炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を処置するためのジアリールウレア
本発明は、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を処置するための、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを、場合により少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を処置するための、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを、場合により少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジアリールウレア化合物、例えば、例えばＵＳ２００５００３８０８０に記載の４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドは、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｒａｆ、ｐ３８および／またはｆｌｔ−３キナーゼシグナル伝達分子に対する阻害活性を含む様々な活性を有する、強力な抗癌および抗血管新生剤である。これらのジアリールウレア化合物は、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路、ｒａｆキナーゼ、ｐ３８キナーゼ、ＶＥＧＦＲキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼの阻害を含む様々な活性を有すると、以前に特徴解析された。これらの活性および様々な疾患および症状の処置におけるそれらの使用は、例えば、ＷＯ２００５／００９９６１に開示されている。
【０００３】
接触性皮膚炎は、最も頻繁に起こる炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の１つであり、例えば外部の毒素に対する不耐性の一種であり（S.A. Buecher, Kontaktdermatitis, Schweiz Med Forum, 2001, 18, 458）、これは、アレルギー性接触性皮膚炎および毒性刺激性のものに区別できる。アレルギー性接触性皮膚炎は、Coombs および Gell によるとＩＶ型反応であり、特定の環境物質に対する特異的感作を要する (D. Belsito, J. Allergy Clin. Immunol. 2000, 105, 409)。刺激性接触性皮膚炎は、免疫的理由を伴わずに化学または物理的刺激に応答する皮膚の一次的炎症である（H. Loeffler et la., Die irritative Kontaktdermatitis, Hautarzt, 2000, 51, 203）。接触性皮膚炎の標準的治療は、グルココルチコイドの局所適用と、それに続く保護的な皮膚の治療である（例えば、水分補給または脂肪性クリーム）。最近の治療剤は、ピメクロリムスおよびタクロリムスであり、後者は、アトピー性皮膚炎および乾癬の処置にも使用される。
【０００４】
２,４−ジニトロフルオロベンゼン−感作性の高い物質−は、抗原提示性樹状細胞において、ＥＲＫ１／２およびＭＡＰＫシグナル伝達経路を活性化することが知られており、それは、マウスの皮膚から抽出された (T.S. Matos, J. Dermatol. Sci. 2005, 39, 113)。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物および場合により少なくとも１種のさらなる治療剤を含む、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を処置するための医薬組成物を提供する。
【０００６】
本発明は、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を、現行の治療と比較してより効果的に処置し、従って現行の治療よりも優れている、治療方法を提供する。本発明は、例えば、式Ｉのジアリールウレア化合物および場合によりさらなる治療剤、それらの医薬的に許容し得る塩、およびそれらの誘導体などを投与することにより、使用できる。
【０００７】
式Ｉの構造を有する化合物、その医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物およびプロドラッグは、ジアステレオマー形（単離された立体異性体および立体異性体の混合物の両方）を含めて、集合的に本明細書において「式Ｉの化合物」と呼ぶ。
【０００８】
式（Ｉ）は、以下の通りである：
【化１】
【０００９】
化合物、塩などの単語の複数形が本明細書において使用される場合、これは、単数の化合物、塩なども意味すると解される。
【００１０】
本発明は、また、本明細書に開示の化合物の有用な形態、例えば医薬的に許容し得る塩、代謝物およびプロドラッグなどにも関する。用語「医薬的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の、比較的非毒性な無機または有機酸付加塩を表す。例えば、S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 参照。医薬的に許容し得る塩には、塩基として機能する主要な化合物を、無機または有機酸と反応させて、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩を形成させることにより得られるものが含まれる。医薬的に許容し得る塩には、また、主化合物が酸として機能し、適当な塩基と反応して、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびコリン塩を形成するものも含まれる。当業者は、特許請求される化合物の酸付加塩は、化合物を適当な無機または有機酸と、数々の既知方法のいずれかで反応させることにより製造し得ることを、さらに認識するであろう。あるいは、本発明の化合物を適当な塩基と様々な既知方法で反応させることにより、アルカリおよびアルカリ土類金属塩を製造する。
【００１１】
本発明の化合物の代表的な塩には、例えば、無機または有機の酸または塩基から、当分野で周知の手段により形成される、常套の非毒性の塩および第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。
【００１２】
塩基塩には、カリウムおよびナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基とのアンモニウム塩が含まれる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル；および、硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ハロゲン化アリールまたはアラルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチル、および、他の一置換ハロゲン化アラルキル、または、多置換ハロゲン化アラルキルなどの物質で四級化し得る。
【００１３】
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子が固体状態で錯体を形成している化合物の形態であり、例えば、エタノールおよびメタノールが含まれるがこれらに限定されない。水和物は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特別な形態である。
【００１４】
ある種の薬理的に活性な物質は、不安定な官能基でさらに改変でき、それは、インビボ投与後に切り取られて親の活性物質および医薬的に不活性な誘導体化基をもたらす。一般的にプロドラッグと呼ばれるこれらの誘導体を使用して、例えば、活性物質の物理化学的特性を変更し、活性物質を特定の組織に標的化し、活性物質の薬物動態学的および薬力学的特性を変更し、そして、望まれない副作用を低減することができる。本発明のプロドラッグには、例えば、良好に耐容され、医薬的に許容し得るエステルである本発明の適当な化合物のエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルを含むアルキルエステルが含まれる。フェニル−Ｃ１−Ｃ５アルキルなどのさらなるエステルを使用し得るが、メチルエステルが好ましい。
【００１５】
他のプロドラッグを合成するのに使用できる方法は、この主題に関する以下の総説に記載されており、これらの合成方法の説明について、これらを出典明示により本明細書の一部とする：
・Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).
・Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
・Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210.
・Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.
・Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs. Elsevier: New York (1985).
・Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
・Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1- 11.
・Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.
・Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.
・Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.
【００１６】
本発明の化合物の代謝物には、１個またはそれ以上の窒素がヒドロキシ基で置換されている式Ｉの化合物の酸化誘導体が含まれる；それには、当分野で１−オキソ−ピリジンと呼ばれる、ピリジン基の窒素原子がオキシド形態である誘導体、または、当分野で１−ヒドロキシ−ピリジンと呼ばれる、ヒドロキシ置換基を有する誘導体が含まれる。
【００１７】
一般的製造方法
本発明の化合物は、例えば以下の公開された国際出願ＷＯ２００５／００９９６１に記載の、既知の化学反応および方法の使用により製造し得る。
【００１８】
さらなる治療剤
本発明による式Ｉの化合物は、抗炎症剤および／または炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の治療用の既知薬物などのさらなる治療剤と組み合わせることができる。
【００１９】
本発明によるさらなる治療剤には、副腎皮質ステロイド類、例えばアルドステロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびコルチゾール；レチノイド類、例えばアシトレチン；シクロスポリン、メトトレキサート、フマル酸、エファリズマブ、エタネルセプト、オネセルプト（onecerpt）、アダリムマブ、インフリキシマブ、ピメクロリムス、タクロリムス、エフォマイシン（efomycin）、エライオフィリン（elaiophyllin）およびパラポックスウイルスオヴィス（ovis）が含まれるがこれらに限定されない。
【００２０】
好ましいのは、副腎皮質ステロイド類、例えばアルドステロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびコルチゾール；ピメクロリムスおよび／またはタクロリムスである。
【００２１】
適応症
本発明による化合物および組合せは、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を処置するための医薬の製造に使用できる。また、本発明は、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および場合により少なくとも１種の本発明によるさらなる治療剤を投与することを含む、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の処置方法を提供する。「有効量」は、所望の結果を達成するために、例えば、疾患または症状を処置するために、有用な化合物の量である。本発明によるといかなる対象も処置でき、例えば、無脊椎動物、脊椎動物、哺乳動物（例えば、ヒト；非ヒト霊長類；サル；家畜、例えばウシ、ブタおよびヒツジ；イヌ；ネコ；齧歯類；ラット；マウス；モルモット）および鳥類（例えば、ニワトリ；シチメンチョウ；およびアヒル）を含む。
【００２２】
本発明による疾患には、接触性皮膚炎、例えば刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、円板状エリテマトーデス、眼の炎症性疾患、例えば角膜炎、ブドウ膜炎または網膜炎、および耳の炎症性疾患、例えば中耳炎が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
好ましいのは、接触性皮膚炎、例えば刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円板状エリテマトーデス、眼の炎症性疾患、例えば角膜炎、ブドウ膜炎または網膜炎、および耳の炎症性疾患、例えば中耳炎である。より好ましくは、接触性皮膚炎、例えば刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎が、本発明による疾患として挙げられる。
【００２４】
本発明はまた、皮膚感作物質との接触によりもたらされる接触性皮膚炎の処置および／または予防に関する。皮膚感作物質は、それに対する反復的曝露の後にアレルギー反応を引き起こすことができる任意の物質である。