治療方法
本発明は、一般的に、分子生物学及び増殖因子調節の分野に関する。特に本発明は、病理状態、例えば癌を治療するための治療に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の癌を治療する方法において、３週間毎に約１５ｍｇ／ｋｇの用量で抗ｃ-ｍｅｔ抗体を被験者に投与することを含む方法。
【請求項２】
被験者の癌を治療する方法において、（ａ）３週間毎に約１５ｍｇ／ｋｇの用量での抗ｃ-ｍｅｔ抗体と；（ｂ）ＥＧＦＲアンタゴニストとを被験者に投与することを含む方法。
【請求項３】
抗体が、単一の抗原結合アームを含み、Ｆｃ領域を含み、ここでＦｃ領域が第１及び第２のＦｃポリペプチドを含み、第１及び第２のＦｃポリペプチドが複合体に存在して、前記抗原結合アームを含むＦａｂ分子と比較して、前記抗体断片の安定性を増加させるＦｃ領域を形成する請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
抗体が、（ａ）配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＬＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＭＩＤＰＳＮＳＤＴＲＦＮＰＮＦＫＤＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＹＲＳＹＶＴＰＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ(配列番号：１０)を有する重鎖可変ドメイン、ＣＨ１配列、及び第１のＦｃポリペプチドを含む第１のポリペプチド；（ｂ）配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＹＴＳＳＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲ ＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＹＡＹＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ(配列番号：１１)を有する軽鎖可変ドメイン、及びＣＬ１配列を含む第２のポリペプチド；及び（ｃ）第２のＦｃポリペプチドを含む第３のポリペプチドを含み、ここで重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインが複合体として存在して単一の抗原結合アームを形成し、第１及び第２のＦｃポリペプチドが複合体に存在して、該抗原結合アームを含むＦａｂ分子と比較して、抗体断片の安定性を増加させるＦｃ領域を形成する請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
第１のポリペプチドが、図１に示されるＦｃ配列(配列番号：１２)を含み、第２のポリペプチドが、図２に示されるＦｃ配列(配列番号：１３)を含む請求項４に記載の方法。
【請求項６】
第１のポリペプチドが、図２に示されるＦｃ配列(配列番号：１３)を含み、第２のポリペプチドは、図１に示されるＦｃ配列(配列番号：１２)を含む請求項４に記載の方法。
【請求項７】
抗体がＭｅｔＭＡｂである請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
ＥＧＦＲアンタゴニストが、一般式Ｉ：
[出典明示によりここに援用する米国特許第５７５７４９８号に記載、上式中：
ｍは１、２又は３であり；
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、トリフルオロメチル、及び-(Ｃ１-Ｃ４アルキレン)-Ｗ-(フェニル)からなる群から選択され、ここでＷは単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；又は
各Ｒ１は、独立して、シアノで置換されたＣ１-Ｃ４アルキル及びＲ９から選択され、Ｒ９はＲ５、-ＯＲ６、-ＮＲ６Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、-ＮＨＯＲ５、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ６、シアノ、Ａ及び-ＹＲ５からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１-Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は独立して、水素又はＲ５であり；Ｒ７はＲ５、-ＯＲ６又は-ＮＲ６Ｒ６であり；Ａはピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、４-Ｒ６-ピペラジン-１-イル、イミダゾール-１-イル、４-ピリドン-１-イル、-(Ｃ１-Ｃ４アルキレン)(ＣＯ２Ｈ)、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファニル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、及び-(Ｃ１-Ｃ４アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ６から選択され；ＹはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり；Ｒ５、-ＯＲ６及び-ＮＲ６Ｒ６のアルキル部分は１から３のハロ置換基で置換されていてもよく、Ｒ５、-ＯＲ６及び-ＮＲ６Ｒ６のアルキル部分は１又は２のＲ９基で置換されていてもよく、該任意の置換基のアルキル部分は、ハロ又はＲ９で置換されていてもよく、但し、２個のヘテロ原子は同じ炭素原子に結合しておらず；又は
各Ｒ１は、独立して、-ＮＨＳＯ２Ｒ５、フタルイミド-(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、３-フェニルウレイド、２-オキソピロリジン-１-イル、２,５-ジオキソピロリジン-１-イル、及びＲ１０-(Ｃ２-Ｃ４)-アルカノイルアミノから選択され、Ｒ１０は、ハロ、-ＯＲ６、Ｃ２-Ｃ４アルカノイルオキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、及び-ＮＲ６Ｒ６から選択され；該-ＮＨＳＯ２Ｒ５、フタルイミド-(Ｃ１-Ｃ４-アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、３-フェニルウレイド、２-オキソピロリジン-１-イル、２,５-ジオキソピロリジン-１-イル、及びＲ１０-(Ｃ２-Ｃ４)-アルカノイルアミノのＲ１基は、ハロ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、シアノ、メタンスルホニル及びＣ１-Ｃ４アルコキシから独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；又は
