歯肉縁下ポケット感染症の治療
細菌感染した歯肉縁下ポケットの治療用薬剤の製造における、（Ｉ）で表されるモルホリノ化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【化１】
式中、Ｒ１は、モルホリノ環の２位もしくは３位に存在し、８〜１６個の炭素原子を含む、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基であり、Ｒ２は、２〜１０個の炭素原子を含み、かつα位を除きヒドロキシ基で置換されている、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基である。
【化１】
式中、Ｒ１は、モルホリノ環の２位もしくは３位に存在し、８〜１６個の炭素原子を含む、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基であり、Ｒ２は、２〜１０個の炭素原子を含み、かつα位を除きヒドロキシ基で置換されている、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯肉縁下ポケット感染症の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯周病は、世界中で不健康症状の主因とされており、通常は、虫歯にまで及ぶ。主要な２種類の形態の歯周病である、歯肉炎と歯周炎とは、口腔内、それも特に歯肉辺縁沿いの歯における歯垢の形成に起因する。
【０００３】
歯肉縁下感染症は、歯−歯肉境界に存在する細菌が、歯肉組織（すなわち、歯肉）を歯から剥離させ、歯肉縁下ポケットを形成した時点で発症する。該ポケット内における細菌の集積は、歯肉の腫張を引き起こし、細菌を歯肉縁下ポケットに捕捉する。炎症の増悪が感染症を引き起こし、最終的に歯肉組織と歯骨の両方が破壊されてしまう。感染菌に到達しにくいので、歯肉縁下感染症の治療は特に困難であり、さらに感染部位に抗菌剤を塗布することも難しい。それに加え、歯周縁下ポケットからは歯肉滲出液が流れでており、治療薬が感染部位に侵入するのを妨げている。
【０００４】
歯肉縁下感染症は、成人性および若年性の慢性歯周炎、早期発症型歯周炎、壊死性潰瘍性歯周病および急性歯冠周囲炎をはじめとする、多数の口腔内感染症の特徴を表している。
【０００５】
抗菌剤のクロルヘキシジンが、口腔内感染症の治療に使用されている。歯肉縁下ポケット感染症の治療に使用する場合、クロルヘキシジンは、見苦しい汚れと味覚の喪失とを伴い、さらにその塗布時に生じる、不快な、刺すような痛みを感じることが原因で、患者が指示に従うことを好まない。このようなことは、非常に厄介な問題である。
【０００６】
歯肉縁下ポケットにおける感染症は、多くの場合、「レッドコンプレックス」として知られている細菌種の組み合わせの存在によって特徴付けられる。このレッドコンプレックスには、Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ ｆｏｒｓｙｔｈｅｎｓｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよびＴｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａなどがあげられ、レッドコンプレックスの各成分は、相乗効果を発揮すると考えられている（たとえば、Ｈｏｌｔ ａｎｄ Ｅｂｅｒｓｏｌｅ、Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２０００．２００５；３８：７２−１２２を参照）。Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓなどのＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ種も、口腔内（歯肉縁下）感染症と関連づけられている。
【０００７】
細菌叢における変化および異なった細菌種間における相互作用が、口腔内疾患の進行に影響を与えると考えられている（たとえば、Ｓｏｃｒａｎｓｋｙ ａｎｄ Ｈａｆｆａｊｅｅ、 Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２０００． ２００５；３８：１３５−８７を参照）。
【０００８】
Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓは、若年性歯周炎および成人性歯周炎に加えて全身性感染症の原因および病因として関連づけられてきた、非運動性のグラム陰性、好二酸化炭素性、発酵性球桿菌である。Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓには、血清型ａ〜ｅがある。菌株Ｙ４は、血清型ｂである。Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ血清型ｂ（すなわち菌株Ｙ４）のリポ多糖類に反応する抗体が、広汎性早期発症型歯周炎患者における付着能喪失の低下と関連していることが実証されている（Ｃａｌｉｆａｎｏ Ｊ．Ｖ． ｅｔ ａｌ， Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，Ｓｅｐｔ．１９９６，ｐ．３９０８−３９１０）。Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ血清型ｂのＬＰＳと反応する抗体の大部分が、ＩｇＧ２であり（Ｌｕ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ １９９３ Ｊｕｎ；６１（６）：２４００−７）、血清ＩｇＧ２は喫煙者で上昇している（Ｑｕｉｎｎ Ｓ． ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６４：２５００−２５０５）。ただし、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓが、本技術分野ではＡｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓとして表されることもあるという点に留意すべきである。
【０００９】
歯周感染症に加えて、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓは、ときとして、重篤な全身性感染症から単離されることがある（Ｖａｎ Ｗｉｎｋｅｌｈｏｆｆ Ａ．Ｊ． ａｎｄ Ｓｌｏｔｓ Ｊ． Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ． ２０００ １９９９；２０：１２２−１３５）。
【００１０】
Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａ感染症は、早期発症型歯周炎、壊死性潰瘍性歯肉炎および急性歯冠周囲炎などの、歯周病に密接に関連していることが証明されている（Ｃｈａｎ ＥＣ、 ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ Ｒ． Ｏｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００；１５：１−９；Ｔａｋｅｕｃｈｉ Ｙ、 Ｕｍｅｄａ Ｍ、 Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｍ、 ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２００１；７２：１３５４−１３６３）。
【００１１】
近年、歯周病の病原菌による重感染の臨床的重大性に特別な注意が払われている。Ｐ． ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ａ． ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓおよびＴ． ｄｅｎｔｉｃｏｌａだけでなく、他の歯肉縁下細菌も、単菌感染症の症例に比べ、さらに重篤な歯周組織の破壊を引き起こす混合感染を発症させる（Ｌａｎｇｅｎｄｉｊｋ−Ｇｅｎｅｖａｕｘ ＰＳ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２００１；２８：１１５１−１１５７；Ｓｈｉｌｏａｈ Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２０００；７１：５６２−５６７）。
【００１２】
デルモピノール（Ｄｅｌｍｏｐｉｎｏｌ）として一般に表現されているモルホリノ化合物が、通常の日常的口腔衛生習慣の一環として、歯垢や軽度の歯肉炎の治療および予防に有効であることが知られている（たとえば、Ｃｏｌｌａｅｒｔ ｅｔ ａｌ， Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ １９９４；１０２：１７−２５を参照）。
【００１３】
