注意欠陥／多動性障害のためのＳＯＦＩＮＩＣＬＩＮＥ（ＡＢＴ−８９４）
３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ＩＳ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（ＳＯＦＩＮＩＣＬＩＮＥ、ＡＢＴ−８９４）およびこの塩は、注意欠陥／多動性障害に伴う症状に対する薬理作用を示す、ニコチン受容体の有効なアゴニスト化合物である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（技術分野）
本発明は、精神疾患を治療する方法に関し、特に、注意欠陥／多動性障害に伴う症状を治療する方法に関する。該方法には、神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストである、３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンなどの神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドを、注意欠陥／多動性障害の治療のために投与することが含まれる。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の記述）
１０年余りの間、研究者達は、神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）における神経伝達物質放出に影響を及ぼす化合物の薬理作用を調べてきた。そのような研究では、様々な認知障害、例えば、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病などの状態、ならびに例えばニコチン中毒などの他の障害および依存症を含む様々な病態における、神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドの潜在的な作用に関して報告されてきた。神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドであるバレニクリンは、禁煙治療のため商業用に現在利用可能である。
【０００３】
しかし、ｎＡＣｈＲの受容体に、有益に影響を及ぼすｎＡＣｈＲのリガンド化合物は、また、被験者および患者に望ましくない作用を起こす恐れもある。悪心、嘔吐および催吐などの有害作用は、ｎＡＣｈＲのリガンドの使用に関係しており、特に、ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα３に関係している。ｎＡＣｈＲのリガンドの有益な薬理作用が求められる一方、有害作用の体験が、薬理学的使用を限定する恐れがある。特に、ＡＤＨＤは、劣った学業または職務成績、同僚との人間関係における問題、傷害、交通違反および事故などの機能障害、ならびに気分障害、不安障害および物質使用障害を含む精神医学的併存症に関係する。患者の約３０％が不十分な反応または耐え難い副作用のために、刺激薬の薬物療法を中断する。小児のうちの６５−８５％が、成人期までＡＤＨＤの診断基準を満たし続け、またはその部分的症状を示し続ける。注意力障害および実行機能障害を含む認知機能障害は、ＡＤＨＤの若者および成人では一般的で、学業上および職業上の困難さのリスクを高めている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ｎＡＣｈＲが介在する状態、例えば、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病、統合失調症などの疾患または認知機能に関係する他の状態の治療およびニコチン中毒などの中毒の治療または禁煙の治療に、ニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドを提供することは、有益であると考えられる。そのような状態を安全で有効な様式で治療する、ニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドを提供する必要が、依然としてある。そのような治療方法は、特に、乱用に陥りやすい可能性がある規制物質の投与を含み得る注意欠陥／多動性障害の治療に、現在の治療法に優る重要な利点を提供すると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンおよびこの塩は、注意欠陥／多動性障害に伴う症状の治療に有効な化合物であることが分かった。その上、３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンのヒト患者に対する投与は、概して忍容性が良好な様式で、患者における注意欠陥／多動性障害に伴う症状の重症度を低下させた。３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（ＡＢＴ−８９４）は、ヒト患者におけるＡＤＨＤの中核症状の治療において、プラセボと比較して統計的に有意な効果を示した。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】ＡＢＴ−８９４の成人ＡＤＨＤ投与量決定試験の治験被験者の処置を図示するブロック図である。
【図２】主要エンドポイント、ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖの総スコアに関して、４０ｍｇ、ＢＩＤにおけるアトモキセチンのプラセボからの平均差と比較した、４ｍｇ、ＢＩＤにおけるＡＢＴ−８９４のプラセボからの平均差を図示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（発明の詳細な記述）
本発明は、ヒトにおける注意欠陥／多動性障害を治療する方法に関し、特に注意欠陥／多動性障害の治療方法に関する。１つの実施形態では、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、活性剤である３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの有効量を投与することを含む。
【０００８】
３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの活性剤は、２００４年１０月２６日に発行された米国特許第６，８０９，１０５号にすでに記載されている。３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの使用が好ましいが、米国特許第６，８０９，１０５号に開示された他の化合物も使用することができる。３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの活性剤の調製および使用は、２００８年４月８日発行の米国特許第７，３５４，９３７号、２００９年５月２６日発行の米国特許第７，５３８，２２６号、２００８年４月１日発行の米国特許第７，３５１，８３３号および２００９年３月３日発行の米国特許第７，４９８，４４４号、ならびにこれらの関連出願に記載されている。そのような特許およびこれらの関連出願は、参照により本明細書に組み込む。