２のＲ１基は、それらが結合している炭素と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５−８員環を形成し；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、-ＮＲ６Ｒ６、及び-ＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル又は水素であり；
ｎは１又は２であり、各Ｒ３は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＮＲ６Ｒ６、及びＣ１-Ｃ４アルコキシから選択され、該Ｒ３基のアルキル部分は、ハロ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、-ＮＲ６Ｒ６、及び-ＳＯ２Ｒから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４はアジド又は-(エチニル)-Ｒ１１であり、Ｒ１１は、ヒドロキシ、-ＯＲ６又は-ＮＲ６Ｒ６で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル又は水素である]
を有する請求項２から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＥＧＦＲアンタゴニストが、
(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-[３-(３'-ヒドロキシプロピン-１-イル)フェニル]-アミン；[３-(２'-(アミノメチル)-エチニル)フェニル]-(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-(６-ニトロキナゾリン-４-イル)-アミン；(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-(４-エチニルフェニル)-アミン；(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-(３-エチニル-２-メチルフェニル)-アミン；(６-アミノキナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-(６-メタンスルホニルアミノキナゾリン-４-イル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-(６,７-メチレンジオキシキナゾリン-４-イル)-アミン；(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-(３-エチニル-６-メチルフェニル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-(７-ニトロキナゾリン-４-イル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-[６-(４'-トルエンスルホニルアミノ)キナゾリン-４-イル]-アミン；(３-エチニルフェニル)-{６-[２'-フタルイミド-エタ-１'-イル- スルホニルアミノ]キナゾリン-４-イル}-アミン；(３-エチニルフェニル)-(６-グアニジノキナゾリン-４-イル)-アミン； (７-アミノキナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-(７-メトキシキナゾリン-４-イル)-アミン；(６-カルボメトキシキナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(７-カルボメトキシキナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；[６,７-ビス(２-メトキシエトキシ)キナゾリン-４-イル]-(３-エチニルフェニル)-アミン；(３-アジドフェニル)-(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-アミン；(３-アジド-５-クロロフェニル)-(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-アミン；(４-アジドフェニル)-(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-(６-メタンスルホニル-キナゾリン-４-イル)-アミン；(６-エタンスルファニル-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン； (６,７-ジメトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニル-４-フルオロ-フェニル)-アミン；(６,７-ジメトキシ-キナゾリン-４-イル)-[３-(プロピン-１'-イル)-フェニル]-アミン；[６,７-ビス-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(５-エチニル-２-メチル-フェニル)-アミン；[６,７-ビス-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(３-エチニル-４-フルオロ-フェニル)-アミン；[６,７-ビス-(２-クロロ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(３-エチニル-フェニル)-アミン；[６-(２-クロロ-エトキシ)-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(３-エチニル-フェニル)-アミン；[６,７-ビス-(２-アセトキシ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(３-エチニル-フェニル)-アミン；２-[４-(３-エチニル-フェニルアミノ)-７-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-キナゾリン-６-イルオキシ]-エタノール；[６-(２-アセトキシ-エトキシ)-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(３-エチニル-フェニル)-アミン； [７-(２-クロロ-エトキシ)-６-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(３-エチニル-フェニル)-アミン；[７-(２-アセトキシ-エトキシ)-６-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(３-エチニル-フェニル)-アミン；２-[４-(３-エチニル-フェニルアミノ)-６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-キナゾリン-７-イルオキシ]-エタノール；２-[４-(３-エチニル-フェニルアミノ)-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-６-イルオキシ]-エタノール；２-[４-(３-エチニル-フェニルアミノ)-６-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-７-イルオキシ]-エタノール；[６-(２-アセトキシ-エトキシ)-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(３-エチニル-フェニル)-アミン；(３-エチニル-フェニル)-{６-(２-メトキシ-エトキシ)-７-[２-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-エトキシ]-キナゾリン-４-イル}-アミン；(３-エチニル-フェニル)-[７-(２-メトキシ-エトキシ)-６-(２-モルホリン-４-イル)-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-アミン；(６,７-ジエトキシキナゾリン-１-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６,７-ジブトキシキナゾリン-１-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６,７-ジイソプロポキシキナゾリン-１-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６,７-ジエトキシキナゾリン-１-イル)-(３-エチニル-２-メチル-フェニル)-アミン；[６,７-ビス-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-１-イル]-(３-エチニル-２-メチル-フェニル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-１-イル]-アミン； [６,７-ビス-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-キナゾリン-１-イル]-(３-エチニルフェニル)-アミン；２-[４-(３-エチニル-フェニルアミノ)-６-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-７-イルオキシ]-エタノール；(６,７-ジプロポキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニル-フェニル)-アミン； (６,７-ジエトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニル-５-フルオロ-フェニル)-アミン；(６,７-ジエトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニル-４-フルオロ-フェニル)-アミン；(６,７-ジエトキシ-キナゾリン-４-イル)-(５-エチニル-２-メチル-フェニル)-アミン；(６,７-ジエトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニル-４-メチル-フェニル)-アミン；(６-アミノメチル-７-メトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニル-フェニル)-アミン；(６-アミノメチル-７-メトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６-アミノカルボニルメチル-７-メトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６-アミノカルボニルエチル-７-メトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６-アミノカルボニルメチル-７-エトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６-アミノカルボニルエチル-７-エトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６-アミノカルボニルメチル-７-イソプロポキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６-アミノカルボニルメチル-７-プロポキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６-アミノカルボニルメチル-７-メトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６-アミノカルボニルエチル-７-イソプロポキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；及び(６-アミノカルボニルエチル-７-プロポキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６,７-ジエトキシキナゾリン-１-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-１-イル]-アミン；[６,７-ビス-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-キナゾリン-１-イル]-(３-エチニルフェニル)-アミン；[６,７-ビス-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-１-イル]-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６,７-ジメトキシキナゾリン-１-