったので、モデルの順序、順序内の被験体、期間、および治療に減少させた。順序の効果を、順序平均平方内の被験体を使用して試験し、全ての他の主な効果を残差を使用して試験した（平均平方誤差）。２つの一方的仮説を、試験および基準平均の比（治療Ａ−治療Ｂ）についての９０％信頼区間の構築によって、ＡＵＣ（０−ｔ）、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、およびＣmaxの５％レベルで試験した。
【００６３】
治療Ａおよび治療ＢのＴmaxの相違を、ウィルコクスンの符号付順位検定（α＝０．０５）を使用して評価した。
【００６４】
血清フェンタニル濃度および薬物動態パラメータも、治療Ｃ、治療Ｄ、および治療Ｅ（それぞれ、１３００μｇ、８１０μｇ、および２７０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠）後に決定した。OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル処方物の用量比例性を評価するために、混合線形モデルを、治療Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥ由来の用量正規化ＣmaxおよびＡＵＣパラメータに適用した5〜7。全モデルが群として考慮され、以下の項目を含んでいた：群、群内の期間、治療、順序、群による順序、群による順序内の被験体、および群による治療。３つのパラメータのうちの２つ（ＣmaxおよびＡＵＣ（０−ｔ））について群の相互作用による治療が有意でなかったので、治療要因を使用した一元配置分散分析に減少させた。全治療効果が見出された場合、基準として治療Ａを使用して２つ１組の比較を行った。
【００６５】
滞留時間値（処方物の口腔内に存在する時間の長さ）を、処方物の認められた消失時間および報告された消失時間から治療投与時間を引くことによって計算した。これらの値を集計し、要約統計量を示した。
【００６６】
［結果］
〔被験体の人口統計および性質〕
全員で４２人の被験体（男性１７人および女性２５人）が研究に参加し、そのうち３９人の被験体（男性１７人および女性２２人）が研究を完了した。
【００６７】
３人の被験体は、研究を継続しなかった／中止した。第１の被験体は、研究を続けることを望まなかったので、第２期前に断念した。第２の被験体は、研究を続けることを望まなかったので、第３期前に断念した。第３の被験体は、抗生物質を摂取したので第２期前に断念した。
【００６８】
被験体の平均年齢は２７歳（１９〜５５歳の範囲）であり、被験体の平均身長は６８インチ（６２〜７４インチの範囲）であり、被験体の平均体重は１５２．１ポンド（１０９．０〜１９７．０ポンドの範囲）であった。
【００６９】
〔プロトコルからの逸脱および有害事象〕
研究実施中に以下のプロトコルからの逸脱があった。
【００７０】
プロトコルによれば、被験体は、３．５時間の生命徴候の測定点で呼吸を測定する予定であった。第２期の１人の被験体は、３．５時間の測定点で呼吸を測定しなかった。２人の被験体については、第２期の３時間の測定点で生命徴候を再チェックしなかった。１人の被験体については、第３期の２．２５時間の測定点で生命徴候を再チェックしなかった。これら２人の被験体の血液サンプルを、第１期（治療Ａ）の０．３３時間の測定点で適切にラベルしなかった。これらのサンプルを分析しなかった。プロトコルによれば、被験体は、３．５時間の生命徴候の測定点で脈拍を測定する予定であった。第１期の１人の被験体は、３．５時間の測定点で脈拍を測定しなかった。１つを超える上記逸脱がある被験体は存在しなかった。重篤な有害事象も報告されなかった。
【００７１】
本研究由来の臨床サンプルを処理するために、全部で１５バッチが必要であった。１５バッチのうち、１４バッチが許容可能であった。本研究で使用した許容可能な１４バッチの逆算した標準濃度は、５０．０〜５０００．０ｐｇ／ｍＬ（ピコグラム／ｍＬ）の範囲を対象とし、濃度限度は５０．０ｐｇ／ｍＬであった。許容可能な各バッチを使用して分析した品質管理サンプルの変動係数は７．８９％以下であった。
【００７２】
〔滞留時間〕
滞留時間データを以下の表にまとめる。
【表１】
【００７３】
１人の被験体は、治療Ｃ後に軽い口内の刺激（１〜１０のスケールの２）を生じたと報告した。刺激は、第３期間中の試験生成物の投与後に口内の右側で起こった。研究員の領域の目視検査によって治療Ｅ後に発赤が起こったとの報告が１例あった。発赤は、第３期間中の試験生成物投与後の右側の頬で起こった。
【００７４】
参加した４２人の被験体のうち、４０人の被験体が第１期および第２期を終了し、治療ＡおよびＢについての要約統計量、ＡＮＯＶＡ分析、および平均数中に含まれた。３９人の被験体が、第１期、第２期、および第３期を終了し、用量比例性についての統計分析中に含まれた。
【００７５】
治療Ａおよび治療Ｂ後の血清フェンタニル薬物動態パラメータの相加平均および標準偏差ならびに統計的比較を、以下の表にまとめる。
【表２】
【００７６】
ウィルコクスンの符号付順位検定の結果は、治療ＡのＴmaxの中央値（０．９９８時間）が、治療Ｂ（１．９９９時間）と比較して有意に（ｐ＜０．０００１）早いことを示した。
【００７７】
治療Ｃ、治療Ｄ、および治療Ｅの各々および平均血清フェンタニル薬物動態パラメータを計算した。治療ＥでＫｅｌを計算できなかった被験体が５人存在した。したがって、これらの症例でＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＡＵＣＲ、およびＴ１／２を計算することができなかった。
【００７８】
治療Ｃ、Ｄ、およびＥ後の血清フェンタニルの薬物動態パラメータの相加平均および標準偏差を、以下の表にまとめる。
【表３】
【００７９】
治療Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥについてのｐ値を含む用量比例性の評価を、以下の表にまとめる。
【表４】
【００８０】
Ｋｅｌ値の時間間隔を決定した。
【００８１】
本研究の主な目的は、絶食条件下での市販の１６００μｇの経口経粘膜クエン酸フェンタニルＡｃｔｉｑ（商標）（治療Ｂ、基準）と比較した１０８０μｇの用量のCIMA LABS INC OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠（治療Ａ、試験）の生物学的等価性を評価することであった。研究は、第１期間および第２期間のための単回用量の任意抽出した二重非盲検交差デザインであった。以下の３つのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル試験処方物の１つの投与のために、全被験体を第３期に戻した：１３００μｇ（治療Ｃ）、８１０μｇ（治療Ｄ）、または２７０μｇ（治療Ｅ）。OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠剤の用量比例性（治療Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥ）を評価した。
【００８２】
全員で４２人の健常な被験体が最初に研究に酸化した。３９人の被験体が３つ全ての研究期間に参加し、４０人の被験体が治療ＡおよびＢ（第１期間および第２期間）の両方を終了した。治療ＡおよびＢを終了した４０人の被験体由来のデータは、薬物動態パラメータおよび統計分析に含まれた。
【００８３】
治療ＡおよびＢのフェンタニルＣmax、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）についての幾何最小二乗平均の比（試験／基準）は、それぞれ、１２３．４％、１０１．４％、および１０１．１％であった。これらのデータは、平均フェンタニル曝露は類似しているが、ピーク曝露は治療Ｂと比較して治療Ａで高いことを示す。治療ＡのＴmax（０．９９８時間）は、治療Ｂ（２．００時間）よりも早く、Ｃmaxは２３％高く、これらは、フェンタニルの吸収速度が治療Ｂよりも治療Ａで有意に、より早いことを示した。
【００８４】
９０％信頼区間での１１１．８２％〜１３６．２０％のＣmax、９４．４２％〜１０８．８６％のＡＵＣ（０−ｔ）、および９３．６０％〜１０９．２３％のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、治療ＡおよびＢがＡＵＣに関して生物学的等価性の要求を満たすが、Ｃmaxに関しては満たさないことを示した。実際、治療ＡのＣmaxは、実施例１で例示したOraVescent（商標）処方物を使用して投与した約３０〜３５重量％少ないフェンタニル用量で、１６００μｇのＡｃｔｉｑ（商標）処方物と比較して統計的に有意に高いＣmaxが得られることを示す。Ｃmaxに関して生物学的に等価な結果を得るために、実際、匹敵する結果を得るために、比較物であるＡｃｔｉｑ（商標）錠で見出されるフェンタニルよりも少なくとも約４５％、より好ましくは約４７．５％、さらにより好ましくは約５０％少ないフェンタニル（遊離フェンタニル重量として計算）を使用すべきである。この例では、約８００〜８８０μｇが１６００μｇのＡＣＴＩＱに匹敵した。
【００８５】
したがって、本発明および１ｍｇ以下の投薬形態を使用して、最初に予想したよりもはるかに少ないフェンタニルを使用して匹敵するＣmaxを得ることができることを発見した。急速なＴmaxが実現された。これにより、有効性を低下させずに用量が減少する本明細書中に記載の利点を使用して意図される用量をさらに減少させることが可能である。
【００８６】
フェンタニルＡＵＣは、OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠剤の投与後に用量が２７０〜１３００μｇの範囲に比例的に（本明細書中に定義のように直線的に）増加した。４つのOraVescent（商標）用量の間で用量正規化ＡＵＣ（０−ｔ）またはＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の有意差は認められなかった。用量正規化Ｃmaxの比較のための有意な全治療効果が認められた。全被験体が治療Ａを受けたので、基準として治療Ａを使用して２つ１組の比較を行った。２つ１組の比較を使用して、パターンは認められなかった。治療Ｄ（８１０μｇ）と治療Ａ（１８００μｇ）との間の有意差が見出された。
【００８７】
１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の平均滞留時間（２１分）は、Actiq（商標）（３４分）よりも１３分短かった。他の３つの用量のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠剤の平均滞留時間（１９分、２５分、および２２分）は、１０８０μｇのOraVescent（商標）処方物に類似していた。
【００８８】
OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の投与後に１人の被験体で口腔粘膜の軽度の刺激が報告され、１人の被験体が発赤を経験した。Actiq（商標）の投与後に刺激や発赤は認められなかった。
【００８９】
１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠および１６００μｇの経口経粘膜クエン酸フェンタニル（Actiq（商標））の投与後の血清フェンタニルの薬物動態の比較により、２つの生成物間の平均フェンタニル曝露は類似しているが吸収速度は異なることが示された。ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）についての幾何最小二乗（「ＬＳ」）平均の比はほぼ１００％であり、９０％信頼区間は、８０％〜１２５％の範囲内であった。幾何平均Ｃmaxは、１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニルより２３％高く、治療／基準比の９０％信頼区間の上限は１２５％を超え、このパラメータの生物学的等価性基準を満たさなかったことを示した。したがって、さらなる用量の減少を実現することができる。OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠のＴmaxは、有意に早くなった（１時間早い）。
【００９０】
フェンタニルＡＵＣは、用量に対して比例的に増加したが、OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル処方物については２７０〜１３００μｇの全範囲にわたって完全に線形ではなかった。
【００９１】
１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の平均滞留時間（２１分）は、Ａｃｔｉｑ（商標）（３４分）よりも１３分短かった。本発明の「滞留時間」は、投薬形態の使用開始（口内への挿入）と実質的に全ての識別可能な投薬形態の消失との間の時間である。
【００９２】
研究中に重篤または予期せぬ有害事象は存在しなかった。両処方物は、経口粘膜に十分に許容された。
【００９３】
［引例］
1.Physician's Desk Reference.56th ed.Montvale,NJ:Medical Economics Company,Inc.;2002.Actiq(商標);p.405-409。
2.Fentanyl.Micromedex [online] Vol.107:Health Series Integrated Index;2002 [Date Accessed:2003/Jun/371.http://www.tomescps.com。
3.Streisand YB,et al.Dose Proportionality and Pharmacokinetics of Oral Transmucosal Fentanyl Citrate.Anesthesiology 88:305 309,1998。
4.Naltrexone.Micromedex [online] Vol.107:Health Series Integrated Index;2002 [Date Accessed:2003/JunI6].http://www.tomescps.com。
5.SAS Institute,Inc.,SAS(商標)/STAT User's guide,Ver.6.4th ed.Vol.1.Cary,NC:SAS Institute;1989。
6.SAS Institute,Inc.,SAS(商標)/STAT User's guide,Ver.6,4th ed.Vol.2.Cary,NC:SAS Institute;1989。
7.SAS Institute,Inc.,SAS(商標)Procedures guide,Ver.6,3rd ed.Cary,NC:SAS Institute;1990。
【００９４】
第２の研究を同様に行った。本研究により、１００〜８００μｇの範囲の用量にわたる用量とＣmaxとの間の一般的な直線関係が証明された。
【００９５】
本発明にかかる錠剤に処方されたクエン酸フェンタニル（本明細書中でOraVescent（商標）錠という）の用量比例性（ＡＵＣおよびＣmax）を治療に使用することができる範囲において評価し、ここで考察した研究のＣmaxの所見を確認するために本研究を行った。
【００９６】
プロトコルおよびインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）は、治験審査委員会（ＩＲＢ）から承認を受けた。全ての被験体は、研究開始前にＩＲＢ承認ＩＣＦを読み、署名した。本研究は、単回用量の任意抽出した４つの治療および４つの期間を使用した非盲検交差デザインであった。
【００９７】
被験体を、研究参加前の２１日以内にスクリーニングした。スクリーニング手順は、病歴、身体検査（身長、体重、フレームサイズ、生命徴候、および心電図（ＥＣＧ））、および臨床検査（血液学、血清化学、尿検査、ＨＩＶ抗体スクリーニング、Ａ型肝炎抗原スクリーニング、Ｂ型肝炎表面抗原スクリーニング、Ｃ型肝炎抗体スクリーニング、血清妊娠試験（女性のみ））、ならびにカンナビノイドおよびアヘン薬のスクリーニングを含んでいた。
【００９８】
研究に参加した全被験体は、プロトコルに列挙した包含／排除基準、代表研究者が再検討した病歴、および臨床検査による評価を満たし、被験体が研究に参加する前に身体検査を行った。全員で２８人の被験体（男性１６人および女性１２人）が研究に参加し、そのうち２５人の被験体（男性１４人および女性１１人）が研究を終了した。
【００９９】
被験体は、各投与前の午後にクリニックに報告し、１４時に昼食をとり、１９時に夕食をとり、２２時に軽食をとった。次いで、被験体は、１０時間の一晩の絶食を行った。１日目に、標準化した食事計画を、投与から１３時３０分の昼食、１８時３０分の夕食、および２２時の軽食より開始した。２日目に、標準化した食事計画（朝食を含む）を開始した。
【０１００】
被験体は、各収容の４８時間前およびその間にいかなるアルコール、ブロッコリー、カフェイン、またはキサンチンを含有する食品または飲料も消費しなかった。投与１０日前および研究を通してグレープフルーツを制限した。被験体は、研究の少なくとも６ヶ月前および研究完了までニコチンおよびタバコを使用しなかった。さらに、投与７日前および研究中は、市販の薬物（ハーブ系サプリメントが含まれる）を禁止した。投与１４日前および研究中は、処方箋薬（ＭＡＯインヒビターが含まれる）を許可しなかった。
【０１０１】
研究中、被験体を、クエン酸フェンタニル投与から４時間立位で着席したままにした。投与４時間までは水の摂取を制限した。投与前の１０時間から投与後４時間まで食事を制限した。研究中、被験体に、いかなる激しい運動に関与することも許可しなかった。
【０１０２】
以下の治療を受けさせるために、被験体を任意抽出した。
Ａｄｍｌ：ReVia（商標）（塩化ナルトレキソン錠剤）５０ｍｇ
Duramed Pharmaceuticals,Inc.製
ロット番号：402753001T
使用期限：２００６年６月
【０１０３】
被験体に、治療Ａの投与の１５時間前および３時間前に２４０ｍＬの水と共に１錠の５０ｍｇのRevia（商標）錠を経口投与した。
【０１０４】
被験体に、治療Ｂ、Ｃ、およびＤの投与の１５時間前および３時間前ならびに投与から１２時間後および１７時間後に２４０ｍＬの水と共に１錠の５０ｍｇのＲｅｖｉａ（商標）錠を経口投与した。
【０１０５】
Ａ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（２００μｇ）錠
CIMA LABS INC製
ロット番号：930859
治療Ａに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯上の頬との間に配置した１錠のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（２００μｇ）錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【０１０６】
Ｂ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（５００μｇ）錠
CIMA LABS INC製
ロット番号：930860
治療Ｂに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯上の頬との間に配置した１錠のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（５００μｇ）錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【０１０７】
Ｃ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（８１０μｇ）錠
CIMA LABS INC製
ロット番号：930501
治療Ｃに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯上の頬との間に配置した１錠のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（８１０μｇ）錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【０１０８】
Ｄ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（１０８０μｇ）錠
CIMA LABS INC製
ロット番号：930502
治療Ｄに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯上の頬との間に配置した１錠のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（１０８０μｇ）錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【０１０９】
着席時の生命徴候（血圧、心拍数、および呼吸数）を、投与前の朝ならびに、投与から０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、５、６、８、１０、２４、および３６時間後にそれぞれ評価した。投与から最初の８時間後に連続パルス酸素測定を行い、投与から最初の１２時間はいつでも被験体は眠るよう試みた。１２誘導ＥＣＧ、臨床試験の評価（血液学、血清化学、および尿検査）、および全生命徴候を含む簡潔な身体検査を、研究終了時に行った。投与から４時間後に口内の刺激を評価した。各チェックイン時に、被験体が薬物適用領域で口角糜爛を生じていないことを裏付けるために口腔を試験した。被験体に、医師または看護師に研究中に起こった全ての有害事象を伝えるように指導した。
【０１１０】
以下の時間に治療Ａに割り当てた被験体の血液サンプル（７ｍＬ）を採血した：投与前（０時間）、ならびに投与から１０、２０、３０、および４５分後；ならびに１、２、４、６、８、９、１０、１１、１２、１６、２０、および２４時間後。以下の時間に治療Ｂ、Ｃ、およびＤに割り当てた被験体の血液サンプル（７ｍＬ）を採血した：投与前（０時間）、ならびに投与から１０、２０、３０、および４５分後；ならびに１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、２８、３２、および３６時間後。
【０１１１】
ヒト血清サンプルを、高感度および特異的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ手順によってフェンタニル濃度について分析した。
【０１１２】
以下の包括的薬物動態パラメータを、WinNonlin Standard Edition version 2.1を使用した各処置についてのフェンタニル濃度−時間データから計算した。（名目上よりもむしろ）実際のサンプリング時間を、分析で使用した。
【０１１３】
ＡＵＣ（０−ｔ）
時間０から時間ｔまでの線形台形の和を使用して計算したフェンタニル濃度−時間曲線下面積（式中、ｔは最後の測定可能な濃度の時間（Ｃｔ）である）。
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）
時間０から無限時間までのフェンタニル濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）＝ＡＵＣ（０−ｔ）＋Ｃｔ／Ｋｅｌ）（式中、Ｋｅｌは、末端消失速度定数である）。
ＡＵＣ（０−ｔ）／ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に対するＡＵＣ（０−ｔ）の比。ＡＵＣＲともいう。Ｋｅｌ Ｌｏｇ濃度−時間曲線の末端線形部分の末端線形部分の線形回帰によって計算した末端消失速度定数（Ｋｅｌ＝−勾配）。末端線形部分を目視検査によって決定した。
Ｔｌ／２
Ｌｎ（２）／Ｋｅｌとして計算した消失半減期。
Ｃmax
最高測定フェンタニル濃度。
Ｔmax
