濫用抵抗性製剤
【解決手段】 医薬組成物は、少なくとも１つの活性医薬品成分、特に個人により濫用されやすいものを含んでもよい、被覆微粒子を含み得る。被覆粒子は脂肪／蝋を含んでもよく、改善された放出制御および／または破砕抵抗性を有する。これらの被覆微粒子およびそれを含む剤形を製造する方法についてもまた、記載されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本明細書は、その開示を参照によって本明細書に援用する、２００６年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／８４５，１２８号明細書、２００６年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／８４５，１２７号明細書、２００６年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／８４５，１２６号明細書、２００６年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／８４５，１５１号明細書、および２００６年１０月１０日に出願された米国仮特許出願第６０／８５０，４５６号明細書の出願日の優先権を主張する２００７年９月１３日に出願された米国特許出願第１１／９００，８５１号明細書の一部継続出願であり、その出願日の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
例えばオピオイドオキシコドンなどの特定の薬物（本明細書では活性医薬品成分または「ＡＰＩ」と称する）は、疼痛を低下させるために患者に投与される。これらの患者の多くにおいて功を奏する疼痛管理は、終日にわたるオピオイドの特定の血液レベルの維持を必要とする。一般に製薬産業で使用される許容可能な血液レベルを得る１つの方法は、所望の血液レベルを得るのに要するよりもはるかに多量の薬物を含有する用量を提供することである。錠剤を服用した直後の血液レベルは、摂取（Ｔｍａｘ）の数時間以内であることが多い比較的短時間で最大またはＣｍａｘに達し、その後は身体が薬物を使用し処理して血液系から排出するにつれて、血液レベルは下降する。得られたＣｍａｘが十分に高ければ、そして身体の薬物クリアランスが十分に緩慢であれば、血液レベルは４〜１２時間またはさらに長きにわたり治療的なレベル以下に低下しないかもしれない。しかしオキシコドンのような薬物では、そして実のところ多数のその他の薬物では、これは非実用的かつ非効率的投与システムである。さらに患者にとっては、このような高い初期ＡＰＩレベルが顕著な副作用を引き起こすリスクがある。
【０００３】
薬物を投与する別の方法は、持続放出機序の使用を伴う。持続放出は多数の異なるやり方で達成でき、獲得できる多数の異なる放出プロフィールがある。単なる例示として、消化管に触れた際に利用できる流体で膨張して緩慢に浸食され、または顆粒中に含有されるＡＰＩ薬物材料の湿潤と拡散を遅延させ、それによってはるかにより低いＣｍａｘと頻繁にはるかに長いＴｍａｘを提供する材料を用いて、粒状材料を製造できる。理想的にはゼロ次放出が得られ、それによって頻繁には６時間以上、より好ましくは１２時間以上、最も好ましくは約２４時間以上である長時間にわたって、一定の放出速度および一定の血液レベルが得られる。このストラテジーは、１日に服用しなくてはならない投薬回数を低減できるだけでなく、それはまた、不必要に高い初期血液レベルによってもたらされる副作用への曝露を防止し得る。
【０００４】
「陶酔状態」になるためにこれらのタイプの製品の濫用を求める者は、このような徐放、および確かにその他の放出制御戦略によって挫折する。これらの戦略は、濫用者は求めるが、通常の患者には望ましくないまたは危険な副作用とさえ見なされる、多幸感またはその他の生理学的効果を引き起こすことができる、高い血液薬物レベルを得ることを積極的に防止する。このような処方薬濫用者は、持続放出錠剤を単に噛みくだくこと、または注射のために乳鉢と乳棒を使用してそれらを破砕することなどをはじめとする様々な投与濫用手段によって、放出制御機序を回避することを学んでいる。これはＡＰＩ粒子および／または放出制御コーティングの破裂を引き起こし、または別のやり方で損なうことができ、消化および吸収により多くのＡＰＩをより迅速に曝して、濫用者がより高い血液レベルを達成できるようにする。
【０００５】
このような濫用は、かなり広範囲にわたり影響を及ぼす可能性がある。第一にそれは個人による薬物濫用を容易にし、それは濫用者の顕著な健康上の影響、さらには死亡にさえ行き着く場合がある。このような濫用の影響は、濫用者とその近親者の域をはるかに超えて広がる。実際、影響が社会に及ぶ場合もある。癌患者に必要な有用な薬物、手術後または手術前疼痛、関節炎または背部損傷からの慢性疼痛がある患者は、彼らが対処できるようにする製品が入手できなくてはならない。しかし大抵の場合これらは処方薬であり、真に非合法の禁制品よりも自由に得ることができるため、濫用の可能性について規制当局および法執行機関は常に懸念を抱いている。また彼らの健康管理費、彼らのリハビリテーション費用、彼らの薬物依存を維持するために引き起こされ得る犯罪の増加などをはじめとする、薬物使用に関連した社会的問題もある。
【０００６】
剤形をより破砕抵抗性／濫用抵抗性にする方法としては、米国特許出願公開第２００６／０１０４９０９号明細書および米国特許出願公開第２００６／０１９３９１４号明細書で開示されるものが挙げられる。脂肪／蝋を含んでもよい様々な材料で医薬品または粒子を被覆して、味覚マスキング、持続放出、より容易な嚥下などのその他の目的を達成することもまた知られている。例えば米国特許第５，１７８，８７８号明細書、米国特許第５，６０７，６９７号明細書、米国特許第６，０２４，９８１号明細書、米国特許第６，２８０，７７０号明細書、米国特許第６，３６８，６２５号明細書、米国特許第６，６９２，７７１号明細書、米国特許第６，７４０，３４１号明細書、米国特許第２００３／０１８０３６２号明細書、米国特許第２００５／０１６３８３９号明細書、および米国特許第２００７／０００３６１７号明細書を参照されたい。とりわけその１つがエチルセルロースおよびＨＰＭＣを含むことができる、二層コーティングで被覆された顆粒を開示する米国特許第６，７４０，３４１号明細書もまた参照されたい。
【０００７】
放出制御コーティングを回避する別のやり方は、水またはエタノールなどの溶媒によって剤形の溶解を試みることである。多くの処方薬はアルコールと共に摂取すべきではないので、後者は特に危険な可能性がある。使用するコーティング材料次第で、エタノールまたは水は溶媒として機能でき、コーティングを溶解または浸食して意図される放出制御を回避する。得られた材料は、次に薬物濫用者によって一般に経口的に、またはシリンジ投与される。
【０００８】
このタイプの溶媒濫用を阻止するいくつかの技術が開発されている。経口オピオイド化合物のための１つの濫用阻止システムについては、米国特許出願公開第２００６／０１７７３８０号明細書に記載されている。この開示は、シリンジ取り込みの障害物を形成するゲル形成ポリマー、および過剰な量の活性化合物を吸入すると不快感を引き起こす鼻孔／粘膜刺激物を含有する組成物について述べている。このような濫用阻止システムは、経鼻または非経口濫用経路のためにデザインされることが多い。米国特許出願公開第号明細書２００６／０１９３９１４、米国特許出願公開第２００６／０１８８４４７号明細書、米国特許出願公開第２００６／０１９３７８２号明細書、米国特許出願公開第２００６／０２０４５７３号明細書、米国特許出願公開第２００２／０１１０５９５号明細書、国際公開第２００６／０７９５５０号パンフレット、国際公開第２００７／０８７４５２Ａ２号パンフレット、米国特許第６，６０７，７５１号明細書、および米国特許第７，０９０，８６７号明細書もまた参照されたい。脂肪／蝋の使用については、米国特許出願公開第２００４／０１１６３５２号明細書でもまたより一般的に記載されている。米国特許出願公開第５，５００，２２７号明細書は、とりわけ持続放出を提供するためのコーティング中の蝋および脂肪アルコールの使用を開示する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一実施態様では、本発明は、被覆されて、その中に含有されるあらゆる活性医薬品成分（「ＡＰＩ」）の放出制御、または濫用抵抗性、特に破砕抵抗性の観点からの利点を提供する粒子を含んでなる。これは少なくともある程度は、粒子への、コーティングへの、または双方への脂肪／蝋の添加によって達成される。
【００１０】
別の実施態様では、コア、コーティング、または双方の中に脂肪／蝋を含有する本発明の粒子は、同一であるかまたは異なっていてもよいその他の脂肪／蝋粒子と共に混合され、別の態様ではそれと共に剤形に調合される。これらの医薬組成物およびそれから生成される剤形は、放出制御および／または破砕抵抗性の観点から利点を提供するだけでなく、それらはまた場合によっては耐溶剤性を提供してもよく、それによって溶媒および／または破砕などの物理的力への曝露による濫用への曝露が低減された、濫用抵抗性放出制御剤形を提供する。
【００１１】
別の実施態様では、本発明は、粒子重量を基準として少なくとも約０．１％の量のＡＰＩを含んでなる放出制御ＡＰＩ含有粒子と、約５〜約４０％の量の脂肪／蝋と、被覆粒子重量を基準として約５〜約３０％の脂肪／蝋を含有する破砕抵抗性コーティングとを含んでなる被覆粒子を含む。この実施態様のいくつかの態様では、被覆粒子重量を基準としてコーティングが約２０〜約７５重量％の量で存在する。この実施態様の被覆粒子は、粒子およびコーティングの双方に脂肪／蝋を含まない同一被覆粒子と比べて、より大きな破砕抵抗性またはより長いＡＰＩ放出の少なくとも１つを示す。
【００１２】
この実施態様の別の態様では、被覆粒子は顆粒の約０．１〜約９０重量％の量のＡＰＩを含んでなる湿潤顆粒である。この実施態様のいくつかの態様では、ＡＰＩは、顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在する、水には最大限でもわずかしか溶けないがアルコールには少なくともわずかに溶ける第１の材料と共に造粒される。前述の第１の材料に加えてまたはその代わりに、ＡＰＩは、顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在する、アルコールには最大限でもわずかしか溶けないが水には少なくともわずかに溶ける第２の材料と共に造粒できる。粒子が湿潤顆粒の場合、それは好ましくは水およびアルコール存在下で造粒される。一態様では第１の材料はエチルセルロースであり、第２の材料はＨＰＭＣである。
【００１３】
粒子のコーティングは、セルロースポリマー、メタクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸共重合体、およびシェラックからなる群から選択される材料をさらに含んでなり、前記コーティング材料は、アルコールベースの溶媒を使用して粒子上に付着される。一実施態様ではこのコーティング材料はエチルセルロースであり、コーティングは実質的に無水のエタノールを使用して粒子上に付着される。いくつかの実施態様では、粒子および被覆粒子の少なくとも１つが硬化される。好ましいＡＰＩはフェンタニル、オキシコドン、およびヒドロモルホンを用いたアヘン剤であり、それらの塩類が特に好ましい。
【００１４】
別の実施態様では、本発明は、組成物の約５〜約４０重量％の量の脂肪／蝋粒子を含むマトリックスと、上述のあらゆるＡＰＩ含有粒子とを含んでなる医薬組成物を考察する。場合によっては、マトリックス中でのこれらの脂肪／蝋の使用は、耐溶剤性を提供してもよく、また放出速度および／または破砕に影響を及ぼしてもよい。
【００１５】
これらの組成物としては、剤形の約５〜約３０重量％の量で存在する、蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択される脂肪／蝋粒子を含むマトリックスと、有効量のＡＰＩを提供するのに十分な量のＡＰＩ含有粒子とを含んでなる、医薬品剤形が挙げられる。ＡＰＩ含有粒子は、いくつかの態様ではＡＰＩと脂肪／蝋を含んでなる。この実施態様のいくつかの態様では、脂肪／蝋は、蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択され、ＡＰＩ含有粒子重量を基準として約５〜約４０％の量で存在する。この実施態様のいくつかの態様では、本発明は、約５〜約４０％の脂肪／蝋を含有する破砕抵抗性コーティングを含む。いくつかのさらなる態様では、脂肪／蝋は、蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択されて、被覆粒子重量を基準とし、コーティングは被覆粒子の約２０〜約７５重量％の量で存在する。１つ以上の賦形剤または追加的成分もまた、剤形中に存在してもよい。
【００１６】
この実施態様のいくつかの態様では、剤形は、粒子の約１〜約９０重量％の量で存在する、水には最大限でもわずかしか溶けないがアルコールには少なくともわずかに溶ける第１の材料をさらに含んでなる。なおも別の態様では、それは、粒子の約１〜約９０重量％の量で存在する、アルコールには最大限でもわずかしか溶けないが水には少なくともわずかに溶ける第２の材料を含んでなる。粒子がＡＰＩ、第１および第２の材料を含んでなる湿潤顆粒である場合、それは水とアルコールの溶媒系によって造粒されることが多い。この実施態様のいくつかの態様では、コーティングは、セルロースポリマー、メタクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸共重合体、およびシェラックからなる群から選択されるコーティング材料をさらに含んでなり、前記コーティング材料はアルコールベースの溶媒を使用して顆粒上に付着される。この場合もやはりいくつかの態様では、被覆粒子は、剤形あたり約１０μｇ〜約２０００ｍｇ、より好ましくは１０μｇ〜１０００ｍｇのＡＰＩを提供するのに十分な量で剤形中に存在する。
【００１７】
一態様では、第１の材料はエチルセルロースであり、第２の材料はＨＰＭＣである。別の態様では、コーティング材料はエチルセルロースであり、コーティングは実質的に無水のエタノールを使用して粒子上に付着される。粒子および／または被覆粒子は硬化されてもよい。
【００１８】
別の本発明の実施態様は、水およびアルコール存在下において、水には最大限でもわずかしか溶けないがアルコールには少なくともわずかに溶ける第１の材料を含むＡＰＩを造粒するステップを含んでなる、より長い放出および改善された破砕抵抗性放出剤形を提供する剤形を製造する方法である。いくつかの態様では、この第１の材料は顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在する。顆粒は、その代わりにまたはそれに加えて、アルコールには最大限でもわずかしか溶けないが水には少なくともわずかに溶ける第２の材料を含んでもよい。いくつかの態様では、この第２の材料は、顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在する。顆粒は、いくつかの実施態様ではまた、顆粒重量を基準として約５〜約４０％の量で存在する脂肪／蝋を含んでもよい。造粒、そして任意の乾燥および／または硬化の後、顆粒は、セルロースポリマー、メタクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸共重合体、およびシェラックからなる群から選択される材料を含んでなるコーティングで被覆され、前記コーティング材料は、アルコールベースの溶媒を使用して前記顆粒上に付着され、いくつかの実施態様では、被覆顆粒重量を基準として約５〜約４０％の量の脂肪／蝋をさらに含んでなる。コーティングは、被覆粒子重量を基準にして約２０％〜約７５重量％の量で提供される。この被覆顆粒は、任意に乾燥および／または硬化させてもよい。次に被覆顆粒を少なくとも１つの賦形剤と混合して配合物を形成し、配合物から個々の剤形を形成する。これとしては、被覆粒子の小包装、粒子を充填したカプセル、または被覆顆粒を使用した圧縮錠剤が挙げられる。いくつかの実施態様では、脂肪／蝋が前記顆粒に、および／または固体の非溶融形態で添加される。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、配合物が脂肪／蝋粒子を含む方法である。いくつかの実施態様では、これらの追加的脂肪／蝋粒子は、追加的破砕抵抗性、より長いＡＰＩ放出、または追加的耐溶剤性の少なくとも１つを提供するのに十分な量で提供される。脂肪／蝋は、蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択されることが多い。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の実施例１および２に従って破砕抵抗性コーティングありまたはなしで被覆された顆粒の比較溶出結果を示す。
【図２】本発明の実施例１および２に従った破砕抵抗性コーティングありまたはなしの様々な被覆顆粒の破砕後の比較溶出プロフィールを示す。
【図３】顆粒中に異なるレベルのポリマーを含有する本発明の実施例１および５のＣＲ被覆顆粒の溶出プロフィールを示す。
【図４】顆粒中に異なるレベルのポリマーを含有する本発明の実施例１および５のＣＲ被覆顆粒の破砕後の溶出プロフィールを示す。
【図５】様々な比率のバリアビーズありまたはなしの様々な被覆顆粒の比較溶出結果を示す。三角形で形成された線は被覆顆粒単独を表し、ダイヤモンドで形成された線は実施例６で生成されたＣｅｌｐｈｅｒｅと被覆顆粒の５０：５０混合物を表し、「ｘ」で形成された線はＣｅｌｐｈｅｒｅと被覆顆粒の７５：２５混合物を表し、四角形で形成された線は実施例６のＣｅｌｐｈｅｒｅと被覆顆粒の２５：７５混合物を表す。
【図６】実施例７に記載の材料を用いた比較試験を示す。
【図７】本発明の一実施様態に従って調製されたオキシコドンＨＣｌ（１０ｍｇ）錠剤について、実施例１１に記載の比較溶出プロフィールを示すグラフである。
【図８】本発明の一実施様態に従って調製されたオキシコドンＨＣｌ（８０ｍｇ）錠剤について、実施例１３に記載の比較溶出プロフィールを示すグラフである。
【図９】異なる百分率の被覆顆粒を含有する本発明の実施例１４〜１６のＣＲ被覆顆粒の比較溶出プロフィールを示すグラフである。
【図１０】Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌも硬化もなしの被覆顆粒と比べた、コーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがある被覆顆粒を硬化することの、ヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する影響を示す。
【図１１】Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌも硬化もなしの被覆顆粒と比べた、コア中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがある被覆顆粒を硬化することの、ヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する影響を示す。
【図１２】被覆顆粒（５０％被覆、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌも硬化もなし）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、硬化なしでコアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−３３（２０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）を表す。
【図１３】破砕された被覆顆粒（５０％被覆、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌも硬化もなし）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、硬化なしでコアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−３３（２０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）を表す。
【図１４】被覆顆粒（５０％被覆、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌも硬化もなし）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して硬化することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂを表し（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなし）、白抜き四角形はロット３７６６−３８（２０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図１５】破砕された被覆顆粒（５０％被覆、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌも硬化もなし）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して硬化することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂを表し（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなし）、白抜き四角形はロット３７６６−３８（２０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図１６】被覆顆粒（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌによる５０％被覆、硬化あり）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、コア中のＣｏｍｐｒｉｔｏｌレベルの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット４００２−３１Ｂ（１０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化顆粒硬化コーティング）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（２０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化顆粒硬化コーティング）を表す。
【図１７】破砕された被覆顆粒（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌによる５０％被覆、硬化あり）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、コア中のＣｏｍｐｒｉｔｏｌレベルの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット４００２−３１Ｂ（１０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化顆粒硬化コーティング）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（２０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化顆粒硬化コーティング）を表す。
【図１８】被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、硬化なしでコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加する（ステアリン酸マグネシウムを置き換える）ことの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−２７Ａ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）を表す。
【図１９】破砕された被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、硬化なしでコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加する（ステアリン酸マグネシウムを置き換える）ことの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−２７Ａ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）を表す。
【図２０】被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して（ステアリン酸マグネシウムを置き換える）硬化することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−２７Ｂ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図２１】破砕された被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して（ステアリン酸マグネシウムを置き換える）硬化することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−２７Ｂ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図２２】被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、どちらも硬化されないコア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（コアにもコーティングにもＣｏｍｐｒｉｔｏｌなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−４０Ａ（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌあり、硬化なし）を表す。
【図２３】破砕された被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、どちらも硬化されないコア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（コアにもコーティングにもＣｏｍｐｒｉｔｏｌなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−４０Ａ（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌあり、硬化なし）を表す。
【図２４】硬化なしでコアのみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加する（５０％被覆）ことと比べた、どちらも硬化されないコアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（２０％）を添加することの、被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３３（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−４０Ａ（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表す。
【図２５】硬化なしでコアのみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加する（５０％被覆）ことと比べた、どちらも硬化されないコア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの、破砕された被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３３（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−４０Ａ（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表す。
【図２６】硬化なしでコーティングのみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加する（５０％被覆）ことと比べた、どちらも硬化されないコア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの、被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−２７Ａ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−４０Ａ（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表す。
【図２７】硬化なしでコーティングのみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加する（５０％被覆）ことと比べた、どちらも硬化されないコア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの、破砕された被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−２７Ａ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−４０Ａ（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表す。
【図２８】硬化なしでコーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加する（５０％被覆）ことと比べた、硬化なしでコア中のみ（２０％）にＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの、被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３３（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−２７Ａ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化なし）を表す。
【図２９】硬化なしでコーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加する（５０％被覆）ことと比べた、硬化なしでコア中のみ（２０％）にＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの、破砕された被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３３（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−２７Ａ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化なし）を表す。
【図３０】被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、コア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加してどちらも硬化することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（コアまたはコーティング中のどちらにもＣｏｍｐｒｉｔｏｌなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図３１】破砕された被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、コア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加してどちらも硬化することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（コアまたはコーティング中のどちらにもＣｏｍｐｒｉｔｏｌなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図３２】コア中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して（５０％被覆）硬化することと比べた、コア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加してどちらも硬化することの、被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３８（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化あり）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図３３】コア中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して（５０％被覆）硬化することと比べた、コア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加してどちらも硬化することの、破砕された被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３８（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化あり）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図３４】コーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して（５０％被覆）硬化することと比べた、コア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加してどちらも硬化することの、被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−２７Ｂ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化あり）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図３５】コーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して（５０％被覆）硬化することと比べた、コア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加してどちらも硬化することの、破砕された被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−２７Ｂ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化あり）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図３６】コーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して（５０％被覆）硬化することと比べた、コア中（２０％）のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して硬化することの、通常溶出における影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３８（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化あり）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−２７Ｂ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化あり）を表す。
【図３７】コーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して（５０％被覆）硬化することと比べた、コア中（２０％）のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して硬化することの、破砕溶出における影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３８（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化あり）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−２７Ｂ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化あり）を表す。
【図３８】コアに２０％ＣｏｍｐｒｉｔｏｌがありコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがない被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する硬化の影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３３（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−３８（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化あり）を表す。
【図３９】コアに２０％ＣｏｍｐｒｉｔｏｌがありコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがない破砕された被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する硬化の影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３３（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−３８（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化あり）を表す。
【図４０】コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがないがコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがある被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する硬化の影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−２７Ａ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６―２７Ｂ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化あり）を表す。
【図４１】コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがないがコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがある破砕された被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する硬化の影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−２７Ａ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６―２７Ｂ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化あり）を表す。
【図４２】コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがある被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する硬化の影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット４００２−４０Ａ（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図４３】コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがある破砕された被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する硬化の影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット４００２−４０Ａ（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図４４】コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（１０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがある被覆顆粒（４０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する硬化の影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット４００２−５４（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−４６（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図４５】コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（１０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがある破砕された被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する硬化の影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット４００２−５４（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−４６（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図４６】ヒドロモルホン被覆顆粒ロットＬＢ４００２−７３、７６、７９に対する通常溶出結果の比較を示し、黒塗りダイヤモンドはロットＬＢ４００２−７３（コアおよびコーティングにカルナバ蝋、硬化なし）を表し、ｘはロットＬＢ４００２−５４（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表し、黒塗り四角形はロットＬＢ４００２−７６（コアおよびコーティングにＧｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、硬化なし）を表し、＊はロットＬＢ３７６６−３３（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化なし）を表し、黒塗り三角形はロットＬＢ４００２―７９（コアにＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１、コーティングにはなし、硬化なし）を表す。
【図４７】ヒドロモルホン被覆顆粒ロットＬＢ４００２−７３、７６、７９に対する破砕溶出結果の比較を示し、黒塗りダイヤモンドはロットＬＢ４００２−７３（コアおよびコーティングにカルナバ蝋、硬化なし）を表し、ｘはロットＬＢ４００２−５４（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表し、黒塗り四角形はロットＬＢ４００２−７６（コアおよびコーティングにＧｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、硬化なし）を表し、＊はロットＬＢ３７６６−３３（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化なし）を表し、黒塗り三角形はロットＬＢ４００２―７９（コアにＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１、コーティングにはなし、硬化なし）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
明細書の請求項からその請求範囲は特定され明確とされているが、本発明は次の説明からより良く理解されると考えられる。本明細書で使用される全ての百分率および比率は、特に断りのない限り、文脈に応じて剤形全体、または被覆粒子重量を基準とする。全ての測定は、特に断りのない限り２５℃および常圧で行った。全ての温度は特に断りのない限り摂氏である。本発明は、本発明の構成要素ならびに本明細書に記載されているその他の成分または要素を含んでなり、またはそれから本質的になることができる。本明細書での用法では「含んでなる」とは、列挙された要素、または構造または機能におけるそれらの同等物、さらに列挙されないあらゆるその他の１つの要素または複数の要素を意味する。「有する」および「含む」という用語もまた、特に断りがない限り制約がないものとして解釈される。本明細書での用法では「本質的になる」とは、追加的成分が特許請求される発明の基本的および新しい特徴を実質的に変更しない場合に限って、本発明が、請求の範囲で列挙されるものに加えて追加的成分を含んでもよいことを意味する。好ましくはこのような添加剤は全く存在せず、または微量でのみ存在する。しかし化合物の有用性（有用性の程度とは対照的に）が保たれさえすれば、本発明の基本的および新しい特徴を実質的に変更できる約１０重量％までの材料を含むことが可能となり得る。本明細書で列挙される全ての範囲は、２つの値の「間」の範囲を列挙するものをはじめとする、終点を含む。「約」、「一般に」、「実質的に」などの用語は、絶対的でないように用語または値を修飾するものと解釈されるが、先行技術と読み替えられるものではない。このような用語は当業者によって理解されるように、状況およびそれらが修飾する用語によって規定される。これは最低でも、値を測定するために使用される所与の技術に関わる、予期される実験誤差、技術誤差、および計器誤差の程度を含む。