接触性皮膚炎および感作物質の例には、例えば、新生児接触性皮膚炎（例えば、おむつ；金属；香料；羊毛；ポリエステル；化粧品；ネオマイシンおよびペニシリンなどの抗生物質、抗ヒスタミン剤および副腎皮質ステロイドを含有する薬用クリーム）；間擦疹；ナプキンによる皮膚炎；化粧品による皮膚炎（例えば、香料；ホルムアルデヒド；バルサム；香味料；香辛料；固定剤、例えばバルサム、サリチル酸ベンジルおよび合成麝香；桂皮酸メチル；抗酸化剤；ラノリン；日焼け止め；界面活性剤、例えば、硫酸ラウリルエーテルおよびココナッツジエタノールアミド；油；クリーム；粉末；亜鉛塩、アルミニウム塩、ジルコニウム調製物を含有する脱臭剤および制汗剤；塩素化フェノール、ヘキサクロロフェン、およびヒドロキシキノリン類；毛髪用染料、例えばフェニレンジアミン、トルエンジアミン、ニトロ−ＰＰＤ、ｐ−アミノジフェニルアミン、レゾルシノールおよびピロガロール；毛髪用塗料、例えばセラック、ベンゾインおよびシクロヘキサノン−ホルムアルデヒド樹脂；毛髪用クリームおよびジェル；毛髪用ローション、例えばキニーネ、レゾルシノールおよびヘキサミジンイセチオン酸塩；毛髪用洗浄剤、例えばアゾ染料、ヒドロキシキノリン類およびピリチオン亜鉛（zinc pyrithium）；毛髪用スプレー、例えば、ラノリン、セラックまたはアラビアゴム；毛髪用シャンプー、例えば、タール類、サリチル酸、レゾルシン、硫酸キニーネ、洗浄剤、アゾ染料、ヒドロキシキノリン類、ピリチオン亜鉛、キナ、ラノリン、パラベン、ｐ−フェニレンジアミン；毛髪用染料、例えばｐ−トルエンジアミン、レゾルシノール、ピロガロールおよび麝香；口唇用調製物（例えば、口紅のアゾ染料、キナゾリンイエローおよび着色および着香調製物；香味剤（例えば、カラシ、シナモン、バニラ、オールスパイス、ジュニパー油およびクローブ；接着剤、例えばゴム薬品、アクリル酸塩、ジフェニル−チオウレア；エポキシ樹脂；局所用薬物、例えば、過酸化ベンゾイルおよびパラベン類；フェノチアジン；ヒドロキシキノリン類；ホルムアルデヒド；歯磨き粉およびマウスウオッシュ、例えばフッ素、消毒薬、精油および香味料）；衣類による皮膚炎（例えば、染料；表面処理剤（finishings）；スパンデックス；メルカプトベンゾチアゾール；ホルムアルデヒド；クロム酸塩；タンニン、パラフェニレンジアミン；石鹸のレムナント）；洗浄剤による皮膚炎（洗浄剤；界面活性剤；スルホン化油；湿潤剤；乳化剤；過ホウ酸塩；リン酸塩；漂白剤；香料；第四級アンモニウム化合物；ソーダ灰；植物による皮膚炎（例えば、草；低木；ツタウルシ、オークおよびウルシなどのある種の「有毒」植物の油；蜜蝋；ポプラ樹脂；桂皮酸エステル；ニンニク、例えばジアリルジスルフィド；精油；シナモン油；クローブ油；レモン油；バニラ；フロクマリン類（furocourmaines）；花粉；エポキシ樹脂）；ウルシによる皮膚炎；塗料による皮膚炎；金属による皮膚炎（例えば、クロム；ニッケル、例えば硫酸ニッケルおよび硫酸ニッケルアンモニウム；金塩および白金；水銀、例えば水銀塩、マーキュロクロム、ホウ酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀および赤色硫化水銀；砒素および砒素塩；ホワイトゴールド；塩化金；ヨウ素）；靴による皮膚炎；ストッキングによる皮膚炎；脂漏性皮膚炎が含まれる。上記に列挙した物質のいずれも、接触性皮膚炎を引き起こし得る。
【００２５】
本発明はまた、樹状細胞（例えば、接触感作物質は、ＤＣ細胞の成熟化を引き起こすと示された）を含む免疫細胞による、皮膚、眼または耳の炎症反応、症状または疾患の処置および／または予防に関する。
【００２６】
本発明による化合物は、本発明の炎症症状を処置および／または予防する能力について、日常的に試験され得る。数々のインビボおよびビトロの炎症症状のモデルが存在する。例えば、無毛モルモット（例えば、Miyauchi and Horio, J. Dermatol., 1992 Mar;19(3):140-5)；ジニトロフルオロベンゼンを使用してＢＡＬＢ／ｃマウスの耳に誘導されるもの（例えば、Bhol and Schecter, Br. J. Dermatol. 2005 Jun;152(6):1235-42)；無毛マウスモデル参照。また、Knight and Breheny, Altern Lab Anim. 2002 Jan-Feb;30(1):7-22 参照。
【００２７】
本発明はまた、眼の炎症症状、疾患および障害に関する。これらには、眼の感染、免疫障害およびアレルギーに関連する炎症が含まれるが、これらに限定されない。ブドウ膜炎は、眼を冒す自己免疫疾患の例である。眼を冒す自己免疫疾患の例には、例えば、巨細胞性動脈炎（リウマチ性多発筋痛症と関連する）；虹彩炎（強直性脊椎炎と関連する）；強膜炎（リウマチ性関節炎と関連する）；および眼乾燥（シェーグレン症候群と関連する）が含まれるが、これらに限定されない。反応性関節炎も、ブドウ膜炎および結膜炎を含む眼の炎症に関連し得る。例えば、Colmegna et al., Clin Microbiol Rev. 2004 Apr; 17(2): 348-369 参照。
【００２８】
本発明に従い処置できる炎症性眼症状の他の例には、アレルギー性結膜炎、感染性結膜炎、眼瞼炎および眼の充血（red eye）が含まれる。
【００２９】
慢性ブドウ膜炎は、関節炎、サルコイドーシスおよびベーチェット症候群を含む異質な疾患の群と関連し得る。中間部ブドウ膜炎は、多発性硬化症、サルコイドーシス、梅毒、ライム病および眼のリンパ腫と関連し得る。後部ブドウ膜炎（脈絡膜炎および脈絡網膜炎としても知られる）は、サルコイドーシス、梅毒、ベーチェット症候群およびフォークト・小柳・原田症候群を含む多くの全身性疾患、並びに、交感性眼炎および散弾網脈絡膜炎などの純粋に眼性の症候群と関連し得る。
【００３０】
眼の炎症のモデルは当分野で周知であり、ウサギモデル；モルモットにおけるブタクサに対するアレルギー性結膜炎の実験的モデルを含む（例えば、Merayo-Lloves et al., Curr Eye Res. 1995 Jun;14(6):487-94）。
【００３１】
投与
本発明の化合物または薬物の組合せは、例えば、経口で、非経腸で、経腸で、静脈内に、腹腔内に、外用で、経皮（例えば、任意の標準的パッチ、絆創膏または包帯を使用する）で、眼に、鼻腔に、局所で、非経口で、例えばエアロゾルで、吸入で、皮下に、筋肉内に、頬側に、舌下に、直腸に、膣に、動脈内に、そして、くも膜下腔内になどを含む、任意の有効な経路により、任意の形態で投与できる。それらは、単独で、または、活性または不活性な任意の成分と組み合わせて、投与できる。
好ましいのは、経口および／または局所投与である。
【００３２】
本発明の化合物または薬物の組合せは、既知の方法で、通常の製剤に変換でき、これらは、液体または固体製剤、例えば、限定ではないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアロゾル、クリーム、軟膏、ジェル、点耳剤、点眼剤、並びに乳剤であり得る。