最高フェンタニル濃度に達するまでの時間（内挿せずに得た）。
【０１１４】
フェンタニルの血漿濃度値を、記述統計学を使用して、治療および測定点によって列挙し、まとめた（平均、標準偏差（ＳＤ）、変動係数（ＣＶ）、平均値の標準偏差（ＳＥＭ）、サンプルサイズ、最小、最大、および中央値）9〜11。定量下限（ＬＯＱ）未満の値を、ゼロに設定した。平均および各濃度−時間プロットを示した。フェンタニルの薬物動態パラメータおよび用量正規化薬物動態パラメータを、治療によって集計し、要約統計量を計算した。
【０１１５】
２００μｇから１０８０μｇまでの用量比例性を、Smithらによって記載された方法を使用して評価した8。第１に、対数変換パラメータを、混合効果モデル（用量の対数変換が含まれる）ならびに切片についての固定効果および変量効果を使用して分析した。このモデルを、SAS Proc Mixedを使用して適合させた9〜11。
【０１１６】
勾配についての固定効果（β1）に関する９０％信頼区間（ＣＩ）を計算し、範囲（０．８６７７、１．１３２３）（本研究で調査した用量範囲を前提とした適切な棄却範囲である）と比較した。
【０１１７】
結論は、以下に基づいていた。
１）β1の９０％ＣＩが全て範囲（０．８６７７、１．１３２３）内に含まれる場合、用量に比例すると結論づけることとした。
２）β1の９０％ＣＩが完全にこの範囲の外側である場合、用量比例性を欠くと結論づけることとした。
３）β1の９０％ＣＩの一部がこの範囲に含まれ、且つ一部がこの範囲の外側である場合、結果は、「決定的でない」と見なされるであろう。この場合、理想的な比例性からの逸脱の最良の推定値としてのβ1値ならびに９０％ＣＩの下界および上界を、薬物の安全性、有効性、または薬理効果データの文脈で考慮することができる。
【０１１８】
決定的でない結果が認められた事象では、β1の９０％ＣＩが全て棄却範囲に含まれるような最大用量比およびβ1の９０％ＣＩが全て棄却範囲外にあるような用量比を計算した。これらの用量比は、Smithらによって、それぞれρ１およびρ２と呼ばれている。
ρ１＝θH^［ｌ／ｍａｘ（ｌ−Ｌ，Ｕ−ｌ）］（式中、θH＝１．２５）、
Ｌ＝９０％ＣＩの下限、
Ｕ＝９０％ＣＩの上限。
ρ２＝θH^［ｌ／ｍａｘ（Ｌ−ｌ，１−Ｕ）］（θH、Ｌ、およびＵを上記のように定義する）。
【０１１９】
３つの最も低い用量レベル（２００μｇ、５００μｇ、および８１０μｇ）の間の用量正規化Ｃmaxの相違を試験するための二次分析を行った。パラメトリック（正規理論）ＧＬＭを、対数変換後の治療Ａ、Ｂ、およびＣ由来の用量正規化Ｃmax値に適用した。分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルは、以下の要因を含んでいた：治療、順序、順序内の被験体、および期間。０．０５未満のｐ値を、統計的に有意と見なした。
【０１２０】
滞留時間値（処方物の口腔内に存在する時間の長さ）を、処方物の認められた消失時間および報告された消失時間から治療投与時間を引くことによって計算した。これらの値を集計し、要約統計量を示した。
【０１２１】
３人の被験体は、研究を継続しなかった／中止した。２人の被験体は、研究を続けることを望まなかったので、第３期前に断念した。１人の被験体は、有害事象により、第２期の投与後に断念した。被験体の平均年齢は３３歳（１９〜５５歳の範囲）であり、被験体の平均身長は６８．６インチ（６０〜７６インチの範囲）であり、被験体の平均体重は１６０．９ポンド（１１０〜２１５ポンドの範囲）であった。
【０１２２】
研究実施中に以下のプロトコルからの逸脱が起こった。１人の被験体は、第２期の０．５時間で生命徴候を再チェックしなかった。１人の被験体は、第３期の２．５時間で生命徴候を再チェックしなかった。１人の被験体は、第３期のナルトレキソン投与の１５時間前に利用可能な血清妊娠試験の結果を持っていなかった。結果は、ナルトレキソン投与の３時間前に利用可能になった。１人の患者の第４期の３６時間のＥＣＧが見当違いであった。１人の患者は、期限前終了手続きを完了していなかった。この被験体は、追跡不能と見なす。第３期の全被験体について、経口刺激評価を、投与から３．８３時間後に行うこととした。事象を担った看護師は実施した評価を思い出したが、口内刺激評価形態を事象時に完了していなかったと述べた。したがって、評価情報を検証することができず、実施していないと見なすべきである。
【０１２３】
滞留時間データを以下の表にまとめる。
【表５】
【０１２４】
チェックイン口腔評価中に、１人の被験体が第４期のはじめに頬の内側の右下に口角糜爛を生じたが、第３期の試験生成物の投与で頬の右上に口角糜爛を生じたことに留意した。代表研究者は、この口角糜爛をアフタ性潰瘍と同定せず、被験体の第４期における投与を許可した。
【０１２５】
２人の被験体は、治療Ａ後に軽い口内の刺激（１〜１０のスケールの２および３）を生じたと報告した。両被験体について、刺激は、第２期間中の試験生成物の投与後に口内の左側で起こった；これらの被験体のうちの１人は、研究員による領域の目視検査時の際に発赤も示した。１人のさらなる被験体は、治療Ｃの１１分後に歯肉線の頬領域の左上に痛みを報告した。重篤または予期せぬ有害事象は報告されなかった。
【０１２６】
参加した２８人の被験体のうち、２５人の被験体が治療Ａを終了し、２６人の被験体が治療Ｂを終了し、２７人の被験体が治療ＣおよびＤを終了した。全被験体の薬物動態データに対して統計分析を行った。末期の測定点が制限されたので、治療Ａの１人の被験体における消失速度定数を計算することができなかった。したがって、この被験体については、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＡＵＣＲ、およびＴ１／２を計算することができなかった。
【０１２７】
全治療後の血清フェンタニル薬物動態パラメータの相加平均および標準偏差を、以下の表にまとめる。
【表６】
【０１２８】
それぞれ１．０５７４および０．９９８３のｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］−ｌｎ（用量）の勾配およびｌｎ［ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）］−ｌｎ（用量）の勾配、１、および各パラメータの９０％ＣＩは、２００μｇから１０８０μｇまでの用量比例性に必要な棄却範囲内に完全に含まれていた。ｌｎ（Ｃmax）−ｌｎ（用量）（０．８７４６）は１未満であり、９０％ＣＩ（０．８１４５〜０．９３４７）は、用量比例性の決定に必要な棄却範囲に完全に含まれなかった。β1の９０％ＣＩの全体が棄却範囲内に含まれるような最大用量比は、３．３３であった。β1の９０％ＣＩの全体が棄却範囲外であるような最大用量比は、３０．４８であった。治療Ａ、Ｂ、およびＣについての用量正規化ＣmaxのＡＮＯＶＡの結果は、２００μｇ〜８１０μｇの用量範囲では用量正規化Ｃmaxに統計的な有意差は存在しなかったことを示す。
【０１２９】
本研究の主な目的は、OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠としての２００μｇ（治療Ａ）、５００μｇ（治療Ｂ）、８１０μｇ（治療Ｃ）、および１０８０μｇ（治療Ｄ）のフェンタニル投与後のフェンタニルのＡＵＣおよびＣmaxについて用量比例性が存在する範囲を評価することであった。さらに、８１０μｇおよび１０８０μｇの用量のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の投与後のＣmaxに関する前の所見を確認するために本研究を行った。本研究は、単回用量の任意抽出した４つの期間を使用した非盲検交差デザインであった。
【０１３０】
参加した２８人の被験体のうち、２５人の被験体が治療Ａを終了し、２６人の被験体が治療Ｂを終了し、２７人の被験体が治療ＣおよびＤを終了した。全被験体の薬物動態データに対して統計分析を行った。
【０１３１】
それぞれ１．０５７４および０．９９８３のｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］−ｌｎ（用量）の勾配およびｌｎ［ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）］−ｌｎ（用量）の勾配はほぼ１であり、各パラメータの９０％ＣＩは、用量比例性に必要な棄却範囲内に完全に含まれていた。これらの結果は、フェンタニルＡＵＣが、２００μｇ〜１０８０μｇの研究用量の間でOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の用量レベルのそれぞれの増加に伴って比例的に増加することを示す（ｐ＝０．１３）。
【０１３２】
ｌｎ（Ｃmax）−ｌｎ（用量）の勾配（０．８７４６）は１未満であり、フェンタニルのＣmaxが用量に対する比例未満で増加したことを示す。９０％ＣＩ（０．８１４５〜０．９３４７）は、全体が棄却範囲内に含まれなかった。最高用量（１０８０μｇ）では比例的増加未満であり、２番目に高い用量（８１０μｇ）では範囲がより狭かった（±１１％信頼区間）。２００μｇと５００μｇの用量の間ではＣmaxは比例的に増加した。ρ１値（β1の９０％ＣＩが全て棄却範囲に含まれるような最大用量比）は３．３３であったのに対し、８１０μｇ：２００μｇの比は４．０５である。これは、本発明の処方物が約８００μｇまでの用量で直線関係にあることを示す。
【０１３３】
２００μｇ、５００μｇ、および８１０μｇの用量の用量正規化Ｃmaxを比較するためにＡＮＯＶＡを使用した二次分析は、これらの用量レベル間で統計的有意差を示さなかった（ｐ＝０．１３）。ｌｎ（Ｃmax／用量）についてのＬＳ平均は、１．０６（２００μｇ）、１．０６（５００μｇ）、および０．９４（８１０μｇ）であり、２００μｇと５００μｇとの間で差は認められず、８１０μｇの用量ではより低い用量と比較して差は最小であった（１５％未満）。８１０μｇの用量とより低い２つの用量との間の差が小さいことと併せたＡＮＯＶＡの有意差の欠如は、２００μｇから８１０μｇまでのＣmaxにおける用量比例性の逸脱が臨床的に重要でないことを示す。したがって、これらは、本明細書中で定義するように、「直線関係」である。
【０１３４】
２００μｇ、５００μｇ、８１０μｇ、および１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の平均滞留時間は類似しており、それぞれ、１４分、１４分、１７分、および１５分であった。
【０１３５】
OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠後に口腔粘膜中に軽度の刺激を報告した被験体が２人存在し、発赤を経験した患者が１人存在した。
【０１３６】
フェンタニルＡＵＣは、２００μｇ〜１０８０μｇの範囲の用量の増加につれて比例的に増加した。フェンタニルＣmaxは、２つの最も高い用量レベルで比例よりも増加が少なかった。しかし、１ｍｇを超える用量以外は、増加は本明細書中で定義するように直線状である。８１０μｇの用量の平均ｌｎ（Ｃmax／用量）は、２００μｇおよび５００μｇの用量よりも１０〜１１％低かった。１０８０μｇの用量の平均ｌｎ（Ｃmax／用量）は、２００μｇおよび５００μｇの用量よりも２０〜２１％低かった。２００μｇから８００μｇまでのＣmaxにおける用量比例性の逸脱は臨床的に重要ではなかった。２００μｇ、５００μｇ、８１０μｇ、および１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の平均滞留時間は類似しており、それぞれ、１４分、１４分、１７分、および１５分であった。
【０１３７】
研究中に重篤または予期せぬ有害事象は存在しなかった。各OraVescent（商標）処方物は、経口粘膜に十分に許容された。
【０１３８】
［引例］
8. Smith BP,et al.Confidence Interval Criteria for Assessment of Dose Proportionality.Pharmaceutical Research 17:1278-1283,2000.
9. SAS Institute,Inc.,SAS(商標)/STAT User's guide,Ver.6.4th ed.Vol.1.Cary,NC:SAS Institute;1989.
10.SAS Institute,Inc.,SAS(商標)/STAT Users guide,Ver.6,4th ed.Vol.2.Cary,NC:SAS Institute;1989.
11.SAS Institute,Inc.,SAS(商標)Procedures guide,Ver.6,3rd ed.Cary,NC:SAS Institute;1990.
12.Summary Basis of Approval NDA 20-747(Actiq(商標)).Approval date November 4,1998,Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review pp 6.
【０１３９】
本明細書中で意図される用量レベルでフェンタニルの頬側投与、歯内投与、または舌下投与に有用な投薬形態を得ることができ、且つ本明細書中に開示の用量を減少し、および／またはＣmaxに対する用量の関係を得ることができる発泡性材料(effervescent material)およびｐＨ調整物質を好ましくは適切な崩壊剤と共に含む任意の処方物を使用することができる。最も好ましくは、約１００〜８００μｇのフェンタニル（遊離塩基として計算）を含む投薬形態について、１．５時間以下のＴmaxおよび／または約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間、より好ましくは約２．５ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間、さらにより好ましくは約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間の用量に対するＣmaxを有する投薬形態を生成することができる量で準備することができる任意の発泡性物質および／またはｐＨ調整物質を使用することができる。好ましくは、投薬形態は、本明細書中に記載のように、Ｃmaxと用量との間に直線関係も示す。これは、用量に対するＣmaxの比が、フェンタニル量以外は同一組成を有する本発明の１００μｇと８００μｇとの間の一連の少なくとも３つの異なるフェンタニル用量によって生成したラインに沿って減少する（ｐ≦０．１５）ことを意味する。
【０１４０】
同様に、少なくとも約８０％を超えるフェンタニルを有するＡＣＴＩＱ処方物と比較した場合に匹敵するＣmaxを有する投薬形態が得られる任意の量の発泡性物質およびｐＨ調整物質を意図する。すなわち、これは、少なくとも４５％少ないフェンタニル（遊離塩基として計算）にもかかわらず、このようなＡＣＴＩＱ処方物のＣmaxの少なくとも７５％〜１２５％、より好ましくは約８０％から約１２５％の間（０．１５以下のｐ）、最も好ましくはＡＣＴＩＱ処方物の約８５％から約１１５％の間のＣmaxを有する。特に好ましい実施形態では、これらの処方物は、このような性能特性を妨害する有意な量のいかなる崩壊剤、賦形剤、または賦形剤の組み合わせを含まない。噴霧乾燥マンニトールは好ましい充填剤である。別の好ましい充填剤は、グリコール酸デンプン、とくにグリコール酸デンプンナトリウムである崩壊剤である。前者は、典型的には、充填剤として特徴づけられており、後者は、崩壊剤として特徴づけられている。しかし、特徴は制御されない。
【０１４１】
２０％を超える量のラクトース一水和物および／または少なくとも２０％の量の微結晶性セルロースおよび５％またはそれを超える量の架橋ＰＶＰを含む米国特許第6,200,604号の処方物は、ｐＨ調整物質および発泡性物質が存在するにもかかわらず、本明細書中で考察したレベルの用量およびＣmaxの所望の直線状の挙動を有する処方物を提供することができないと考えられる。米国特許第6,200,604号の処方物も８８０μｇを超えるフェンタニルを有する。
【０１４２】
本発明の好ましい発泡性の経口崩壊性投薬形態は、遊離塩基物質の重量に基づいて、約１００μｇから８００μｇの間のフェンタニル（９０〜８８０）または比例重量のその薬学的に許容可能な塩の１つを含むものである。さらに、これらの数は、含量均一性などの通常の処理可変物を含むことを意味する。特に好ましい用量は、それぞれ、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、約６００μｇ、および約８００μｇである。
【０１４３】
本発明の処方物で使用されるフェンタニルのレーザー回折技術によって決定される平均粒子サイズは、好ましくは約０．５〜約１５０ミクロン、より好ましくは約０．５〜約１００ミクロン、最も好ましくは約１〜約２０ミクロンの範囲であることが好ましい。
【０１４４】
発泡剤または発泡性物質として、任意の公知の組み合わせを使用することができる。これらには、米国特許第5,178,878号および米国特許第5,503,846号（そのテキストが、種々の発泡性物質およびその構築物を考察する範囲で本明細書中で参照することにより組み込まれる）に記載のものが含まれる。発泡性物質は、一般に、通常は水をほとんどまたは全く吸収していない無水状態か安定な水和形態で保持されている水または唾液活性化材料である。典型的には、これらは、少なくとも１つの酸供給源および少なくとも１つの反応性塩基の供給源（通常、炭酸塩(carbonate)または重炭酸塩(bicarbonate)）を含む。発泡性物質の各成分は、ヒトが消費して安全な任意の成分であり得る。
【０１４５】
酸には、一般に、食品の酸、酸無水物、および酸性塩が含まれる。食品の酸には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、およびコハク酸が含まれる。酸無水物またはこれらの酸の塩を使用することができる。この文脈の塩には、公知の塩が含まれるが、特に、ナトリウム、二水素リン酸塩、リン酸二水素二ナトリウム、クエン酸塩、および硫酸水素ナトリウムが含まれる。本発明で有用な塩基には、典型的には、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムなどが含まれる。炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸マグネシウムなどを、発泡性物質の一部として使用する範囲で使用することもできる。しかし、これらを、ｐＨ調整物質として使用することが好ましい。好ましくは、化学量論的に同量の酸、酸無水物、または酸性塩および塩基を使用する。しかし、いくらかの過剰な酸または塩基を使用することが可能である。しかし、特に、もしあればこのような組成物の全体のｐＨ調整効果を考慮してこのように処方物を処方する場合、配慮しなければならない。過剰量は、吸収に影響を与え得る。
【０１４６】
本発明で有用な発泡性物質の量は有効量であり、口内で錠剤が崩壊するのに必要な性質以外の性質に基づいて決定する。代わりに、発泡物を、口腔内での頬側投与、歯内投与、または舌下投与を介した粘膜を通過するフェンタニル伝達の増強のための主薬として使用する。したがって、発泡性物質の量は、処方物の総重量に基づいて、約５％〜約８５％、より好ましくは約１５％〜６０％、さらにより好ましくは約３０％から４０％の間、最も好ましくは約３５％〜約４０％の範囲であるべきである。勿論、酸塩基の相対的比率は、特定の成分（例えば、一塩基酸、二塩基酸、または三塩基酸）、相対的な分子量などに依存する。しかし、好ましくは、化学量論量の各々が準備されるが、勿論、過剰量が許容される。
【０１４７】
好ましくは、本発明の処方物は、少なくとも１つのｐＨ調整物質を含む。いかなる特定の理論に拘束されることも望まないが、これにより、イオン化状態の変化に影響を受けやすい薬物を、その溶解および口腔粘膜などを通過する口腔内の１つまたは複数の膜または組織を介した伝達のための適切な条件の確保によって投与することができる。特定の薬物の伝達に理想的な条件が塩基性である場合、発泡性物質製造の一部またはｐＨ調整物質として、十分に過剰な適切な強酸を添加することができない。別のｐＨ調整物質（例えば、発泡剤と離れて別に作用する無水炭酸ナトリウムなど）を選択することが好ましい。
【０１４８】
本発明のｐＨ調整物質を使用して、透過をさらに増強することができる。適切なｐＨ調整物質の選択は、投与される薬物（特に、イオン化されるかイオン化されないｐＨ）およびイオン化形態または非イオン化形態が口腔粘膜を通過する伝達を促進するかどうかに依存する。フェンタニルおよびその塩に関して、塩基性物質は、フェンタニルの送達に好ましい。本発明のｐＨ調整物質には、ｐＨが一般に約３〜１０の範囲、好ましくは約４〜約９の範囲となる量で口腔中の膜を通過する輸送を促進するために局所ｐＨを調整することができる任意の物質が含まれ得るが、これらに限定されない。ｐＨは、経口粘膜および投薬形態またはその任意の一部の表面接触領域（崩壊する場合など）における患者の口内の微環境での「局所ｐＨ」である。本発明の目的のために、局所ｐＨを以下のように決定することができる：目的の錠剤によって示される動的なｐＨの変化を特徴づけるために、インビトロでｐＨを測定した。この方法は、０．５〜１０ｍＬのリン酸緩衝化生理食塩水を含む適切なサイズの試験管または類似の容器の使用からなる。媒体の量は、錠剤のサイズおよび投薬量に依存する。例えば、フェンタニル錠のｐＨプロフィールを測定する場合、１００ｍｇの錠剤のために１ｍＬを使用した。錠剤が媒体と接触した直後に、溶液のｐＨプロフィールを、微小組み合わせ(micro-combination)ｐＨ電極を使用して時間の関数としてモニタリングする。好ましくは、本発明のｐＨ調整物質として使用することができる材料には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸カルシウムなどの炭酸塩またはリン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどのリン酸塩が含まれる。炭酸ナトリウムが最も好ましい。本発明で有用なｐＨ調整物質の量は、使用したｐＨ調整物質の型、発泡性物質由来の任意の過剰量の酸または塩基、残存成分の性質、および、勿論薬物（この場合、フェンタニルである）によって変化し得る。
【０１４９】
最も好ましくは、ｐＨ調整物質の量は、処方物の総重量に基づいて、約０．５重量％〜約２５重量％、より好ましくは約２重量％〜約２０重量％、さらにより好ましくは約５重量％〜約１５重量％、最も好ましくは約７重量％〜約１２重量％の範囲である。最も好ましいｐＨ調整物質は、炭酸塩、重炭酸塩、またはリン酸塩である。ｐＨ調整物質を含まない他の同一の処方物と比較した場合、適切な量で提供した場合に局所ｐＨを少なくとも約０．５ｐＨ単位、より好ましくは約１．０ｐＨ単位、さらにより好ましくは約２．０ｐＨ単位変化させることができるｐＨ調整物質も好ましい。
【０１５０】
投薬形態が本明細書中に記載の結果を達成することができる限り、任意の充填剤または任意の量の充填剤を使用することができる。最も好ましい充填剤は、糖および糖アルコールであり、これらには、非直接圧縮充填剤および直接圧縮充填剤が含まれ得る。非直接圧縮充填剤は、一般に、少なくとも処方された場合、増強または調整しない高速打錠過程の使用が実行不可能になる流動性および／または圧縮特性を有する。例えば、処方物は、十分に流動することができないので、流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素）を添加する必要があり得る。
【０１５１】
それに対して、直接圧縮充填剤では類似の割り当て(allowance)は必要ない。これらは、一般に、直接利用可能な圧縮性および流動性を有する。処方物が作製される方法に依存して、非直接圧縮充填剤に直接圧縮充填剤の性質を付与することができることに留意する。その逆も真である。一般事項として、非直接圧縮充填剤は、直接圧縮充填剤と比較した場合、比較的小さな粒子サイズを有する傾向がある。しかし、噴霧乾燥マンニトールなどの一定の充填剤は、比較的小さな粒子サイズを有し、どのようにしてさらに処理されるかに依存して、しばしばさらに直接圧縮可能である。比較的大きな非直接圧縮充填剤も同様に存在する。