【０００９】
本明細書において、注意欠陥／多動性障害の療法において投与する好ましい塩は、３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンベンゼンスルホン酸（またはベシル酸）塩である。
【００１０】
投与される活性剤の量は、患者、投与経路および求められている結果によって異なる。特定の患者に対する、最適な投与レジメンは、本明細書で提供されたガイダンスおよび投与情報を用いて、当技術分野の当業者によって決定することができる。
【００１１】
本発明によると、活性剤は、任意の簡便な方式において投与することができる。適切な投与方法の例には、これらだけに限定されないが、経口、舌下、直腸、（皮下、胸郭内、筋肉内および静脈内を含む）非経口または経皮が挙げられる。最も好ましい投与経路は、経口経路である。
【００１２】
本発明の活性剤は、医薬組成物の形態または１つまたは２つの活性剤を混合物中に医薬担体と共に含有する医薬組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル、スプリンクルカプセル、粒剤、散剤、シロップ剤、坐剤、注射剤またはその他などの投与単位形態であり得る。
【００１３】
本明細書に記載されている注意欠陥／多動性障害の効果的な治療では、このような薬物治療に伴い得る有害な副作用を最小にしながら、患者の認知的注意を向上させるためまたは他の有効性転帰のために効果的な方法が提供される。そのような副作用の例としては、例えば、悪心、けん怠感、頭痛、睡眠障害およびその他を挙げることができる。
【００１４】
本発明の特定の態様は、以下の非制限的実施例に、より詳しく記載されている。
【実施例１】
【００１５】
試験の詳細
被験者
臨床試験（試験Ａ）を行い、ＡＤＨＤの成人におけるプラセボと比較したＡＢＴ−８９４の安全性および有効性を評価し、用量反応関係を検討した。
【００１６】
ＡＤＨＤに関するＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲの診断基準を満たす、１８歳から６０歳の合計２４３名の被験者を、５つの用量群にわたってランダムに割り付けた。男性または女性の患者が含まれていた。患者が第１軸精神疾患、例えば、大うつ病、全般性不安障害（ＧＡＤ）の患者または統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）もしくは精神遅滞のいずれかの生涯病歴を有する患者、スクリーニングに先立つ３カ月以内にアトモキセチンを服用した患者、またはニコチン置換療法もしくはバレニクリンを含む向精神薬を服用している患者は除外した。治験被験者の処置は、以下の試験結果でさらに検討される。
【００１７】
試験デザイン
各用量群の被験者は、２×２のクロスオーバーデザインに従って、順不同にＡＢＴ−８９４およびプラセボの両方を摂取した。各試験期間は、２週間の休薬期間で区切られた４週間であった。クロスオーバー試験デザインおよび投与スケジュールは、表１に示されている。
【００１８】
【表１】
【００１９】
ランダム化、薬物投与および調剤
各施設は、約３：２の割合で、２つのコホート（コホートＡまたはＢ）のうち１つを割り当てられた。表１に示したように、コホートＡの被験者は、３つの用量群における６種の治療順序の１つに、等しい割合でランダムに割り付けられ、コホートＢの被験者は、２つの用量群における４種の治療順序の１つに、等しい割合でランダムに割り付けられた。各用量群の中で、被験者は、期間１中にＡＢＴ−８９４もしくはアトモキセチンのどちらか、期間２中にプラセボを摂取し、または期間１中にプラセボ、期間２中にＡＢＴ−８９４もしくはアトモキセチンのどちらかを摂取した。
【００２０】
試験薬物は、カプセルの形態で調剤された。各カプセルは、ＡＢＴ−８９４、アトモキセチンまたはプラセボを含有した。カプセルは、同一に見えるように作製した。
【００２１】
来院および測定
被験者は４週間来院し、２週間の休薬期間をとり、次にさらに４週間来院した。各来院中に、血圧、心拍数、体重、薬物療法の説明可能度および忍容度、ならびに有害作用を評価した。報告義務のある有害作用は、治療中に出現した新たな症状もしくは病気、またはベースラインと比較して重症度が増大したものである。
【００２２】
結果のエンドポイントおよび指標
主要有効性エンドポイントは、４週間の各治療期間の最終評価における、Ｃｏｎｎｅｒの成人ＡＤＨＤ評価スケール−治験責任医師評価（ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖ）の総スコア（１８項目）とした。ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖは、ベースラインで、ならびに各期間の７、１４、２１、および２８日目に評価した。ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖの各項目は、それまでの７日間の発生頻度の４点のスケールで評価した（０＝全くない、全然ない、３＝非常に多い、非常に頻繁）。
【００２３】
副次有効性エンドポイントには、ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖの不注意性および多動性／衝動性のサブスケールスコア、ＡＤＨＤ重症度の臨床全般印象スケール（ＣＧＩ−ＡＤＨＤ−Ｓ）を含めた。トータルおよびサブスケールを含む、成人ＡＤＨＤ治験責任医師の症状に関する報告スケール（ＡＩＳＲＳ）ならびにＣｏｎｎｅｒの成人ＡＤＨＤの評価スケールの自己評価（ＣＡＡＲＳ−Ｓｅｌｆ）。次の臨床試験で使用するために、成人ＡＤＨＤの生活の質スケール（ＡＡＱｏＬ）を含む健康アウトカムおよび作業生産性および活動障害に関する質問票（ＷＰＡＩ）を用いて、この治験対象母集団におけるこれらのスケールの妥当性を評価した。
【００２４】
統計分析
統計解析計画書（ＳＡＰ）に従って、一次解析を各用量群で別々に行った。主要有効性変数、ＣＡＡＲＳ：ＩＮＶ総スコアおよび他の全ての副次有効性変数を解析するために用いた最初の統計モデルは、ＳＡＰ規定の検定手順により決定した。共変量として治療および期間Ｉベースラインの項目を用い、有意水準を０．１０として、期間別ベースライン間の差に関する所与の用量群の２順序列間の比較可能性を、一元配置ＡＮＣＯＶＡを用いて検定した。有意水準を０．１０とし、項目「順序列」に関して、所与の用量群の２種順序列間の期間Ｉから期間ＩＩまでの同等な残存効果を、クロスオーバー法によるデータ解析の標準モデルである、Ｇｒｉｚｚｌｅ Ｍｏｄｅｌを用いて検定した。