経口投与用の固体製剤の例は、米国仮出願番号６０／６０５,７５２に記載されている。
【００３３】
本発明の組合せは、任意の時間および任意の有効な形態で投与できる。例えば、化合物は、同時に、例えば、単一の組成物または投薬単位（例えば、両方の組成物を含有する丸剤または液剤）として、投与できるか、または、それらは、分離した組成物として、しかし同時に、投与できる（例えば、一方の薬物を静脈内に投与し、他方を経口または筋肉内に投与する）。連続的に異なる時間に薬物を投与することもできる。物質を従来法で製剤化し、例えば、１２時間、２４時間の延長された期間にわたり所望の放出速度を達成できる。これは、適する代謝半減期を有する物質および／またはそれらの誘導体を使用することにより、かつ／または、制御放出製剤を使用することにより、達成できる。
【００３４】
薬物の組合せは、例えば、薬物の協同的作用が、組み合わされた効果がそれらの個々の効果の代数的合計よりも大きいものである場合、相乗的であり得る。従って、少ない量の薬物を投与して、例えば、毒性または他の有害もしくは望まれない作用を低減し、かつ／または、物質が単独で投与される場合に使用されるのと同じ量を使用するが、より大きい効力を達成することができる。
【００３５】
本発明の化合物または薬物の組合せは、さらに、任意の他の適する添加物または医薬的に許容し得る担体と組み合わせることができる。そのような添加物には、既に言及された物質のいずれも、並びに、常套に使用されるもののいずれも、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman et al., eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002）に記載のものが含まれる。これらは、本明細書において、それらが活性薬物と組み合わせられ、治療目的で安全に対象に投与され得ることを示すために、「医薬的に許容し得る担体」と呼ばれ得る。
【００３６】
加えて、本発明の化合物または薬物の組合せは、上述の疾患および／または症状のいずれかの処置に利用される他の活性物質または他の治療剤と共に投与できる。
【００３７】
本発明は、また、疾患または障害の処置に有用な、少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種の上記の他の治療剤の組合せも提供する。本発明の目的上、「組合せ」には、以下のものが含まれる：
−少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含有する単一の組成物または投与形；
−同時または連続的に投与されるべき少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含有する組合せパック；
−単位用量または独立単位用量として相互に分離して包装された少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含み、それらが同時または連続的に投与されるとの指示書を含むか、または含まない、キット；および、
−同時または連続的に投与されると、協同して治療効果、例えば、同じ疾患の処置、を達成する、少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤の分離した独立の投与形。
【００３８】
組合せの各物質の投与量は、所望の治療活性を提供するために、他の疾患および／または疾患のタイプおよび／または疾患の状態を参照して選択できる。例えば、組合せ中の活性物質は、固定された組合せで存在および投与できる。「固定された組合せ」は、本明細書で、成分が所望の効力を提供する固定された比率で存在する医薬形を意味すると企図している。これらの量は、特定の患者のために日常的に決定でき、ここで、適当な投与量を選択するために様々なパラメーター（例えば、疾患のタイプ、患者の年齢、疾患の状態、患者の健康、体重など）が利用されるか、または、量は比較的標準的であり得る。
【００３９】
投与する有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与の様式および時間、処置期間、年齢、性別、および処置される患者の全般的状態、処置される症状の性質および程度、薬物代謝および排出の速度、起こり得る薬物の組合せおよび薬物−薬物相互作用などの考慮事項によって、幅広く変動し得る。
【００４０】
好ましいのは、２０ないし２０００ｍｇ、好ましくは４０ないし８００ｍｇ、より好ましくは５０ないし６００ｍｇの式Ｉの化合物の量である。
【００４１】
特に好ましいのは、医薬組成物中に、２０ないし３０００ｍｇ、好ましくは５０ないし１５００、より好ましくは６０ないし１０００ｍｇの４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの量である。
【００４２】
本発明の他の実施態様では、式Ｉの化合物を、少なくとも１種のさらなる治療剤と、当業者が彼らの職業的判断により決定できる量で、組み合わせて投与する。
【００４３】
本発明による医薬組成物は、１日に１回またはそれ以上、好ましくは３回まで、より好ましくは２回まで投与する。好ましいのは、経口経路による投与である。各投与において、同時に摂取される錠剤またはカプセル剤の数は、２個を超えるべきではない。
【００４４】
それにも拘わらず、体重、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、特定された量から逸脱することが有利な場合があり得る。例えば、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、特定された上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらをその日にわたる数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００４５】