【０１５２】
本発明で好ましい充填剤には、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストロース、スクロース、キシリトール、およびグルコースが含まれ、その使用範囲で、本明細書中に記載の結果を得ることができる。より好ましくは、本発明によれば、充填剤は、処方物の重量に基づいて２０％またはそれを超える量で使用されるラクトース一水和物ではなく、さらにより好ましくはラクトース一水和物を使用しないことが好ましい。本発明によれば、噴霧乾燥マンニトールを使用することが最も好ましい。充填剤の量は、処方物の１０〜約８０重量％、より好ましくは約２５重量％〜約８０重量％、最も好ましくは３５〜約６０重量％の範囲であり得る。
【０１５３】
崩壊剤が本明細書中に記載の用量の減少およびＣmaxと用量の直線性および／または比が得られるかさらに促進する限り、本発明の崩壊剤を使用することもできる。これらには、崩壊特異性を有する結合剤が含まれ得る。本発明の崩壊剤には、微結晶性セルロース、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、および架橋ヒドロキシプロピルセルロースが含まれ得る。勿論、崩壊剤の選択は、所与の系で本明細書中に記載の結果を得ることができるかどうかに依存する。より好ましくは、処方物は、特に、さらに２０％のラクトース一水和物中に含む処方物中に、約２０％を超える微結晶性セルロースおよび約５％またはそれを超える量の架橋ポリビニルピロリドンを含まない。グリコール酸デンプン、特に、グリコール酸デンプンナトリウムを崩壊剤として使用することが特に好ましい。実際、本発明の処方物中のグリコール酸デンプンナトリウムの使用により、ｐＨ調整物質および他の崩壊剤を含む発泡性処方物と比較した場合、用量の減少の度合いを有意に改善することができる一方で、依然として匹敵するＣmaxが得られることが見出されている。特に有用なグリコール酸デンプンナトリウムは、Roquette of Lestrem Franceから市販されているGLYCOLYS（商標）（標準グレード）である。実際、処方物が微結晶性セルロースや架橋ＰＶＰを含まないことがさらにより好ましい。
【０１５４】
崩壊剤の量は、投薬形態のサイズおよび他の使用成分の性質および量などの公知の要因によって変化する。しかし、一般に、量は、最終処方物の約０．２５重量％〜約２０重量％、より好ましくは約０．５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは０．５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは約１重量％から約８重量％の間の範囲であるべきである。これは、さらに、最終処方物の重量に基づく。
【０１５５】
打錠または射出潤滑剤も本発明で一般的な有用である。最も一般に公知の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、ステアリン酸マグネシウムの使用が好ましい。一般に、打錠潤滑剤における従来からの知識は、少ないほど良いということである。約１％未満の打錠潤滑剤を使用することがほとんどの環境で好ましい。典型的には、量は、０．５％以下であるべきである。しかし、ステアリン酸マグネシウムの使用量は、１．０％を超えてもよい。実際、約１．５％を超えることが好ましく、約１．５％から約３％の間が最も好ましい。約２％のステアリン酸マグネシウムの使用が最も好ましい。他の従来の打錠潤滑剤（ステアリン酸およびステアリン酸カルシウムなど）を、ステアリン酸マグネシウムのいくつかまたは全部の代わりに使用することもできる。
【０１５６】
本発明の発泡性錠剤は、比較的軟らかいか堅固であり得る。これらを、例えば、米国特許第5,178,878号に記載の方法にしたがって製造することができ、一般に、約１５ニュートン未満の硬さを有する。米国特許第5,178,878号に記載の処方物と異なり、有効成分は、必ずしも保護物質でコーティングされない。実際、優先的に、フェンタニル有効成分はコーティングされない。錠剤が製造時と同様に軟質および柔軟な／脆い場合、これらを、米国特許第6,155,423号などで見出されるブリスター包装に有利に包装することができる。これらは、米国特許第6,024,981号に記載の手順にしたがって製造され、約１５ニュートンより高い硬さを有し、堅固であり得る。好ましい実施形態では、本発明のフェンタニルの投薬形態を、小児用安全ブリスター包装で提供する。例えば、2000年12月5日発行のKatznerらに付与され、CIMA LABS INC.に譲渡された米国特許第6,155,423号（そのテキストが本明細書中で参照することにより組み込まれる）を参照のこと。より好ましくは、包装は、16U.S.C.§1700.15および.20(2003)に記載の標準を満たす。好ましい包装には、一般に業界でいわゆる「Ｆ１」および「Ｆ２」包装と呼ばれる包装も含まれる。「Ｆ１」包装がもっとも好ましい。
【０１５７】
本発明の錠剤を、頬側投与、歯内投与、または舌下投与のために僅かに異なってデザインすることができる。しかし、各例では、処方物が達成する口内崩壊時間／溶解（滞留時間）は、好ましくは約３０分未満、最も好ましくは約２０分以下である。通常は５分超、ほとんどの場合１０分以上である。これは、患者の応答に基づいた主観的決定要因である。
【０１５８】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、約１００μｇから約８００μｇの間のフェンタニル（遊離塩基の重量に基づく）、有効量の発泡性物質、および有効量のｐＨ調整物質、およびグリコール酸デンプンを含む、フェンタニルまたはその薬学的に許容可能な塩の頬側投与、舌下投与、または歯内投与のためにデザインされた発泡性の経口崩壊性錠剤を提供する。処方物は、マンニトールをさらに含み得る。
【０１５９】
本発明のこの実施形態の特に好ましい態様では、上記の処方物は、ＡＣＴＩＱ（商標）と比較して少なくとも約４５重量％のフェンタニル用量を減少させることを不可能にする量のラクトース一水和物および／または架橋ＰＶＰを含まない。特に、処方物の約１０重量％しかラクトース一水和物または微結晶性セルロースでなく、約４％しか架橋ＰＶＰでないことが好ましい。より好ましくは、処方物は、偶発的な量を除いた全てのこれらの賦形剤を含まない。崩壊剤としてグリコール酸デンプンナトリウムを使用し、充填剤としてマンニトールを使用することが本発明で最も好ましい。最も好まし充填剤には、噴霧乾燥マンニトールが含まれる。
【０１６０】
本発明の処方物は、本明細書中に記載の利点が損なわれない範囲の一般的に公知の量で他の従来の賦形剤を含み得る。これらには、結合剤、甘味料、着色料、香味物質、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、および崩壊剤などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
錠剤（本発明の好ましい投薬形態）を、任意の公知の打錠技術によって作製することができる。しかし、好ましくは、使用材料を、環式混合し、直接圧縮する。錠剤が顆粒化に由来することができるが、これは好ましくない。勿論、本発明の処方物で使用される特定の賦形剤および材料は、湿式造粒または乾式造粒することができる。例えば、顆粒化マンニトールを、充填剤として使用することができる。最終的なブレンドおよび圧縮前に処方物のいくつかの部分を顆粒化するか予混合することも望ましいかもしれない。問題の材料を、本明細書中に記載の正確な用量および含量均一性ならびに用量の減少、Ｃmax／用量比および／または用量直線性を得るために予め選択する。したがって、適量の発泡性物質、適当且つ適切なｐＨ調整物質、および適切な崩壊剤を選択し、所定の量で準備し、投薬形態（好ましくは、錠剤）に処方する。
【０１６２】
好ましいｐＨ調整物質は、炭酸塩、重炭酸塩、またはリン酸塩であり、好ましい崩壊剤はグリコール酸デンプンである。各使用量は、本明細書中に記載されている。しかし、好ましくは、崩壊剤を、崩壊剤を含まないで発泡性物質およびｐＨ調整物質を含む他の同一の処方物と比較した場合にフェンタニルの使用用量をさらに減少させることができる量で選択し、準備する。ｐＨ調整物質を、好ましくは、局所ｐＨを少なくとも０．５ｐＨ単位、より好ましくは１．０ｐＨ単位、最も好ましくは約２．０ｐＨ単位以上変化させることができるのに十分な量を選択し、準備する。錠剤を任意の硬さおよび／または脆さに圧縮することができ、滞留時間および薬物放出ならびに口腔粘膜を通過する伝達に悪影響を与えることなくこれを行わなければならない。可能であれば、約５ニュートンから約１０ニュートンの間、より好ましくは約１０ニュートンから約５０ニュートンの間の硬さを有する圧縮錠剤としてとしてのフェンタニル投薬形態を提供することが望ましい。
【０１６３】
本発明の投薬形態を使用して、任意の型の痛み、特に、一般にアヘン薬が処方される痛みを治療することができる。全てのアヘン薬と同様に、フェンタニル生成物、特に本発明の生成物は、常に医師と相談し、医師による厳格な配慮および監督の下で実施すべきである。Physician's Desk Referenceならびにこれに記載の注意事項および禁忌に見出され前に記載のラベル中に見出されるＡＣＴＩＱ製品の一般的使用説明書は、本発明の投与形態の使用に広く適用可能である。これには、一般に、より低い用量を患者に投与し、その後用量を増加させることが含まれる。
【０１６４】
本発明の投薬形態を、患者の口内（好ましくは、舌下または頬と歯肉との間）に置き、そこで溶解／崩壊が実質的に完了し、投薬形態として認識できなくなるまで保持されることによって投与する。好ましくは、隣接する口腔粘膜を通過するフェンタニルの最大移動の促進を補助するために、嚥下を最小にする。
【０１６５】
必要に応じて、さらなる用量を投与する。前に記載の用に、単回用量（例えば、８００μｇのフェンタニルなど）を、本発明の単回投薬形態で投与することができるか、複数の投薬形態（例えば、それぞれ４００μｇのフェンタニルを含む本発明の２つの投薬形態またはそれぞれ約２００μｇのフェンタニルを含む本発明の４つの投薬形態など）で投与することができる。好ましくは、このような複数回投与形態の投与は、全ての投与形態の１時間以内の投与、より好ましくは同時ではないにしてもほぼ同時に投与することを含む。
【０１６６】
特に、頬側投与、歯内投与、または舌下投に有用な本発明の錠剤の１つの作製方法は、約１００μｇ／用量から約８００μｇ／用量の間の量（フェンタニル塩基として測定）または同量のその塩の量でフェンタニルまたはその塩を供する工程を含む。投薬形態の５重量％〜約８５重量％の量の発泡性物質、投薬形態の約０．５重量％から約２５重量％の間の量の少なくとも１つのｐＨ調整物質、投薬形態の約０．２５重量％〜約２０重量％の量で準備される少なくとも１つの崩壊剤（好ましくは、グリコール酸デンプン）も供する。これらをブレンドし、打錠する好ましい実施形態では、充填剤も使用する。特に好まし実施形態では、充填剤の一部を、フェンタニルまたは別の賦形剤（例えば、着色料など）と予めブレンドすることができる。
【０１６７】
さらに、本発明でしばしば使用される賦形剤の１つは、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤である。一般に、ブレンド終了時にこれを添加する。ブレンドを、しばしば、中断し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、その後、さらに数分間ブレンドする。
【０１６８】
好ましい実施形態では、本発明からの、および本発明に係る投薬形態を含むブリスター包装を、生成物の使用直前に開封すべきである。患者の口内、好ましくは、頬と上歯肉または下歯肉との間に投薬形態を置くべきである。投薬形態を、吸い込んだり咀嚼したりすべきではない。フェンタニルは、多くのアヘン薬と同様に、好ましくは、比較的低用量の初期用量から漸増させる。特に、癌の突出痛の出現の治療のために使用される本発明のフェンタニル処方物の処方形態の初期用量は、１００μｇであるべきである。被験体は、１００μｇの投薬形態の初期漸増供給(initial titration supply)を制限すべきであるので、漸増時の自宅での単位数を制限する。その後、医師の管理の下で用量を増加させることができる。
【実施例】
【０１６９】
［製造方法］
実施例１〜７および９〜１１のそれぞれの場合、材料を使用前にスクリーニングし、Ｖブレンダーに入れるか、任意の他の適切な低剪断ブレンダーでブレンドし、適切な時間ブレンドすることができる。各実施例に記載のように、ブレンダーから取り出した後、材料を標準的なローターリー式打錠機で１３ニュートンの標的の硬さおよび１００ｍｇまたは２００ｍｇの標的重量に圧縮した。
【０１７０】
［実施例１：形態Ａ］
【表７】
【０１７１】
［実施例２：形態Ｃ］
【表８】
【０１７２】
［実施例３：形態Ｄ］
【表９】
【０１７３】
［実施例４：形態Ｅ］
【表１０】
【０１７４】
［実施例５］
【表１１】
【０１７５】
［実施例６］
【表１２】
【０１７６】
［実施例７］
【表１３】
【０１７７】
［実施例７］
材料を使用前にスクリーニングし、Ｖブレンダーまたは任意の他の適切な低剪断ブレンダーに入れ、適切な時間ブレンドすることができる。ブレンダーから取り出した後、材料を標準的なローターリー式打錠機で１３ニュートンの標的の硬さおよび２００ｍｇ／錠剤の標的重量に圧縮した。
【表１４】
【０１７８】
［実施例９］
【表１５】
【０１７９】
［実施例１０］
【表１６】
【０１８０】
［実施例１１］
【表１７】
【０１８１】
［実施例１２］
以下の材料を秤量し、スクリーニングした。
【表１８】
【０１８２】
マンニトールＥＺ（２ａ．）および黄色１０酸化鉄をＶブレンダーに移し、３０分間ブレンドした。取り出し、プレブレンドを粉砕した。全量のプレブレンド、クエン酸フェンタニル、重炭酸ナトリウム、クエン酸、炭酸ナトリウム、およびグリコール酸デンプンナトリウムをＶブレンダーに添加し、３０分間ブレンドした。マンニトール（２ｂ）をＶブレンダーに入れ、１３分間ブレンドした。Ｖブレンダーにステアリン酸マグネシウムを入れ、５分間ブレンドした。この最終ブレンドから打錠した。これらの錠剤は、１／４インチの丸形の面取りされた表面が平らな白色の錠剤である。これらを、完全にツーリングした(fully tooled)３６ステーションＦｅｔｔｅ打錠機にて平均硬度１３ニュートンに圧縮した。
【背景技術】
【０００１】
フェンタニル（ＣＡＳ登録番号437-38-7）Ｎ−フェニル−Ｎ−［１−（２−フェニル−エチル）−４−ピペリジニル］プロパンアミドおよびその塩、特に、そのクエン酸塩（ＣＡＳ登録番号990-73-8）は、アヘン薬であり、規制物質であり、且つ非常に強力な麻薬性鎮痛薬である。フェンタニルおよびそのクエン酸塩は、現在、多数の企業から多数の送達形態で市販されている。例えば、フェンタニルは、注射用およびスティック上の経口ロゼンジとして利用可能であり、後者は、商標名ＡＣＴＩＱで販売されている。ＡＣＴＩＱに関してFDA publication Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations（以後、「オレンジブック」）で３つの特許が特定されている：米国特許第4,671,953号、同第4,863,737号、および同第5,785,989号。第２のＡＣＴＩＱ形態も利用可能である。この形態は、スティック上に圧縮された錠剤であり得る。元のＡＣＴＩＱロゼンジと同様に、この第２の形態は、元のロゼンジと同一の崩壊速度（Ｔmax）、Ｃmax、およびＡＵＣを示すと考えられている。したがって、これらは、他に明確に記載するか状況を述べる場合以外は、集合的に考察される。
【０００２】
Physician's Desk Reference,57th ed.2003 at page 1184に記載のCephalon,Inc.,145 Brandy Wine Parkway West,Chester,PA 19380により販売されているＡＣＴＩＱの添付文書の情報の検討により、ＡＣＴＩＱを投与された患者の苦痛の重症度に関する簡単な見通しが得られる。そのラベルによると、ＡＣＴＩＱは、「潜在的な癌の持続痛のためのアヘン薬療法を既に受けており、且つそれに耐性を示す悪性腫瘍患者の癌の突出痛の管理のためのみに適用する」（同上、原文を強調）。ＡＣＴＩＱラベルのテキストは、本明細書中で参照することにより組み込まれる。
【０００３】
ＡＣＴＩＱの臨床試験では、癌の突出痛を、癌の持続痛を経験しているか、持続量のアヘン薬（少なくとも６０ｍｇのモルヒネ／日、５０μｇの経皮フェンタニル／時間、または等鎮痛薬用量の別のアヘン薬の１週間以上の投与が含まれる）で制御されている癌患者で起こる中等度から重度の痛みの一過性の再燃と定義していた。したがって、ＡＣＴＩＱを投与された患者は、慢性鎮痛薬治療を行っているにもかかわらず再燃する突然の耐えられない痛みのある患者である。このような突出痛からの痛みの緩和は、無情にも、患者の生活の質に直接影響を与える。このような患者のために、突出痛の緩和は、医学が与えることができる唯一の行為であり得る。
【０００４】
薬物における多くの事項と同様に、これには改善の余地がある。フェンタニルは、高価な薬物であり、製造コストは１００ドル／ｇ以上にも及ぶ。コストは最も重大な問題では決してないが、薬物のコストは、考慮すべき問題である。フェンタニル量を減少可能な処方物により、患者の全治療費を軽減することができる。
【０００５】
はるかに重要には、癌患者の突出痛をさらに有利に管理しながらこのような強力なアヘン薬の用量が軽減されることは、患者の治療全体に関して広範囲にわたり望ましい影響を与える。アヘン薬μ受容体アゴニスト（フェンタニルが含まれる）は、用量依存性の呼吸抑制を引き起こす。脆弱な個体では、推奨用量でさえも重篤または致命的な呼吸抑制が起こり得る。他の強力なアヘン薬と同様に、フェンタニルは、アヘン薬非耐性個体における重篤および致命的な呼吸抑制に関連している。従って、癌患者の突出痛エピソードの治療に使用されるＡＣＴＩＱの初回量は２００μｇでなければならず、各患者の副作用を最小にしながら適切に沈痛されるように個別に漸増しなければならない。副作用は、生命を脅かさないにしても、顕著であり得る。
【０００６】
さらに、μ−アヘン薬アゴニストとしてのフェンタニルは、薬物依存性および耐性を起こし得る。薬物依存性自体が単独でこれらの癌患者型に必ずしも問題を引き起こすわけではない。しかし、フェンタニルを、他の型の痛みの治療に使用することもできる。このような治療プロトコルでは、依存性および耐性は、有意な問題であり得る。さらに、癌患者は、一般に、大量に投薬されている。より少ない用量でより長い期間投与することができることがより望ましい。
【０００７】
2001年3月13日発行のCIMA LABS INC.,10000 Valley View Road,Eden Prairie,MN 55344に付与された米国特許第6,200,604号は、それぞれ３６％の発泡物(effervescence)および１．５７ｍｇのフェンタニル塩を含む２つのフェンタニル処方物を例示している。その実施例Ｉの第５段落６０行目から第６段落３０行目までを参照のこと。その他のことでは米国特許第6,200,604号は、特に、経口薬の吸収に影響を与えるための透過増強剤の発泡物の使用を記載している。米国特許第6,759,059号および同第6,680,071号も参照のこと。Brendenberg,S.,2003 New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form:Formulation and Evaluation of a Sublingual Tablet for Rapid Absorption,and Presentation of an Individualized Dose Administration System,Acta Universitiatis Upsaliensis. Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy,287,83 pp.Uppsala ISBN 91 554 5600 6も参照のこと。
【０００８】
より低い用量のフェンタニルにもかかわらず類似の痛みの緩和を達成することができる場合、患者は、それほど多くない薬物を使用した場合に匹敵する利点を得ることができ、それにより、よりコストが安く、且つ副作用のリスクが軽減される。したがって、フェンタニル投与の改良は依然として望ましい。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、痛みを治療するための経口崩壊／溶解性投薬形態(dosage form)、この投薬形態の作製方法、このような投薬形態の使用方法、および薬物の作製方法に関し、フェンタニルまたは１つまたは複数のその薬学的に許容可能な塩（本明細書中で「フェンタニル」を引用する場合、文脈上で別に示唆されない限り、全ての薬学的に許容可能な塩が含まれるとみなすべきである）を、現在利用可能な非発泡性ロリポップ(lollipop)処方物（ロゼンジおよび打錠した錠剤の両方）と比較して少なくとも約４５％少ないフェンタニルを含む用量で経口投与する。より低い用量にもかかわらず、本発明のこれらの経口崩壊性投薬形態のＣmaxは、はるかに多い（例えば、約２倍もの）薬物を含む他の投薬形態に匹敵するはずである。この文脈中の「匹敵する」は、本発明の投薬形態のＣmaxが、約２倍ものフェンタニルを有するＡＣＴＩＱのＣmaxの少なくとも約７５％であることを意味する。したがって、本発明の４００μｇの錠剤を４００μｇのＡＣＴＩＱロリポップと比較した場合、および両者を８００μｇのＡＣＴＩＱロリポップと比較した場合、本発明の錠剤のＣmaxは、８００μｇのＡＣＴＩＱ処方物のＣmaxの少なくとも７５％〜約１２５％である。４００μｇのＡＣＴＩＱ処方物のＣmaxははるかに低い。これは、遊離形態のフェンタニルの重量に基づいて、約８００μｇまでの用量に当てはまる。この文脈（用量）中の「約」は、±１０％を意味することに留意のこと。したがって、約１００〜約８００μｇは、９０〜８８０μｇである。より好ましくは、本発明の文脈中の「匹敵する」はまた、本発明の投薬形態のＣmaxが、約２倍もの重量のフェンタニルを有するＡＣＴＩＱのＣmaxの約８０％から約１２０％の間であることを意味し得る。これを、「高度に匹敵する」ということもできる。さらにより好ましくは、本発明の文脈中の「匹敵する」はまた、本発明の投薬形態のＣmaxが、約２倍もの重量のフェンタニルを有するＡＣＴＩＱのＣmaxの約８５％から約１１５％の間であることを意味し得る。これを、「非常に高度に匹敵する」ということもできる。
【００１０】
本発明の文脈中の「経口投薬形態」は、好ましくは、ＡＣＴＩＱ（商標）のようなロリポップ様ロゼンジが排除され、代わりに、経口崩壊性溶解性錠剤、カプセル、カプレット、ゲル、クリーム、およびフィルムなどが含まれる。好ましくは、これらの投薬形態は、発泡性錠剤(effervescent tablet)である。さらに、これらは、ｐＨ調整物質および崩壊剤を含んでもよい。一般に、これらの投薬形態は、口腔中の特定の位置に投与されるか置かれ、これらが崩壊および／または溶解する間（一般に、約１０分〜３０分）そこに留まる。
【００１１】
