溶液医薬組成物
本発明は、（ａ）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ）又はその生理学的に許容される塩、（ｂ）プロピレングリコール及び（ｃ）水を含有する溶液医薬組成物に関する。本発明によれば、注射剤や経口剤として有用な化合物Ａ含有溶液医薬組成物、即ち、溶解度とｐＨが共に望まれる範囲内にあり、且つ安定性の高い溶液医薬組成物を提供することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、水に難溶性の塩基性薬物を含有する溶液医薬組成物、具体的には４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドを活性成分として含有し、その溶解性および安定性を向上させた溶液形態の医薬組成物に関する。
【背景技術】
（±）−４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、モサプリドという）は選択的セロトニン４受容体アゴニストであり、良好な消化管運動促進作用を示す（米国特許公報第４８７００７４号公報）。特に、そのクエン酸塩・２水和物は、慢性胃炎に伴う消化器症状の改善を目的として既に実用化され、クエン酸モサプリド（無水物）として２．５ｍｇまたは５ｍｇ（モサプリドとして１．７２ｍｇまたは３．４４ｍｇ）含有する錠剤が市販されている。また、モサプリド（やその塩）は逆流性食道炎、胃切除後症候群、その他の消化器症状の治療薬としても有用である。しかしながら、モサプリドやその塩は水に難溶であるため、モサプリドまたはその塩を含有する溶液製剤は未だ見出されていない。
通常、モサプリドのように水に難溶な塩基性薬物を水溶液中に溶解させ溶液製剤とするためには、無機酸あるいは有機酸を添加することにより溶解度の向上を図るか、もしくは界面活性剤等を添加するなどの手段が用いられる。モサプリドを使用上有用な濃度で溶液に調剤、あるいは製剤化するためには、溶液の保存条件の変動なども考慮して、少なくとも目的とする濃度以上の溶解度を持つ処方（溶媒の選択、濃度選択、酸の選択、界面活性剤の選択など）を探索する必要がある。また、注射剤のｐＨは、投与部位に対する刺激性等の観点から２以上とすることが望ましい。さらに、医薬品製剤としては溶解性のみならず溶液中での薬物のより高い安定性が求められる。しかしながら、このような溶解度と適正なｐＨとを共に満足するモサプリド（またはその塩）を含有する安定性の高い溶液製剤は知られていない。
【発明の開示】
本発明は、モサプリドを含有し、注射剤や経口剤として有用な溶液医薬組成物、即ち、溶解度とｐＨが共に望まれる範囲内にあり、且つ安定性の高い溶液組成物を提供することを課題とする。
これまでモサプリドはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやピリジン等の医薬上許容されない有機溶媒には溶解するものの、水に難溶性であるので、医薬上許容される溶液形態の製剤を作ることは難しいと考えられていた。本発明者らはモサプリドまたはその生理学的に許容される塩の溶液製剤を得るべく、鋭意研究を重ね、各種の医薬上許容される溶剤について検討した結果、モサプリドまたはその塩がプロピレングリコールには意外にも非常によく溶解することがわかった。しかし、モサプリドをプロピレングリコールに溶解させた場合、モサプリドが不安定で、保存中に多量に分解してしまうことが新たに判明した。そこで、本発明者は、更に研究を重ねた結果、特定の範囲のプロピレングリコールとモサプリドが溶解しない水とを含有する水系溶媒であれば、モサプリドは十分量溶解し且つ分解物はほとんど生成しないという、両方の効果を有する溶液製剤が得られることを見いだした。本発明者らは、更にｐＨをある特定の範囲に調節することにより、モサプリドの溶解性、安定性は飛躍的に改善され、これまで製造が不可能であった小容量（１０ｍｌ以下）の注射剤あるいは経口液剤の製造が可能となるとの知見を得、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の態様の発明を提供するものである。
（１）（ａ）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、化合物Ａという）又はその生理学的に許容される塩、
（ｂ）約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％のプロピレングリコール及び
（ｃ）溶液医薬組成物を完成させるに必要な量の水
を含有する溶液医薬組成物。
（２）ｐＨが約２〜約５．５である上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（３）成分（ｂ）が、約１０ｗ／ｖ％〜約７５ｗ／ｖ％のプロピレングリコールである上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（４）成分（ａ）が、化合物Ａに換算して約１ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌの濃度となる量の、化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩である上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（５）さらに、（ｄ）酸性物質を含有する上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（６）酸性物質（ｄ）が、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、乳酸、酢酸、酒石酸およびクエン酸からなる群から選択される少なくとも１種である上記（５）に記載の溶液医薬組成物。
（７）化合物Ａがラセミ体である上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（８）化合物Ａの生理学的に許容される塩が、クエン酸塩である上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（９）成分（ａ）が、化合物Ａのクエン酸塩２水和物である上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（１０）（ａ）化合物Ａに換算して約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの濃度となる量の、化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩、
（ｂ）約２０ｗ／ｖ％〜約７５ｗ／ｖ％のプロピレングリコール、
（ｃ）溶液医薬組成物を完成させるに必要な量の水、および
（ｄ）メタンスルホン酸、クエン酸及び塩酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸性物質、
を含有する、ｐＨが約２．５〜約４．５である上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（１１）（ａ）化合物Ａに換算して約１．５ｍｇ／ｍｌ〜約５．５ｍｇ／ｍｌの濃度となる量の、化合物Ａ（ラセミ体）のクエン酸塩・二水和物、
（ｂ）約２５ｗ／ｖ％〜約５５ｗ／ｖ％のプロピレングリコール、
（ｃ）溶液医薬組成物を完成させるに必要な量の水、および
（ｄ）メタンスルホン酸、クエン酸及び塩酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸性物質、
を含有する、ｐＨが約３〜約４である上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（１２）注射剤又は経口剤の形態である上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（１３）（ｉ）化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩を含む薬物含有粉末状乃至粒状物、および
（ｉｉ）プロピレングリコール及び水を含有する薬物溶解液、
からなる用時調製製剤。
（１４）上記（１）に記載の溶液医薬組成物及び当該組成物に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該記載物および／または当該パッケージに当該組成物を特定の疾患のために使用する、もしくは使用すべきであることを記載してなる商業パッケージ。
（１５）上記（１３）に記載の用時調製製剤及び当該製剤に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該記載物および／または当該パッケージに当該製剤を特定の疾患のために使用する、もしくは使用すべきであることを記載してなる商業パッケージ。
（１６）上記（１）に記載の溶液医薬組成物の有効な量を、消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の予防若しくは治療のために、患者に投与することを含む、方法。
（１７）上記（１）に記載の溶液医薬組成物の、消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の予防若しくは治療のための使用。
（１８）化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する溶液医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ）溶液医薬組成物を完成させるに必要な量よりも少ない量の水と最終的な組成物中約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％の濃度となる量のプロピレングリコールを含む混合溶媒に、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解させる工程、および
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合液に水を添加して組成物を完成させる工程を含む製造方法。
（１９）化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する溶液医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ’）最終的な組成物中約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％の濃度となる量のプロピレングリコールに、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解させる工程、および
（ｉｉ’）工程（ｉ’）で得られた液に溶液医薬組成物を完成させるに必要な量の水を添加して組成物を完成させる工程、
を含む製造方法。
（２０）必要に応じて酸性物質および／または製剤化に必要な添加剤を加え、ｐＨを約２〜約５．５に調整する工程を含む上記（１８）又は（１９）のいずれかに記載の方法。
（２１）上記（１８）〜（２０）のいずれかに記載の方法によって得ることができる、溶液医薬組成物。
（２２）化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩の水系溶媒中での溶解性および安定性を改善する方法であって、最終的な組成物中約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％の濃度となる量のプロピレングリコールを含む水系溶媒に、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解させることを含む改善方法。
（２３）上記（２２）に記載の方法によって得ることができる、化合物Ａの溶解性および安定性が改善された溶液医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明にかかわる化合物Ａの水に対する溶解性とｐＨの関係を示したものである。
図２は、本発明組成物（化合物Ａ １．７１ｍｇ／ｍｌ含有組成物）の安定性試験の結果を示したものである。
図３は、本発明組成物（化合物Ａ ５．１５ｍｇ／ｍｌ含有組成物）の安定性試験の結果を示したものである。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明を以下により詳細に説明する。
（ａ）化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩
本発明にかかわる化合物Ａ、即ち、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドは、下記式：
で表される化合物であり、選択的セロトニン４受容体アゴニストとして、良好な消化管運動促進作用を有している。
本発明にかかわる化合物Ａはラセミ体であっても、又は一方の光学活性体であってもよいが、ラセミ体が好適である。
また、化合物Ａはフリー体であってもよいし、その生理学的に許容される塩であってもよい。塩としては好ましくは酸付加塩がよい。たとえば有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩等が挙げられ、無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が例示できる。この中でも特にクエン酸塩が好ましい。さらに、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩は、溶媒和物であってもよく、水和物若しくは非水和物であってもよい。好ましくはクエン酸塩の水和物がよく、とりわけクエン酸塩・２水和物が好ましい。
上記化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩は、例えば、米国特許第４８７００７４号公報に記載の方法またはこれに準じる方法によって製造することができる。
本発明の溶液医薬組成物は、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を、化合物Ａに換算して、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌ、好ましくは、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、約１．５ｍｇ／ｍｌ〜約５．５ｍｇ／ｍｌ含有する。