【００２２】
明細書および請求の範囲は、本発明の錠剤またはその他の剤形が、例えば特定の粒度または分布を有する、または例えば非直接圧縮糖などの特定のタイプである、粒子を含有することに言及するかもしれないが、最終剤形から記述が満たされたかどうか見分けることは困難かもしれないことに留意されたい。しかし例えば最終混合および錠剤処方に先だって使用される材料がその記述を満たせば、このような記述は満たされ得る。別の例では、完成錠剤中に実際に存在する被覆活性医薬品成分（「ＡＰＩ」）含有顆粒の重量増加を知ることは困難かもしれないが、錠剤を作るのに使用される被覆ＡＰＩ含有顆粒が、最終混合および圧縮ステップに先だって所望のコーティングレベルを示すと判定されればそれで十分である。実際剤形から直接見極めることができない剤形のあらゆる特質については、調合物から剤形が生成される直前に、その中にその特質が存在すれば十分である。
【００２３】
一実施態様では本発明は、粒子またはコーティングの１つが脂肪／蝋を含んでなる被覆粒子を包含する。コーティングまたは粒子内の脂肪／蝋の存在は改善された医薬品送達特性を提供し、特にＡＰＩ放出時間を延長し、および／または追加的破砕抵抗性を提供することが発見された。これはその他の点では同一に構築される、本明細書に記載されている脂肪／蝋を含有しない被覆粒子と比較される。
【００２４】
別の実施態様では、本発明に従った被覆粒子は、粒子およびコーティング双方の中に脂肪／蝋を含んでもよい。この実施態様では、被覆粒子は、粒子およびコーティングのどちらにも脂肪／蝋を含まない同一の被覆粒子と比較すると、改善された破砕抵抗性またはより長いＡＰＩ放出の少なくとも１つを示す。別の実施態様では、本発明は、特に個人による濫用を被りやすいものである少なくとも１つのＡＰＩを顆粒の約０．１〜約９０重量％の量で含んでなる、顆粒である粒子であってもよい。このＡＰＩは少なくとも１つの材料と共に造粒され、ＡＰＩおよび少なくとも１つの材料は水とアルコールの混合溶媒系存在下で造粒される。なおも別の実施態様では、粒子は、ＡＰＩと、水およびアルコール中で溶出挙動が異なる２種の別々の材料との顆粒である。これらの顆粒もまた、脂肪／蝋を含んでもよい。
【００２５】
「粒子」という用語は、非限定的な例として、粉末、結晶、非晶質固体、コア、顆粒、微結晶、微粒剤、微粒子、ミニ錠剤などを含むように広義に解釈することが意図される。
【００２６】
「コーティング」という用語は、粒子を実質的に取り囲んで、非限定的な例として、味覚マスキング、貯蔵安定性、反応性低下、放出制御、および／または濫用抵抗性などのいくつかの追加的機能を提供する材料を包含することが意図される。「放出制御」という用語は、経時的ＡＰＩ放出を延長し／またはパターン化する持続放出、ならびに腸内放出などの遅延放出の双方を包含する。放出制御または「ＣＲ」被覆粒子は、一実施態様では、通常の即効型剤形からの放出時間を超えて、ＡＰＩ放出を約６時間以上、より好ましくは１２〜約２４時間以上延長させる。好ましい遅延放出被覆粒子は、剤形または被覆粒子が腸に入るまで放出を防止することを含む。
【００２７】
本発明の文脈で「濫用抵抗性」は、一般に、物理的力（例えば破砕）または溶媒のどちらかを適用した後に、時期尚早に放出されるＡＰＩの量を低下させることを指す。
【００２８】
粒子は、ＡＰＩ単独、球体またはノンパレイユ上に被覆されたＡＰＩ、非薬物／ＡＰＩ粒子の混合物、または湿潤または乾燥顆粒から構成されることができる。これらの粒子は、本明細書に記載されているような脂肪／蝋を含んでもよい。好ましい実施態様では、ＡＰＩ含有粒子は破砕抵抗性、放出制御、または双方を提供するのを助ける湿潤顆粒である。湿潤顆粒は、より小さい粒子であることが多い粒子を造粒機内で共に結合させる処理である、湿式造粒によって形成される凝集塊である。
【００２９】
ＡＰＩそれ自体を粒子として使用する場合、それは粒子の１００重量％を構成する。粒子が混合物である、コア上に被覆される、または顆粒である場合、ＡＰＩは一般に粒子の約０．１％〜約９０重量％を構成する。この重量は粒子の乾燥重量を基準とする。特定例では、ＡＰＩが顆粒の約０．１〜約９０重量％であり、残りはバインダー、その他の粒子、造粒賦形剤などでもよい。別の実施態様では、ＡＰＩは粒子の約１〜約８０、より好ましくは約２０〜約６０重量％の量で存在する。これは被覆粒子でなく、未被覆顆粒調合物重量を基準とする。
【００３０】
粒子が湿式造粒される場合、それらは、別々にまたは一緒に添加できるあらゆる溶媒および／またはバインダーを使用して形成できる。しかし塗布されおよび／または水とアルコールの溶媒系によって造粒される特定のバインダーを使用することで、破砕抵抗性が得られまたは増強できることが発見されている。一実施態様では、溶媒混合物中の水の量は、溶媒の約５〜約５０重量％、より好ましくは約１０〜約４０重量％、最も好ましくは約２０〜約３０重量％の範囲である。本明細書で定義されるあらゆるアルコールを使用してもよいが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルコールが好ましく、最も好ましいのはエタノールである。
【００３１】
本発明に従ったアルコールまたはアルコールベースの溶媒とは、一般に少なくとも約９０％のＣ１〜Ｃ７アルコール、より好ましくはＣ２〜Ｃ６アルコールと、最大限でも約１０容積％の水とを含む材料を意味する。より好ましくはアルコールはエタノールであり、それは少なくとも約９５容積％がアルコールで残りは水である。約９９容積％を超えるエタノールを含有する無水エタノールもまた使用してもよい。
【００３２】
一実施態様では、顆粒は、時折「第１の材料」と称される少なくとも１つのその他の材料を含む。一実施態様では、この第１の材料は、アルコールには少なくともわずかに溶け、好ましくは可溶性であり、水には最大限でもわずかしか溶けないポリマーである。一般にこの第１の材料は、天然および合成デンプン、天然のおよび合成セルロース、アクリル樹脂、ビニルおよび樹脂から選択される。より好ましくは第１の材料は、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、ＲＬ、Ｅ、ＮＥ、Ｌ、Ｓ、およびシェラックから選択される。最も好ましくは、第１の材料はエチルセルロースである。この第１の材料は固体として添加でき、溶媒に溶解でき、または双方の形態で造粒工程に添加できる。
【００３３】
顆粒はまた、水には少なくともわずかに溶けて、好ましくは可溶性であり、アルコールには最大限でもわずかしか溶けない「第２の材料」も含むことができる。この第２の材料は、第１の材料のように固体として添加でき、溶媒に溶解でき、または双方の形態で造粒工程に添加できる。このような第２の材料の１つはＨＰＭＣである。
【００３４】
その他の第２の材料は、第１の材料と同一の一般カテゴリー、すなわち天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリレート、およびポリアルキレン酸化物から選択されてもよい。天然および合成セルロースが、第１および第２のわずかに溶ける材料の双方にとって好ましい。特に好ましい実施態様では、第２のゲル化可能材料とも称することができる第２の材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などの変性セルロースである。しかし第２の材料は、上で考察したように一般に水溶性で、一般にアルコールに不溶性のＣ１〜Ｃ６アルコールである。
【００３５】
上述のようにいくつかの実施態様では、粒子は、水には最大限でも「わずかしか溶けない」がアルコールには少なくともわずかに溶ける第１の材料、およびアルコールには最大限でも「わずかしか溶けない」が水には少なくともやや溶ける第２の材料、およびＡＰＩを含む。「わずかしか溶けない」とは、材料が一般に溶媒に可溶性であるが、対象となる材料１部を可溶化するのに約１００〜１０００部の溶媒を要することを意味する。材料はより大きな容積中に溶解性または分散性であってもよい。やや溶けるとは、１部の溶質を溶解するのに３０〜１００部の溶媒を要することを意味する。しかし別の実施態様では、第１および第２の材料の水とアルコール間の溶解度のギャップはより大きい。したがって一実施態様では、第１の材料はわずかにのみ水溶性であるが、それはアルコールには少なくともやや溶ける（わずかにのみ溶けるよりも可溶性である）。第２の材料については逆であり、それはアルコールには最大限でもわずかにのみ溶けるが、水には少なくともやや溶ける。
【００３６】
特に好ましい実施態様では、第１の材料はエチルセルロースである。エチルセルロースは不活性の疎水性ポリマーであり、本質的に無味無臭無色でノンカロリーおよび生理学的に不活性である。ここで検討するアルコール溶解性などのその他の要件を満たしさえすれば、使用できる多くのタイプのエチルセルロースがある。使用されるエチルセルロースは、全てＡｑｕａｌｏｎ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｅｎｔｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから入手できる、４８．０〜４９．５％のＮ−タイプと述べられているもの、４９．６〜５１．５％のＴ−タイプと述べられているもの、５０．５〜５２．５％のＸ−タイプと述べられているものなどの異なるエトキシ含量を有することができる。
【００３７】
使用されるエチルセルロースは、トルエン：エタノール（８０：２０）中で５％ｗ／ｗ溶液を形成する５．６〜８．０センチポアズ（ｃｐｓ）の粘度範囲を有するＮ７と述べられているＮ−タイプのＥＣポリマー、８．０〜１１ｃｐｓの粘度範囲を有するＮ１０と述べられているもの、１２〜１６ｃｐｓの粘度範囲を有するＮ１４と述べられているもの、１８〜２４ｃｐｓの粘度範囲を有するＮ２２と述べられているもの、４０〜５２ｃｐｓの粘度範囲を有するＮ５０と述べられているもの、８０〜１０５ｃｐｓの粘度範囲を有するＮ１００と述べられているものなどの異なる分子量を有することができる。
【００３８】
最後にエチルセルロースは、無水グルコース単位あたり、Ｘ−タイプでは２．６５〜２．８１などの異なる程度のエトキシ基の置換を含むことができる。Ｎ−タイプは２．４６〜２．５８の値を有する。
【００３９】
顆粒中でＨＰＭＣが第２の材料として使用される場合、使用されるＨＰＭＣは異なるメチルとヒドロキシプロピルとの置換％比率を有することができ、Ａ−タイプでは３０：０、Ｅ−タイプでは２９：８．５、Ｆ−タイプでは２８：５、Ｋ−タイプでは２２：８に及び、これらは全てＤＯＷ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩから入手でき、またはあらゆるその他のＨＰＭＣポリマーはＡｑｕａｌｏｎなどのその他の供給元から入手できる。
【００４０】
使用されるＨＰＭＣは、２０℃で２％ｗ／ｗ水溶液を形成するＨＰＭＣポリマーなどの異なる分子量を有することができ、Ａ−タイプでは１５〜４０００ｍＰａ．ｓ、Ｅ−タイプでは３〜１０，０００、Ｆ―タイプでは５０〜４０００、およびＫ−タイプでは３〜１００，０００に及ぶ粘度を有する。
【００４１】
コーティング前に、ＡＰＩ含有粒子は、篩振盪法による試験で好ましくは約１００〜約６００μｍ、より好ましくは約１５０〜約５００μｍ、最も好ましくは約２００〜約４００μｍの平均粒度を有する。別の好ましい実施態様では、被覆前ＡＰＩ含有粒子は、好ましくは約１０％以下が５０μｍ未満であり、１０％以下が７００μｍを超える粒径分布を有する。もちろん過大および過小であるものは廃棄できる。これらの粒度は篩振盪法によって、重量を基準にして判定される。
【００４２】
本発明に従ったいくつかの粒子は、破砕抵抗性、耐溶剤性、または双方の観点から濫用抵抗性を提供できる。これらの目標を達成できる特に好ましい１つの粒子タイプは、前述したように水とエタノールの溶媒系から造粒される、エチルセルロースおよびＨＰＭＣがあるＡＰＩ含有顆粒である。
【００４３】
剤形を安全に溶解するのに利用できる、容易に入手できる溶媒はわずかしかない。水は確かにその１つである。エタノールは危険であるが、それに次ぐ。その他の溶媒も入手できるかもしれないが、それらは得るのが不便であることが多く、および／または常習者でさえも無視できかねる消耗性の恒久的な副作用を有し得る。例えばメタノールまたは木精は容易に見つけられる。しかしそれは失明を引き起こし得る。本発明のこの実施態様は、限定容積のアルコール、水、またはその混合物に曝露すると、不溶性の塊からゲルから粘稠なスラリーに及ぶ注射不能な塊を形成する２つの材料を利用する。それはまた、これらの溶媒中における溶解を遅らせるかもしれない。
【００４４】
「限定容積」については、例えば水には最大限でもわずかしか溶けない（がエタノールには少なくともわずかに溶ける）少量の材料（例えばエチルセルロースなど）が、それでもなお十分な溶媒があれば十分に溶解、分散、または少なくとも希釈でき、注射不能な塊を形成できないことが理解されるであろう。したがって例えば本発明に従った錠剤はひとたび溶解すると、不溶性の塊やゲルを形成でき、またはさもなければ２０ｍＬの水の粘度を十分に増大させて注射を遅らせる一方で、それは例えば１Ｌ以上の水の特性を変えることがほとんどない。もちろんこのような状況でその１Ｌを身体に注射して、所望される「陶酔状態」を得ることは困難であろう。
【００４５】
顆粒中にある第２の材料は、第２のわずかに溶ける材料である。この材料は、アルコールには最大限でもわずかしか溶けないが、同一容積の水には可溶性であることが多い。第１のわずかに溶ける材料のように、摂取または注射しても安全であり、特定条件下で注射不能な塊を形成できるあらゆる材料が考察される。顆粒中に存在する第２のわずかに溶ける材料の量は、第１のゲル化可能材料との関連で前述したのと同一の基準に左右される。
【００４６】
一般に本発明に従った限定容積とは、５０ミリリットル以下、より好ましくは２０ミリリットル以下、なおもより好ましくは１０ミリリットル以下、最も好ましくは５ミリリットル以下（注射できる容積）と定義される。したがって剤形中で使用される第１のわずかに溶ける材料は、注射不能な塊を形成するタイプであり、注射不能な塊を形成するのに十分な量で利用できなくてはならず、第２のわずかに溶ける材料は、限定容積の水、アルコールまたは双方の中に双方を含有する剤形が溶解された場合に（部分的に溶解すること、またはそれを溶解する試みを含む）、同じことができなくてはならない。
【００４７】
一般に第１の材料および第２の材料の双方は、所望の特性や使用されるＡＰＩなどに応じて、顆粒中にそれぞれ顆粒の約１％〜約９０重量％の量で提供される。しかし一般に顆粒中の第１の材料の量は、未被覆顆粒の約１〜約９０重量％に及ぶ。別の実施態様では第１の材料は顆粒の約５〜約７５重量％、さらに別の実施態様では約１０〜約４０％の量で存在する。第２の材料については、一実施態様ではそれは顆粒の約１０〜約７５重量％、別の実施態様では顆粒の約１５〜約５０重量％に及ぶ。全ての賦形剤（ＡＰＩ以外の全て）に関しては、未被覆粒子中の総量は被覆顆粒の約１０〜約９９．９重量％に及ぶことができる。被覆顆粒の百分率として述べると、量は一般に約６０％〜約９０重量％に及ぶ。
【００４８】
本発明に従った第１または第２のわずかに溶ける材料に関しては、特定の粒度制限はない。しかし材料は、注射不能な塊を迅速に形成するそれらの能力を増強するように、十分に小さくなくてはならない。
【００４９】
上述のように、顆粒は第１のわずかに溶ける材料および第２のわずかに溶ける材料を含んでなる。しかし顆粒は、水には最大限でもわずかしか溶けなくてアルコールには少なくともわずかに溶ける２つ以上の材料、および／またはアルコールには最大限でもわずかしか溶けないが水には少なくともわずかに溶ける２つ以上の第２の材料を含んでもよい。さらに必要に応じて、第３またはそれ以上のわずかに溶ける材料を添加して、同様のレベルの溶媒濫用抵抗性を提供してもよい。その他の従来の造粒賦形剤もまた存在してもよい。
【００５０】
ＡＰＩに加えて、被覆粒子は、いくつかの実施態様ではコーティングの代わりにまたはそれに加えて、粒子の一部であってもよい脂肪／蝋を含む。脂肪／蝋は、その他の追加的成分ありまたはなしでＡＰＩと共に造粒できる。しかし好ましくは本明細書で既述したように、それは第１の材料そしてなおもより好ましくは第１および第２の材料と共に造粒される。もちろんこれらの材料は単に共に混合でき、および／または共に乾式造粒でき、または粒子およびＡＰＩは脂肪／蝋の離散した粒子内またはその上に包埋できる。
【００５１】
ＡＰＩ含有粒子内に存在する場合、脂肪／蝋は一般に粒子の約５％〜約４０重量％、より好ましくは未被覆粒子の約５％〜約３０重量％を構成する。しかしこれらの百分率は、粒子中に含有される追加的材料の数に応じて変動してもよい。したがって例えば脂肪／蝋は、第１の材料のみを使用する顆粒、および例えばエチルセルロースとＨＰＭＣの双方を含む顆粒のより大きな重量百分率を構成してもよい。
【００５２】
好ましくは本発明の（コアとも称される）粒子およびコーティング中で使用され、実際に組成物および剤形中のマトリックスまたは賦形剤中で使用される脂肪／蝋は、疎水性であり室温（２５℃）において固体である。脂肪は一般に約６以下、より好ましくは４以下、最も好ましくは２以下の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有し、また好ましくは３０℃以上、より好ましくは４０℃、なおもより好ましくは５０℃の融点も有する脂肪酸ベースの化合物である。一実施態様では、脂肪は約６以下のＨＬＢ、および約３０℃以上の融点を有する。別の実施態様では、それは約４以下のＨＬＢおよび約４０℃以上の融点を有する。別の実施態様では、脂肪は約２以下のＨＬＢおよび約５０℃以上の融点を有する。本発明に従った脂肪酸および脂肪酸エステルをはじめとする脂肪は、置換または非置換、飽和または不飽和であってもよい。しかし一般にそれらは、少なくとも約１４の鎖長を有する。対象となるエステルは、アルコールに、グリコールに、特に好ましい実施態様ではグリセロールに結合する脂肪酸基を含んでもよい。グリセロールに関しては、例えば一、二、および三脂肪酸置換グリセロール、およびそれらの混合物が考察される。チキソトロピー脂肪／蝋もまた使用できる。
【００５３】
適切な脂肪成分の非限定的な例としては、例えばベヘン酸グリセロール（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標））、パルミトステアリン酸グリセリン（ＰＲＥＣＩＲＯＬ（登録商標））、ステアロイルマクログリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３）などの、グリセロール脂肪酸エステル、脂肪グリセリド誘導体、蝋、および脂肪アルコールが挙げられる。本発明に従って有用な特に好ましい材料は、ベヘン酸グリセロールである。
【００５４】
蝋は非常に複雑であり、分類が困難である。その本文を参照によって援用する、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（４ｔｈ ｅｄ．１９９８）Ｖｏｌ．２５ ｐｐ．６１４−２６を参照されたい。それらは脂肪について既述した基準（例えば約６以下のＨＬＢおよび３０℃以上の融点、約４以下のＨＬＢおよび約４０℃以上の融点、約２以下のＨＬＢおよび約５０℃以上の融点）を満たすことが多いが、これらの基準を満たさない蝋もまた使用してもよい。蝋の非限定的な例としては、昆虫および動物性蝋、植物性蝋、鉱蝋、石油蝋、および合成蝋が挙げられる。特に好ましいのは、蜜蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋、モンタン蝋、オーリクリー蝋、米糠蝋、ホホバ蝋、微結晶蝋、セチルエステル蝋、アニオン性乳化蝋、非イオン性乳化蝋、およびパラフィン蝋である。一実施態様では、脂肪／蝋はグリセロールの脂肪酸エステルである。別の施態様では、グリセロールの脂肪酸エステルはベヘン酸グリセロールである。
【００５５】
図４６および４７に示されるように、被覆顆粒はカルナウバ蝋（Ｓｔｒａｔｈ ａｎｄ Ｐｉｔｓｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｂａｂｙｌｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ロット番号２１２９３／０７）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０−１３およびＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３−０１（どちらもＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｐａｒａｍｕｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから、それぞれロット番号１０６０５８および１０２５９０）をはじめとする異なる脂肪／蝋を使用して調製される。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０−１３は５０℃前後の融解範囲を有し、ＨＬＢは１３である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ３３−０１は約３３℃の融解範囲を有し、ＨＬＢは１である。試験された調合物は、実施例８、４４、および４５に従って調製された。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０−１３がコアおよびコーティングの双方の中で使用されたのに対し、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ３３−０１粒子は、コーティング中でなくコア中のみで脂肪／蝋を使用したことに留意されたい。
【００５６】
図を検討すると、カルナウバ蝋およびＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３−０１がよく機能することは明らかである。カルナウバ蝋は蝋であり、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１はグリセロールの脂肪酸エステルすなわち置換脂肪酸エステルである。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０−１３はより劣る結果を提供する。それは脂肪酸エステル誘導体であり望ましい５０℃以上の融点を有するが、そのＨＬＢは１３でありそれを過度に親水性にする。既述したように、記載されている材料の範囲内に構造的に入る全ての脂肪材料が、適切に機能するわけではない。約３０℃以上の融点および６未満のＨＬＢの双方があるもののみが、適切に機能することが分かった。より好ましくは脂肪は約４０℃以上の融点および約４以下のＨＬＢを有し、最も好ましくは約５０℃以上の融点および約２以下のＨＬＢを有する。例えばＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８（一般に実施例で使用される）は、約６５℃以上の融点を有しＨＬＢは２である。
【００５７】
扱いが非常に困難でありコアの中にのみ配置されるのにもかかわらずＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３−０１は非常に良く機能し、カルナウバ蝋も非常に良く機能する。その一般により低い融点は、工業規模での扱いをより困難にするかもしれない。しかしＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３−０１は、融点がここで検討される終点に近い材料でさえ、事実上、功を奏する粒子および調合物を提供し得ることを実証する。
【００５８】
より好ましくはこれらの材料はまた、１つ以上の医薬品集に記載され、すなわちそれらは経口医薬品での使用について承認されている。
【００５９】
本発明に従って使用される脂肪／蝋は、溶融形態で使用されてもよい。しかし室温で比較的小型の粒子などの概して固体の非溶融形態として使用された場合でも、それらは溶融材料の利点の全部ではないとしてもいくらかを提供できることが発見されている。粒子、コーティングまたはマトリックスの適切な形成を可能にし、本発明の所望の特性を提供する、あらゆる使用可能な粒度を使用してもよい。しかし一実施態様では、実施例で使用されるＣｏｍｐｒｉｔｏｌ材料について、全てレーザー回折を使用した容積による測定で平均粒度は約３０〜約６０μｍに及び、１０％未満が約１００μｍよりも大きい。しかしより広い範囲ももちろん考察され、したがって脂肪／蝋についてレーザー回析による測定で約１０〜約１００μｍの平均粒度を有する粒子が考察される。実施例で使用されるカルナウバ蝋は少なくとも６５％が７５ミクロン孔の篩を通過し、少なくとも４０％が４４ミクロン孔の篩を通過する粒度を有する。これはまた、レーザー回析によって測定される粒度範囲を満たす。
【００６０】
一般に造粒で使用されるバインダーは、（濡らすとバインダーの役割を果たす乾燥材料に溶媒を添加して）原位置で形成されてもよく、または溶媒上にスプレーされ、またはそれと混合されてもよい。場合によっては溶媒それ自体がバインダーの役割を果たす。さらに顆粒中に含有される成分の１つ以上をバインダーの一部として、および／または溶媒系の一部として導入できる。したがって例えばＡＰＩは溶解、分散、懸濁でき、または溶媒および／またはバインダーと混合して、第１および／または第２のわずかに溶ける材料の微粒子表面、または顆粒のその他の構成要素に塗布できる。これはまた、既述の賦形剤についても当てはまる。存在する場合、脂肪／蝋は造粒中に乾燥微粒子として添加される。コーティングでは、それはコーティング溶液中に分散される。
【００６１】
本発明に従って顆粒を形成するのに使用してもよい賦形剤としては、伝統的に経口剤形で使用されるものが挙げられる。好ましい実施態様では顆粒は必要に応じてあらゆる賦形剤を含んでもよく、それを造粒機中に量り入れる。
【００６２】
本発明に従って顆粒を製造することは、改善された破砕抵抗性の観点から利点を提供でき、適切な放出制御もまた提供できることが発見されている。しかし特に本明細書に記載されているように、粒子／顆粒に脂肪／蝋を含めることで、さらなる改良が得られることが意外にも見いだされた。例えば脂肪／蝋なしで製造された同様の粒子と比べて、増大されたＡＰＩ放出の長さを得ることが可能である。本明細書でより詳細に述べるように、そして表１３に示すように、一実施例中で、錠剤化した被覆顆粒中のＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８（ベヘン酸グリセリル）ありまたはなしのその他の点では同一の調合物が比較された。
【００６３】
【表１】
【００６４】
９０％を超える放出を得るのに必要な時間は、脂肪／蝋なしの顆粒では８時間（９６％）であった。Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ含有顆粒では１６時間（９０％）であった。
【００６５】
したがって本発明の一態様に従って、脂肪／蝋は、剤形または被覆粒子が、脂肪／蝋なしの他の点では同一の微粒子との比較で、粒子内に含有される９０％を超えるＡＰＩの放出を得るのに必要な時間に少なくとも１０％の増大を提供するようなタイプについて選択され、そのような量で粒子、コアまたは双方の中で使用される。脂肪／蝋なしの顆粒が>９０％を１４時間後に放出するのであれば、本発明の顆粒は少なくとも１５．４時間後に>９０％を放出する。別の実施態様では最小増大は２５％であり、なおもさらに別の実施態様では４０％の増大が実現される。
【００６６】
また表１３に示されるように、コア中の脂肪／蝋の存在は、この場合は破砕力などの物理的力をかけることよる、濫用抵抗性の観点から利点を提供するかもしれない。顆粒中にＣｏｍｐｒｉｔｏｌありおよびまたはＣｏｍｐｒｉｔｏｌなしの同一の顆粒を製造し、非脂肪／蝋含有コーティングで被覆して錠剤化した。Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌありで調製された顆粒が９０％を超える放出を２０時間（９３％）で達成したのに対し、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなしの顆粒は、９０％を超える放出（９４％）に達するのに１６時間のみを要した。
【００６７】
粉砕は本明細書に記載されているように乳鉢と乳棒を使用してシミュレーションされ、これらの粒子からの放出を測定して、３０分時のＡＰＩの％放出を基準にした。Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８を含有する顆粒が３０分で２８％のみを放出したのに対し、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８なしの顆粒は６３％を放出した。したがって脂肪／蝋がコア中のみに配置された粒子である、被覆粒子中の脂肪／蝋の使用は、持続放出特性および破砕抵抗性の双方の観点からより良い性能を提供した。
【００６８】
溶媒を使用する粒子の製造中に、例えばオーブン、トレーまたはその他の装置内で材料を積極的に乾燥させることは必要でない。それは放置して風乾させてもよい。顆粒は乾燥後に被覆できる。コーティングが流動床内で塗布される場合、処理はほぼ同時に進行できる。次に被覆粒子を本明細書に記載されているような少なくとも１つの賦形剤と混合し、好ましくは錠剤に圧縮してカプセル充填し、またはその他の用量ベースの形態またはパッケージに量り入れる。
【００６９】
これらの粒子、コーティング、被覆粒子および本発明の組成物の破砕抵抗性は、規定量の被覆ＡＰＩ含有粒子（または剤形）を乳鉢と乳棒によって破砕し、破砕材料を水などの溶液に入れ、得られた溶液をアッセイしてＡＰＩの放出量を判定し、脂肪／蝋なしの同一量の同一コーティングで被覆された同一量のＡＰＩ含有粒子、または剤形と比較することで測定できる。本明細書で述べられる破砕抵抗性は、機械的応力影響下における被覆粒子（または剤形）からの薬物（ＡＰＩ）放出の増強に対する抵抗性と定義される。被覆粒子からの薬物放出は、最新バージョンのＵｎｉｔｅｄ Ｓａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｃｈａｐｔｅｒ<７１１>２００８）に記載されているような溶出および薬物放出を測定するのに使用される方法および装置に基づいて、修正ありまたはなしで判定される。破砕抵抗性を評価するため、最初に粒子（または剤形）をＵＳＰ装置内の適切な溶出溶媒に入れて、特定時間にわたりどのくらいの量の薬物が放出されるかを測定して、被覆粒子からの薬物放出を測定する。被覆粒子（または剤形）に機械的応力をかけた後、応力を受けたまたは粉砕された保護粒子からの薬物放出を上述のようにして測定する。放出の増強は、機械的応力をかける前後の特定時点における被覆粒子からの薬物放出の差として計算される。増強が低いほど破砕抵抗性はより良い。機械的応力の実施例としては、乳鉢と乳棒またはあらゆるその他の適切な構造（例えばピストンとシリンダー、ボールミル）を使用して、粒子を加圧し、および／または剪断力をかけることが挙げられるが、これに限定されるものではない。加えられる力、粒子が応力に曝露される時間（乳棒／ピストンによって与えられる打撃回数、ミル内の実行時間）、および乳鉢と乳棒（またはあらゆるその他の器具）構造の材料を制御することによって、応力の度合いを制御できる。本発明の一態様では、１３０ｍｍ外径の磁器乳鉢と１ポンドの乳棒を使用して、被覆粒子に機械的応力をかける。要約すれば粒子をセラミック乳鉢（１３ｃｍ外径）に入れて、次に乳棒を使用して垂直下向きに力をかけて、３６０度の円運動で被覆顆粒または錠剤を破砕する。それぞれの完全な円運動が、１回の打撃を構成する。各サンプルに上述のように１２回の打撃を加えて破砕した。次にＵＳＰ装置２を使用して破砕したサンプルを分析し、３０分時の溶出データを検討した。
【００７０】
本発明に従ったコーティングは、製薬産業で使用するのに許容可能なあらゆるポリマー材料を含んでなり、その溶解度は次のように特性決定できる。功を奏するポリマー材料は、アルコールに少なくともわずかに溶け、好ましくはやや溶けにくい。対照的に功を奏する材料は、一般に水にわずかしか溶けない。これは実質的に水に溶けないことが多い。やや溶けにくいポリマーは、１部のポリマーを溶解するのに３０〜１００部の溶媒を要するポリマーである。わずかに溶けるポリマーは、１部のポリマーを溶解するのに約１００〜約１０００部の溶媒を要する。しかしこれらは一般要件であることに留意されたい。特定材料の製造業者による文献に、それが例えば少なくともアルコールベース溶液にわずかに溶ける／やや溶けにくいと記載されている場合、特定の試験で測定した際にその溶解度が上で論じた範囲に入らなくても、それはコーティング中で使用する候補であり得る。特に好ましい材料としては、顆粒中で使用される第１の材料として先に同定されたものが挙げられる。最も好ましいのはエチルセルロースである。
【００７１】
これらの材料は、本明細書に記載されているようにアルコールベースの溶媒に溶解または分散されると、水単独でまたはアルコールが約９０容積％未満の高含水量溶媒で塗布された同一のコーティングと比較して、追加的な破砕抵抗性をはじめとする驚くべき特性を与え得る。それらはその代わりにまたはそれに加えて、有利に改善された（延長された）放出時間を提供してもよい。一般に塗布される前のコーティング中のポリマーと溶媒の比率は約１：１００〜１：１０、最も好ましくは約１：１５〜１：７である。ひとたびコーティングが乾燥したら、得られた剤形中にいくらかの量の溶媒が検出されてもよい。しかしたとえあったとしても、剤形はわずかな残留溶媒しか含有しないことが好ましい。
【００７２】
コーティングに脂肪／蝋を含めることはまた、脂肪／蝋なしのコーティングの使用に優る追加的利点も有することが発見されている。さらにコアまたは粒子中の脂肪／蝋に加えたコーティング中の脂肪／蝋の使用の組み合わせは、場合によっては、それらのどちらか一方のみの使用から実現できるよりもさらに大きな利点を提供できる。
【００７３】
特に表１４に示すように、脂肪／蝋を含む調合物は、脂肪／蝋なしのコーティングとの比較で、例えば濫用抵抗性の観点からより良く機能する。
【００７４】
【表２】
【００７５】
ここでもこれは３０分後に検出されたＡＰＩの相対放出によって測定され、より低い放出程度は一般により良い破砕抵抗性を示す。さらに脂肪／蝋含有コーティングの使用は、その中に含有されるＡＰＩの放出の観点からいくつかの追加的利点を提供し得る。上の第１の項目は図１１に三角形で示され、表１４の第４の項目は図１１にダイヤモンドで示され、最後の項目は図１１に四角形で示されることに留意されたい。
【００７６】
コーティング中で使用される脂肪／蝋は、粒子中で使用されるものと同一であるかまたは異なることができる。しかしそれらは同一基準の全てを満たすべきであり、したがって粒子との関連で可能な脂肪／蝋として先に同定された全ての材料は、コーティング中でもまた使用してもよい。コーティング中で使用される場合、脂肪／蝋の量は一般に約５〜約４０、より好ましくは約１０〜３０重量％、最も好ましくは２０〜３０％に及ぶ。これは被覆粒子重量を基準とする。代案としては脂肪／蝋の量は、コーティング液中のその濃度または含量、および粒子重量増加中に塗布されたコーティング液量によって判定できる。コーティング混合物または溶液は、約１〜約１０重量％の脂肪／蝋を含有できる。実施例で使用された１つの例示的な調合物は、１０重量％エチルセルロース、５重量％脂肪／蝋を含み、残りはエタノール（市販品）であった。
【００７７】
一般に放出制御材料はエチルセルロースであることが好ましく、それは放出制御および破砕抵抗性を提供できる量で使用されるべきであり、アルコールベースの溶媒から塗布されなくてはならない。放出制御のためには、一般にコーティング中で使用される制御放出ポリマーコーティング材料の量は、約１０〜６０、より好ましくは約２０〜５０、最も好ましくは約２５〜４０である。さらにＡＰＩ含有粒子は、それ自体がいくらかの放出制御手段を提供し得る。例えば湿潤顆粒は、水とアルコールの溶媒系を使用して調合されたＨＰＭＣおよびエチルセルロースから作ることができる。この材料は、それ自体がいくらかの破砕抵抗性および／または放出制御手段を提供し得る。
【００７８】
一実施態様では、本発明の被覆粒子を含有する脂肪／蝋の使用は、応力を受けていない脂肪／蝋なしの他の点では同様の構造である粒子または剤形と比べて、ここで同定されるようにＵＳＰ溶出試験で５分時に測定されるＡＰＩ放出に、約２５％以下の増大を提供する。これはここで破砕抵抗性材料に関して記載されているように、アルコールベースの溶媒または溶液から塗布できる材料に、必ずしも限定されないことに留意されたい。したがって例えばＨＰＭＣ層を使用してＡＰＩ材料を被覆し、続いて例えばエチルセルロース層で被覆してもよい。これらは同一のまたは異なる溶媒系から塗布してもよく、同一または異なる添加剤を含んでもよい。
【００７９】
先に粒子との関連で指摘したように、コーティング中の脂肪／蝋は溶融形態で使用できる。しかし好ましくは脂肪／蝋は溶融材料を適用することなく、コーティング材料中に混合されて塗布できる。これを実行する場合、脂肪／蝋は一般にコア中の脂肪／蝋と同一の粒度範囲、すなわち約１０〜約１００、より好ましくは約２０〜約８０、最も好ましくは約３０〜約７０μｍに及ぶ粒度を有する固体非溶融微粒子材料の形態で添加される。これはレーザー回折計を使用して、容積によって測定される。脂肪／蝋は、コーティング材料中に溶解、懸濁および／または分散されてもよい。コーティングは、スプレー、浸漬、注入、噴霧乾燥などをはじめとするが、これに限定されるものではない、あらゆる既知の方法によって塗布されてもよい。コーティングが、変動するまたは均一の破砕抵抗層を有する、単層または多層であってもよいこともまた考察される。
【００８０】
コーティングは理想的には、コーティング材料で粒子を実質的に完全に被覆するように粒子に塗布される。もちろん実際には、各粒子をチェックせずに、全ての粒子が被覆されたか、それらが全て特定の厚さおよび／または特定の程度に被覆されたかを知ることはできない。したがってコーティングの程度は、工程の、または得られたバルク材料の分析から推論される。
【００８１】
しかし一般にはコーティングが、約３０％〜約３００％、より好ましくは約５０％〜約２００％、最も好ましくは約６５％〜約１５０％の粒子の平均重量増加をもたらす厚さを有することが好ましい。これらの数値は、あらゆるコーティング添加剤をコーティングの一部として反映する。これらの平均重量増加の値は、被覆粒子または顆粒の約２０〜約７５重量％、より好ましくは被覆粒子または顆粒の３０〜６０重量％の量で存在するコーティング材料に対応する。
【００８２】
ひとたびコーティングで被覆されると、被覆ＡＰＩは、重量に基づく篩振盪法によって試験すると、一般に好ましくは約３００〜約１２００μｍ、より好ましくは約４００〜約１０００μｍ、最も好ましくは約５００〜約８００μｍの平均粒度を有する粒子を含有する。別の好ましい実施態様では、被覆ＡＰＩは好ましくは、約１０％以下が７５μｍ未満で、１０％以下が１４００μｍよりも大きい粒径分布を有する粒子を含有する。ここでも過大および過小であるものは廃棄できる。
【００８３】
本発明の生成物および方法の一態様では、被覆粒子を硬化してもよい。実際、粒子それ自体を硬化し、次に被覆して再度硬化してもよい。代案としては、粒子を硬化し被覆して再度硬化しなくてもよく、または粒子を未硬化で被覆して、その後被覆粒を硬化してもよい。しかし好ましくは、２つの個別の硬化ステップが行われる。「硬化」については、粒子または被覆粒子を単に乾燥するだけでは一般に不十分であると理解される。硬化は、単に表面水を実質的に除去する（一般に１０％未満、より好ましくは約５重量％未満の量まで）のに必要なレベルと時間でのエネルギー適用を超える。その代わりにここで定義される硬化は、使用する脂肪／蝋の融点または融点範囲に温度が達するまで、流動床内で粒子または被覆粒子を加熱することで達成されてもよい。次に温度を脂肪／蝋の融点／融点範囲の＋／−５℃に少なくとも１５分間保つ。特に断りのない限り、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌを使用した実施例では７０℃で３０分を使用した。
【００８４】
表１４に示されるように、他の点では同一の調合物では、硬化は場合によっては、ＡＰＩ放出の相対的長さおよび／または破砕抵抗性の観点から追加的利点を提供できる。表１４の最初の３つの組成物は、５０％被覆にコーティング材料で被覆された顆粒であった（これは未被覆顆粒重量に対して１００％重量％のコーティング材料が添加されたことを意味する）。第１の項目の粒子はＣｏｍｐｒｉｔｏｌなし（その代わりにステアリン酸マグネシウム）のコーティングを使用して、硬化なしであった。第２の項目はＣｏｍｐｒｉｔｏｌありで、硬化なしの被覆顆粒であった。表１４の第３の項目は項目２と同一の被覆顆粒であったが、被覆粒子は硬化された。未被覆のみに対して、硬化は実施されなかった。
【００８５】
３種の調合物は全て、同一粒子（４６．６％ヒドロモルホンＨＣｌ、３６．４％ＨＰＭＣ、１７．０％ＥＣ）と、エタノール溶媒（１０％ＥＣ、５％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、８５％エタノール（市販品）を用いて塗布された２：１のエチルセルロース：（ステアリン酸マグネシウムまたはＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８）の５０％被覆とを含んだ。Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌも硬化もなしのコーティングが８時間以内に９０％を超える放出（９５％）をもたらしたのに対し、未硬化Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ被覆顆粒は１２時間で８４％を放出した。硬化バージョンは放出を改善し、２０時間で９０％を放出した。
【００８６】
さらに粉砕のシミュレーションに続く３０分時の放出は、それぞれ４４％〜２１％から１５％にまで低下した。したがって硬化されたＣｏｍｐｒｉｔｏｌ被覆顆粒は粉砕時に最長の放出および最低の放出を提供し、硬化なしのＣｏｍｐｒｉｔｏｌ含有コーティングからもたらされるよりも良好であり、どちらの構造中にも脂肪／蝋がない材料の約２倍良好である。場合によっては粒子の硬化とコーティングの硬化は、累積効果を提供するかもしれない。他の場合にはそうでないかもしれない。Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌを顆粒で使用してコーティング中で使用しない場合、コアが硬化されるかどうかで著しい違いがないように見えることに留意されたい（どちらも２４時間で約９０％放出した）。しかし被覆顆粒はどちらも脂肪／蝋なしのコアおよびコーティングより、さらに長い放出と改善された粉砕性能を示した。
【００８７】
表１５は、その調合物について実施例に記載されている、図１２〜４５にグラフ表示された顆粒化／被覆材料１１ロットからのデータを提供する。全ての図で同じ１１ロットの材料を使用したが、それらは硬化ありまたはなしで、コア、コーティングまたは双方に脂肪／蝋を添加する影響について追加的観点を提供する目的で、異なって配列された。コアが１０または２０％どちらかのＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ（Ｐａｒａｍｕｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）からのベヘン酸グリセリル）を含むと表示される場合を除き、全てのコアは同一であった。
【００８８】
【表３】
【００８９】
【表４】
【００９０】
【表５】
【００９１】
上に要約したデータから示されるように、多少の一般的傾向が観察できる。脂肪／蝋がどこに分布しているかを問わず、硬化は通常の放出を遅延させる。しかしその影響は変化に富む。
【００９２】
脂肪／蝋がコアまたはコーティング中のみにある場合、硬化は破砕による粉砕後の放出に顕著な減少を提供する傾向がある。しかし脂肪／蝋がコアとコーティング双方の中にある場合、硬化は、濫用抵抗性に対して劇的効果を有するように見えない。コアまたはコーティング中に脂肪／蝋がない場合、顆粒の性能は、濫用シミュレーション試験に続く３０分時の最高レベルの放出と、４時間でのほぼ完全な放出を含む。ロット３７６６−０６Ｂを参照されたい。コアに脂肪／蝋を２０％のレベルで添加することは、より長い総体的放出の観点からだけでなく、濫用シミュレーション試験に続く３０分時の放出量低下の観点からも顕著な改善を提供した。ロット３７６６ー３３、３７６６ー３８（４００２−４０ＡはコアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを有したことに留意されたい）を参照されたい。Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌがコーティング中のみにあってコアにはない（コアは重量を基準にして８５％エタノール中の１０％エチルセルロース、５％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌの溶液／懸濁液で１００％重量増加まで被覆された）場合、放出の観点から顕著な改善は提供されなかった。ロット３７６６−２７Ａおよび３７６６―２７Ｂを参照されたい。しかしＣｏｍｐｒｉｔｏｌのコーティングへの添加は、この特定例では一般に濫用抵抗性の観点から顕著な改善を提供する。ロット４００２―４０Ａと３７６６―２７Ｂを比較すると、コアとコーティングの双方に脂肪／蝋を有することが有利であることは明白である。