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-(６-メタンスルホニルアミノ-キナゾリン-１-イル)-アミン；及び(６-アミノ-キナゾリン-１-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミンからなる群から選択される式Ｉの化合物である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩのＥＧＦＲアンタゴニストが、Ｎ-(３-エチニルフェニル)-６,７-ビス(２-メトキシエトキシ)-４-キナゾリンアミンである請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ＥＧＦＲアンタゴニストＮ-(３-エチニルフェニル)-６,７-ビス(２-メトキシエトキシ)-４-キナゾリンアミンが、ＨＣｌ塩の形態である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
ＥＧＦＲアンタゴニストＮ-(３-エチニルフェニル)-６,７-ビス(２-メトキシエトキシ)-４-キナゾリンアミンが、およそ６．２６、１２．４８、１３．３９、１６．９６、２０．２０、２１．１０、２２．９８、２４．４６、２５．１４及び２６．９１の２θ度で表される特性ピークを有するＸ線粉末回折図を示す実質的に均質な結晶多形形態である請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
ＥＧＦＲアンタゴニストが４-(３'-クロロ-４'-フルオロアニリノ)-７-メトキシ-６-(３-モルホリノプロポキシ)-キナゾリンである請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
ＥＧＦＲアンタゴニストがＮ-[３-クロロ-４-[(３-フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]-６-[５-[[[２-(メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]-２-フラニル]-４-キナゾリンアミンである請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
ＥＧＦＲアンタゴニストが４-(４-ブロモ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(Ｉ-メチルピペリジン-４-イルメトキシ)キナゾリンである請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
癌が、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、メラノーマ、乳癌、甲状腺癌、直腸結腸癌、頭部及び頸部の癌、骨肉腫、前立腺癌、又は神経膠芽腫からなる群から選択される請求項１から１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
癌が非小細胞肺癌である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
抗ｃｍｅｔ抗体がＭｅｔＭＡｂであり、ＥＧＦＲアンタゴニストがＮ-(３-エチニルフェニル)-６,７-ビス(２-メトキシエトキシ)-４-キナゾリンアミンであり、癌が非小細胞肺癌であり、ＥＧＦＲアンタゴニストが３週間のサイクルで毎日、１５０ｍｇの用量で投与される請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１９】
被験者に第３の治療剤を投与することを更に含む請求項１から１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
第３の治療剤が、化学療法剤、ＶＥＧＦアンタゴニスト、代謝拮抗化合物、腫瘍関連抗原に対して産生される抗体、抗ホルモン化合物、心保護剤、サイトカイン、抗血管新生剤、チロシンキナーゼインヒビター、ＣＯＸインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、癌胎児性タンパク質ＣＡ１２５に結合する抗体、Ｒａｆ又はｒａｓインヒビター、リポソームドキソルビシン、トポテカン、タキサン、二重チロシンキナーゼインヒビター、ＴＬＫ２８６、ＥＭＤ-７２００、悪心を治療する医薬、皮疹の予防又は治療、又は標準的なざ瘡治療用の医薬、下痢を治療又は予防する医薬、体温低下剤、及び造血増殖因子からなる群から選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
第３の治療剤がＶＥＧＦアンタゴニストである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＶＥＧＦアンタゴニストがベバシズマブである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
患者の癌が、ｃ-ｍｅｔ及び／又はＥＧＦＲ発現、増幅又は活性化を示す請求項１から２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
患者からの血清が高レベルのＩＬ-８発現を示す請求項１から２３の何れか一項に記載の方法。
【請求項２５】
癌の治療を受けている患者を評価する方法において、患者からの生体試料（例えば血清）におけるＩＬ８の発現と治療前に採取された患者の生体試料におけるＩＬ８の発現との比較に基づき、患者の癌の予後徴候を予測することを含み、ここで、治療前試料における発現に対する、治療を受けている患者の血清におけるＩＬ８の発現の低減が、患者における癌の予後徴候である方法。
【請求項２６】
癌を患っているか又は患っていると疑われる患者を評価する方法において、患者からの生体試料におけるＩＬ８の発現とコントロール試料におけるＩＬ８の発現との比較に基づき、患者の癌の予後徴候を予測することを含み；ここで、コントロール試料に対する患者の生体試料におけるＩＬ８の発現が、患者における癌の予後徴候である方法。
【請求項１】
被験者の癌を治療する方法において、３週間毎に約１５ｍｇ／ｋｇの用量で抗ｃ-ｍｅｔ抗体を被験者に投与することを含む方法。
【請求項２】
被験者の癌を治療する方法において、（ａ）３週間毎に約１５ｍｇ／ｋｇの用量での抗ｃ-ｍｅｔ抗体と；（ｂ）ＥＧＦＲアンタゴニストとを被験者に投与することを含む方法。
【請求項３】