本発明によれば、下記に示すような溶媒（およびｐＨ）であれば、該溶媒は、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を、目的とする濃度よりも多くの量を溶解できる。したがって、上記の化合物Ａの濃度は、飽和濃度を示すものではなく、溶液医薬組成物として求められる条件に適合する濃度である。本発明組成物における溶媒は基本的に下記のプロピレングリコール及び水からなる。
（ｂ）プロピレングリコールおよび（ｃ）水
本発明にかかわる溶媒は、プロピレングリコールと水との混合溶媒である。以下の実施例に示すように、プロピレングリコールは化合物Ａを溶解するが、溶解すると保存中に分解物を多量に生成させる（比較例２）。しかし、化合物Ａが溶解しない水（比較例１）をプロピレングリコールに混合した水系溶媒は、化合物Ａの溶解性と安定性を満たす溶媒であることが明らかとなった。
というものの、水系溶媒中、プロピレングリコールが高濃度のままであると、溶解性は維持されるが、保存安定性は十分満足いくものではなかった。即ち、プロピレングリコールの適切な濃度範囲には一定の制約がある。そこで、溶液組成物のｐＨを刺激性が生じない範囲で、ある程度酸性側に調整すれば分解物の生成を大幅に抑制することができ、そして、前記制約が解消するとの意外な知見を得た。このような知見から、プロピレングリコールの適切な濃度範囲を見いだした。
具体的には、プロピレングリコールの配合量は、溶液医薬組成物全量に対し約１０ｗ／ｖ％以上、通常、約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％、好ましくは、約１０ｗ／ｖ％〜約７５ｗ／ｖ％、より好ましくは、約２０ｗ／ｖ％〜約７５ｗ／ｖ％、最も好ましいのは約２５ｗ／ｖ％〜約５５ｗ／ｖ％である。
また、上記プロピレングリコールの一部に代えて、プロピレングリコールの効果に悪影響を与えない量の他の溶媒、例えばエタノール等を混合して使用してもよい。その混合割合は特に限定されないが、溶液組成物全量に対し約１０ｗ／ｖ％以下である。
組成物中、化合物Ａ、プロピレングリコール、下記の必要に応じて添加する酸性物質そのものや各添加剤そのものを除いた残余は水であり、その量は溶液医薬組成物を完成させるに必要な量である。この水の量について、「溶液医薬組成物を完成させるに必要な量」とは、所望の溶液医薬組成物の調製工程で用いられる水の全量を意味し、化合物Ａをプロピレングリコールに溶解させる際にプロピレングリコールを水溶液として用いる場合にはその水の量、酸性物質を添加する場合のその水溶液とする水の量、最終的に溶液医薬組成物の全量を調整する場合に添加される残余の水の量などの合計量である。
なお、本明細書において、「溶液医薬組成物を完成させるに必要な量」なる用語は、単に「組成物を完成させる量」、「組成物を完成させるに必要な量」または「組成物を完成させるための量」などということもある。
したがって、例えば溶液医薬組成物がプロピレングリコールを約５０ｗ／ｖ％、化合物Ａを５ｍｇ／ｍｌ含む注射剤であるとき、組成物中水は約５０ｗ／ｖ％含まれる。
なお、これにエタノール等の他の溶媒が配合される場合、プロピレングリコールの一部に代えてそれら溶媒を配合するので水の量には殆ど影響されないし、活性成分の化合物Ａの量や後記ｐＨ調整用の酸性物質の添加量は、全体の組成物量から見て僅かである。
（ｄ）酸性物質
本発明の溶液医薬組成物では、酸性物質の添加は必須ではない。即ち、化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩、プロピレングリコールおよび水からなる溶液のｐＨが約２〜約５．５であれば、酸性物質の添加は必要ではない。ｐＨが上記範囲を逸脱するときは酸性物質を添加して、ｐＨを前記に範囲に調整する。上記範囲は、好ましくは、約２．５〜約５、より好ましくは約２．５〜約４．５、最も好ましくは、約３〜約４である。但し、酸性物質を添加しなくてもそのｐＨが上記範囲に含まれる場合であっても、所望のｐＨに調整するために酸性物質を添加することが奨励される。このような酸性物質としては、当該溶液医薬組成物のｐＨを上記範囲に調節することができるものであれば特に限定されず、無機酸、有機酸ともに使用することができる。具体的には、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸などの無機酸、メタンスルホン酸、乳酸、酢酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸が例示できる。好ましくは、塩酸、燐酸、クエン酸、メタンスルホン酸、より好ましくは、塩酸である。
溶液医薬組成物の製造方法
本発明の溶液医薬組成物の製造方法は、特に限定されることなく、通常の方法、例えば、以下の方法に従って製造することができる。
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩をプロピレングリコールに溶解するに際しては、プロピレングリコールと溶液医薬組成物を完成させるに必要な量より少ない一定量の水から得られるプロピレングリコール水溶液に溶解させるか、またはプロピレングリコールに直接化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩を溶解させたのち、溶液医薬組成物を完成させるに必要な量より少ない量の水を添加する方法が採用される。
即ち、一定量の水に所定量のプロピレングリコールを添加、混合して得られる水溶液に、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を加え攪拌、溶解させる。このとき、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が未だ混合液中で白濁している場合、上記酸性物質を適当量添加することによって、所望されるｐＨに調節し、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解させる。また、酸性物質を添加する前に化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が溶解している場合であっても、必要に応じて酸性物質を添加することによって、適当なｐＨに調節することが奨励される。その後、水を加え組成物の容量を調整して本発明の溶液医薬組成物を調製する。すなわち、上記組成物の調製に際して、プロピレングリコールと混合する水の量は、若干少なく使用し、最終的に水を加えて一定容量となるように調整するのが好ましい。
または、まずプロピレングリコールに化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を加え、攪拌し、溶解させる。その際必要に応じて加温してもよい。その後、一定量の水を添加して混合する。酸性物質の添加については上記と同様に行う。その後、水を加えて組成物の容量を調整して本発明の溶液医薬組成物を調製する。
また、所望されるｐＨよりも更に酸性の溶液となるよう過剰の酸性物質を上記プロピレングリコール水溶液中に配合し、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解させ、その後水酸化ナトリウムの如き適当な塩基性物質で水溶液のｐＨを所望の範囲に調節してもよい。
本発明の特徴と好ましい実施態様
本発明の特徴のひとつは、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解するが、保存条件下で化合物Ａの分解を促進するという、利害得失を有するプロピレングリコールと、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を実質的に溶解しない水との混合物を溶媒として選択することにより、プロピレングリコールの溶解能を維持したまま化合物Ａの分解を抑制したことにある。
本発明の別の特徴は、溶液のｐＨを約２〜約５．５に保持することにより、化合物Ａの分解を抑制せしめると同時にプロピレングリコールの適切な濃度範囲を飛躍的に拡大したことにある。
本発明の更なる特徴は、プロピレングリコールと水との組み合わせにより、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を飽和に近い状態で溶解させるのではなく、飽和濃度よりも十分に低い濃度において溶解させるので、保存条件の変動などに伴っておきるであろう化合物Ａの析出を阻止し、且つ、化合物Ａの分解を大幅に抑制したことにある。
本発明の好ましい実施態様は、上記（２）〜上記（１２）項に記載の組成物であり、その中でも、更に好ましい実施態様は、上記（１０）項に記載の組成物、最も好ましい実施態様は、上記（１１）項に記載の組成物である。
本発明組成物の溶液注射剤への適用
本発明の溶液医薬組成物を注射剤として使用する場合には、通常の公知の方法により、例えば、得られた組成物を濾過滅菌、高圧蒸気滅菌等で滅菌をおこなって使用する。また、上記溶液医薬組成物は、塩化ナトリウム、ブドウ糖、ソルビトール等の等張化剤、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチルなどの保存剤等の適当な添加剤を必要に応じて含んでいてもよい。これら添加剤は、酸性物質を添加する前に配合するのが好ましい。
本発明の注射剤は、静脈内注射剤としての使用されるほか、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤としても使用することができるが、これらに限定されない。また、得られた注射剤を輸液に配合して使用することも可能である。
本発明組成物の経口剤への適用
経口液剤
本発明の溶液医薬組成物を経口液剤として使用する場合には、当該組成物は、必要に応じて、以下の各種の添加剤を含んでいてもよい。例えば、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール等の糖類、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ソーマチン、ネオテーム等の甘味剤及びクエン酸、酒石酸、乳酸などの酸味剤、Ｌ−グルタミン酸又はその塩等の旨味成分などを、化合物Ａの苦味の抑制を目的として適量含んでいてもよい。また、必要に応じて当該組成物は、パラアミノ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル等を保存剤として適量含んでいてもよい。その添加時期、配合量等は通常の経口液剤の製造に準じて行うことができる。
経口半固形製剤
本発明の溶液医薬組成物を、適当な担体を加えることにより、あるいは容器中に保持あるいは充填することにより、実質的に外観が半固形ないし固形の経口製剤を調製することもできる。たとえば、上記溶液医薬組成物に、ゼラチン、寒天、キサンタンガム、グアガム、ジェランガムなどのゲル化剤を添加剤として添加し、加温することで化合物Ａを含有する均一な液体とし、これを治療単位量含有するように分割した後冷却し、あるいは冷却し硬化させた後に分割することにより、たとえば、ゼリー状の経口製剤（半固形剤）とすることができる。必要に応じて、当該経口製剤は、以下の添加剤、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、キシリトール等の糖類、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ソーマチン、ネオテームなどを甘味剤及びクエン酸、酒石酸、乳酸などの酸味剤を矯味成分として含有していてもよい。更に、嗜好性を高めるために、メントール、ストロベリー香料、ピーチ香料、ヨーグルト香料などを含有していてもよい。このほか、パラオキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどの保存剤も含有することもできる。その添加時期、配合量等は通常の経口半固形製剤の製造に準じて行うことができる。このゼリー状の製剤は、ゲル化剤の濃度を適当に調節することによりゲル強度を高め、錠剤あるいはカプセル形に成型することもできる。
用時調製製剤
本発明の溶液医薬組成物を、使用直前に調製する用時調製製剤としてもよい。即ち、本発明は薬物含有粉末状乃至粒状物及び薬物溶解液からなる用時調製製剤も提供する。
（ｉ）薬物含有粉末状乃至粒状物
薬物含有粉末状乃至粒状物は、化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩を含むものであり、上記溶液注射剤又は経口液剤に使用する各種添加剤を含んでいてもよく、適当な容器に充填する。
（ｉｉ）薬物溶解液
薬物溶解液は、プロピレングリコール及び水を含有する。また、必要に応じて、さらに酸性物質を含んでいてもよく、上記溶液注射剤又は経口液剤に使用する各種添加剤を含んでいてもよい。該酸性物質の種類は上記に記載したとおりであり、またそれぞれの濃度は、上記薬物含有粉末状乃至粒状物と混合した際に上記溶液医薬組成物における濃度となるように配合すればよい。
実際に溶液注射剤や経口剤等として使用する際は、薬物含有粉末状乃至粒状物に、上記薬物溶解液の必要量を添加し、化合物Ａを十分に混合、溶解することによって本発明の溶液組成物を調製し、使用することができる。
【実施例】
以下、実施例、比較例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、これらに限定されない。
以下の実施例等において、化合物Ａのラセミ体を化合物Ａ−ａと、また、化合物Ａ−ａのクエン酸塩二水和物を化合物Ａ−ｂと定義する。
なお、以下の試験例２で行った試験、即ち「６０℃、１ケ月保存」の条件下での安定性試験は、本発明組成物が非常に安定であることを示すために実施した苛酷試験（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ ｕｎｄｅｒ ｓｅｖｅｒｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）であり、医薬品の常温における保存安定性を推測するために通常実施される加速試験（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ）「４０℃、６ヵ月保存」よりも苛酷な試験である。