たとえば、慢性歯周炎における歯肉縁下感染症に関する現在の治療法では、通常、歯肉縁下ポケットから細菌感染している組織および歯垢を除去し、歯肉縁下ポケットの深さを減じるための外科的介入治療を伴う。たとえ切開手術を伴わない場合であっても、歯肉縁下のスケーリングおよびルートプレーニングが標準的治療法であり、抗菌浸漬パッドのような局部的に送達される殺菌剤が歯肉縁下ポケットに挿入されることもある（たとえば、Ｅｔｉｅｎｎｅ、 Ｏｒａｌ Ｄｉｓ．２００３；９ Ｓｕｐｐｌ １：４５−５０を参照）。これらの治療法は、費用が高額で、時間がかかり、不便でしかも痛みを伴う。今日まで、歯肉縁下感染症の治療における簡単な抗菌治療は成功してこなかった。したがって、歯肉縁下ポケットから感染を除去するための改良された方法に対する、明らかな要求がある。
【非特許文献１】Ｈｏｌｔ ａｎｄ Ｅｂｅｒｓｏｌｅ、Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２０００．２００５；３８：７２−１２２
【非特許文献２】Ｓｏｃｒａｎｓｋｙ ａｎｄ Ｈａｆｆａｊｅｅ、 Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２０００． ２００５；３８：１３５−８７
【非特許文献３】Ｃａｌｉｆａｎｏ Ｊ．Ｖ． ｅｔ ａｌ、 Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、Ｓｅｐｔ．１９９６，ｐ．３９０８−３９１０
【非特許文献４】Ｌｕ ｅｔ ａｌ、Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ １９９３ Ｊｕｎ；６１（６）：２４００−７
【非特許文献５】Ｑｕｉｎｎ Ｓ． ｅｔ ａｌ、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６４：２５００−２５０５
【非特許文献６】Ｖａｎ Ｗｉｎｋｅｌｈｏｆｆ Ａ．Ｊ． ａｎｄ Ｓｌｏｔｓ Ｊ． Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ． ２０００ １９９９；２０：１２２−１３５
【非特許文献７】Ｃｈａｎ ＥＣ， ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ Ｒ． Ｏｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００；１５：１−９
【非特許文献８】Ｔａｋｅｕｃｈｉ Ｙ、 Ｕｍｅｄａ Ｍ、 Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２００１；７２：１３５４−１３６３
【非特許文献９】Ｌａｎｇｅｎｄｉｊｋ−Ｇｅｎｅｖａｕｘ ＰＳ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２００１；２８：１１５１−１１５７
【非特許文献１０】Ｓｈｉｌｏａｈ Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２０００；７１：５６２−５６７
【非特許文献１１】Ｃｏｌｌａｅｒｔ ｅｔ ａｌ、 Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ １９９４；１０２：１７−２５
【非特許文献１２】Ｅｔｉｅｎｎｅ、 Ｏｒａｌ Ｄｉｓ．２００３；９ Ｓｕｐｐｌ １：４５−５０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、化学式（Ｉ）の化合物が歯肉縁下ポケットの感染症の治療に効果があるという、驚くべき発見に基づいてなされたものである。歯肉縁下の感染症は、通常、多くの歯周病に存在し、化学式（Ｉ）で表される化合物は、これらの疾患を治療するのに使用され得る。化学式（Ｉ）で表される化合物は非常に弱い抗菌特性しか備えていないため、定着した感染症の治療には効果が期待できないとされていたので、この研究成果は驚くべきものである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の第一の態様によれば、下記化学式（Ｉ）で表されるモルホリノ化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、感染した歯肉縁下ポケットの治療用薬剤の製造に使用され、
【化１】
式中、Ｒ１は、モルホリノ環の２位もしくは３位に存在し、８〜１６個の炭素原子を含む、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基であり、Ｒ２は、２〜１０個の炭素原子を含み、かつα位を除きヒドロキシ基で置換されている、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基である。
【００１６】
本発明の第二の態様によれば、歯肉縁下ポケットにおける感染症を治療するためのキットには、前記化学式（Ｉ）で表される化合物と、前記化合物が感染症治療のために使用されるものである旨の説明書とが含まれている。
【発明の効果】
【００１７】
化学式（Ｉ）で表されるモルホリノ化合物は、細菌に感染した歯肉縁下ポケットの治療に使用され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明によるモルホリノ化合物は、下記化学式（Ｉ）で表され、
【化２】
式中、Ｒ１は、モルホリノ環の２位もしくは３位に存在し、８〜１６個の炭素原子を含む、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基であり、Ｒ２は、２〜１０個の炭素原子を含み、かつα位を除きヒドロキシ基で置換された、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基である、該化合物であるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。好ましい実施形態では、前記モルホリノ化合物のＲ１基およびＲ２基における炭素原子の総和は、少なくとも１０個、好ましくは１０〜２０個である。さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ２基は、ヒドロキシ基で終端する。
請求項に記載のモルホリノ化合物そのものは、化合物として既知であり、既知のいずれかの方法、たとえば本明細書において参照として援用される、米国特許第５，０８２，６５３号および国際公開第９０／１４３４２号に開示されている方法により製造可能である。
【００１９】
本発明で使用するのに好ましいモルホリノ化合物は、デルモピノール（ＣＡＳ Ｎｏ．７９８７４−７６−３）として周知の、３−（４−プロピル−ヘプチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンである。
【００２０】
前記モルホリノ化合物は、遊離塩基の形態で、もしくは薬学的に許容可能な塩として使用され得る。薬学的に許容可能な塩の例としては、酢酸、リン酸、ホウ酸、塩酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グルタル酸、ゲンチシン酸、吉草酸、没食子酸、β−レゾルシル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸、過塩素酸、バルビツール酸、スルファニル酸、フィチン酸、Ｐ―ニトロ安息香酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸などの各種酸の塩類があげられる。最も好ましい塩類は、塩酸の塩類である。好ましい化合物は、デルモピノール塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．９８０９２−９２−３）である。
【００２１】
本明細書で使用される「感染症」という用語は、本技術分野におけるその通常の意味、すなわち異種による細胞、組織もしくは個体の有害なコロニー形成を意味する。本発明によれば、前記異種とは、細菌のことである。
【００２２】
前記感染症の部位は、「歯肉縁下ポケット」である。「歯肉縁下ポケット」という用語は、本技術分野では、歯と該歯に結合した歯肉との間に形成された小窩もしくは空洞を表わす用語として知られている。歯肉縁下ポケットは、通常、歯肉炎の進行性の病態、慢性の病態もしくは重症性の病態の一つの症状である。歯肉縁下ポケットは、通常、歯と歯肉との境界における初期の軽度な細菌感染に応答して、歯から歯肉組織が剥離することによって形成される。たとえば、（ポケットの尖部から歯肉組織の縁までの間で測定した）深さ１ｍｍ未満の小さなポケットの場合、通常の口腔衛生管理に関する日課で十分であるため抗菌治療を必要とせず、たとえば歯ブラシで磨くだけで細菌が除去されるであろう。しかし、歯肉縁下ポケットは、１２ｍｍ以上の深さまで大きくなる可能性がある。たとえば深さが４、５、６、７もしくは８ｍｍ以上のポケットのような、３ｍｍ以上の深さのより重度のポケットは、抗菌治療を必要とし得る。いずれの大きさの歯肉縁下ポケットにおける細菌感染症でも、化学式（Ｉ）で表される化合物と接触させることで治療が可能であるが、たとえば、深さが３ｍｍを超えるような、好ましくは少なくとも４、５、６、７もしくは８ｍｍ以上の深いポケットを本発明に従って治療することが好ましい。これらの深いポケットは、慢性の歯周感染症によって形成され得る。従来の方法では、これらの深いポケットにおける感染症は、外科的介入治療を利用しなければ治療が困難になり得る。