【００９３】
実際、コア中により低い量のＣｏｍｐｒｉｔｏｌを含むことでさえ有利であり得る。ロット４００２―３１Ｂは顆粒中に１０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌを含み、それは硬化されてＣｏｍｐｒｉｔｏｌ含有コーティングで被覆されて、これもまた硬化された。しかしロット４００２―２１によって例示されるように、硬化された脂肪／蝋を含むコーティングと併用されるコア中の２０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌは、コアにあるより低い量のＣｏｍｐｒｉｔｏｌに比べると、長期放出の観点から恐らく最良の性能と、非常に良く似た３０分濫用抵抗値を提供した。残りのロット４００２―５４および４００２―４６はわずかにより低い量のコーティング材料を含み、さらにロット４００２―４６は硬化顆粒および硬化コーティングを有した。
【００９４】
特定ＡＰＩのために特定剤形をデザインする上で、放出の長さおよび／または破砕抵抗性または耐溶剤性を最大化することが、望ましくないかもしれないことが理解されるであろう。各製品は、特有の基準を満たさなくてはならないかもしれない。コアおよびコーティングの双方に脂肪／蝋を添加して硬化することは、場合によっては放出および濫用抵抗性を最大化する一方で、望ましくないかもしれない。しかし本発明で具現化される発見は、配合者にはるかに大きなコントロールを与え、その他の賦形剤を調節しまたは付加構造を追加することなく、特定調合物の調整を可能にするかもしれない。放出が長すぎる場合は、硬化を除去できる。それが十分でなければ、粒子またはコーティングのどちらかから脂肪／蝋を除去できる。その後、放出性能は問題ないが濫用抵抗性が不十分であれば、コアの硬化を使用できる。そして脂肪／蝋はまた、被覆微粒子と混合されるマトリックスまたは賦形剤に添加して、同様に特徴を改善できる。同様にマトリックスへの脂肪／蝋の添加は、耐溶剤性を提供するかもしれない。しかし場合によっては、１つの特質の増大は別のものを犠牲にして成り立つかもしれない。しかし総体的特性のバランスが達成され得る。
【００９５】
あらゆる特定の変化または変化の組み合わせが所定の調合物に影響を及ぼす程度は、個別基準で評価されるべきである。しかし本発明は、放出と濫用抵抗性の最適バランスに達するように、比較的単純な調節ができるようし、それはあらゆる所定の活性について、安価に標準装備を使用して迅速に間違いなく評価できる。
【００９６】
コーティングは、任意に１）チャネリング剤、２）可塑剤、３）抗粘着剤）、４）消泡剤、５）着色剤、および６）粘度調整剤の１つ以上もまた含んでもよい。
【００９７】
細孔形成剤とも称されるチャネリング剤は、溶媒中に溶解または分散することでコーティングに添加でき、好ましくは不活性であり、コーティング中で使用されるポリマーを化学的に変質させない。それらは水性媒体（胃内容物／腸）に曝露すると、被覆から浸出して被覆内にチャネルを作り出し、薬物放出過程を促進することが意図される。この用語および機序は良く認識されているが、起きていることの正確な説明を反映していないかもしれない。それでもなおこれらの材料は、チャネリング剤として知られている。適切に使用された場合、どのような名称または機序によっても、それらはＡＰＩ放出を変化させられる。
【００９８】
チャネリング剤の例としては、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素塩、クエン酸塩、リン酸カルシウム、塩化カリウムのような塩と、スクロース、グルコース、乳糖、マンニトール、ソルビトールのような糖と、ＨＰＭＣ、ＭＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ＰＶＰ、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコールのようなポリマーと、このようなポリマー、好ましくはポロキサマーのグラフトまたはブロック共重合体とが挙げられる。これらはコーティング材料の乾燥ポリマー重量を基準にして０〜５０％のレベルで含めることができ、より好ましいのは１〜４０％、最も好ましいのは５〜３０％である。
【００９９】
粘着防止剤または流動促進剤または分離剤とも称される抗粘着剤は、コーティング工程中の粘着性と凝集を低下させるために使用され、ここで使用されてもよい。これらの材料の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、滑石、カオリン、および塩化ステアリルトリメチルアンモニウムが挙げられる。使用する場合、それらはコーティング材料の乾燥ポリマー重量を基準にして０〜１００％のレベルで使用してもよく、より好ましいのは２０〜８０％、最も好ましいのは２０〜５０％である。好ましいのはステアリン酸マグネシウムである。
【０１００】
可塑剤もまた、コーティング中で使用して、コーティングまたは引き続く熱処理中に、ポリマーのガラス転移温度を低下させてフィルム形成過程を改善できる。それらはまた可撓性を与える。それらは溶媒に溶解または分散することで、コーティングに添加される。可塑剤の例としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、ヒマシ油、Ｍｙｖａｃｅｔ ９−４０、三酪酸グリセリルが挙げられる。これらはコーティングの乾燥ポリマー重量を基準にして０〜１５０％のレベルで使用してもよく、より好ましいのは１〜５０％であり、最も好ましいのは５〜３０％である。
【０１０１】
消泡剤をコーティング中で使用して、溶液／分散体調製品コーティング工程中の発泡を低下させてもよい。例としてはＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇによって製造される消泡剤ＦＧ−１０のようなケイ素ベースの消泡剤が挙げられる。消泡剤はコーティングのポリマー乾燥重量を基準にして０〜１０％のレベルで使用してもよい、０．１〜５％および０．５〜５％。
【０１０２】
製品差別化と美的目的で、着色剤を使用してもよい。例としては、ＦＤ&ＣおよびＤ&Ｃレーキ、二酸化チタン、炭酸マグネシウム、滑石、発熱性シリカ、酸化鉄、チャンネルブラック、天然着色剤、および不溶性染料が挙げられる。着色剤は、コーティングのポリマー乾燥重量の０〜２５％の量で使用してもよい、０．５〜１０、１〜５％。
【０１０３】
高いポリマー含量を維持しながらポリマー溶液／分散体の粘度を低下させて、コーティング工程を容易にするために、粘度調整剤を使用してもよい。それらのレベルは、いかなる有害な相分離もなく粘度を低下させるために注意深く選択しなくてはならない。これらの材料の例としては、クエン酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムをはじめとするホフマイスター系列で上位にある塩が挙げられ、それらはコーティング重量を基準として、１Ｌのコーティング溶液／分散体あたり０〜０．１ｍｏｌのレベルで使用してもよく、より好ましくは０．００１〜０．０５、最も好ましくは０．００５〜０．０３ｍｏｌ／Ｌである。
【０１０４】
本発明の組成物および剤形は、単独でまたは追加的賦形剤と共に治療的に使用してもよい。これらは、アップルソースなどの食品に振りかけて、カプセル内に装填して、または錠剤剤形に圧縮して、粉末として摂取できる。しかし本発明の脂肪／蝋含有被覆粒子もまた含む剤形への脂肪／蝋の添加は、放出および／または濫用抵抗性の観点から追加的利点を提供できることが分かった。特に本発明の被覆粒子との配合物中での脂肪／蝋の使用は、耐溶剤性を提供できる。しかしそれは、それに加えてにまたはその代わりに、破砕抵抗性および／または放出制御における利点を提供するかもしれない。
【０１０５】
脂肪／蝋はマトリックスとして単独で、またはその他の賦形剤と共に使用してもよく、（本発明の被覆微粒子に加えて）あらゆる組成物または剤形の残りを構成するマトリックスを含んでなってもよい。この文脈で「マトリックス」とは、組成物または剤形の残りを広く意味する。脂肪／蝋はあらゆる形態で使用してもよいが、場合によっては第２の微粒子の形態で使用してもよい。
【０１０６】
脂肪／蝋材料を含有する第２の粒子は、剤形単位（例えば錠剤）あたり約１％〜約５０％の量で提供できる。好ましくは剤形単位は単位あたり約２．５％〜約３０％、最も好ましくは単位あたり約５％〜約２５％の脂肪／蝋含有粒子を含有できる。これらの重量百分率はまた、最終剤形に等しい重量百分率を含有するプレ剤形組成物中の重量百分率でもある。マトリックス中の脂肪／蝋粒子は、被覆粒子中に見られる脂肪／蝋について同定されたのと同一材料から選択されてもよく、同一粒度を有してもよい。
【０１０７】
能動態−対−脂肪／蝋比率（ａｃｔｉｖｅ−ｔｏ−ｆａｔ／ｗａｘ ｒａｔｉｏ）を変更して、剤形の潜在的耐薬品耐溶剤特性に関して最適効果を提供することが可能かもしれない。剤形の耐薬品性または耐溶剤性と所望の遅延放出パラメーターとの均衡を図ることもまた、考慮されるべきである。したがって第１に用いられるコーティング材料の厚さとタイプ、第２に剤形中の脂肪／蝋粒子の量の２つの一般的要素が関与するかもしれない。換言すれば、活性成分の放出は、二重粒子系と組み合わさったコーティング／持続放出材料を変更することで制御でき、それは第１の活性粒子への化学物質または溶媒のアクセス、ひいては薬物拡散を遅延させる蛇行性経路を作り出すかもしれない。これらの要素のバリエーションは、物理的粉砕／破砕抵抗性に加えて耐薬品性および遅延放出パラメーターに影響する。
【０１０８】
終局剤形を形成する前に、ＡＰＩおよび脂肪／蝋を含有する第１の粒子と、脂肪／蝋材料を含有する第２の粒子とを組み合わせて、微粒子の混合物を形成することができる。追加的または二次的成分または賦形剤を、例えば錠剤である終局剤形の調製工程の一部として組み合わせることができる。例えば剤形調合物は、噴霧乾燥乳糖およびＥＭＣＯＭＰＲＥＳＳ（リン酸水素カルシウム二水和物）を含むことができる。
【０１０９】
本発明のこの態様の剤形は、あらゆる方法に従って調製できる。しかし一実施態様では、次の方法が使用される。本発明の組成物の第１の粒子を調製するために、ＡＰＩおよび脂肪／蝋を最初にドライミックスとして造粒機内でポリマーと混合できる。次に混合物にポリマー溶液を添加でき、造粒が達成されるまで溶液を添加しながら工程を継続する。得られた顆粒は、所定の調合物について所望の乾燥値の減少に達するまで部分的に乾燥できる。次に顆粒を顆粒ミル内で製粉して、次に例えば５％未満のＬＯＤに乾燥させる。これらの粒子は、その代わりにまたはそれに加えて硬化してもよい。
【０１１０】
次に顆粒を（例えばエタノール溶液中のエチルセルロースと共に）、底面噴霧流動床内のステアリン酸マグネシウムまたはＣｏｍｐｒｉｔｏｌで、所望の被覆レベルが得られるまで被覆できる。次に顆粒を乾燥して任意に硬化でき、脂肪／蝋の第２の粒子およびその他の賦形剤と共に混合して一般的な配合物を形成できる。次にこれを個別量に量り入れまたは測定して、包装、充填、および／または錠剤化できる。
【０１１１】
少なくとも１つのＡＰＩが必要とされる一方、複数のＡＰＩもまた使用してもよいことが考察される。本発明に従って「ＡＰＩ」または活性医薬品成分は、粒子であり得る材料、人々によって濫用される可能性が高い、さもなければ本発明で有用な材料を含む。このような活性成分としては、全身性に分布できる医薬品成分、ビタミン、ミネラル、栄養補助食品、ならびに全身性に分布できない薬物が挙げられる。前述のいずれかの組み合わせまたは混合物もまた、本発明によって考察される。医薬品成分の非限定的な例としては、制酸薬、鎮痛剤、興奮薬、睡眠補助薬、睡眠薬、解熱剤、抗菌剤、抗不安薬、緩下剤、抗うつ薬、抗利尿剤、整腸剤（ａｎｔｉｆｌａｔｕａｎｔｓ）、鎮痙薬、抗炎症薬、抗生物質、利尿剤、食欲減退薬、抗ヒスタミン剤、抗喘息薬、抗利尿剤、整腸剤（ａｎｔｉｆｌａｔｕｅｎｔｓ）、抗片頭痛薬、鎮痙薬、鎮静薬、抗過活動薬、抗高血圧薬、精神安定剤、充血除去剤、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウィルス剤、駆虫薬、抗真菌剤、鎮吐薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、局所麻酔薬、血管作用薬、抗喘息薬、骨格筋弛緩薬、パーキンソン症用薬物、抗精神病薬、造血成長因子、抗脂質異常症薬、抗凝固剤、線維素溶解剤、抗血栓剤、ホルモン、治療的タンパク質およびペプチド、不整脈治療薬、抗狭心症薬、β遮断剤、およびそれらの組み合わせが挙げられる。本発明に従ったＡＰＩとしてはまた、Ｍａｎｔｅｌｌｅに付与された米国特許第５，２３４，９５７号明細書の１８〜２１欄に記載されている薬物および薬学的活性成分も挙げられる。Ｍａｎｔｅｌｌｅの本文は参照によって本明細書に援用する。本発明に従った一実施態様では、ＡＰＩは好ましくは人々による高い濫用可能性がある医薬品である。本発明の別の好ましい実施態様では、ＡＰＩは参照によって本明細書に援用する、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪのＭｅｒｃｋ & Ｃｏ．，Ｉｎｃ．が出版するＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ第１３版（版権２００１年）のＴＨＥＲ−２およびＴＨＥＲ−３頁に列挙される麻薬性または非麻薬性鎮痛剤などの鎮痛剤である。麻薬性鎮痛剤としては、鎮痛剤、疼痛緩和剤、オキシコドンなどのオピオイド、コデイン、ヒドロコドン、モルフィン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、メサドン、プロポキシフェン、メペリジン、フェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、レミフェンタニル、スフェンタニル、トラマドール；アンフェタミン、メタンフェタミン、デキサンフェタミン、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、ペモリンのような興奮薬；アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、メホバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールのようなバルビツレート系薬物をはじめとする鎮静薬および睡眠薬；アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、プラゼパム、オキサゼパムなどのベンゾジアゼピン；モダフィニルおよびアルモダフィニルをはじめとするその他の薬物クラスが挙げられるが、これに限定されるものではない。特に好ましいＡＰＩとしては、オキシコドン、フェンタニル、およびヒドロモルホンが挙げられる。全てのＡＰＩの塩もまた考察され、それらの立体異性体、多形体、および溶媒和化合物についても同様である。
【０１１２】
本開示における用法では、「ビタミン」という用語は、食餌中に必要とされる微量有機物を指す。本発明の目的では、ビタミンの非限定的な例としては、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１２、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、およびビタミンＫが挙げられる。ビタミンという用語にはその補酵素もまた含まれる。補酵素はビタミンの特定の化学形態である。本発明で有用かもしれない補酵素としては、チアミンピロリン酸（ＴＰＰ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＭ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＡＮＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、補酵素Ａ（ＣｏＡ）、ピリドキサールリン酸、ビオシチン、テトラヒドロ葉酸、補酵素Ｂ１２、リポイルリシン、１１−ｃｉｓ−レチナール、および１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールが挙げられる。ビタミンという用語にはまた、コリン、カルニチン、およびα、β、およびγカロテンも含まれる。
【０１１３】
本開示における用法では、「ミネラル」という用語は、ヒト食餌中に必要とされる無機物、金属などを指す。したがって「ミネラル」という用語は、本明細書での用法では非限定的な例として、カルシウム、鉄、亜鉛、セレン、銅、ヨウ素、マグネシウム、リン、クロムなど、およびそれらの混合物を含む。
【０１１４】
「栄養補助食品」という用語は、本明細書での用法では、少量投与されるとかなりの栄養効果を有する物質を意味する。栄養補助食品の非限定的な例としては、蜂花粉、ふすま、小麦胚芽、昆布、タラ肝油、朝鮮人参、および魚油、アミノ酸、タンパク質などの成分、およびそれらの混合物が挙げられる。理解されるであろうように、栄養補助食品にはビタミンおよびミネラルが組み混まれてもよい。
【０１１５】
組成物中のＡＰＩの量は大幅に変動できる。ＡＰＩである未被覆粒子の比率に関して、それは未被覆粒子または顆粒の約０．１％〜約９０重量％、より好ましくは約１％〜約８０重量％の量、最も好ましくは未被覆粒子の約２０％〜約６０重量％の量に及ぶことができる。被覆粒子の比率に関して、薬物の量は、被覆粒子の約０．１％〜約７５重量％、より好ましくは約１％〜約６０重量％の量、最も好ましくは被覆粒子の約１０％〜約４０重量％の量に及ぶことができる。
【０１１６】
剤形内の顆粒および／または被覆粒子の量は大幅に異なることができ、とりわけＡＰＩのタイプおよび特性、ＡＰＩ粒子の濃度、脆砕性、硬度など、治療または予防することが意図される病状、患者のサイズ、体重、年齢、および病状、その他の成分の量およびサイズ、被覆粒子のサイズ、全体的組成物、剤形のサイズおよび性質、用量あたりの剤形数、剤形から１つ以上のＡＰＩが送達されるかどうかなどに左右されることができる。剤形が、治療的有効量の少なくとも１つのＡＰＩをそれを必要とする患者に提供することが好ましい。被覆粒子は、好ましくは治療的有効量の少なくとも１つのＡＰＩを提供するのに十分な量で、１つ以上の剤形中に存在する。「治療的有効量」とは、必要なまたは所望の治療的応答を引き起こすのに十分なＡＰＩまたは活性成分の量または分量であり、または換言すれば患者に投与されるとかなりの生物学的応答を引き起こすのに十分な量である。投薬量は必ずしも最適でなくてよく、治癒または症状軽減を提供することさえしなくてもよい。一般にあらゆる個々の剤形のための被覆粒子の総量は、剤形あたり約１０μｇ〜約２ｇのＡＰＩ、より好ましくはＡＰＩ剤形あたり約０．１ｍｇ〜約１ｇ、なおもより好ましくは剤形あたり約１ｍｇ〜約８００ｍｇを提供できる量である。したがって剤形あたりその量のＡＰＩを提供するのに十分な被覆微粒子の量が必要となる。当然のことながら先に論じた要因のために、その量は変動する。非限定的な例として、５０％装填ＡＰＩ粒子を有する点意外では同一の錠剤中にあるのと同一量のＡＰＩを提供するのに、２５重量％装填ＡＰＩを有する微粒子は２倍量が必要となる。
【０１１７】
ビタミンまたはミネラルに関連した用法で、「有効量」と言う用語は、患者にとってのその特定成分の１日あたりの推奨摂取量（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ Ｄａｉｌｙ Ａｌｌｏｗａｎｃｅ）（「ＲＤＡ」）の少なくとも約１０％の量を意味する。例えば意図される成分がビタミンＣである場合、ビタミンＣの有効量はＲＤＡの１０％以上を提供するのに十分なビタミンＣの量を含む。
【０１１８】
本発明の組成物はまた、ＡＰＩ含有被覆粒子および任意に微粒子外マトリックス中のあらゆる脂肪／蝋に加えて、少なくとも１つのその他の成分または賦形剤も含んでもよいことが考察される。その他の成分または賦形剤としては、その他のＡＰＩ、味覚マスキング剤、バインダー、増量剤、糖、人工甘味料、ポリマー、着香剤、着色剤、潤滑剤、流動促進剤、生体または粘膜接着剤、粘度調整剤、界面活性剤、緩衝液、崩壊剤などが挙げられるが、これに限定されるものではない。これらの成分のいずれか１つ以上の量は、ＣＲコーティング（エチルセルロースを含む）の量、追加的ポリマー、ＡＰＩ、ＡＰＩ粒度、および剤形形状、剤形形態、いくつの成分が使用されるか、どの成分が使用されるか、用量を構成する剤形数、用量あたりのＡＰＩ量などによって変動する。本発明に従った破砕抵抗性、耐溶剤性、貯蔵性剤形の創出を可能にするのに十分なあらゆる組み合わせまたは量が考察される。
【０１１９】
本発明に従った「味覚マスキング剤」とは、本技術分野で味覚マスキング剤として使用されることが知られているあらゆるものを含む。本発明に従った好ましい味覚マスキング剤としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ−１００、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シェラック、ゼイン、カルボマー、脂肪、蝋、グリセロールモノ−、ジ−、トリ−グリセリド、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅｓ、ポロキサマー、変性キトサン、カラゲナン、トリメリット酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００、Ｓ １００、Ｌ３０Ｄ−５５、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）をはじめとするメタクリル酸共重合体が挙げられる。味覚マスキング剤は従来の量で使用でき、好ましくは総剤形の約０〜約５０重量％の量、より好ましくは総剤形の約５％〜約４０重量％の量、最も好ましくは総剤形の約１０％〜約３０重量％の量である。
【０１２０】
バインダーはバインダーとして使用されることが知られているもののいずれかであり得る。これらの材料は、粉末に凝集性を追加して、引き続く加工または配送および取り扱いに耐える許容可能な機械的強度を有する硬質錠剤に圧縮できる顆粒を形成するのに必要な結合を提供するために使用される。本発明で有用かもしれないいくつかのバインダーとしては、アカシア、トラガカント、ゼラチン、デンプン（変性または未変性の双方）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース材料、アルギン酸およびそれらの塩類、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖酸、ベントナイト、糖、転化糖など、脂肪、蝋、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸、およびその他のアクリルおよびビニルベースのポリマーが挙げられる。バインダーは従来の量で使用でき、好ましくは総剤形の約０重量〜約５０、より好ましくは約２〜約１０重量％の量である。
【０１２１】
増量剤は、増量剤として使用されることが知られているもののいずれかであり得る。本発明で有用かもしれないいくつかの増量剤としては、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、乳糖、スクロース、および炭酸カルシウムが挙げられる。増量剤は従来の量で使用でき、好ましくは約０〜約９０、より好ましくは約１０〜約５０の量である。
【０１２２】
使用してもよい特に好ましいタイプの増量剤は糖である。本発明で使用してもよい糖としては、糖、糖アルコール、ケトース、糖類、多糖類、オリゴ糖類など、ならびにセルロースおよび変性セルロースが挙げられる。
【０１２３】
糖としてはまた、直接圧縮および／または非直接圧縮糖も挙げられる。特に好ましい非直接圧縮糖の非限定的な例としては、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、乳糖、およびスクロースが挙げられる。もちろんこれらの糖は、一般に、直接圧縮糖、すなわちその圧縮性および／または流動性を増大させるように変性された糖、または非限定的な例として、流動性を増大させる流動促進剤、流動性および／または圧縮性を増大させる造粒などの何らかの増強なしでは、高速加工およびマルチ打錠機中でそれを使用できるようにするのに十分な流動性および／または圧縮性を有さない非直接圧縮糖のどちらかとして存在する。もちろん非直接圧縮糖に加工する前に、造粒のような技術を使用して、最初は直接圧縮糖と見なされる十分な流動性と圧縮性を有するものを変換することもできる。これは糖のみからできた錠剤を直接圧縮して、流動性と圧縮性を加工前後で比較することで測定できる。加工後に流動性および／または圧縮性が低下すれば、材料が非直接圧縮糖になった可能性が高い。しかし特性の減少が、商業的加工中で糖が使用される前の増強またはさらなる加工を要求するのに十分かどうかは、使用量、使用される加工装置タイプ、および総体的調合物をはじめとするいくつかの要素に左右されることが理解されるであろう。しかし一般には、いくつかのさらなる加工または増強が必要とされる。決定的ではないものの、往々にして非直接圧縮糖は、その粒子の少なくとも約９０％が約２００μｍよりも小さく、より好ましくは８０％が約１５０μｍよりも小さい。
【０１２４】
全糖量は約０〜約９０に及ぶことができる。より好ましくは糖量は約５〜約７５、なおもより好ましくは約１０〜５０に及ぶ。本発明に従って使用してもよいその他の非炭水化物希釈剤および増量剤としては、例えば二水和または無水第二リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、無水または水和硫酸カルシウム、および乳酸カルシウム三水和物が挙げられる。使用される場合、これらは剤形の０〜約９０、より好ましくは約５〜約７５、最も好ましくは約１０〜約５０重量％に及ぶ量で存在する。
【０１２５】
人工甘味料は、人工甘味料として使用されることが知られているもののいずれかであり得る。本発明で有用かもしれないいくつかの人工甘味料の非限定的な例としては、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、およびアセスルファムカリウムが挙げられる。人工甘味料は従来の量で使用してもよく、好ましくは約０．１〜約２に及ぶ量である。
【０１２６】
着香剤は、着香剤として使用されることが知られているもののいずれかであり得る。本発明で有用かもしれない着香剤としては、合成香油および香味芳香族および／または天然油、植物、葉、花、果実などからの抽出物およびそれらの組み合わせが挙げられる。これらとしては、シナモン油、ウインターグリーン油、ペパーミント油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリノキ、タイム油、セダー葉油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油、およびカシア油が挙げられる。バニラ、レモンをはじめとする柑橘油、オレンジ、バナナ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツ、およびリンゴ、ナシ、桃、イチゴ、キイチゴ、チェリー、セイヨウスモモ、パイナップル、アプリコットをはじめとする果実精などもまた着香剤として有用である。
【０１２７】
着香剤は従来の量で使用してもよく、好ましくは剤形の約０．０１％〜約３重量％、より好ましくは剤形の約０．１％〜約２．５重量％、最も好ましくは剤形の約０．２５％〜約２重量％に及ぶ量である。
【０１２８】
着色剤は、着色剤として使用されることが知られているもののいずれかであり得る。本発明で有用な着色剤としては、二酸化チタン、およびＦ．Ｄ． & Ｃ．色素として知られているものなどの食品に適した色素、およびブドウ果皮抽出物、ビーツ赤色粉末、β−カロテン、アナットー、カルミン、ターメリック、パプリカなどの天然着色剤が挙げられる。着色剤は従来の量で使用してもよく、好ましくは剤形の約０．００１％〜約１重量％に及ぶ量である。
【０１２９】
潤滑剤は、潤滑剤として使用されることが知られているもののいずれかであり得る。本発明で有用かもしれない潤滑剤としては、内在性または外的潤滑剤が挙げられる。内在性潤滑剤としては、マグネシウム、カルシウム、ステアリン酸の亜鉛塩、水素化および部分水素化植物油、動物性脂肪、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンモノステアリン酸、滑石、軽油、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。潤滑剤は従来の量で使用してもよく、好ましくは剤形の約０．１％〜約５重量％、より好ましくは約０．２５〜約２．５、最も好ましくは０．５〜２％の量である。
【０１３０】
粘度調整剤は、粘度調整剤として使用されることが知られているもののいずれかであり得る。本発明で有用かもしれないいくつかの粘度調整剤の制限を意図としない例としては、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ナトリウムＣＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コンニャク粉、カラゲナン、キサンタンガム、その他の親水性ポリマー、またはそれらの混合物が挙げられる。粘度調整剤は従来の量で使用でき、好ましくは剤形重量を基準にして約１〜約４０の量、より好ましくは約２〜約２０の量である。
【０１３１】
界面活性剤は、界面活性剤として使用されることが知られているもののいずれかであり得る。本発明で有用かもしれないいくつかの界面活性剤の非限定的な例としては、様々な等級の次の市販品が挙げられる。Ａｒｌａｃｅｌ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｃｅｎｔｒｏｐｈａｓｅ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｍｙｖｅｒｏｌ（登録商標）、Ｔａｇａｔ（登録商標）、およびあらゆる無毒の短鎖および中鎖アルコール。界面活性剤は従来の量で使用でき、好ましくは剤形重量を基準にして約０．０１〜約５の量、より好ましくは約０．１〜約２の量である。
【０１３２】
緩衝液は、緩衝液として使用されることが知られているもののいずれかであり得る。本発明で有用かもしれないいくつかの緩衝液としては、あらゆる弱酸または弱塩基、または好ましくは胃腸粘膜に有害でないあらゆる緩衝系が挙げられる。これらとしては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、および対応するカリウム塩が挙げられるが、これに限定されるものではない。緩衝液は従来の量で使用でき、好ましくは剤形重量を基準にして約０．１〜約１０の量、より好ましくは約１〜約５の量である。
【０１３３】
使用してもよい崩壊剤としては、デンプン、セルロース、加工デンプン、微結晶性セルロース、アルギン酸、粘土、ｖｅｅｇｕｍ、および超崩壊剤が挙げられ、超崩壊剤の非限定的な例としては、架橋ＰＶＰ、クロスカラメロースナトリウムなどのクロスカラメロース塩、デンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体が挙げられる。
【０１３４】
このような超崩壊剤が使用される場合、それらは伝統的に完成剤形の約１〜約２０％の量であり、より好ましくは約２〜約１０％、最も好ましくは約２〜約５重量％である。超崩壊剤に加えて、超崩壊剤のいずれかの部分の代わりに、またはあらゆる超崩壊剤の代わりに、本発明に従った剤形は、少なくとも１つの発泡性カップルまたは崩壊剤を含んでもよい。
【０１３５】
発泡性カップルは、可溶性酸源と、金属炭酸塩または金属炭酸水素塩との反応から作られる。酸源または酸はヒト消費に安全なあらゆるものであってもよく、一般に食物酸、酸無水物，および酸性塩が挙げられる。食物酸としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、およびコハク酸などが挙げられる。これらの酸は直接摂取されるので、本発明の発泡性錠剤処方をコップの水に溶解することが意図される場合に比べて、それらの全体的な水への溶解度はそれほど重要でない。上述の酸の酸無水物および酸性塩もまた使用してもよい。酸性塩としては、リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、酸性クエン酸塩、および亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる。
【０１３６】
炭酸源としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウム、炭酸マグネシウムおよびセスキ炭酸ナトリウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸Ｌ−リジン、炭酸アルギニン、および非晶質炭酸カルシウムなどの乾燥固体炭素塩および炭酸水素塩が挙げられる。これらの発泡性カップルは、剤形の約３％〜約５０重量％、より好ましくは約３％〜約２５重量％の量で提供されもよい。
【０１３７】
このような非発泡性崩壊剤の非限定的な例としては、微結晶性、セルロース、デンプン、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびその加工デンプン、ベントナイトなどの粘土、アルギン酸塩、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、およびトラガカントなどのガムが挙げられる。これらの崩壊剤は、剤形総重量の約２０重量％まで、好ましくは約２％〜約１０％を構成してもよい。
【０１３８】
所望ならば剤形はまた、湿潤剤または乳化剤、例えば酢酸ナトリウムのようなｐＨ緩衝剤など、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの少量の無毒性物質を含有してもよい。
【０１３９】
本発明に従った「剤形」は、錠剤、カプセル、カプレット、小袋、粉末、または経口的薬剤投与のために知られているその他の固体である。それは一般にここで定義される混合物からできており、（錠剤などに）形成され、または（カプセル、粉末、たは小袋などに）包装されて、医師または患者が投与のために使用する形態になる。錠剤は、摂取に先だって液体の入ったコップに入れて溶解されるＡＬＫＡ−ＳＥＬＴＺＥＲ（登録商標）様の錠剤、患者の舌の上で口中崩壊性／溶解性の剤形、歯肉、バッカルまたは舌下投与される剤形、または分散体、懸濁液またはスラリーとして飲み込まれる伝統的剤形であり得る。口中崩壊性／溶解性の剤形は、舌の上にのせられて、一般には約９０秒以内、より頻繁には約６０秒以内に口中で溶解／崩壊するものである。その後、生じた懸濁液、溶液またはスラリーは嚥下される。バッカル、歯茎、および舌下剤形では、活性成分は典型的に口腔粘膜を通じて移行する。剤形は、経口摂取のために粉末または泥状コアを硬質ゼラチンカプセル内に量り入れて調製でき、または直接摂取され、食物上に振りかけられ、または摂取に先だって飲料と混合される粉末として提供される剤形もまた考察される。
【０１４０】
本発明によって考察される剤形は、様々な形状とサイズで提供されてもよい。好ましい実施態様では、剤形は経口投与できるサイズ内であり、その中で治療的な量のＡＰＩが提供される。一般にこのような剤形は、あらゆる方向で１．５インチ未満、より好ましくは１インチ未満、最も好ましくは０．７５インチ未満である。形状としては、どちらも平面または凸面の丸形、カプセル型（カプレット）、ダイヤモンド型、三角形、長方形、六角形、五角形、ハート型、ウサギやゾウなどの動物の形をした錠剤が挙げられるが、これに限定されるものではない。剤形は任意のサイズと形状でよいが、破砕または濫用を回避するサイズと形状が好ましい。
【０１４１】
投薬頻度は、剤形中に存在する活性成分の量、剤形のサイズ、患者の体重、用量あたりの剤形数、患者の病状、活性成分の副作用などをはじめとする様々な要素に左右される。上の要素、ならびに患者の病状の持続期間、活性成分がどれくらいの期間患者の組織内に留まるかなどに応じて、複数剤形の投与および複数頻度の投与が考察されるが、１日当たり４回以下の投薬が望ましい。最も好ましくは、投薬は１日当たり１、２、３、または少なくとも４回である。
【０１４２】
いくつかの実施態様では本発明の錠剤は、頻繁に約２０ニュートン以下の硬度を有し、別の実施態様では２０〜５０ニュートンである。一実施態様では、出願時点でのＵ．Ｓ．Ｐ．法による測定で、硬度は約２０〜約４０ニュートン、脆砕性は１％未満である。
【０１４３】
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、乾式造粒、またはあらゆるその他の錠剤製造技術のいずれかによって製造できる。例えば本明細書で参照によって援用する米国特許第５，１７８，８７８号明細書、米国特許第５，２２３，２６４号明細書、および米国特許第６，０２４，９８１号明細書を参照されたい。
【０１４４】
他の態様では、本発明は、本発明に従った濫用抵抗性剤形、およびそれが濫用抵抗性であることを示す１つ以上の徴表を含んでなる。一実施態様では、剤形それ自体が徴表を含む。徴表は、例えば「ＡＲ」などの１つ以上の文字、「濫用」および／または「抵抗性」などの１つ以上の言葉または絵またはシンボルであり得る。これらは剤形表面に印刷でき、浮彫りとしてまたは隆起構造として埋め込むことができる。その代わりに、またはそれに加えて、本発明の濫用抵抗性剤形は、１つ以上のブリスター包装内に、または瓶などの複数錠剤開閉可能容器内に包装されてもよい。包装、またはあらゆる関連製品ラベルまたは添付文書もまた、剤形が濫用抵抗性であることを示唆する１つ以上の文字、言葉、絵またはシンボルを含むことができる。
【０１４５】
このような徴表は、様々な形で濫用低下における追加的援助を提供できる。第１には濫用抵抗性特徴を告げられた患者が薬物の別の形態を強く要求した場合、患者が問題を抱えていることを薬剤師に注意喚起できる。第２に剤形が濫用抵抗性であることが分かれば、それらは濫用者にとって望ましさが劣るので、それらの盗難またはそれらの不法転売を減少させられる。
【実施例】
【０１４６】
実施例１ 被覆顆粒ロット２９２６−７６Ｃ
ＡＰＩ粒子として湿潤顆粒を用いて放出制御被覆粒子製造することにより、本発明を例示できる。
【０１４７】
【表６】
【０１４８】
【表７】
【０１４９】
高剪断造粒機内で、オキシコドン塩酸塩、ＨＰＭＣ ８４４、およびエチルセルロース総量の７１％を２分間乾式混合して顆粒を製造した。次に造粒機のインペラーおよびチョッパー速度を事前に選択した値に保って、顆粒の形成と成長に十分な剪断を提供しながら、エチルセルロースの１０％水−エタノール（３０：７０）溶液を緩慢に添加した。前述のエチルセルロース百分率が実現するまで、溶液の添加を継続した。顆粒を引き続いて流動床内で、製粉に適したレベルに乾燥させた。次に顆粒をｇｒａｎｕｍｉｌｌ内で挽いて、最後に乾燥させた。
【０１５０】
次に調製した顆粒をエチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウム（２：１）の１５％アルコール懸濁液を使用して、底面噴霧流動床内で被覆した。平均粒度が篩振盪法によって測定され、約６３０μｍに等しかった。これは幾何平均直径であり、６３０と言う数字は、対数確率紙上で粒度に対して累積％度数を手動でプロットして得られた。これらの被覆顆粒の溶出プロフィールを試験した（図１）。
【０１５１】
乳鉢と乳棒を使用し、乳棒で１２回円く擂ってサンプルのアリコートを破砕した。アリコートをプールして、次にそれぞれ単回投与に相当する薬物量を含有するアリコートに分割した。アリコートを５００ｍＬの溶媒（０．１Ｎ ＨＣｌ）中での溶出について試験した。規定時点で５ｍＬのアリコートを各容器から取り出し、ＨＰＬＣを通じて標準と対比させて分析した。結果を未破砕被覆粒子について図１に、「破砕」被覆粒子について図２に示し、双方のプロットで黒塗り四角形は測定データ点を示す。
【０１５２】
実施例２ 被覆顆粒ロット２９２６−７６Ｂ
調合物を水性ＥＣ分散体で被覆したこと以外は、上の実施例１で述べた被覆粒子を作成する方法を再度用いた。
【０１５３】
【表８】
【０１５４】
【表９】
【０１５５】
使用したコーティングは、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ水性分散体（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒから市販されているＥＣ水性分散体、ロット番号１Ｎ５０９２５１）であった。水性コーティングからの未破砕（図１）および破砕（図２）粒子の溶出結果をダイヤモンドを使用して測定されたデータ点を示すプロットに示す。
【０１５６】
実施例３
【０１５７】
【表１０】
【０１５８】
【表１１】
【０１５９】
７１％でなく５４％のみのＥＣをその他の成分と乾式混合したこと以外は、実施例１で使用したのと同一製造法を使用できる。
【０１６０】
実施例４ 被覆顆粒ロット３５３１−１８
【０１６１】
【表１２】
【０１６２】
【表１３】
【０１６３】
（７１％でなく）５４％のみのＥＣをその他の成分と乾式混合したこと以外は、実施例１で使用したのと同一製造法を使用してもよい。コーティング分散体はまた、ＥＣおよび添加剤、すなわち比率１０：５：０．５：８４．５でステアリン酸マグネシウム：Ｌｕｔｒｏｌ：エタノールも含有した。
【０１６４】
実施例５ 被覆顆粒ロット３０７０−７０
【０１６５】
【表１４】
【０１６６】
【表１５】
【０１６７】
ここでは顆粒コア中で、７１％でなく４７％のみのＥＣをその他の成分と乾式混合したこと以外は、実施例１で使用したのと同一製造法を使用した。図３および４は、被覆顆粒の顆粒部分に異なるレベルのポリマーがある５０％被覆顆粒について、０．１Ｎ ＨＣｌ中での溶出プロフィールを提供する。図３は、およそ７２．２％のポリマーを含有してエタノールベースのＥＣコーティング中で被覆された実施例１の顆粒の溶出プロフィールと、顆粒（未被覆顆粒）がおよそ３４．４％のポリマーを含有して同一エタノールベースのＥＣコーティングで被覆された、本実施例（実施例５）に従って製造された被覆粒子との比較を示す。図４は、実施例１に記載のように同一材料が粉砕された後の溶出プロフィールを実証する。図３では、白抜き三角形は実施例１の顆粒について、黒塗りダイヤモンドは実施例５の被覆顆粒についてプロットしたデータを表す。図４では、黒塗りダイヤモンドは実施例１の被覆顆粒のデータを提供し、星印は実施例５被覆顆粒のデータを提供する。図４から、コア中のより高いレベルのポリマー含量（３４．４％に対して７２．２％）が、比較的より良い破砕抵抗性を提供することが分かる。
【０１６８】
実施例６
ここではＡＰＩ粒子をここで論じるバリアビーズと混合したこと以外は、ここでは実施例１と同一製造法を用いた。
【０１６９】
【表１６】
【０１７０】
【表１７】
【０１７１】
次に被覆顆粒およびバリアビーズを異なる比率で混合する。Ｃｅｌｐｈｅｒｅ ＣＰ−５０７として市販される微結晶性セルロース粒子を使用した。具体的には、被覆粒子とＣＰ−５０７とを２５：７５、５０：５０、および７５：２５で混合した。ＣＰ―５０７について公開されたサイズ情報は、少なくとも約７５％が５００〜７１０μｍの範囲内であった。１３０ｍｍ外径磁器乳鉢および１ポンド乳棒を使用して、混合物に機械的応力をかけた。要約すれば、粒子をセラミック乳鉢（１３ｃｍ外径）内に入れ、次に乳棒を使用して垂直下向きに力をかけて、３６０度の円運動によって被覆顆粒を破砕する。それぞれの完全な円運動が、１回の打撃を構成する。各サンプルに上述のように１２回の打撃を加えて破砕した。放出溶媒として０．１Ｎ ＨＣｌを使用してＵＳＰ溶出装置２内で、応力を受けた顆粒からのオキシコドン放出を測定した。応力を受けなかった、ならびに応力を受けた、オキシコドン被覆顆粒とＣｅｌｐｈｅｒｅｓの混合物からの放出プロフィールを図５に示す。
【０１７２】
比率７５：２５のバリアビーズ：ＡＰＩ粒子では、応力に対する追加的保護が得られたことに留意されたい。他の例では、バリアビーズなしの調合物と比べて追加的保護を提供するのに要する比率は異なる。それ自体が破砕抵抗性であるようにデザインされた保護粒子を使用して、この改善が実現したことに留意することもまた重要である。実際、バインダーとしての水性／アルコール溶液からの特定セルロースで作られた顆粒は、バインダーとしてアルコールなしで水を使用して作られた同一顆粒と比べて、破砕抵抗性を提供すると考えられる。同様に水性／アルコール溶液からのセルロースで被覆された粒子は、コーティングのためにアルコールなしで水を使用して作られた同様に被覆された粒子と比べて、単独で破砕抵抗性を提供することが分かった。したがって本実施例は、その他の破砕抵抗技術と組み合わせた場合でさえも、バリアビーズの使用によってもたらされる改善が得られることを実証する。実際、ここでバリアビーズの平均粒度が保護される粒子よりも小さいと見なされる場合でさえ、改善は実現された。
【０１７３】
実施例７
上の実施例６に記載の被覆オキシコドン顆粒はまた、バリアビーズとして流動床造粒機内で製造されたイソモルト顆粒と、５０：５０混合物に混合された。顆粒混合物は、上の実施例６に記載のように乳鉢と乳棒で応力を受けた。応力を受けなかった、ならびに応力を受けたオキシコドン被覆顆粒とイソモルト顆粒の混合物からの放出プロフィールを図６に示す。
【０１７４】
実施例８ 被覆顆粒ロット４００２−７９（コア中のみにＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１、硬化なし）
上の実施例１７および４５に記載の方法との同様の方法を使用して、しかしその他の成分との乾式混合のために２０％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１と共に８２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。造粒前にハンドヘルド押し出し機を使用して、最初にＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１を小片（直径約１ｃｍ）に砕いた。次にＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１の小片をＨＰＭＣおよびＥＣと手動で混合し、１６−メッシュのスクリーンを通して手動で篩掛けしたした。次にヒドロモルホンＨＣｌを同一スクリーンを通して篩掛けし、次に混合物を造粒した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。