【００２５】
試験の目隠しを取り去った後、５つの用量群にわたり、期間別ベースライン間の差には、統計的に有意な治療効果はないとする帰無仮説を、全ての検定で真とみなした。検定では、用量群のいずれにおいても期間残存効果はないとする帰無仮説もまた真とみなした。続いて、Ｇｒｉｚｚｌｅ Ｍｏｄｅｌを一次解析のモデルとして用い、各用量群に対する２８日目におけるＣＡＡＲＳ：ＩＮＶの総スコアに関する治療群の差を解析した。共変量として、試験施設、順序列、順序列内の被験者、期間、治療、ならびに期間別ベースラインの項目を用い、ＳＡＳ ＰＲＯＣ ＭｉｘｅｄによりＧｒｉｚｚｌｅ Ｍｏｄｅｌを実施した。
【００２６】
主要有効性データセットには、試験の両期間を完遂した全ての被験者を含めた（完遂者データセット）。
【００２７】
安全性データセットは、試験薬物の少なくとも１回量を服用した全ての被験者で構成された。中止の理由および治療中に発生した有害事象は、中止または事象が報告されたその治療に基づいて要約された。
【００２８】
治療群のバイタルサインの違いを、有効性解析に用いたモデルと同様なＧｒｉｚｚｌｅ Ｍｏｄｅｌを用いて、期間特定ベースラインを除外して解析した。
【００２９】
結果
被験者の特性および処置
スクリーニングされた３５３名の被験者のうち、２４３名がランダム化試験に含まれた。含まれた患者のうち２３８名は治療され、５名の患者は、治療に関係しない理由のために試験薬物を摂取しなかった。治療された２３８名の患者のうち、２０２名によって、試験が完遂された。患者の基本特性は、表２に示されている。
【００３０】
【表２】
【００３１】
有効性
ＡＢＴ−８９４の、２８日間、４ｍｇ用量、ＢＩＤの投与は、主要有効性指標において、プラセボと比較して統計的に有意な改善をもたらした。得られた結果を、注意欠陥／多動性障害の治療用に市販されているアトモキセチンと比較した。４ｍｇ用量、ＢＩＤで投与されたＡＢＴ−８９４とアトモキセチンは、有効性指標の全域で比較可能であった。主要エンドポイント、ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖ総スコアに関して、４ｍｇ用量、ＢＩＤにおける、ＡＢＴ−８９４のプラセボからの平均差および４０ｍｇ用量、ＢＩＤにおける、アトモキセチンのプラセボからの平均差は、図２に示されている。ＣＡＡＲＳの不注意性および多動性／衝動性の総スコアならびにサブスケールスコアから得られた結果は、表３に提示されている。
【００３２】
【表３】
【００３３】
副次有効性エンドポイントには、ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖの不注意性および多動性／衝動性のサブスケールスコアを含めた。それまでの７日間の重症度（０＝ないから３＝重度まで）に基づいた各ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ症状診断基準を成人向けＡＤＨＤプロンプトを用いて評価する、成人ＡＤＨＤ治験責任医師の症状に関する報告スケール（ＡＩＳＲＳ）の１８項目のスケールもまた評価した。それまでの７日間の発症頻度の４点スケール（０＝全くない、全然ないから３＝非常に多い、非常に頻繁まで）で被験者により評価される、ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖに類似する、被験者自身が評価するＣｏｎｎｅｒの成人ＡＤＨＤの評価スケール（ＣＡＡＲＳ：Ｓｅｌｆ）も、また評価された。別の副次有効性エンドポイントは、ＡＤＨＤの症状が原因の病気の総合的重症度を評価するために用いられる、７点評価スケール（１＝正常、全く病気ではないから７＝病気が最も重い患者まで）である、治験責任医師評価のＡＤＨＤ重症度の臨床全般印象スケール（ＣＧＩ−ＡＤＨＤ−Ｓ）であった。
【００３４】
ＣＧＩ−ＡＤＨＤ−Ｓ、ＡＩＳＲＳおよびＣＡＡＲＳ：Ｓｅｌｆから得られた結果は、以下の表４に示されている。データは、４ｍｇ、ＢＩＤで投与されたＡＢＴ−８９４およびアトモキセチンが、有効性指標全域で比較され得ることを裏付けている。
【００３５】
【表４】
【００３６】
ＡＡＱｏｌの改善およびＷＰＡＩスケールは、主要有効性エンドポイントの変化と相関性があった。４ｍｇ、ＢＩＤにおいてＡＢＴ−８９４を使用した治療では、プラセボと比べて、生活の質が改善した方向に向かう傾向が見られた。４ｍｇ、ＢＩＤにおいてＡＢＴ−８９４を使用した治療では、また、常習的欠勤の有意な改善も示した。ＡＢＴ−８９４およびアトモキセチン（ＡＴＸ）の患者報告の健康アウトカム指標は、以下の表５に要約されている。
【００３７】
【表５】
【００３８】
安全性指標
治療中に出現した有害事象は、期間１中で試験薬物の初回投与の後に始まったまたは増悪した事象とした。有害事象のモニタリングは、試験中の各訪問時および試験薬物を中止してから３０日後まで行った。他の日常的な安全性評価としては、バイタルサイン、心電図、健康診断、簡単な神経学的診察および臨床検査が含まれた。
【００３９】
プラセボでは１２６例あった有害作用（ＡＥ）（被験者のうちの５６．０％）と比較して、平均で、患者は、試験期間にわたり１０９例のＡＥ（治療を受けていた被験者のうちの６２．６％）を報告した。個々のＡＥの中では、プラセボ群における５名の被験者（被験者のうちの２．２％）と比較して、２１名の被験者が、悪心（被験者のうちの１２．１％）を報告した。治療中に出現したいずれかの有害事象（ＡＥ）およびＡＢＴ−８９４の任意の用量を摂取していた２名を超える被験者により報告されたこれらのＡＥのあった被験者数を、プラセボおよびアトモキセチンと比較した概要は、表６に提示されている。
【００４０】
【表６】
【００４１】
４週間の治療後に評価された体重およびバイタルサインの概要は、表７に提示されている。
【００４２】
【表７】
【００４３】
データによって示されたように、４ｍｇ、ＢＩＤにおいてＡＢＴ−８９４で治療したＡＤＨＤの成人は、ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖ総スコアにおいて、プラセボと比較した場合に、統計的に有意に大きい改善を示した。作業生産性の指標（ＷＰＡＩ）および生活の質の指標（ＡＡＱｏＬ）の改善は、主要有効性エンドポイントの変化と相関し、ＡＤＨＤの成人においてこのような指標の使用が妥当であることが確認された。ＡＢＴ−８９４の２ｍｇ用量、ＱＤおよび４ｍｇ用量、ＢＩＤの治療は、プラセボに対して生活の質の指標を改善した。２ｍｇ、ＱＤで投与されたＡＢＴ−８９４は、持続的注意、抑制制御および実行機能の指標を改善した。４ｍｇ、ＢＩＤで投与されたＡＢＴ−８９４は、プラセボに対して生活の質を改善し、常習的欠勤を有意に改善した。その上、ＡＢＴ−８９４は、概して安全で忍容性が良好であった。