【００２３】
化学式（Ｉ）で表される化合物を、歯肉縁下感染症の治療に使用する場合のさらなる利点として、驚くべきことに、投与には実質的に痛みを伴わない点が上げられる。
【００２４】
本発明によれば、化学式（Ｉ）で表される化合物は、既存の歯肉縁下感染症の治療に使用される。これは、歯肉縁上の歯垢形成や軽度の歯肉炎が予防可能であることに起因した、感染予防のための予防薬としてのデルモピノールの既に知られている使用とは異なる。前記化合物は、歯肉縁下ポケットに感染症のある患者に投与する。口腔、つまりは歯肉縁下ポケットと化学式（Ｉ）で表される化合物とを接触させると、前記細菌感染したポケットにおける細菌の数が減少し、歯肉組織を回復させることができる。好ましい実施形態では、それ以上の治療は必要なく、すなわち許容可能なレベルまで歯肉組織が回復し、その結果ポケットが「閉じる」。感染部位に化学式（Ｉ）で表される前記化合物を投与する際には、歯科衛生士もしくは歯周治療専門医などの、資格のある医療従事者が介在する必要はない。
【００２５】
本発明は、ヒトと動物との医薬分野で等しく適用可能であるので、獣医科学での利用も本発明の対象範囲に含まれる。獣医学分野における実施形態では、ネコおよびイヌを含むペット類の治療ならびに、ウシおよびブタを含む家畜類の治療は、好ましい実施形態である。
【００２６】
化学式（Ｉ）で表される化合物は、歯肉縁下感染症に治療に有効であり、驚いたことに、歯肉縁下の感染部位にまで到達できる。化学式（Ｉ）で表される化合物が、Ｔ．ｄｅｎｔｉｃｏｌａのレベルを大幅に減少させることが明らかとなった（実施例１を参照）。したがって、化学式（Ｉ）で表される化合物類は、歯肉縁下細菌叢のコロニー形成に特徴的な、「レッドコンプレックス」の成分である細菌のレベルを減少させるのに、驚異的な効果を発揮する。
【００２７】
さらに、化学式（Ｉ）で表される化合物が、Ａ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓをほとんど排除するということも明らかになった（実施例１を参照）。この細菌は、レッドコンプレックスの発症に関与し、しばしば、細菌感染した歯肉縁下ポケットに認められる。
【００２８】
化学式（Ｉ）で表される化合物は、口腔内、好ましくは細菌感染した歯肉縁下部位における、特定の細菌、好ましくはＴ．ｄｅｎｔｉｃｏｌａおよび／またはＡ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ（Ａ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓは、本技術分野では、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓとして表されることもある）のレベルを改変するのに使用され得る。
【００２９】
理論に拘束されることを意図しないが、レッドコンプレックスは、コンプレックス中の細菌種が相互作用して、治りにくい感染症を生み出すので、特に問題となると考えられている（たとえば、Ｌａｎｇｅｎｄｉｊｋ−Ｇｅｎｅｖａｕｘ ｅｔ ａｌ，を参照）。したがって、レッドコンプレックスの少なくとも１種類の細菌のレベルを低減させるだけで、この細菌複合体の病原性が低下することになり、結果的に、歯肉縁下感染症を効果的に治療できるようになる。
【００３０】
歯肉縁下ポケットの感染は、通常、成人性および若年性の慢性歯周炎、早期発症型歯周炎、壊死性潰瘍性歯周病および急性歯冠周囲炎などの歯周病において生じる。（歯肉縁上の）歯の表面および舌の感染症といった、これらの疾患の別の症状は、従来の技法を用いて治療することが可能である。たとえこのような従来の治療法が功を奏したとしても、歯肉縁下ポケットの感染は、低いレベルではあるが存続し得る。したがって、化学式（Ｉ）で表される化合物は、問題の症状が歯肉縁下感染症である場合に、これらの疾患の治療に使用され得る。好ましくは、慢性歯周炎は、細菌感染した歯肉縁下部位と化学式（Ｉ）で表される化合物とを接触させることによって治療される。
【００３１】
歯肉縁下感染症に対する化学式（Ｉ）で表される化合物の使用は、美容上の利点も備えており、細菌感染していない歯肉組織は見た目の好感を与える。
【００３２】
化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、所望の効果、すなわち歯肉縁下ポケットの感染症の緩和を実現するのに好適ないずれかの形態または量で、従来の方法により口腔内に接触させてもよい。化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、うがい薬、練り歯磨き、ジェル、歯磨剤、ガムもしくは当業者にとって明らかな、他の類似した調剤の形態であることが好ましい。前記化合物は、水性のうがい薬の形態であることがもっとも好ましい。これは、医療関係者の監督を必要とせずに、患者により口腔内に投与されうる。化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、歯肉縁下ポケットに侵入し、感染症を治療するという、驚くべき能力を備えている。前記うがい薬は、少なくとも５秒、好ましくは、１０秒より長く、たとえば１分以上、口内に保持して、化学式（Ｉ）で表される前記化合物が感染部位に到達できるようにすることが好ましい。
【００３３】
化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、既存の練り歯磨き、ガム、ジェルもしくはうがい薬の剤形に添加することができる。化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、少なくとも１種類の抗菌剤、好ましくは抗細菌剤と併用して添加してもよい。好適な薬剤には、抗生物質のテトラサイクリン、ドキシサイクリンおよびアンピシリンがあげられる。口腔感染症を治療するための、他の好適な薬剤は、当業者にとって明らかであろう。あるいは、化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、口腔内を接触させる調剤中の、歯肉縁下ポケット感染症を治療する唯一の薬剤である。
【００３４】
化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、少なくとも１種類の抗炎症剤と併用して添加してもよい。抗炎症剤は、本技術分野では周知であり、いずれを使用してもよい。抗炎症剤は、アスピリン（アセチルサリチル酸）もしくはイブプロフェンなどの、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であることが好ましい。別の実施形態では、たとえばコルチゾンなどのステロイド系抗炎症剤を使用してもよい。化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、少なくとも１種類の抗炎症剤および少なくとも１種類の他の抗菌剤と併用して添加してもよい。
【００３５】
疑念を回避するため、化学式（Ｉ）で表される化合物に加えて、歯肉縁下感染症を治療するための組成物に薬剤を添加することができ、たとえば前項に開示されている薬剤などが含まれ得る。しかし、好ましい実施形態では、添加薬剤は必要とされず、抗菌効果、治療効果もしくは他の薬理的効果を備える添加薬剤あるいは、キレート剤などの、化学式（Ｉ）で表される前記化合物の抗感染症効果を増強する添加薬剤は、前記組成物には含まれていない。好ましい組成物は、化学式（Ｉ）で表される化合物と、溶剤（たとえば、水および／またはアルコール）、着色剤、香料および甘味料などの非活性成分とから構成される、もしくは基本的に構成されている。
【００３６】
好ましい実施形態では、化学式（Ｉ）を含む前記組成物中のアルコールのレベルは低く、好ましくは２５％ ｗ／ｖ未満、より好ましくは２０％ ｗ／ｖ未満、さらに好ましくは、例えば５％ ｗ／ｖ未満、３％ ｗ／ｖ未満もしくは１％ ｗ／ｖ未満などの、１０％未満である。さらに好ましい実施形態では、化学式（Ｉ）を含む組成物中には、アルコールを含まない。本明細書で使用される「アルコール」という用語は、経口調剤として使用できるいずれかのアルコール、好ましくはエタノールを表している。
【００３７】