本発明の別の好ましい態様では、嚥下(being swallowed)よりもむしろ頬側(buccal)投与経路、歯内(gingival)投与経路、または舌下(sublingual)投与経路などによる口腔を介したフェンタニルおよび／または薬学的許容可能なその塩の投与のためにデザインされた経口崩壊性発泡性投薬形態を提供する。この処方物には、好ましくは、患者の手で容易に保持され、一旦投薬形態が口内で湿ると口内から取り出されるようなスティックまたは他のデバイスが含まれない。さらに、投薬形態は、対応するＡＣＴＩＱ（商標）製品と比較した場合、少なくとも約４５％少ないフェンタニル（遊離塩基物質として計算したその重量に基づいて）、より好ましくは約４５％から約５５％の間で少ないフェンタニルを含む。さらに、投薬形態は、Ｃmaxに関して匹敵し、好ましくは高度に匹敵し、さらにより好ましくは非常に高度に匹敵し、一般に、同等に発泡性を示す。
【００１２】
したがって、ＡＣＴＩＱ（商標）処方物中に１６００μｇのフェンタニルが存在する場合、本発明の対応する投薬形態は、約８８０μｇ以下のフェンタニルを含むであろう。より好ましくは、約８００μｇのフェンタニルを含むであろう。さらに、このような薬物量の劇的な減少にもかかわらず、種々の薬物について測定した少なくとも１つまたは複数の伝統的な薬物動態学的性質（Ｃmaxなど）は、優れていないにしても類似しているである。例えば、本発明によれば、処方物は、少なくとも８０重量％を超えるフェンタニルを含む対応するＡＣＴＩＱ（商標）製品と比較した場合、より短いＴmax（最大濃度が達成される時間）および／または、優れていないにしても匹敵するＣmax（投与後の患者で認められる最も高い血中濃度）を示し得る。ＡＵＣ（または、曲線下面積）は、一般に、意図する投薬量範囲にわたって、より多いフェンタニル含有量の投薬形態について線形である。
【００１３】
本発明の特に好ましい態様では、詳細には、約１００〜８００μｇ／投与の用量範囲でのフェンタニル用量（遊離塩基として重量によって測定）とＣmaxとの間がほぼ直線関係にある処方物を製造することができることが発見された。「直線」は、９０μｇから８８０μｇの間の種々のフェンタニル用量を含む少なくとも３つの一連の投薬形態の一部として処方した場合、０．１５以内のｐ値（０．１５以下のｐ値）のＡＮＯＶＡを使用して、９０〜８８０μｇ（より好ましくは、１００〜８１０μｇ）の用量での用量正規化Ｃmaxに有意差がないことを意味すると理解すべきである。これは、本発明の好ましい直線性の決定方法である。別の言い方をすれば、ｌｎ（Ｃmax）−ｌｎ（用量）勾配は、１±１５％（０．８５〜１．１５）のはずである。本明細書中で考察されている研究に記載するように、２００、５００、および８１０μｇの用量は、本発明では、「直線」であった。１０８０μｇの用量は、先行技術よりも非常に優れているが、他の用量と比較した用量に対するＣmaxに関して、本明細書中で定義される「直線」ではなかった。
【００１４】
この用量範囲において、用量に対するＣmaxの比が、約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間である。これは、用量（μｇ）あたりに正規化した、１ｍＬの血清あたりのフェンタニル塩基のｐｇ、または血液または他の流動体中で測定した場合の対応する量である。本発明の「〜の間」には、終点が含まれる。より好ましくは、比は、約２．５ｐｇ／ｍＬ／μｇ〜約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇ、さらにより好ましくは約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間である。これらの範囲は、適切な臨床試験における少なくとも１０人の患者について計算した平均データに基づく。対照的に、試験により、ＡＣＴＩＱは約１．４ｐｇ／ｍＬ／μｇの比が得られることが立証された。したがって、同量のフェンタニルを含む投薬形態について、本発明は、本発明を使用して、少なくとも８８０μｇまでの用量（例えば、約８００μｇ）で約２倍のＣmaxを得ることができる。別の実施形態では、これらの投薬形態はまた、約１００〜約８００μｇのフェンタニル（遊離塩基）または対応量の塩の範囲にわたって処方した場合、用量とＣmaxとの間に直線関係が得られるである。勿論、単回投与の強度(strength)について、これは、この用量についての用量とＣmaxとの比が、記載の範囲にわたり種々の量のフェンタニルを含むように同一の処方物を単に変化させることによって製造された系列と直線関係を示すことを意味する。
【００１５】
遊離塩基物質の重量に基づいて８００μｇ以下のフェンタニルを含み、約１．５時間未満、最も好ましくは約１時間未満のＴmaxを有する、頬側、歯内または舌下に投与するようにデザインしたフェンタニルの発泡性投薬形態も本発明の１つの態様として好ましい。さらに、上記で考察するように、これらの投薬形態の望ましいＣmaxは、約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間である。痛みを治療するためのこれらの投薬形態の投与方法も意図される。
【００１６】
本発明の特に好ましい実施形態では、これらの処方物は、ｐＨ調整物質を添加するか添加しないで（好ましくは、添加する）透過増強剤として作用するための発泡物を含む。より好ましくは、ｐＨ調整物質は、発泡物を生成するために使用される成分、化合物、または分子の１つ以外の物質である。特に好ましい投薬形態はまた、用量を減少させ、直線性、および／またはＣmaxと本明細書に記載された用量との比が得られる崩壊剤を含む。崩壊剤の１つの特に好ましい例は、グリコール酸デンプン(starch glycolate)である。先ほど記載した崩壊剤と同一の性能を促進する充填剤(filler)を含む投薬形態も好ましい。最も好ましくは、充填剤はマンニトールである。
【００１７】
本発明の特に好ましい実施形態では、１ｍｇまで、より好ましくは、遊離塩基としてその重量について測定した１００、２００、３００、４００、６００、または８００μｇのフェンタニルを含み、少なくとも１つの発泡性物質(effervescent couple)、少なくとも１つのｐＨ調整物質、および適切な賦形剤をさらに含む頬側投与、歯内投与または舌下投与に適した経口投薬形態を提供する。好ましくは、このような処方物は、１．５時間以下のＴmaxおよび／または約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間のＣmaxを得ることができる。別の言い方をすれば、本発明の投薬形態のＣmaxは、少なくとも約８０重量％を超えるフェンタニルを含むＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態のＣmaxに匹敵する。別の好ましい実施形態では、これらの投与形態は、少なくとも約８０重量％を超えるフェンタニル遊離塩基を有するＡＣＴＩＱ（商標）の約２５％以内、好ましくは２０％以内、さらにより好ましくは約１５％以内のＣmaxを有する。
【００１８】
本発明の別の特に好ましい実施形態では、遊離塩基として測定した約１００、２００、３００、４００、６００、または８００μｇのフェンタニル、少なくとも１つの発泡性物質、および少なくとも１つのｐＨ調整物質、ならびに適切な賦形剤を含む頬側投与、舌下投与または歯内投与に適した経口崩壊性錠剤であって、前記投薬形態が、１．５時間以下のＴmaxおよび／または約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間のＣmaxを得ることができる、経口崩壊性錠剤を提供する。
【００１９】
本発明のさらに別の実施形態では、本明細書中に前述した任意の処方物は、本質的に、好ましくは約８００μｇ以下（すなわち、８８０μｇまで）のフェンタニル、発泡性物質、少なくとも１つのｐＨ調整物質、および約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間、より好ましくは約２．５ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間、最も好ましくは約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間のＣmaxを得ることができる適切な賦形剤からなることができ、且つ匹敵するＣmaxが得られるＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態よりも少なくとも約４５％少ないフェンタニルを含む。この文脈では、「本質的に〜からなる」は、本発明の基本的および新規の特徴を変化させてしまう任意の賦形剤または賦形剤の組み合わせ、必要に応じて、任意の量の任意の賦形剤または賦形剤の組み合わせ、ならびに任意のｐＨ調整物質または任意の量のｐＨ調整物質を排除することを意味する。したがって、Ｔmaxを２．５時間以上に増加させ得る特定の賦形剤または賦形剤の混合物は排除されるであろう。同様に、また一方では例示のみを目的として、Ｃmaxを意図しないレベルに変化させてしまう特定の量で提供される賦形剤の組み合わせは排除されるであろう。一般に望ましくないが、本発明の投薬形態のＴmaxまたはＣmaxを有意に変化させない少量の架橋ＰＶＰおよび／またはラクトース一水和物を、依然として使用することができる。しかし、それぞれ５％および２０％のレベルで共に使用した場合、これらは、性質に悪影響を及ぼし得る。したがって、これらの賦形剤の量の組み合わせは排除されるであろう。
【００２０】
本発明のこの態様の特に好ましい実施形態では、本質的に以下からなる投薬形態を提供する：フェンタニル遊離塩基として計算した９０μｇから８８０μｇの間のフェンタニルまたはその塩、グリコール酸デンプンナトリウム、マンニトール、少なくとも１つのｐＨ調整物質、および少なくとも１つの発泡性物質。好ましくは、これらの投薬形態のＴmaxは約１．５時間以下であり、用量に対するＣmaxの比は約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間であり、Ｃmaxと用量は直線関係にあり、および／またはＣmaxは本明細書中に定義のＣmaxに匹敵し、投薬形態は、頬側投与、舌下投与、または歯内投与に適している。より好ましくは、遊離塩基として測定したフェンタニルの量は、１００〜８００μｇである。
【００２１】
痛み（一般に、背痛(back pain)、腰痛(lower back pain)、関節痛、任意の形態の関節痛、外傷または事故由来の痛み、神経障害性の痛み、手術痛もしくは術後の痛み、癌以外の疾患または容態由来の痛み、および癌性の痛み（特に、癌の結果としての突出痛）が含まれるが、これらに限定されない）を経験した患者へのフェンタニルの投与方法も本発明の別の態様として意図する。好ましい方法は、約１００〜８００μｇの間の用量のフェンタニル（遊離塩基として測定）を含む頬側投与、歯内投与、または舌下投与のための本明細書中に開示の任意の経口崩壊性発泡性錠剤を、必要とする患者に投与する工程と、前記用量（またはその治療に有意なおよび／または有効な部分）を口腔から血流に輸送するのに十分な時間患者の口内に投薬形態を保持する工程とを含む。好ましくは、患者は、投与物(the dose)を、嚥下せず、その代わりに、実施可能な範囲内で、口内または口腔内の１つまたは複数の表面を介して体内にフェンタニルを確実に侵入させるように指導されているか、訓練されているか、見張られている。本方法はまた、好ましくは、実質的に投薬形態を口内で移動させることなく投薬形態を口内に保持する工程を含む。別の好ましい態様では、投与物は溶解／崩壊するか、平均滞留時間が５分間から３０分間の間である。
【００２２】
１つのこのような方法は、フェンタニル遊離塩基として計算した初回量が約１００μｇのフェンタニルまたは同量のその塩を、投薬形態の約５重量％〜約８５重量％の量の発泡性物質、投薬形態の約０．５重量％〜約２５重量％の量のｐＨ調整物質、および投薬形態の０．２５重量％〜約２０重量％の量のグリコール酸デンプンを含む投薬形態で供する工程を含む、癌の突出痛の出現の治療方法である。投薬形態は、患者の口腔粘膜を介したフェンタニルの送達に適している。「供する」は、包装から投薬形態を取り出すことまたはこのような投薬形態を誰かに分配させるか投薬させることが含まれると理解される。本方法はまた、投薬形態を、口腔粘膜を介して治療有効量のフェンタニルを送達するのに十分な時間患者の口内の頬と上歯肉または下歯肉との間に置く工程を含む。この方法を、他の型の痛み（背痛、手術痛もしくは術後の痛み、および神経障害性の痛みの任意の型が含まれる）の治療のために使用することができる。
【００２３】
望ましいＣmaxを有することが好ましい、遊離塩基として計算した８８０μｇ以下のフェンタニルを含む１．５時間以下のＴmaxを得ることができる口腔内へのフェンタニルの投与のためにデザインされた経口崩壊性錠剤を製造することができることは予想されなかったであろう。ＡＣＴＩＱロゼンジについての特定の文献では約４５分のＴmaxが示唆されているが、試験によりむしろ２時間に近いことが示されている。
【００２４】
頬側投与経路、舌下投与経路または歯内投与経路を介した口腔へのフェンタニルの投与のためにデザインされた経口崩壊性投薬形態であって、ＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態よりも少なくとも約４５％少ないフェンタニルを含み、匹敵するＣmaxデータが得られるものを製造することができることは予想されなかった。
【００２５】
治療有効量（痛みをいくらか緩和することができる量）、一般に、７５％超、より好ましくは８０％超、特に好ましくは９０％以上のフェンタニル用量が口腔粘膜を介して口腔から血流に吸収される、経口崩壊性投薬形態を製造し、これを痛み、特に、癌患者が経験する突出痛を治療するために使用することができることも予想されなかった。
【００２６】
現在市販されている製品と比較してはるかに少量の活性薬(active drug)を有する投薬形態のＣmaxが、投薬量に対するＣmaxに関して直線関係にあり得る（例えば、約１００μｇから約８００μｇの間（９０〜８８０μｇ）の範囲において信頼区間は±１５％）ことも予想されなかった。
【００２７】
本発明の別の態様によれば、約１００μｇ〜約８００μｇの範囲にわたる用量とＣmaxとの間の直線関係、同用量のＡＣＴＩＱなどの非発泡性処方物と比較した場合に少なくとも約４５％少ないフェンタニル用量で匹敵するＣmax、用量に対するＣmaxの比が２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇ〜４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの１つまたは複数を得ることができる、頬側、歯内、または舌下用発泡性フェンタニル投薬形態の作製方法を提供する。上記のように、投薬形態あたり約１００μｇ〜約８００μｇの量のフェンタニル（遊離塩基の重量に基づく）、有効量の発泡性物質、ｐＨ調整物質を含まない同一処方物と比較した場合に、本明細書中に記載のように測定したところ、患者の口内（「局所ｐＨ」）に一旦置かれると、経口粘膜および投薬形態の表面接触領域の微環境における局所ｐＨを少なくとも０．５ｐＨ単位変化させることができる有効量のｐＨ調整物質、および用量を減少させ、直線性およびＣmaxと用量との比が得られる崩壊剤との混合によってこれを達成する。これらを、従来技術を使用して、錠剤に圧縮するか、別の投薬形態に形成する。使用した各材料を混合前に顆粒化することができるが、このプロセスを顆粒化することなく行うことが好ましい。したがって、湿式造粒した糖を、充填剤として使用することができるが、乾燥圧縮法および直接圧縮法を行うことができる。
【００２８】
より好ましくは、本方法を使用して、約１００μｇ〜約８００μｇの範囲にわたって、用量とＣmaxとの間の直線関係、同一用量のＡＣＴＩＱと比較した場合に少なくとも約５０％少ないフェンタニルの用量で高度に匹敵するＣmax、および／または約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間の用量に対するＣmaxの比が得られる投薬形態、好ましくは錠剤を作製する。各々が約１００μｇから約８００μｇの間のフェンタニルを有する所定の投薬形態数を得るのに適切な量のフェンタニルまたはその塩、最終投薬形態の約５重量％〜約８５重量％の量（ｗ／ｗ）の発泡性物質、約０．５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの量のｐＨ調整物質、約０．２５％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗの間の量のグリコール酸デンプン（マンニトールを含むか含まない）の混合およびこれらの乾燥状態の錠剤への圧縮によってこれを達成する。好ましくは、ｐＨ調整物質により、局所ｐＨが、ｐＨ調整物質を含まない同一の処方物と比較した場合に、少なくとも約１ｐＨ単位変化する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
特許請求の範囲を含む明細書全体にわたり、用語「comprise」およびこの用語のバリエーション（「comprising」および「comprises」など）ならびに「have」、「having」、「includes」、「include」、および「including」およびこれらの変化形は、言及する指定された工程、要素、または材料が不可欠であるが、他の工程、要素、または材料を付加し、特許請求の範囲または開示の範囲内で構築物をさらに形成することができることを意味する。発明の説明および特許請求の範囲で引用される場合、本発明および特許請求の範囲が、付随する事象が存在し、且つ追加可能であると見なされることを意味する。これらの用語は、特に特許請求の範囲に適用された場合、包含的または非限定的(open-ended)であり、さらなる引用されていない要素または方法の工程を排除しない。
【００３０】
本発明の目的のために、特定の性質、特徴、または可変物(variable)に関して他で定義しない限り、用語「実質的に」は、任意の基準（性質、特徴、または可変物など）に適用され、達成すべき利点または望ましい条件もしくは性質の値(property value)を満たすと当業者に理解されるような手段で、記載の基準を満たすことを意味する。
【００３１】
本発明は、１つの態様では、頬側投与、舌下投与、または歯内投与に適した、フェンタニル遊離塩基として計算した約１００μｇから約８００μｇ（マイクログラム）の間のフェンタニルまたはその塩を含む投薬形態を含む。投薬形態は、十分な時間口腔粘膜に投薬形態を接触させることによって適切に投与した場合、１．５時間以下のＴmaxを得ることができる。さらにまたはその代わりに、用量に対するＣmaxの比は、約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間、より好ましくは約２．３ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間、最も好ましくは約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間と理解される。最も好ましくは、同一の方法で処方した他の用量と比較して、約１００μｇから約８００μｇの間の用量では、用量とＣmaxとの間は直線関係にある。
【００３２】
投薬形態は、好ましくは、少なくとも１つのｐＨ調整物質および少なくとも１つの発泡性物質をさらに含む。これらは、それぞれ、所望のＴmaxおよび／またはＣmaxを得るのに十分な量で供される。投薬形態はまた、好ましくは、少なくとも１つのｐＨ調整物質および少なくとも１つの発泡性物質と組み合わせて所望のＴmaxおよび／またはＣmaxが得られる量で選択して供される少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００３３】
痛みを経験した患者へのフェンタニルの投与方法は、本発明の別の態様である。この方法は、経口崩壊性投薬形態を必要とする患者の口腔粘膜に接触させる工程を含み得る。投薬形態は、投薬形態あたり約１００〜８００（９０〜８８０）μｇ（遊離塩基として測定）の用量のフェンタニルまたはその塩を含む。投薬形態は、好ましくは、商業的に公知の送達形態を使用して処方した投薬形態より少なくとも４５％少ないフェンタニルを含む投薬形態について、１．５時間以下のＴmax、および／または約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間、より好ましくは約２．３ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間、最も好ましくは約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間の用量に対するＣmaxの比、Ｃmaxと用量との間の直線関係を得ることができる。投薬形態は、治療に有意であるか有効なフェンタニル部分（好ましくは、７５％超、より好ましくは８０％超、最も好ましくは、９０％以上の用量）が口腔粘膜を介して口腔から血流に送達されるのに十分な時間患者の口腔粘膜に接触した状態に維持する。
【００３４】
本発明の別の態様は、投薬形態あたりフェンタニル遊離塩基として計算した約１００μｇから約８００μｇの間のフェンタニルを含む投薬形態を提供する。使用する場合、フェンタニル塩を、重量として同量のフェンタニル遊離塩基が得られる量で使用する。投薬形態は、頬側投与、舌下投与、または歯内投与に適したものである。投薬形態は、十分な時間口腔粘膜に投薬形態を接触させることによって適切に投与した場合、ＡＣＴＩＱ（商標）処方物（後者は、少なくとも８０重量％を超えるフェンタニルを含む。）のＣmaxの少なくとも約７５％〜約１２５％、より好ましくは約８０％から約１２０％の間、最も好ましくは約８５％〜約１１５％のＣmaxを得ることができる。好ましくは、この投薬形態はまた、記載のＣmaxを得るのに十分な量で少なくとも１つのｐＨ調整物質および少なくとも１つの発泡性物質を含む。さらにより好ましくは、投薬形態は、少なくとも１つのｐＨ調整物質および／または少なくとも１つの発泡性物質と組み合わせて、所望のＣmaxを得るのに十分な量で少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。
【００３５】
投薬形態あたり約１００〜８００μｇ（遊離塩基として測定）の用量のフェンタニルまたは同量のその塩を含む経口崩壊性投薬形態を必要とする患者の口腔粘膜に接触させる工程を含む、痛みを経験した患者へのフェンタニルの投与方法も意図する。投薬形態は、少なくとも８０重量％を超えるフェンタニルを含むＡＣＴＩＱ（商標）のＣmaxの少なくとも約７５％〜約１２５％、より好ましくは約８０％から約１２０％の間、最も好ましくは約８５％〜約１１５％のＣmaxを示す。投薬形態は、治療に有意であるか有効なフェンタニル部分（好ましくは、７５％超、より好ましくは８０％超、最も好ましくは、９０％またはそれを超える用量）が口腔粘膜を介して口腔から血流に送達されるのに十分な時間患者の口腔粘膜に接触した状態に維持する。
【００３６】
発泡性物質およびｐＨ調整物質の使用により、特にグリコール酸デンプンと組み合わせた場合、特に投与に必要なフェンタニル量に関して有意な利点を得ることができることを発見した。発泡性物質およびｐＨ調整物質と組合わせた一定の賦形剤により、さらにより良好且つ非常に予想外の結果を得ることができることも見出された。
【００３７】
特定の処方物が本明細書中に記載の結果を達成することができるかどうかの決定には、少なくとも１０人の患者における処方物の日常的なヒト臨床研究に着手する必要がある。適切な臨床研究は、任意の伝統的モデルを使用するである。適切な研究例を以下に示す。
【００３８】
［臨床研究のデザインおよび実施］
本研究およびインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）は、治験審査委員会（ＩＲＢ）から承認を受けた。全ての被験体は、研究前にＩＲＢ承認ＩＣＦを読み、署名した。署名したＩＣＦをファイルする。
【００３９】
最初の２つの試験期間の研究では、指定した試験生成物および基準生成物の単回用量の任意抽出した非盲検の二重交差デザインを使用し、被験体を、試験期間３の間に３つのさらなる試験処方物のうちの１つを投与するために任意抽出した。全被験体を任意抽出し、１０時間の一晩の絶食後の断食状態であった。３回の投与の間の洗い出し間隔は７日間であった。被験体を、フェンタニル投与から３６時間クリニックに収容した。
【００４０】
被験体を、研究参加前の２１日以内にスクリーニングした。スクリーニング手順は、病歴、身体検査（身長、体重、フレームサイズ、生命徴候、およびＥＣＧ）、および臨床検査（血液学、血清化学、尿検査、ＨＩＶ抗体スクリーニング、Ｂ型肝炎表面抗原スクリーニング、Ｃ型肝炎抗体スクリーニング、血清妊娠試験（女性のみ））、ならびにカンナビノイドおよびオピオイドのスクリーニングを含んでいた。
【００４１】
研究に参加した全被験体は、プロトコルに列挙した包含(inclusion)／排除基準を満たした。４２人の全被験体（男性１７人および女性２５人）が研究に参加し、そのうち３９人の被験体（男性１７人および女性２２人）が研究を完了した。
【００４２】
被験体は、各投与前の朝にクリニックに報告し、投与の１９時間前に昼食をとり、投与の１４時間前に夕食をとり、投与の１１時間前に軽食をとった。次いで、被験体は、１０時間の一晩の絶食を行った。１日目に、標準化した食事計画を、投与から４．５時間後の昼食、投与から９．５時間後の夕食、および投与から１３時間後の軽食より開始した。２日目に、投与から２４．５時間後に朝食をとり、投与から２８．５時間後に昼食をとり、投与から３３時間後に夕食をとった。
【００４３】
被験体は、各収容の４８時間前およびその間にいかなるアルコール、ブロッコリー、柑橘類、カフェイン、またはキサンチンを含有する食品または飲料も消費しなかった。被験体は、研究参加の少なくとも６ヶ月間はニコチンおよびタバコを使用しなかった。さらに、投与７日前および研究中は、市販の薬物を禁止した。投与１４日前および研究中は、処方箋薬の使用を許可しなかった（女性のホルモン避妊薬を除く）。
【００４４】
研究中、被験体を、クエン酸フェンタニル投与から４時間着席したままにした。投与から０から４時間は水の摂取を制限した。投与前の１０時間から投与後４時間まで食事を制限した。研究中、被験体に、いかなる激しい運動に関与することも許可しなかった。
【００４５】
以下に詳述するように、被験体に各時間でナルトレキソンを投与した。
Ａｄｍ１：ＲｅＶｉａ（商標） ５０ｍｇ（塩化ナルトレキソン錠剤）
Bristol Myers Squibb Company製
ロット番号：5C269A
使用期限：２００４年４月
ロット番号：TB1798
使用期限：２００５年３月
【００４６】
治療Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに割り当てた被験体に、フェンタニル投与の１５時間前および３時間前ならびに１２時間後に２４０ｍＬの水と共に１錠の５０ｍｇのナルトレキソン錠剤を経口投与した。
【００４７】
治療Ｅに割り当てた被験体に、フェンタニル投与の１５時間前および３時間前に２４０ｍＬの水と共に１錠の５０ｍｇのナルトレキソン錠剤を経口投与した。
【００４８】
各３つの期間に被験体に以下のフェンタニル治療の１つを行った。
【００４９】
Ａ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠１０８０μｇ（フェンタニル塩基として）
CIMA LABS INC製
ロット番号：930502
治療Ａに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯錠の頬との間に配置した１錠の１０８０μｇのフェンタニル錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。「OraVescent（商標）」は、本発明の処方物および投薬形態を示すことに留意のこと。
【００５０】
Ｂ：Ａｃｔｉｑ（商標）（経口経粘膜クエン酸フェンタニル）１６００μｇに相当
Cephalon,Inc.or Anesta製
ロット番号： 02 689 W3
治療Ｂに任意抽出した被験体に、頬と下歯肉との間に配置した１単位の１６００μｇのＡｃｔｉｑ（商標）を経口に単回投与した。この単位を、ハンドルを使用して左右に移動させ、１５分間溶解させた。
【００５１】
Ｃ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠１３００μｇ（フェンタニル塩基として）
CIMA LABS INC製
ロット番号：930503
治療Ｃに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯錠の頬との間に配置した１錠の１３００μｇのフェンタニル錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【００５２】
Ｄ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠８１０μｇ（フェンタニル塩基として）
CIMA LABS INC製
ロット番号：930501
治療Ｄに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯錠の頬との間に配置した１錠の８１０μｇのフェンタニル錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【００５３】
Ｅ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠２７０μｇ（フェンタニル塩基として）
CIMA LABS INC製
ロット番号：930500
治療Ｅに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯錠の頬との間に配置した１錠の２７０μｇのフェンタニル錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【００５４】
これらの各クエン酸フェンタニル錠の組成を、実施例１〜４に記載する。
【００５５】
着席時の生命徴候（血圧、脈拍、および呼吸）を、投与前の朝（０時間）ならびに、投与から０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、５、６、８、１０、２４、および３６時間後にそれぞれ評価した。投与から最初の８時間後に連続パルス酸素測定を行った。１２誘導心電図、臨床試験の評価（血液学、血清化学、および尿検査）、および全生命徴候を含む身体検査を、研究終了時に行った。投与から４時間後に口内の刺激を評価した。被験体に、医師および／または看護士に研究中に起こった全ての有害事象を伝えるように指導した。
【００５６】
以下の時間に治療Ａ〜Ｄに割り当てた被験体の血液サンプル（７ｍＬ）を採血した：投与前（０時間）、ならびに投与から１０、２０、３０、および４５分後；ならびに１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、２８、３２、および３６時間後。以下の時間に治療Ｅに割り当てた被験体の血液サンプル（７ｍＬ）を採血した：投与前（０時間）、ならびに投与から１０、２０、３０、および４５分後；ならびに１、２、４、６、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、２０、および２４時間後。薬物分析研究中に全部で５４個の血液サンプル（３７８ｍＬ）を採血した。サンプルを回収し、蛍光照明下にて室温で処理した。血清サンプルを凝固させ、遠心分離で分離し、−２０℃で凍結し、アッセイまで凍結状態を保持した。
【００５７】
［分析方法］
ヒト血清中のフェンタニルのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィ−質量分析／質量分析）
【００５８】
［薬物動態学的方法および統計学的方法］
薬物動態学的分析および統計学的分析は、2001年1月発行の食品医薬品局の医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）の業界向けガイダンス(Guidance for Industry)（「生物学的等価性の確立への統計的アプローチ(statistical Approaches to Establishing Bioequivalence)」）および2003年3月発行の業界向けガイダンス（「経口投与製剤の生物学的利用能および生物学的等価性の研究−概論(Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Consideration)」）に基づく。
【００５９】
以下の包括的(noncompartmental)薬物動態パラメータを、WinNonlin Standard Edition version 2.1を使用した各処置についてのフェンタニル濃度−時間データから計算した。（名目上よりもむしろ）実際のサンプリング時間を、分析で使用した。
【００６０】
ＡＵＣ（０−ｔ）
時間０から時間ｔまでの線形台形の和を使用して計算したフェンタニル濃度−時間曲線下面積（式中、ｔは最後の測定可能な濃度の時間（Ｃｔ）である）。
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）
時間０から無限時間までのフェンタニル濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）＝ＡＵＣ（０−ｔ）＋Ｃｔ／Ｋｅｌ）（式中、Ｋｅｌは、末端消失速度定数である）。
ＡＵＣ（０−ｔ）／ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に対するＡＵＣ（０−ｔ）の比。ＡＵＣＲともいう。
ＡＵＣ（０−ｔｍａｘ）
線形台形の和を使用して計算した基準処方物の時間０からＴmax中央値までの部分領域。
Ｋｅｌ
Ｌｏｇ濃度−時間曲線の末端線形部分の末端線形部分の線形回帰によって計算した末端消失速度定数（Ｋｅｌ＝−勾配）。末端線形部分を目視検査によって決定した。
Ｔｌ／２
Ｌｎ（２）／Ｋｅｌとして計算した消失半減期。
Ｃmax
最高測定フェンタニル濃度。
Ｔmax
最高フェンタニル濃度に達するまでの時間（内挿せずに得た）。
【００６１】
この研究は、指定した試験生成物および基準生成物の単回用量の任意抽出した二重非盲検交差であった。（治療Ａおよび治療Ｂ、第１期間および第２期間）の被験体を任意抽出して、第３期間中に３つのさらなる試験処方物（治療Ｃ、治療Ｄ、または治療Ｅ）の１つを投与した。被験体数が多いので、２群に分けて研究を行った。本研究の主な構成は、治療Ａ−治療Ｂであった。これら２つの治療を比較する分散分析のために、２つの順序（ＡＢ、ＢＡ）、２つの期間（１、２）、および２つの治療（Ａ、Ｂ）を考慮した。
【００６２】
パラメトリック（正規理論）一般線形モデルを、治療ＡおよびＢ由来の対数変換ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＣmax値に適用した5〜7。完全な分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルをモデル内の群で考慮し、以下の要因を含んでいた：群、群内の期間、治療、順序、群による順序、群による順序内の被験体、および群による治療。群の相互作用による治療が有意でなかったので、モデルの順序、順序内の被験体、期間、および治療に減少させた。順序の効果を、順序平均平方内の被験体を使用して試験し、全ての他の主な効果を残差を使用して試験した（平均平方誤差）。２つの一方的仮説を、試験および基準平均の比（治療Ａ−治療Ｂ）についての９０％信頼区間の構築によって、ＡＵＣ（０−ｔ）、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、およびＣmaxの５％レベルで試験した。
【００６３】
治療Ａおよび治療ＢのＴmaxの相違を、ウィルコクスンの符号付順位検定（α＝０．０５）を使用して評価した。
【００６４】
血清フェンタニル濃度および薬物動態パラメータも、治療Ｃ、治療Ｄ、および治療Ｅ（それぞれ、１３００μｇ、８１０μｇ、および２７０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠）後に決定した。OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル処方物の用量比例性を評価するために、混合線形モデルを、治療Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥ由来の用量正規化ＣmaxおよびＡＵＣパラメータに適用した5〜7。全モデルが群として考慮され、以下の項目を含んでいた：群、群内の期間、治療、順序、群による順序、群による順序内の被験体、および群による治療。３つのパラメータのうちの２つ（ＣmaxおよびＡＵＣ（０−ｔ））について群の相互作用による治療が有意でなかったので、治療要因を使用した一元配置分散分析に減少させた。全治療効果が見出された場合、基準として治療Ａを使用して２つ１組の比較を行った。
【００６５】
滞留時間値（処方物の口腔内に存在する時間の長さ）を、処方物の認められた消失時間および報告された消失時間から治療投与時間を引くことによって計算した。これらの値を集計し、要約統計量を示した。
【００６６】
［結果］
〔被験体の人口統計および性質〕
全員で４２人の被験体（男性１７人および女性２５人）が研究に参加し、そのうち３９人の被験体（男性１７人および女性２２人）が研究を完了した。
【００６７】
３人の被験体は、研究を継続しなかった／中止した。第１の被験体は、研究を続けることを望まなかったので、第２期前に断念した。第２の被験体は、研究を続けることを望まなかったので、第３期前に断念した。第３の被験体は、抗生物質を摂取したので第２期前に断念した。
【００６８】
被験体の平均年齢は２７歳（１９〜５５歳の範囲）であり、被験体の平均身長は６８インチ（６２〜７４インチの範囲）であり、被験体の平均体重は１５２．１ポンド（１０９．０〜１９７．０ポンドの範囲）であった。
【００６９】
〔プロトコルからの逸脱および有害事象〕
研究実施中に以下のプロトコルからの逸脱があった。
【００７０】
プロトコルによれば、被験体は、３．５時間の生命徴候の測定点で呼吸を測定する予定であった。第２期の１人の被験体は、３．５時間の測定点で呼吸を測定しなかった。２人の被験体については、第２期の３時間の測定点で生命徴候を再チェックしなかった。１人の被験体については、第３期の２．２５時間の測定点で生命徴候を再チェックしなかった。これら２人の被験体の血液サンプルを、第１期（治療Ａ）の０．３３時間の測定点で適切にラベルしなかった。これらのサンプルを分析しなかった。プロトコルによれば、被験体は、３．５時間の生命徴候の測定点で脈拍を測定する予定であった。第１期の１人の被験体は、３．５時間の測定点で脈拍を測定しなかった。１つを超える上記逸脱がある被験体は存在しなかった。重篤な有害事象も報告されなかった。
【００７１】
本研究由来の臨床サンプルを処理するために、全部で１５バッチが必要であった。１５バッチのうち、１４バッチが許容可能であった。本研究で使用した許容可能な１４バッチの逆算した標準濃度は、５０．０〜５０００．０ｐｇ／ｍＬ（ピコグラム／ｍＬ）の範囲を対象とし、濃度限度は５０．０ｐｇ／ｍＬであった。許容可能な各バッチを使用して分析した品質管理サンプルの変動係数は７．８９％以下であった。
【００７２】
〔滞留時間〕
滞留時間データを以下の表にまとめる。
【表１】
【００７３】
１人の被験体は、治療Ｃ後に軽い口内の刺激（１〜１０のスケールの２）を生じたと報告した。刺激は、第３期間中の試験生成物の投与後に口内の右側で起こった。研究員の領域の目視検査によって治療Ｅ後に発赤が起こったとの報告が１例あった。発赤は、第３期間中の試験生成物投与後の右側の頬で起こった。
【００７４】
参加した４２人の被験体のうち、４０人の被験体が第１期および第２期を終了し、治療ＡおよびＢについての要約統計量、ＡＮＯＶＡ分析、および平均数中に含まれた。３９人の被験体が、第１期、第２期、および第３期を終了し、用量比例性についての統計分析中に含まれた。
【００７５】
治療Ａおよび治療Ｂ後の血清フェンタニル薬物動態パラメータの相加平均および標準偏差ならびに統計的比較を、以下の表にまとめる。
【表２】
【００７６】
ウィルコクスンの符号付順位検定の結果は、治療ＡのＴmaxの中央値（０．９９８時間）が、治療Ｂ（１．９９９時間）と比較して有意に（ｐ＜０．０００１）早いことを示した。
【００７７】
治療Ｃ、治療Ｄ、および治療Ｅの各々および平均血清フェンタニル薬物動態パラメータを計算した。治療ＥでＫｅｌを計算できなかった被験体が５人存在した。したがって、これらの症例でＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＡＵＣＲ、およびＴ１／２を計算することができなかった。
【００７８】
治療Ｃ、Ｄ、およびＥ後の血清フェンタニルの薬物動態パラメータの相加平均および標準偏差を、以下の表にまとめる。
【表３】
【００７９】
治療Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥについてのｐ値を含む用量比例性の評価を、以下の表にまとめる。
【表４】
【００８０】
Ｋｅｌ値の時間間隔を決定した。
【００８１】
本研究の主な目的は、絶食条件下での市販の１６００μｇの経口経粘膜クエン酸フェンタニルＡｃｔｉｑ（商標）（治療Ｂ、基準）と比較した１０８０μｇの用量のCIMA LABS INC OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠（治療Ａ、試験）の生物学的等価性を評価することであった。研究は、第１期間および第２期間のための単回用量の任意抽出した二重非盲検交差デザインであった。以下の３つのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル試験処方物の１つの投与のために、全被験体を第３期に戻した：１３００μｇ（治療Ｃ）、８１０μｇ（治療Ｄ）、または２７０μｇ（治療Ｅ）。OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠剤の用量比例性（治療Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥ）を評価した。
【００８２】
全員で４２人の健常な被験体が最初に研究に酸化した。３９人の被験体が３つ全ての研究期間に参加し、４０人の被験体が治療ＡおよびＢ（第１期間および第２期間）の両方を終了した。治療ＡおよびＢを終了した４０人の被験体由来のデータは、薬物動態パラメータおよび統計分析に含まれた。
【００８３】
治療ＡおよびＢのフェンタニルＣmax、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）についての幾何最小二乗平均の比（試験／基準）は、それぞれ、１２３．４％、１０１．４％、および１０１．１％であった。これらのデータは、平均フェンタニル曝露は類似しているが、ピーク曝露は治療Ｂと比較して治療Ａで高いことを示す。治療ＡのＴmax（０．９９８時間）は、治療Ｂ（２．００時間）よりも早く、Ｃmaxは２３％高く、これらは、フェンタニルの吸収速度が治療Ｂよりも治療Ａで有意に、より早いことを示した。
【００８４】
９０％信頼区間での１１１．８２％〜１３６．２０％のＣmax、９４．４２％〜１０８．８６％のＡＵＣ（０−ｔ）、および９３．６０％〜１０９．２３％のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、治療ＡおよびＢがＡＵＣに関して生物学的等価性の要求を満たすが、Ｃmaxに関しては満たさないことを示した。実際、治療ＡのＣmaxは、実施例１で例示したOraVescent（商標）処方物を使用して投与した約３０〜３５重量％少ないフェンタニル用量で、１６００μｇのＡｃｔｉｑ（商標）処方物と比較して統計的に有意に高いＣmaxが得られることを示す。Ｃmaxに関して生物学的に等価な結果を得るために、実際、匹敵する結果を得るために、比較物であるＡｃｔｉｑ（商標）錠で見出されるフェンタニルよりも少なくとも約４５％、より好ましくは約４７．５％、さらにより好ましくは約５０％少ないフェンタニル（遊離フェンタニル重量として計算）を使用すべきである。この例では、約８００〜８８０μｇが１６００μｇのＡＣＴＩＱに匹敵した。
【００８５】
したがって、本発明および１ｍｇ以下の投薬形態を使用して、最初に予想したよりもはるかに少ないフェンタニルを使用して匹敵するＣmaxを得ることができることを発見した。急速なＴmaxが実現された。これにより、有効性を低下させずに用量が減少する本明細書中に記載の利点を使用して意図される用量をさらに減少させることが可能である。
【００８６】
フェンタニルＡＵＣは、OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠剤の投与後に用量が２７０〜１３００μｇの範囲に比例的に（本明細書中に定義のように直線的に）増加した。４つのOraVescent（商標）用量の間で用量正規化ＡＵＣ（０−ｔ）またはＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の有意差は認められなかった。用量正規化Ｃmaxの比較のための有意な全治療効果が認められた。全被験体が治療Ａを受けたので、基準として治療Ａを使用して２つ１組の比較を行った。２つ１組の比較を使用して、パターンは認められなかった。治療Ｄ（８１０μｇ）と治療Ａ（１８００μｇ）との間の有意差が見出された。
【００８７】
１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の平均滞留時間（２１分）は、Actiq（商標）（３４分）よりも１３分短かった。他の３つの用量のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠剤の平均滞留時間（１９分、２５分、および２２分）は、１０８０μｇのOraVescent（商標）処方物に類似していた。
【００８８】
OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の投与後に１人の被験体で口腔粘膜の軽度の刺激が報告され、１人の被験体が発赤を経験した。Actiq（商標）の投与後に刺激や発赤は認められなかった。
【００８９】
１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠および１６００μｇの経口経粘膜クエン酸フェンタニル（Actiq（商標））の投与後の血清フェンタニルの薬物動態の比較により、２つの生成物間の平均フェンタニル曝露は類似しているが吸収速度は異なることが示された。ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）についての幾何最小二乗（「ＬＳ」）平均の比はほぼ１００％であり、９０％信頼区間は、８０％〜１２５％の範囲内であった。幾何平均Ｃmaxは、１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニルより２３％高く、治療／基準比の９０％信頼区間の上限は１２５％を超え、このパラメータの生物学的等価性基準を満たさなかったことを示した。したがって、さらなる用量の減少を実現することができる。OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠のＴmaxは、有意に早くなった（１時間早い）。
【００９０】
フェンタニルＡＵＣは、用量に対して比例的に増加したが、OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル処方物については２７０〜１３００μｇの全範囲にわたって完全に線形ではなかった。
【００９１】