また、極めて短期間で安定性を評価するために、更に苛酷な「８０℃、１週間保存」の条件下でも安定性試験を行うことがある。即ち、比較例２および試験例１で行ったこの安定性試験は、苛酷試験と比較して非常に苛酷な試験（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ ｕｎｄｅｒ ｍｕｃｈ ｓｅｖｅｒｅｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）（超−苛酷試験）である。
比較例１（化合物Ａ−ａの水に対する溶解性）
化合物Ａ−ｂを用いて、化合物Ａ−ａの水に対する溶解性（２０℃）を調べた。その結果を図１に示す。
図１に示すように、化合物Ａ−ａの水に対する溶解度は、ｐＨ６．１で０．００１３ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ３．５でも０．３８ｍｇ／ｍｌと非常に低いものであった。
比較例２（化合物Ａ−ａのプロピレングリコールへの溶解性及び安定性）
（１）（化合物Ａ−ａ １．７１ｍｇ／ｍｌ含有組成物）
ガラスビーカーにプロピレングリコール５０ｇを入れ、それを攪拌しながら化合物Ａ−ｂ １３２ｍｇをそこに添加し、攪拌することによって溶解させた。得られた混合液において、化合物Ａ−ｂは完全に溶解していた。この溶液をガラス製注射筒にセットしたデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（マイレックス−ＧＶ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過しながら２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填し、熔閉用ガスバーナーで閉塞後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）した。このアンプルを「８０℃、一週間保存」の条件での安定性試験（超−苛酷試験）を行った。即ち、８０℃で一週間保存した後、当該溶液の保存前後での総類縁物質量を、高速溶液クロマトグラフ法（面積百分率）により測定した。尚、総類縁物質量とは、化合物Ａ−ａの分解生成物および化合物Ａ−ａに夾雑する副生物、即ち、化合物Ａ−ａを製造する際に生じる中間体や不純物等の総量を意味する。
その結果、保存前の総類縁物質量は０．６０％であったにもかかわらず、１週間後の総類縁物質量は、３９．８％と著しく増加していた。
（２）（化合物Ａ−ａ ５．１５ｍｇ／ｍｌ含有組成物）
上記（１）と同様にして、ガラスビーカーにプロピレングリコール５０ｇを入れ、それを攪拌しながら化合物Ａ−ｂ ３９７ｍｇをそこに添加し、攪拌することによって溶解させ、得られたアンプルについて「８０℃、一週間保存」の条件下での安定性試験（超−苛酷試験）を行った。
その結果、保存前の総類縁物質量は１．８６％であったにもかかわらず、１週間後の総類縁物質量は、５０．３％と著しく増加していた。
実施例１（化合物Ａ−ａ １．７１ｍｇ／ｍｌ及び５．１５ｍｇ／ｍｌ含有組成物）
（１）化合物Ａ−ａ １．７１ｍｇ／ｍｌ含有溶液組成物の調製
ガラスビーカー中最終的に溶液組成物中３０、５０、７０（ｗ／ｖ）％の各濃度になるような量のプロピレングリコール（以下、ＰＧということがある）と組成物を完成させる量より少ない量の水を混合し、その溶液を攪拌しながら化合物Ａ−ｂ １３２ｍｇおよび必要に応じて適量の０．１ｍｏｌ／リットル−塩酸を加え、ｐＨ２．１〜４．８の溶液に調整し、残りの水を加え、無色透明な溶液医薬組成物５０ｍｌを製造した。
得られた各溶液をガラス製注射筒にセットしたデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（マイレックス−ＧＶ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過しながら２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填し、熔閉用ガスバーナーで閉塞後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、化合物Ａ−ａの注射液を製造した。
（２）化合物Ａ−ａ ５．１５ｍｇ／ｍｌ含有溶液組成物の調製
上記（１）と同様にして、ガラスビーカー中最終的に溶液組成物中５０、７０、９０（ｗ／ｖ）％の各濃度になるような量のプロピレングリコールと組成物を完成させる量より少ない量の水を混合し、その溶液を攪拌しながら化合物Ａ−ｂ ３９７ｍｇおよび必要に応じて適量の０．１ｍｏｌ／リットル−塩酸を加え、ｐＨ２．５〜４．９の溶液に調整し、残りの水を加え、無色透明な溶液医薬組成物５０ｍｌを製造した。
得られた各溶液をガラス製注射筒にセットしたデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（マイレックス−ＧＶ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過しながら２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填し、熔閉用ガスバーナーで閉塞後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、化合物Ａ−ａの注射液を製造した。
試験例１
上記実施例１で得た各注射液について、「８０℃、一週間保存」の条件での安定性試験（超−苛酷試験）を行った。即ち、８０℃で一週間保存した後、各溶液の保存前後での総類縁物質量を、高速溶液クロマトグラフ法（面積百分率）により測定した。
一週間後の総類縁物質量（％）を図２（実施例１（１））および図３（実施例１（２））に示す。これらの結果、本発明の組成物は安定であることがわかった。
実施例２（化合物Ａ−ａ １．６２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
ガラスビーカーに注射用水４０ｍｌを入れ、プロピレングリコール５０ｇを加えマグネチックスターラー（東洋科学産業）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ ２５０ｍｇを加え１５分間攪拌溶解させた。この液に０．１ｍｏｌ／リットル−塩酸を添加することによって、４種類の異なるｐＨ（下記表１参照）の溶液を調製した。これら各溶液に注射用水を加え全量を１００ｍｌとした。得られた各溶液をガラス製注射筒にセットしたデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（マイレックス−ＧＶ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過しながら２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填し、熔閉用ガスバーナーで閉塞後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射液を製造した（下記表１参照）。
試験例２（６０℃、１ヶ月の安定性試験）
実施例２で得た各注射液（２−▲１▼〜２−▲４▼）について、「６０℃、１ヶ月保存」の条件下での安定性試験（苛酷試験）を行った。即ち、各注射液を６０℃で１ヶ月間保存した後、各溶液の保存前後での総類縁物質量を、高速溶液クロマトグラフ法（面積百分率）により測定した。また、「溶液状態」を注射剤の不溶性異物検査法（Ｆｏｒｅｉｇｎ Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｍａｔｔｅｒ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）で評価した。その結果を表１に示す。
上記試験の結果、どの注射剤も６０℃、１ヶ月の苛酷試験において安定であることが判った。
実施例３（化合物Ａ−ａ １．６２ｍｇ／ｍｌ含有組成物）
組成物を完成させるための量よりも少ない量の水に、最終的に表２に記載の各濃度になるようにプロピレングリコールを添加し、その溶液に攪拌しながら化合物Ａ−ｂ ５．０ｍｇおよび必要に応じてメタンスルホン酸水溶液を加えｐＨを調整した後、水を添加して無色透明な液体医薬組成物２ｍｌを製造した。得られた各組成物のｐＨを表２に示す。
実施例４（化合物Ａ−ａ ３．２５ｍｇ／ｍｌ含有組成物）
組成物を完成させるための量よりも少ない量の水に、最終的に表３に記載の各濃度になるようにプロピレングリコールを添加し、その溶液に攪拌しながら化合物Ａ−ｂ １０．０ｍｇおよびメタンスルホン酸水溶液を加えｐＨを調整した後、水を添加して無色透明な溶液医薬組成物２ｍｌを製造した。得られた各組成物のｐＨを表３に示す。
実施例５（化合物Ａ−ａ ４．８７ｍｇ／ｍｌ含有組成物）
０．８ｍｌの水にプロピレングリコール１ｇを添加し、その溶液に攪拌しながら化合物Ａ−ｂ １５．０ｍｇおよびメタンスルホン酸水溶液を加えｐＨを調整した後、水を添加して無色透明な溶液医薬組成物２ｍｌを製造した。得られた組成物のｐＨを表４に示す。
実施例６（化合物Ａ−ａ １０．３ｍｇ／ｍｌ含有組成物）
ガラスビーカーにプロピレングリコール５ｇおよび化合物Ａ−ｂ １５９ｍｇを加え、約６０℃で加温下マグネチックスターラー（東洋科学産業）を用いて３分間攪拌溶解させた。この溶液に注射用水を加え全量を１０ｍｌとした。得られた組成物のｐＨは約４．２であった。
実施例７（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例１（表５）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ３．５に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例８（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例２（表６）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ２．５に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例９（化合物Ａ−ａ ３．４３ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例３（表７）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ ２６．４５ｇを加え１５分間攪拌した。この白濁液に１ｍｏｌ／リットル−塩酸を徐々に加えて溶解し、最終的にｐＨを３．０に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例１０（化合物Ａ−ａ ５．１５ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例４（表８）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ ３９．６７５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この白濁液に１ｍｏｌ／リットル−塩酸を徐々に加えて溶解し、最終的にｐＨをｐＨ２．５に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例１１（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例５（表９）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ３．５に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で１０ｍｌ無色アンプルに１０ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例１２（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例６（表１０）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を０．５ｍｏｌ／リットル−メタンスルホン酸でｐＨ３．５に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例１３（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）（酸性物質非添加）
処方例７（表１１）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。得られた溶液のｐＨは４．５であった。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例１４（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例８（表１２）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール１．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ２．５に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例１５（化合物Ａ−ａ ３．４３ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例９（表１３）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール１．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ ２６．４５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ２．０に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例１６（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例１０（表１４）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ４．０に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃２０分間）し、注射剤とした。