抗体が、単一の抗原結合アームを含み、Ｆｃ領域を含み、ここでＦｃ領域が第１及び第２のＦｃポリペプチドを含み、第１及び第２のＦｃポリペプチドが複合体に存在して、前記抗原結合アームを含むＦａｂ分子と比較して、前記抗体断片の安定性を増加させるＦｃ領域を形成する請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
抗体が、（ａ）配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＬＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＭＩＤＰＳＮＳＤＴＲＦＮＰＮＦＫＤＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＹＲＳＹＶＴＰＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ(配列番号：１０)を有する重鎖可変ドメイン、ＣＨ１配列、及び第１のＦｃポリペプチドを含む第１のポリペプチド；（ｂ）配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＹＴＳＳＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲ ＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＹＡＹＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ(配列番号：１１)を有する軽鎖可変ドメイン、及びＣＬ１配列を含む第２のポリペプチド；及び（ｃ）第２のＦｃポリペプチドを含む第３のポリペプチドを含み、ここで重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインが複合体として存在して単一の抗原結合アームを形成し、第１及び第２のＦｃポリペプチドが複合体に存在して、該抗原結合アームを含むＦａｂ分子と比較して、抗体断片の安定性を増加させるＦｃ領域を形成する請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
第１のポリペプチドが、図１に示されるＦｃ配列(配列番号：１２)を含み、第２のポリペプチドが、図２に示されるＦｃ配列(配列番号：１３)を含む請求項４に記載の方法。
【請求項６】
第１のポリペプチドが、図２に示されるＦｃ配列(配列番号：１３)を含み、第２のポリペプチドは、図１に示されるＦｃ配列(配列番号：１２)を含む請求項４に記載の方法。
【請求項７】
抗体がＭｅｔＭＡｂである請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
ＥＧＦＲアンタゴニストが、一般式Ｉ：
[出典明示によりここに援用する米国特許第５７５７４９８号に記載、上式中：
ｍは１、２又は３であり；
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、トリフルオロメチル、及び-(Ｃ１-Ｃ４アルキレン)-Ｗ-(フェニル)からなる群から選択され、ここでＷは単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；又は
各Ｒ１は、独立して、シアノで置換されたＣ１-Ｃ４アルキル及びＲ９から選択され、Ｒ９はＲ５、-ＯＲ６、-ＮＲ６Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、-ＮＨＯＲ５、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ６、シアノ、Ａ及び-ＹＲ５からなる群から選択され；Ｒ５はＣ１-Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は独立して、水素又はＲ５であり；Ｒ７はＲ５、-ＯＲ６又は-ＮＲ６Ｒ６であり；Ａはピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、４-Ｒ６-ピペラジン-１-イル、イミダゾール-１-イル、４-ピリドン-１-イル、-(Ｃ１-Ｃ４アルキレン)(ＣＯ２Ｈ)、フェノキシ、フェニル、フェニルスルファニル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、及び-(Ｃ１-Ｃ４アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ６から選択され；ＹはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり；Ｒ５、-ＯＲ６及び-ＮＲ６Ｒ６のアルキル部分は１から３のハロ置換基で置換されていてもよく、Ｒ５、-ＯＲ６及び-ＮＲ６Ｒ６のアルキル部分は１又は２のＲ９基で置換されていてもよく、該任意の置換基のアルキル部分は、ハロ又はＲ９で置換されていてもよく、但し、２個のヘテロ原子は同じ炭素原子に結合しておらず；又は
各Ｒ１は、独立して、-ＮＨＳＯ２Ｒ５、フタルイミド-(Ｃ１-Ｃ４)-アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、３-フェニルウレイド、２-オキソピロリジン-１-イル、２,５-ジオキソピロリジン-１-イル、及びＲ１０-(Ｃ２-Ｃ４)-アルカノイルアミノから選択され、Ｒ１０は、ハロ、-ＯＲ６、Ｃ２-Ｃ４アルカノイルオキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、及び-ＮＲ６Ｒ６から選択され；該-ＮＨＳＯ２Ｒ５、フタルイミド-(Ｃ１-Ｃ４-アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、３-フェニルウレイド、２-オキソピロリジン-１-イル、２,５-ジオキソピロリジン-１-イル、及びＲ１０-(Ｃ２-Ｃ４)-アルカノイルアミノのＲ１基は、ハロ、Ｃ１-Ｃ４アルキル、シアノ、メタンスルホニル及びＣ１-Ｃ４アルコキシから独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；又は
２のＲ１基は、それらが結合している炭素と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５−８員環を形成し；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、-ＮＲ６Ｒ６、及び-ＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル又は水素であり；