化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、当業者にとっては明らかであるような、適切な濃度で使用できる。一つの実施形態では、化学式（Ｉ）で表される前記化合物の好適な濃度は、０．０１％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは、たとえば２％（ｗ／ｖ）などの、１％（ｗ／ｖ）〜３％（ｗ／ｖ）である。化学式（Ｉ）で表される化合物の最も好ましい濃度は、０．２％ ｗ／ｖである。
【００３８】
本発明の一つの実施形態では、組成物は、１００ｋｇにつき、脱イオン水が９８．２６７ｋｇ、デルモピノールＨＣｌが０．２ｋｇ、サッカリンナトリウムが０．０１ｋｇ、ハーブフレーバーＣＯＤ ７６６３４−３４が０．０２ｋｇ、９９．５％エタノールが１．５ｋｇおよび水酸化ナトリウムが０．００３ｋｇを含む。
【００３９】
口腔を化学式（Ｉ）で表される化合物と接触させると同時に、もしくはその少し後に、好ましくはその直後に、機械的撹拌、好ましくは感染した歯肉縁下ポケットを含む部位のブラッシングもしくは摩擦を行うことができる。
【００４０】
化学式（Ｉ）で表される化合物と、歯肉縁下感染症の治療に関する説明書と、さらに前記化合物が感染症の治療のために使用されるものである旨の説明書とを含むキットもしくはパックは、本発明に含まれる。
【００４１】
以下の限定されない実施例を参照しながら、本発明についてさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００４２】
実施例１
この実施例では、２年間にわたり、治療を行ってきた患者の治療に、すすぎ剤としてデルモピノールを使用した。彼女は、クローン病（Ｍｏｒｂｕｓ Ｃｒｏｈｎ）、および、重篤な歯肉病変および歯肉腫大を伴う口腔合併症と診断されていた。彼女は、口腔感染症を抑えるためにそれまでに抗生物質（ジスロマックス）の投与治療を受け、病原菌のコロニー再形成を調節するためにクロルヘキシジン０．１２％のすすぎ液を常用していた。クロルヘキシジンは、他の口腔衛生手段の補助手段として、歯肉感染症／炎症を抑えるために常用される。しかし、クロルヘキシジンには、歯の汚れ、味覚の喪失および灼熱感などの副作用がある。クロルヘキシジン溶液におけるアルコール分もまた、患者に何らかの問題を引き起こす。灼熱感はこの場合問題であり、該患者はクロルヘキシジンによるすすぎに協力的ではなかった。
【００４３】
治療の方針を変更し、１４日間にわたり、一日１回、（クロルヘキシジンの代わりに）０．０２％ ｗ／ｖのデルモピノールですすぐように、彼女に指示した。彼女は、デルモピノールですすぐ前に専門的な歯の清掃を受けていたが、全身性抗生物質は処方されていなかった。ジスロマックスは、現在の治療の６カ月前に使用された。
【００４４】
臨床所見は、下記のとおりであった。
１．患者は、臨床医にデルモピノールによるすすぎが好ましいと伝え、２週間の間、副作用としての歯の汚れや灼熱感がないことが報告された。
２．触診時の出血量の低下および、目視診察時の歯肉の腫大の緩和と潰瘍の欠如によって明らかなように、歯肉の炎症の度合いは、臨床的には軽減していた。
【００４５】
２週間にわたるデルモピノール処置期間終了後に採取した標本において、デルモピノールの使用前に採取した標本と比較して、選択した４個所の歯肉縁下ポケット（ポケット番号１３、２３、３７および４２）から採取した歯肉縁下標本からの総細菌感染量の有意な減少が認められた（図１を参照）。
【００４６】
さらに、一部の主要な病原体が減少していることも明らかにされた。Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよびＴｅｎｎｅｒｅｌｌａ ｆｏｒｓｙｔｈｉａのレベルは、減少していなかったが、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａおよびＡｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｎｉｔａｎｓのレベルは、大幅に減少していた（Ａ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓは、事実上除去された）。図２を参照。
【００４７】
要約すると、歯肉縁下感染症の治療では、デルモピノールによるすすぎは、クロルヘキシジンより優れた効果があるようだ。汚れや灼熱感を伴わない点は、すすぎの服薬率を改善する。第二に、デルモピノールによるすすぎは、歯肉縁下の微生物相に対して、全体的に正の影響を与えると考えられる。したがって、デルモピノールは、歯肉縁下感染症の制御に、臨床的に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１は、デルモピノールによるすすぎを（一日１回）１４日間にわたって実施した後の、選択した４個所の歯肉縁下ポケットにおける、歯肉縁下細菌感染量の減少を示す図である。
【図２】図２は、１４日間にわたるデルモピノール処置後の、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａおよびＡｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓの減少を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯肉縁下ポケット感染症の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯周病は、世界中で不健康症状の主因とされており、通常は、虫歯にまで及ぶ。主要な２種類の形態の歯周病である、歯肉炎と歯周炎とは、口腔内、それも特に歯肉辺縁沿いの歯における歯垢の形成に起因する。
【０００３】
歯肉縁下感染症は、歯−歯肉境界に存在する細菌が、歯肉組織（すなわち、歯肉）を歯から剥離させ、歯肉縁下ポケットを形成した時点で発症する。該ポケット内における細菌の集積は、歯肉の腫張を引き起こし、細菌を歯肉縁下ポケットに捕捉する。炎症の増悪が感染症を引き起こし、最終的に歯肉組織と歯骨の両方が破壊されてしまう。感染菌に到達しにくいので、歯肉縁下感染症の治療は特に困難であり、さらに感染部位に抗菌剤を塗布することも難しい。それに加え、歯周縁下ポケットからは歯肉滲出液が流れでており、治療薬が感染部位に侵入するのを妨げている。
【０００４】
歯肉縁下感染症は、成人性および若年性の慢性歯周炎、早期発症型歯周炎、壊死性潰瘍性歯周病および急性歯冠周囲炎をはじめとする、多数の口腔内感染症の特徴を表している。
【０００５】
抗菌剤のクロルヘキシジンが、口腔内感染症の治療に使用されている。歯肉縁下ポケット感染症の治療に使用する場合、クロルヘキシジンは、見苦しい汚れと味覚の喪失とを伴い、さらにその塗布時に生じる、不快な、刺すような痛みを感じることが原因で、患者が指示に従うことを好まない。このようなことは、非常に厄介な問題である。
【０００６】
歯肉縁下ポケットにおける感染症は、多くの場合、「レッドコンプレックス」として知られている細菌種の組み合わせの存在によって特徴付けられる。このレッドコンプレックスには、Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ ｆｏｒｓｙｔｈｅｎｓｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよびＴｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａなどがあげられ、レッドコンプレックスの各成分は、相乗効果を発揮すると考えられている（たとえば、Ｈｏｌｔ ａｎｄ Ｅｂｅｒｓｏｌｅ、Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２０００．２００５；３８：７２−１２２を参照）。Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓなどのＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ種も、口腔内（歯肉縁下）感染症と関連づけられている。
【０００７】
細菌叢における変化および異なった細菌種間における相互作用が、口腔内疾患の進行に影響を与えると考えられている（たとえば、Ｓｏｃｒａｎｓｋｙ ａｎｄ Ｈａｆｆａｊｅｅ、 Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２０００． ２００５；３８：１３５−８７を参照）。
【０００８】
Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓは、若年性歯周炎および成人性歯周炎に加えて全身性感染症の原因および病因として関連づけられてきた、非運動性のグラム陰性、好二酸化炭素性、発酵性球桿菌である。Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓには、血清型ａ〜ｅがある。菌株Ｙ４は、血清型ｂである。Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ血清型ｂ（すなわち菌株Ｙ４）のリポ多糖類に反応する抗体が、広汎性早期発症型歯周炎患者における付着能喪失の低下と関連していることが実証されている（Ｃａｌｉｆａｎｏ Ｊ．Ｖ． ｅｔ ａｌ， Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，Ｓｅｐｔ．１９９６，ｐ．３９０８−３９１０）。Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ血清型ｂのＬＰＳと反応する抗体の大部分が、ＩｇＧ２であり（Ｌｕ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ １９９３ Ｊｕｎ；６１（６）：２４００−７）、血清ＩｇＧ２は喫煙者で上昇している（Ｑｕｉｎｎ Ｓ． ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６４：２５００−２５０５）。ただし、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓが、本技術分野ではＡｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓとして表されることもあるという点に留意すべきである。
【０００９】
歯周感染症に加えて、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓは、ときとして、重篤な全身性感染症から単離されることがある（Ｖａｎ Ｗｉｎｋｅｌｈｏｆｆ Ａ．Ｊ． ａｎｄ Ｓｌｏｔｓ Ｊ． Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ． ２０００ １９９９；２０：１２２−１３５）。
【００１０】
Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａ感染症は、早期発症型歯周炎、壊死性潰瘍性歯肉炎および急性歯冠周囲炎などの、歯周病に密接に関連していることが証明されている（Ｃｈａｎ ＥＣ、 ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ Ｒ． Ｏｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００；１５：１−９；Ｔａｋｅｕｃｈｉ Ｙ、 Ｕｍｅｄａ Ｍ、 Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｍ、 ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２００１；７２：１３５４−１３６３）。
【００１１】
近年、歯周病の病原菌による重感染の臨床的重大性に特別な注意が払われている。Ｐ． ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ａ． ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓおよびＴ． ｄｅｎｔｉｃｏｌａだけでなく、他の歯肉縁下細菌も、単菌感染症の症例に比べ、さらに重篤な歯周組織の破壊を引き起こす混合感染を発症させる（Ｌａｎｇｅｎｄｉｊｋ−Ｇｅｎｅｖａｕｘ ＰＳ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２００１；２８：１１５１−１１５７；Ｓｈｉｌｏａｈ Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２０００；７１：５６２−５６７）。
【００１２】
デルモピノール（Ｄｅｌｍｏｐｉｎｏｌ）として一般に表現されているモルホリノ化合物が、通常の日常的口腔衛生習慣の一環として、歯垢や軽度の歯肉炎の治療および予防に有効であることが知られている（たとえば、Ｃｏｌｌａｅｒｔ ｅｔ ａｌ， Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ １９９４；１０２：１７−２５を参照）。
【００１３】
たとえば、慢性歯周炎における歯肉縁下感染症に関する現在の治療法では、通常、歯肉縁下ポケットから細菌感染している組織および歯垢を除去し、歯肉縁下ポケットの深さを減じるための外科的介入治療を伴う。たとえ切開手術を伴わない場合であっても、歯肉縁下のスケーリングおよびルートプレーニングが標準的治療法であり、抗菌浸漬パッドのような局部的に送達される殺菌剤が歯肉縁下ポケットに挿入されることもある（たとえば、Ｅｔｉｅｎｎｅ、 Ｏｒａｌ Ｄｉｓ．２００３；９ Ｓｕｐｐｌ １：４５−５０を参照）。これらの治療法は、費用が高額で、時間がかかり、不便でしかも痛みを伴う。今日まで、歯肉縁下感染症の治療における簡単な抗菌治療は成功してこなかった。したがって、歯肉縁下ポケットから感染を除去するための改良された方法に対する、明らかな要求がある。
【非特許文献１】Ｈｏｌｔ ａｎｄ Ｅｂｅｒｓｏｌｅ、Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２０００．２００５；３８：７２−１２２
【非特許文献２】Ｓｏｃｒａｎｓｋｙ ａｎｄ Ｈａｆｆａｊｅｅ、 Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２０００． ２００５；３８：１３５−８７
【非特許文献３】Ｃａｌｉｆａｎｏ Ｊ．Ｖ． ｅｔ ａｌ、 Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、Ｓｅｐｔ．１９９６，ｐ．３９０８−３９１０
【非特許文献４】Ｌｕ ｅｔ ａｌ、Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ １９９３ Ｊｕｎ；６１（６）：２４００−７
【非特許文献５】Ｑｕｉｎｎ Ｓ． ｅｔ ａｌ、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６４：２５００−２５０５
【非特許文献６】Ｖａｎ Ｗｉｎｋｅｌｈｏｆｆ Ａ．Ｊ． ａｎｄ Ｓｌｏｔｓ Ｊ． Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ． ２０００ １９９９；２０：１２２−１３５
【非特許文献７】Ｃｈａｎ ＥＣ， ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ Ｒ． Ｏｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００；１５：１−９
【非特許文献８】Ｔａｋｅｕｃｈｉ Ｙ、 Ｕｍｅｄａ Ｍ、 Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２００１；７２：１３５４−１３６３
【非特許文献９】Ｌａｎｇｅｎｄｉｊｋ−Ｇｅｎｅｖａｕｘ ＰＳ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２００１；２８：１１５１−１１５７
【非特許文献１０】Ｓｈｉｌｏａｈ Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ ２０００；７１：５６２−５６７
【非特許文献１１】Ｃｏｌｌａｅｒｔ ｅｔ ａｌ、 Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ １９９４；１０２：１７−２５
【非特許文献１２】Ｅｔｉｅｎｎｅ、 Ｏｒａｌ Ｄｉｓ．２００３；９ Ｓｕｐｐｌ １：４５−５０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、化学式（Ｉ）の化合物が歯肉縁下ポケットの感染症の治療に効果があるという、驚くべき発見に基づいてなされたものである。歯肉縁下の感染症は、通常、多くの歯周病に存在し、化学式（Ｉ）で表される化合物は、これらの疾患を治療するのに使用され得る。化学式（Ｉ）で表される化合物は非常に弱い抗菌特性しか備えていないため、定着した感染症の治療には効果が期待できないとされていたので、この研究成果は驚くべきものである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の第一の態様によれば、下記化学式（Ｉ）で表されるモルホリノ化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、感染した歯肉縁下ポケットの治療用薬剤の製造に使用され、
【化１】
式中、Ｒ１は、モルホリノ環の２位もしくは３位に存在し、８〜１６個の炭素原子を含む、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基であり、Ｒ２は、２〜１０個の炭素原子を含み、かつα位を除きヒドロキシ基で置換されている、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基である。
【００１６】