実施例１７（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例１１（表１５）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．０ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ３．０に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃２０分間）し、注射剤とした。
実施例１８（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例１２（表１６）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール１．０ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ２．５に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃２０分間）し、注射剤とした。
実施例１９（用時調製製剤）
処方例１３（表１７）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤用溶解液および薬物含有粉末状乃至粒状物を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌後、１ｍｏｌ／リットル−塩酸９．５ｍｌを加え攪拌し、均一に混合した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤用の溶解液を製した（処方例１３−１）。また、この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２０ｍｌ無色アンプルに２０ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤用の溶解液を製した（処方例１３−２）。
処方例１３−３及び１３−４の組成から成る薬物含有粉末状乃至粒状物は、化合物Ａ−ｂの粉末（無菌化品）を使用し、無菌充填作業用にバリデートされたアイソレーター内で処方例に従って秤量した。それらをガラスバイアルに充填、ブチルゴム栓により施栓した。
上述用時調整製剤を注射剤として使用するには、ガラス注射筒に計りとった溶解液を薬物含有粉末状乃至粒状物のバイアル中に用時注入し、溶解させて、化合物Ａ−ａの溶液とする。
実施例２０（経口液剤）
処方例１４（表１８）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの経口液剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に精製水１．５リットルを入れ、ソルビトール５００ｇ、クエン酸５ｇ、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム５ｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で１５分間攪拌溶解した。さらに、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ３．５に調節した。その後、適量の精製水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液を１００ｍｌガラス瓶に充填し、経口液剤（シロップ剤）を製した。本製剤は、例えば、薬効量である２ｍｌを計量カップに量り取り分割して服用する。
実施例２１（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例１５（表１９）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ３．５に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液を分注器（平沢製作所）で２０ｍｌ無色バイアルに１０ｍｌずつ充填後、ゴム栓（Ｖ５−Ｆ８、大協ゴム精工）で打栓し、フリップオフキャップを被せ、巻き締め機（扇機械）で巻き締め後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤を製した。
実施例２２（半固形製剤）
処方例１６（表２０）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの半固形（ゼリー）製剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に精製水１リットルを入れ、メチルパラベン２．５ｇを加え１０分間攪拌しながら９０℃で加熱溶解後、室温まで冷却した。次に、Ｄ−ソルビトール５００ｇ、クエン酸５ｇを加え１０分間攪拌し溶解した。次に、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え５分間攪拌し均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １５．８７ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液にゼラチン５００ｇを加え攪拌しながら８０℃に加熱し溶解した。その後、約５０℃まで冷却し、適量の精製水を加え全量を５リットルとした後、５ｍｌずつ容器に分注し冷却してゼリー剤とした。
【産業上の利用可能性】
本発明の溶液医薬組成物は、高濃度で化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有しており、注射剤、経口剤として有用である。また、本発明の溶液医薬組成物は安定性が高く、長期保存が可能である。更に、化合物Ａが上記薬物溶解液への溶解性が高いことから、本発明の組成物は使用直前に調製する用時調製製剤の形とすることができる。また本発明の溶液医薬組成物は、注射剤や経口剤としての製造に際して特別な条件、装置も必要なく従来の装置で製造可能である。
加えて、本発明の溶液医薬組成物を注射剤として使用する場合には、刺激性が低いという効果を有する。
【図１】
【図２】
【図３】
【技術分野】
本発明は、水に難溶性の塩基性薬物を含有する溶液医薬組成物、具体的には４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドを活性成分として含有し、その溶解性および安定性を向上させた溶液形態の医薬組成物に関する。
【背景技術】
（±）−４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、モサプリドという）は選択的セロトニン４受容体アゴニストであり、良好な消化管運動促進作用を示す（米国特許公報第４８７００７４号公報）。特に、そのクエン酸塩・２水和物は、慢性胃炎に伴う消化器症状の改善を目的として既に実用化され、クエン酸モサプリド（無水物）として２．５ｍｇまたは５ｍｇ（モサプリドとして１．７２ｍｇまたは３．４４ｍｇ）含有する錠剤が市販されている。また、モサプリド（やその塩）は逆流性食道炎、胃切除後症候群、その他の消化器症状の治療薬としても有用である。しかしながら、モサプリドやその塩は水に難溶であるため、モサプリドまたはその塩を含有する溶液製剤は未だ見出されていない。
通常、モサプリドのように水に難溶な塩基性薬物を水溶液中に溶解させ溶液製剤とするためには、無機酸あるいは有機酸を添加することにより溶解度の向上を図るか、もしくは界面活性剤等を添加するなどの手段が用いられる。モサプリドを使用上有用な濃度で溶液に調剤、あるいは製剤化するためには、溶液の保存条件の変動なども考慮して、少なくとも目的とする濃度以上の溶解度を持つ処方（溶媒の選択、濃度選択、酸の選択、界面活性剤の選択など）を探索する必要がある。また、注射剤のｐＨは、投与部位に対する刺激性等の観点から２以上とすることが望ましい。さらに、医薬品製剤としては溶解性のみならず溶液中での薬物のより高い安定性が求められる。しかしながら、このような溶解度と適正なｐＨとを共に満足するモサプリド（またはその塩）を含有する安定性の高い溶液製剤は知られていない。
【発明の開示】
本発明は、モサプリドを含有し、注射剤や経口剤として有用な溶液医薬組成物、即ち、溶解度とｐＨが共に望まれる範囲内にあり、且つ安定性の高い溶液組成物を提供することを課題とする。
これまでモサプリドはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやピリジン等の医薬上許容されない有機溶媒には溶解するものの、水に難溶性であるので、医薬上許容される溶液形態の製剤を作ることは難しいと考えられていた。本発明者らはモサプリドまたはその生理学的に許容される塩の溶液製剤を得るべく、鋭意研究を重ね、各種の医薬上許容される溶剤について検討した結果、モサプリドまたはその塩がプロピレングリコールには意外にも非常によく溶解することがわかった。しかし、モサプリドをプロピレングリコールに溶解させた場合、モサプリドが不安定で、保存中に多量に分解してしまうことが新たに判明した。そこで、本発明者は、更に研究を重ねた結果、特定の範囲のプロピレングリコールとモサプリドが溶解しない水とを含有する水系溶媒であれば、モサプリドは十分量溶解し且つ分解物はほとんど生成しないという、両方の効果を有する溶液製剤が得られることを見いだした。本発明者らは、更にｐＨをある特定の範囲に調節することにより、モサプリドの溶解性、安定性は飛躍的に改善され、これまで製造が不可能であった小容量（１０ｍｌ以下）の注射剤あるいは経口液剤の製造が可能となるとの知見を得、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の態様の発明を提供するものである。
（１）（ａ）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、化合物Ａという）又はその生理学的に許容される塩、
（ｂ）約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％のプロピレングリコール及び
（ｃ）溶液医薬組成物を完成させるに必要な量の水
を含有する溶液医薬組成物。
（２）ｐＨが約２〜約５．５である上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（３）成分（ｂ）が、約１０ｗ／ｖ％〜約７５ｗ／ｖ％のプロピレングリコールである上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（４）成分（ａ）が、化合物Ａに換算して約１ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌの濃度となる量の、化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩である上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（５）さらに、（ｄ）酸性物質を含有する上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（６）酸性物質（ｄ）が、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、乳酸、酢酸、酒石酸およびクエン酸からなる群から選択される少なくとも１種である上記（５）に記載の溶液医薬組成物。
（７）化合物Ａがラセミ体である上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（８）化合物Ａの生理学的に許容される塩が、クエン酸塩である上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（９）成分（ａ）が、化合物Ａのクエン酸塩２水和物である上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（１０）（ａ）化合物Ａに換算して約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの濃度となる量の、化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩、
（ｂ）約２０ｗ／ｖ％〜約７５ｗ／ｖ％のプロピレングリコール、
（ｃ）溶液医薬組成物を完成させるに必要な量の水、および
（ｄ）メタンスルホン酸、クエン酸及び塩酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸性物質、
を含有する、ｐＨが約２．５〜約４．５である上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（１１）（ａ）化合物Ａに換算して約１．５ｍｇ／ｍｌ〜約５．５ｍｇ／ｍｌの濃度となる量の、化合物Ａ（ラセミ体）のクエン酸塩・二水和物、
（ｂ）約２５ｗ／ｖ％〜約５５ｗ／ｖ％のプロピレングリコール、
（ｃ）溶液医薬組成物を完成させるに必要な量の水、および
（ｄ）メタンスルホン酸、クエン酸及び塩酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸性物質、
を含有する、ｐＨが約３〜約４である上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（１２）注射剤又は経口剤の形態である上記（１）に記載の溶液医薬組成物。
（１３）（ｉ）化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩を含む薬物含有粉末状乃至粒状物、および
（ｉｉ）プロピレングリコール及び水を含有する薬物溶解液、
からなる用時調製製剤。
（１４）上記（１）に記載の溶液医薬組成物及び当該組成物に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該記載物および／または当該パッケージに当該組成物を特定の疾患のために使用する、もしくは使用すべきであることを記載してなる商業パッケージ。
（１５）上記（１３）に記載の用時調製製剤及び当該製剤に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該記載物および／または当該パッケージに当該製剤を特定の疾患のために使用する、もしくは使用すべきであることを記載してなる商業パッケージ。
（１６）上記（１）に記載の溶液医薬組成物の有効な量を、消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の予防若しくは治療のために、患者に投与することを含む、方法。