【０１７５】
【表１８】
【０１７６】
【表１９】
【０１７７】
実施例９ 被覆顆粒ロット３３７５−５１
顆粒は高剪断造粒機を使用して製造でき、オキシコドン塩酸塩、ヒドロキシメチルセルロースＨＰＭＣ ８４４、および使用されるエチルセルロース総量の約４７％〜約５４％を２分間にわたって乾式混合する。次に造粒機のインペラーおよびチョッパー速度を事前に選択した値に保って、顆粒の形成と成長に十分な剪断を提供しながら、エチルセルロースの１０％水−エタノール（３０：７０）溶液を緩慢に添加できる。所望のエチルセルロース百分率が得られるまで、溶液を添加できる。次に顆粒を流動床内で、製粉に適したレベルに乾燥できる。次に顆粒をミル内で挽いて乾燥できる。
【０１７８】
上述したのと同様の方法を使用して、エチルセルロース総量の５４％を使用して、次の未被覆顆粒組成物を調製した。
【０１７９】
【表２０】
【０１８０】
次に調製された顆粒をエチルセルロースとステアリン酸マグネシウム（２：１）との１５％アルコール懸濁液を使用して、底面噴霧流動床内で被覆できる。コーティング後、重量を基準にして被覆顆粒の約４０％はコーティング材料からなることができる。この方法を使用して、次の被覆顆粒調合物を調製した。
【０１８１】
【表２１】
【０１８２】
実施例１０ 錠剤ロット３３７５−５９
上述のようにして調製された被覆顆粒は、例えば錠剤などの固体剤形に成形できる。被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内でＥＭＣＯＭＰＲＥＳＳ（リン酸水素カルシウム二水和物）、乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８（ベヘン酸グリセリル）と約３０分間にわたり混合できる。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、錠剤を形成できる。錠剤重量は、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌ活性成分では約１１０ｍｇから、８０ｍｇオキシコドンＨＣｌ錠剤では約８８０ｍｇまで変動できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０１８３】
【表２２】
【０１８４】
上の計算は、作られた被覆顆粒の実際の効力が理論量に満たないという事実の理由を説明する。したがって１１０．００ｍｇの調製された錠剤は、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌを含有した。
【０１８５】
本発明では、様々な錠剤形状およびサイズを用いることができる。さらに上と同一方法が使用できるが、ただし低融点の第２の粒子脂肪／蝋は溶融されてカプセル殻内に注入されて一体化され、またはあらかじめ一体化されて、次に懸濁液をカプセル殻内に注入できる。
【０１８６】
実施例１１
経時的％活性成分放出を測定して結果を比較するために、本発明に従って調製された１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌ錠剤を酸／水溶媒（通常）および水／アルコール（アルコール）溶媒の２種の溶出溶媒に溶解した。
【０１８７】
表１８の調合物を用いて実施例１０に従って調製された１０ｍｇオキシコドン含有組成物を使用して調製された圧縮錠剤を使用して、溶出溶媒中の活性成分の通常溶出を測定した。ＵＳＰ溶出装置（速度ｒｐｍ ５０の２本のパドル）内において温度３７℃で、放出（溶出）溶媒として５００ｍｌの０．１ ＮＨＣｌ（水中）から出発して、顆粒（１０ｍｇオキシコドンＨＣｌ当量）を溶出溶媒に添加した。サンプルを５分、１５分、３０分、４５分、６０分、１２０分の間隔で取り出した。各サンプルは、ＨＰＬＣ法を使用して可溶化されたオキシコドン含量について試験し、値を百分率で表して時間に対してプロットして放出プロフィールを確立した。データは次の表に示される。
【０１８８】
【表２３】
【０１８９】
プロットされた通常溶出データを図７に示す。
【０１９０】
通常溶出と、溶媒（アルコール）加速急速放出濫用および粉砕行為を代表する溶出条件とを比較した。溶出溶媒が６０：４０の容積比で水：エタノールを含有して、錠剤とアルコールの併用を模倣したこと以外は、上の手順を繰り返した。サンプルを５、１５、３０、４５、６０、および１２０分の間隔で採取して、再度オキシコドン含量を測定した。結果は時間に対してプロットされ、次の表に示される。
【０１９１】
【表２４】
【０１９２】
プロットされたデータを図７のグラフに示す（溶出プロフィール）。
【０１９３】
図に示されるように、溶媒としてアルコールを使用して、本発明に従って調製された錠剤剤形からの活性成分（例えばオキシコドンＨＣｌ）放出を加速する能力は、制限される。アルコール含有溶出溶媒中のオキシコドンの能動的放出の測定量は、酸性水含有（通常）溶出溶媒中で測定された量に匹敵する。
【０１９４】
実施例１２ 錠剤ロット３０７０−９８
上の実施例９に記載の方法と同様の方法を使用して、エチルセルロース総量の５４％を使用して次の未被覆顆粒組成物を調製した。
【０１９５】
【表２５】
【０１９６】
上の実施例９に記載の方法と同様の方法を使用して、次の被覆顆粒組成物を調製した。
【０１９７】
【表２６】
【０１９８】
上の実施例１０に記載の方法と同様の方法を使用して、次の調合物を調製した。
【０１９９】
【表２７】
【０２００】
実施例１３
経時的％活性成分放出を測定して結果を比較するために、本発明に従って調製され表２３のように配合された８０ｍｇオキシコドンＨＣｌ錠剤を酸／水溶媒（通常）および水／アルコール（アルコール）溶媒の２種の溶出溶媒に溶解した。
【０２０１】
実施例１２に従って表２３の調合物を使用して調製された８０ｍｇオキシコドン含有組成物を使用して調製された圧縮錠剤を使用して、溶液溶媒中の活性成分の通常溶出を測定した。ＵＳＰ溶出装置（速度ｒｐｍ ５０の２本のパドル）内において温度３７℃で、放出（溶出）溶媒として５００ｍｌの０．１ ＮＨＣｌ（水中）から出発して、顆粒（８０ｍｇオキシコドンＨＣｌ当量）を溶出溶媒に添加した。サンプルを５分、１５分、３０分、４５分、６０分、１２０分の間隔で取り出した。各サンプルは、ＨＰＬＣ法を使用して可溶化されたオキシコドン含量について試験し、値を百分率で表して時間に対してプロットして放出プロフィールを確立した。データは次の表に示される。
【０２０２】
【表２８】
【０２０３】
プロットされた通常溶出データを図８に示す。
【０２０４】
通常溶出と、溶媒（アルコール）加速急速放出濫用および粉砕行為を代表する溶出条件とを比較した。溶出溶媒が６０：４０の容積比で水：エタノールを含有して、錠剤とアルコールの併用を模倣したこと以外は、上の手順を繰り返した。サンプルを５、１５、３０、４５、６０、および１２０分の間隔で採取して、再度オキシコドン含量を測定した。結果は時間に対してプロットされ、次の表に示される。
【０２０５】
【表２９】
【０２０６】
プロットされたアルコール溶出データを図８に示す。図８のグラフに示されるように、溶媒としてアルコールを使用して、本発明に従って調製された錠剤剤形からの活性成分（例えばオキシコドンＨＣｌ）放出を加速する能力は、制限される。アルコール含有溶出溶媒中のオキシコドンの能動的放出の測定量は、酸性水含有（通常）溶出溶媒中で測定された量に少なくとも匹敵する。
【０２０７】
実施例１４ 被覆顆粒ロット７７０３００
ＡＰＩ粒子として湿潤顆粒を用いてＣＲ被覆粒子を含む組成物を製造することにより、本発明を例示できる。
【０２０８】
７１％でなく５３％のＥＣをその他の成分と乾式混合したこと以外は、上の実施例１に記載の方法と同様の方法を使用して、各使用構成要素の量が実施例１とは異なる次の調合物を調製した。
【０２０９】
【表３０】
【０２１０】
【表３１】
【０２１１】
上の実施例１０に記載の方法と同様の方法を使用して、実施例１０とは異なる量および構成要素を使用して次の調合物を調製した。
【０２１２】
【表３２】
【０２１３】
Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌが常に剤形（錠剤）総重量の１０％に保たれる一方、実際のアッセイ量における理論値からのあらゆる変化は、オキシコドンＨＣｌの量を錠剤あたり８０ｍｇに保つために乳糖および被覆顆粒の量を変更することによって説明される。平均錠剤重量は８５０ｍｇであり、１４０〜１５５Ｎの平均硬度を有する。錠剤寸法は．３１２５インチ×．５６２５インチである。
【０２１４】
実施例１１と同様の方法を使用して、上の調合物を使用して次のデータを得た。
【０２１５】
【表３３】
【０２１６】
【表３４】
【０２１７】
【表３５】
【０２１８】
表２９のデータは、黒塗り四角形と「×」の上部曲線として図９に示される。
【０２１９】
実施例１５ 被覆顆粒ロット７７０２９９
上の実施例１４に記載の方法と同様の方法を使用して、５３％のＥＣをここでもその他の成分と乾式混合して、各使用構成要素の量が実施例１４とは異なる次の調合物を調製した。
【０２２０】
【表３６】
【０２２１】
【表３７】
【０２２２】
実施例１４に記載の方法と同様の方法を使用して、実施例１４とは異なる量を使用して次の調合物を調製した。
【０２２３】
【表３８】
【０２２４】
Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌが常に剤形（錠剤）総重量の１０％に保たれる一方、実際のアッセイ量における理論値からのあらゆる変化は、オキシコドンＨＣｌの量を錠剤あたり８０ｍｇに保つために乳糖および被覆顆粒の量を変更することによって説明される。平均錠剤重量は８５０ｍｇであり、１４０〜１５５Ｎの平均硬度を有する。錠剤寸法は．３１２５インチ×．５６２５インチである。
【０２２５】
実施例１４と同様の方法を使用して、上の調合物を使用して次のデータを得た。
【０２２６】
【表３９】
【０２２７】
【表４０】
【０２２８】
【表４１】
【０２２９】
表３５のデータは黒塗り三角形として図９に示される。
【０２３０】
実施例１６ 被覆顆粒ロット７７０２９８
上の実施例１５に記載の方法と同様の方法を使用して、その他の成分と乾式混合するために５３％のみのＥＣをここでも使用して、各使用構成要素の量が実施例１５とは異なる次の調合物を調製した。
【０２３１】
【表４２】
【０２３２】
【表４３】
【０２３３】
実施例１５に記載の方法と同様の方法を使用して、実施例１５とは異なる量を使用して次の調合物を調製した。
【０２３４】
【表４４】
【０２３５】
Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌが常に錠剤重量の１０％に保たれる一方、実際のアッセイ量における理論値からのあらゆる変化は、オキシコドンＨＣｌの量を８０ｍｇに保つために乳糖および被覆顆粒の量変更することによって説明される。平均錠剤重量は８５０ｍｇであり、１３９〜１５５Ｎの平均硬度を有する。錠剤寸法は．３１２５インチ×．５６２５インチである。
【０２３６】
実施例１５と同様の方法を使用して、上の調合物を使用して次のデータを得た。
【０２３７】
【表４５】
【０２３８】
【表４６】
【０２３９】
【表４７】
【０２４０】
表４１のデータは、黒塗り四角形の下部曲線として図９に示される。
【０２４１】
実施例１７ 被覆顆粒ロット番号３７６６−０６Ｂおよび３７６６−８０
上の実施例３に記載の方法と同様の方法を使用して、その他の成分と乾式混合するために５４％でなく５３％のみのＥＣをここでも使用して、各使用構成要素の量および使用薬物が実施例３とは異なる次の調合物を調製した。
【０２４２】
【表４８】
【０２４３】
【表４９】
【０２４４】
この実施例では、オキシコドンＨＣｌがヒドロモルホンＨＣｌで置換された。しかし同一工程段階を様々なタイプのＡＰＩのために使用してもよい。
【０２４５】
実施例１８ 被覆顆粒ロット番号３７６６−０６Ｃ
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、その他の成分と乾式混合するために５３％のみのＥＣをここでも使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。
【０２４６】
【表５０】
【０２４７】
【表５１】
【０２４８】
実施例１７と同じく、ＡＰＩとしてヒドロモルホンＨＣｌがオキシコドンＨＣｌを置換した。
【０２４９】
実施例１９ 被覆顆粒ロット番号３７６６−０６Ａ
上の実施例１８に記載の方法と同様の方法を使用して、その他の成分と乾式混合するために５３％のみのＥＣをここでも使用して、各使用構成要素の量が実施例１８とは異なる次の調合物を調製した。
【０２５０】
【表５２】
【０２５１】
【表５３】
【０２５２】
実施例１８と同じく、ＡＰＩとしてヒドロモルホンＨＣｌがオキシコドンＨＣｌを置換した。
【０２５３】
［実施例２０および図１０および表５０からの出発］
実施例２０ 被覆顆粒ロット番号３７６６−２７Ａ（コーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、その他の成分と乾式混合するためにこ５３％のみのＥＣをこでも使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。
【０２５４】
【表５４】
【０２５５】
【表５５】
【０２５６】
実施例２１ 被覆顆粒ロット番号３７６６−２７Ｂ（コーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、その他の成分と乾式混合するために５３％のみのＥＣをここでも使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。
【０２５７】
【表５６】
【０２５８】
【表５７】
【０２５９】
適正量のコーティングを顆粒内に噴霧した後、吸気温度を増大させながら被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６０℃を超えて４０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２６０】
実施例２２被覆顆粒ロット番号３７６６−３３（コア中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし２０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために７２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。
【０２６１】
【表５８】
【０２６２】
【表５９】
【０２６３】
実施例２３被覆顆粒ロット番号３７６６−３８（コア中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし２０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために７２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。吸気温度を増大させながら未被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６０℃を超えて４０分間、および７０℃を超えて２０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２６４】
【表６０】
【０２６５】
【表６１】
【０２６６】
実施例２４ 被覆顆粒ロット番号４００２−２１（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし２０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために７２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。吸気温度を増大させながら未被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６０℃を超えて３０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２６７】
【表６２】
【０２６８】
【表６３】
【０２６９】
適正量のコーティングを顆粒内に噴霧した後、吸気温度を増大させながら被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６０℃を超えて３０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２７０】
実施例２５ 被覆顆粒ロット番号４００２−３１Ｂ（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり、５０％被覆）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし１０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために６１％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。吸気温度を増大させながら未被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６５℃を超えて３０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２７１】
【表６４】
【０２７２】
【表６５】
【０２７３】
適正量のコーティングを顆粒内に噴霧した後、吸気温度を増大させながら被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６５℃を超えて３０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２７４】
実施例２６ 被覆顆粒ロット番号４００２−３１Ａ（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり、４０％被覆）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし１０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために６１％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。吸気温度を増大させながら未被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６５℃を超えて３０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２７５】
【表６６】
【０２７６】
【表６７】
【０２７７】
適正量のコーティングを流動床内の顆粒内に噴霧した後、被覆顆粒を温度７０℃に設定したオーブンに３０分間入れてそれらをさらに硬化した。
【０２７８】
実施例２７ 被覆顆粒ロット番号４００２−４０Ａ（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし、５０％被覆）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし２０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために７２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。
【０２７９】
【表６８】
【０２８０】
【表６９】
【０２８１】
実施例２８ 被覆顆粒ロット番号４００２−４０Ｂ（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし、５５％被覆）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし２０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために７２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。
【０２８２】
【表７０】
【０２８３】
【表７１】
【０２８４】
実施例２９ 被覆顆粒ロット番号４００２−４０Ｃ（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし、６０％被覆）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし２０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために７２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。
【０２８５】
【表７２】
【０２８６】
【表７３】
【０２８７】
実施例３０ 被覆顆粒ロット番号４００２−４６（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり、４０％被覆）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし１０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために６１％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。吸気温度を増大させながら未被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６５℃を超えて３０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２８８】
【表７４】
【０２８９】
【表７５】
【０２９０】
適正量のコーティングを顆粒内に噴霧した後、吸気温度を増大させながら被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６５℃を超えて３０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２９１】
実施例３１ 被覆顆粒ロット番号４００２−５４（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし、４０％被覆）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし２０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために６２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。
【０２９２】
【表７６】
【０２９３】
【表７７】
【０２９４】
実施例３２ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号３７６６−６９
上述のようにして調製された被覆顆粒は、例えば錠剤などの固体剤形に成形できる。被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内でＥＭＣＯＭＰＲＥＳＳ（リン酸水素カルシウム二水和物）、乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８（ベヘン酸グリセリル）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０２９５】
【表７８】
【０２９６】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０２９７】
実施例３３ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号３７６６−７０
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内でＥＭＣＯＭＰＲＥＳＳ（リン酸水素カルシウム二水和物）、乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８（ベヘン酸グリセリル）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０２９８】
【表７９】
【０２９９】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３００】
実施例３４ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号３７６６−７２
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８（ベヘン酸グリセリル）、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４４（ヒプロメロース）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３０１】
【表８０】
【０３０２】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３０３】
実施例３５ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号３７６６−７３
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８（ベヘン酸グリセリル）、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４４（ヒプロメロース）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３０４】
【表８１】
【０３０５】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３０６】
実施例３６ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号３７６６−８７
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８（ベヘン酸グリセリル）、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４４（ヒプロメロース）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３０７】
【表８２】
【０３０８】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３０９】
実施例３７ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号３７６６−８８
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４４（ヒプロメロース）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３１０】
【表８３】
【０３１１】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３１２】
実施例３８ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号３７６６−８９
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、エチルセルロースＮＴ１０、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（ベヘン酸グリセロール）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３１３】
【表８４】
【０３１４】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３１５】
実施例３９ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号３７６６−５７
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（ベヘン酸グリセリル）と約３０分間にわたり混合できる。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３１６】
【表８５】
【０３１７】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３１８】
実施例４０ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号４００２−５７
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３１９】
【表８６】
【０３２０】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３２１】
実施例４１ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号４００２−６０
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４４（ヒプロメロース）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３２２】
【表８７】
【０３２３】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３２４】
実施例４２ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号４００２−６１
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８（ベヘン酸グリセリル）、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４４（ヒプロメロース）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３２５】
【表８８】
【０３２６】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３２７】
実施例４３ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号４００２−５８
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３２８】
【表８９】
【０３２９】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３３０】
実施例４４ 被覆顆粒ロット４００２−７３（コアおよびコーティング中にカルナウバ蝋、硬化なし）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし１０％カルナウバ蝋と共にその他の成分と乾式混合するために６２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。
【０３３１】
【表９０】
【０３３２】
【表９１】
【０３３３】
実施例４５ 被覆顆粒ロット４００２−７６（コアおよびコーティング中にＧｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、硬化なし）
上の実施例１７に記載の方法との同様の方法を使用して、しかしその他の成分との乾式混合のために１０．１％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３と共に６４％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。造粒前に、その他の材料との混合に先だってＧｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３を最初に製粉して３０メッシュスクリーンを通して篩掛けした。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。
【０３３４】
【表９２】
【０３３５】
コーティング前に、エタノールＥＣ溶液に添加するのに先だって、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３を最初に製粉して２００メッシュスクリーンを通して篩掛けした。
【０３３６】
【表９３】
【０３３７】
実施例４６
本発明の被覆顆粒をはじめとするいくつかのロットの錠剤を下の表９２に示すように製造した。
【０３３８】
【表９４】
【０３３９】
錠剤ロット番号は第２欄に示され、使用された被覆顆粒（その製造については先に述べた）は第１欄に示される。第３欄は平均錠剤硬度を提供する。製造工程の詳細は、付随する実施例セクションにある。
【０３４０】
表９３、９４、および９５は、錠剤ロットを左側に同定し、各ロットについて様々な時点の溶解情報を提供する。例えばロット３７６６−５７は硬度５２ニュートンを有する４００ｍｇの錠剤であり、円形で３／４インチである。これらの錠剤は、その製造について実施例２２に記載の被覆顆粒ロット３７６６−３３を含んだ。表９３に示すようにこれらの錠剤は、溶出溶媒として５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（通常溶出）または４０％のエタノール溶液（急速放出溶解）を使用して、ＵＳＰ溶解装置２を使用して試験された。セラミック乳鉢および乳棒を使用して錠剤を破砕し、経口粉砕シミュレーション試験を実施した。各錠剤をセラミック乳鉢（１３ｃｍ外径）に入れて、次に乳棒を使用して垂直下向きに力をかけて、３６０度の円運動で錠剤を破砕する。それぞれの完全な円運動が、１回の打撃を構成する。各錠剤に上述のように１２回の打撃を加えて破砕した。次にＵＳＰ装置２を使用して破砕した粉末を分析し、３０分時の溶出データを検討した。このロットは４時間で２９％放出を示し、８時間で５８％を放出し、１６時間で９０％を放出した。表９４に示すように、エタノールに曝露すると同ロットは２時間以内に５１％を放出した。これは通常の状態での１３％の放出と比べられる。この特定例では、このような矛盾は耐溶剤性の観点から成功と見なされなかった。表９５によれば同一錠剤ロットは、本明細書に記載されているような粉砕のシミュレーションの３０分後に３６％の放出を示した。
【０３４１】
【表９５】
【０３４２】
【表９６】
【０３４３】
【表９７】
【０３４４】
本発明について特定の実施態様に言及して説明したが、これらの実施態様は単に本発明の原理と応用を例示するものであると理解される。したがって添付の請求の範囲によって定義される本発明の精神と範囲を逸脱することなく、例示的な実施態様に多数の修正を加えてもよく、またその他の取り合わせを工夫してもよいものと理解される。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本明細書は、その開示を参照によって本明細書に援用する、２００６年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／８４５，１２８号明細書、２００６年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／８４５，１２７号明細書、２００６年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／８４５，１２６号明細書、２００６年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／８４５，１５１号明細書、および２００６年１０月１０日に出願された米国仮特許出願第６０／８５０，４５６号明細書の出願日の優先権を主張する２００７年９月１３日に出願された米国特許出願第１１／９００，８５１号明細書の一部継続出願であり、その出願日の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
例えばオピオイドオキシコドンなどの特定の薬物（本明細書では活性医薬品成分または「ＡＰＩ」と称する）は、疼痛を低下させるために患者に投与される。これらの患者の多くにおいて功を奏する疼痛管理は、終日にわたるオピオイドの特定の血液レベルの維持を必要とする。一般に製薬産業で使用される許容可能な血液レベルを得る１つの方法は、所望の血液レベルを得るのに要するよりもはるかに多量の薬物を含有する用量を提供することである。錠剤を服用した直後の血液レベルは、摂取（Ｔｍａｘ）の数時間以内であることが多い比較的短時間で最大またはＣｍａｘに達し、その後は身体が薬物を使用し処理して血液系から排出するにつれて、血液レベルは下降する。得られたＣｍａｘが十分に高ければ、そして身体の薬物クリアランスが十分に緩慢であれば、血液レベルは４〜１２時間またはさらに長きにわたり治療的なレベル以下に低下しないかもしれない。しかしオキシコドンのような薬物では、そして実のところ多数のその他の薬物では、これは非実用的かつ非効率的投与システムである。さらに患者にとっては、このような高い初期ＡＰＩレベルが顕著な副作用を引き起こすリスクがある。
【０００３】
薬物を投与する別の方法は、持続放出機序の使用を伴う。持続放出は多数の異なるやり方で達成でき、獲得できる多数の異なる放出プロフィールがある。単なる例示として、消化管に触れた際に利用できる流体で膨張して緩慢に浸食され、または顆粒中に含有されるＡＰＩ薬物材料の湿潤と拡散を遅延させ、それによってはるかにより低いＣｍａｘと頻繁にはるかに長いＴｍａｘを提供する材料を用いて、粒状材料を製造できる。理想的にはゼロ次放出が得られ、それによって頻繁には６時間以上、より好ましくは１２時間以上、最も好ましくは約２４時間以上である長時間にわたって、一定の放出速度および一定の血液レベルが得られる。このストラテジーは、１日に服用しなくてはならない投薬回数を低減できるだけでなく、それはまた、不必要に高い初期血液レベルによってもたらされる副作用への曝露を防止し得る。
【０００４】
「陶酔状態」になるためにこれらのタイプの製品の濫用を求める者は、このような徐放、および確かにその他の放出制御戦略によって挫折する。これらの戦略は、濫用者は求めるが、通常の患者には望ましくないまたは危険な副作用とさえ見なされる、多幸感またはその他の生理学的効果を引き起こすことができる、高い血液薬物レベルを得ることを積極的に防止する。このような処方薬濫用者は、持続放出錠剤を単に噛みくだくこと、または注射のために乳鉢と乳棒を使用してそれらを破砕することなどをはじめとする様々な投与濫用手段によって、放出制御機序を回避することを学んでいる。これはＡＰＩ粒子および／または放出制御コーティングの破裂を引き起こし、または別のやり方で損なうことができ、消化および吸収により多くのＡＰＩをより迅速に曝して、濫用者がより高い血液レベルを達成できるようにする。
【０００５】
このような濫用は、かなり広範囲にわたり影響を及ぼす可能性がある。第一にそれは個人による薬物濫用を容易にし、それは濫用者の顕著な健康上の影響、さらには死亡にさえ行き着く場合がある。このような濫用の影響は、濫用者とその近親者の域をはるかに超えて広がる。実際、影響が社会に及ぶ場合もある。癌患者に必要な有用な薬物、手術後または手術前疼痛、関節炎または背部損傷からの慢性疼痛がある患者は、彼らが対処できるようにする製品が入手できなくてはならない。しかし大抵の場合これらは処方薬であり、真に非合法の禁制品よりも自由に得ることができるため、濫用の可能性について規制当局および法執行機関は常に懸念を抱いている。また彼らの健康管理費、彼らのリハビリテーション費用、彼らの薬物依存を維持するために引き起こされ得る犯罪の増加などをはじめとする、薬物使用に関連した社会的問題もある。
【０００６】
剤形をより破砕抵抗性／濫用抵抗性にする方法としては、米国特許出願公開第２００６／０１０４９０９号明細書および米国特許出願公開第２００６／０１９３９１４号明細書で開示されるものが挙げられる。脂肪／蝋を含んでもよい様々な材料で医薬品または粒子を被覆して、味覚マスキング、持続放出、より容易な嚥下などのその他の目的を達成することもまた知られている。例えば米国特許第５，１７８，８７８号明細書、米国特許第５，６０７，６９７号明細書、米国特許第６，０２４，９８１号明細書、米国特許第６，２８０，７７０号明細書、米国特許第６，３６８，６２５号明細書、米国特許第６，６９２，７７１号明細書、米国特許第６，７４０，３４１号明細書、米国特許第２００３／０１８０３６２号明細書、米国特許第２００５／０１６３８３９号明細書、および米国特許第２００７／０００３６１７号明細書を参照されたい。とりわけその１つがエチルセルロースおよびＨＰＭＣを含むことができる、二層コーティングで被覆された顆粒を開示する米国特許第６，７４０，３４１号明細書もまた参照されたい。
【０００７】
放出制御コーティングを回避する別のやり方は、水またはエタノールなどの溶媒によって剤形の溶解を試みることである。多くの処方薬はアルコールと共に摂取すべきではないので、後者は特に危険な可能性がある。使用するコーティング材料次第で、エタノールまたは水は溶媒として機能でき、コーティングを溶解または浸食して意図される放出制御を回避する。得られた材料は、次に薬物濫用者によって一般に経口的に、またはシリンジ投与される。
【０００８】
このタイプの溶媒濫用を阻止するいくつかの技術が開発されている。経口オピオイド化合物のための１つの濫用阻止システムについては、米国特許出願公開第２００６／０１７７３８０号明細書に記載されている。この開示は、シリンジ取り込みの障害物を形成するゲル形成ポリマー、および過剰な量の活性化合物を吸入すると不快感を引き起こす鼻孔／粘膜刺激物を含有する組成物について述べている。このような濫用阻止システムは、経鼻または非経口濫用経路のためにデザインされることが多い。米国特許出願公開第号明細書２００６／０１９３９１４、米国特許出願公開第２００６／０１８８４４７号明細書、米国特許出願公開第２００６／０１９３７８２号明細書、米国特許出願公開第２００６／０２０４５７３号明細書、米国特許出願公開第２００２／０１１０５９５号明細書、国際公開第２００６／０７９５５０号パンフレット、国際公開第２００７／０８７４５２Ａ２号パンフレット、米国特許第６，６０７，７５１号明細書、および米国特許第７，０９０，８６７号明細書もまた参照されたい。脂肪／蝋の使用については、米国特許出願公開第２００４／０１１６３５２号明細書でもまたより一般的に記載されている。米国特許出願公開第５，５００，２２７号明細書は、とりわけ持続放出を提供するためのコーティング中の蝋および脂肪アルコールの使用を開示する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一実施態様では、本発明は、被覆されて、その中に含有されるあらゆる活性医薬品成分（「ＡＰＩ」）の放出制御、または濫用抵抗性、特に破砕抵抗性の観点からの利点を提供する粒子を含んでなる。これは少なくともある程度は、粒子への、コーティングへの、または双方への脂肪／蝋の添加によって達成される。
【００１０】
別の実施態様では、コア、コーティング、または双方の中に脂肪／蝋を含有する本発明の粒子は、同一であるかまたは異なっていてもよいその他の脂肪／蝋粒子と共に混合され、別の態様ではそれと共に剤形に調合される。これらの医薬組成物およびそれから生成される剤形は、放出制御および／または破砕抵抗性の観点から利点を提供するだけでなく、それらはまた場合によっては耐溶剤性を提供してもよく、それによって溶媒および／または破砕などの物理的力への曝露による濫用への曝露が低減された、濫用抵抗性放出制御剤形を提供する。
【００１１】
別の実施態様では、本発明は、粒子重量を基準として少なくとも約０．１％の量のＡＰＩを含んでなる放出制御ＡＰＩ含有粒子と、約５〜約４０％の量の脂肪／蝋と、被覆粒子重量を基準として約５〜約３０％の脂肪／蝋を含有する破砕抵抗性コーティングとを含んでなる被覆粒子を含む。この実施態様のいくつかの態様では、被覆粒子重量を基準としてコーティングが約２０〜約７５重量％の量で存在する。この実施態様の被覆粒子は、粒子およびコーティングの双方に脂肪／蝋を含まない同一被覆粒子と比べて、より大きな破砕抵抗性またはより長いＡＰＩ放出の少なくとも１つを示す。
【００１２】
この実施態様の別の態様では、被覆粒子は顆粒の約０．１〜約９０重量％の量のＡＰＩを含んでなる湿潤顆粒である。この実施態様のいくつかの態様では、ＡＰＩは、顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在する、水には最大限でもわずかしか溶けないがアルコールには少なくともわずかに溶ける第１の材料と共に造粒される。前述の第１の材料に加えてまたはその代わりに、ＡＰＩは、顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在する、アルコールには最大限でもわずかしか溶けないが水には少なくともわずかに溶ける第２の材料と共に造粒できる。粒子が湿潤顆粒の場合、それは好ましくは水およびアルコール存在下で造粒される。一態様では第１の材料はエチルセルロースであり、第２の材料はＨＰＭＣである。
【００１３】
粒子のコーティングは、セルロースポリマー、メタクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸共重合体、およびシェラックからなる群から選択される材料をさらに含んでなり、前記コーティング材料は、アルコールベースの溶媒を使用して粒子上に付着される。一実施態様ではこのコーティング材料はエチルセルロースであり、コーティングは実質的に無水のエタノールを使用して粒子上に付着される。いくつかの実施態様では、粒子および被覆粒子の少なくとも１つが硬化される。好ましいＡＰＩはフェンタニル、オキシコドン、およびヒドロモルホンを用いたアヘン剤であり、それらの塩類が特に好ましい。