【００４４】
ＡＢＴ−８９４の定常状態の薬物動態パラメーターは、ＡＢＴ−８９４を用いて実施した、ランダム化、二重盲検法、プラセボ対照、パラレルまたはクロスオーバーデザイン試験において測定した。これらの試験において、ＡＢＴ−８９４または対応のプラセボは、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）で被験者に経口投与され、ＡＢＴ−８９４の血漿中濃度および薬物動態パラメーターを測定するために、連続した血液サンプルが採血された。
【００４５】
ＡＢＴ−８９４の複数回投与後、定常状態において、２ｍｇ用量、ＱＤでは、Ｃｍａｘは約５ｎｇ／ｍＬ、Ｃａｖｅは約２ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ２４は約４６ｎｇ．ｈ／ｍＬおよびＣｍｉｎは約０．３ｎｇ／ｍＬであった。ＡＢＴ−８９４の複数回投与後、定常状態において、４ｍｇ用量、ＢＩＤでは、Ｃｍａｘは約１１−１５ｎｇ／ｍＬ、Ｃａｖｅは、約６−１０ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ１２は約７２−１１４ｎｇ．ｈ／ｍＬおよびＣｍｉｎは約２−４ｎｇ／ｍＬであった。
【００４６】
ＡＢＴ−８９４のＴｍａｘは、概して約２−４時間以内、特に２−３時間以内に達した。
【００４７】
本明細書で用いる場合、Ｃｍａｘは、治療薬、本件ではＡＢＴ−８９４の、定常状態の条件下の最高血漿中濃度を示す。
【００４８】
本明細書で用いる場合、Ｃａｖｅは、治療薬、本件ではＡＢＴ−８９４の、定常状態の条件下の平均血漿中濃度を示す。
【００４９】
本明細書で用いる場合、Ｃｍｉｎは、治療薬、本件ではＡＢＴ−８９４の、定常状態の条件下の最小血漿中濃度を示す。
【００５０】
本明細書で用いる場合、Ｔｍａｘは、最高血漿中濃度に達する時間を示す。
【００５１】
本明細書で用いる場合、ＡＵＣ１２は、１２時間測定した濃度曲線下面積を示す。
【００５２】
本明細書で用いる場合、ＡＵＣ２４は、２４時間測定した濃度曲線下面積を示す。
【００５３】
患者への介入は、治療の適切ないずれの時期にもあり得る。ＡＤＨＤの症状は、経時的に軽減または解消し得るが、ＡＤＨＤは、慢性的で安定な状態であることがしばしばである。ＡＤＨＤの患者は、典型的には、長期間療法、維持療法、薬理学的治療を受けている。
【００５４】
被験者の中で参加している平均的な成人ヒト患者は、体重が約７０ｋｇである。
【００５５】
ＣＡＮＴＡＢ（登録商標）神経心理検査は、臨床試験における薬物試験のための市販の評価ツールであり、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ Ｌｔｄ．から入手できる。
【００５６】
アトモキセチンは、注意欠陥／多動性障害の治療に承認された市販の非刺激薬である。アトモキセチンの化学名は、（３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフェノキシ）−３−フェニル−プロパン−１−アミン；（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（ｏ−トリルオキシ）プロパン−１−アミンである。アトモキセチンに関するより詳しい情報は、製造業者、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙから、商標ＳＴＲＡＴＴＥＲＡで入手できる。成人、ならびに体重が１５４ポンドを超える子供または１０代の若者のアトモキセチンの開始用量は、１日１回４０ｍｇまたは１日２回２０ｍｇである。体重が１５４ポンド未満の子供または１０代の若者は、典型的には、体重１ポンド当たりアトモキセチン０．２５ｍｇで開始し、利用可能な最も近い概数の強度にする。アトモキセチンの投与に影響を及ぼし得る要因の中には、年齢、患者の他の医学的状態および患者が服用している可能性のある他の薬物がある。
【００５７】
前述の説明で特定した全ての特許書類は、これらの全体を参照により本明細書に組み込む。
【００５８】
上記の実施例は、例示的な目的のみのためであって、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（技術分野）
本発明は、精神疾患を治療する方法に関し、特に、注意欠陥／多動性障害に伴う症状を治療する方法に関する。該方法には、神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストである、３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンなどの神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドを、注意欠陥／多動性障害の治療のために投与することが含まれる。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の記述）
１０年余りの間、研究者達は、神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）における神経伝達物質放出に影響を及ぼす化合物の薬理作用を調べてきた。そのような研究では、様々な認知障害、例えば、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病などの状態、ならびに例えばニコチン中毒などの他の障害および依存症を含む様々な病態における、神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドの潜在的な作用に関して報告されてきた。神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドであるバレニクリンは、禁煙治療のため商業用に現在利用可能である。
【０００３】