（１７）上記（１）に記載の溶液医薬組成物の、消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の予防若しくは治療のための使用。
（１８）化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する溶液医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ）溶液医薬組成物を完成させるに必要な量よりも少ない量の水と最終的な組成物中約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％の濃度となる量のプロピレングリコールを含む混合溶媒に、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解させる工程、および
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合液に水を添加して組成物を完成させる工程を含む製造方法。
（１９）化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する溶液医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ’）最終的な組成物中約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％の濃度となる量のプロピレングリコールに、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解させる工程、および
（ｉｉ’）工程（ｉ’）で得られた液に溶液医薬組成物を完成させるに必要な量の水を添加して組成物を完成させる工程、
を含む製造方法。
（２０）必要に応じて酸性物質および／または製剤化に必要な添加剤を加え、ｐＨを約２〜約５．５に調整する工程を含む上記（１８）又は（１９）のいずれかに記載の方法。
（２１）上記（１８）〜（２０）のいずれかに記載の方法によって得ることができる、溶液医薬組成物。
（２２）化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩の水系溶媒中での溶解性および安定性を改善する方法であって、最終的な組成物中約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％の濃度となる量のプロピレングリコールを含む水系溶媒に、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解させることを含む改善方法。
（２３）上記（２２）に記載の方法によって得ることができる、化合物Ａの溶解性および安定性が改善された溶液医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明にかかわる化合物Ａの水に対する溶解性とｐＨの関係を示したものである。
図２は、本発明組成物（化合物Ａ １．７１ｍｇ／ｍｌ含有組成物）の安定性試験の結果を示したものである。
図３は、本発明組成物（化合物Ａ ５．１５ｍｇ／ｍｌ含有組成物）の安定性試験の結果を示したものである。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明を以下により詳細に説明する。
（ａ）化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩
本発明にかかわる化合物Ａ、即ち、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドは、下記式：
で表される化合物であり、選択的セロトニン４受容体アゴニストとして、良好な消化管運動促進作用を有している。
本発明にかかわる化合物Ａはラセミ体であっても、又は一方の光学活性体であってもよいが、ラセミ体が好適である。
また、化合物Ａはフリー体であってもよいし、その生理学的に許容される塩であってもよい。塩としては好ましくは酸付加塩がよい。たとえば有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩等が挙げられ、無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が例示できる。この中でも特にクエン酸塩が好ましい。さらに、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩は、溶媒和物であってもよく、水和物若しくは非水和物であってもよい。好ましくはクエン酸塩の水和物がよく、とりわけクエン酸塩・２水和物が好ましい。
上記化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩は、例えば、米国特許第４８７００７４号公報に記載の方法またはこれに準じる方法によって製造することができる。
本発明の溶液医薬組成物は、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を、化合物Ａに換算して、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌ、好ましくは、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、約１．５ｍｇ／ｍｌ〜約５．５ｍｇ／ｍｌ含有する。
本発明によれば、下記に示すような溶媒（およびｐＨ）であれば、該溶媒は、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を、目的とする濃度よりも多くの量を溶解できる。したがって、上記の化合物Ａの濃度は、飽和濃度を示すものではなく、溶液医薬組成物として求められる条件に適合する濃度である。本発明組成物における溶媒は基本的に下記のプロピレングリコール及び水からなる。
（ｂ）プロピレングリコールおよび（ｃ）水
本発明にかかわる溶媒は、プロピレングリコールと水との混合溶媒である。以下の実施例に示すように、プロピレングリコールは化合物Ａを溶解するが、溶解すると保存中に分解物を多量に生成させる（比較例２）。しかし、化合物Ａが溶解しない水（比較例１）をプロピレングリコールに混合した水系溶媒は、化合物Ａの溶解性と安定性を満たす溶媒であることが明らかとなった。
というものの、水系溶媒中、プロピレングリコールが高濃度のままであると、溶解性は維持されるが、保存安定性は十分満足いくものではなかった。即ち、プロピレングリコールの適切な濃度範囲には一定の制約がある。そこで、溶液組成物のｐＨを刺激性が生じない範囲で、ある程度酸性側に調整すれば分解物の生成を大幅に抑制することができ、そして、前記制約が解消するとの意外な知見を得た。このような知見から、プロピレングリコールの適切な濃度範囲を見いだした。
具体的には、プロピレングリコールの配合量は、溶液医薬組成物全量に対し約１０ｗ／ｖ％以上、通常、約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％、好ましくは、約１０ｗ／ｖ％〜約７５ｗ／ｖ％、より好ましくは、約２０ｗ／ｖ％〜約７５ｗ／ｖ％、最も好ましいのは約２５ｗ／ｖ％〜約５５ｗ／ｖ％である。
また、上記プロピレングリコールの一部に代えて、プロピレングリコールの効果に悪影響を与えない量の他の溶媒、例えばエタノール等を混合して使用してもよい。その混合割合は特に限定されないが、溶液組成物全量に対し約１０ｗ／ｖ％以下である。
組成物中、化合物Ａ、プロピレングリコール、下記の必要に応じて添加する酸性物質そのものや各添加剤そのものを除いた残余は水であり、その量は溶液医薬組成物を完成させるに必要な量である。この水の量について、「溶液医薬組成物を完成させるに必要な量」とは、所望の溶液医薬組成物の調製工程で用いられる水の全量を意味し、化合物Ａをプロピレングリコールに溶解させる際にプロピレングリコールを水溶液として用いる場合にはその水の量、酸性物質を添加する場合のその水溶液とする水の量、最終的に溶液医薬組成物の全量を調整する場合に添加される残余の水の量などの合計量である。
なお、本明細書において、「溶液医薬組成物を完成させるに必要な量」なる用語は、単に「組成物を完成させる量」、「組成物を完成させるに必要な量」または「組成物を完成させるための量」などということもある。
したがって、例えば溶液医薬組成物がプロピレングリコールを約５０ｗ／ｖ％、化合物Ａを５ｍｇ／ｍｌ含む注射剤であるとき、組成物中水は約５０ｗ／ｖ％含まれる。
なお、これにエタノール等の他の溶媒が配合される場合、プロピレングリコールの一部に代えてそれら溶媒を配合するので水の量には殆ど影響されないし、活性成分の化合物Ａの量や後記ｐＨ調整用の酸性物質の添加量は、全体の組成物量から見て僅かである。
（ｄ）酸性物質
本発明の溶液医薬組成物では、酸性物質の添加は必須ではない。即ち、化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩、プロピレングリコールおよび水からなる溶液のｐＨが約２〜約５．５であれば、酸性物質の添加は必要ではない。ｐＨが上記範囲を逸脱するときは酸性物質を添加して、ｐＨを前記に範囲に調整する。上記範囲は、好ましくは、約２．５〜約５、より好ましくは約２．５〜約４．５、最も好ましくは、約３〜約４である。但し、酸性物質を添加しなくてもそのｐＨが上記範囲に含まれる場合であっても、所望のｐＨに調整するために酸性物質を添加することが奨励される。このような酸性物質としては、当該溶液医薬組成物のｐＨを上記範囲に調節することができるものであれば特に限定されず、無機酸、有機酸ともに使用することができる。具体的には、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸などの無機酸、メタンスルホン酸、乳酸、酢酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸が例示できる。好ましくは、塩酸、燐酸、クエン酸、メタンスルホン酸、より好ましくは、塩酸である。
溶液医薬組成物の製造方法
本発明の溶液医薬組成物の製造方法は、特に限定されることなく、通常の方法、例えば、以下の方法に従って製造することができる。
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩をプロピレングリコールに溶解するに際しては、プロピレングリコールと溶液医薬組成物を完成させるに必要な量より少ない一定量の水から得られるプロピレングリコール水溶液に溶解させるか、またはプロピレングリコールに直接化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩を溶解させたのち、溶液医薬組成物を完成させるに必要な量より少ない量の水を添加する方法が採用される。
即ち、一定量の水に所定量のプロピレングリコールを添加、混合して得られる水溶液に、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を加え攪拌、溶解させる。このとき、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が未だ混合液中で白濁している場合、上記酸性物質を適当量添加することによって、所望されるｐＨに調節し、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解させる。また、酸性物質を添加する前に化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が溶解している場合であっても、必要に応じて酸性物質を添加することによって、適当なｐＨに調節することが奨励される。その後、水を加え組成物の容量を調整して本発明の溶液医薬組成物を調製する。すなわち、上記組成物の調製に際して、プロピレングリコールと混合する水の量は、若干少なく使用し、最終的に水を加えて一定容量となるように調整するのが好ましい。
または、まずプロピレングリコールに化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を加え、攪拌し、溶解させる。その際必要に応じて加温してもよい。その後、一定量の水を添加して混合する。酸性物質の添加については上記と同様に行う。その後、水を加えて組成物の容量を調整して本発明の溶液医薬組成物を調製する。
また、所望されるｐＨよりも更に酸性の溶液となるよう過剰の酸性物質を上記プロピレングリコール水溶液中に配合し、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解させ、その後水酸化ナトリウムの如き適当な塩基性物質で水溶液のｐＨを所望の範囲に調節してもよい。
本発明の特徴と好ましい実施態様
本発明の特徴のひとつは、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解するが、保存条件下で化合物Ａの分解を促進するという、利害得失を有するプロピレングリコールと、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を実質的に溶解しない水との混合物を溶媒として選択することにより、プロピレングリコールの溶解能を維持したまま化合物Ａの分解を抑制したことにある。
本発明の別の特徴は、溶液のｐＨを約２〜約５．５に保持することにより、化合物Ａの分解を抑制せしめると同時にプロピレングリコールの適切な濃度範囲を飛躍的に拡大したことにある。
本発明の更なる特徴は、プロピレングリコールと水との組み合わせにより、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を飽和に近い状態で溶解させるのではなく、飽和濃度よりも十分に低い濃度において溶解させるので、保存条件の変動などに伴っておきるであろう化合物Ａの析出を阻止し、且つ、化合物Ａの分解を大幅に抑制したことにある。
本発明の好ましい実施態様は、上記（２）〜上記（１２）項に記載の組成物であり、その中でも、更に好ましい実施態様は、上記（１０）項に記載の組成物、最も好ましい実施態様は、上記（１１）項に記載の組成物である。
本発明組成物の溶液注射剤への適用