組合せは、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含むことができ、それは、いずれかの化合物が単独で使用されるときよりも大きい治療効力を達成する。組合せは、各物質を単独で使用すると治療効果が観察されない場合に、または、組合せを投与すると効果の増強が観察される場合に、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の処置に有用であり得る。
【００４６】
組合せ中の各化合物の相対比は、それらの各々の作用メカニズムおよび疾患の生物学に基づいて選択することもできる。各化合物の相対比は、幅広く変動でき、本発明は、式Ｉの化合物および他の治療剤の量を、一方がより多い量で存在するように日常的に調節できる、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を処置するための組合せを含む。
【００４７】
組合せの１種またはそれ以上の物質の放出は、必要に応じて、単一の投与形、組合せパック、キット中にあるとき、または、分離した独立の投与形にあるとき、所望の治療活性を提供するために制御することもできる。
【００４８】
好ましいのは、式Ｉの化合物および少なくとも１種の副腎皮質ステロイドを含む組合せである。より好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび少なくとも１種の副腎皮質ステロイドを含む組合せを使用する。
【実施例】
【００４９】
実施例：
実施例１：アレルギー性接触性皮膚炎のマウスモデルにおける耳浮腫の減少
雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝１０／群）において、オキサゾロンの腹部局所適用（３％、エタノール中；Sigma, St. Louis, MO, USA）を利用する全身性感作およびその後の６日目での耳介におけるオキサゾロン誘発（２％、エタノール中）により、アレルギー性接触性皮膚炎（ＡＣＤ）を誘導する。
【００５０】
試験化合物４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを、エタノール（１００％）中１％または３％の濃度で調製し、誘発の３０分後に耳介に局所投与する。改変した装置（Kaefer, Villingen-Schwenningen, D; Taschendickenmessgeraet J15 測定直径６,３５ｍｍ、適用圧力０,３５Ｎ）を使用して、耳の腫脹を測定する。誘発前および誘発の２４時間後に測定を実施する。４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドによる局所的処置は、媒体対照動物に対して、有意な減少をもたらす（＊＊ｐ＜０．０００１；マン・ホイットニーのＵ検定（試験化合物３％対媒体）、表１）。
【００５１】
表１
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を処置するための、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを、場合により少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジアリールウレア化合物、例えば、例えばＵＳ２００５００３８０８０に記載の４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドは、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｒａｆ、ｐ３８および／またはｆｌｔ−３キナーゼシグナル伝達分子に対する阻害活性を含む様々な活性を有する、強力な抗癌および抗血管新生剤である。これらのジアリールウレア化合物は、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路、ｒａｆキナーゼ、ｐ３８キナーゼ、ＶＥＧＦＲキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼの阻害を含む様々な活性を有すると、以前に特徴解析された。これらの活性および様々な疾患および症状の処置におけるそれらの使用は、例えば、ＷＯ２００５／００９９６１に開示されている。
【０００３】
接触性皮膚炎は、最も頻繁に起こる炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の１つであり、例えば外部の毒素に対する不耐性の一種であり（S.A. Buecher, Kontaktdermatitis, Schweiz Med Forum, 2001, 18, 458）、これは、アレルギー性接触性皮膚炎および毒性刺激性のものに区別できる。アレルギー性接触性皮膚炎は、Coombs および Gell によるとＩＶ型反応であり、特定の環境物質に対する特異的感作を要する (D. Belsito, J. Allergy Clin. Immunol. 2000, 105, 409)。刺激性接触性皮膚炎は、免疫的理由を伴わずに化学または物理的刺激に応答する皮膚の一次的炎症である（H. Loeffler et la., Die irritative Kontaktdermatitis, Hautarzt, 2000, 51, 203）。接触性皮膚炎の標準的治療は、グルココルチコイドの局所適用と、それに続く保護的な皮膚の治療である（例えば、水分補給または脂肪性クリーム）。最近の治療剤は、ピメクロリムスおよびタクロリムスであり、後者は、アトピー性皮膚炎および乾癬の処置にも使用される。
【０００４】
２,４−ジニトロフルオロベンゼン−感作性の高い物質−は、抗原提示性樹状細胞において、ＥＲＫ１／２およびＭＡＰＫシグナル伝達経路を活性化することが知られており、それは、マウスの皮膚から抽出された (T.S. Matos, J. Dermatol. Sci. 2005, 39, 113)。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物および場合により少なくとも１種のさらなる治療剤を含む、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を処置するための医薬組成物を提供する。