しかし、ｎＡＣｈＲの受容体に、有益に影響を及ぼすｎＡＣｈＲのリガンド化合物は、また、被験者および患者に望ましくない作用を起こす恐れもある。悪心、嘔吐および催吐などの有害作用は、ｎＡＣｈＲのリガンドの使用に関係しており、特に、ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα３に関係している。ｎＡＣｈＲのリガンドの有益な薬理作用が求められる一方、有害作用の体験が、薬理学的使用を限定する恐れがある。特に、ＡＤＨＤは、劣った学業または職務成績、同僚との人間関係における問題、傷害、交通違反および事故などの機能障害、ならびに気分障害、不安障害および物質使用障害を含む精神医学的併存症に関係する。患者の約３０％が不十分な反応または耐え難い副作用のために、刺激薬の薬物療法を中断する。小児のうちの６５−８５％が、成人期までＡＤＨＤの診断基準を満たし続け、またはその部分的症状を示し続ける。注意力障害および実行機能障害を含む認知機能障害は、ＡＤＨＤの若者および成人では一般的で、学業上および職業上の困難さのリスクを高めている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ｎＡＣｈＲが介在する状態、例えば、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病、統合失調症などの疾患または認知機能に関係する他の状態の治療およびニコチン中毒などの中毒の治療または禁煙の治療に、ニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドを提供することは、有益であると考えられる。そのような状態を安全で有効な様式で治療する、ニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドを提供する必要が、依然としてある。そのような治療方法は、特に、乱用に陥りやすい可能性がある規制物質の投与を含み得る注意欠陥／多動性障害の治療に、現在の治療法に優る重要な利点を提供すると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンおよびこの塩は、注意欠陥／多動性障害に伴う症状の治療に有効な化合物であることが分かった。その上、３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンのヒト患者に対する投与は、概して忍容性が良好な様式で、患者における注意欠陥／多動性障害に伴う症状の重症度を低下させた。３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（ＡＢＴ−８９４）は、ヒト患者におけるＡＤＨＤの中核症状の治療において、プラセボと比較して統計的に有意な効果を示した。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】ＡＢＴ−８９４の成人ＡＤＨＤ投与量決定試験の治験被験者の処置を図示するブロック図である。
【図２】主要エンドポイント、ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖの総スコアに関して、４０ｍｇ、ＢＩＤにおけるアトモキセチンのプラセボからの平均差と比較した、４ｍｇ、ＢＩＤにおけるＡＢＴ−８９４のプラセボからの平均差を図示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（発明の詳細な記述）
本発明は、ヒトにおける注意欠陥／多動性障害を治療する方法に関し、特に注意欠陥／多動性障害の治療方法に関する。１つの実施形態では、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、活性剤である３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの有効量を投与することを含む。
【０００８】
３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの活性剤は、２００４年１０月２６日に発行された米国特許第６，８０９，１０５号にすでに記載されている。３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの使用が好ましいが、米国特許第６，８０９，１０５号に開示された他の化合物も使用することができる。３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの活性剤の調製および使用は、２００８年４月８日発行の米国特許第７，３５４，９３７号、２００９年５月２６日発行の米国特許第７，５３８，２２６号、２００８年４月１日発行の米国特許第７，３５１，８３３号および２００９年３月３日発行の米国特許第７，４９８，４４４号、ならびにこれらの関連出願に記載されている。そのような特許およびこれらの関連出願は、参照により本明細書に組み込む。
【０００９】
本明細書において、注意欠陥／多動性障害の療法において投与する好ましい塩は、３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンベンゼンスルホン酸（またはベシル酸）塩である。
【００１０】
投与される活性剤の量は、患者、投与経路および求められている結果によって異なる。特定の患者に対する、最適な投与レジメンは、本明細書で提供されたガイダンスおよび投与情報を用いて、当技術分野の当業者によって決定することができる。
【００１１】
本発明によると、活性剤は、任意の簡便な方式において投与することができる。適切な投与方法の例には、これらだけに限定されないが、経口、舌下、直腸、（皮下、胸郭内、筋肉内および静脈内を含む）非経口または経皮が挙げられる。最も好ましい投与経路は、経口経路である。
【００１２】
本発明の活性剤は、医薬組成物の形態または１つまたは２つの活性剤を混合物中に医薬担体と共に含有する医薬組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル、スプリンクルカプセル、粒剤、散剤、シロップ剤、坐剤、注射剤またはその他などの投与単位形態であり得る。
【００１３】
本明細書に記載されている注意欠陥／多動性障害の効果的な治療では、このような薬物治療に伴い得る有害な副作用を最小にしながら、患者の認知的注意を向上させるためまたは他の有効性転帰のために効果的な方法が提供される。そのような副作用の例としては、例えば、悪心、けん怠感、頭痛、睡眠障害およびその他を挙げることができる。
【００１４】
本発明の特定の態様は、以下の非制限的実施例に、より詳しく記載されている。
【実施例１】
【００１５】
試験の詳細
被験者
臨床試験（試験Ａ）を行い、ＡＤＨＤの成人におけるプラセボと比較したＡＢＴ−８９４の安全性および有効性を評価し、用量反応関係を検討した。
【００１６】
ＡＤＨＤに関するＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲの診断基準を満たす、１８歳から６０歳の合計２４３名の被験者を、５つの用量群にわたってランダムに割り付けた。男性または女性の患者が含まれていた。患者が第１軸精神疾患、例えば、大うつ病、全般性不安障害（ＧＡＤ）の患者または統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）もしくは精神遅滞のいずれかの生涯病歴を有する患者、スクリーニングに先立つ３カ月以内にアトモキセチンを服用した患者、またはニコチン置換療法もしくはバレニクリンを含む向精神薬を服用している患者は除外した。治験被験者の処置は、以下の試験結果でさらに検討される。
【００１７】
試験デザイン