本発明の溶液医薬組成物を注射剤として使用する場合には、通常の公知の方法により、例えば、得られた組成物を濾過滅菌、高圧蒸気滅菌等で滅菌をおこなって使用する。また、上記溶液医薬組成物は、塩化ナトリウム、ブドウ糖、ソルビトール等の等張化剤、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチルなどの保存剤等の適当な添加剤を必要に応じて含んでいてもよい。これら添加剤は、酸性物質を添加する前に配合するのが好ましい。
本発明の注射剤は、静脈内注射剤としての使用されるほか、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤としても使用することができるが、これらに限定されない。また、得られた注射剤を輸液に配合して使用することも可能である。
本発明組成物の経口剤への適用
経口液剤
本発明の溶液医薬組成物を経口液剤として使用する場合には、当該組成物は、必要に応じて、以下の各種の添加剤を含んでいてもよい。例えば、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール等の糖類、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ソーマチン、ネオテーム等の甘味剤及びクエン酸、酒石酸、乳酸などの酸味剤、Ｌ−グルタミン酸又はその塩等の旨味成分などを、化合物Ａの苦味の抑制を目的として適量含んでいてもよい。また、必要に応じて当該組成物は、パラアミノ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル等を保存剤として適量含んでいてもよい。その添加時期、配合量等は通常の経口液剤の製造に準じて行うことができる。
経口半固形製剤
本発明の溶液医薬組成物を、適当な担体を加えることにより、あるいは容器中に保持あるいは充填することにより、実質的に外観が半固形ないし固形の経口製剤を調製することもできる。たとえば、上記溶液医薬組成物に、ゼラチン、寒天、キサンタンガム、グアガム、ジェランガムなどのゲル化剤を添加剤として添加し、加温することで化合物Ａを含有する均一な液体とし、これを治療単位量含有するように分割した後冷却し、あるいは冷却し硬化させた後に分割することにより、たとえば、ゼリー状の経口製剤（半固形剤）とすることができる。必要に応じて、当該経口製剤は、以下の添加剤、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、キシリトール等の糖類、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ソーマチン、ネオテームなどを甘味剤及びクエン酸、酒石酸、乳酸などの酸味剤を矯味成分として含有していてもよい。更に、嗜好性を高めるために、メントール、ストロベリー香料、ピーチ香料、ヨーグルト香料などを含有していてもよい。このほか、パラオキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどの保存剤も含有することもできる。その添加時期、配合量等は通常の経口半固形製剤の製造に準じて行うことができる。このゼリー状の製剤は、ゲル化剤の濃度を適当に調節することによりゲル強度を高め、錠剤あるいはカプセル形に成型することもできる。
用時調製製剤
本発明の溶液医薬組成物を、使用直前に調製する用時調製製剤としてもよい。即ち、本発明は薬物含有粉末状乃至粒状物及び薬物溶解液からなる用時調製製剤も提供する。
（ｉ）薬物含有粉末状乃至粒状物
薬物含有粉末状乃至粒状物は、化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩を含むものであり、上記溶液注射剤又は経口液剤に使用する各種添加剤を含んでいてもよく、適当な容器に充填する。
（ｉｉ）薬物溶解液
薬物溶解液は、プロピレングリコール及び水を含有する。また、必要に応じて、さらに酸性物質を含んでいてもよく、上記溶液注射剤又は経口液剤に使用する各種添加剤を含んでいてもよい。該酸性物質の種類は上記に記載したとおりであり、またそれぞれの濃度は、上記薬物含有粉末状乃至粒状物と混合した際に上記溶液医薬組成物における濃度となるように配合すればよい。
実際に溶液注射剤や経口剤等として使用する際は、薬物含有粉末状乃至粒状物に、上記薬物溶解液の必要量を添加し、化合物Ａを十分に混合、溶解することによって本発明の溶液組成物を調製し、使用することができる。
【実施例】
以下、実施例、比較例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、これらに限定されない。
以下の実施例等において、化合物Ａのラセミ体を化合物Ａ−ａと、また、化合物Ａ−ａのクエン酸塩二水和物を化合物Ａ−ｂと定義する。
なお、以下の試験例２で行った試験、即ち「６０℃、１ケ月保存」の条件下での安定性試験は、本発明組成物が非常に安定であることを示すために実施した苛酷試験（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ ｕｎｄｅｒ ｓｅｖｅｒｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）であり、医薬品の常温における保存安定性を推測するために通常実施される加速試験（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ）「４０℃、６ヵ月保存」よりも苛酷な試験である。
また、極めて短期間で安定性を評価するために、更に苛酷な「８０℃、１週間保存」の条件下でも安定性試験を行うことがある。即ち、比較例２および試験例１で行ったこの安定性試験は、苛酷試験と比較して非常に苛酷な試験（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ ｕｎｄｅｒ ｍｕｃｈ ｓｅｖｅｒｅｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）（超−苛酷試験）である。
比較例１（化合物Ａ−ａの水に対する溶解性）
化合物Ａ−ｂを用いて、化合物Ａ−ａの水に対する溶解性（２０℃）を調べた。その結果を図１に示す。
図１に示すように、化合物Ａ−ａの水に対する溶解度は、ｐＨ６．１で０．００１３ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ３．５でも０．３８ｍｇ／ｍｌと非常に低いものであった。
比較例２（化合物Ａ−ａのプロピレングリコールへの溶解性及び安定性）
（１）（化合物Ａ−ａ １．７１ｍｇ／ｍｌ含有組成物）
ガラスビーカーにプロピレングリコール５０ｇを入れ、それを攪拌しながら化合物Ａ−ｂ １３２ｍｇをそこに添加し、攪拌することによって溶解させた。得られた混合液において、化合物Ａ−ｂは完全に溶解していた。この溶液をガラス製注射筒にセットしたデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（マイレックス−ＧＶ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過しながら２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填し、熔閉用ガスバーナーで閉塞後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）した。このアンプルを「８０℃、一週間保存」の条件での安定性試験（超−苛酷試験）を行った。即ち、８０℃で一週間保存した後、当該溶液の保存前後での総類縁物質量を、高速溶液クロマトグラフ法（面積百分率）により測定した。尚、総類縁物質量とは、化合物Ａ−ａの分解生成物および化合物Ａ−ａに夾雑する副生物、即ち、化合物Ａ−ａを製造する際に生じる中間体や不純物等の総量を意味する。
その結果、保存前の総類縁物質量は０．６０％であったにもかかわらず、１週間後の総類縁物質量は、３９．８％と著しく増加していた。
（２）（化合物Ａ−ａ ５．１５ｍｇ／ｍｌ含有組成物）
上記（１）と同様にして、ガラスビーカーにプロピレングリコール５０ｇを入れ、それを攪拌しながら化合物Ａ−ｂ ３９７ｍｇをそこに添加し、攪拌することによって溶解させ、得られたアンプルについて「８０℃、一週間保存」の条件下での安定性試験（超−苛酷試験）を行った。
その結果、保存前の総類縁物質量は１．８６％であったにもかかわらず、１週間後の総類縁物質量は、５０．３％と著しく増加していた。
実施例１（化合物Ａ−ａ １．７１ｍｇ／ｍｌ及び５．１５ｍｇ／ｍｌ含有組成物）
（１）化合物Ａ−ａ １．７１ｍｇ／ｍｌ含有溶液組成物の調製
ガラスビーカー中最終的に溶液組成物中３０、５０、７０（ｗ／ｖ）％の各濃度になるような量のプロピレングリコール（以下、ＰＧということがある）と組成物を完成させる量より少ない量の水を混合し、その溶液を攪拌しながら化合物Ａ−ｂ １３２ｍｇおよび必要に応じて適量の０．１ｍｏｌ／リットル−塩酸を加え、ｐＨ２．１〜４．８の溶液に調整し、残りの水を加え、無色透明な溶液医薬組成物５０ｍｌを製造した。
得られた各溶液をガラス製注射筒にセットしたデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（マイレックス−ＧＶ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過しながら２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填し、熔閉用ガスバーナーで閉塞後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、化合物Ａ−ａの注射液を製造した。
（２）化合物Ａ−ａ ５．１５ｍｇ／ｍｌ含有溶液組成物の調製
上記（１）と同様にして、ガラスビーカー中最終的に溶液組成物中５０、７０、９０（ｗ／ｖ）％の各濃度になるような量のプロピレングリコールと組成物を完成させる量より少ない量の水を混合し、その溶液を攪拌しながら化合物Ａ−ｂ ３９７ｍｇおよび必要に応じて適量の０．１ｍｏｌ／リットル−塩酸を加え、ｐＨ２．５〜４．９の溶液に調整し、残りの水を加え、無色透明な溶液医薬組成物５０ｍｌを製造した。
得られた各溶液をガラス製注射筒にセットしたデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（マイレックス−ＧＶ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過しながら２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填し、熔閉用ガスバーナーで閉塞後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、化合物Ａ−ａの注射液を製造した。
試験例１
上記実施例１で得た各注射液について、「８０℃、一週間保存」の条件での安定性試験（超−苛酷試験）を行った。即ち、８０℃で一週間保存した後、各溶液の保存前後での総類縁物質量を、高速溶液クロマトグラフ法（面積百分率）により測定した。
一週間後の総類縁物質量（％）を図２（実施例１（１））および図３（実施例１（２））に示す。これらの結果、本発明の組成物は安定であることがわかった。
実施例２（化合物Ａ−ａ １．６２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
ガラスビーカーに注射用水４０ｍｌを入れ、プロピレングリコール５０ｇを加えマグネチックスターラー（東洋科学産業）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ ２５０ｍｇを加え１５分間攪拌溶解させた。この液に０．１ｍｏｌ／リットル−塩酸を添加することによって、４種類の異なるｐＨ（下記表１参照）の溶液を調製した。これら各溶液に注射用水を加え全量を１００ｍｌとした。得られた各溶液をガラス製注射筒にセットしたデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（マイレックス−ＧＶ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過しながら２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填し、熔閉用ガスバーナーで閉塞後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射液を製造した（下記表１参照）。
試験例２（６０℃、１ヶ月の安定性試験）
実施例２で得た各注射液（２−▲１▼〜２−▲４▼）について、「６０℃、１ヶ月保存」の条件下での安定性試験（苛酷試験）を行った。即ち、各注射液を６０℃で１ヶ月間保存した後、各溶液の保存前後での総類縁物質量を、高速溶液クロマトグラフ法（面積百分率）により測定した。また、「溶液状態」を注射剤の不溶性異物検査法（Ｆｏｒｅｉｇｎ Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｍａｔｔｅｒ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）で評価した。その結果を表１に示す。
上記試験の結果、どの注射剤も６０℃、１ヶ月の苛酷試験において安定であることが判った。
実施例３（化合物Ａ−ａ １．６２ｍｇ／ｍｌ含有組成物）
組成物を完成させるための量よりも少ない量の水に、最終的に表２に記載の各濃度になるようにプロピレングリコールを添加し、その溶液に攪拌しながら化合物Ａ−ｂ ５．０ｍｇおよび必要に応じてメタンスルホン酸水溶液を加えｐＨを調整した後、水を添加して無色透明な液体医薬組成物２ｍｌを製造した。得られた各組成物のｐＨを表２に示す。
実施例４（化合物Ａ−ａ ３．２５ｍｇ／ｍｌ含有組成物）
組成物を完成させるための量よりも少ない量の水に、最終的に表３に記載の各濃度になるようにプロピレングリコールを添加し、その溶液に攪拌しながら化合物Ａ−ｂ １０．０ｍｇおよびメタンスルホン酸水溶液を加えｐＨを調整した後、水を添加して無色透明な溶液医薬組成物２ｍｌを製造した。得られた各組成物のｐＨを表３に示す。
実施例５（化合物Ａ−ａ ４．８７ｍｇ／ｍｌ含有組成物）
０．８ｍｌの水にプロピレングリコール１ｇを添加し、その溶液に攪拌しながら化合物Ａ−ｂ １５．０ｍｇおよびメタンスルホン酸水溶液を加えｐＨを調整した後、水を添加して無色透明な溶液医薬組成物２ｍｌを製造した。得られた組成物のｐＨを表４に示す。
実施例６（化合物Ａ−ａ １０．３ｍｇ／ｍｌ含有組成物）