本発明の第二の態様によれば、歯肉縁下ポケットにおける感染症を治療するためのキットには、前記化学式（Ｉ）で表される化合物と、前記化合物が感染症治療のために使用されるものである旨の説明書とが含まれている。
【発明の効果】
【００１７】
化学式（Ｉ）で表されるモルホリノ化合物は、細菌に感染した歯肉縁下ポケットの治療に使用され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明によるモルホリノ化合物は、下記化学式（Ｉ）で表され、
【化２】
式中、Ｒ１は、モルホリノ環の２位もしくは３位に存在し、８〜１６個の炭素原子を含む、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基であり、Ｒ２は、２〜１０個の炭素原子を含み、かつα位を除きヒドロキシ基で置換された、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基である、該化合物であるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。好ましい実施形態では、前記モルホリノ化合物のＲ１基およびＲ２基における炭素原子の総和は、少なくとも１０個、好ましくは１０〜２０個である。さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ２基は、ヒドロキシ基で終端する。
請求項に記載のモルホリノ化合物そのものは、化合物として既知であり、既知のいずれかの方法、たとえば本明細書において参照として援用される、米国特許第５，０８２，６５３号および国際公開第９０／１４３４２号に開示されている方法により製造可能である。
【００１９】
本発明で使用するのに好ましいモルホリノ化合物は、デルモピノール（ＣＡＳ Ｎｏ．７９８７４−７６−３）として周知の、３−（４−プロピル−ヘプチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンである。
【００２０】
前記モルホリノ化合物は、遊離塩基の形態で、もしくは薬学的に許容可能な塩として使用され得る。薬学的に許容可能な塩の例としては、酢酸、リン酸、ホウ酸、塩酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グルタル酸、ゲンチシン酸、吉草酸、没食子酸、β−レゾルシル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸、過塩素酸、バルビツール酸、スルファニル酸、フィチン酸、Ｐ―ニトロ安息香酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸などの各種酸の塩類があげられる。最も好ましい塩類は、塩酸の塩類である。好ましい化合物は、デルモピノール塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．９８０９２−９２−３）である。
【００２１】
本明細書で使用される「感染症」という用語は、本技術分野におけるその通常の意味、すなわち異種による細胞、組織もしくは個体の有害なコロニー形成を意味する。本発明によれば、前記異種とは、細菌のことである。
【００２２】
前記感染症の部位は、「歯肉縁下ポケット」である。「歯肉縁下ポケット」という用語は、本技術分野では、歯と該歯に結合した歯肉との間に形成された小窩もしくは空洞を表わす用語として知られている。歯肉縁下ポケットは、通常、歯肉炎の進行性の病態、慢性の病態もしくは重症性の病態の一つの症状である。歯肉縁下ポケットは、通常、歯と歯肉との境界における初期の軽度な細菌感染に応答して、歯から歯肉組織が剥離することによって形成される。たとえば、（ポケットの尖部から歯肉組織の縁までの間で測定した）深さ１ｍｍ未満の小さなポケットの場合、通常の口腔衛生管理に関する日課で十分であるため抗菌治療を必要とせず、たとえば歯ブラシで磨くだけで細菌が除去されるであろう。しかし、歯肉縁下ポケットは、１２ｍｍ以上の深さまで大きくなる可能性がある。たとえば深さが４、５、６、７もしくは８ｍｍ以上のポケットのような、３ｍｍ以上の深さのより重度のポケットは、抗菌治療を必要とし得る。いずれの大きさの歯肉縁下ポケットにおける細菌感染症でも、化学式（Ｉ）で表される化合物と接触させることで治療が可能であるが、たとえば、深さが３ｍｍを超えるような、好ましくは少なくとも４、５、６、７もしくは８ｍｍ以上の深いポケットを本発明に従って治療することが好ましい。これらの深いポケットは、慢性の歯周感染症によって形成され得る。従来の方法では、これらの深いポケットにおける感染症は、外科的介入治療を利用しなければ治療が困難になり得る。
【００２３】
化学式（Ｉ）で表される化合物を、歯肉縁下感染症の治療に使用する場合のさらなる利点として、驚くべきことに、投与には実質的に痛みを伴わない点が上げられる。
【００２４】
本発明によれば、化学式（Ｉ）で表される化合物は、既存の歯肉縁下感染症の治療に使用される。これは、歯肉縁上の歯垢形成や軽度の歯肉炎が予防可能であることに起因した、感染予防のための予防薬としてのデルモピノールの既に知られている使用とは異なる。前記化合物は、歯肉縁下ポケットに感染症のある患者に投与する。口腔、つまりは歯肉縁下ポケットと化学式（Ｉ）で表される化合物とを接触させると、前記細菌感染したポケットにおける細菌の数が減少し、歯肉組織を回復させることができる。好ましい実施形態では、それ以上の治療は必要なく、すなわち許容可能なレベルまで歯肉組織が回復し、その結果ポケットが「閉じる」。感染部位に化学式（Ｉ）で表される前記化合物を投与する際には、歯科衛生士もしくは歯周治療専門医などの、資格のある医療従事者が介在する必要はない。
【００２５】
本発明は、ヒトと動物との医薬分野で等しく適用可能であるので、獣医科学での利用も本発明の対象範囲に含まれる。獣医学分野における実施形態では、ネコおよびイヌを含むペット類の治療ならびに、ウシおよびブタを含む家畜類の治療は、好ましい実施形態である。
【００２６】
化学式（Ｉ）で表される化合物は、歯肉縁下感染症に治療に有効であり、驚いたことに、歯肉縁下の感染部位にまで到達できる。化学式（Ｉ）で表される化合物が、Ｔ．ｄｅｎｔｉｃｏｌａのレベルを大幅に減少させることが明らかとなった（実施例１を参照）。したがって、化学式（Ｉ）で表される化合物類は、歯肉縁下細菌叢のコロニー形成に特徴的な、「レッドコンプレックス」の成分である細菌のレベルを減少させるのに、驚異的な効果を発揮する。
【００２７】
さらに、化学式（Ｉ）で表される化合物が、Ａ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓをほとんど排除するということも明らかになった（実施例１を参照）。この細菌は、レッドコンプレックスの発症に関与し、しばしば、細菌感染した歯肉縁下ポケットに認められる。
【００２８】
化学式（Ｉ）で表される化合物は、口腔内、好ましくは細菌感染した歯肉縁下部位における、特定の細菌、好ましくはＴ．ｄｅｎｔｉｃｏｌａおよび／またはＡ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ（Ａ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓは、本技術分野では、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓとして表されることもある）のレベルを改変するのに使用され得る。
【００２９】
理論に拘束されることを意図しないが、レッドコンプレックスは、コンプレックス中の細菌種が相互作用して、治りにくい感染症を生み出すので、特に問題となると考えられている（たとえば、Ｌａｎｇｅｎｄｉｊｋ−Ｇｅｎｅｖａｕｘ ｅｔ ａｌ，を参照）。したがって、レッドコンプレックスの少なくとも１種類の細菌のレベルを低減させるだけで、この細菌複合体の病原性が低下することになり、結果的に、歯肉縁下感染症を効果的に治療できるようになる。
【００３０】
歯肉縁下ポケットの感染は、通常、成人性および若年性の慢性歯周炎、早期発症型歯周炎、壊死性潰瘍性歯周病および急性歯冠周囲炎などの歯周病において生じる。（歯肉縁上の）歯の表面および舌の感染症といった、これらの疾患の別の症状は、従来の技法を用いて治療することが可能である。たとえこのような従来の治療法が功を奏したとしても、歯肉縁下ポケットの感染は、低いレベルではあるが存続し得る。したがって、化学式（Ｉ）で表される化合物は、問題の症状が歯肉縁下感染症である場合に、これらの疾患の治療に使用され得る。好ましくは、慢性歯周炎は、細菌感染した歯肉縁下部位と化学式（Ｉ）で表される化合物とを接触させることによって治療される。
【００３１】
歯肉縁下感染症に対する化学式（Ｉ）で表される化合物の使用は、美容上の利点も備えており、細菌感染していない歯肉組織は見た目の好感を与える。
【００３２】