【０００６】
本発明は、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を、現行の治療と比較してより効果的に処置し、従って現行の治療よりも優れている、治療方法を提供する。本発明は、例えば、式Ｉのジアリールウレア化合物および場合によりさらなる治療剤、それらの医薬的に許容し得る塩、およびそれらの誘導体などを投与することにより、使用できる。
【０００７】
式Ｉの構造を有する化合物、その医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物およびプロドラッグは、ジアステレオマー形（単離された立体異性体および立体異性体の混合物の両方）を含めて、集合的に本明細書において「式Ｉの化合物」と呼ぶ。
【０００８】
式（Ｉ）は、以下の通りである：
【化１】
【０００９】
化合物、塩などの単語の複数形が本明細書において使用される場合、これは、単数の化合物、塩なども意味すると解される。
【００１０】
本発明は、また、本明細書に開示の化合物の有用な形態、例えば医薬的に許容し得る塩、代謝物およびプロドラッグなどにも関する。用語「医薬的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の、比較的非毒性な無機または有機酸付加塩を表す。例えば、S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 参照。医薬的に許容し得る塩には、塩基として機能する主要な化合物を、無機または有機酸と反応させて、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩を形成させることにより得られるものが含まれる。医薬的に許容し得る塩には、また、主化合物が酸として機能し、適当な塩基と反応して、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびコリン塩を形成するものも含まれる。当業者は、特許請求される化合物の酸付加塩は、化合物を適当な無機または有機酸と、数々の既知方法のいずれかで反応させることにより製造し得ることを、さらに認識するであろう。あるいは、本発明の化合物を適当な塩基と様々な既知方法で反応させることにより、アルカリおよびアルカリ土類金属塩を製造する。
【００１１】
本発明の化合物の代表的な塩には、例えば、無機または有機の酸または塩基から、当分野で周知の手段により形成される、常套の非毒性の塩および第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。
【００１２】
塩基塩には、カリウムおよびナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基とのアンモニウム塩が含まれる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル；および、硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ハロゲン化アリールまたはアラルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチル、および、他の一置換ハロゲン化アラルキル、または、多置換ハロゲン化アラルキルなどの物質で四級化し得る。
【００１３】
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子が固体状態で錯体を形成している化合物の形態であり、例えば、エタノールおよびメタノールが含まれるがこれらに限定されない。水和物は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特別な形態である。
【００１４】
ある種の薬理的に活性な物質は、不安定な官能基でさらに改変でき、それは、インビボ投与後に切り取られて親の活性物質および医薬的に不活性な誘導体化基をもたらす。一般的にプロドラッグと呼ばれるこれらの誘導体を使用して、例えば、活性物質の物理化学的特性を変更し、活性物質を特定の組織に標的化し、活性物質の薬物動態学的および薬力学的特性を変更し、そして、望まれない副作用を低減することができる。本発明のプロドラッグには、例えば、良好に耐容され、医薬的に許容し得るエステルである本発明の適当な化合物のエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルを含むアルキルエステルが含まれる。フェニル−Ｃ１−Ｃ５アルキルなどのさらなるエステルを使用し得るが、メチルエステルが好ましい。
【００１５】
他のプロドラッグを合成するのに使用できる方法は、この主題に関する以下の総説に記載されており、これらの合成方法の説明について、これらを出典明示により本明細書の一部とする：
・Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).
・Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
・Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210.
・Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.
・Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs. Elsevier: New York (1985).
・Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
・Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1- 11.
・Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.
・Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.
・Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.
【００１６】
本発明の化合物の代謝物には、１個またはそれ以上の窒素がヒドロキシ基で置換されている式Ｉの化合物の酸化誘導体が含まれる；それには、当分野で１−オキソ−ピリジンと呼ばれる、ピリジン基の窒素原子がオキシド形態である誘導体、または、当分野で１−ヒドロキシ−ピリジンと呼ばれる、ヒドロキシ置換基を有する誘導体が含まれる。
【００１７】
一般的製造方法
本発明の化合物は、例えば以下の公開された国際出願ＷＯ２００５／００９９６１に記載の、既知の化学反応および方法の使用により製造し得る。
【００１８】
さらなる治療剤
本発明による式Ｉの化合物は、抗炎症剤および／または炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の治療用の既知薬物などのさらなる治療剤と組み合わせることができる。
【００１９】
本発明によるさらなる治療剤には、副腎皮質ステロイド類、例えばアルドステロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびコルチゾール；レチノイド類、例えばアシトレチン；シクロスポリン、メトトレキサート、フマル酸、エファリズマブ、エタネルセプト、オネセルプト（onecerpt）、アダリムマブ、インフリキシマブ、ピメクロリムス、タクロリムス、エフォマイシン（efomycin）、エライオフィリン（elaiophyllin）およびパラポックスウイルスオヴィス（ovis）が含まれるがこれらに限定されない。
【００２０】
好ましいのは、副腎皮質ステロイド類、例えばアルドステロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびコルチゾール；ピメクロリムスおよび／またはタクロリムスである。
【００２１】
適応症
本発明による化合物および組合せは、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を処置するための医薬の製造に使用できる。また、本発明は、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および場合により少なくとも１種の本発明によるさらなる治療剤を投与することを含む、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の処置方法を提供する。「有効量」は、所望の結果を達成するために、例えば、疾患または症状を処置するために、有用な化合物の量である。本発明によるといかなる対象も処置でき、例えば、無脊椎動物、脊椎動物、哺乳動物（例えば、ヒト；非ヒト霊長類；サル；家畜、例えばウシ、ブタおよびヒツジ；イヌ；ネコ；齧歯類；ラット；マウス；モルモット）および鳥類（例えば、ニワトリ；シチメンチョウ；およびアヒル）を含む。
【００２２】
本発明による疾患には、接触性皮膚炎、例えば刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、円板状エリテマトーデス、眼の炎症性疾患、例えば角膜炎、ブドウ膜炎または網膜炎、および耳の炎症性疾患、例えば中耳炎が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
好ましいのは、接触性皮膚炎、例えば刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円板状エリテマトーデス、眼の炎症性疾患、例えば角膜炎、ブドウ膜炎または網膜炎、および耳の炎症性疾患、例えば中耳炎である。より好ましくは、接触性皮膚炎、例えば刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎が、本発明による疾患として挙げられる。
【００２４】
本発明はまた、皮膚感作物質との接触によりもたらされる接触性皮膚炎の処置および／または予防に関する。皮膚感作物質は、それに対する反復的曝露の後にアレルギー反応を引き起こすことができる任意の物質である。