【００１４】
別の実施態様では、本発明は、組成物の約５〜約４０重量％の量の脂肪／蝋粒子を含むマトリックスと、上述のあらゆるＡＰＩ含有粒子とを含んでなる医薬組成物を考察する。場合によっては、マトリックス中でのこれらの脂肪／蝋の使用は、耐溶剤性を提供してもよく、また放出速度および／または破砕に影響を及ぼしてもよい。
【００１５】
これらの組成物としては、剤形の約５〜約３０重量％の量で存在する、蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択される脂肪／蝋粒子を含むマトリックスと、有効量のＡＰＩを提供するのに十分な量のＡＰＩ含有粒子とを含んでなる、医薬品剤形が挙げられる。ＡＰＩ含有粒子は、いくつかの態様ではＡＰＩと脂肪／蝋を含んでなる。この実施態様のいくつかの態様では、脂肪／蝋は、蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択され、ＡＰＩ含有粒子重量を基準として約５〜約４０％の量で存在する。この実施態様のいくつかの態様では、本発明は、約５〜約４０％の脂肪／蝋を含有する破砕抵抗性コーティングを含む。いくつかのさらなる態様では、脂肪／蝋は、蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択されて、被覆粒子重量を基準とし、コーティングは被覆粒子の約２０〜約７５重量％の量で存在する。１つ以上の賦形剤または追加的成分もまた、剤形中に存在してもよい。
【００１６】
この実施態様のいくつかの態様では、剤形は、粒子の約１〜約９０重量％の量で存在する、水には最大限でもわずかしか溶けないがアルコールには少なくともわずかに溶ける第１の材料をさらに含んでなる。なおも別の態様では、それは、粒子の約１〜約９０重量％の量で存在する、アルコールには最大限でもわずかしか溶けないが水には少なくともわずかに溶ける第２の材料を含んでなる。粒子がＡＰＩ、第１および第２の材料を含んでなる湿潤顆粒である場合、それは水とアルコールの溶媒系によって造粒されることが多い。この実施態様のいくつかの態様では、コーティングは、セルロースポリマー、メタクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸共重合体、およびシェラックからなる群から選択されるコーティング材料をさらに含んでなり、前記コーティング材料はアルコールベースの溶媒を使用して顆粒上に付着される。この場合もやはりいくつかの態様では、被覆粒子は、剤形あたり約１０μｇ〜約２０００ｍｇ、より好ましくは１０μｇ〜１０００ｍｇのＡＰＩを提供するのに十分な量で剤形中に存在する。
【００１７】
一態様では、第１の材料はエチルセルロースであり、第２の材料はＨＰＭＣである。別の態様では、コーティング材料はエチルセルロースであり、コーティングは実質的に無水のエタノールを使用して粒子上に付着される。粒子および／または被覆粒子は硬化されてもよい。
【００１８】
別の本発明の実施態様は、水およびアルコール存在下において、水には最大限でもわずかしか溶けないがアルコールには少なくともわずかに溶ける第１の材料を含むＡＰＩを造粒するステップを含んでなる、より長い放出および改善された破砕抵抗性放出剤形を提供する剤形を製造する方法である。いくつかの態様では、この第１の材料は顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在する。顆粒は、その代わりにまたはそれに加えて、アルコールには最大限でもわずかしか溶けないが水には少なくともわずかに溶ける第２の材料を含んでもよい。いくつかの態様では、この第２の材料は、顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在する。顆粒は、いくつかの実施態様ではまた、顆粒重量を基準として約５〜約４０％の量で存在する脂肪／蝋を含んでもよい。造粒、そして任意の乾燥および／または硬化の後、顆粒は、セルロースポリマー、メタクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸共重合体、およびシェラックからなる群から選択される材料を含んでなるコーティングで被覆され、前記コーティング材料は、アルコールベースの溶媒を使用して前記顆粒上に付着され、いくつかの実施態様では、被覆顆粒重量を基準として約５〜約４０％の量の脂肪／蝋をさらに含んでなる。コーティングは、被覆粒子重量を基準にして約２０％〜約７５重量％の量で提供される。この被覆顆粒は、任意に乾燥および／または硬化させてもよい。次に被覆顆粒を少なくとも１つの賦形剤と混合して配合物を形成し、配合物から個々の剤形を形成する。これとしては、被覆粒子の小包装、粒子を充填したカプセル、または被覆顆粒を使用した圧縮錠剤が挙げられる。いくつかの実施態様では、脂肪／蝋が前記顆粒に、および／または固体の非溶融形態で添加される。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、配合物が脂肪／蝋粒子を含む方法である。いくつかの実施態様では、これらの追加的脂肪／蝋粒子は、追加的破砕抵抗性、より長いＡＰＩ放出、または追加的耐溶剤性の少なくとも１つを提供するのに十分な量で提供される。脂肪／蝋は、蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択されることが多い。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の実施例１および２に従って破砕抵抗性コーティングありまたはなしで被覆された顆粒の比較溶出結果を示す。
【図２】本発明の実施例１および２に従った破砕抵抗性コーティングありまたはなしの様々な被覆顆粒の破砕後の比較溶出プロフィールを示す。
【図３】顆粒中に異なるレベルのポリマーを含有する本発明の実施例１および５のＣＲ被覆顆粒の溶出プロフィールを示す。
【図４】顆粒中に異なるレベルのポリマーを含有する本発明の実施例１および５のＣＲ被覆顆粒の破砕後の溶出プロフィールを示す。
【図５】様々な比率のバリアビーズありまたはなしの様々な被覆顆粒の比較溶出結果を示す。三角形で形成された線は被覆顆粒単独を表し、ダイヤモンドで形成された線は実施例６で生成されたＣｅｌｐｈｅｒｅと被覆顆粒の５０：５０混合物を表し、「ｘ」で形成された線はＣｅｌｐｈｅｒｅと被覆顆粒の７５：２５混合物を表し、四角形で形成された線は実施例６のＣｅｌｐｈｅｒｅと被覆顆粒の２５：７５混合物を表す。
【図６】実施例７に記載の材料を用いた比較試験を示す。
【図７】本発明の一実施様態に従って調製されたオキシコドンＨＣｌ（１０ｍｇ）錠剤について、実施例１１に記載の比較溶出プロフィールを示すグラフである。
【図８】本発明の一実施様態に従って調製されたオキシコドンＨＣｌ（８０ｍｇ）錠剤について、実施例１３に記載の比較溶出プロフィールを示すグラフである。
【図９】異なる百分率の被覆顆粒を含有する本発明の実施例１４〜１６のＣＲ被覆顆粒の比較溶出プロフィールを示すグラフである。
【図１０】Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌも硬化もなしの被覆顆粒と比べた、コーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがある被覆顆粒を硬化することの、ヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する影響を示す。
【図１１】Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌも硬化もなしの被覆顆粒と比べた、コア中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがある被覆顆粒を硬化することの、ヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する影響を示す。
【図１２】被覆顆粒（５０％被覆、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌも硬化もなし）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、硬化なしでコアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−３３（２０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）を表す。
【図１３】破砕された被覆顆粒（５０％被覆、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌも硬化もなし）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、硬化なしでコアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−３３（２０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）を表す。
【図１４】被覆顆粒（５０％被覆、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌも硬化もなし）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して硬化することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂを表し（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなし）、白抜き四角形はロット３７６６−３８（２０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図１５】破砕された被覆顆粒（５０％被覆、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌも硬化もなし）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して硬化することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂを表し（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなし）、白抜き四角形はロット３７６６−３８（２０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図１６】被覆顆粒（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌによる５０％被覆、硬化あり）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、コア中のＣｏｍｐｒｉｔｏｌレベルの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット４００２−３１Ｂ（１０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化顆粒硬化コーティング）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（２０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化顆粒硬化コーティング）を表す。
【図１７】破砕された被覆顆粒（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌによる５０％被覆、硬化あり）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、コア中のＣｏｍｐｒｉｔｏｌレベルの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット４００２−３１Ｂ（１０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化顆粒硬化コーティング）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（２０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化顆粒硬化コーティング）を表す。
【図１８】被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、硬化なしでコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加する（ステアリン酸マグネシウムを置き換える）ことの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−２７Ａ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）を表す。
【図１９】破砕された被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、硬化なしでコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加する（ステアリン酸マグネシウムを置き換える）ことの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−２７Ａ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）を表す。
【図２０】被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して（ステアリン酸マグネシウムを置き換える）硬化することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−２７Ｂ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図２１】破砕された被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して（ステアリン酸マグネシウムを置き換える）硬化することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−２７Ｂ（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図２２】被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、どちらも硬化されないコア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（コアにもコーティングにもＣｏｍｐｒｉｔｏｌなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−４０Ａ（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌあり、硬化なし）を表す。
【図２３】破砕された被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、どちらも硬化されないコア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（コアにもコーティングにもＣｏｍｐｒｉｔｏｌなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−４０Ａ（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌあり、硬化なし）を表す。
【図２４】硬化なしでコアのみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加する（５０％被覆）ことと比べた、どちらも硬化されないコアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（２０％）を添加することの、被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３３（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−４０Ａ（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表す。
【図２５】硬化なしでコアのみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加する（５０％被覆）ことと比べた、どちらも硬化されないコア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの、破砕された被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３３（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−４０Ａ（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表す。
【図２６】硬化なしでコーティングのみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加する（５０％被覆）ことと比べた、どちらも硬化されないコア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの、被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−２７Ａ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−４０Ａ（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表す。
【図２７】硬化なしでコーティングのみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加する（５０％被覆）ことと比べた、どちらも硬化されないコア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの、破砕された被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−２７Ａ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−４０Ａ（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表す。
【図２８】硬化なしでコーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加する（５０％被覆）ことと比べた、硬化なしでコア中のみ（２０％）にＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの、被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３３（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−２７Ａ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化なし）を表す。
【図２９】硬化なしでコーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加する（５０％被覆）ことと比べた、硬化なしでコア中のみ（２０％）にＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加することの、破砕された被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３３（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−２７Ａ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化なし）を表す。
【図３０】被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、コア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加してどちらも硬化することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（コアまたはコーティング中のどちらにもＣｏｍｐｒｉｔｏｌなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図３１】破砕された被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する、コア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加してどちらも硬化することの影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−０６Ｂ（コアまたはコーティング中のどちらにもＣｏｍｐｒｉｔｏｌなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図３２】コア中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して（５０％被覆）硬化することと比べた、コア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加してどちらも硬化することの、被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３８（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化あり）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図３３】コア中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して（５０％被覆）硬化することと比べた、コア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加してどちらも硬化することの、破砕された被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３８（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化あり）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図３４】コーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して（５０％被覆）硬化することと比べた、コア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加してどちらも硬化することの、被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−２７Ｂ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化あり）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図３５】コーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して（５０％被覆）硬化することと比べた、コア（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加してどちらも硬化することの、破砕された被覆顆粒からの放出に対する影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−２７Ｂ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化あり）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図３６】コーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して（５０％被覆）硬化することと比べた、コア中（２０％）のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して硬化することの、通常溶出における影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３８（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化あり）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−２７Ｂ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化あり）を表す。
【図３７】コーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して（５０％被覆）硬化することと比べた、コア中（２０％）のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを添加して硬化することの、破砕溶出における影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３８（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化あり）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−２７Ｂ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化あり）を表す。
【図３８】コアに２０％ＣｏｍｐｒｉｔｏｌがありコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがない被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する硬化の影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３３（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−３８（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化あり）を表す。
【図３９】コアに２０％ＣｏｍｐｒｉｔｏｌがありコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがない破砕された被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する硬化の影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−３３（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６−３８（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化あり）を表す。
【図４０】コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがないがコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがある被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する硬化の影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−２７Ａ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６―２７Ｂ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化あり）を表す。
【図４１】コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがないがコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがある破砕された被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する硬化の影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット３７６６−２７Ａ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット３７６６―２７Ｂ（コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コアにはなし、硬化あり）を表す。
【図４２】コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがある被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する硬化の影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット４００２−４０Ａ（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図４３】コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（２０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがある破砕された被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する硬化の影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット４００２−４０Ａ（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−２１（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図４４】コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（１０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがある被覆顆粒（４０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する硬化の影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット４００２−５４（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−４６（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図４５】コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（１０％）およびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌがある破砕された被覆顆粒（５０％被覆）からのヒドロモルホンＨＣｌ放出に対する硬化の影響を示し、黒塗りダイヤモンドはロット４００２−５４（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表し、白抜き四角形はロット４００２−４６（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）を表す。
【図４６】ヒドロモルホン被覆顆粒ロットＬＢ４００２−７３、７６、７９に対する通常溶出結果の比較を示し、黒塗りダイヤモンドはロットＬＢ４００２−７３（コアおよびコーティングにカルナバ蝋、硬化なし）を表し、ｘはロットＬＢ４００２−５４（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表し、黒塗り四角形はロットＬＢ４００２−７６（コアおよびコーティングにＧｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、硬化なし）を表し、＊はロットＬＢ３７６６−３３（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化なし）を表し、黒塗り三角形はロットＬＢ４００２―７９（コアにＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１、コーティングにはなし、硬化なし）を表す。
【図４７】ヒドロモルホン被覆顆粒ロットＬＢ４００２−７３、７６、７９に対する破砕溶出結果の比較を示し、黒塗りダイヤモンドはロットＬＢ４００２−７３（コアおよびコーティングにカルナバ蝋、硬化なし）を表し、ｘはロットＬＢ４００２−５４（コアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）を表し、黒塗り四角形はロットＬＢ４００２−７６（コアおよびコーティングにＧｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、硬化なし）を表し、＊はロットＬＢ３７６６−３３（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、コーティングにはなし、硬化なし）を表し、黒塗り三角形はロットＬＢ４００２―７９（コアにＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１、コーティングにはなし、硬化なし）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
明細書の請求項からその請求範囲は特定され明確とされているが、本発明は次の説明からより良く理解されると考えられる。本明細書で使用される全ての百分率および比率は、特に断りのない限り、文脈に応じて剤形全体、または被覆粒子重量を基準とする。全ての測定は、特に断りのない限り２５℃および常圧で行った。全ての温度は特に断りのない限り摂氏である。本発明は、本発明の構成要素ならびに本明細書に記載されているその他の成分または要素を含んでなり、またはそれから本質的になることができる。本明細書での用法では「含んでなる」とは、列挙された要素、または構造または機能におけるそれらの同等物、さらに列挙されないあらゆるその他の１つの要素または複数の要素を意味する。「有する」および「含む」という用語もまた、特に断りがない限り制約がないものとして解釈される。本明細書での用法では「本質的になる」とは、追加的成分が特許請求される発明の基本的および新しい特徴を実質的に変更しない場合に限って、本発明が、請求の範囲で列挙されるものに加えて追加的成分を含んでもよいことを意味する。好ましくはこのような添加剤は全く存在せず、または微量でのみ存在する。しかし化合物の有用性（有用性の程度とは対照的に）が保たれさえすれば、本発明の基本的および新しい特徴を実質的に変更できる約１０重量％までの材料を含むことが可能となり得る。本明細書で列挙される全ての範囲は、２つの値の「間」の範囲を列挙するものをはじめとする、終点を含む。「約」、「一般に」、「実質的に」などの用語は、絶対的でないように用語または値を修飾するものと解釈されるが、先行技術と読み替えられるものではない。このような用語は当業者によって理解されるように、状況およびそれらが修飾する用語によって規定される。これは最低でも、値を測定するために使用される所与の技術に関わる、予期される実験誤差、技術誤差、および計器誤差の程度を含む。
【００２２】
明細書および請求の範囲は、本発明の錠剤またはその他の剤形が、例えば特定の粒度または分布を有する、または例えば非直接圧縮糖などの特定のタイプである、粒子を含有することに言及するかもしれないが、最終剤形から記述が満たされたかどうか見分けることは困難かもしれないことに留意されたい。しかし例えば最終混合および錠剤処方に先だって使用される材料がその記述を満たせば、このような記述は満たされ得る。別の例では、完成錠剤中に実際に存在する被覆活性医薬品成分（「ＡＰＩ」）含有顆粒の重量増加を知ることは困難かもしれないが、錠剤を作るのに使用される被覆ＡＰＩ含有顆粒が、最終混合および圧縮ステップに先だって所望のコーティングレベルを示すと判定されればそれで十分である。実際剤形から直接見極めることができない剤形のあらゆる特質については、調合物から剤形が生成される直前に、その中にその特質が存在すれば十分である。
【００２３】
一実施態様では本発明は、粒子またはコーティングの１つが脂肪／蝋を含んでなる被覆粒子を包含する。コーティングまたは粒子内の脂肪／蝋の存在は改善された医薬品送達特性を提供し、特にＡＰＩ放出時間を延長し、および／または追加的破砕抵抗性を提供することが発見された。これはその他の点では同一に構築される、本明細書に記載されている脂肪／蝋を含有しない被覆粒子と比較される。
【００２４】
別の実施態様では、本発明に従った被覆粒子は、粒子およびコーティング双方の中に脂肪／蝋を含んでもよい。この実施態様では、被覆粒子は、粒子およびコーティングのどちらにも脂肪／蝋を含まない同一の被覆粒子と比較すると、改善された破砕抵抗性またはより長いＡＰＩ放出の少なくとも１つを示す。別の実施態様では、本発明は、特に個人による濫用を被りやすいものである少なくとも１つのＡＰＩを顆粒の約０．１〜約９０重量％の量で含んでなる、顆粒である粒子であってもよい。このＡＰＩは少なくとも１つの材料と共に造粒され、ＡＰＩおよび少なくとも１つの材料は水とアルコールの混合溶媒系存在下で造粒される。なおも別の実施態様では、粒子は、ＡＰＩと、水およびアルコール中で溶出挙動が異なる２種の別々の材料との顆粒である。これらの顆粒もまた、脂肪／蝋を含んでもよい。
【００２５】
「粒子」という用語は、非限定的な例として、粉末、結晶、非晶質固体、コア、顆粒、微結晶、微粒剤、微粒子、ミニ錠剤などを含むように広義に解釈することが意図される。
【００２６】
「コーティング」という用語は、粒子を実質的に取り囲んで、非限定的な例として、味覚マスキング、貯蔵安定性、反応性低下、放出制御、および／または濫用抵抗性などのいくつかの追加的機能を提供する材料を包含することが意図される。「放出制御」という用語は、経時的ＡＰＩ放出を延長し／またはパターン化する持続放出、ならびに腸内放出などの遅延放出の双方を包含する。放出制御または「ＣＲ」被覆粒子は、一実施態様では、通常の即効型剤形からの放出時間を超えて、ＡＰＩ放出を約６時間以上、より好ましくは１２〜約２４時間以上延長させる。好ましい遅延放出被覆粒子は、剤形または被覆粒子が腸に入るまで放出を防止することを含む。
【００２７】
本発明の文脈で「濫用抵抗性」は、一般に、物理的力（例えば破砕）または溶媒のどちらかを適用した後に、時期尚早に放出されるＡＰＩの量を低下させることを指す。
【００２８】
粒子は、ＡＰＩ単独、球体またはノンパレイユ上に被覆されたＡＰＩ、非薬物／ＡＰＩ粒子の混合物、または湿潤または乾燥顆粒から構成されることができる。これらの粒子は、本明細書に記載されているような脂肪／蝋を含んでもよい。好ましい実施態様では、ＡＰＩ含有粒子は破砕抵抗性、放出制御、または双方を提供するのを助ける湿潤顆粒である。湿潤顆粒は、より小さい粒子であることが多い粒子を造粒機内で共に結合させる処理である、湿式造粒によって形成される凝集塊である。
【００２９】
ＡＰＩそれ自体を粒子として使用する場合、それは粒子の１００重量％を構成する。粒子が混合物である、コア上に被覆される、または顆粒である場合、ＡＰＩは一般に粒子の約０．１％〜約９０重量％を構成する。この重量は粒子の乾燥重量を基準とする。特定例では、ＡＰＩが顆粒の約０．１〜約９０重量％であり、残りはバインダー、その他の粒子、造粒賦形剤などでもよい。別の実施態様では、ＡＰＩは粒子の約１〜約８０、より好ましくは約２０〜約６０重量％の量で存在する。これは被覆粒子でなく、未被覆顆粒調合物重量を基準とする。
【００３０】
粒子が湿式造粒される場合、それらは、別々にまたは一緒に添加できるあらゆる溶媒および／またはバインダーを使用して形成できる。しかし塗布されおよび／または水とアルコールの溶媒系によって造粒される特定のバインダーを使用することで、破砕抵抗性が得られまたは増強できることが発見されている。一実施態様では、溶媒混合物中の水の量は、溶媒の約５〜約５０重量％、より好ましくは約１０〜約４０重量％、最も好ましくは約２０〜約３０重量％の範囲である。本明細書で定義されるあらゆるアルコールを使用してもよいが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルコールが好ましく、最も好ましいのはエタノールである。
【００３１】
本発明に従ったアルコールまたはアルコールベースの溶媒とは、一般に少なくとも約９０％のＣ１〜Ｃ７アルコール、より好ましくはＣ２〜Ｃ６アルコールと、最大限でも約１０容積％の水とを含む材料を意味する。より好ましくはアルコールはエタノールであり、それは少なくとも約９５容積％がアルコールで残りは水である。約９９容積％を超えるエタノールを含有する無水エタノールもまた使用してもよい。
【００３２】
一実施態様では、顆粒は、時折「第１の材料」と称される少なくとも１つのその他の材料を含む。一実施態様では、この第１の材料は、アルコールには少なくともわずかに溶け、好ましくは可溶性であり、水には最大限でもわずかしか溶けないポリマーである。一般にこの第１の材料は、天然および合成デンプン、天然のおよび合成セルロース、アクリル樹脂、ビニルおよび樹脂から選択される。より好ましくは第１の材料は、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、ＲＬ、Ｅ、ＮＥ、Ｌ、Ｓ、およびシェラックから選択される。最も好ましくは、第１の材料はエチルセルロースである。この第１の材料は固体として添加でき、溶媒に溶解でき、または双方の形態で造粒工程に添加できる。
【００３３】
顆粒はまた、水には少なくともわずかに溶けて、好ましくは可溶性であり、アルコールには最大限でもわずかしか溶けない「第２の材料」も含むことができる。この第２の材料は、第１の材料のように固体として添加でき、溶媒に溶解でき、または双方の形態で造粒工程に添加できる。このような第２の材料の１つはＨＰＭＣである。
【００３４】
その他の第２の材料は、第１の材料と同一の一般カテゴリー、すなわち天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリレート、およびポリアルキレン酸化物から選択されてもよい。天然および合成セルロースが、第１および第２のわずかに溶ける材料の双方にとって好ましい。特に好ましい実施態様では、第２のゲル化可能材料とも称することができる第２の材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などの変性セルロースである。しかし第２の材料は、上で考察したように一般に水溶性で、一般にアルコールに不溶性のＣ１〜Ｃ６アルコールである。
【００３５】
上述のようにいくつかの実施態様では、粒子は、水には最大限でも「わずかしか溶けない」がアルコールには少なくともわずかに溶ける第１の材料、およびアルコールには最大限でも「わずかしか溶けない」が水には少なくともやや溶ける第２の材料、およびＡＰＩを含む。「わずかしか溶けない」とは、材料が一般に溶媒に可溶性であるが、対象となる材料１部を可溶化するのに約１００〜１０００部の溶媒を要することを意味する。材料はより大きな容積中に溶解性または分散性であってもよい。やや溶けるとは、１部の溶質を溶解するのに３０〜１００部の溶媒を要することを意味する。しかし別の実施態様では、第１および第２の材料の水とアルコール間の溶解度のギャップはより大きい。したがって一実施態様では、第１の材料はわずかにのみ水溶性であるが、それはアルコールには少なくともやや溶ける（わずかにのみ溶けるよりも可溶性である）。第２の材料については逆であり、それはアルコールには最大限でもわずかにのみ溶けるが、水には少なくともやや溶ける。
【００３６】
特に好ましい実施態様では、第１の材料はエチルセルロースである。エチルセルロースは不活性の疎水性ポリマーであり、本質的に無味無臭無色でノンカロリーおよび生理学的に不活性である。ここで検討するアルコール溶解性などのその他の要件を満たしさえすれば、使用できる多くのタイプのエチルセルロースがある。使用されるエチルセルロースは、全てＡｑｕａｌｏｎ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｅｎｔｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから入手できる、４８．０〜４９．５％のＮ−タイプと述べられているもの、４９．６〜５１．５％のＴ−タイプと述べられているもの、５０．５〜５２．５％のＸ−タイプと述べられているものなどの異なるエトキシ含量を有することができる。
【００３７】
使用されるエチルセルロースは、トルエン：エタノール（８０：２０）中で５％ｗ／ｗ溶液を形成する５．６〜８．０センチポアズ（ｃｐｓ）の粘度範囲を有するＮ７と述べられているＮ−タイプのＥＣポリマー、８．０〜１１ｃｐｓの粘度範囲を有するＮ１０と述べられているもの、１２〜１６ｃｐｓの粘度範囲を有するＮ１４と述べられているもの、１８〜２４ｃｐｓの粘度範囲を有するＮ２２と述べられているもの、４０〜５２ｃｐｓの粘度範囲を有するＮ５０と述べられているもの、８０〜１０５ｃｐｓの粘度範囲を有するＮ１００と述べられているものなどの異なる分子量を有することができる。
【００３８】
最後にエチルセルロースは、無水グルコース単位あたり、Ｘ−タイプでは２．６５〜２．８１などの異なる程度のエトキシ基の置換を含むことができる。Ｎ−タイプは２．４６〜２．５８の値を有する。
【００３９】