１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の平均滞留時間（２１分）は、Ａｃｔｉｑ（商標）（３４分）よりも１３分短かった。本発明の「滞留時間」は、投薬形態の使用開始（口内への挿入）と実質的に全ての識別可能な投薬形態の消失との間の時間である。
【００９２】
研究中に重篤または予期せぬ有害事象は存在しなかった。両処方物は、経口粘膜に十分に許容された。
【００９３】
［引例］
1.Physician's Desk Reference.56th ed.Montvale,NJ:Medical Economics Company,Inc.;2002.Actiq(商標);p.405-409。
2.Fentanyl.Micromedex [online] Vol.107:Health Series Integrated Index;2002 [Date Accessed:2003/Jun/371.http://www.tomescps.com。
3.Streisand YB,et al.Dose Proportionality and Pharmacokinetics of Oral Transmucosal Fentanyl Citrate.Anesthesiology 88:305 309,1998。
4.Naltrexone.Micromedex [online] Vol.107:Health Series Integrated Index;2002 [Date Accessed:2003/JunI6].http://www.tomescps.com。
5.SAS Institute,Inc.,SAS(商標)/STAT User's guide,Ver.6.4th ed.Vol.1.Cary,NC:SAS Institute;1989。
6.SAS Institute,Inc.,SAS(商標)/STAT User's guide,Ver.6,4th ed.Vol.2.Cary,NC:SAS Institute;1989。
7.SAS Institute,Inc.,SAS(商標)Procedures guide,Ver.6,3rd ed.Cary,NC:SAS Institute;1990。
【００９４】
第２の研究を同様に行った。本研究により、１００〜８００μｇの範囲の用量にわたる用量とＣmaxとの間の一般的な直線関係が証明された。
【００９５】
本発明にかかる錠剤に処方されたクエン酸フェンタニル（本明細書中でOraVescent（商標）錠という）の用量比例性（ＡＵＣおよびＣmax）を治療に使用することができる範囲において評価し、ここで考察した研究のＣmaxの所見を確認するために本研究を行った。
【００９６】
プロトコルおよびインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）は、治験審査委員会（ＩＲＢ）から承認を受けた。全ての被験体は、研究開始前にＩＲＢ承認ＩＣＦを読み、署名した。本研究は、単回用量の任意抽出した４つの治療および４つの期間を使用した非盲検交差デザインであった。
【００９７】
被験体を、研究参加前の２１日以内にスクリーニングした。スクリーニング手順は、病歴、身体検査（身長、体重、フレームサイズ、生命徴候、および心電図（ＥＣＧ））、および臨床検査（血液学、血清化学、尿検査、ＨＩＶ抗体スクリーニング、Ａ型肝炎抗原スクリーニング、Ｂ型肝炎表面抗原スクリーニング、Ｃ型肝炎抗体スクリーニング、血清妊娠試験（女性のみ））、ならびにカンナビノイドおよびアヘン薬のスクリーニングを含んでいた。
【００９８】
研究に参加した全被験体は、プロトコルに列挙した包含／排除基準、代表研究者が再検討した病歴、および臨床検査による評価を満たし、被験体が研究に参加する前に身体検査を行った。全員で２８人の被験体（男性１６人および女性１２人）が研究に参加し、そのうち２５人の被験体（男性１４人および女性１１人）が研究を終了した。
【００９９】
被験体は、各投与前の午後にクリニックに報告し、１４時に昼食をとり、１９時に夕食をとり、２２時に軽食をとった。次いで、被験体は、１０時間の一晩の絶食を行った。１日目に、標準化した食事計画を、投与から１３時３０分の昼食、１８時３０分の夕食、および２２時の軽食より開始した。２日目に、標準化した食事計画（朝食を含む）を開始した。
【０１００】
被験体は、各収容の４８時間前およびその間にいかなるアルコール、ブロッコリー、カフェイン、またはキサンチンを含有する食品または飲料も消費しなかった。投与１０日前および研究を通してグレープフルーツを制限した。被験体は、研究の少なくとも６ヶ月前および研究完了までニコチンおよびタバコを使用しなかった。さらに、投与７日前および研究中は、市販の薬物（ハーブ系サプリメントが含まれる）を禁止した。投与１４日前および研究中は、処方箋薬（ＭＡＯインヒビターが含まれる）を許可しなかった。
【０１０１】
研究中、被験体を、クエン酸フェンタニル投与から４時間立位で着席したままにした。投与４時間までは水の摂取を制限した。投与前の１０時間から投与後４時間まで食事を制限した。研究中、被験体に、いかなる激しい運動に関与することも許可しなかった。
【０１０２】
以下の治療を受けさせるために、被験体を任意抽出した。
Ａｄｍｌ：ReVia（商標）（塩化ナルトレキソン錠剤）５０ｍｇ
Duramed Pharmaceuticals,Inc.製
ロット番号：402753001T
使用期限：２００６年６月
【０１０３】
被験体に、治療Ａの投与の１５時間前および３時間前に２４０ｍＬの水と共に１錠の５０ｍｇのRevia（商標）錠を経口投与した。
【０１０４】
被験体に、治療Ｂ、Ｃ、およびＤの投与の１５時間前および３時間前ならびに投与から１２時間後および１７時間後に２４０ｍＬの水と共に１錠の５０ｍｇのＲｅｖｉａ（商標）錠を経口投与した。
【０１０５】
Ａ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（２００μｇ）錠
CIMA LABS INC製
ロット番号：930859
治療Ａに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯上の頬との間に配置した１錠のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（２００μｇ）錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【０１０６】
Ｂ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（５００μｇ）錠
CIMA LABS INC製
ロット番号：930860
治療Ｂに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯上の頬との間に配置した１錠のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（５００μｇ）錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【０１０７】
Ｃ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（８１０μｇ）錠
CIMA LABS INC製
ロット番号：930501
治療Ｃに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯上の頬との間に配置した１錠のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（８１０μｇ）錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【０１０８】
Ｄ：OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（１０８０μｇ）錠
CIMA LABS INC製
ロット番号：930502
治療Ｄに任意抽出した被験体に、上歯肉と大臼歯上の頬との間に配置した１錠のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル（１０８０μｇ）錠を経口に単回投与し、１０分間崩壊させた。
【０１０９】
着席時の生命徴候（血圧、心拍数、および呼吸数）を、投与前の朝ならびに、投与から０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、５、６、８、１０、２４、および３６時間後にそれぞれ評価した。投与から最初の８時間後に連続パルス酸素測定を行い、投与から最初の１２時間はいつでも被験体は眠るよう試みた。１２誘導ＥＣＧ、臨床試験の評価（血液学、血清化学、および尿検査）、および全生命徴候を含む簡潔な身体検査を、研究終了時に行った。投与から４時間後に口内の刺激を評価した。各チェックイン時に、被験体が薬物適用領域で口角糜爛を生じていないことを裏付けるために口腔を試験した。被験体に、医師または看護師に研究中に起こった全ての有害事象を伝えるように指導した。
【０１１０】
以下の時間に治療Ａに割り当てた被験体の血液サンプル（７ｍＬ）を採血した：投与前（０時間）、ならびに投与から１０、２０、３０、および４５分後；ならびに１、２、４、６、８、９、１０、１１、１２、１６、２０、および２４時間後。以下の時間に治療Ｂ、Ｃ、およびＤに割り当てた被験体の血液サンプル（７ｍＬ）を採血した：投与前（０時間）、ならびに投与から１０、２０、３０、および４５分後；ならびに１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、２８、３２、および３６時間後。
【０１１１】
ヒト血清サンプルを、高感度および特異的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ手順によってフェンタニル濃度について分析した。
【０１１２】
以下の包括的薬物動態パラメータを、WinNonlin Standard Edition version 2.1を使用した各処置についてのフェンタニル濃度−時間データから計算した。（名目上よりもむしろ）実際のサンプリング時間を、分析で使用した。
【０１１３】
ＡＵＣ（０−ｔ）
時間０から時間ｔまでの線形台形の和を使用して計算したフェンタニル濃度−時間曲線下面積（式中、ｔは最後の測定可能な濃度の時間（Ｃｔ）である）。
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）
時間０から無限時間までのフェンタニル濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）＝ＡＵＣ（０−ｔ）＋Ｃｔ／Ｋｅｌ）（式中、Ｋｅｌは、末端消失速度定数である）。
ＡＵＣ（０−ｔ）／ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に対するＡＵＣ（０−ｔ）の比。ＡＵＣＲともいう。Ｋｅｌ Ｌｏｇ濃度−時間曲線の末端線形部分の末端線形部分の線形回帰によって計算した末端消失速度定数（Ｋｅｌ＝−勾配）。末端線形部分を目視検査によって決定した。
Ｔｌ／２
Ｌｎ（２）／Ｋｅｌとして計算した消失半減期。
Ｃmax
最高測定フェンタニル濃度。
Ｔmax
最高フェンタニル濃度に達するまでの時間（内挿せずに得た）。
【０１１４】
フェンタニルの血漿濃度値を、記述統計学を使用して、治療および測定点によって列挙し、まとめた（平均、標準偏差（ＳＤ）、変動係数（ＣＶ）、平均値の標準偏差（ＳＥＭ）、サンプルサイズ、最小、最大、および中央値）9〜11。定量下限（ＬＯＱ）未満の値を、ゼロに設定した。平均および各濃度−時間プロットを示した。フェンタニルの薬物動態パラメータおよび用量正規化薬物動態パラメータを、治療によって集計し、要約統計量を計算した。
【０１１５】
２００μｇから１０８０μｇまでの用量比例性を、Smithらによって記載された方法を使用して評価した8。第１に、対数変換パラメータを、混合効果モデル（用量の対数変換が含まれる）ならびに切片についての固定効果および変量効果を使用して分析した。このモデルを、SAS Proc Mixedを使用して適合させた9〜11。
【０１１６】
勾配についての固定効果（β1）に関する９０％信頼区間（ＣＩ）を計算し、範囲（０．８６７７、１．１３２３）（本研究で調査した用量範囲を前提とした適切な棄却範囲である）と比較した。
【０１１７】
結論は、以下に基づいていた。
１）β1の９０％ＣＩが全て範囲（０．８６７７、１．１３２３）内に含まれる場合、用量に比例すると結論づけることとした。
２）β1の９０％ＣＩが完全にこの範囲の外側である場合、用量比例性を欠くと結論づけることとした。
３）β1の９０％ＣＩの一部がこの範囲に含まれ、且つ一部がこの範囲の外側である場合、結果は、「決定的でない」と見なされるであろう。この場合、理想的な比例性からの逸脱の最良の推定値としてのβ1値ならびに９０％ＣＩの下界および上界を、薬物の安全性、有効性、または薬理効果データの文脈で考慮することができる。
【０１１８】
決定的でない結果が認められた事象では、β1の９０％ＣＩが全て棄却範囲に含まれるような最大用量比およびβ1の９０％ＣＩが全て棄却範囲外にあるような用量比を計算した。これらの用量比は、Smithらによって、それぞれρ１およびρ２と呼ばれている。
ρ１＝θH^［ｌ／ｍａｘ（ｌ−Ｌ，Ｕ−ｌ）］（式中、θH＝１．２５）、
Ｌ＝９０％ＣＩの下限、
Ｕ＝９０％ＣＩの上限。
ρ２＝θH^［ｌ／ｍａｘ（Ｌ−ｌ，１−Ｕ）］（θH、Ｌ、およびＵを上記のように定義する）。
【０１１９】
３つの最も低い用量レベル（２００μｇ、５００μｇ、および８１０μｇ）の間の用量正規化Ｃmaxの相違を試験するための二次分析を行った。パラメトリック（正規理論）ＧＬＭを、対数変換後の治療Ａ、Ｂ、およびＣ由来の用量正規化Ｃmax値に適用した。分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルは、以下の要因を含んでいた：治療、順序、順序内の被験体、および期間。０．０５未満のｐ値を、統計的に有意と見なした。
【０１２０】
滞留時間値（処方物の口腔内に存在する時間の長さ）を、処方物の認められた消失時間および報告された消失時間から治療投与時間を引くことによって計算した。これらの値を集計し、要約統計量を示した。
【０１２１】
３人の被験体は、研究を継続しなかった／中止した。２人の被験体は、研究を続けることを望まなかったので、第３期前に断念した。１人の被験体は、有害事象により、第２期の投与後に断念した。被験体の平均年齢は３３歳（１９〜５５歳の範囲）であり、被験体の平均身長は６８．６インチ（６０〜７６インチの範囲）であり、被験体の平均体重は１６０．９ポンド（１１０〜２１５ポンドの範囲）であった。
【０１２２】
研究実施中に以下のプロトコルからの逸脱が起こった。１人の被験体は、第２期の０．５時間で生命徴候を再チェックしなかった。１人の被験体は、第３期の２．５時間で生命徴候を再チェックしなかった。１人の被験体は、第３期のナルトレキソン投与の１５時間前に利用可能な血清妊娠試験の結果を持っていなかった。結果は、ナルトレキソン投与の３時間前に利用可能になった。１人の患者の第４期の３６時間のＥＣＧが見当違いであった。１人の患者は、期限前終了手続きを完了していなかった。この被験体は、追跡不能と見なす。第３期の全被験体について、経口刺激評価を、投与から３．８３時間後に行うこととした。事象を担った看護師は実施した評価を思い出したが、口内刺激評価形態を事象時に完了していなかったと述べた。したがって、評価情報を検証することができず、実施していないと見なすべきである。
【０１２３】
滞留時間データを以下の表にまとめる。
【表５】
【０１２４】
チェックイン口腔評価中に、１人の被験体が第４期のはじめに頬の内側の右下に口角糜爛を生じたが、第３期の試験生成物の投与で頬の右上に口角糜爛を生じたことに留意した。代表研究者は、この口角糜爛をアフタ性潰瘍と同定せず、被験体の第４期における投与を許可した。
【０１２５】
２人の被験体は、治療Ａ後に軽い口内の刺激（１〜１０のスケールの２および３）を生じたと報告した。両被験体について、刺激は、第２期間中の試験生成物の投与後に口内の左側で起こった；これらの被験体のうちの１人は、研究員による領域の目視検査時の際に発赤も示した。１人のさらなる被験体は、治療Ｃの１１分後に歯肉線の頬領域の左上に痛みを報告した。重篤または予期せぬ有害事象は報告されなかった。
【０１２６】
参加した２８人の被験体のうち、２５人の被験体が治療Ａを終了し、２６人の被験体が治療Ｂを終了し、２７人の被験体が治療ＣおよびＤを終了した。全被験体の薬物動態データに対して統計分析を行った。末期の測定点が制限されたので、治療Ａの１人の被験体における消失速度定数を計算することができなかった。したがって、この被験体については、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＡＵＣＲ、およびＴ１／２を計算することができなかった。
【０１２７】
全治療後の血清フェンタニル薬物動態パラメータの相加平均および標準偏差を、以下の表にまとめる。
【表６】
【０１２８】
それぞれ１．０５７４および０．９９８３のｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］−ｌｎ（用量）の勾配およびｌｎ［ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）］−ｌｎ（用量）の勾配、１、および各パラメータの９０％ＣＩは、２００μｇから１０８０μｇまでの用量比例性に必要な棄却範囲内に完全に含まれていた。ｌｎ（Ｃmax）−ｌｎ（用量）（０．８７４６）は１未満であり、９０％ＣＩ（０．８１４５〜０．９３４７）は、用量比例性の決定に必要な棄却範囲に完全に含まれなかった。β1の９０％ＣＩの全体が棄却範囲内に含まれるような最大用量比は、３．３３であった。β1の９０％ＣＩの全体が棄却範囲外であるような最大用量比は、３０．４８であった。治療Ａ、Ｂ、およびＣについての用量正規化ＣmaxのＡＮＯＶＡの結果は、２００μｇ〜８１０μｇの用量範囲では用量正規化Ｃmaxに統計的な有意差は存在しなかったことを示す。
【０１２９】
本研究の主な目的は、OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠としての２００μｇ（治療Ａ）、５００μｇ（治療Ｂ）、８１０μｇ（治療Ｃ）、および１０８０μｇ（治療Ｄ）のフェンタニル投与後のフェンタニルのＡＵＣおよびＣmaxについて用量比例性が存在する範囲を評価することであった。さらに、８１０μｇおよび１０８０μｇの用量のOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の投与後のＣmaxに関する前の所見を確認するために本研究を行った。本研究は、単回用量の任意抽出した４つの期間を使用した非盲検交差デザインであった。
【０１３０】
参加した２８人の被験体のうち、２５人の被験体が治療Ａを終了し、２６人の被験体が治療Ｂを終了し、２７人の被験体が治療ＣおよびＤを終了した。全被験体の薬物動態データに対して統計分析を行った。
【０１３１】
それぞれ１．０５７４および０．９９８３のｌｎ［ＡＵＣ（０−ｔ）］−ｌｎ（用量）の勾配およびｌｎ［ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）］−ｌｎ（用量）の勾配はほぼ１であり、各パラメータの９０％ＣＩは、用量比例性に必要な棄却範囲内に完全に含まれていた。これらの結果は、フェンタニルＡＵＣが、２００μｇ〜１０８０μｇの研究用量の間でOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の用量レベルのそれぞれの増加に伴って比例的に増加することを示す（ｐ＝０．１３）。
【０１３２】
ｌｎ（Ｃmax）−ｌｎ（用量）の勾配（０．８７４６）は１未満であり、フェンタニルのＣmaxが用量に対する比例未満で増加したことを示す。９０％ＣＩ（０．８１４５〜０．９３４７）は、全体が棄却範囲内に含まれなかった。最高用量（１０８０μｇ）では比例的増加未満であり、２番目に高い用量（８１０μｇ）では範囲がより狭かった（±１１％信頼区間）。２００μｇと５００μｇの用量の間ではＣmaxは比例的に増加した。ρ１値（β1の９０％ＣＩが全て棄却範囲に含まれるような最大用量比）は３．３３であったのに対し、８１０μｇ：２００μｇの比は４．０５である。これは、本発明の処方物が約８００μｇまでの用量で直線関係にあることを示す。
【０１３３】
２００μｇ、５００μｇ、および８１０μｇの用量の用量正規化Ｃmaxを比較するためにＡＮＯＶＡを使用した二次分析は、これらの用量レベル間で統計的有意差を示さなかった（ｐ＝０．１３）。ｌｎ（Ｃmax／用量）についてのＬＳ平均は、１．０６（２００μｇ）、１．０６（５００μｇ）、および０．９４（８１０μｇ）であり、２００μｇと５００μｇとの間で差は認められず、８１０μｇの用量ではより低い用量と比較して差は最小であった（１５％未満）。８１０μｇの用量とより低い２つの用量との間の差が小さいことと併せたＡＮＯＶＡの有意差の欠如は、２００μｇから８１０μｇまでのＣmaxにおける用量比例性の逸脱が臨床的に重要でないことを示す。したがって、これらは、本明細書中で定義するように、「直線関係」である。
【０１３４】
２００μｇ、５００μｇ、８１０μｇ、および１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の平均滞留時間は類似しており、それぞれ、１４分、１４分、１７分、および１５分であった。
【０１３５】
OraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠後に口腔粘膜中に軽度の刺激を報告した被験体が２人存在し、発赤を経験した患者が１人存在した。
【０１３６】
フェンタニルＡＵＣは、２００μｇ〜１０８０μｇの範囲の用量の増加につれて比例的に増加した。フェンタニルＣmaxは、２つの最も高い用量レベルで比例よりも増加が少なかった。しかし、１ｍｇを超える用量以外は、増加は本明細書中で定義するように直線状である。８１０μｇの用量の平均ｌｎ（Ｃmax／用量）は、２００μｇおよび５００μｇの用量よりも１０〜１１％低かった。１０８０μｇの用量の平均ｌｎ（Ｃmax／用量）は、２００μｇおよび５００μｇの用量よりも２０〜２１％低かった。２００μｇから８００μｇまでのＣmaxにおける用量比例性の逸脱は臨床的に重要ではなかった。２００μｇ、５００μｇ、８１０μｇ、および１０８０μｇのOraVescent（商標）クエン酸フェンタニル錠の平均滞留時間は類似しており、それぞれ、１４分、１４分、１７分、および１５分であった。
【０１３７】
研究中に重篤または予期せぬ有害事象は存在しなかった。各OraVescent（商標）処方物は、経口粘膜に十分に許容された。
【０１３８】
［引例］
8. Smith BP,et al.Confidence Interval Criteria for Assessment of Dose Proportionality.Pharmaceutical Research 17:1278-1283,2000.
9. SAS Institute,Inc.,SAS(商標)/STAT User's guide,Ver.6.4th ed.Vol.1.Cary,NC:SAS Institute;1989.
10.SAS Institute,Inc.,SAS(商標)/STAT Users guide,Ver.6,4th ed.Vol.2.Cary,NC:SAS Institute;1989.
11.SAS Institute,Inc.,SAS(商標)Procedures guide,Ver.6,3rd ed.Cary,NC:SAS Institute;1990.
12.Summary Basis of Approval NDA 20-747(Actiq(商標)).Approval date November 4,1998,Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review pp 6.