ｎは１又は２であり、各Ｒ３は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＮＲ６Ｒ６、及びＣ１-Ｃ４アルコキシから選択され、該Ｒ３基のアルキル部分は、ハロ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、-ＮＲ６Ｒ６、及び-ＳＯ２Ｒから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４はアジド又は-(エチニル)-Ｒ１１であり、Ｒ１１は、ヒドロキシ、-ＯＲ６又は-ＮＲ６Ｒ６で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル又は水素である]
を有する請求項２から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＥＧＦＲアンタゴニストが、
(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-[３-(３'-ヒドロキシプロピン-１-イル)フェニル]-アミン；[３-(２'-(アミノメチル)-エチニル)フェニル]-(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-(６-ニトロキナゾリン-４-イル)-アミン；(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-(４-エチニルフェニル)-アミン；(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-(３-エチニル-２-メチルフェニル)-アミン；(６-アミノキナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-(６-メタンスルホニルアミノキナゾリン-４-イル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-(６,７-メチレンジオキシキナゾリン-４-イル)-アミン；(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-(３-エチニル-６-メチルフェニル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-(７-ニトロキナゾリン-４-イル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-[６-(４'-トルエンスルホニルアミノ)キナゾリン-４-イル]-アミン；(３-エチニルフェニル)-{６-[２'-フタルイミド-エタ-１'-イル- スルホニルアミノ]キナゾリン-４-イル}-アミン；(３-エチニルフェニル)-(６-グアニジノキナゾリン-４-イル)-アミン； (７-アミノキナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-(７-メトキシキナゾリン-４-イル)-アミン；(６-カルボメトキシキナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(７-カルボメトキシキナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；[６,７-ビス(２-メトキシエトキシ)キナゾリン-４-イル]-(３-エチニルフェニル)-アミン；(３-アジドフェニル)-(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-アミン；(３-アジド-５-クロロフェニル)-(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-アミン；(４-アジドフェニル)-(６,７-ジメトキシキナゾリン-４-イル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-(６-メタンスルホニル-キナゾリン-４-イル)-アミン；(６-エタンスルファニル-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン； (６,７-ジメトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニル-４-フルオロ-フェニル)-アミン；(６,７-ジメトキシ-キナゾリン-４-イル)-[３-(プロピン-１'-イル)-フェニル]-アミン；[６,７-ビス-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(５-エチニル-２-メチル-フェニル)-アミン；[６,７-ビス-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(３-エチニル-４-フルオロ-フェニル)-アミン；[６,７-ビス-(２-クロロ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(３-エチニル-フェニル)-アミン；[６-(２-クロロ-エトキシ)-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(３-エチニル-フェニル)-アミン；[６,７-ビス-(２-アセトキシ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(３-エチニル-フェニル)-アミン；２-[４-(３-エチニル-フェニルアミノ)-７-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-キナゾリン-６-イルオキシ]-エタノール；[６-(２-アセトキシ-エトキシ)-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(３-エチニル-フェニル)-アミン； [７-(２-クロロ-エトキシ)-６-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(３-エチニル-フェニル)-アミン；[７-(２-アセトキシ-エトキシ)-６-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(３-エチニル-フェニル)-アミン；２-[４-(３-エチニル-フェニルアミノ)-６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-キナゾリン-７-イルオキシ]-エタノール；２-[４-(３-エチニル-フェニルアミノ)-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