顆粒中でＨＰＭＣが第２の材料として使用される場合、使用されるＨＰＭＣは異なるメチルとヒドロキシプロピルとの置換％比率を有することができ、Ａ−タイプでは３０：０、Ｅ−タイプでは２９：８．５、Ｆ−タイプでは２８：５、Ｋ−タイプでは２２：８に及び、これらは全てＤＯＷ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩから入手でき、またはあらゆるその他のＨＰＭＣポリマーはＡｑｕａｌｏｎなどのその他の供給元から入手できる。
【００４０】
使用されるＨＰＭＣは、２０℃で２％ｗ／ｗ水溶液を形成するＨＰＭＣポリマーなどの異なる分子量を有することができ、Ａ−タイプでは１５〜４０００ｍＰａ．ｓ、Ｅ−タイプでは３〜１０，０００、Ｆ―タイプでは５０〜４０００、およびＫ−タイプでは３〜１００，０００に及ぶ粘度を有する。
【００４１】
コーティング前に、ＡＰＩ含有粒子は、篩振盪法による試験で好ましくは約１００〜約６００μｍ、より好ましくは約１５０〜約５００μｍ、最も好ましくは約２００〜約４００μｍの平均粒度を有する。別の好ましい実施態様では、被覆前ＡＰＩ含有粒子は、好ましくは約１０％以下が５０μｍ未満であり、１０％以下が７００μｍを超える粒径分布を有する。もちろん過大および過小であるものは廃棄できる。これらの粒度は篩振盪法によって、重量を基準にして判定される。
【００４２】
本発明に従ったいくつかの粒子は、破砕抵抗性、耐溶剤性、または双方の観点から濫用抵抗性を提供できる。これらの目標を達成できる特に好ましい１つの粒子タイプは、前述したように水とエタノールの溶媒系から造粒される、エチルセルロースおよびＨＰＭＣがあるＡＰＩ含有顆粒である。
【００４３】
剤形を安全に溶解するのに利用できる、容易に入手できる溶媒はわずかしかない。水は確かにその１つである。エタノールは危険であるが、それに次ぐ。その他の溶媒も入手できるかもしれないが、それらは得るのが不便であることが多く、および／または常習者でさえも無視できかねる消耗性の恒久的な副作用を有し得る。例えばメタノールまたは木精は容易に見つけられる。しかしそれは失明を引き起こし得る。本発明のこの実施態様は、限定容積のアルコール、水、またはその混合物に曝露すると、不溶性の塊からゲルから粘稠なスラリーに及ぶ注射不能な塊を形成する２つの材料を利用する。それはまた、これらの溶媒中における溶解を遅らせるかもしれない。
【００４４】
「限定容積」については、例えば水には最大限でもわずかしか溶けない（がエタノールには少なくともわずかに溶ける）少量の材料（例えばエチルセルロースなど）が、それでもなお十分な溶媒があれば十分に溶解、分散、または少なくとも希釈でき、注射不能な塊を形成できないことが理解されるであろう。したがって例えば本発明に従った錠剤はひとたび溶解すると、不溶性の塊やゲルを形成でき、またはさもなければ２０ｍＬの水の粘度を十分に増大させて注射を遅らせる一方で、それは例えば１Ｌ以上の水の特性を変えることがほとんどない。もちろんこのような状況でその１Ｌを身体に注射して、所望される「陶酔状態」を得ることは困難であろう。
【００４５】
顆粒中にある第２の材料は、第２のわずかに溶ける材料である。この材料は、アルコールには最大限でもわずかしか溶けないが、同一容積の水には可溶性であることが多い。第１のわずかに溶ける材料のように、摂取または注射しても安全であり、特定条件下で注射不能な塊を形成できるあらゆる材料が考察される。顆粒中に存在する第２のわずかに溶ける材料の量は、第１のゲル化可能材料との関連で前述したのと同一の基準に左右される。
【００４６】
一般に本発明に従った限定容積とは、５０ミリリットル以下、より好ましくは２０ミリリットル以下、なおもより好ましくは１０ミリリットル以下、最も好ましくは５ミリリットル以下（注射できる容積）と定義される。したがって剤形中で使用される第１のわずかに溶ける材料は、注射不能な塊を形成するタイプであり、注射不能な塊を形成するのに十分な量で利用できなくてはならず、第２のわずかに溶ける材料は、限定容積の水、アルコールまたは双方の中に双方を含有する剤形が溶解された場合に（部分的に溶解すること、またはそれを溶解する試みを含む）、同じことができなくてはならない。
【００４７】
一般に第１の材料および第２の材料の双方は、所望の特性や使用されるＡＰＩなどに応じて、顆粒中にそれぞれ顆粒の約１％〜約９０重量％の量で提供される。しかし一般に顆粒中の第１の材料の量は、未被覆顆粒の約１〜約９０重量％に及ぶ。別の実施態様では第１の材料は顆粒の約５〜約７５重量％、さらに別の実施態様では約１０〜約４０％の量で存在する。第２の材料については、一実施態様ではそれは顆粒の約１０〜約７５重量％、別の実施態様では顆粒の約１５〜約５０重量％に及ぶ。全ての賦形剤（ＡＰＩ以外の全て）に関しては、未被覆粒子中の総量は被覆顆粒の約１０〜約９９．９重量％に及ぶことができる。被覆顆粒の百分率として述べると、量は一般に約６０％〜約９０重量％に及ぶ。
【００４８】
本発明に従った第１または第２のわずかに溶ける材料に関しては、特定の粒度制限はない。しかし材料は、注射不能な塊を迅速に形成するそれらの能力を増強するように、十分に小さくなくてはならない。
【００４９】
上述のように、顆粒は第１のわずかに溶ける材料および第２のわずかに溶ける材料を含んでなる。しかし顆粒は、水には最大限でもわずかしか溶けなくてアルコールには少なくともわずかに溶ける２つ以上の材料、および／またはアルコールには最大限でもわずかしか溶けないが水には少なくともわずかに溶ける２つ以上の第２の材料を含んでもよい。さらに必要に応じて、第３またはそれ以上のわずかに溶ける材料を添加して、同様のレベルの溶媒濫用抵抗性を提供してもよい。その他の従来の造粒賦形剤もまた存在してもよい。
【００５０】
ＡＰＩに加えて、被覆粒子は、いくつかの実施態様ではコーティングの代わりにまたはそれに加えて、粒子の一部であってもよい脂肪／蝋を含む。脂肪／蝋は、その他の追加的成分ありまたはなしでＡＰＩと共に造粒できる。しかし好ましくは本明細書で既述したように、それは第１の材料そしてなおもより好ましくは第１および第２の材料と共に造粒される。もちろんこれらの材料は単に共に混合でき、および／または共に乾式造粒でき、または粒子およびＡＰＩは脂肪／蝋の離散した粒子内またはその上に包埋できる。
【００５１】
ＡＰＩ含有粒子内に存在する場合、脂肪／蝋は一般に粒子の約５％〜約４０重量％、より好ましくは未被覆粒子の約５％〜約３０重量％を構成する。しかしこれらの百分率は、粒子中に含有される追加的材料の数に応じて変動してもよい。したがって例えば脂肪／蝋は、第１の材料のみを使用する顆粒、および例えばエチルセルロースとＨＰＭＣの双方を含む顆粒のより大きな重量百分率を構成してもよい。
【００５２】
好ましくは本発明の（コアとも称される）粒子およびコーティング中で使用され、実際に組成物および剤形中のマトリックスまたは賦形剤中で使用される脂肪／蝋は、疎水性であり室温（２５℃）において固体である。脂肪は一般に約６以下、より好ましくは４以下、最も好ましくは２以下の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有し、また好ましくは３０℃以上、より好ましくは４０℃、なおもより好ましくは５０℃の融点も有する脂肪酸ベースの化合物である。一実施態様では、脂肪は約６以下のＨＬＢ、および約３０℃以上の融点を有する。別の実施態様では、それは約４以下のＨＬＢおよび約４０℃以上の融点を有する。別の実施態様では、脂肪は約２以下のＨＬＢおよび約５０℃以上の融点を有する。本発明に従った脂肪酸および脂肪酸エステルをはじめとする脂肪は、置換または非置換、飽和または不飽和であってもよい。しかし一般にそれらは、少なくとも約１４の鎖長を有する。対象となるエステルは、アルコールに、グリコールに、特に好ましい実施態様ではグリセロールに結合する脂肪酸基を含んでもよい。グリセロールに関しては、例えば一、二、および三脂肪酸置換グリセロール、およびそれらの混合物が考察される。チキソトロピー脂肪／蝋もまた使用できる。
【００５３】
適切な脂肪成分の非限定的な例としては、例えばベヘン酸グリセロール（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標））、パルミトステアリン酸グリセリン（ＰＲＥＣＩＲＯＬ（登録商標））、ステアロイルマクログリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３）などの、グリセロール脂肪酸エステル、脂肪グリセリド誘導体、蝋、および脂肪アルコールが挙げられる。本発明に従って有用な特に好ましい材料は、ベヘン酸グリセロールである。
【００５４】
蝋は非常に複雑であり、分類が困難である。その本文を参照によって援用する、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（４ｔｈ ｅｄ．１９９８）Ｖｏｌ．２５ ｐｐ．６１４−２６を参照されたい。それらは脂肪について既述した基準（例えば約６以下のＨＬＢおよび３０℃以上の融点、約４以下のＨＬＢおよび約４０℃以上の融点、約２以下のＨＬＢおよび約５０℃以上の融点）を満たすことが多いが、これらの基準を満たさない蝋もまた使用してもよい。蝋の非限定的な例としては、昆虫および動物性蝋、植物性蝋、鉱蝋、石油蝋、および合成蝋が挙げられる。特に好ましいのは、蜜蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋、モンタン蝋、オーリクリー蝋、米糠蝋、ホホバ蝋、微結晶蝋、セチルエステル蝋、アニオン性乳化蝋、非イオン性乳化蝋、およびパラフィン蝋である。一実施態様では、脂肪／蝋はグリセロールの脂肪酸エステルである。別の施態様では、グリセロールの脂肪酸エステルはベヘン酸グリセロールである。
【００５５】
図４６および４７に示されるように、被覆顆粒はカルナウバ蝋（Ｓｔｒａｔｈ ａｎｄ Ｐｉｔｓｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｂａｂｙｌｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ロット番号２１２９３／０７）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０−１３およびＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３−０１（どちらもＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｐａｒａｍｕｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから、それぞれロット番号１０６０５８および１０２５９０）をはじめとする異なる脂肪／蝋を使用して調製される。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０−１３は５０℃前後の融解範囲を有し、ＨＬＢは１３である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ３３−０１は約３３℃の融解範囲を有し、ＨＬＢは１である。試験された調合物は、実施例８、４４、および４５に従って調製された。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０−１３がコアおよびコーティングの双方の中で使用されたのに対し、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ３３−０１粒子は、コーティング中でなくコア中のみで脂肪／蝋を使用したことに留意されたい。
【００５６】
図を検討すると、カルナウバ蝋およびＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３−０１がよく機能することは明らかである。カルナウバ蝋は蝋であり、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１はグリセロールの脂肪酸エステルすなわち置換脂肪酸エステルである。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０−１３はより劣る結果を提供する。それは脂肪酸エステル誘導体であり望ましい５０℃以上の融点を有するが、そのＨＬＢは１３でありそれを過度に親水性にする。既述したように、記載されている材料の範囲内に構造的に入る全ての脂肪材料が、適切に機能するわけではない。約３０℃以上の融点および６未満のＨＬＢの双方があるもののみが、適切に機能することが分かった。より好ましくは脂肪は約４０℃以上の融点および約４以下のＨＬＢを有し、最も好ましくは約５０℃以上の融点および約２以下のＨＬＢを有する。例えばＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８（一般に実施例で使用される）は、約６５℃以上の融点を有しＨＬＢは２である。
【００５７】
扱いが非常に困難でありコアの中にのみ配置されるのにもかかわらずＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３−０１は非常に良く機能し、カルナウバ蝋も非常に良く機能する。その一般により低い融点は、工業規模での扱いをより困難にするかもしれない。しかしＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３−０１は、融点がここで検討される終点に近い材料でさえ、事実上、功を奏する粒子および調合物を提供し得ることを実証する。
【００５８】
より好ましくはこれらの材料はまた、１つ以上の医薬品集に記載され、すなわちそれらは経口医薬品での使用について承認されている。
【００５９】
本発明に従って使用される脂肪／蝋は、溶融形態で使用されてもよい。しかし室温で比較的小型の粒子などの概して固体の非溶融形態として使用された場合でも、それらは溶融材料の利点の全部ではないとしてもいくらかを提供できることが発見されている。粒子、コーティングまたはマトリックスの適切な形成を可能にし、本発明の所望の特性を提供する、あらゆる使用可能な粒度を使用してもよい。しかし一実施態様では、実施例で使用されるＣｏｍｐｒｉｔｏｌ材料について、全てレーザー回折を使用した容積による測定で平均粒度は約３０〜約６０μｍに及び、１０％未満が約１００μｍよりも大きい。しかしより広い範囲ももちろん考察され、したがって脂肪／蝋についてレーザー回析による測定で約１０〜約１００μｍの平均粒度を有する粒子が考察される。実施例で使用されるカルナウバ蝋は少なくとも６５％が７５ミクロン孔の篩を通過し、少なくとも４０％が４４ミクロン孔の篩を通過する粒度を有する。これはまた、レーザー回析によって測定される粒度範囲を満たす。
【００６０】
一般に造粒で使用されるバインダーは、（濡らすとバインダーの役割を果たす乾燥材料に溶媒を添加して）原位置で形成されてもよく、または溶媒上にスプレーされ、またはそれと混合されてもよい。場合によっては溶媒それ自体がバインダーの役割を果たす。さらに顆粒中に含有される成分の１つ以上をバインダーの一部として、および／または溶媒系の一部として導入できる。したがって例えばＡＰＩは溶解、分散、懸濁でき、または溶媒および／またはバインダーと混合して、第１および／または第２のわずかに溶ける材料の微粒子表面、または顆粒のその他の構成要素に塗布できる。これはまた、既述の賦形剤についても当てはまる。存在する場合、脂肪／蝋は造粒中に乾燥微粒子として添加される。コーティングでは、それはコーティング溶液中に分散される。
【００６１】
本発明に従って顆粒を形成するのに使用してもよい賦形剤としては、伝統的に経口剤形で使用されるものが挙げられる。好ましい実施態様では顆粒は必要に応じてあらゆる賦形剤を含んでもよく、それを造粒機中に量り入れる。
【００６２】
本発明に従って顆粒を製造することは、改善された破砕抵抗性の観点から利点を提供でき、適切な放出制御もまた提供できることが発見されている。しかし特に本明細書に記載されているように、粒子／顆粒に脂肪／蝋を含めることで、さらなる改良が得られることが意外にも見いだされた。例えば脂肪／蝋なしで製造された同様の粒子と比べて、増大されたＡＰＩ放出の長さを得ることが可能である。本明細書でより詳細に述べるように、そして表１３に示すように、一実施例中で、錠剤化した被覆顆粒中のＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８（ベヘン酸グリセリル）ありまたはなしのその他の点では同一の調合物が比較された。
【００６３】
【表１】
【００６４】
９０％を超える放出を得るのに必要な時間は、脂肪／蝋なしの顆粒では８時間（９６％）であった。Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ含有顆粒では１６時間（９０％）であった。
【００６５】
したがって本発明の一態様に従って、脂肪／蝋は、剤形または被覆粒子が、脂肪／蝋なしの他の点では同一の微粒子との比較で、粒子内に含有される９０％を超えるＡＰＩの放出を得るのに必要な時間に少なくとも１０％の増大を提供するようなタイプについて選択され、そのような量で粒子、コアまたは双方の中で使用される。脂肪／蝋なしの顆粒が>９０％を１４時間後に放出するのであれば、本発明の顆粒は少なくとも１５．４時間後に>９０％を放出する。別の実施態様では最小増大は２５％であり、なおもさらに別の実施態様では４０％の増大が実現される。
【００６６】
また表１３に示されるように、コア中の脂肪／蝋の存在は、この場合は破砕力などの物理的力をかけることよる、濫用抵抗性の観点から利点を提供するかもしれない。顆粒中にＣｏｍｐｒｉｔｏｌありおよびまたはＣｏｍｐｒｉｔｏｌなしの同一の顆粒を製造し、非脂肪／蝋含有コーティングで被覆して錠剤化した。Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌありで調製された顆粒が９０％を超える放出を２０時間（９３％）で達成したのに対し、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌなしの顆粒は、９０％を超える放出（９４％）に達するのに１６時間のみを要した。
【００６７】
粉砕は本明細書に記載されているように乳鉢と乳棒を使用してシミュレーションされ、これらの粒子からの放出を測定して、３０分時のＡＰＩの％放出を基準にした。Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８を含有する顆粒が３０分で２８％のみを放出したのに対し、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８なしの顆粒は６３％を放出した。したがって脂肪／蝋がコア中のみに配置された粒子である、被覆粒子中の脂肪／蝋の使用は、持続放出特性および破砕抵抗性の双方の観点からより良い性能を提供した。
【００６８】
溶媒を使用する粒子の製造中に、例えばオーブン、トレーまたはその他の装置内で材料を積極的に乾燥させることは必要でない。それは放置して風乾させてもよい。顆粒は乾燥後に被覆できる。コーティングが流動床内で塗布される場合、処理はほぼ同時に進行できる。次に被覆粒子を本明細書に記載されているような少なくとも１つの賦形剤と混合し、好ましくは錠剤に圧縮してカプセル充填し、またはその他の用量ベースの形態またはパッケージに量り入れる。
【００６９】
これらの粒子、コーティング、被覆粒子および本発明の組成物の破砕抵抗性は、規定量の被覆ＡＰＩ含有粒子（または剤形）を乳鉢と乳棒によって破砕し、破砕材料を水などの溶液に入れ、得られた溶液をアッセイしてＡＰＩの放出量を判定し、脂肪／蝋なしの同一量の同一コーティングで被覆された同一量のＡＰＩ含有粒子、または剤形と比較することで測定できる。本明細書で述べられる破砕抵抗性は、機械的応力影響下における被覆粒子（または剤形）からの薬物（ＡＰＩ）放出の増強に対する抵抗性と定義される。被覆粒子からの薬物放出は、最新バージョンのＵｎｉｔｅｄ Ｓａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｃｈａｐｔｅｒ<７１１>２００８）に記載されているような溶出および薬物放出を測定するのに使用される方法および装置に基づいて、修正ありまたはなしで判定される。破砕抵抗性を評価するため、最初に粒子（または剤形）をＵＳＰ装置内の適切な溶出溶媒に入れて、特定時間にわたりどのくらいの量の薬物が放出されるかを測定して、被覆粒子からの薬物放出を測定する。被覆粒子（または剤形）に機械的応力をかけた後、応力を受けたまたは粉砕された保護粒子からの薬物放出を上述のようにして測定する。放出の増強は、機械的応力をかける前後の特定時点における被覆粒子からの薬物放出の差として計算される。増強が低いほど破砕抵抗性はより良い。機械的応力の実施例としては、乳鉢と乳棒またはあらゆるその他の適切な構造（例えばピストンとシリンダー、ボールミル）を使用して、粒子を加圧し、および／または剪断力をかけることが挙げられるが、これに限定されるものではない。加えられる力、粒子が応力に曝露される時間（乳棒／ピストンによって与えられる打撃回数、ミル内の実行時間）、および乳鉢と乳棒（またはあらゆるその他の器具）構造の材料を制御することによって、応力の度合いを制御できる。本発明の一態様では、１３０ｍｍ外径の磁器乳鉢と１ポンドの乳棒を使用して、被覆粒子に機械的応力をかける。要約すれば粒子をセラミック乳鉢（１３ｃｍ外径）に入れて、次に乳棒を使用して垂直下向きに力をかけて、３６０度の円運動で被覆顆粒または錠剤を破砕する。それぞれの完全な円運動が、１回の打撃を構成する。各サンプルに上述のように１２回の打撃を加えて破砕した。次にＵＳＰ装置２を使用して破砕したサンプルを分析し、３０分時の溶出データを検討した。
【００７０】
本発明に従ったコーティングは、製薬産業で使用するのに許容可能なあらゆるポリマー材料を含んでなり、その溶解度は次のように特性決定できる。功を奏するポリマー材料は、アルコールに少なくともわずかに溶け、好ましくはやや溶けにくい。対照的に功を奏する材料は、一般に水にわずかしか溶けない。これは実質的に水に溶けないことが多い。やや溶けにくいポリマーは、１部のポリマーを溶解するのに３０〜１００部の溶媒を要するポリマーである。わずかに溶けるポリマーは、１部のポリマーを溶解するのに約１００〜約１０００部の溶媒を要する。しかしこれらは一般要件であることに留意されたい。特定材料の製造業者による文献に、それが例えば少なくともアルコールベース溶液にわずかに溶ける／やや溶けにくいと記載されている場合、特定の試験で測定した際にその溶解度が上で論じた範囲に入らなくても、それはコーティング中で使用する候補であり得る。特に好ましい材料としては、顆粒中で使用される第１の材料として先に同定されたものが挙げられる。最も好ましいのはエチルセルロースである。
【００７１】
これらの材料は、本明細書に記載されているようにアルコールベースの溶媒に溶解または分散されると、水単独でまたはアルコールが約９０容積％未満の高含水量溶媒で塗布された同一のコーティングと比較して、追加的な破砕抵抗性をはじめとする驚くべき特性を与え得る。それらはその代わりにまたはそれに加えて、有利に改善された（延長された）放出時間を提供してもよい。一般に塗布される前のコーティング中のポリマーと溶媒の比率は約１：１００〜１：１０、最も好ましくは約１：１５〜１：７である。ひとたびコーティングが乾燥したら、得られた剤形中にいくらかの量の溶媒が検出されてもよい。しかしたとえあったとしても、剤形はわずかな残留溶媒しか含有しないことが好ましい。
【００７２】
コーティングに脂肪／蝋を含めることはまた、脂肪／蝋なしのコーティングの使用に優る追加的利点も有することが発見されている。さらにコアまたは粒子中の脂肪／蝋に加えたコーティング中の脂肪／蝋の使用の組み合わせは、場合によっては、それらのどちらか一方のみの使用から実現できるよりもさらに大きな利点を提供できる。
【００７３】
特に表１４に示すように、脂肪／蝋を含む調合物は、脂肪／蝋なしのコーティングとの比較で、例えば濫用抵抗性の観点からより良く機能する。
【００７４】
【表２】
【００７５】
ここでもこれは３０分後に検出されたＡＰＩの相対放出によって測定され、より低い放出程度は一般により良い破砕抵抗性を示す。さらに脂肪／蝋含有コーティングの使用は、その中に含有されるＡＰＩの放出の観点からいくつかの追加的利点を提供し得る。上の第１の項目は図１１に三角形で示され、表１４の第４の項目は図１１にダイヤモンドで示され、最後の項目は図１１に四角形で示されることに留意されたい。
【００７６】
コーティング中で使用される脂肪／蝋は、粒子中で使用されるものと同一であるかまたは異なることができる。しかしそれらは同一基準の全てを満たすべきであり、したがって粒子との関連で可能な脂肪／蝋として先に同定された全ての材料は、コーティング中でもまた使用してもよい。コーティング中で使用される場合、脂肪／蝋の量は一般に約５〜約４０、より好ましくは約１０〜３０重量％、最も好ましくは２０〜３０％に及ぶ。これは被覆粒子重量を基準とする。代案としては脂肪／蝋の量は、コーティング液中のその濃度または含量、および粒子重量増加中に塗布されたコーティング液量によって判定できる。コーティング混合物または溶液は、約１〜約１０重量％の脂肪／蝋を含有できる。実施例で使用された１つの例示的な調合物は、１０重量％エチルセルロース、５重量％脂肪／蝋を含み、残りはエタノール（市販品）であった。
【００７７】
一般に放出制御材料はエチルセルロースであることが好ましく、それは放出制御および破砕抵抗性を提供できる量で使用されるべきであり、アルコールベースの溶媒から塗布されなくてはならない。放出制御のためには、一般にコーティング中で使用される制御放出ポリマーコーティング材料の量は、約１０〜６０、より好ましくは約２０〜５０、最も好ましくは約２５〜４０である。さらにＡＰＩ含有粒子は、それ自体がいくらかの放出制御手段を提供し得る。例えば湿潤顆粒は、水とアルコールの溶媒系を使用して調合されたＨＰＭＣおよびエチルセルロースから作ることができる。この材料は、それ自体がいくらかの破砕抵抗性および／または放出制御手段を提供し得る。
【００７８】
一実施態様では、本発明の被覆粒子を含有する脂肪／蝋の使用は、応力を受けていない脂肪／蝋なしの他の点では同様の構造である粒子または剤形と比べて、ここで同定されるようにＵＳＰ溶出試験で５分時に測定されるＡＰＩ放出に、約２５％以下の増大を提供する。これはここで破砕抵抗性材料に関して記載されているように、アルコールベースの溶媒または溶液から塗布できる材料に、必ずしも限定されないことに留意されたい。したがって例えばＨＰＭＣ層を使用してＡＰＩ材料を被覆し、続いて例えばエチルセルロース層で被覆してもよい。これらは同一のまたは異なる溶媒系から塗布してもよく、同一または異なる添加剤を含んでもよい。
【００７９】
先に粒子との関連で指摘したように、コーティング中の脂肪／蝋は溶融形態で使用できる。しかし好ましくは脂肪／蝋は溶融材料を適用することなく、コーティング材料中に混合されて塗布できる。これを実行する場合、脂肪／蝋は一般にコア中の脂肪／蝋と同一の粒度範囲、すなわち約１０〜約１００、より好ましくは約２０〜約８０、最も好ましくは約３０〜約７０μｍに及ぶ粒度を有する固体非溶融微粒子材料の形態で添加される。これはレーザー回折計を使用して、容積によって測定される。脂肪／蝋は、コーティング材料中に溶解、懸濁および／または分散されてもよい。コーティングは、スプレー、浸漬、注入、噴霧乾燥などをはじめとするが、これに限定されるものではない、あらゆる既知の方法によって塗布されてもよい。コーティングが、変動するまたは均一の破砕抵抗層を有する、単層または多層であってもよいこともまた考察される。
【００８０】
コーティングは理想的には、コーティング材料で粒子を実質的に完全に被覆するように粒子に塗布される。もちろん実際には、各粒子をチェックせずに、全ての粒子が被覆されたか、それらが全て特定の厚さおよび／または特定の程度に被覆されたかを知ることはできない。したがってコーティングの程度は、工程の、または得られたバルク材料の分析から推論される。
【００８１】
しかし一般にはコーティングが、約３０％〜約３００％、より好ましくは約５０％〜約２００％、最も好ましくは約６５％〜約１５０％の粒子の平均重量増加をもたらす厚さを有することが好ましい。これらの数値は、あらゆるコーティング添加剤をコーティングの一部として反映する。これらの平均重量増加の値は、被覆粒子または顆粒の約２０〜約７５重量％、より好ましくは被覆粒子または顆粒の３０〜６０重量％の量で存在するコーティング材料に対応する。
【００８２】
ひとたびコーティングで被覆されると、被覆ＡＰＩは、重量に基づく篩振盪法によって試験すると、一般に好ましくは約３００〜約１２００μｍ、より好ましくは約４００〜約１０００μｍ、最も好ましくは約５００〜約８００μｍの平均粒度を有する粒子を含有する。別の好ましい実施態様では、被覆ＡＰＩは好ましくは、約１０％以下が７５μｍ未満で、１０％以下が１４００μｍよりも大きい粒径分布を有する粒子を含有する。ここでも過大および過小であるものは廃棄できる。
【００８３】
本発明の生成物および方法の一態様では、被覆粒子を硬化してもよい。実際、粒子それ自体を硬化し、次に被覆して再度硬化してもよい。代案としては、粒子を硬化し被覆して再度硬化しなくてもよく、または粒子を未硬化で被覆して、その後被覆粒を硬化してもよい。しかし好ましくは、２つの個別の硬化ステップが行われる。「硬化」については、粒子または被覆粒子を単に乾燥するだけでは一般に不十分であると理解される。硬化は、単に表面水を実質的に除去する（一般に１０％未満、より好ましくは約５重量％未満の量まで）のに必要なレベルと時間でのエネルギー適用を超える。その代わりにここで定義される硬化は、使用する脂肪／蝋の融点または融点範囲に温度が達するまで、流動床内で粒子または被覆粒子を加熱することで達成されてもよい。次に温度を脂肪／蝋の融点／融点範囲の＋／−５℃に少なくとも１５分間保つ。特に断りのない限り、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌを使用した実施例では７０℃で３０分を使用した。
【００８４】
表１４に示されるように、他の点では同一の調合物では、硬化は場合によっては、ＡＰＩ放出の相対的長さおよび／または破砕抵抗性の観点から追加的利点を提供できる。表１４の最初の３つの組成物は、５０％被覆にコーティング材料で被覆された顆粒であった（これは未被覆顆粒重量に対して１００％重量％のコーティング材料が添加されたことを意味する）。第１の項目の粒子はＣｏｍｐｒｉｔｏｌなし（その代わりにステアリン酸マグネシウム）のコーティングを使用して、硬化なしであった。第２の項目はＣｏｍｐｒｉｔｏｌありで、硬化なしの被覆顆粒であった。表１４の第３の項目は項目２と同一の被覆顆粒であったが、被覆粒子は硬化された。未被覆のみに対して、硬化は実施されなかった。
【００８５】
３種の調合物は全て、同一粒子（４６．６％ヒドロモルホンＨＣｌ、３６．４％ＨＰＭＣ、１７．０％ＥＣ）と、エタノール溶媒（１０％ＥＣ、５％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、８５％エタノール（市販品）を用いて塗布された２：１のエチルセルロース：（ステアリン酸マグネシウムまたはＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８）の５０％被覆とを含んだ。Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌも硬化もなしのコーティングが８時間以内に９０％を超える放出（９５％）をもたらしたのに対し、未硬化Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ被覆顆粒は１２時間で８４％を放出した。硬化バージョンは放出を改善し、２０時間で９０％を放出した。
【００８６】
さらに粉砕のシミュレーションに続く３０分時の放出は、それぞれ４４％〜２１％から１５％にまで低下した。したがって硬化されたＣｏｍｐｒｉｔｏｌ被覆顆粒は粉砕時に最長の放出および最低の放出を提供し、硬化なしのＣｏｍｐｒｉｔｏｌ含有コーティングからもたらされるよりも良好であり、どちらの構造中にも脂肪／蝋がない材料の約２倍良好である。場合によっては粒子の硬化とコーティングの硬化は、累積効果を提供するかもしれない。他の場合にはそうでないかもしれない。Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌを顆粒で使用してコーティング中で使用しない場合、コアが硬化されるかどうかで著しい違いがないように見えることに留意されたい（どちらも２４時間で約９０％放出した）。しかし被覆顆粒はどちらも脂肪／蝋なしのコアおよびコーティングより、さらに長い放出と改善された粉砕性能を示した。
【００８７】
表１５は、その調合物について実施例に記載されている、図１２〜４５にグラフ表示された顆粒化／被覆材料１１ロットからのデータを提供する。全ての図で同じ１１ロットの材料を使用したが、それらは硬化ありまたはなしで、コア、コーティングまたは双方に脂肪／蝋を添加する影響について追加的観点を提供する目的で、異なって配列された。コアが１０または２０％どちらかのＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ（Ｐａｒａｍｕｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）からのベヘン酸グリセリル）を含むと表示される場合を除き、全てのコアは同一であった。
【００８８】
【表３】
【００８９】
【表４】
【００９０】
【表５】
【００９１】
上に要約したデータから示されるように、多少の一般的傾向が観察できる。脂肪／蝋がどこに分布しているかを問わず、硬化は通常の放出を遅延させる。しかしその影響は変化に富む。
【００９２】
脂肪／蝋がコアまたはコーティング中のみにある場合、硬化は破砕による粉砕後の放出に顕著な減少を提供する傾向がある。しかし脂肪／蝋がコアとコーティング双方の中にある場合、硬化は、濫用抵抗性に対して劇的効果を有するように見えない。コアまたはコーティング中に脂肪／蝋がない場合、顆粒の性能は、濫用シミュレーション試験に続く３０分時の最高レベルの放出と、４時間でのほぼ完全な放出を含む。ロット３７６６−０６Ｂを参照されたい。コアに脂肪／蝋を２０％のレベルで添加することは、より長い総体的放出の観点からだけでなく、濫用シミュレーション試験に続く３０分時の放出量低下の観点からも顕著な改善を提供した。ロット３７６６ー３３、３７６６ー３８（４００２−４０ＡはコアおよびコーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌを有したことに留意されたい）を参照されたい。Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌがコーティング中のみにあってコアにはない（コアは重量を基準にして８５％エタノール中の１０％エチルセルロース、５％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌの溶液／懸濁液で１００％重量増加まで被覆された）場合、放出の観点から顕著な改善は提供されなかった。ロット３７６６−２７Ａおよび３７６６―２７Ｂを参照されたい。しかしＣｏｍｐｒｉｔｏｌのコーティングへの添加は、この特定例では一般に濫用抵抗性の観点から顕著な改善を提供する。ロット４００２―４０Ａと３７６６―２７Ｂを比較すると、コアとコーティングの双方に脂肪／蝋を有することが有利であることは明白である。
【００９３】
実際、コア中により低い量のＣｏｍｐｒｉｔｏｌを含むことでさえ有利であり得る。ロット４００２―３１Ｂは顆粒中に１０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌを含み、それは硬化されてＣｏｍｐｒｉｔｏｌ含有コーティングで被覆されて、これもまた硬化された。しかしロット４００２―２１によって例示されるように、硬化された脂肪／蝋を含むコーティングと併用されるコア中の２０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌは、コアにあるより低い量のＣｏｍｐｒｉｔｏｌに比べると、長期放出の観点から恐らく最良の性能と、非常に良く似た３０分濫用抵抗値を提供した。残りのロット４００２―５４および４００２―４６はわずかにより低い量のコーティング材料を含み、さらにロット４００２―４６は硬化顆粒および硬化コーティングを有した。
【００９４】
特定ＡＰＩのために特定剤形をデザインする上で、放出の長さおよび／または破砕抵抗性または耐溶剤性を最大化することが、望ましくないかもしれないことが理解されるであろう。各製品は、特有の基準を満たさなくてはならないかもしれない。コアおよびコーティングの双方に脂肪／蝋を添加して硬化することは、場合によっては放出および濫用抵抗性を最大化する一方で、望ましくないかもしれない。しかし本発明で具現化される発見は、配合者にはるかに大きなコントロールを与え、その他の賦形剤を調節しまたは付加構造を追加することなく、特定調合物の調整を可能にするかもしれない。放出が長すぎる場合は、硬化を除去できる。それが十分でなければ、粒子またはコーティングのどちらかから脂肪／蝋を除去できる。その後、放出性能は問題ないが濫用抵抗性が不十分であれば、コアの硬化を使用できる。そして脂肪／蝋はまた、被覆微粒子と混合されるマトリックスまたは賦形剤に添加して、同様に特徴を改善できる。同様にマトリックスへの脂肪／蝋の添加は、耐溶剤性を提供するかもしれない。しかし場合によっては、１つの特質の増大は別のものを犠牲にして成り立つかもしれない。しかし総体的特性のバランスが達成され得る。
【００９５】
あらゆる特定の変化または変化の組み合わせが所定の調合物に影響を及ぼす程度は、個別基準で評価されるべきである。しかし本発明は、放出と濫用抵抗性の最適バランスに達するように、比較的単純な調節ができるようし、それはあらゆる所定の活性について、安価に標準装備を使用して迅速に間違いなく評価できる。
【００９６】
コーティングは、任意に１）チャネリング剤、２）可塑剤、３）抗粘着剤）、４）消泡剤、５）着色剤、および６）粘度調整剤の１つ以上もまた含んでもよい。
【００９７】
細孔形成剤とも称されるチャネリング剤は、溶媒中に溶解または分散することでコーティングに添加でき、好ましくは不活性であり、コーティング中で使用されるポリマーを化学的に変質させない。それらは水性媒体（胃内容物／腸）に曝露すると、被覆から浸出して被覆内にチャネルを作り出し、薬物放出過程を促進することが意図される。この用語および機序は良く認識されているが、起きていることの正確な説明を反映していないかもしれない。それでもなおこれらの材料は、チャネリング剤として知られている。適切に使用された場合、どのような名称または機序によっても、それらはＡＰＩ放出を変化させられる。
【００９８】
チャネリング剤の例としては、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素塩、クエン酸塩、リン酸カルシウム、塩化カリウムのような塩と、スクロース、グルコース、乳糖、マンニトール、ソルビトールのような糖と、ＨＰＭＣ、ＭＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ＰＶＰ、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコールのようなポリマーと、このようなポリマー、好ましくはポロキサマーのグラフトまたはブロック共重合体とが挙げられる。これらはコーティング材料の乾燥ポリマー重量を基準にして０〜５０％のレベルで含めることができ、より好ましいのは１〜４０％、最も好ましいのは５〜３０％である。
【００９９】
粘着防止剤または流動促進剤または分離剤とも称される抗粘着剤は、コーティング工程中の粘着性と凝集を低下させるために使用され、ここで使用されてもよい。これらの材料の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、滑石、カオリン、および塩化ステアリルトリメチルアンモニウムが挙げられる。使用する場合、それらはコーティング材料の乾燥ポリマー重量を基準にして０〜１００％のレベルで使用してもよく、より好ましいのは２０〜８０％、最も好ましいのは２０〜５０％である。好ましいのはステアリン酸マグネシウムである。
【０１００】
可塑剤もまた、コーティング中で使用して、コーティングまたは引き続く熱処理中に、ポリマーのガラス転移温度を低下させてフィルム形成過程を改善できる。それらはまた可撓性を与える。それらは溶媒に溶解または分散することで、コーティングに添加される。可塑剤の例としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、ヒマシ油、Ｍｙｖａｃｅｔ ９−４０、三酪酸グリセリルが挙げられる。これらはコーティングの乾燥ポリマー重量を基準にして０〜１５０％のレベルで使用してもよく、より好ましいのは１〜５０％であり、最も好ましいのは５〜３０％である。
【０１０１】
消泡剤をコーティング中で使用して、溶液／分散体調製品コーティング工程中の発泡を低下させてもよい。例としてはＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇによって製造される消泡剤ＦＧ−１０のようなケイ素ベースの消泡剤が挙げられる。消泡剤はコーティングのポリマー乾燥重量を基準にして０〜１０％のレベルで使用してもよい、０．１〜５％および０．５〜５％。
【０１０２】
製品差別化と美的目的で、着色剤を使用してもよい。例としては、ＦＤ&ＣおよびＤ&Ｃレーキ、二酸化チタン、炭酸マグネシウム、滑石、発熱性シリカ、酸化鉄、チャンネルブラック、天然着色剤、および不溶性染料が挙げられる。着色剤は、コーティングのポリマー乾燥重量の０〜２５％の量で使用してもよい、０．５〜１０、１〜５％。
【０１０３】
高いポリマー含量を維持しながらポリマー溶液／分散体の粘度を低下させて、コーティング工程を容易にするために、粘度調整剤を使用してもよい。それらのレベルは、いかなる有害な相分離もなく粘度を低下させるために注意深く選択しなくてはならない。これらの材料の例としては、クエン酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムをはじめとするホフマイスター系列で上位にある塩が挙げられ、それらはコーティング重量を基準として、１Ｌのコーティング溶液／分散体あたり０〜０．１ｍｏｌのレベルで使用してもよく、より好ましくは０．００１〜０．０５、最も好ましくは０．００５〜０．０３ｍｏｌ／Ｌである。
【０１０４】
本発明の組成物および剤形は、単独でまたは追加的賦形剤と共に治療的に使用してもよい。これらは、アップルソースなどの食品に振りかけて、カプセル内に装填して、または錠剤剤形に圧縮して、粉末として摂取できる。しかし本発明の脂肪／蝋含有被覆粒子もまた含む剤形への脂肪／蝋の添加は、放出および／または濫用抵抗性の観点から追加的利点を提供できることが分かった。特に本発明の被覆粒子との配合物中での脂肪／蝋の使用は、耐溶剤性を提供できる。しかしそれは、それに加えてにまたはその代わりに、破砕抵抗性および／または放出制御における利点を提供するかもしれない。
【０１０５】
脂肪／蝋はマトリックスとして単独で、またはその他の賦形剤と共に使用してもよく、（本発明の被覆微粒子に加えて）あらゆる組成物または剤形の残りを構成するマトリックスを含んでなってもよい。この文脈で「マトリックス」とは、組成物または剤形の残りを広く意味する。脂肪／蝋はあらゆる形態で使用してもよいが、場合によっては第２の微粒子の形態で使用してもよい。
【０１０６】
脂肪／蝋材料を含有する第２の粒子は、剤形単位（例えば錠剤）あたり約１％〜約５０％の量で提供できる。好ましくは剤形単位は単位あたり約２．５％〜約３０％、最も好ましくは単位あたり約５％〜約２５％の脂肪／蝋含有粒子を含有できる。これらの重量百分率はまた、最終剤形に等しい重量百分率を含有するプレ剤形組成物中の重量百分率でもある。マトリックス中の脂肪／蝋粒子は、被覆粒子中に見られる脂肪／蝋について同定されたのと同一材料から選択されてもよく、同一粒度を有してもよい。
【０１０７】
能動態−対−脂肪／蝋比率（ａｃｔｉｖｅ−ｔｏ−ｆａｔ／ｗａｘ ｒａｔｉｏ）を変更して、剤形の潜在的耐薬品耐溶剤特性に関して最適効果を提供することが可能かもしれない。剤形の耐薬品性または耐溶剤性と所望の遅延放出パラメーターとの均衡を図ることもまた、考慮されるべきである。したがって第１に用いられるコーティング材料の厚さとタイプ、第２に剤形中の脂肪／蝋粒子の量の２つの一般的要素が関与するかもしれない。換言すれば、活性成分の放出は、二重粒子系と組み合わさったコーティング／持続放出材料を変更することで制御でき、それは第１の活性粒子への化学物質または溶媒のアクセス、ひいては薬物拡散を遅延させる蛇行性経路を作り出すかもしれない。これらの要素のバリエーションは、物理的粉砕／破砕抵抗性に加えて耐薬品性および遅延放出パラメーターに影響する。
【０１０８】
終局剤形を形成する前に、ＡＰＩおよび脂肪／蝋を含有する第１の粒子と、脂肪／蝋材料を含有する第２の粒子とを組み合わせて、微粒子の混合物を形成することができる。追加的または二次的成分または賦形剤を、例えば錠剤である終局剤形の調製工程の一部として組み合わせることができる。例えば剤形調合物は、噴霧乾燥乳糖およびＥＭＣＯＭＰＲＥＳＳ（リン酸水素カルシウム二水和物）を含むことができる。
【０１０９】
本発明のこの態様の剤形は、あらゆる方法に従って調製できる。しかし一実施態様では、次の方法が使用される。本発明の組成物の第１の粒子を調製するために、ＡＰＩおよび脂肪／蝋を最初にドライミックスとして造粒機内でポリマーと混合できる。次に混合物にポリマー溶液を添加でき、造粒が達成されるまで溶液を添加しながら工程を継続する。得られた顆粒は、所定の調合物について所望の乾燥値の減少に達するまで部分的に乾燥できる。次に顆粒を顆粒ミル内で製粉して、次に例えば５％未満のＬＯＤに乾燥させる。これらの粒子は、その代わりにまたはそれに加えて硬化してもよい。
【０１１０】
次に顆粒を（例えばエタノール溶液中のエチルセルロースと共に）、底面噴霧流動床内のステアリン酸マグネシウムまたはＣｏｍｐｒｉｔｏｌで、所望の被覆レベルが得られるまで被覆できる。次に顆粒を乾燥して任意に硬化でき、脂肪／蝋の第２の粒子およびその他の賦形剤と共に混合して一般的な配合物を形成できる。次にこれを個別量に量り入れまたは測定して、包装、充填、および／または錠剤化できる。