【０１３９】
本明細書中で意図される用量レベルでフェンタニルの頬側投与、歯内投与、または舌下投与に有用な投薬形態を得ることができ、且つ本明細書中に開示の用量を減少し、および／またはＣmaxに対する用量の関係を得ることができる発泡性材料(effervescent material)およびｐＨ調整物質を好ましくは適切な崩壊剤と共に含む任意の処方物を使用することができる。最も好ましくは、約１００〜８００μｇのフェンタニル（遊離塩基として計算）を含む投薬形態について、１．５時間以下のＴmaxおよび／または約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間、より好ましくは約２．５ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間、さらにより好ましくは約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間の用量に対するＣmaxを有する投薬形態を生成することができる量で準備することができる任意の発泡性物質および／またはｐＨ調整物質を使用することができる。好ましくは、投薬形態は、本明細書中に記載のように、Ｃmaxと用量との間に直線関係も示す。これは、用量に対するＣmaxの比が、フェンタニル量以外は同一組成を有する本発明の１００μｇと８００μｇとの間の一連の少なくとも３つの異なるフェンタニル用量によって生成したラインに沿って減少する（ｐ≦０．１５）ことを意味する。
【０１４０】
同様に、少なくとも約８０％を超えるフェンタニルを有するＡＣＴＩＱ処方物と比較した場合に匹敵するＣmaxを有する投薬形態が得られる任意の量の発泡性物質およびｐＨ調整物質を意図する。すなわち、これは、少なくとも４５％少ないフェンタニル（遊離塩基として計算）にもかかわらず、このようなＡＣＴＩＱ処方物のＣmaxの少なくとも７５％〜１２５％、より好ましくは約８０％から約１２５％の間（０．１５以下のｐ）、最も好ましくはＡＣＴＩＱ処方物の約８５％から約１１５％の間のＣmaxを有する。特に好ましい実施形態では、これらの処方物は、このような性能特性を妨害する有意な量のいかなる崩壊剤、賦形剤、または賦形剤の組み合わせを含まない。噴霧乾燥マンニトールは好ましい充填剤である。別の好ましい充填剤は、グリコール酸デンプン、とくにグリコール酸デンプンナトリウムである崩壊剤である。前者は、典型的には、充填剤として特徴づけられており、後者は、崩壊剤として特徴づけられている。しかし、特徴は制御されない。
【０１４１】
２０％を超える量のラクトース一水和物および／または少なくとも２０％の量の微結晶性セルロースおよび５％またはそれを超える量の架橋ＰＶＰを含む米国特許第6,200,604号の処方物は、ｐＨ調整物質および発泡性物質が存在するにもかかわらず、本明細書中で考察したレベルの用量およびＣmaxの所望の直線状の挙動を有する処方物を提供することができないと考えられる。米国特許第6,200,604号の処方物も８８０μｇを超えるフェンタニルを有する。
【０１４２】
本発明の好ましい発泡性の経口崩壊性投薬形態は、遊離塩基物質の重量に基づいて、約１００μｇから８００μｇの間のフェンタニル（９０〜８８０）または比例重量のその薬学的に許容可能な塩の１つを含むものである。さらに、これらの数は、含量均一性などの通常の処理可変物を含むことを意味する。特に好ましい用量は、それぞれ、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、約６００μｇ、および約８００μｇである。
【０１４３】
本発明の処方物で使用されるフェンタニルのレーザー回折技術によって決定される平均粒子サイズは、好ましくは約０．５〜約１５０ミクロン、より好ましくは約０．５〜約１００ミクロン、最も好ましくは約１〜約２０ミクロンの範囲であることが好ましい。
【０１４４】
発泡剤または発泡性物質として、任意の公知の組み合わせを使用することができる。これらには、米国特許第5,178,878号および米国特許第5,503,846号（そのテキストが、種々の発泡性物質およびその構築物を考察する範囲で本明細書中で参照することにより組み込まれる）に記載のものが含まれる。発泡性物質は、一般に、通常は水をほとんどまたは全く吸収していない無水状態か安定な水和形態で保持されている水または唾液活性化材料である。典型的には、これらは、少なくとも１つの酸供給源および少なくとも１つの反応性塩基の供給源（通常、炭酸塩(carbonate)または重炭酸塩(bicarbonate)）を含む。発泡性物質の各成分は、ヒトが消費して安全な任意の成分であり得る。
【０１４５】
酸には、一般に、食品の酸、酸無水物、および酸性塩が含まれる。食品の酸には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、およびコハク酸が含まれる。酸無水物またはこれらの酸の塩を使用することができる。この文脈の塩には、公知の塩が含まれるが、特に、ナトリウム、二水素リン酸塩、リン酸二水素二ナトリウム、クエン酸塩、および硫酸水素ナトリウムが含まれる。本発明で有用な塩基には、典型的には、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムなどが含まれる。炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸マグネシウムなどを、発泡性物質の一部として使用する範囲で使用することもできる。しかし、これらを、ｐＨ調整物質として使用することが好ましい。好ましくは、化学量論的に同量の酸、酸無水物、または酸性塩および塩基を使用する。しかし、いくらかの過剰な酸または塩基を使用することが可能である。しかし、特に、もしあればこのような組成物の全体のｐＨ調整効果を考慮してこのように処方物を処方する場合、配慮しなければならない。過剰量は、吸収に影響を与え得る。
【０１４６】
本発明で有用な発泡性物質の量は有効量であり、口内で錠剤が崩壊するのに必要な性質以外の性質に基づいて決定する。代わりに、発泡物を、口腔内での頬側投与、歯内投与、または舌下投与を介した粘膜を通過するフェンタニル伝達の増強のための主薬として使用する。したがって、発泡性物質の量は、処方物の総重量に基づいて、約５％〜約８５％、より好ましくは約１５％〜６０％、さらにより好ましくは約３０％から４０％の間、最も好ましくは約３５％〜約４０％の範囲であるべきである。勿論、酸塩基の相対的比率は、特定の成分（例えば、一塩基酸、二塩基酸、または三塩基酸）、相対的な分子量などに依存する。しかし、好ましくは、化学量論量の各々が準備されるが、勿論、過剰量が許容される。
【０１４７】
好ましくは、本発明の処方物は、少なくとも１つのｐＨ調整物質を含む。いかなる特定の理論に拘束されることも望まないが、これにより、イオン化状態の変化に影響を受けやすい薬物を、その溶解および口腔粘膜などを通過する口腔内の１つまたは複数の膜または組織を介した伝達のための適切な条件の確保によって投与することができる。特定の薬物の伝達に理想的な条件が塩基性である場合、発泡性物質製造の一部またはｐＨ調整物質として、十分に過剰な適切な強酸を添加することができない。別のｐＨ調整物質（例えば、発泡剤と離れて別に作用する無水炭酸ナトリウムなど）を選択することが好ましい。
【０１４８】
本発明のｐＨ調整物質を使用して、透過をさらに増強することができる。適切なｐＨ調整物質の選択は、投与される薬物（特に、イオン化されるかイオン化されないｐＨ）およびイオン化形態または非イオン化形態が口腔粘膜を通過する伝達を促進するかどうかに依存する。フェンタニルおよびその塩に関して、塩基性物質は、フェンタニルの送達に好ましい。本発明のｐＨ調整物質には、ｐＨが一般に約３〜１０の範囲、好ましくは約４〜約９の範囲となる量で口腔中の膜を通過する輸送を促進するために局所ｐＨを調整することができる任意の物質が含まれ得るが、これらに限定されない。ｐＨは、経口粘膜および投薬形態またはその任意の一部の表面接触領域（崩壊する場合など）における患者の口内の微環境での「局所ｐＨ」である。本発明の目的のために、局所ｐＨを以下のように決定することができる：目的の錠剤によって示される動的なｐＨの変化を特徴づけるために、インビトロでｐＨを測定した。この方法は、０．５〜１０ｍＬのリン酸緩衝化生理食塩水を含む適切なサイズの試験管または類似の容器の使用からなる。媒体の量は、錠剤のサイズおよび投薬量に依存する。例えば、フェンタニル錠のｐＨプロフィールを測定する場合、１００ｍｇの錠剤のために１ｍＬを使用した。錠剤が媒体と接触した直後に、溶液のｐＨプロフィールを、微小組み合わせ(micro-combination)ｐＨ電極を使用して時間の関数としてモニタリングする。好ましくは、本発明のｐＨ調整物質として使用することができる材料には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸カルシウムなどの炭酸塩またはリン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどのリン酸塩が含まれる。炭酸ナトリウムが最も好ましい。本発明で有用なｐＨ調整物質の量は、使用したｐＨ調整物質の型、発泡性物質由来の任意の過剰量の酸または塩基、残存成分の性質、および、勿論薬物（この場合、フェンタニルである）によって変化し得る。
【０１４９】
最も好ましくは、ｐＨ調整物質の量は、処方物の総重量に基づいて、約０．５重量％〜約２５重量％、より好ましくは約２重量％〜約２０重量％、さらにより好ましくは約５重量％〜約１５重量％、最も好ましくは約７重量％〜約１２重量％の範囲である。最も好ましいｐＨ調整物質は、炭酸塩、重炭酸塩、またはリン酸塩である。ｐＨ調整物質を含まない他の同一の処方物と比較した場合、適切な量で提供した場合に局所ｐＨを少なくとも約０．５ｐＨ単位、より好ましくは約１．０ｐＨ単位、さらにより好ましくは約２．０ｐＨ単位変化させることができるｐＨ調整物質も好ましい。
【０１５０】
投薬形態が本明細書中に記載の結果を達成することができる限り、任意の充填剤または任意の量の充填剤を使用することができる。最も好ましい充填剤は、糖および糖アルコールであり、これらには、非直接圧縮充填剤および直接圧縮充填剤が含まれ得る。非直接圧縮充填剤は、一般に、少なくとも処方された場合、増強または調整しない高速打錠過程の使用が実行不可能になる流動性および／または圧縮特性を有する。例えば、処方物は、十分に流動することができないので、流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素）を添加する必要があり得る。
【０１５１】
それに対して、直接圧縮充填剤では類似の割り当て(allowance)は必要ない。これらは、一般に、直接利用可能な圧縮性および流動性を有する。処方物が作製される方法に依存して、非直接圧縮充填剤に直接圧縮充填剤の性質を付与することができることに留意する。その逆も真である。一般事項として、非直接圧縮充填剤は、直接圧縮充填剤と比較した場合、比較的小さな粒子サイズを有する傾向がある。しかし、噴霧乾燥マンニトールなどの一定の充填剤は、比較的小さな粒子サイズを有し、どのようにしてさらに処理されるかに依存して、しばしばさらに直接圧縮可能である。比較的大きな非直接圧縮充填剤も同様に存在する。
【０１５２】
本発明で好ましい充填剤には、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストロース、スクロース、キシリトール、およびグルコースが含まれ、その使用範囲で、本明細書中に記載の結果を得ることができる。より好ましくは、本発明によれば、充填剤は、処方物の重量に基づいて２０％またはそれを超える量で使用されるラクトース一水和物ではなく、さらにより好ましくはラクトース一水和物を使用しないことが好ましい。本発明によれば、噴霧乾燥マンニトールを使用することが最も好ましい。充填剤の量は、処方物の１０〜約８０重量％、より好ましくは約２５重量％〜約８０重量％、最も好ましくは３５〜約６０重量％の範囲であり得る。
【０１５３】
崩壊剤が本明細書中に記載の用量の減少およびＣmaxと用量の直線性および／または比が得られるかさらに促進する限り、本発明の崩壊剤を使用することもできる。これらには、崩壊特異性を有する結合剤が含まれ得る。本発明の崩壊剤には、微結晶性セルロース、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、および架橋ヒドロキシプロピルセルロースが含まれ得る。勿論、崩壊剤の選択は、所与の系で本明細書中に記載の結果を得ることができるかどうかに依存する。より好ましくは、処方物は、特に、さらに２０％のラクトース一水和物中に含む処方物中に、約２０％を超える微結晶性セルロースおよび約５％またはそれを超える量の架橋ポリビニルピロリドンを含まない。グリコール酸デンプン、特に、グリコール酸デンプンナトリウムを崩壊剤として使用することが特に好ましい。実際、本発明の処方物中のグリコール酸デンプンナトリウムの使用により、ｐＨ調整物質および他の崩壊剤を含む発泡性処方物と比較した場合、用量の減少の度合いを有意に改善することができる一方で、依然として匹敵するＣmaxが得られることが見出されている。特に有用なグリコール酸デンプンナトリウムは、Roquette of Lestrem Franceから市販されているGLYCOLYS（商標）（標準グレード）である。実際、処方物が微結晶性セルロースや架橋ＰＶＰを含まないことがさらにより好ましい。
【０１５４】
崩壊剤の量は、投薬形態のサイズおよび他の使用成分の性質および量などの公知の要因によって変化する。しかし、一般に、量は、最終処方物の約０．２５重量％〜約２０重量％、より好ましくは約０．５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは０．５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは約１重量％から約８重量％の間の範囲であるべきである。これは、さらに、最終処方物の重量に基づく。
【０１５５】
打錠または射出潤滑剤も本発明で一般的な有用である。最も一般に公知の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、ステアリン酸マグネシウムの使用が好ましい。一般に、打錠潤滑剤における従来からの知識は、少ないほど良いということである。約１％未満の打錠潤滑剤を使用することがほとんどの環境で好ましい。典型的には、量は、０．５％以下であるべきである。しかし、ステアリン酸マグネシウムの使用量は、１．０％を超えてもよい。実際、約１．５％を超えることが好ましく、約１．５％から約３％の間が最も好ましい。約２％のステアリン酸マグネシウムの使用が最も好ましい。他の従来の打錠潤滑剤（ステアリン酸およびステアリン酸カルシウムなど）を、ステアリン酸マグネシウムのいくつかまたは全部の代わりに使用することもできる。
【０１５６】
本発明の発泡性錠剤は、比較的軟らかいか堅固であり得る。これらを、例えば、米国特許第5,178,878号に記載の方法にしたがって製造することができ、一般に、約１５ニュートン未満の硬さを有する。米国特許第5,178,878号に記載の処方物と異なり、有効成分は、必ずしも保護物質でコーティングされない。実際、優先的に、フェンタニル有効成分はコーティングされない。錠剤が製造時と同様に軟質および柔軟な／脆い場合、これらを、米国特許第6,155,423号などで見出されるブリスター包装に有利に包装することができる。これらは、米国特許第6,024,981号に記載の手順にしたがって製造され、約１５ニュートンより高い硬さを有し、堅固であり得る。好ましい実施形態では、本発明のフェンタニルの投薬形態を、小児用安全ブリスター包装で提供する。例えば、2000年12月5日発行のKatznerらに付与され、CIMA LABS INC.に譲渡された米国特許第6,155,423号（そのテキストが本明細書中で参照することにより組み込まれる）を参照のこと。より好ましくは、包装は、16U.S.C.§1700.15および.20(2003)に記載の標準を満たす。好ましい包装には、一般に業界でいわゆる「Ｆ１」および「Ｆ２」包装と呼ばれる包装も含まれる。「Ｆ１」包装がもっとも好ましい。
【０１５７】
本発明の錠剤を、頬側投与、歯内投与、または舌下投与のために僅かに異なってデザインすることができる。しかし、各例では、処方物が達成する口内崩壊時間／溶解（滞留時間）は、好ましくは約３０分未満、最も好ましくは約２０分以下である。通常は５分超、ほとんどの場合１０分以上である。これは、患者の応答に基づいた主観的決定要因である。
【０１５８】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、約１００μｇから約８００μｇの間のフェンタニル（遊離塩基の重量に基づく）、有効量の発泡性物質、および有効量のｐＨ調整物質、およびグリコール酸デンプンを含む、フェンタニルまたはその薬学的に許容可能な塩の頬側投与、舌下投与、または歯内投与のためにデザインされた発泡性の経口崩壊性錠剤を提供する。処方物は、マンニトールをさらに含み得る。
【０１５９】
本発明のこの実施形態の特に好ましい態様では、上記の処方物は、ＡＣＴＩＱ（商標）と比較して少なくとも約４５重量％のフェンタニル用量を減少させることを不可能にする量のラクトース一水和物および／または架橋ＰＶＰを含まない。特に、処方物の約１０重量％しかラクトース一水和物または微結晶性セルロースでなく、約４％しか架橋ＰＶＰでないことが好ましい。より好ましくは、処方物は、偶発的な量を除いた全てのこれらの賦形剤を含まない。崩壊剤としてグリコール酸デンプンナトリウムを使用し、充填剤としてマンニトールを使用することが本発明で最も好ましい。最も好まし充填剤には、噴霧乾燥マンニトールが含まれる。
【０１６０】
本発明の処方物は、本明細書中に記載の利点が損なわれない範囲の一般的に公知の量で他の従来の賦形剤を含み得る。これらには、結合剤、甘味料、着色料、香味物質、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、および崩壊剤などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
錠剤（本発明の好ましい投薬形態）を、任意の公知の打錠技術によって作製することができる。しかし、好ましくは、使用材料を、環式混合し、直接圧縮する。錠剤が顆粒化に由来することができるが、これは好ましくない。勿論、本発明の処方物で使用される特定の賦形剤および材料は、湿式造粒または乾式造粒することができる。例えば、顆粒化マンニトールを、充填剤として使用することができる。最終的なブレンドおよび圧縮前に処方物のいくつかの部分を顆粒化するか予混合することも望ましいかもしれない。問題の材料を、本明細書中に記載の正確な用量および含量均一性ならびに用量の減少、Ｃmax／用量比および／または用量直線性を得るために予め選択する。したがって、適量の発泡性物質、適当且つ適切なｐＨ調整物質、および適切な崩壊剤を選択し、所定の量で準備し、投薬形態（好ましくは、錠剤）に処方する。
【０１６２】
好ましいｐＨ調整物質は、炭酸塩、重炭酸塩、またはリン酸塩であり、好ましい崩壊剤はグリコール酸デンプンである。各使用量は、本明細書中に記載されている。しかし、好ましくは、崩壊剤を、崩壊剤を含まないで発泡性物質およびｐＨ調整物質を含む他の同一の処方物と比較した場合にフェンタニルの使用用量をさらに減少させることができる量で選択し、準備する。ｐＨ調整物質を、好ましくは、局所ｐＨを少なくとも０．５ｐＨ単位、より好ましくは１．０ｐＨ単位、最も好ましくは約２．０ｐＨ単位以上変化させることができるのに十分な量を選択し、準備する。錠剤を任意の硬さおよび／または脆さに圧縮することができ、滞留時間および薬物放出ならびに口腔粘膜を通過する伝達に悪影響を与えることなくこれを行わなければならない。可能であれば、約５ニュートンから約１０ニュートンの間、より好ましくは約１０ニュートンから約５０ニュートンの間の硬さを有する圧縮錠剤としてとしてのフェンタニル投薬形態を提供することが望ましい。
【０１６３】
本発明の投薬形態を使用して、任意の型の痛み、特に、一般にアヘン薬が処方される痛みを治療することができる。全てのアヘン薬と同様に、フェンタニル生成物、特に本発明の生成物は、常に医師と相談し、医師による厳格な配慮および監督の下で実施すべきである。Physician's Desk Referenceならびにこれに記載の注意事項および禁忌に見出され前に記載のラベル中に見出されるＡＣＴＩＱ製品の一般的使用説明書は、本発明の投与形態の使用に広く適用可能である。これには、一般に、より低い用量を患者に投与し、その後用量を増加させることが含まれる。
【０１６４】
本発明の投薬形態を、患者の口内（好ましくは、舌下または頬と歯肉との間）に置き、そこで溶解／崩壊が実質的に完了し、投薬形態として認識できなくなるまで保持されることによって投与する。好ましくは、隣接する口腔粘膜を通過するフェンタニルの最大移動の促進を補助するために、嚥下を最小にする。
【０１６５】
必要に応じて、さらなる用量を投与する。前に記載の用に、単回用量（例えば、８００μｇのフェンタニルなど）を、本発明の単回投薬形態で投与することができるか、複数の投薬形態（例えば、それぞれ４００μｇのフェンタニルを含む本発明の２つの投薬形態またはそれぞれ約２００μｇのフェンタニルを含む本発明の４つの投薬形態など）で投与することができる。好ましくは、このような複数回投与形態の投与は、全ての投与形態の１時間以内の投与、より好ましくは同時ではないにしてもほぼ同時に投与することを含む。
【０１６６】
特に、頬側投与、歯内投与、または舌下投に有用な本発明の錠剤の１つの作製方法は、約１００μｇ／用量から約８００μｇ／用量の間の量（フェンタニル塩基として測定）または同量のその塩の量でフェンタニルまたはその塩を供する工程を含む。投薬形態の５重量％〜約８５重量％の量の発泡性物質、投薬形態の約０．５重量％から約２５重量％の間の量の少なくとも１つのｐＨ調整物質、投薬形態の約０．２５重量％〜約２０重量％の量で準備される少なくとも１つの崩壊剤（好ましくは、グリコール酸デンプン）も供する。これらをブレンドし、打錠する好ましい実施形態では、充填剤も使用する。特に好まし実施形態では、充填剤の一部を、フェンタニルまたは別の賦形剤（例えば、着色料など）と予めブレンドすることができる。
【０１６７】
さらに、本発明でしばしば使用される賦形剤の１つは、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤である。一般に、ブレンド終了時にこれを添加する。ブレンドを、しばしば、中断し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、その後、さらに数分間ブレンドする。
【０１６８】
好ましい実施形態では、本発明からの、および本発明に係る投薬形態を含むブリスター包装を、生成物の使用直前に開封すべきである。患者の口内、好ましくは、頬と上歯肉または下歯肉との間に投薬形態を置くべきである。投薬形態を、吸い込んだり咀嚼したりすべきではない。フェンタニルは、多くのアヘン薬と同様に、好ましくは、比較的低用量の初期用量から漸増させる。特に、癌の突出痛の出現の治療のために使用される本発明のフェンタニル処方物の処方形態の初期用量は、１００μｇであるべきである。被験体は、１００μｇの投薬形態の初期漸増供給(initial titration supply)を制限すべきであるので、漸増時の自宅での単位数を制限する。その後、医師の管理の下で用量を増加させることができる。
【実施例】
【０１６９】
［製造方法］
実施例１〜７および９〜１１のそれぞれの場合、材料を使用前にスクリーニングし、Ｖブレンダーに入れるか、任意の他の適切な低剪断ブレンダーでブレンドし、適切な時間ブレンドすることができる。各実施例に記載のように、ブレンダーから取り出した後、材料を標準的なローターリー式打錠機で１３ニュートンの標的の硬さおよび１００ｍｇまたは２００ｍｇの標的重量に圧縮した。
【０１７０】
［実施例１：形態Ａ］
【表７】
【０１７１】
［実施例２：形態Ｃ］
【表８】
【０１７２】
［実施例３：形態Ｄ］
【表９】
【０１７３】
［実施例４：形態Ｅ］
【表１０】
【０１７４】
［実施例５］
【表１１】
【０１７５】
［実施例６］
【表１２】
【０１７６】
［実施例７］
【表１３】
【０１７７】
［実施例７］
材料を使用前にスクリーニングし、Ｖブレンダーまたは任意の他の適切な低剪断ブレンダーに入れ、適切な時間ブレンドすることができる。ブレンダーから取り出した後、材料を標準的なローターリー式打錠機で１３ニュートンの標的の硬さおよび２００ｍｇ／錠剤の標的重量に圧縮した。
【表１４】
【０１７８】
［実施例９］
【表１５】
【０１７９】
［実施例１０］
【表１６】
【０１８０】
［実施例１１］
【表１７】
【０１８１】
［実施例１２］
以下の材料を秤量し、スクリーニングした。
【表１８】
【０１８２】
マンニトールＥＺ（２ａ．）および黄色１０酸化鉄をＶブレンダーに移し、３０分間ブレンドした。取り出し、プレブレンドを粉砕した。全量のプレブレンド、クエン酸フェンタニル、重炭酸ナトリウム、クエン酸、炭酸ナトリウム、およびグリコール酸デンプンナトリウムをＶブレンダーに添加し、３０分間ブレンドした。マンニトール（２ｂ）をＶブレンダーに入れ、１３分間ブレンドした。Ｖブレンダーにステアリン酸マグネシウムを入れ、５分間ブレンドした。この最終ブレンドから打錠した。これらの錠剤は、１／４インチの丸形の面取りされた表面が平らな白色の錠剤である。これらを、完全にツーリングした(fully tooled)３６ステーションＦｅｔｔｅ打錠機にて平均硬度１３ニュートンに圧縮した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェンタニル遊離塩基として計算して約１００μｇ〜約８００μｇのフェンタニルまたは同量のその塩と、投薬形態の約５重量％〜約８５重量％の量の発泡性物質と、投薬形態の約０．５重量％〜約２５重量％の量のｐＨ調整物質と、投薬形態の約０．２５重量％〜約２０重量％の量のグリコール酸デンプンを含む投薬形態であって、前記投薬形態が、頬側投与、歯内投与または舌下投与による患者の口腔粘膜を介した前記フェンタニル送達に適している、投薬形態。
【請求項２】
前記ｐＨ調整物質が、局所ｐＨを少なくとも０．５ｐＨ単位変化させることができる量で選択されて供される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３】
前記ｐＨ調整物質が、炭酸塩または重炭酸塩である、請求項２に記載の投薬形態。
【請求項４】
充填剤をさらに含む、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項５】
前記充填剤が、約１０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗの間の量で存在する、請求項４に記載の投薬形態。
【請求項６】
前記充填剤がマンニトールである、請求項４に記載の投薬形態。
【請求項７】
圧縮錠である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項８】
約８０％を超えるフェンタニルを有するＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態に匹敵するＣmaxを有する、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項９】