各用量群の被験者は、２×２のクロスオーバーデザインに従って、順不同にＡＢＴ−８９４およびプラセボの両方を摂取した。各試験期間は、２週間の休薬期間で区切られた４週間であった。クロスオーバー試験デザインおよび投与スケジュールは、表１に示されている。
【００１８】
【表１】
【００１９】
ランダム化、薬物投与および調剤
各施設は、約３：２の割合で、２つのコホート（コホートＡまたはＢ）のうち１つを割り当てられた。表１に示したように、コホートＡの被験者は、３つの用量群における６種の治療順序の１つに、等しい割合でランダムに割り付けられ、コホートＢの被験者は、２つの用量群における４種の治療順序の１つに、等しい割合でランダムに割り付けられた。各用量群の中で、被験者は、期間１中にＡＢＴ−８９４もしくはアトモキセチンのどちらか、期間２中にプラセボを摂取し、または期間１中にプラセボ、期間２中にＡＢＴ−８９４もしくはアトモキセチンのどちらかを摂取した。
【００２０】
試験薬物は、カプセルの形態で調剤された。各カプセルは、ＡＢＴ−８９４、アトモキセチンまたはプラセボを含有した。カプセルは、同一に見えるように作製した。
【００２１】
来院および測定
被験者は４週間来院し、２週間の休薬期間をとり、次にさらに４週間来院した。各来院中に、血圧、心拍数、体重、薬物療法の説明可能度および忍容度、ならびに有害作用を評価した。報告義務のある有害作用は、治療中に出現した新たな症状もしくは病気、またはベースラインと比較して重症度が増大したものである。
【００２２】
結果のエンドポイントおよび指標
主要有効性エンドポイントは、４週間の各治療期間の最終評価における、Ｃｏｎｎｅｒの成人ＡＤＨＤ評価スケール−治験責任医師評価（ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖ）の総スコア（１８項目）とした。ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖは、ベースラインで、ならびに各期間の７、１４、２１、および２８日目に評価した。ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖの各項目は、それまでの７日間の発生頻度の４点のスケールで評価した（０＝全くない、全然ない、３＝非常に多い、非常に頻繁）。
【００２３】
副次有効性エンドポイントには、ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖの不注意性および多動性／衝動性のサブスケールスコア、ＡＤＨＤ重症度の臨床全般印象スケール（ＣＧＩ−ＡＤＨＤ−Ｓ）を含めた。トータルおよびサブスケールを含む、成人ＡＤＨＤ治験責任医師の症状に関する報告スケール（ＡＩＳＲＳ）ならびにＣｏｎｎｅｒの成人ＡＤＨＤの評価スケールの自己評価（ＣＡＡＲＳ−Ｓｅｌｆ）。次の臨床試験で使用するために、成人ＡＤＨＤの生活の質スケール（ＡＡＱｏＬ）を含む健康アウトカムおよび作業生産性および活動障害に関する質問票（ＷＰＡＩ）を用いて、この治験対象母集団におけるこれらのスケールの妥当性を評価した。
【００２４】
統計分析
統計解析計画書（ＳＡＰ）に従って、一次解析を各用量群で別々に行った。主要有効性変数、ＣＡＡＲＳ：ＩＮＶ総スコアおよび他の全ての副次有効性変数を解析するために用いた最初の統計モデルは、ＳＡＰ規定の検定手順により決定した。共変量として治療および期間Ｉベースラインの項目を用い、有意水準を０．１０として、期間別ベースライン間の差に関する所与の用量群の２順序列間の比較可能性を、一元配置ＡＮＣＯＶＡを用いて検定した。有意水準を０．１０とし、項目「順序列」に関して、所与の用量群の２種順序列間の期間Ｉから期間ＩＩまでの同等な残存効果を、クロスオーバー法によるデータ解析の標準モデルである、Ｇｒｉｚｚｌｅ Ｍｏｄｅｌを用いて検定した。
【００２５】
試験の目隠しを取り去った後、５つの用量群にわたり、期間別ベースライン間の差には、統計的に有意な治療効果はないとする帰無仮説を、全ての検定で真とみなした。検定では、用量群のいずれにおいても期間残存効果はないとする帰無仮説もまた真とみなした。続いて、Ｇｒｉｚｚｌｅ Ｍｏｄｅｌを一次解析のモデルとして用い、各用量群に対する２８日目におけるＣＡＡＲＳ：ＩＮＶの総スコアに関する治療群の差を解析した。共変量として、試験施設、順序列、順序列内の被験者、期間、治療、ならびに期間別ベースラインの項目を用い、ＳＡＳ ＰＲＯＣ ＭｉｘｅｄによりＧｒｉｚｚｌｅ Ｍｏｄｅｌを実施した。
【００２６】
主要有効性データセットには、試験の両期間を完遂した全ての被験者を含めた（完遂者データセット）。
【００２７】
安全性データセットは、試験薬物の少なくとも１回量を服用した全ての被験者で構成された。中止の理由および治療中に発生した有害事象は、中止または事象が報告されたその治療に基づいて要約された。
【００２８】
治療群のバイタルサインの違いを、有効性解析に用いたモデルと同様なＧｒｉｚｚｌｅ Ｍｏｄｅｌを用いて、期間特定ベースラインを除外して解析した。
【００２９】
結果
被験者の特性および処置
スクリーニングされた３５３名の被験者のうち、２４３名がランダム化試験に含まれた。含まれた患者のうち２３８名は治療され、５名の患者は、治療に関係しない理由のために試験薬物を摂取しなかった。治療された２３８名の患者のうち、２０２名によって、試験が完遂された。患者の基本特性は、表２に示されている。
【００３０】
【表２】
【００３１】
有効性
ＡＢＴ−８９４の、２８日間、４ｍｇ用量、ＢＩＤの投与は、主要有効性指標において、プラセボと比較して統計的に有意な改善をもたらした。得られた結果を、注意欠陥／多動性障害の治療用に市販されているアトモキセチンと比較した。４ｍｇ用量、ＢＩＤで投与されたＡＢＴ−８９４とアトモキセチンは、有効性指標の全域で比較可能であった。主要エンドポイント、ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖ総スコアに関して、４ｍｇ用量、ＢＩＤにおける、ＡＢＴ−８９４のプラセボからの平均差および４０ｍｇ用量、ＢＩＤにおける、アトモキセチンのプラセボからの平均差は、図２に示されている。ＣＡＡＲＳの不注意性および多動性／衝動性の総スコアならびにサブスケールスコアから得られた結果は、表３に提示されている。
【００３２】
【表３】
【００３３】