-６-イルオキシ]-エタノール；２-[４-(３-エチニル-フェニルアミノ)-６-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-７-イルオキシ]-エタノール；[６-(２-アセトキシ-エトキシ)-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-(３-エチニル-フェニル)-アミン；(３-エチニル-フェニル)-{６-(２-メトキシ-エトキシ)-７-[２-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-エトキシ]-キナゾリン-４-イル}-アミン；(３-エチニル-フェニル)-[７-(２-メトキシ-エトキシ)-６-(２-モルホリン-４-イル)-エトキシ)-キナゾリン-４-イル]-アミン；(６,７-ジエトキシキナゾリン-１-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６,７-ジブトキシキナゾリン-１-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６,７-ジイソプロポキシキナゾリン-１-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６,７-ジエトキシキナゾリン-１-イル)-(３-エチニル-２-メチル-フェニル)-アミン；[６,７-ビス-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-１-イル]-(３-エチニル-２-メチル-フェニル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-１-イル]-アミン； [６,７-ビス-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-キナゾリン-１-イル]-(３-エチニルフェニル)-アミン；２-[４-(３-エチニル-フェニルアミノ)-６-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-７-イルオキシ]-エタノール；(６,７-ジプロポキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニル-フェニル)-アミン； (６,７-ジエトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニル-５-フルオロ-フェニル)-アミン；(６,７-ジエトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニル-４-フルオロ-フェニル)-アミン；(６,７-ジエトキシ-キナゾリン-４-イル)-(５-エチニル-２-メチル-フェニル)-アミン；(６,７-ジエトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニル-４-メチル-フェニル)-アミン；(６-アミノメチル-７-メトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニル-フェニル)-アミン；(６-アミノメチル-７-メトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６-アミノカルボニルメチル-７-メトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６-アミノカルボニルエチル-７-メトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６-アミノカルボニルメチル-７-エトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６-アミノカルボニルエチル-７-エトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６-アミノカルボニルメチル-７-イソプロポキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６-アミノカルボニルメチル-７-プロポキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６-アミノカルボニルメチル-７-メトキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６-アミノカルボニルエチル-７-イソプロポキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；及び(６-アミノカルボニルエチル-７-プロポキシ-キナゾリン-４-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６,７-ジエトキシキナゾリン-１-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-[６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-７-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-１-イル]-アミン；[６,７-ビス-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-キナゾリン-１-イル]-(３-エチニルフェニル)-アミン；[６,７-ビス-(２-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン-１-イル]-(３-エチニルフェニル)-アミン；(６,７-ジメトキシキナゾリン-１-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミン；(３-エチニルフェニル)-(６-メタンスルホニルアミノ-キナゾリン-１-イル)-アミン；及び(６-アミノ-キナゾリン-１-イル)-(３-エチニルフェニル)-アミンからなる群から選択される式Ｉの化合物である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩのＥＧＦＲアンタゴニストが、Ｎ-(３-エチニルフェニル)-６,７-ビス(２-メトキシエトキシ)-４-キナゾリンアミンである請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ＥＧＦＲアンタゴニストＮ-(３-エチニルフェニル)-６,７-ビス(２-メトキシエトキシ)-４-キナゾリンアミンが、ＨＣｌ塩の形態である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