化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、所望の効果、すなわち歯肉縁下ポケットの感染症の緩和を実現するのに好適ないずれかの形態または量で、従来の方法により口腔内に接触させてもよい。化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、うがい薬、練り歯磨き、ジェル、歯磨剤、ガムもしくは当業者にとって明らかな、他の類似した調剤の形態であることが好ましい。前記化合物は、水性のうがい薬の形態であることがもっとも好ましい。これは、医療関係者の監督を必要とせずに、患者により口腔内に投与されうる。化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、歯肉縁下ポケットに侵入し、感染症を治療するという、驚くべき能力を備えている。前記うがい薬は、少なくとも５秒、好ましくは、１０秒より長く、たとえば１分以上、口内に保持して、化学式（Ｉ）で表される前記化合物が感染部位に到達できるようにすることが好ましい。
【００３３】
化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、既存の練り歯磨き、ガム、ジェルもしくはうがい薬の剤形に添加することができる。化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、少なくとも１種類の抗菌剤、好ましくは抗細菌剤と併用して添加してもよい。好適な薬剤には、抗生物質のテトラサイクリン、ドキシサイクリンおよびアンピシリンがあげられる。口腔感染症を治療するための、他の好適な薬剤は、当業者にとって明らかであろう。あるいは、化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、口腔内を接触させる調剤中の、歯肉縁下ポケット感染症を治療する唯一の薬剤である。
【００３４】
化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、少なくとも１種類の抗炎症剤と併用して添加してもよい。抗炎症剤は、本技術分野では周知であり、いずれを使用してもよい。抗炎症剤は、アスピリン（アセチルサリチル酸）もしくはイブプロフェンなどの、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であることが好ましい。別の実施形態では、たとえばコルチゾンなどのステロイド系抗炎症剤を使用してもよい。化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、少なくとも１種類の抗炎症剤および少なくとも１種類の他の抗菌剤と併用して添加してもよい。
【００３５】
疑念を回避するため、化学式（Ｉ）で表される化合物に加えて、歯肉縁下感染症を治療するための組成物に薬剤を添加することができ、たとえば前項に開示されている薬剤などが含まれ得る。しかし、好ましい実施形態では、添加薬剤は必要とされず、抗菌効果、治療効果もしくは他の薬理的効果を備える添加薬剤あるいは、キレート剤などの、化学式（Ｉ）で表される前記化合物の抗感染症効果を増強する添加薬剤は、前記組成物には含まれていない。好ましい組成物は、化学式（Ｉ）で表される化合物と、溶剤（たとえば、水および／またはアルコール）、着色剤、香料および甘味料などの非活性成分とから構成される、もしくは基本的に構成されている。
【００３６】
好ましい実施形態では、化学式（Ｉ）を含む前記組成物中のアルコールのレベルは低く、好ましくは２５％ ｗ／ｖ未満、より好ましくは２０％ ｗ／ｖ未満、さらに好ましくは、例えば５％ ｗ／ｖ未満、３％ ｗ／ｖ未満もしくは１％ ｗ／ｖ未満などの、１０％未満である。さらに好ましい実施形態では、化学式（Ｉ）を含む組成物中には、アルコールを含まない。本明細書で使用される「アルコール」という用語は、経口調剤として使用できるいずれかのアルコール、好ましくはエタノールを表している。
【００３７】
化学式（Ｉ）で表される前記化合物は、当業者にとっては明らかであるような、適切な濃度で使用できる。一つの実施形態では、化学式（Ｉ）で表される前記化合物の好適な濃度は、０．０１％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは、たとえば２％（ｗ／ｖ）などの、１％（ｗ／ｖ）〜３％（ｗ／ｖ）である。化学式（Ｉ）で表される化合物の最も好ましい濃度は、０．２％ ｗ／ｖである。
【００３８】
本発明の一つの実施形態では、組成物は、１００ｋｇにつき、脱イオン水が９８．２６７ｋｇ、デルモピノールＨＣｌが０．２ｋｇ、サッカリンナトリウムが０．０１ｋｇ、ハーブフレーバーＣＯＤ ７６６３４−３４が０．０２ｋｇ、９９．５％エタノールが１．５ｋｇおよび水酸化ナトリウムが０．００３ｋｇを含む。
【００３９】
口腔を化学式（Ｉ）で表される化合物と接触させると同時に、もしくはその少し後に、好ましくはその直後に、機械的撹拌、好ましくは感染した歯肉縁下ポケットを含む部位のブラッシングもしくは摩擦を行うことができる。
【００４０】
化学式（Ｉ）で表される化合物と、歯肉縁下感染症の治療に関する説明書と、さらに前記化合物が感染症の治療のために使用されるものである旨の説明書とを含むキットもしくはパックは、本発明に含まれる。
【００４１】
以下の限定されない実施例を参照しながら、本発明についてさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００４２】
実施例１
この実施例では、２年間にわたり、治療を行ってきた患者の治療に、すすぎ剤としてデルモピノールを使用した。彼女は、クローン病（Ｍｏｒｂｕｓ Ｃｒｏｈｎ）、および、重篤な歯肉病変および歯肉腫大を伴う口腔合併症と診断されていた。彼女は、口腔感染症を抑えるためにそれまでに抗生物質（ジスロマックス）の投与治療を受け、病原菌のコロニー再形成を調節するためにクロルヘキシジン０．１２％のすすぎ液を常用していた。クロルヘキシジンは、他の口腔衛生手段の補助手段として、歯肉感染症／炎症を抑えるために常用される。しかし、クロルヘキシジンには、歯の汚れ、味覚の喪失および灼熱感などの副作用がある。クロルヘキシジン溶液におけるアルコール分もまた、患者に何らかの問題を引き起こす。灼熱感はこの場合問題であり、該患者はクロルヘキシジンによるすすぎに協力的ではなかった。
【００４３】
治療の方針を変更し、１４日間にわたり、一日１回、（クロルヘキシジンの代わりに）０．０２％ ｗ／ｖのデルモピノールですすぐように、彼女に指示した。彼女は、デルモピノールですすぐ前に専門的な歯の清掃を受けていたが、全身性抗生物質は処方されていなかった。ジスロマックスは、現在の治療の６カ月前に使用された。
【００４４】
臨床所見は、下記のとおりであった。
１．患者は、臨床医にデルモピノールによるすすぎが好ましいと伝え、２週間の間、副作用としての歯の汚れや灼熱感がないことが報告された。
２．触診時の出血量の低下および、目視診察時の歯肉の腫大の緩和と潰瘍の欠如によって明らかなように、歯肉の炎症の度合いは、臨床的には軽減していた。
【００４５】
２週間にわたるデルモピノール処置期間終了後に採取した標本において、デルモピノールの使用前に採取した標本と比較して、選択した４個所の歯肉縁下ポケット（ポケット番号１３、２３、３７および４２）から採取した歯肉縁下標本からの総細菌感染量の有意な減少が認められた（図１を参照）。
【００４６】
さらに、一部の主要な病原体が減少していることも明らかにされた。Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよびＴｅｎｎｅｒｅｌｌａ ｆｏｒｓｙｔｈｉａのレベルは、減少していなかったが、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａおよびＡｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｎｉｔａｎｓのレベルは、大幅に減少していた（Ａ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓは、事実上除去された）。図２を参照。
【００４７】
要約すると、歯肉縁下感染症の治療では、デルモピノールによるすすぎは、クロルヘキシジンより優れた効果があるようだ。汚れや灼熱感を伴わない点は、すすぎの服薬率を改善する。第二に、デルモピノールによるすすぎは、歯肉縁下の微生物相に対して、全体的に正の影響を与えると考えられる。したがって、デルモピノールは、歯肉縁下感染症の制御に、臨床的に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１は、デルモピノールによるすすぎを（一日１回）１４日間にわたって実施した後の、選択した４個所の歯肉縁下ポケットにおける、歯肉縁下細菌感染量の減少を示す図である。