ガラスビーカーにプロピレングリコール５ｇおよび化合物Ａ−ｂ １５９ｍｇを加え、約６０℃で加温下マグネチックスターラー（東洋科学産業）を用いて３分間攪拌溶解させた。この溶液に注射用水を加え全量を１０ｍｌとした。得られた組成物のｐＨは約４．２であった。
実施例７（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例１（表５）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ３．５に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例８（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例２（表６）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ２．５に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例９（化合物Ａ−ａ ３．４３ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例３（表７）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ ２６．４５ｇを加え１５分間攪拌した。この白濁液に１ｍｏｌ／リットル−塩酸を徐々に加えて溶解し、最終的にｐＨを３．０に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例１０（化合物Ａ−ａ ５．１５ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例４（表８）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ ３９．６７５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この白濁液に１ｍｏｌ／リットル−塩酸を徐々に加えて溶解し、最終的にｐＨをｐＨ２．５に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例１１（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例５（表９）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ３．５に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で１０ｍｌ無色アンプルに１０ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例１２（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例６（表１０）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を０．５ｍｏｌ／リットル−メタンスルホン酸でｐＨ３．５に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例１３（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）（酸性物質非添加）
処方例７（表１１）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。得られた溶液のｐＨは４．５であった。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例１４（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例８（表１２）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール１．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ２．５に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例１５（化合物Ａ−ａ ３．４３ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例９（表１３）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール１．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ ２６．４５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ２．０に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤とした。
実施例１６（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例１０（表１４）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ４．０に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃２０分間）し、注射剤とした。
実施例１７（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例１１（表１５）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．０ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ３．０に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃２０分間）し、注射剤とした。
実施例１８（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例１２（表１６）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール１．０ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ２．５に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃２０分間）し、注射剤とした。
実施例１９（用時調製製剤）
処方例１３（表１７）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤用溶解液および薬物含有粉末状乃至粒状物を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌後、１ｍｏｌ／リットル−塩酸９．５ｍｌを加え攪拌し、均一に混合した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２ｍｌ無色アンプルに２ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤用の溶解液を製した（処方例１３−１）。また、この濾液をアンプル充填熔閉機（ハギノヤ機械、Ｈ−０１型）で２０ｍｌ無色アンプルに２０ｍｌずつ充填、熔閉後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤用の溶解液を製した（処方例１３−２）。
処方例１３−３及び１３−４の組成から成る薬物含有粉末状乃至粒状物は、化合物Ａ−ｂの粉末（無菌化品）を使用し、無菌充填作業用にバリデートされたアイソレーター内で処方例に従って秤量した。それらをガラスバイアルに充填、ブチルゴム栓により施栓した。
上述用時調整製剤を注射剤として使用するには、ガラス注射筒に計りとった溶解液を薬物含有粉末状乃至粒状物のバイアル中に用時注入し、溶解させて、化合物Ａ−ａの溶液とする。
実施例２０（経口液剤）
処方例１４（表１８）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの経口液剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に精製水１．５リットルを入れ、ソルビトール５００ｇ、クエン酸５ｇ、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム５ｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で１５分間攪拌溶解した。さらに、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ３．５に調節した。その後、適量の精製水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液を１００ｍｌガラス瓶に充填し、経口液剤（シロップ剤）を製した。本製剤は、例えば、薬効量である２ｍｌを計量カップに量り取り分割して服用する。
実施例２１（化合物Ａ−ａ １．７２ｍｇ／ｍｌ含有注射剤）
処方例１５（表１９）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの注射剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に注射用水２リットルを入れ、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え攪拌機（Ｆｉｎｅ社製、ＦＢＬ１２００Ｍ型）で５分間攪拌し、均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １３．２２５ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液を１ｍｏｌ／リットル−塩酸でｐＨ３．５に調節した。その後、適量の注射用水を加え全量を５リットルとした。この液をデュラポアＰＶＤＦメンブレンフィルター（ＭＣＧＬ１０Ｓ、０．２２μｍ、日本ミリポア製）で濾過した。この濾液を分注器（平沢製作所）で２０ｍｌ無色バイアルに１０ｍｌずつ充填後、ゴム栓（Ｖ５−Ｆ８、大協ゴム精工）で打栓し、フリップオフキャップを被せ、巻き締め機（扇機械）で巻き締め後、高圧蒸気滅菌機（讃岐田製作所）で滅菌（１２１℃、２０分間）し、注射剤を製した。
実施例２２（半固形製剤）
処方例１６（表２０）に示す処方（製造分量）に従い、化合物Ａ−ａの半固形（ゼリー）製剤を製造した。即ち、ステンレス製容器に精製水１リットルを入れ、メチルパラベン２．５ｇを加え１０分間攪拌しながら９０℃で加熱溶解後、室温まで冷却した。次に、Ｄ−ソルビトール５００ｇ、クエン酸５ｇを加え１０分間攪拌し溶解した。次に、プロピレングリコール２．５ｋｇを加え５分間攪拌し均一に混合した。次に、化合物Ａ−ｂ １５．８７ｇを加え１５分間攪拌溶解した。この液にゼラチン５００ｇを加え攪拌しながら８０℃に加熱し溶解した。その後、約５０℃まで冷却し、適量の精製水を加え全量を５リットルとした後、５ｍｌずつ容器に分注し冷却してゼリー剤とした。
【産業上の利用可能性】
本発明の溶液医薬組成物は、高濃度で化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有しており、注射剤、経口剤として有用である。また、本発明の溶液医薬組成物は安定性が高く、長期保存が可能である。更に、化合物Ａが上記薬物溶解液への溶解性が高いことから、本発明の組成物は使用直前に調製する用時調製製剤の形とすることができる。また本発明の溶液医薬組成物は、注射剤や経口剤としての製造に際して特別な条件、装置も必要なく従来の装置で製造可能である。
加えて、本発明の溶液医薬組成物を注射剤として使用する場合には、刺激性が低いという効果を有する。
【図１】
【図２】
【図３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、化合物Ａという）又はその生理学的に許容される塩、
（ｂ）約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％のプロピレングリコール及び
（ｃ）溶液医薬組成物を完成させるに必要な量の水、
を含有する溶液医薬組成物。
【請求項２】
ｐＨが約２〜約５．５である請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項３】
成分（ｂ）が約１０ｗ／ｖ％〜約７５ｗ／ｖ％のプロピレングリコールである請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項４】
成分（ａ）が、化合物Ａに換算して約１ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌの濃度となる量の、化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩である請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項５】
さらに、（ｄ）酸性物質を含有する請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項６】
酸性物質（ｄ）が、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、乳酸、酢酸、酒石酸およびクエン酸からなる群から選択される少なくとも１種である請求項５に記載の溶液医薬組成物。
【請求項７】
化合物Ａがラセミ体である請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項８】
化合物Ａの生理学的に許容される塩が、クエン酸塩である請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項９】
成分（ａ）が、化合物Ａのクエン酸塩２水和物である請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項１０】
（ａ）化合物Ａに換算して約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの濃度となる量の、化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩、
（ｂ）約２０ｗ／ｖ％〜約７５ｗ／ｖ％のプロピレングリコール、
（ｃ）溶液医薬組成物を完成させるに必要な量の水、および