【０１１１】
少なくとも１つのＡＰＩが必要とされる一方、複数のＡＰＩもまた使用してもよいことが考察される。本発明に従って「ＡＰＩ」または活性医薬品成分は、粒子であり得る材料、人々によって濫用される可能性が高い、さもなければ本発明で有用な材料を含む。このような活性成分としては、全身性に分布できる医薬品成分、ビタミン、ミネラル、栄養補助食品、ならびに全身性に分布できない薬物が挙げられる。前述のいずれかの組み合わせまたは混合物もまた、本発明によって考察される。医薬品成分の非限定的な例としては、制酸薬、鎮痛剤、興奮薬、睡眠補助薬、睡眠薬、解熱剤、抗菌剤、抗不安薬、緩下剤、抗うつ薬、抗利尿剤、整腸剤（ａｎｔｉｆｌａｔｕａｎｔｓ）、鎮痙薬、抗炎症薬、抗生物質、利尿剤、食欲減退薬、抗ヒスタミン剤、抗喘息薬、抗利尿剤、整腸剤（ａｎｔｉｆｌａｔｕｅｎｔｓ）、抗片頭痛薬、鎮痙薬、鎮静薬、抗過活動薬、抗高血圧薬、精神安定剤、充血除去剤、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウィルス剤、駆虫薬、抗真菌剤、鎮吐薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、局所麻酔薬、血管作用薬、抗喘息薬、骨格筋弛緩薬、パーキンソン症用薬物、抗精神病薬、造血成長因子、抗脂質異常症薬、抗凝固剤、線維素溶解剤、抗血栓剤、ホルモン、治療的タンパク質およびペプチド、不整脈治療薬、抗狭心症薬、β遮断剤、およびそれらの組み合わせが挙げられる。本発明に従ったＡＰＩとしてはまた、Ｍａｎｔｅｌｌｅに付与された米国特許第５，２３４，９５７号明細書の１８〜２１欄に記載されている薬物および薬学的活性成分も挙げられる。Ｍａｎｔｅｌｌｅの本文は参照によって本明細書に援用する。本発明に従った一実施態様では、ＡＰＩは好ましくは人々による高い濫用可能性がある医薬品である。本発明の別の好ましい実施態様では、ＡＰＩは参照によって本明細書に援用する、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪのＭｅｒｃｋ & Ｃｏ．，Ｉｎｃ．が出版するＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ第１３版（版権２００１年）のＴＨＥＲ−２およびＴＨＥＲ−３頁に列挙される麻薬性または非麻薬性鎮痛剤などの鎮痛剤である。麻薬性鎮痛剤としては、鎮痛剤、疼痛緩和剤、オキシコドンなどのオピオイド、コデイン、ヒドロコドン、モルフィン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、メサドン、プロポキシフェン、メペリジン、フェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、レミフェンタニル、スフェンタニル、トラマドール；アンフェタミン、メタンフェタミン、デキサンフェタミン、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、ペモリンのような興奮薬；アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、メホバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールのようなバルビツレート系薬物をはじめとする鎮静薬および睡眠薬；アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、プラゼパム、オキサゼパムなどのベンゾジアゼピン；モダフィニルおよびアルモダフィニルをはじめとするその他の薬物クラスが挙げられるが、これに限定されるものではない。特に好ましいＡＰＩとしては、オキシコドン、フェンタニル、およびヒドロモルホンが挙げられる。全てのＡＰＩの塩もまた考察され、それらの立体異性体、多形体、および溶媒和化合物についても同様である。
【０１１２】
本開示における用法では、「ビタミン」という用語は、食餌中に必要とされる微量有機物を指す。本発明の目的では、ビタミンの非限定的な例としては、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１２、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、およびビタミンＫが挙げられる。ビタミンという用語にはその補酵素もまた含まれる。補酵素はビタミンの特定の化学形態である。本発明で有用かもしれない補酵素としては、チアミンピロリン酸（ＴＰＰ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＭ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＡＮＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、補酵素Ａ（ＣｏＡ）、ピリドキサールリン酸、ビオシチン、テトラヒドロ葉酸、補酵素Ｂ１２、リポイルリシン、１１−ｃｉｓ−レチナール、および１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールが挙げられる。ビタミンという用語にはまた、コリン、カルニチン、およびα、β、およびγカロテンも含まれる。
【０１１３】
本開示における用法では、「ミネラル」という用語は、ヒト食餌中に必要とされる無機物、金属などを指す。したがって「ミネラル」という用語は、本明細書での用法では非限定的な例として、カルシウム、鉄、亜鉛、セレン、銅、ヨウ素、マグネシウム、リン、クロムなど、およびそれらの混合物を含む。
【０１１４】
「栄養補助食品」という用語は、本明細書での用法では、少量投与されるとかなりの栄養効果を有する物質を意味する。栄養補助食品の非限定的な例としては、蜂花粉、ふすま、小麦胚芽、昆布、タラ肝油、朝鮮人参、および魚油、アミノ酸、タンパク質などの成分、およびそれらの混合物が挙げられる。理解されるであろうように、栄養補助食品にはビタミンおよびミネラルが組み混まれてもよい。
【０１１５】
組成物中のＡＰＩの量は大幅に変動できる。ＡＰＩである未被覆粒子の比率に関して、それは未被覆粒子または顆粒の約０．１％〜約９０重量％、より好ましくは約１％〜約８０重量％の量、最も好ましくは未被覆粒子の約２０％〜約６０重量％の量に及ぶことができる。被覆粒子の比率に関して、薬物の量は、被覆粒子の約０．１％〜約７５重量％、より好ましくは約１％〜約６０重量％の量、最も好ましくは被覆粒子の約１０％〜約４０重量％の量に及ぶことができる。
【０１１６】
剤形内の顆粒および／または被覆粒子の量は大幅に異なることができ、とりわけＡＰＩのタイプおよび特性、ＡＰＩ粒子の濃度、脆砕性、硬度など、治療または予防することが意図される病状、患者のサイズ、体重、年齢、および病状、その他の成分の量およびサイズ、被覆粒子のサイズ、全体的組成物、剤形のサイズおよび性質、用量あたりの剤形数、剤形から１つ以上のＡＰＩが送達されるかどうかなどに左右されることができる。剤形が、治療的有効量の少なくとも１つのＡＰＩをそれを必要とする患者に提供することが好ましい。被覆粒子は、好ましくは治療的有効量の少なくとも１つのＡＰＩを提供するのに十分な量で、１つ以上の剤形中に存在する。「治療的有効量」とは、必要なまたは所望の治療的応答を引き起こすのに十分なＡＰＩまたは活性成分の量または分量であり、または換言すれば患者に投与されるとかなりの生物学的応答を引き起こすのに十分な量である。投薬量は必ずしも最適でなくてよく、治癒または症状軽減を提供することさえしなくてもよい。一般にあらゆる個々の剤形のための被覆粒子の総量は、剤形あたり約１０μｇ〜約２ｇのＡＰＩ、より好ましくはＡＰＩ剤形あたり約０．１ｍｇ〜約１ｇ、なおもより好ましくは剤形あたり約１ｍｇ〜約８００ｍｇを提供できる量である。したがって剤形あたりその量のＡＰＩを提供するのに十分な被覆微粒子の量が必要となる。当然のことながら先に論じた要因のために、その量は変動する。非限定的な例として、５０％装填ＡＰＩ粒子を有する点意外では同一の錠剤中にあるのと同一量のＡＰＩを提供するのに、２５重量％装填ＡＰＩを有する微粒子は２倍量が必要となる。
【０１１７】
ビタミンまたはミネラルに関連した用法で、「有効量」と言う用語は、患者にとってのその特定成分の１日あたりの推奨摂取量（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ Ｄａｉｌｙ Ａｌｌｏｗａｎｃｅ）（「ＲＤＡ」）の少なくとも約１０％の量を意味する。例えば意図される成分がビタミンＣである場合、ビタミンＣの有効量はＲＤＡの１０％以上を提供するのに十分なビタミンＣの量を含む。
【０１１８】
本発明の組成物はまた、ＡＰＩ含有被覆粒子および任意に微粒子外マトリックス中のあらゆる脂肪／蝋に加えて、少なくとも１つのその他の成分または賦形剤も含んでもよいことが考察される。その他の成分または賦形剤としては、その他のＡＰＩ、味覚マスキング剤、バインダー、増量剤、糖、人工甘味料、ポリマー、着香剤、着色剤、潤滑剤、流動促進剤、生体または粘膜接着剤、粘度調整剤、界面活性剤、緩衝液、崩壊剤などが挙げられるが、これに限定されるものではない。これらの成分のいずれか１つ以上の量は、ＣＲコーティング（エチルセルロースを含む）の量、追加的ポリマー、ＡＰＩ、ＡＰＩ粒度、および剤形形状、剤形形態、いくつの成分が使用されるか、どの成分が使用されるか、用量を構成する剤形数、用量あたりのＡＰＩ量などによって変動する。本発明に従った破砕抵抗性、耐溶剤性、貯蔵性剤形の創出を可能にするのに十分なあらゆる組み合わせまたは量が考察される。
【０１１９】
本発明に従った「味覚マスキング剤」とは、本技術分野で味覚マスキング剤として使用されることが知られているあらゆるものを含む。本発明に従った好ましい味覚マスキング剤としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ−１００、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シェラック、ゼイン、カルボマー、脂肪、蝋、グリセロールモノ−、ジ−、トリ−グリセリド、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅｓ、ポロキサマー、変性キトサン、カラゲナン、トリメリット酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００、Ｓ １００、Ｌ３０Ｄ−５５、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）をはじめとするメタクリル酸共重合体が挙げられる。味覚マスキング剤は従来の量で使用でき、好ましくは総剤形の約０〜約５０重量％の量、より好ましくは総剤形の約５％〜約４０重量％の量、最も好ましくは総剤形の約１０％〜約３０重量％の量である。
【０１２０】
バインダーはバインダーとして使用されることが知られているもののいずれかであり得る。これらの材料は、粉末に凝集性を追加して、引き続く加工または配送および取り扱いに耐える許容可能な機械的強度を有する硬質錠剤に圧縮できる顆粒を形成するのに必要な結合を提供するために使用される。本発明で有用かもしれないいくつかのバインダーとしては、アカシア、トラガカント、ゼラチン、デンプン（変性または未変性の双方）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース材料、アルギン酸およびそれらの塩類、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖酸、ベントナイト、糖、転化糖など、脂肪、蝋、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸、およびその他のアクリルおよびビニルベースのポリマーが挙げられる。バインダーは従来の量で使用でき、好ましくは総剤形の約０重量〜約５０、より好ましくは約２〜約１０重量％の量である。
【０１２１】
増量剤は、増量剤として使用されることが知られているもののいずれかであり得る。本発明で有用かもしれないいくつかの増量剤としては、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、乳糖、スクロース、および炭酸カルシウムが挙げられる。増量剤は従来の量で使用でき、好ましくは約０〜約９０、より好ましくは約１０〜約５０の量である。
【０１２２】
使用してもよい特に好ましいタイプの増量剤は糖である。本発明で使用してもよい糖としては、糖、糖アルコール、ケトース、糖類、多糖類、オリゴ糖類など、ならびにセルロースおよび変性セルロースが挙げられる。
【０１２３】
糖としてはまた、直接圧縮および／または非直接圧縮糖も挙げられる。特に好ましい非直接圧縮糖の非限定的な例としては、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、乳糖、およびスクロースが挙げられる。もちろんこれらの糖は、一般に、直接圧縮糖、すなわちその圧縮性および／または流動性を増大させるように変性された糖、または非限定的な例として、流動性を増大させる流動促進剤、流動性および／または圧縮性を増大させる造粒などの何らかの増強なしでは、高速加工およびマルチ打錠機中でそれを使用できるようにするのに十分な流動性および／または圧縮性を有さない非直接圧縮糖のどちらかとして存在する。もちろん非直接圧縮糖に加工する前に、造粒のような技術を使用して、最初は直接圧縮糖と見なされる十分な流動性と圧縮性を有するものを変換することもできる。これは糖のみからできた錠剤を直接圧縮して、流動性と圧縮性を加工前後で比較することで測定できる。加工後に流動性および／または圧縮性が低下すれば、材料が非直接圧縮糖になった可能性が高い。しかし特性の減少が、商業的加工中で糖が使用される前の増強またはさらなる加工を要求するのに十分かどうかは、使用量、使用される加工装置タイプ、および総体的調合物をはじめとするいくつかの要素に左右されることが理解されるであろう。しかし一般には、いくつかのさらなる加工または増強が必要とされる。決定的ではないものの、往々にして非直接圧縮糖は、その粒子の少なくとも約９０％が約２００μｍよりも小さく、より好ましくは８０％が約１５０μｍよりも小さい。
【０１２４】
全糖量は約０〜約９０に及ぶことができる。より好ましくは糖量は約５〜約７５、なおもより好ましくは約１０〜５０に及ぶ。本発明に従って使用してもよいその他の非炭水化物希釈剤および増量剤としては、例えば二水和または無水第二リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、無水または水和硫酸カルシウム、および乳酸カルシウム三水和物が挙げられる。使用される場合、これらは剤形の０〜約９０、より好ましくは約５〜約７５、最も好ましくは約１０〜約５０重量％に及ぶ量で存在する。
【０１２５】
人工甘味料は、人工甘味料として使用されることが知られているもののいずれかであり得る。本発明で有用かもしれないいくつかの人工甘味料の非限定的な例としては、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、およびアセスルファムカリウムが挙げられる。人工甘味料は従来の量で使用してもよく、好ましくは約０．１〜約２に及ぶ量である。
【０１２６】
着香剤は、着香剤として使用されることが知られているもののいずれかであり得る。本発明で有用かもしれない着香剤としては、合成香油および香味芳香族および／または天然油、植物、葉、花、果実などからの抽出物およびそれらの組み合わせが挙げられる。これらとしては、シナモン油、ウインターグリーン油、ペパーミント油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリノキ、タイム油、セダー葉油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油、およびカシア油が挙げられる。バニラ、レモンをはじめとする柑橘油、オレンジ、バナナ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツ、およびリンゴ、ナシ、桃、イチゴ、キイチゴ、チェリー、セイヨウスモモ、パイナップル、アプリコットをはじめとする果実精などもまた着香剤として有用である。
【０１２７】
着香剤は従来の量で使用してもよく、好ましくは剤形の約０．０１％〜約３重量％、より好ましくは剤形の約０．１％〜約２．５重量％、最も好ましくは剤形の約０．２５％〜約２重量％に及ぶ量である。
【０１２８】
着色剤は、着色剤として使用されることが知られているもののいずれかであり得る。本発明で有用な着色剤としては、二酸化チタン、およびＦ．Ｄ． & Ｃ．色素として知られているものなどの食品に適した色素、およびブドウ果皮抽出物、ビーツ赤色粉末、β−カロテン、アナットー、カルミン、ターメリック、パプリカなどの天然着色剤が挙げられる。着色剤は従来の量で使用してもよく、好ましくは剤形の約０．００１％〜約１重量％に及ぶ量である。
【０１２９】
潤滑剤は、潤滑剤として使用されることが知られているもののいずれかであり得る。本発明で有用かもしれない潤滑剤としては、内在性または外的潤滑剤が挙げられる。内在性潤滑剤としては、マグネシウム、カルシウム、ステアリン酸の亜鉛塩、水素化および部分水素化植物油、動物性脂肪、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンモノステアリン酸、滑石、軽油、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。潤滑剤は従来の量で使用してもよく、好ましくは剤形の約０．１％〜約５重量％、より好ましくは約０．２５〜約２．５、最も好ましくは０．５〜２％の量である。
【０１３０】
粘度調整剤は、粘度調整剤として使用されることが知られているもののいずれかであり得る。本発明で有用かもしれないいくつかの粘度調整剤の制限を意図としない例としては、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ナトリウムＣＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コンニャク粉、カラゲナン、キサンタンガム、その他の親水性ポリマー、またはそれらの混合物が挙げられる。粘度調整剤は従来の量で使用でき、好ましくは剤形重量を基準にして約１〜約４０の量、より好ましくは約２〜約２０の量である。
【０１３１】
界面活性剤は、界面活性剤として使用されることが知られているもののいずれかであり得る。本発明で有用かもしれないいくつかの界面活性剤の非限定的な例としては、様々な等級の次の市販品が挙げられる。Ａｒｌａｃｅｌ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｃｅｎｔｒｏｐｈａｓｅ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｍｙｖｅｒｏｌ（登録商標）、Ｔａｇａｔ（登録商標）、およびあらゆる無毒の短鎖および中鎖アルコール。界面活性剤は従来の量で使用でき、好ましくは剤形重量を基準にして約０．０１〜約５の量、より好ましくは約０．１〜約２の量である。
【０１３２】
緩衝液は、緩衝液として使用されることが知られているもののいずれかであり得る。本発明で有用かもしれないいくつかの緩衝液としては、あらゆる弱酸または弱塩基、または好ましくは胃腸粘膜に有害でないあらゆる緩衝系が挙げられる。これらとしては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、および対応するカリウム塩が挙げられるが、これに限定されるものではない。緩衝液は従来の量で使用でき、好ましくは剤形重量を基準にして約０．１〜約１０の量、より好ましくは約１〜約５の量である。
【０１３３】
使用してもよい崩壊剤としては、デンプン、セルロース、加工デンプン、微結晶性セルロース、アルギン酸、粘土、ｖｅｅｇｕｍ、および超崩壊剤が挙げられ、超崩壊剤の非限定的な例としては、架橋ＰＶＰ、クロスカラメロースナトリウムなどのクロスカラメロース塩、デンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体が挙げられる。
【０１３４】
このような超崩壊剤が使用される場合、それらは伝統的に完成剤形の約１〜約２０％の量であり、より好ましくは約２〜約１０％、最も好ましくは約２〜約５重量％である。超崩壊剤に加えて、超崩壊剤のいずれかの部分の代わりに、またはあらゆる超崩壊剤の代わりに、本発明に従った剤形は、少なくとも１つの発泡性カップルまたは崩壊剤を含んでもよい。
【０１３５】
発泡性カップルは、可溶性酸源と、金属炭酸塩または金属炭酸水素塩との反応から作られる。酸源または酸はヒト消費に安全なあらゆるものであってもよく、一般に食物酸、酸無水物，および酸性塩が挙げられる。食物酸としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、およびコハク酸などが挙げられる。これらの酸は直接摂取されるので、本発明の発泡性錠剤処方をコップの水に溶解することが意図される場合に比べて、それらの全体的な水への溶解度はそれほど重要でない。上述の酸の酸無水物および酸性塩もまた使用してもよい。酸性塩としては、リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、酸性クエン酸塩、および亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる。
【０１３６】
炭酸源としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウム、炭酸マグネシウムおよびセスキ炭酸ナトリウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸Ｌ−リジン、炭酸アルギニン、および非晶質炭酸カルシウムなどの乾燥固体炭素塩および炭酸水素塩が挙げられる。これらの発泡性カップルは、剤形の約３％〜約５０重量％、より好ましくは約３％〜約２５重量％の量で提供されもよい。
【０１３７】
このような非発泡性崩壊剤の非限定的な例としては、微結晶性、セルロース、デンプン、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびその加工デンプン、ベントナイトなどの粘土、アルギン酸塩、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、およびトラガカントなどのガムが挙げられる。これらの崩壊剤は、剤形総重量の約２０重量％まで、好ましくは約２％〜約１０％を構成してもよい。
【０１３８】
所望ならば剤形はまた、湿潤剤または乳化剤、例えば酢酸ナトリウムのようなｐＨ緩衝剤など、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの少量の無毒性物質を含有してもよい。
【０１３９】
本発明に従った「剤形」は、錠剤、カプセル、カプレット、小袋、粉末、または経口的薬剤投与のために知られているその他の固体である。それは一般にここで定義される混合物からできており、（錠剤などに）形成され、または（カプセル、粉末、たは小袋などに）包装されて、医師または患者が投与のために使用する形態になる。錠剤は、摂取に先だって液体の入ったコップに入れて溶解されるＡＬＫＡ−ＳＥＬＴＺＥＲ（登録商標）様の錠剤、患者の舌の上で口中崩壊性／溶解性の剤形、歯肉、バッカルまたは舌下投与される剤形、または分散体、懸濁液またはスラリーとして飲み込まれる伝統的剤形であり得る。口中崩壊性／溶解性の剤形は、舌の上にのせられて、一般には約９０秒以内、より頻繁には約６０秒以内に口中で溶解／崩壊するものである。その後、生じた懸濁液、溶液またはスラリーは嚥下される。バッカル、歯茎、および舌下剤形では、活性成分は典型的に口腔粘膜を通じて移行する。剤形は、経口摂取のために粉末または泥状コアを硬質ゼラチンカプセル内に量り入れて調製でき、または直接摂取され、食物上に振りかけられ、または摂取に先だって飲料と混合される粉末として提供される剤形もまた考察される。
【０１４０】
本発明によって考察される剤形は、様々な形状とサイズで提供されてもよい。好ましい実施態様では、剤形は経口投与できるサイズ内であり、その中で治療的な量のＡＰＩが提供される。一般にこのような剤形は、あらゆる方向で１．５インチ未満、より好ましくは１インチ未満、最も好ましくは０．７５インチ未満である。形状としては、どちらも平面または凸面の丸形、カプセル型（カプレット）、ダイヤモンド型、三角形、長方形、六角形、五角形、ハート型、ウサギやゾウなどの動物の形をした錠剤が挙げられるが、これに限定されるものではない。剤形は任意のサイズと形状でよいが、破砕または濫用を回避するサイズと形状が好ましい。
【０１４１】
投薬頻度は、剤形中に存在する活性成分の量、剤形のサイズ、患者の体重、用量あたりの剤形数、患者の病状、活性成分の副作用などをはじめとする様々な要素に左右される。上の要素、ならびに患者の病状の持続期間、活性成分がどれくらいの期間患者の組織内に留まるかなどに応じて、複数剤形の投与および複数頻度の投与が考察されるが、１日当たり４回以下の投薬が望ましい。最も好ましくは、投薬は１日当たり１、２、３、または少なくとも４回である。
【０１４２】
いくつかの実施態様では本発明の錠剤は、頻繁に約２０ニュートン以下の硬度を有し、別の実施態様では２０〜５０ニュートンである。一実施態様では、出願時点でのＵ．Ｓ．Ｐ．法による測定で、硬度は約２０〜約４０ニュートン、脆砕性は１％未満である。
【０１４３】
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、乾式造粒、またはあらゆるその他の錠剤製造技術のいずれかによって製造できる。例えば本明細書で参照によって援用する米国特許第５，１７８，８７８号明細書、米国特許第５，２２３，２６４号明細書、および米国特許第６，０２４，９８１号明細書を参照されたい。
【０１４４】
他の態様では、本発明は、本発明に従った濫用抵抗性剤形、およびそれが濫用抵抗性であることを示す１つ以上の徴表を含んでなる。一実施態様では、剤形それ自体が徴表を含む。徴表は、例えば「ＡＲ」などの１つ以上の文字、「濫用」および／または「抵抗性」などの１つ以上の言葉または絵またはシンボルであり得る。これらは剤形表面に印刷でき、浮彫りとしてまたは隆起構造として埋め込むことができる。その代わりに、またはそれに加えて、本発明の濫用抵抗性剤形は、１つ以上のブリスター包装内に、または瓶などの複数錠剤開閉可能容器内に包装されてもよい。包装、またはあらゆる関連製品ラベルまたは添付文書もまた、剤形が濫用抵抗性であることを示唆する１つ以上の文字、言葉、絵またはシンボルを含むことができる。
【０１４５】
このような徴表は、様々な形で濫用低下における追加的援助を提供できる。第１には濫用抵抗性特徴を告げられた患者が薬物の別の形態を強く要求した場合、患者が問題を抱えていることを薬剤師に注意喚起できる。第２に剤形が濫用抵抗性であることが分かれば、それらは濫用者にとって望ましさが劣るので、それらの盗難またはそれらの不法転売を減少させられる。
【実施例】
【０１４６】
実施例１ 被覆顆粒ロット２９２６−７６Ｃ
ＡＰＩ粒子として湿潤顆粒を用いて放出制御被覆粒子製造することにより、本発明を例示できる。
【０１４７】
【表６】
【０１４８】
【表７】
【０１４９】
高剪断造粒機内で、オキシコドン塩酸塩、ＨＰＭＣ ８４４、およびエチルセルロース総量の７１％を２分間乾式混合して顆粒を製造した。次に造粒機のインペラーおよびチョッパー速度を事前に選択した値に保って、顆粒の形成と成長に十分な剪断を提供しながら、エチルセルロースの１０％水−エタノール（３０：７０）溶液を緩慢に添加した。前述のエチルセルロース百分率が実現するまで、溶液の添加を継続した。顆粒を引き続いて流動床内で、製粉に適したレベルに乾燥させた。次に顆粒をｇｒａｎｕｍｉｌｌ内で挽いて、最後に乾燥させた。
【０１５０】
次に調製した顆粒をエチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウム（２：１）の１５％アルコール懸濁液を使用して、底面噴霧流動床内で被覆した。平均粒度が篩振盪法によって測定され、約６３０μｍに等しかった。これは幾何平均直径であり、６３０と言う数字は、対数確率紙上で粒度に対して累積％度数を手動でプロットして得られた。これらの被覆顆粒の溶出プロフィールを試験した（図１）。
【０１５１】
乳鉢と乳棒を使用し、乳棒で１２回円く擂ってサンプルのアリコートを破砕した。アリコートをプールして、次にそれぞれ単回投与に相当する薬物量を含有するアリコートに分割した。アリコートを５００ｍＬの溶媒（０．１Ｎ ＨＣｌ）中での溶出について試験した。規定時点で５ｍＬのアリコートを各容器から取り出し、ＨＰＬＣを通じて標準と対比させて分析した。結果を未破砕被覆粒子について図１に、「破砕」被覆粒子について図２に示し、双方のプロットで黒塗り四角形は測定データ点を示す。
【０１５２】
実施例２ 被覆顆粒ロット２９２６−７６Ｂ
調合物を水性ＥＣ分散体で被覆したこと以外は、上の実施例１で述べた被覆粒子を作成する方法を再度用いた。
【０１５３】
【表８】
【０１５４】
【表９】
【０１５５】
使用したコーティングは、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ水性分散体（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒから市販されているＥＣ水性分散体、ロット番号１Ｎ５０９２５１）であった。水性コーティングからの未破砕（図１）および破砕（図２）粒子の溶出結果をダイヤモンドを使用して測定されたデータ点を示すプロットに示す。
【０１５６】
実施例３
【０１５７】
【表１０】
【０１５８】
【表１１】
【０１５９】
７１％でなく５４％のみのＥＣをその他の成分と乾式混合したこと以外は、実施例１で使用したのと同一製造法を使用できる。
【０１６０】
実施例４ 被覆顆粒ロット３５３１−１８
【０１６１】
【表１２】
【０１６２】
【表１３】
【０１６３】
（７１％でなく）５４％のみのＥＣをその他の成分と乾式混合したこと以外は、実施例１で使用したのと同一製造法を使用してもよい。コーティング分散体はまた、ＥＣおよび添加剤、すなわち比率１０：５：０．５：８４．５でステアリン酸マグネシウム：Ｌｕｔｒｏｌ：エタノールも含有した。
【０１６４】
実施例５ 被覆顆粒ロット３０７０−７０
【０１６５】
【表１４】
【０１６６】
【表１５】
【０１６７】
ここでは顆粒コア中で、７１％でなく４７％のみのＥＣをその他の成分と乾式混合したこと以外は、実施例１で使用したのと同一製造法を使用した。図３および４は、被覆顆粒の顆粒部分に異なるレベルのポリマーがある５０％被覆顆粒について、０．１Ｎ ＨＣｌ中での溶出プロフィールを提供する。図３は、およそ７２．２％のポリマーを含有してエタノールベースのＥＣコーティング中で被覆された実施例１の顆粒の溶出プロフィールと、顆粒（未被覆顆粒）がおよそ３４．４％のポリマーを含有して同一エタノールベースのＥＣコーティングで被覆された、本実施例（実施例５）に従って製造された被覆粒子との比較を示す。図４は、実施例１に記載のように同一材料が粉砕された後の溶出プロフィールを実証する。図３では、白抜き三角形は実施例１の顆粒について、黒塗りダイヤモンドは実施例５の被覆顆粒についてプロットしたデータを表す。図４では、黒塗りダイヤモンドは実施例１の被覆顆粒のデータを提供し、星印は実施例５被覆顆粒のデータを提供する。図４から、コア中のより高いレベルのポリマー含量（３４．４％に対して７２．２％）が、比較的より良い破砕抵抗性を提供することが分かる。
【０１６８】
実施例６
ここではＡＰＩ粒子をここで論じるバリアビーズと混合したこと以外は、ここでは実施例１と同一製造法を用いた。
【０１６９】
【表１６】
【０１７０】
【表１７】
【０１７１】
次に被覆顆粒およびバリアビーズを異なる比率で混合する。Ｃｅｌｐｈｅｒｅ ＣＰ−５０７として市販される微結晶性セルロース粒子を使用した。具体的には、被覆粒子とＣＰ−５０７とを２５：７５、５０：５０、および７５：２５で混合した。ＣＰ―５０７について公開されたサイズ情報は、少なくとも約７５％が５００〜７１０μｍの範囲内であった。１３０ｍｍ外径磁器乳鉢および１ポンド乳棒を使用して、混合物に機械的応力をかけた。要約すれば、粒子をセラミック乳鉢（１３ｃｍ外径）内に入れ、次に乳棒を使用して垂直下向きに力をかけて、３６０度の円運動によって被覆顆粒を破砕する。それぞれの完全な円運動が、１回の打撃を構成する。各サンプルに上述のように１２回の打撃を加えて破砕した。放出溶媒として０．１Ｎ ＨＣｌを使用してＵＳＰ溶出装置２内で、応力を受けた顆粒からのオキシコドン放出を測定した。応力を受けなかった、ならびに応力を受けた、オキシコドン被覆顆粒とＣｅｌｐｈｅｒｅｓの混合物からの放出プロフィールを図５に示す。
【０１７２】
比率７５：２５のバリアビーズ：ＡＰＩ粒子では、応力に対する追加的保護が得られたことに留意されたい。他の例では、バリアビーズなしの調合物と比べて追加的保護を提供するのに要する比率は異なる。それ自体が破砕抵抗性であるようにデザインされた保護粒子を使用して、この改善が実現したことに留意することもまた重要である。実際、バインダーとしての水性／アルコール溶液からの特定セルロースで作られた顆粒は、バインダーとしてアルコールなしで水を使用して作られた同一顆粒と比べて、破砕抵抗性を提供すると考えられる。同様に水性／アルコール溶液からのセルロースで被覆された粒子は、コーティングのためにアルコールなしで水を使用して作られた同様に被覆された粒子と比べて、単独で破砕抵抗性を提供することが分かった。したがって本実施例は、その他の破砕抵抗技術と組み合わせた場合でさえも、バリアビーズの使用によってもたらされる改善が得られることを実証する。実際、ここでバリアビーズの平均粒度が保護される粒子よりも小さいと見なされる場合でさえ、改善は実現された。
【０１７３】
実施例７
上の実施例６に記載の被覆オキシコドン顆粒はまた、バリアビーズとして流動床造粒機内で製造されたイソモルト顆粒と、５０：５０混合物に混合された。顆粒混合物は、上の実施例６に記載のように乳鉢と乳棒で応力を受けた。応力を受けなかった、ならびに応力を受けたオキシコドン被覆顆粒とイソモルト顆粒の混合物からの放出プロフィールを図６に示す。
【０１７４】
実施例８ 被覆顆粒ロット４００２−７９（コア中のみにＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１、硬化なし）
上の実施例１７および４５に記載の方法との同様の方法を使用して、しかしその他の成分との乾式混合のために２０％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１と共に８２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。造粒前にハンドヘルド押し出し機を使用して、最初にＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１を小片（直径約１ｃｍ）に砕いた。次にＧｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１の小片をＨＰＭＣおよびＥＣと手動で混合し、１６−メッシュのスクリーンを通して手動で篩掛けしたした。次にヒドロモルホンＨＣｌを同一スクリーンを通して篩掛けし、次に混合物を造粒した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。
【０１７５】
【表１８】
【０１７６】
【表１９】
【０１７７】
実施例９ 被覆顆粒ロット３３７５−５１
顆粒は高剪断造粒機を使用して製造でき、オキシコドン塩酸塩、ヒドロキシメチルセルロースＨＰＭＣ ８４４、および使用されるエチルセルロース総量の約４７％〜約５４％を２分間にわたって乾式混合する。次に造粒機のインペラーおよびチョッパー速度を事前に選択した値に保って、顆粒の形成と成長に十分な剪断を提供しながら、エチルセルロースの１０％水−エタノール（３０：７０）溶液を緩慢に添加できる。所望のエチルセルロース百分率が得られるまで、溶液を添加できる。次に顆粒を流動床内で、製粉に適したレベルに乾燥できる。次に顆粒をミル内で挽いて乾燥できる。
【０１７８】
上述したのと同様の方法を使用して、エチルセルロース総量の５４％を使用して、次の未被覆顆粒組成物を調製した。
【０１７９】
【表２０】
【０１８０】
次に調製された顆粒をエチルセルロースとステアリン酸マグネシウム（２：１）との１５％アルコール懸濁液を使用して、底面噴霧流動床内で被覆できる。コーティング後、重量を基準にして被覆顆粒の約４０％はコーティング材料からなることができる。この方法を使用して、次の被覆顆粒調合物を調製した。
【０１８１】
【表２１】
【０１８２】
実施例１０ 錠剤ロット３３７５−５９
上述のようにして調製された被覆顆粒は、例えば錠剤などの固体剤形に成形できる。被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内でＥＭＣＯＭＰＲＥＳＳ（リン酸水素カルシウム二水和物）、乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８（ベヘン酸グリセリル）と約３０分間にわたり混合できる。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、錠剤を形成できる。錠剤重量は、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌ活性成分では約１１０ｍｇから、８０ｍｇオキシコドンＨＣｌ錠剤では約８８０ｍｇまで変動できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０１８３】
【表２２】
【０１８４】
上の計算は、作られた被覆顆粒の実際の効力が理論量に満たないという事実の理由を説明する。したがって１１０．００ｍｇの調製された錠剤は、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌを含有した。
【０１８５】
本発明では、様々な錠剤形状およびサイズを用いることができる。さらに上と同一方法が使用できるが、ただし低融点の第２の粒子脂肪／蝋は溶融されてカプセル殻内に注入されて一体化され、またはあらかじめ一体化されて、次に懸濁液をカプセル殻内に注入できる。
【０１８６】
実施例１１
経時的％活性成分放出を測定して結果を比較するために、本発明に従って調製された１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌ錠剤を酸／水溶媒（通常）および水／アルコール（アルコール）溶媒の２種の溶出溶媒に溶解した。
【０１８７】
表１８の調合物を用いて実施例１０に従って調製された１０ｍｇオキシコドン含有組成物を使用して調製された圧縮錠剤を使用して、溶出溶媒中の活性成分の通常溶出を測定した。ＵＳＰ溶出装置（速度ｒｐｍ ５０の２本のパドル）内において温度３７℃で、放出（溶出）溶媒として５００ｍｌの０．１ ＮＨＣｌ（水中）から出発して、顆粒（１０ｍｇオキシコドンＨＣｌ当量）を溶出溶媒に添加した。サンプルを５分、１５分、３０分、４５分、６０分、１２０分の間隔で取り出した。各サンプルは、ＨＰＬＣ法を使用して可溶化されたオキシコドン含量について試験し、値を百分率で表して時間に対してプロットして放出プロフィールを確立した。データは次の表に示される。
【０１８８】
【表２３】
【０１８９】
プロットされた通常溶出データを図７に示す。
【０１９０】
通常溶出と、溶媒（アルコール）加速急速放出濫用および粉砕行為を代表する溶出条件とを比較した。溶出溶媒が６０：４０の容積比で水：エタノールを含有して、錠剤とアルコールの併用を模倣したこと以外は、上の手順を繰り返した。サンプルを５、１５、３０、４５、６０、および１２０分の間隔で採取して、再度オキシコドン含量を測定した。結果は時間に対してプロットされ、次の表に示される。
【０１９１】
【表２４】
【０１９２】
プロットされたデータを図７のグラフに示す（溶出プロフィール）。
【０１９３】
図に示されるように、溶媒としてアルコールを使用して、本発明に従って調製された錠剤剤形からの活性成分（例えばオキシコドンＨＣｌ）放出を加速する能力は、制限される。アルコール含有溶出溶媒中のオキシコドンの能動的放出の測定量は、酸性水含有（通常）溶出溶媒中で測定された量に匹敵する。
【０１９４】
実施例１２ 錠剤ロット３０７０−９８
上の実施例９に記載の方法と同様の方法を使用して、エチルセルロース総量の５４％を使用して次の未被覆顆粒組成物を調製した。
【０１９５】
【表２５】
【０１９６】
上の実施例９に記載の方法と同様の方法を使用して、次の被覆顆粒組成物を調製した。
【０１９７】
【表２６】
【０１９８】
上の実施例１０に記載の方法と同様の方法を使用して、次の調合物を調製した。
【０１９９】
【表２７】
【０２００】
実施例１３
経時的％活性成分放出を測定して結果を比較するために、本発明に従って調製され表２３のように配合された８０ｍｇオキシコドンＨＣｌ錠剤を酸／水溶媒（通常）および水／アルコール（アルコール）溶媒の２種の溶出溶媒に溶解した。
【０２０１】
実施例１２に従って表２３の調合物を使用して調製された８０ｍｇオキシコドン含有組成物を使用して調製された圧縮錠剤を使用して、溶液溶媒中の活性成分の通常溶出を測定した。ＵＳＰ溶出装置（速度ｒｐｍ ５０の２本のパドル）内において温度３７℃で、放出（溶出）溶媒として５００ｍｌの０．１ ＮＨＣｌ（水中）から出発して、顆粒（８０ｍｇオキシコドンＨＣｌ当量）を溶出溶媒に添加した。サンプルを５分、１５分、３０分、４５分、６０分、１２０分の間隔で取り出した。各サンプルは、ＨＰＬＣ法を使用して可溶化されたオキシコドン含量について試験し、値を百分率で表して時間に対してプロットして放出プロフィールを確立した。データは次の表に示される。
【０２０２】
【表２８】
【０２０３】
プロットされた通常溶出データを図８に示す。
【０２０４】
通常溶出と、溶媒（アルコール）加速急速放出濫用および粉砕行為を代表する溶出条件とを比較した。溶出溶媒が６０：４０の容積比で水：エタノールを含有して、錠剤とアルコールの併用を模倣したこと以外は、上の手順を繰り返した。サンプルを５、１５、３０、４５、６０、および１２０分の間隔で採取して、再度オキシコドン含量を測定した。結果は時間に対してプロットされ、次の表に示される。
【０２０５】
【表２９】
【０２０６】
プロットされたアルコール溶出データを図８に示す。図８のグラフに示されるように、溶媒としてアルコールを使用して、本発明に従って調製された錠剤剤形からの活性成分（例えばオキシコドンＨＣｌ）放出を加速する能力は、制限される。アルコール含有溶出溶媒中のオキシコドンの能動的放出の測定量は、酸性水含有（通常）溶出溶媒中で測定された量に少なくとも匹敵する。
【０２０７】
実施例１４ 被覆顆粒ロット７７０３００
ＡＰＩ粒子として湿潤顆粒を用いてＣＲ被覆粒子を含む組成物を製造することにより、本発明を例示できる。
【０２０８】
７１％でなく５３％のＥＣをその他の成分と乾式混合したこと以外は、上の実施例１に記載の方法と同様の方法を使用して、各使用構成要素の量が実施例１とは異なる次の調合物を調製した。
【０２０９】
【表３０】
【０２１０】
【表３１】
【０２１１】
上の実施例１０に記載の方法と同様の方法を使用して、実施例１０とは異なる量および構成要素を使用して次の調合物を調製した。
【０２１２】
【表３２】
【０２１３】
Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌが常に剤形（錠剤）総重量の１０％に保たれる一方、実際のアッセイ量における理論値からのあらゆる変化は、オキシコドンＨＣｌの量を錠剤あたり８０ｍｇに保つために乳糖および被覆顆粒の量を変更することによって説明される。平均錠剤重量は８５０ｍｇであり、１４０〜１５５Ｎの平均硬度を有する。錠剤寸法は．３１２５インチ×．５６２５インチである。
【０２１４】
実施例１１と同様の方法を使用して、上の調合物を使用して次のデータを得た。
【０２１５】
【表３３】
【０２１６】
【表３４】
【０２１７】
【表３５】
【０２１８】
表２９のデータは、黒塗り四角形と「×」の上部曲線として図９に示される。
【０２１９】
実施例１５ 被覆顆粒ロット７７０２９９
上の実施例１４に記載の方法と同様の方法を使用して、５３％のＥＣをここでもその他の成分と乾式混合して、各使用構成要素の量が実施例１４とは異なる次の調合物を調製した。
【０２２０】
【表３６】
【０２２１】
【表３７】
【０２２２】
実施例１４に記載の方法と同様の方法を使用して、実施例１４とは異なる量を使用して次の調合物を調製した。
【０２２３】
【表３８】
【０２２４】
Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌが常に剤形（錠剤）総重量の１０％に保たれる一方、実際のアッセイ量における理論値からのあらゆる変化は、オキシコドンＨＣｌの量を錠剤あたり８０ｍｇに保つために乳糖および被覆顆粒の量を変更することによって説明される。平均錠剤重量は８５０ｍｇであり、１４０〜１５５Ｎの平均硬度を有する。錠剤寸法は．３１２５インチ×．５６２５インチである。
【０２２５】
実施例１４と同様の方法を使用して、上の調合物を使用して次のデータを得た。
【０２２６】
【表３９】
【０２２７】
【表４０】
【０２２８】
【表４１】
【０２２９】
表３５のデータは黒塗り三角形として図９に示される。
【０２３０】
実施例１６ 被覆顆粒ロット７７０２９８
上の実施例１５に記載の方法と同様の方法を使用して、その他の成分と乾式混合するために５３％のみのＥＣをここでも使用して、各使用構成要素の量が実施例１５とは異なる次の調合物を調製した。
【０２３１】
【表４２】
【０２３２】
【表４３】
【０２３３】
実施例１５に記載の方法と同様の方法を使用して、実施例１５とは異なる量を使用して次の調合物を調製した。
【０２３４】
【表４４】
【０２３５】
Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌが常に錠剤重量の１０％に保たれる一方、実際のアッセイ量における理論値からのあらゆる変化は、オキシコドンＨＣｌの量を８０ｍｇに保つために乳糖および被覆顆粒の量変更することによって説明される。平均錠剤重量は８５０ｍｇであり、１３９〜１５５Ｎの平均硬度を有する。錠剤寸法は．３１２５インチ×．５６２５インチである。
【０２３６】
実施例１５と同様の方法を使用して、上の調合物を使用して次のデータを得た。
【０２３７】
【表４５】
【０２３８】
【表４６】
【０２３９】
【表４７】
【０２４０】
表４１のデータは、黒塗り四角形の下部曲線として図９に示される。
【０２４１】
実施例１７ 被覆顆粒ロット番号３７６６−０６Ｂおよび３７６６−８０
上の実施例３に記載の方法と同様の方法を使用して、その他の成分と乾式混合するために５４％でなく５３％のみのＥＣをここでも使用して、各使用構成要素の量および使用薬物が実施例３とは異なる次の調合物を調製した。
【０２４２】
【表４８】
【０２４３】
【表４９】
【０２４４】
この実施例では、オキシコドンＨＣｌがヒドロモルホンＨＣｌで置換された。しかし同一工程段階を様々なタイプのＡＰＩのために使用してもよい。
【０２４５】
実施例１８ 被覆顆粒ロット番号３７６６−０６Ｃ
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、その他の成分と乾式混合するために５３％のみのＥＣをここでも使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。
【０２４６】
【表５０】
【０２４７】
【表５１】
【０２４８】
実施例１７と同じく、ＡＰＩとしてヒドロモルホンＨＣｌがオキシコドンＨＣｌを置換した。
【０２４９】
実施例１９ 被覆顆粒ロット番号３７６６−０６Ａ
上の実施例１８に記載の方法と同様の方法を使用して、その他の成分と乾式混合するために５３％のみのＥＣをここでも使用して、各使用構成要素の量が実施例１８とは異なる次の調合物を調製した。
【０２５０】
【表５２】
【０２５１】
【表５３】
【０２５２】
実施例１８と同じく、ＡＰＩとしてヒドロモルホンＨＣｌがオキシコドンＨＣｌを置換した。
【０２５３】
［実施例２０および図１０および表５０からの出発］
実施例２０ 被覆顆粒ロット番号３７６６−２７Ａ（コーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、その他の成分と乾式混合するためにこ５３％のみのＥＣをこでも使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。
【０２５４】
【表５４】
【０２５５】
【表５５】
【０２５６】
実施例２１ 被覆顆粒ロット番号３７６６−２７Ｂ（コーティング中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、その他の成分と乾式混合するために５３％のみのＥＣをここでも使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。
【０２５７】
【表５６】
【０２５８】
【表５７】
【０２５９】
適正量のコーティングを顆粒内に噴霧した後、吸気温度を増大させながら被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６０℃を超えて４０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２６０】
実施例２２被覆顆粒ロット番号３７６６−３３（コア中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし２０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために７２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。
【０２６１】
【表５８】
【０２６２】
【表５９】
【０２６３】
実施例２３被覆顆粒ロット番号３７６６−３８（コア中のみにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし２０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために７２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。吸気温度を増大させながら未被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６０℃を超えて４０分間、および７０℃を超えて２０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２６４】
【表６０】
【０２６５】
【表６１】
【０２６６】
実施例２４ 被覆顆粒ロット番号４００２−２１（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし２０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために７２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。吸気温度を増大させながら未被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６０℃を超えて３０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２６７】
【表６２】
【０２６８】
【表６３】
【０２６９】
適正量のコーティングを顆粒内に噴霧した後、吸気温度を増大させながら被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６０℃を超えて３０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２７０】
実施例２５ 被覆顆粒ロット番号４００２−３１Ｂ（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり、５０％被覆）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし１０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために６１％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。吸気温度を増大させながら未被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６５℃を超えて３０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２７１】
【表６４】
【０２７２】
【表６５】
【０２７３】
適正量のコーティングを顆粒内に噴霧した後、吸気温度を増大させながら被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６５℃を超えて３０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２７４】
実施例２６ 被覆顆粒ロット番号４００２−３１Ａ（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり、４０％被覆）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし１０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために６１％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。吸気温度を増大させながら未被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６５℃を超えて３０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２７５】
【表６６】
【０２７６】
【表６７】
【０２７７】
適正量のコーティングを流動床内の顆粒内に噴霧した後、被覆顆粒を温度７０℃に設定したオーブンに３０分間入れてそれらをさらに硬化した。
【０２７８】
実施例２７ 被覆顆粒ロット番号４００２−４０Ａ（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし、５０％被覆）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし２０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために７２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。
【０２７９】
【表６８】
【０２８０】
【表６９】
【０２８１】
実施例２８ 被覆顆粒ロット番号４００２−４０Ｂ（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし、５５％被覆）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし２０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために７２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。
【０２８２】
【表７０】
【０２８３】
【表７１】
【０２８４】
実施例２９ 被覆顆粒ロット番号４００２−４０Ｃ（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし、６０％被覆）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし２０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために７２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。
【０２８５】
【表７２】
【０２８６】
【表７３】
【０２８７】
実施例３０ 被覆顆粒ロット番号４００２−４６（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化あり、４０％被覆）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし１０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために６１％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。吸気温度を増大させながら未被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６５℃を超えて３０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２８８】
【表７４】
【０２８９】
【表７５】
【０２９０】
適正量のコーティングを顆粒内に噴霧した後、吸気温度を増大させながら被覆顆粒を流動床内に浮遊させてさらに硬化した。床温度が６５℃を超えて３０分間保たれたら、硬化は完結したと見なされた。
【０２９１】
実施例３１ 被覆顆粒ロット番号４００２−５４（コアにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし、コーティングにＣｏｍｐｒｉｔｏｌ、硬化なし、４０％被覆）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし２０％ベヘン酸グリセロールと共にその他の成分と乾式混合するために６２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。
【０２９２】
【表７６】
【０２９３】
【表７７】
【０２９４】
実施例３２ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号３７６６−６９
上述のようにして調製された被覆顆粒は、例えば錠剤などの固体剤形に成形できる。被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内でＥＭＣＯＭＰＲＥＳＳ（リン酸水素カルシウム二水和物）、乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８（ベヘン酸グリセリル）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０２９５】
【表７８】
【０２９６】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０２９７】
実施例３３ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号３７６６−７０
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内でＥＭＣＯＭＰＲＥＳＳ（リン酸水素カルシウム二水和物）、乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８（ベヘン酸グリセリル）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０２９８】
【表７９】
【０２９９】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３００】
実施例３４ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号３７６６−７２
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８（ベヘン酸グリセリル）、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４４（ヒプロメロース）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３０１】
【表８０】
【０３０２】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３０３】
実施例３５ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号３７６６−７３
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８（ベヘン酸グリセリル）、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４４（ヒプロメロース）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３０４】
【表８１】
【０３０５】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３０６】
実施例３６ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号３７６６−８７
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８（ベヘン酸グリセリル）、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４４（ヒプロメロース）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３０７】
【表８２】
【０３０８】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３０９】
実施例３７ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号３７６６−８８
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４４（ヒプロメロース）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３１０】
【表８３】
【０３１１】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３１２】
実施例３８ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号３７６６−８９
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、エチルセルロースＮＴ１０、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（ベヘン酸グリセロール）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３１３】
【表８４】
【０３１４】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３１５】
実施例３９ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号３７６６−５７
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（ベヘン酸グリセリル）と約３０分間にわたり混合できる。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３１６】
【表８５】
【０３１７】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３１８】
実施例４０ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号４００２−５７
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３１９】
【表８６】
【０３２０】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３２１】
実施例４１ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号４００２−６０
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４４（ヒプロメロース）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３２２】
【表８７】
【０３２３】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３２４】
実施例４２ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号４００２−６１
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ＡＴＯ ８８８（ベヘン酸グリセリル）、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４４（ヒプロメロース）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３２５】
【表８８】
【０３２６】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３２７】
実施例４３ ヒドロモルホンＨＣｌ（３２ｍｇ）錠剤処方ロット番号４００２−５８
被覆顆粒は、Ｖ−ブレンダー内で乳糖（ＦＡＳＴ−ＦＬＯ、噴霧乾燥）と約３０分間にわたり混合できる。次にステアリン酸マグネシウムを配合物に添加して、さらに５分間混合する。次に混合物をロータリー式打錠機内で圧縮して、直径３／８インチの４００ｍｇの円形錠剤を形成できる。この方法を使用して次の錠剤を調製した。
【０３２８】
【表８９】
【０３２９】
上の計算は被覆顆粒の理論的効力でなく実効力に基づく。
【０３３０】
実施例４４ 被覆顆粒ロット４００２−７３（コアおよびコーティング中にカルナウバ蝋、硬化なし）
上の実施例１７に記載の方法と同様の方法を使用して、しかし１０％カルナウバ蝋と共にその他の成分と乾式混合するために６２％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。
【０３３１】
【表９０】
【０３３２】
【表９１】
【０３３３】
実施例４５ 被覆顆粒ロット４００２−７６（コアおよびコーティング中にＧｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、硬化なし）
上の実施例１７に記載の方法との同様の方法を使用して、しかしその他の成分との乾式混合のために１０．１％Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３と共に６４％のＥＣを使用して、各使用構成要素の量が実施例１７とは異なる次の調合物を調製した。造粒前に、その他の材料との混合に先だってＧｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３を最初に製粉して３０メッシュスクリーンを通して篩掛けした。湿潤顆粒は製粉に先だって部分的に乾燥されなかった。
【０３３４】
【表９２】
【０３３５】
コーティング前に、エタノールＥＣ溶液に添加するのに先だって、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３を最初に製粉して２００メッシュスクリーンを通して篩掛けした。
【０３３６】
【表９３】
【０３３７】
実施例４６
本発明の被覆顆粒をはじめとするいくつかのロットの錠剤を下の表９２に示すように製造した。
【０３３８】
【表９４】
【０３３９】
錠剤ロット番号は第２欄に示され、使用された被覆顆粒（その製造については先に述べた）は第１欄に示される。第３欄は平均錠剤硬度を提供する。製造工程の詳細は、付随する実施例セクションにある。
【０３４０】
表９３、９４、および９５は、錠剤ロットを左側に同定し、各ロットについて様々な時点の溶解情報を提供する。例えばロット３７６６−５７は硬度５２ニュートンを有する４００ｍｇの錠剤であり、円形で３／４インチである。これらの錠剤は、その製造について実施例２２に記載の被覆顆粒ロット３７６６−３３を含んだ。表９３に示すようにこれらの錠剤は、溶出溶媒として５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（通常溶出）または４０％のエタノール溶液（急速放出溶解）を使用して、ＵＳＰ溶解装置２を使用して試験された。セラミック乳鉢および乳棒を使用して錠剤を破砕し、経口粉砕シミュレーション試験を実施した。各錠剤をセラミック乳鉢（１３ｃｍ外径）に入れて、次に乳棒を使用して垂直下向きに力をかけて、３６０度の円運動で錠剤を破砕する。それぞれの完全な円運動が、１回の打撃を構成する。各錠剤に上述のように１２回の打撃を加えて破砕した。次にＵＳＰ装置２を使用して破砕した粉末を分析し、３０分時の溶出データを検討した。このロットは４時間で２９％放出を示し、８時間で５８％を放出し、１６時間で９０％を放出した。表９４に示すように、エタノールに曝露すると同ロットは２時間以内に５１％を放出した。これは通常の状態での１３％の放出と比べられる。この特定例では、このような矛盾は耐溶剤性の観点から成功と見なされなかった。表９５によれば同一錠剤ロットは、本明細書に記載されているような粉砕のシミュレーションの３０分後に３６％の放出を示した。
【０３４１】
【表９５】
【０３４２】
【表９６】
【０３４３】
【表９７】
【０３４４】
本発明について特定の実施態様に言及して説明したが、これらの実施態様は単に本発明の原理と応用を例示するものであると理解される。したがって添付の請求の範囲によって定義される本発明の精神と範囲を逸脱することなく、例示的な実施態様に多数の修正を加えてもよく、またその他の取り合わせを工夫してもよいものと理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも約０．１の量のＡＰＩを含んでなる放出制御ＡＰＩ含有粒子と、粒子重量を基準として約５〜約４０％の量の脂肪／蝋と、被覆粒子重量を基準として約５〜約４０％の脂肪／蝋を含有する破砕抵抗性コーティングとを含んでなり、前記コーティングが被覆粒子重量を基準として約２０〜約７５重量％の量で存在し、前記粒子および前記コーティングの双方に脂肪／蝋を含まない同一被覆粒子と比べて、より大きな破砕抵抗性またはより長いＡＰＩ放出の少なくとも１つを示す、被覆粒子。
【請求項２】
前記脂肪／蝋が前記粒子中に未被覆粒子重量を基準として約５〜約３０％の量で存在し、前記脂肪／蝋が前記コーティングに被覆粒子の約１０〜約３０重量％の量で存在する、請求項１に記載の被覆粒子。
【請求項３】
前記粒子が湿潤顆粒であって、顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在し、且つ水には最大限でもわずかしか溶けないがアルコールには少なくともやや溶ける第１の材料、および顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在し、且つアルコールには最大限でもわずかしか溶けないが水には少なくともやや溶ける第２の材料と混合された、顆粒の約０．１〜約９０重量％の量のＡＰＩを含んでなる湿潤顆粒であり、前記ＡＰＩおよび前記２つの材料が水およびアルコール存在下で造粒される、請求項１に記載の被覆粒子。
【請求項４】
前記第１の材料がエチルセルロースであり、前記第２の材料がＨＰＭＣである、請求項３に記載の被覆粒子。
【請求項５】
前記粒子上の前記コーティングが被覆粒子の約３０〜約６０重量％の量で提供され、前記コーティングが、セルロースポリマー、メタクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸共重合体、およびシェラックからなる群から選択されるコーティング材料をさらに含んでなり、前記コーティング材料がアルコールベースの溶媒を使用して前記粒子上に付着される、請求項４に記載の被覆粒子。
【請求項６】
前記コーティング材料がエチルセルロースであり、前記コーティングが実質的に無水のエタノールを使用して前記粒子上に付着される、請求項５に記載の被覆粒子。
【請求項７】
前記粒子または前記被覆粒子が硬化される、請求項４に記載の被覆粒子。
【請求項８】
前記粒子または前記被覆粒子が硬化される、請求項５に記載の被覆粒子。
【請求項９】
前記粒子または前記被覆粒子が硬化される、請求項６に記載の被覆粒子。
【請求項１０】
前記ＡＰＩがアヘン剤である、請求項１に記載の被覆粒子。
【請求項１１】
前記アヘン剤が、フェンタニル、オキシコドン、およびヒドロモルホン、およびそれらの塩類からなる群から選択される、請求項１０に記載の被覆粒子。
【請求項１２】
前記ＡＰＩがアヘン剤である、請求項３に記載の被覆粒子。
【請求項１３】
前記アヘン剤が、フェンタニル、オキシコドン、およびヒドロモルホン、おそびそれらの塩類からなる群から選択される、請求項１２に記載の被覆粒子。
【請求項１４】
前記ＡＰＩがアヘン剤である、請求項５に記載の被覆粒子。
【請求項１５】
前記アヘン剤が、フェンタニル、オキシコドン、およびヒドロモルホン、およびそれらの塩類からなる群から選択される、請求項１４に記載の被覆粒子。
【請求項１６】
前記脂肪／蝋が約６以下のＨＬＢおよび約３０℃以上の融点を有する、請求項４に記載の被覆粒子。
【請求項１７】
前記脂肪／蝋が蝋、脂肪酸または脂肪酸エステルである、請求項１６に記載の被覆粒子。
【請求項１８】
前記脂肪／蝋がグリセロールの脂肪酸エステルである、請求項１７に記載の被覆粒子。
【請求項１９】
前記グリセロールの脂肪酸エステルがベヘン酸グリセロールである、請求項１８に記載の被覆粒子。
【請求項２０】
組成物の約１〜約５０重量％の量の脂肪／蝋粒子を含むマトリックスと、少なくとも約０．１の量のＡＰＩを含んでなるＡＰＩ含有粒子と、粒子重量を基準として約５〜約４０％の量の脂肪／蝋と、被覆粒子重量を基準として約５〜約４０％の脂肪／蝋を含有する破砕抵抗性コーティングとを含んでなり、前記コーティングが被覆粒子重量を基準として約２０〜約７５重量％の量で存在し、被覆粒子が、前記粒子および前記コーティングの双方に脂肪／蝋を含まない同一被覆粒子と比べて、より大きな破砕抵抗性またはより長いＡＰＩ放出の少なくとも１つを示す、医薬組成物。
【請求項２１】
剤形の約１〜約５０重量％の量で存在する蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択される脂肪／蝋粒子を含むマトリックスと、有効量のＡＰＩを提供するのに十分な量のＡＰＩ含有粒子と、ＡＰＩを含んでなる粒子と、粒子重量を基準として約５〜約４０％の量の蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択される脂肪／蝋と、被覆粒子重量を基準として約５〜約４０％の蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択される脂肪／蝋を含有する破砕抵抗性コーティングと、被覆粒子の約２０〜約７５重量％の量で存在するコーティングとを含んでなり、被覆粒子が、前記粒子および前記コーティングの双方に脂肪／蝋を含まない同一被覆粒子と比べて、より大きな破砕抵抗性またはより長いＡＰＩ放出の少なくとも１つを示す、医薬品剤形。
【請求項２２】
粒子の約１〜約９０重量％の量で存在し、且つ水には最大限でもわずかしか溶けないがアルコールには少なくともやや溶ける第１の材料と、粒子の約１〜約９０重量％の量で存在し、且つアルコールには最大限でもわずかしか溶けないが水には少なくともやや溶ける第２の材料とをさらに含んでなり、前記粒子がＡＰＩを含んでなる湿潤顆粒であり、前記第１の材料および前記第２の材料が水とアルコールの溶媒系によって造粒され、前記コーティングが、セルロースポリマー、メタクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸共重合体、およびシェラックからなる群から選択されるコーティング材料をさらに含んでなり、前記コーティング材料がアルコールベースの溶媒を使用して前記顆粒上に付着され、前記被覆粒子が剤形あたり約１０μｇ〜約２０００ｍｇのＡＰＩを提供するのに十分な量で存在する、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２３】
前記第１の材料がエチルセルロースであり、第２の材料がＨＰＭＣである、請求項２２に記載の剤形。
【請求項２４】
前記コーティング材料がエチルセルロースである、請求項２２に記載の剤形。
【請求項２５】
前記第１の材料がエチルセルロースであり、前記第２の材料がＨＰＭＣであり、前記コーティング材料がエチルセルロースであり、前記コーティングが実質的に無水のエタノールを使用して前記粒子上に付着される、請求項２２に記載の剤形。
【請求項２６】
前記粒子および前記被覆粒子の少なくとも１つが硬化される、請求項２２に記載の剤形。
【請求項２７】
より長い放出および改善された破砕抵抗性を放出制御剤形に提供する剤形を製造する方法であって、顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在し、且つ水には最大限でもわずかしか溶けないがアルコールには少なくともやや溶ける第１の材料と、顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在し、且つアルコールには最大限でもわずかしか溶けないが水には少なくともやや溶ける第２の材料と、顆粒重量を基準として約５〜約４０％の量で存在する摂氏約３０度以上の融点および約６以下のＨＬＢを有する脂肪／蝋とを用いて、水およびアルコール存在下においてＡＰＩを造粒するステップと、
セルロースポリマー、メタクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸共重合体、およびシェラックからなる群から選択される材料を含んでなるコーティングで前記顆粒をコーティングするステップであって、前記コーティング材料がアルコールベースの溶媒を使用して前記顆粒上に付着され、被覆顆粒重量を基準として約５〜約４０％の量で摂氏約３０度以上の融点および約６以下のＨＬＢを有する脂肪／蝋をさらに含んでなり、コーティングが被覆粒子重量を基準として約２０％〜約７５重量％の量で提供されるステップと、
被覆顆粒と少なくとも１つの賦形剤とを混合して配合物を形成するステップと、
前記配合物から個々の剤形を形成するステップと
を含んでなる方法。
【請求項２８】
前記脂肪／蝋が前記顆粒に固体の非溶融形態で添加される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記脂肪／蝋が前記コーティングに固体の非溶融形態で添加される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記顆粒、前記コーティングまたは前記被覆顆粒を硬化するステップをさらに含んでなる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記顆粒をコーティング前に硬化するステップと、前記被覆顆粒を硬化するステップをさらに含んでなる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記配合物が追加的破砕抵抗性、より長いＡＰＩ放出または追加的耐溶剤性の少なくとも１つを提供するのに十分な量で、摂氏約３０度以上の融点および約６以下のＨＬＢを有する脂肪／蝋粒子を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記脂肪／蝋が蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記脂肪／蝋が蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記脂肪／蝋が蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記脂肪／蝋が蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項１】
少なくとも約０．１の量のＡＰＩを含んでなる放出制御ＡＰＩ含有粒子と、粒子重量を基準として約５〜約４０％の量の脂肪／蝋と、被覆粒子重量を基準として約５〜約４０％の脂肪／蝋を含有する破砕抵抗性コーティングとを含んでなり、前記コーティングが被覆粒子重量を基準として約２０〜約７５重量％の量で存在し、前記粒子および前記コーティングの双方に脂肪／蝋を含まない同一被覆粒子と比べて、より大きな破砕抵抗性またはより長いＡＰＩ放出の少なくとも１つを示す、被覆粒子。
【請求項２】
前記脂肪／蝋が前記粒子中に未被覆粒子重量を基準として約５〜約３０％の量で存在し、前記脂肪／蝋が前記コーティングに被覆粒子の約１０〜約３０重量％の量で存在する、請求項１に記載の被覆粒子。
【請求項３】
前記粒子が湿潤顆粒であって、顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在し、且つ水には最大限でもわずかしか溶けないがアルコールには少なくともやや溶ける第１の材料、および顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在し、且つアルコールには最大限でもわずかしか溶けないが水には少なくともやや溶ける第２の材料と混合された、顆粒の約０．１〜約９０重量％の量のＡＰＩを含んでなる湿潤顆粒であり、前記ＡＰＩおよび前記２つの材料が水およびアルコール存在下で造粒される、請求項１に記載の被覆粒子。
【請求項４】
前記第１の材料がエチルセルロースであり、前記第２の材料がＨＰＭＣである、請求項３に記載の被覆粒子。
【請求項５】
前記粒子上の前記コーティングが被覆粒子の約３０〜約６０重量％の量で提供され、前記コーティングが、セルロースポリマー、メタクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸共重合体、およびシェラックからなる群から選択されるコーティング材料をさらに含んでなり、前記コーティング材料がアルコールベースの溶媒を使用して前記粒子上に付着される、請求項４に記載の被覆粒子。
【請求項６】
前記コーティング材料がエチルセルロースであり、前記コーティングが実質的に無水のエタノールを使用して前記粒子上に付着される、請求項５に記載の被覆粒子。
【請求項７】
前記粒子または前記被覆粒子が硬化される、請求項４に記載の被覆粒子。
【請求項８】
前記粒子または前記被覆粒子が硬化される、請求項５に記載の被覆粒子。
【請求項９】
前記粒子または前記被覆粒子が硬化される、請求項６に記載の被覆粒子。
【請求項１０】
前記ＡＰＩがアヘン剤である、請求項１に記載の被覆粒子。
【請求項１１】
前記アヘン剤が、フェンタニル、オキシコドン、およびヒドロモルホン、およびそれらの塩類からなる群から選択される、請求項１０に記載の被覆粒子。
【請求項１２】
前記ＡＰＩがアヘン剤である、請求項３に記載の被覆粒子。
【請求項１３】
前記アヘン剤が、フェンタニル、オキシコドン、およびヒドロモルホン、おそびそれらの塩類からなる群から選択される、請求項１２に記載の被覆粒子。
【請求項１４】
前記ＡＰＩがアヘン剤である、請求項５に記載の被覆粒子。
【請求項１５】
前記アヘン剤が、フェンタニル、オキシコドン、およびヒドロモルホン、およびそれらの塩類からなる群から選択される、請求項１４に記載の被覆粒子。
【請求項１６】
前記脂肪／蝋が約６以下のＨＬＢおよび約３０℃以上の融点を有する、請求項４に記載の被覆粒子。
【請求項１７】
前記脂肪／蝋が蝋、脂肪酸または脂肪酸エステルである、請求項１６に記載の被覆粒子。
【請求項１８】
前記脂肪／蝋がグリセロールの脂肪酸エステルである、請求項１７に記載の被覆粒子。
【請求項１９】
前記グリセロールの脂肪酸エステルがベヘン酸グリセロールである、請求項１８に記載の被覆粒子。
【請求項２０】
組成物の約１〜約５０重量％の量の脂肪／蝋粒子を含むマトリックスと、少なくとも約０．１の量のＡＰＩを含んでなるＡＰＩ含有粒子と、粒子重量を基準として約５〜約４０％の量の脂肪／蝋と、被覆粒子重量を基準として約５〜約４０％の脂肪／蝋を含有する破砕抵抗性コーティングとを含んでなり、前記コーティングが被覆粒子重量を基準として約２０〜約７５重量％の量で存在し、被覆粒子が、前記粒子および前記コーティングの双方に脂肪／蝋を含まない同一被覆粒子と比べて、より大きな破砕抵抗性またはより長いＡＰＩ放出の少なくとも１つを示す、医薬組成物。
【請求項２１】
剤形の約１〜約５０重量％の量で存在する蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択される脂肪／蝋粒子を含むマトリックスと、有効量のＡＰＩを提供するのに十分な量のＡＰＩ含有粒子と、ＡＰＩを含んでなる粒子と、粒子重量を基準として約５〜約４０％の量の蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択される脂肪／蝋と、被覆粒子重量を基準として約５〜約４０％の蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択される脂肪／蝋を含有する破砕抵抗性コーティングと、被覆粒子の約２０〜約７５重量％の量で存在するコーティングとを含んでなり、被覆粒子が、前記粒子および前記コーティングの双方に脂肪／蝋を含まない同一被覆粒子と比べて、より大きな破砕抵抗性またはより長いＡＰＩ放出の少なくとも１つを示す、医薬品剤形。
【請求項２２】
粒子の約１〜約９０重量％の量で存在し、且つ水には最大限でもわずかしか溶けないがアルコールには少なくともやや溶ける第１の材料と、粒子の約１〜約９０重量％の量で存在し、且つアルコールには最大限でもわずかしか溶けないが水には少なくともやや溶ける第２の材料とをさらに含んでなり、前記粒子がＡＰＩを含んでなる湿潤顆粒であり、前記第１の材料および前記第２の材料が水とアルコールの溶媒系によって造粒され、前記コーティングが、セルロースポリマー、メタクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸共重合体、およびシェラックからなる群から選択されるコーティング材料をさらに含んでなり、前記コーティング材料がアルコールベースの溶媒を使用して前記顆粒上に付着され、前記被覆粒子が剤形あたり約１０μｇ〜約２０００ｍｇのＡＰＩを提供するのに十分な量で存在する、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２３】
前記第１の材料がエチルセルロースであり、第２の材料がＨＰＭＣである、請求項２２に記載の剤形。
【請求項２４】
前記コーティング材料がエチルセルロースである、請求項２２に記載の剤形。
【請求項２５】
前記第１の材料がエチルセルロースであり、前記第２の材料がＨＰＭＣであり、前記コーティング材料がエチルセルロースであり、前記コーティングが実質的に無水のエタノールを使用して前記粒子上に付着される、請求項２２に記載の剤形。
【請求項２６】
前記粒子および前記被覆粒子の少なくとも１つが硬化される、請求項２２に記載の剤形。
【請求項２７】
より長い放出および改善された破砕抵抗性を放出制御剤形に提供する剤形を製造する方法であって、顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在し、且つ水には最大限でもわずかしか溶けないがアルコールには少なくともやや溶ける第１の材料と、顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在し、且つアルコールには最大限でもわずかしか溶けないが水には少なくともやや溶ける第２の材料と、顆粒重量を基準として約５〜約４０％の量で存在する摂氏約３０度以上の融点および約６以下のＨＬＢを有する脂肪／蝋とを用いて、水およびアルコール存在下においてＡＰＩを造粒するステップと、
セルロースポリマー、メタクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸共重合体、およびシェラックからなる群から選択される材料を含んでなるコーティングで前記顆粒をコーティングするステップであって、前記コーティング材料がアルコールベースの溶媒を使用して前記顆粒上に付着され、被覆顆粒重量を基準として約５〜約４０％の量で摂氏約３０度以上の融点および約６以下のＨＬＢを有する脂肪／蝋をさらに含んでなり、コーティングが被覆粒子重量を基準として約２０％〜約７５重量％の量で提供されるステップと、
被覆顆粒と少なくとも１つの賦形剤とを混合して配合物を形成するステップと、
前記配合物から個々の剤形を形成するステップと
を含んでなる方法。
【請求項２８】
前記脂肪／蝋が前記顆粒に固体の非溶融形態で添加される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記脂肪／蝋が前記コーティングに固体の非溶融形態で添加される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記顆粒、前記コーティングまたは前記被覆顆粒を硬化するステップをさらに含んでなる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記顆粒をコーティング前に硬化するステップと、前記被覆顆粒を硬化するステップをさらに含んでなる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記配合物が追加的破砕抵抗性、より長いＡＰＩ放出または追加的耐溶剤性の少なくとも１つを提供するのに十分な量で、摂氏約３０度以上の融点および約６以下のＨＬＢを有する脂肪／蝋粒子を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記脂肪／蝋が蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記脂肪／蝋が蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記脂肪／蝋が蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記脂肪／蝋が蝋、脂肪酸、および脂肪酸エステルからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【公表番号】特表２０１１−５１７６５４（Ｐ２０１１−５１７６５４Ａ）
【公表日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２４８２９（Ｐ２０１０−５２４８２９）
【出願日】平成２０年３月１９日（２００８．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００３５９８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３５４７４
【国際公開日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【出願人】（５０９０２５６１４）シマ ラブス インク． (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月１９日（２００８．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００３５９８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３５４７４
【国際公開日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【出願人】（５０９０２５６１４）シマ ラブス インク． (6)
【Ｆターム（参考）】
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