副次有効性エンドポイントには、ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖの不注意性および多動性／衝動性のサブスケールスコアを含めた。それまでの７日間の重症度（０＝ないから３＝重度まで）に基づいた各ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ症状診断基準を成人向けＡＤＨＤプロンプトを用いて評価する、成人ＡＤＨＤ治験責任医師の症状に関する報告スケール（ＡＩＳＲＳ）の１８項目のスケールもまた評価した。それまでの７日間の発症頻度の４点スケール（０＝全くない、全然ないから３＝非常に多い、非常に頻繁まで）で被験者により評価される、ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖに類似する、被験者自身が評価するＣｏｎｎｅｒの成人ＡＤＨＤの評価スケール（ＣＡＡＲＳ：Ｓｅｌｆ）も、また評価された。別の副次有効性エンドポイントは、ＡＤＨＤの症状が原因の病気の総合的重症度を評価するために用いられる、７点評価スケール（１＝正常、全く病気ではないから７＝病気が最も重い患者まで）である、治験責任医師評価のＡＤＨＤ重症度の臨床全般印象スケール（ＣＧＩ−ＡＤＨＤ−Ｓ）であった。
【００３４】
ＣＧＩ−ＡＤＨＤ−Ｓ、ＡＩＳＲＳおよびＣＡＡＲＳ：Ｓｅｌｆから得られた結果は、以下の表４に示されている。データは、４ｍｇ、ＢＩＤで投与されたＡＢＴ−８９４およびアトモキセチンが、有効性指標全域で比較され得ることを裏付けている。
【００３５】
【表４】
【００３６】
ＡＡＱｏｌの改善およびＷＰＡＩスケールは、主要有効性エンドポイントの変化と相関性があった。４ｍｇ、ＢＩＤにおいてＡＢＴ−８９４を使用した治療では、プラセボと比べて、生活の質が改善した方向に向かう傾向が見られた。４ｍｇ、ＢＩＤにおいてＡＢＴ−８９４を使用した治療では、また、常習的欠勤の有意な改善も示した。ＡＢＴ−８９４およびアトモキセチン（ＡＴＸ）の患者報告の健康アウトカム指標は、以下の表５に要約されている。
【００３７】
【表５】
【００３８】
安全性指標
治療中に出現した有害事象は、期間１中で試験薬物の初回投与の後に始まったまたは増悪した事象とした。有害事象のモニタリングは、試験中の各訪問時および試験薬物を中止してから３０日後まで行った。他の日常的な安全性評価としては、バイタルサイン、心電図、健康診断、簡単な神経学的診察および臨床検査が含まれた。
【００３９】
プラセボでは１２６例あった有害作用（ＡＥ）（被験者のうちの５６．０％）と比較して、平均で、患者は、試験期間にわたり１０９例のＡＥ（治療を受けていた被験者のうちの６２．６％）を報告した。個々のＡＥの中では、プラセボ群における５名の被験者（被験者のうちの２．２％）と比較して、２１名の被験者が、悪心（被験者のうちの１２．１％）を報告した。治療中に出現したいずれかの有害事象（ＡＥ）およびＡＢＴ−８９４の任意の用量を摂取していた２名を超える被験者により報告されたこれらのＡＥのあった被験者数を、プラセボおよびアトモキセチンと比較した概要は、表６に提示されている。
【００４０】
【表６】
【００４１】
４週間の治療後に評価された体重およびバイタルサインの概要は、表７に提示されている。
【００４２】
【表７】
【００４３】
データによって示されたように、４ｍｇ、ＢＩＤにおいてＡＢＴ−８９４で治療したＡＤＨＤの成人は、ＣＡＡＲＳ：Ｉｎｖ総スコアにおいて、プラセボと比較した場合に、統計的に有意に大きい改善を示した。作業生産性の指標（ＷＰＡＩ）および生活の質の指標（ＡＡＱｏＬ）の改善は、主要有効性エンドポイントの変化と相関し、ＡＤＨＤの成人においてこのような指標の使用が妥当であることが確認された。ＡＢＴ−８９４の２ｍｇ用量、ＱＤおよび４ｍｇ用量、ＢＩＤの治療は、プラセボに対して生活の質の指標を改善した。２ｍｇ、ＱＤで投与されたＡＢＴ−８９４は、持続的注意、抑制制御および実行機能の指標を改善した。４ｍｇ、ＢＩＤで投与されたＡＢＴ−８９４は、プラセボに対して生活の質を改善し、常習的欠勤を有意に改善した。その上、ＡＢＴ−８９４は、概して安全で忍容性が良好であった。
【００４４】
ＡＢＴ−８９４の定常状態の薬物動態パラメーターは、ＡＢＴ−８９４を用いて実施した、ランダム化、二重盲検法、プラセボ対照、パラレルまたはクロスオーバーデザイン試験において測定した。これらの試験において、ＡＢＴ−８９４または対応のプラセボは、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）で被験者に経口投与され、ＡＢＴ−８９４の血漿中濃度および薬物動態パラメーターを測定するために、連続した血液サンプルが採血された。
【００４５】
ＡＢＴ−８９４の複数回投与後、定常状態において、２ｍｇ用量、ＱＤでは、Ｃｍａｘは約５ｎｇ／ｍＬ、Ｃａｖｅは約２ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ２４は約４６ｎｇ．ｈ／ｍＬおよびＣｍｉｎは約０．３ｎｇ／ｍＬであった。ＡＢＴ−８９４の複数回投与後、定常状態において、４ｍｇ用量、ＢＩＤでは、Ｃｍａｘは約１１−１５ｎｇ／ｍＬ、Ｃａｖｅは、約６−１０ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ１２は約７２−１１４ｎｇ．ｈ／ｍＬおよびＣｍｉｎは約２−４ｎｇ／ｍＬであった。
【００４６】
ＡＢＴ−８９４のＴｍａｘは、概して約２−４時間以内、特に２−３時間以内に達した。
【００４７】
本明細書で用いる場合、Ｃｍａｘは、治療薬、本件ではＡＢＴ−８９４の、定常状態の条件下の最高血漿中濃度を示す。
【００４８】
本明細書で用いる場合、Ｃａｖｅは、治療薬、本件ではＡＢＴ−８９４の、定常状態の条件下の平均血漿中濃度を示す。
【００４９】
本明細書で用いる場合、Ｃｍｉｎは、治療薬、本件ではＡＢＴ−８９４の、定常状態の条件下の最小血漿中濃度を示す。
【００５０】
本明細書で用いる場合、Ｔｍａｘは、最高血漿中濃度に達する時間を示す。
【００５１】
本明細書で用いる場合、ＡＵＣ１２は、１２時間測定した濃度曲線下面積を示す。
【００５２】
本明細書で用いる場合、ＡＵＣ２４は、２４時間測定した濃度曲線下面積を示す。
【００５３】
患者への介入は、治療の適切ないずれの時期にもあり得る。ＡＤＨＤの症状は、経時的に軽減または解消し得るが、ＡＤＨＤは、慢性的で安定な状態であることがしばしばである。ＡＤＨＤの患者は、典型的には、長期間療法、維持療法、薬理学的治療を受けている。
【００５４】
被験者の中で参加している平均的な成人ヒト患者は、体重が約７０ｋｇである。
【００５５】
ＣＡＮＴＡＢ（登録商標）神経心理検査は、臨床試験における薬物試験のための市販の評価ツールであり、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ Ｌｔｄ．から入手できる。
【００５６】