約８０％を超えるフェンタニルを有するＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態に高度に匹敵するＣmaxを有する、請求項８に記載の投薬形態。
【請求項１０】
約８０％を超えるフェンタニルを有するＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態に非常に高度に匹敵するＣmaxを有する、請求項９に記載の投薬形態。
【請求項１１】
用量とＣmaxとが直線関係にある、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１２】
用量に対するＣmaxの比が、約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１３】
用量に対するＣmaxの比が、約２．５ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間である、請求項１２に記載の投薬形態。
【請求項１４】
用量に対するＣmaxの比が、約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間である、請求項１３に記載の投薬形態。
【請求項１５】
フェンタニル遊離塩基として計算して約１００μｇ〜約８００μｇのフェンタニルまたは同量のその塩と、発泡性物質と、局所ｐＨを少なくとも０．５ｐＨ単位変化させることができる量で選択されて供されるｐＨ調整物質と、グリコール酸デンプンとを含む投薬形態であって、前記投薬形態が、頬側投与、歯内投与または舌下投与による患者の口腔粘膜を介した前記フェンタニルの送達に適しており、用量に対するＣmaxの比が約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間であるか、用量とＣmaxとが直線関係にあるか、またはＣmaxが約８０％を超えるフェンタニルを有するＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態に匹敵する、投薬形態。
【請求項１６】
用量に対するＣmaxの比が、約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間である、請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項１７】
さらに、用量とＣmaxとが直線関係にある、請求項１６に記載の投薬形態。
【請求項１８】
Ｃmaxが約８０％を超えるフェンタニルを有するＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態に匹敵する、請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項１９】
さらに、用量とＣmaxとが直線関係にある、請求項１８に記載の投薬形態。
【請求項２０】
前記発泡性物質が投薬形態の約５重量％〜約８５重量％の量で存在し、前記ｐＨ調整物質が投薬形態の約０．５重量％〜約２５重量％の量で存在し、前記グリコール酸デンプンが投薬形態の約０．２５重量％〜約２０重量％の量で存在する、請求項１５、１７および１９のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項２１】
前記発泡性物質が投薬形態の約１５重量％〜約６０重量％の量で存在し、前記ｐＨ調整物質が投薬形態の約２重量％〜約２０重量％の量で存在し、前記グリコール酸デンプンが投薬形態の約０．５重量％〜約１５重量％の量で存在する、請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項２２】
充填剤をさらに含む、請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項２３】
前記充填剤が、約１０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗの間の量で存在する、請求項２２に記載の投薬形態。
【請求項２４】
前記充填剤がマンニトールである、請求項２３に記載の投薬形態。
【請求項２５】
Ｆ１包装に包装された、請求項１または１５に記載の投薬形態。
【請求項２６】
必要とする患者の痛みの治療方法であって、フェンタニル遊離塩基として計算して約１００μｇ〜約８００μｇのフェンタニルまたは同量のその塩と、発泡性物質と、局所ｐＨを少なくとも０．５ｐＨ単位変化させることができる量で選択されて供されるｐＨ調整物質と、グリコール酸デンプンとを含む投薬形態であって、前記投薬形態が、頬側投与、歯内投与または舌下投与による患者の口腔粘膜を介した前記フェンタニル送達に適しており、用量に対するＣmaxの比が、約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間であるか、用量とＣmaxとが直線関係にあるか、またはＣmaxが約８０％を超えるフェンタニルを有するＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態に匹敵する、投薬形態を、患者の口腔粘膜に接触させて患者の口腔に置くステップと、前記投薬形態を、前記口腔粘膜を介して治療有効量の前記フェンタニルを送達するのに十分な時間前記口腔粘膜に密接に接触させた状態に維持するステップとを含む、方法。
【請求項２７】
前記投薬形態が、約１０分間から約３０分間の間前記口腔粘膜に接触した状態に維持される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記投薬形態が、前記患者の血流に前記フェンタニル用量の少なくとも約７５％が吸収されるのに十分な時間前記口腔粘膜に接触した状態に維持される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記痛みが、癌の突出痛、背痛、神経障害性の痛み、手術痛、または術後の痛みからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
癌の突出痛の発現の治療方法であって、フェンタニル遊離塩基として計算して初回量が約１００μｇのフェンタニルまたは同量のその塩を、投薬形態の約５重量％〜約８５重量％の量の発泡性物質と、投薬形態の約０．５重量％〜約２５重量％の量のｐＨ調整物質と、投薬形態の０．２５重量％〜約２０重量％の量のグリコール酸デンプンとを含む投薬形態であって、前記投薬形態が、患者の口腔粘膜を介した前記フェンタニルの送達に適している、投与形態を供するステップと、前記投薬形態を、前記口腔粘膜を介して治療有効量の前記フェンタニルを送達するのに十分な時間前記患者の口内の頬と上歯肉または下歯肉との間に置くステップとを含む、方法。
【請求項３１】
フェンタニルの頬側投与、歯内投与または舌下投与のための錠剤の作製方法であって、フェンタニル塩基として測定して用量あたり約１００μｇから約８００μｇの間の量のフェンタニルもしくはその塩または同量のその塩を供するステップと、投薬形態の約５重量％〜約８５重量％の量の発泡性物質、投薬形態の約０．５重量％〜約２５重量％の量のｐＨ調整物質、および投薬形態の約０．２５重量％〜約２０重量％の量のグリコール酸デンプンを供するステップと、前記フェンタニル、発泡性物質、ｐＨ調整物質およびグリコール酸デンプンをブレンドするステップと、得られたブレンドを少なくとも１つの錠剤に圧縮するステップとを含む、方法。
【請求項３２】
前記錠剤をＦ１包装に包装するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記投薬形態の約１０重量％から約８０重量％の間の量の充填剤を供するステップと、前記得られたブレンドを少なくとも１つの錠剤に圧縮するステップの前に、前記充填剤を、前記フェンタニル、発泡性物質、ｐＨ調整物質およびグリコール酸デンプンとブレンドするステップとをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記充填剤がマンニトールである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記マンニトールが噴霧乾燥マンニトールである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ブレンドを少なくとも１つの錠剤に圧縮するステップの前に、前記ブレンドに潤滑剤を添加するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記得られたブレンドを少なくとも１つの錠剤に圧縮するステップの前に、前記潤滑剤を前記フェンタニル、発泡性物質、ｐＨ調整物質、グリコール酸デンプンおよび充填剤とブレンドするステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記錠剤が、約５ニュートンから約１００ニュートンの間の硬さに圧縮される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記錠剤をＦ１包装に包装するステップをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記錠剤が、約５ニュートンから約１００ニュートンの間の硬さに圧縮される、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
前記錠剤をＦ１包装に包装するステップをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
フェンタニルの頬側投与、歯内投与または舌下投与のための錠剤の作製方法であって、フェンタニル遊離塩基として計算して約１００μｇ〜約８００μｇのフェンタニルまたは同量のその塩を供するステップと、発泡性物質、局所ｐＨを少なくとも０．５ｐＨ単位変化させることができる量で選択されて供されるｐＨ調整物質およびグリコール酸デンプンを供するステップと、前記フェンタニル、発泡性物質、ｐＨ調整物質およびグリコール酸デンプンをブレンドするステップと、得られたブレンドを少なくとも１つの錠剤に圧縮するステップであって、前記投薬形態が、頬側投与、歯内投与または舌下投与による患者の口腔粘膜を介した前記フェンタニルの送達に適しているステップとを含む、方法。
【請求項４３】
前記錠剤をＦ１包装に包装するステップをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記投薬形態の約１０重量％から約８０重量％の間の量の充填剤を供するステップと、
前記得られたブレンドを少なくとも１つの錠剤に圧縮するステップの前に、前記充填剤を、前記フェンタニル、発泡性物質、ｐＨ調整物質およびグリコール酸デンプンとブレンドするステップとをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記充填剤がマンニトールである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記マンニトールが噴霧乾燥マンニトールである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ブレンドを少なくとも１つの錠剤に圧縮するステップの前に、前記ブレンドに潤滑剤を添加するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記得られたブレンドを少なくとも１つの錠剤に圧縮するステップの前に、前記潤滑剤を前記フェンタニル、発泡性物質、ｐＨ調整物質、グリコール酸デンプンおよび充填剤とブレンドするステップをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記錠剤が、約５ニュートンから約１００ニュートンの間の硬さに圧縮される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記錠剤をＦ１包装に包装するステップをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記錠剤が、約５ニュートンから約１００ニュートンの間の硬さに圧縮される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５２】
前記錠剤をＦ１包装に包装するステップをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項１】
フェンタニル遊離塩基として計算して約１００μｇ〜約８００μｇのフェンタニルまたは同量のその塩と、投薬形態の約５重量％〜約８５重量％の量の発泡性物質と、投薬形態の約０．５重量％〜約２５重量％の量のｐＨ調整物質と、投薬形態の約０．２５重量％〜約２０重量％の量のグリコール酸デンプンを含む投薬形態であって、前記投薬形態が、頬側投与、歯内投与または舌下投与による患者の口腔粘膜を介した前記フェンタニル送達に適している、投薬形態。
【請求項２】
前記ｐＨ調整物質が、局所ｐＨを少なくとも０．５ｐＨ単位変化させることができる量で選択されて供される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３】
前記ｐＨ調整物質が、炭酸塩または重炭酸塩である、請求項２に記載の投薬形態。
【請求項４】
充填剤をさらに含む、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項５】
前記充填剤が、約１０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗの間の量で存在する、請求項４に記載の投薬形態。
【請求項６】
前記充填剤がマンニトールである、請求項４に記載の投薬形態。
【請求項７】
圧縮錠である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項８】
約８０％を超えるフェンタニルを有するＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態に匹敵するＣmaxを有する、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項９】
約８０％を超えるフェンタニルを有するＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態に高度に匹敵するＣmaxを有する、請求項８に記載の投薬形態。
【請求項１０】
約８０％を超えるフェンタニルを有するＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態に非常に高度に匹敵するＣmaxを有する、請求項９に記載の投薬形態。
【請求項１１】
用量とＣmaxとが直線関係にある、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１２】
用量に対するＣmaxの比が、約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１３】
用量に対するＣmaxの比が、約２．５ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間である、請求項１２に記載の投薬形態。
【請求項１４】
用量に対するＣmaxの比が、約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間である、請求項１３に記載の投薬形態。
【請求項１５】
フェンタニル遊離塩基として計算して約１００μｇ〜約８００μｇのフェンタニルまたは同量のその塩と、発泡性物質と、局所ｐＨを少なくとも０．５ｐＨ単位変化させることができる量で選択されて供されるｐＨ調整物質と、グリコール酸デンプンとを含む投薬形態であって、前記投薬形態が、頬側投与、歯内投与または舌下投与による患者の口腔粘膜を介した前記フェンタニルの送達に適しており、用量に対するＣmaxの比が約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間であるか、用量とＣmaxとが直線関係にあるか、またはＣmaxが約８０％を超えるフェンタニルを有するＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態に匹敵する、投薬形態。
【請求項１６】
用量に対するＣmaxの比が、約２．７ｐｇ／ｍＬ／μｇから約３．５ｐｇ／ｍＬ／μｇの間である、請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項１７】
さらに、用量とＣmaxとが直線関係にある、請求項１６に記載の投薬形態。
【請求項１８】
Ｃmaxが約８０％を超えるフェンタニルを有するＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態に匹敵する、請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項１９】
さらに、用量とＣmaxとが直線関係にある、請求項１８に記載の投薬形態。
【請求項２０】
前記発泡性物質が投薬形態の約５重量％〜約８５重量％の量で存在し、前記ｐＨ調整物質が投薬形態の約０．５重量％〜約２５重量％の量で存在し、前記グリコール酸デンプンが投薬形態の約０．２５重量％〜約２０重量％の量で存在する、請求項１５、１７および１９のいずれかに記載の投薬形態。
【請求項２１】
前記発泡性物質が投薬形態の約１５重量％〜約６０重量％の量で存在し、前記ｐＨ調整物質が投薬形態の約２重量％〜約２０重量％の量で存在し、前記グリコール酸デンプンが投薬形態の約０．５重量％〜約１５重量％の量で存在する、請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項２２】
充填剤をさらに含む、請求項２０に記載の投薬形態。
【請求項２３】
前記充填剤が、約１０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗの間の量で存在する、請求項２２に記載の投薬形態。
【請求項２４】
前記充填剤がマンニトールである、請求項２３に記載の投薬形態。
【請求項２５】
Ｆ１包装に包装された、請求項１または１５に記載の投薬形態。
【請求項２６】
必要とする患者の痛みの治療方法であって、フェンタニル遊離塩基として計算して約１００μｇ〜約８００μｇのフェンタニルまたは同量のその塩と、発泡性物質と、局所ｐＨを少なくとも０．５ｐＨ単位変化させることができる量で選択されて供されるｐＨ調整物質と、グリコール酸デンプンとを含む投薬形態であって、前記投薬形態が、頬側投与、歯内投与または舌下投与による患者の口腔粘膜を介した前記フェンタニル送達に適しており、用量に対するＣmaxの比が、約２．０ｐｇ／ｍＬ／μｇから約４．０ｐｇ／ｍＬ／μｇの間であるか、用量とＣmaxとが直線関係にあるか、またはＣmaxが約８０％を超えるフェンタニルを有するＡＣＴＩＱ（商標）投薬形態に匹敵する、投薬形態を、患者の口腔粘膜に接触させて患者の口腔に置くステップと、前記投薬形態を、前記口腔粘膜を介して治療有効量の前記フェンタニルを送達するのに十分な時間前記口腔粘膜に密接に接触させた状態に維持するステップとを含む、方法。
【請求項２７】
前記投薬形態が、約１０分間から約３０分間の間前記口腔粘膜に接触した状態に維持される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記投薬形態が、前記患者の血流に前記フェンタニル用量の少なくとも約７５％が吸収されるのに十分な時間前記口腔粘膜に接触した状態に維持される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記痛みが、癌の突出痛、背痛、神経障害性の痛み、手術痛、または術後の痛みからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
癌の突出痛の発現の治療方法であって、フェンタニル遊離塩基として計算して初回量が約１００μｇのフェンタニルまたは同量のその塩を、投薬形態の約５重量％〜約８５重量％の量の発泡性物質と、投薬形態の約０．５重量％〜約２５重量％の量のｐＨ調整物質と、投薬形態の０．２５重量％〜約２０重量％の量のグリコール酸デンプンとを含む投薬形態であって、前記投薬形態が、患者の口腔粘膜を介した前記フェンタニルの送達に適している、投与形態を供するステップと、前記投薬形態を、前記口腔粘膜を介して治療有効量の前記フェンタニルを送達するのに十分な時間前記患者の口内の頬と上歯肉または下歯肉との間に置くステップとを含む、方法。
【請求項３１】
フェンタニルの頬側投与、歯内投与または舌下投与のための錠剤の作製方法であって、フェンタニル塩基として測定して用量あたり約１００μｇから約８００μｇの間の量のフェンタニルもしくはその塩または同量のその塩を供するステップと、投薬形態の約５重量％〜約８５重量％の量の発泡性物質、投薬形態の約０．５重量％〜約２５重量％の量のｐＨ調整物質、および投薬形態の約０．２５重量％〜約２０重量％の量のグリコール酸デンプンを供するステップと、前記フェンタニル、発泡性物質、ｐＨ調整物質およびグリコール酸デンプンをブレンドするステップと、得られたブレンドを少なくとも１つの錠剤に圧縮するステップとを含む、方法。
【請求項３２】
前記錠剤をＦ１包装に包装するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記投薬形態の約１０重量％から約８０重量％の間の量の充填剤を供するステップと、前記得られたブレンドを少なくとも１つの錠剤に圧縮するステップの前に、前記充填剤を、前記フェンタニル、発泡性物質、ｐＨ調整物質およびグリコール酸デンプンとブレンドするステップとをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記充填剤がマンニトールである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記マンニトールが噴霧乾燥マンニトールである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ブレンドを少なくとも１つの錠剤に圧縮するステップの前に、前記ブレンドに潤滑剤を添加するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記得られたブレンドを少なくとも１つの錠剤に圧縮するステップの前に、前記潤滑剤を前記フェンタニル、発泡性物質、ｐＨ調整物質、グリコール酸デンプンおよび充填剤とブレンドするステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記錠剤が、約５ニュートンから約１００ニュートンの間の硬さに圧縮される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記錠剤をＦ１包装に包装するステップをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記錠剤が、約５ニュートンから約１００ニュートンの間の硬さに圧縮される、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
前記錠剤をＦ１包装に包装するステップをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
フェンタニルの頬側投与、歯内投与または舌下投与のための錠剤の作製方法であって、フェンタニル遊離塩基として計算して約１００μｇ〜約８００μｇのフェンタニルまたは同量のその塩を供するステップと、発泡性物質、局所ｐＨを少なくとも０．５ｐＨ単位変化させることができる量で選択されて供されるｐＨ調整物質およびグリコール酸デンプンを供するステップと、前記フェンタニル、発泡性物質、ｐＨ調整物質およびグリコール酸デンプンをブレンドするステップと、得られたブレンドを少なくとも１つの錠剤に圧縮するステップであって、前記投薬形態が、頬側投与、歯内投与または舌下投与による患者の口腔粘膜を介した前記フェンタニルの送達に適しているステップとを含む、方法。
【請求項４３】
前記錠剤をＦ１包装に包装するステップをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記投薬形態の約１０重量％から約８０重量％の間の量の充填剤を供するステップと、
前記得られたブレンドを少なくとも１つの錠剤に圧縮するステップの前に、前記充填剤を、前記フェンタニル、発泡性物質、ｐＨ調整物質およびグリコール酸デンプンとブレンドするステップとをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記充填剤がマンニトールである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記マンニトールが噴霧乾燥マンニトールである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ブレンドを少なくとも１つの錠剤に圧縮するステップの前に、前記ブレンドに潤滑剤を添加するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記得られたブレンドを少なくとも１つの錠剤に圧縮するステップの前に、前記潤滑剤を前記フェンタニル、発泡性物質、ｐＨ調整物質、グリコール酸デンプンおよび充填剤とブレンドするステップをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記錠剤が、約５ニュートンから約１００ニュートンの間の硬さに圧縮される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記錠剤をＦ１包装に包装するステップをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記錠剤が、約５ニュートンから約１００ニュートンの間の硬さに圧縮される、請求項４２に記載の方法。
【請求項５２】
前記錠剤をＦ１包装に包装するステップをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５１７０５４（Ｐ２００７−５１７０５４Ａ）
【公表日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４７４９９（Ｐ２００６−５４７４９９）
【出願日】平成１６年１２月３０日（２００４．１２．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４３７０３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６５３１９
【国際公開日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（５００１１７３４７）シーマ・ラブス、インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月３０日（２００４．１２．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４３７０３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６５３１９
【国際公開日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（５００１１７３４７）シーマ・ラブス、インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
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