ＥＧＦＲアンタゴニストＮ-(３-エチニルフェニル)-６,７-ビス(２-メトキシエトキシ)-４-キナゾリンアミンが、およそ６．２６、１２．４８、１３．３９、１６．９６、２０．２０、２１．１０、２２．９８、２４．４６、２５．１４及び２６．９１の２θ度で表される特性ピークを有するＸ線粉末回折図を示す実質的に均質な結晶多形形態である請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
ＥＧＦＲアンタゴニストが４-(３'-クロロ-４'-フルオロアニリノ)-７-メトキシ-６-(３-モルホリノプロポキシ)-キナゾリンである請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
ＥＧＦＲアンタゴニストがＮ-[３-クロロ-４-[(３-フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]-６-[５-[[[２-(メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]-２-フラニル]-４-キナゾリンアミンである請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
ＥＧＦＲアンタゴニストが４-(４-ブロモ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(Ｉ-メチルピペリジン-４-イルメトキシ)キナゾリンである請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
癌が、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、中皮腫、メラノーマ、乳癌、甲状腺癌、直腸結腸癌、頭部及び頸部の癌、骨肉腫、前立腺癌、又は神経膠芽腫からなる群から選択される請求項１から１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
癌が非小細胞肺癌である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
抗ｃｍｅｔ抗体がＭｅｔＭＡｂであり、ＥＧＦＲアンタゴニストがＮ-(３-エチニルフェニル)-６,７-ビス(２-メトキシエトキシ)-４-キナゾリンアミンであり、癌が非小細胞肺癌であり、ＥＧＦＲアンタゴニストが３週間のサイクルで毎日、１５０ｍｇの用量で投与される請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１９】
被験者に第３の治療剤を投与することを更に含む請求項１から１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
第３の治療剤が、化学療法剤、ＶＥＧＦアンタゴニスト、代謝拮抗化合物、腫瘍関連抗原に対して産生される抗体、抗ホルモン化合物、心保護剤、サイトカイン、抗血管新生剤、チロシンキナーゼインヒビター、ＣＯＸインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、癌胎児性タンパク質ＣＡ１２５に結合する抗体、Ｒａｆ又はｒａｓインヒビター、リポソームドキソルビシン、トポテカン、タキサン、二重チロシンキナーゼインヒビター、ＴＬＫ２８６、ＥＭＤ-７２００、悪心を治療する医薬、皮疹の予防又は治療、又は標準的なざ瘡治療用の医薬、下痢を治療又は予防する医薬、体温低下剤、及び造血増殖因子からなる群から選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
第３の治療剤がＶＥＧＦアンタゴニストである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＶＥＧＦアンタゴニストがベバシズマブである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
患者の癌が、ｃ-ｍｅｔ及び／又はＥＧＦＲ発現、増幅又は活性化を示す請求項１から２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
患者からの血清が高レベルのＩＬ-８発現を示す請求項１から２３の何れか一項に記載の方法。
【請求項２５】
癌の治療を受けている患者を評価する方法において、患者からの生体試料（例えば血清）におけるＩＬ８の発現と治療前に採取された患者の生体試料におけるＩＬ８の発現との比較に基づき、患者の癌の予後徴候を予測することを含み、ここで、治療前試料における発現に対する、治療を受けている患者の血清におけるＩＬ８の発現の低減が、患者における癌の予後徴候である方法。
【請求項２６】
癌を患っているか又は患っていると疑われる患者を評価する方法において、患者からの生体試料におけるＩＬ８の発現とコントロール試料におけるＩＬ８の発現との比較に基づき、患者の癌の予後徴候を予測することを含み；ここで、コントロール試料に対する患者の生体試料におけるＩＬ８の発現が、患者における癌の予後徴候である方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【公表番号】特表２０１２−５０５９０４（Ｐ２０１２−５０５９０４Ａ）
【公表日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３２２１２（Ｐ２０１１−５３２２１２）
【出願日】平成２１年１０月１４日（２００９．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６０６６２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４５３４５
【国際公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月１４日（２００９．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６０６６２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４５３４５
【国際公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
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