（ｄ）メタンスルホン酸、クエン酸及び塩酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸性物質、
を含有する、ｐＨが約２．５〜約４．５である請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項１１】
（ａ）化合物Ａに換算して約１．５ｍｇ／ｍｌ〜約５．５ｍｇ／ｍｌの濃度となる量の、化合物Ａ（ラセミ体）のクエン酸塩・二水和物、
（ｂ）約２５ｗ／ｖ％〜約５５ｗ／ｖ％のプロピレングリコール、
（ｃ）溶液医薬組成物を完成させるに必要な量の水、および
（ｄ）メタンスルホン酸、クエン酸及び塩酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸性物質、
を含有する、ｐＨが約３〜約４である請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項１２】
注射剤又は経口剤の形態である請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項１３】
（ｉ）化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩を含む薬物含有粉末状乃至粒状物、および
（ｉｉ）プロピレングリコール及び水を含有する薬物溶解液、
からなる用時調製製剤。
【請求項１４】
請求項１に記載の溶液医薬組成物及び当該組成物に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該記載物および／または当該パッケージに当該組成物を特定の疾患のために使用する、もしくは使用すべきであることを記載してなる商業パッケージ。
【請求項１５】
請求項１３に記載の用時調製製剤及び当該製剤に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該記載物および／または当該パッケージに当該製剤を特定の疾患のために使用する、もしくは使用すべきであることを記載してなる商業パッケージ。
【請求項１６】
請求項１に記載の溶液医薬組成物の有効な量を、消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の予防若しくは治療のために、患者に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の溶液医薬組成物の、消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の予防若しくは治療のための使用。
【請求項１８】
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する溶液医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ）溶液医薬組成物を完成させるに必要な量よりも少ない量の水と最終的な組成物中約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％の濃度となる量のプロピレングリコールを含む混合溶媒に、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解させる工程、および
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合液に水を添加して組成物を完成させる工程、
を含む製造方法。
【請求項１９】
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する溶液医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ’）最終的な組成物中約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％の濃度となる量のプロピレングリコールに、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解させる工程、および
（ｉｉ’）工程（ｉ’）で得られた液に溶液医薬組成物を完成させるに必要な量の水を添加して組成物を完成させる工程、
を含む製造方法。
【請求項２０】
必要に応じて酸性物質および／または製剤化に必要な添加剤を加え、ｐＨを約２〜約５．５に調整する工程を含む請求項１８又は１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
請求項１８〜２０のいずれかに記載の方法によって得ることができる、溶液医薬組成物。
【請求項２２】
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩の水系溶媒中での溶解性および安定性を改善する方法であって、最終的な組成物中約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％の濃度となる量のプロピレングリコールを含む水系溶媒に、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解させることを含む改善方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法によって得ることができる、化合物Ａの溶解性および安定性が改善された溶液医薬組成物。
【請求項１】
（ａ）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、化合物Ａという）又はその生理学的に許容される塩、
（ｂ）約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％のプロピレングリコール及び
（ｃ）溶液医薬組成物を完成させるに必要な量の水、
を含有する溶液医薬組成物。
【請求項２】
ｐＨが約２〜約５．５である請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項３】
成分（ｂ）が約１０ｗ／ｖ％〜約７５ｗ／ｖ％のプロピレングリコールである請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項４】
成分（ａ）が、化合物Ａに換算して約１ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌの濃度となる量の、化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩である請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項５】
さらに、（ｄ）酸性物質を含有する請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項６】
酸性物質（ｄ）が、塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、乳酸、酢酸、酒石酸およびクエン酸からなる群から選択される少なくとも１種である請求項５に記載の溶液医薬組成物。
【請求項７】
化合物Ａがラセミ体である請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項８】
化合物Ａの生理学的に許容される塩が、クエン酸塩である請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項９】
成分（ａ）が、化合物Ａのクエン酸塩２水和物である請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項１０】
（ａ）化合物Ａに換算して約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの濃度となる量の、化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩、
（ｂ）約２０ｗ／ｖ％〜約７５ｗ／ｖ％のプロピレングリコール、
（ｃ）溶液医薬組成物を完成させるに必要な量の水、および
（ｄ）メタンスルホン酸、クエン酸及び塩酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸性物質、
を含有する、ｐＨが約２．５〜約４．５である請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項１１】
（ａ）化合物Ａに換算して約１．５ｍｇ／ｍｌ〜約５．５ｍｇ／ｍｌの濃度となる量の、化合物Ａ（ラセミ体）のクエン酸塩・二水和物、
（ｂ）約２５ｗ／ｖ％〜約５５ｗ／ｖ％のプロピレングリコール、
（ｃ）溶液医薬組成物を完成させるに必要な量の水、および
（ｄ）メタンスルホン酸、クエン酸及び塩酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸性物質、
を含有する、ｐＨが約３〜約４である請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項１２】
注射剤又は経口剤の形態である請求項１に記載の溶液医薬組成物。
【請求項１３】
（ｉ）化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩を含む薬物含有粉末状乃至粒状物、および
（ｉｉ）プロピレングリコール及び水を含有する薬物溶解液、
からなる用時調製製剤。
【請求項１４】
請求項１に記載の溶液医薬組成物及び当該組成物に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該記載物および／または当該パッケージに当該組成物を特定の疾患のために使用する、もしくは使用すべきであることを記載してなる商業パッケージ。
【請求項１５】
請求項１３に記載の用時調製製剤及び当該製剤に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該記載物および／または当該パッケージに当該製剤を特定の疾患のために使用する、もしくは使用すべきであることを記載してなる商業パッケージ。
【請求項１６】
請求項１に記載の溶液医薬組成物の有効な量を、消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の予防若しくは治療のために、患者に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の溶液医薬組成物の、消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の予防若しくは治療のための使用。
【請求項１８】
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する溶液医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ）溶液医薬組成物を完成させるに必要な量よりも少ない量の水と最終的な組成物中約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％の濃度となる量のプロピレングリコールを含む混合溶媒に、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解させる工程、および
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合液に水を添加して組成物を完成させる工程、
を含む製造方法。
【請求項１９】
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する溶液医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ’）最終的な組成物中約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％の濃度となる量のプロピレングリコールに、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解させる工程、および
（ｉｉ’）工程（ｉ’）で得られた液に溶液医薬組成物を完成させるに必要な量の水を添加して組成物を完成させる工程、
を含む製造方法。
【請求項２０】
必要に応じて酸性物質および／または製剤化に必要な添加剤を加え、ｐＨを約２〜約５．５に調整する工程を含む請求項１８又は１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
請求項１８〜２０のいずれかに記載の方法によって得ることができる、溶液医薬組成物。
【請求項２２】
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩の水系溶媒中での溶解性および安定性を改善する方法であって、最終的な組成物中約１０ｗ／ｖ％〜約９２ｗ／ｖ％の濃度となる量のプロピレングリコールを含む水系溶媒に、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を溶解させることを含む改善方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法によって得ることができる、化合物Ａの溶解性および安定性が改善された溶液医薬組成物。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９６２２９
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【発行日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０５９３２（Ｐ２００５−５０５９３２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００６１５９
【国際出願日】平成１６年４月２８日（２００４．４．２８）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【発行日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００６１５９
【国際出願日】平成１６年４月２８日（２００４．４．２８）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
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