【図２】図２は、１４日間にわたるデルモピノール処置後の、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａおよびＡｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓの減少を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染した歯肉縁下ポケットの治療用薬剤の製造における、下記化学式（Ｉ）で表されるモルホリノ化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【化１】
式中、Ｒ１は、モルホリノ環の２位もしくは３位に存在し、８〜１６個の炭素原子を含む、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基であり、Ｒ２は、２〜１０個の炭素原子を含み、かつα位を除きヒドロキシ基で置換されている、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である。
【請求項２】
前記モルホリノ化合物のＲ１基およびＲ２基における炭素原子の総和が、少なくとも１０個、好ましくは１０〜２０個であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記モルホルノ化合物のＲ２基が前記ヒドロキシ基で終端することを特徴とする、請求項１もしくは２に記載の使用。
【請求項４】
前記モルホリノ化合物が、３−（４−プロピル−ヘプチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンであることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記歯肉縁下ポケットの深さが、４ｍｍ以上であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記細菌感染した歯肉縁下ポケットが、本明細書にレッドコンプレックスとして定義されている細菌複合体による感染であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記細菌感染した歯肉縁下ポケットに、Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ ｆｏｒｓｙｔｈｅｎｓｉｓ、 Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａもしくはＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓのいずれかが含まれていることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記歯肉感染症が歯周炎であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記歯肉縁下感染症が慢性歯肉炎であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記薬剤に、さらに抗菌剤が含まれていることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記薬剤に、さらに抗炎症剤が含まれていることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記薬剤が水性であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記薬剤が、うがい薬、練り歯磨き、ジェルもしくはガムの形態であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜４に記載の化合物と、前記化合物が感染症治療のために使用されるものである旨の説明書とを含む、歯肉縁下ポケットにおける前記感染症を治療するためのキット。
【請求項１】
細菌感染した歯肉縁下ポケットの治療用薬剤の製造における、下記化学式（Ｉ）で表されるモルホリノ化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【化１】
式中、Ｒ１は、モルホリノ環の２位もしくは３位に存在し、８〜１６個の炭素原子を含む、直鎖型もしくは分岐鎖型アルキル基であり、Ｒ２は、２〜１０個の炭素原子を含み、かつα位を除きヒドロキシ基で置換されている、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である。
【請求項２】
前記モルホリノ化合物のＲ１基およびＲ２基における炭素原子の総和が、少なくとも１０個、好ましくは１０〜２０個であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記モルホルノ化合物のＲ２基が前記ヒドロキシ基で終端することを特徴とする、請求項１もしくは２に記載の使用。
【請求項４】
前記モルホリノ化合物が、３−（４−プロピル−ヘプチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンであることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記歯肉縁下ポケットの深さが、４ｍｍ以上であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記細菌感染した歯肉縁下ポケットが、本明細書にレッドコンプレックスとして定義されている細菌複合体による感染であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記細菌感染した歯肉縁下ポケットに、Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ ｆｏｒｓｙｔｈｅｎｓｉｓ、 Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａもしくはＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓのいずれかが含まれていることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記歯肉感染症が歯周炎であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記歯肉縁下感染症が慢性歯肉炎であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記薬剤に、さらに抗菌剤が含まれていることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記薬剤に、さらに抗炎症剤が含まれていることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記薬剤が水性であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記薬剤が、うがい薬、練り歯磨き、ジェルもしくはガムの形態であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜４に記載の化合物と、前記化合物が感染症治療のために使用されるものである旨の説明書とを含む、歯肉縁下ポケットにおける前記感染症を治療するためのキット。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５１６７３１（Ｐ２００９−５１６７３１Ａ）
【公表日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４１８１４（Ｐ２００８−５４１８１４）
【出願日】平成１８年１１月２２日（２００６．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００４３４８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６０４１３
【国際公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【出願人】（５０８０２２０６７）シンクレア ファーマシューティカルズ リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月２２日（２００６．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００４３４８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６０４１３
【国際公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【出願人】（５０８０２２０６７）シンクレア ファーマシューティカルズ リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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