アトモキセチンは、注意欠陥／多動性障害の治療に承認された市販の非刺激薬である。アトモキセチンの化学名は、（３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルフェノキシ）−３−フェニル−プロパン−１−アミン；（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（ｏ−トリルオキシ）プロパン−１−アミンである。アトモキセチンに関するより詳しい情報は、製造業者、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙから、商標ＳＴＲＡＴＴＥＲＡで入手できる。成人、ならびに体重が１５４ポンドを超える子供または１０代の若者のアトモキセチンの開始用量は、１日１回４０ｍｇまたは１日２回２０ｍｇである。体重が１５４ポンド未満の子供または１０代の若者は、典型的には、体重１ポンド当たりアトモキセチン０．２５ｍｇで開始し、利用可能な最も近い概数の強度にする。アトモキセチンの投与に影響を及ぼし得る要因の中には、年齢、患者の他の医学的状態および患者が服用している可能性のある他の薬物がある。
【００５７】
前述の説明で特定した全ての特許書類は、これらの全体を参照により本明細書に組み込む。
【００５８】
上記の実施例は、例示的な目的のみのためであって、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
注意欠陥／多動性障害の治療を必要とする患者に、約２ｍｇから約４ｍｇの量の３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはこの塩を投与することを含む、治療を必要とする患者における注意欠陥／多動性障害の治療方法。
【請求項２】
投与される３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはこの塩の量が、薬物の副作用を最小にしながら、症状の重症度を低下させる血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の比を与えるのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
平均Ｃｍａｘが約５から１５ｎｇ／ｍＬである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
２ｍｇ、ＱＤに関するＡＵＣ２４が、約４６ｎｇ．ｈ／ｍＬである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
４ｍｇ、ＢＩＤに関するＡＵＣ１２が約７２から１１４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲にある、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンが、２４時間周期で２回、４ミリグラムの量で患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンが、２４時間周期で１回、２ミリグラムの量で患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
（ａ）包装材、
（ｂ）神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト、および
（ｃ）３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンが、約２ｍｇから約４ｍｇの量で投与されることを表示するラベル、または包装材の中に含まれる添付文書
を含む、製品。
【請求項１】
注意欠陥／多動性障害の治療を必要とする患者に、約２ｍｇから約４ｍｇの量の３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはこの塩を投与することを含む、治療を必要とする患者における注意欠陥／多動性障害の治療方法。
【請求項２】
投与される３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはこの塩の量が、薬物の副作用を最小にしながら、症状の重症度を低下させる血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の比を与えるのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
平均Ｃｍａｘが約５から１５ｎｇ／ｍＬである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
２ｍｇ、ＱＤに関するＡＵＣ２４が、約４６ｎｇ．ｈ／ｍＬである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
４ｍｇ、ＢＩＤに関するＡＵＣ１２が約７２から１１４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲にある、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンが、２４時間周期で２回、４ミリグラムの量で患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンが、２４時間周期で１回、２ミリグラムの量で患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
（ａ）包装材、
（ｂ）神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト、および
（ｃ）３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｓ，５Ｓ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンが、約２ｍｇから約４ｍｇの量で投与されることを表示するラベル、または包装材の中に含まれる添付文書
を含む、製品。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１１−５２２０５１（Ｐ２０１１−５２２０５１Ａ）
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１２５５９（Ｐ２０１１−５１２５５９）
【出願日】平成２１年６月１日（２００９．６．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４５８１９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４９００３
【国際公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月１日（２００９．６．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４５８１９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４９００３
【国際公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
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