接触性皮膚炎および感作物質の例には、例えば、新生児接触性皮膚炎（例えば、おむつ；金属；香料；羊毛；ポリエステル；化粧品；ネオマイシンおよびペニシリンなどの抗生物質、抗ヒスタミン剤および副腎皮質ステロイドを含有する薬用クリーム）；間擦疹；ナプキンによる皮膚炎；化粧品による皮膚炎（例えば、香料；ホルムアルデヒド；バルサム；香味料；香辛料；固定剤、例えばバルサム、サリチル酸ベンジルおよび合成麝香；桂皮酸メチル；抗酸化剤；ラノリン；日焼け止め；界面活性剤、例えば、硫酸ラウリルエーテルおよびココナッツジエタノールアミド；油；クリーム；粉末；亜鉛塩、アルミニウム塩、ジルコニウム調製物を含有する脱臭剤および制汗剤；塩素化フェノール、ヘキサクロロフェン、およびヒドロキシキノリン類；毛髪用染料、例えばフェニレンジアミン、トルエンジアミン、ニトロ−ＰＰＤ、ｐ−アミノジフェニルアミン、レゾルシノールおよびピロガロール；毛髪用塗料、例えばセラック、ベンゾインおよびシクロヘキサノン−ホルムアルデヒド樹脂；毛髪用クリームおよびジェル；毛髪用ローション、例えばキニーネ、レゾルシノールおよびヘキサミジンイセチオン酸塩；毛髪用洗浄剤、例えばアゾ染料、ヒドロキシキノリン類およびピリチオン亜鉛（zinc pyrithium）；毛髪用スプレー、例えば、ラノリン、セラックまたはアラビアゴム；毛髪用シャンプー、例えば、タール類、サリチル酸、レゾルシン、硫酸キニーネ、洗浄剤、アゾ染料、ヒドロキシキノリン類、ピリチオン亜鉛、キナ、ラノリン、パラベン、ｐ−フェニレンジアミン；毛髪用染料、例えばｐ−トルエンジアミン、レゾルシノール、ピロガロールおよび麝香；口唇用調製物（例えば、口紅のアゾ染料、キナゾリンイエローおよび着色および着香調製物；香味剤（例えば、カラシ、シナモン、バニラ、オールスパイス、ジュニパー油およびクローブ；接着剤、例えばゴム薬品、アクリル酸塩、ジフェニル−チオウレア；エポキシ樹脂；局所用薬物、例えば、過酸化ベンゾイルおよびパラベン類；フェノチアジン；ヒドロキシキノリン類；ホルムアルデヒド；歯磨き粉およびマウスウオッシュ、例えばフッ素、消毒薬、精油および香味料）；衣類による皮膚炎（例えば、染料；表面処理剤（finishings）；スパンデックス；メルカプトベンゾチアゾール；ホルムアルデヒド；クロム酸塩；タンニン、パラフェニレンジアミン；石鹸のレムナント）；洗浄剤による皮膚炎（洗浄剤；界面活性剤；スルホン化油；湿潤剤；乳化剤；過ホウ酸塩；リン酸塩；漂白剤；香料；第四級アンモニウム化合物；ソーダ灰；植物による皮膚炎（例えば、草；低木；ツタウルシ、オークおよびウルシなどのある種の「有毒」植物の油；蜜蝋；ポプラ樹脂；桂皮酸エステル；ニンニク、例えばジアリルジスルフィド；精油；シナモン油；クローブ油；レモン油；バニラ；フロクマリン類（furocourmaines）；花粉；エポキシ樹脂）；ウルシによる皮膚炎；塗料による皮膚炎；金属による皮膚炎（例えば、クロム；ニッケル、例えば硫酸ニッケルおよび硫酸ニッケルアンモニウム；金塩および白金；水銀、例えば水銀塩、マーキュロクロム、ホウ酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀および赤色硫化水銀；砒素および砒素塩；ホワイトゴールド；塩化金；ヨウ素）；靴による皮膚炎；ストッキングによる皮膚炎；脂漏性皮膚炎が含まれる。上記に列挙した物質のいずれも、接触性皮膚炎を引き起こし得る。
【００２５】
本発明はまた、樹状細胞（例えば、接触感作物質は、ＤＣ細胞の成熟化を引き起こすと示された）を含む免疫細胞による、皮膚、眼または耳の炎症反応、症状または疾患の処置および／または予防に関する。
【００２６】
本発明による化合物は、本発明の炎症症状を処置および／または予防する能力について、日常的に試験され得る。数々のインビボおよびビトロの炎症症状のモデルが存在する。例えば、無毛モルモット（例えば、Miyauchi and Horio, J. Dermatol., 1992 Mar;19(3):140-5)；ジニトロフルオロベンゼンを使用してＢＡＬＢ／ｃマウスの耳に誘導されるもの（例えば、Bhol and Schecter, Br. J. Dermatol. 2005 Jun;152(6):1235-42)；無毛マウスモデル参照。また、Knight and Breheny, Altern Lab Anim. 2002 Jan-Feb;30(1):7-22 参照。
【００２７】
本発明はまた、眼の炎症症状、疾患および障害に関する。これらには、眼の感染、免疫障害およびアレルギーに関連する炎症が含まれるが、これらに限定されない。ブドウ膜炎は、眼を冒す自己免疫疾患の例である。眼を冒す自己免疫疾患の例には、例えば、巨細胞性動脈炎（リウマチ性多発筋痛症と関連する）；虹彩炎（強直性脊椎炎と関連する）；強膜炎（リウマチ性関節炎と関連する）；および眼乾燥（シェーグレン症候群と関連する）が含まれるが、これらに限定されない。反応性関節炎も、ブドウ膜炎および結膜炎を含む眼の炎症に関連し得る。例えば、Colmegna et al., Clin Microbiol Rev. 2004 Apr; 17(2): 348-369 参照。
【００２８】
本発明に従い処置できる炎症性眼症状の他の例には、アレルギー性結膜炎、感染性結膜炎、眼瞼炎および眼の充血（red eye）が含まれる。
【００２９】
慢性ブドウ膜炎は、関節炎、サルコイドーシスおよびベーチェット症候群を含む異質な疾患の群と関連し得る。中間部ブドウ膜炎は、多発性硬化症、サルコイドーシス、梅毒、ライム病および眼のリンパ腫と関連し得る。後部ブドウ膜炎（脈絡膜炎および脈絡網膜炎としても知られる）は、サルコイドーシス、梅毒、ベーチェット症候群およびフォークト・小柳・原田症候群を含む多くの全身性疾患、並びに、交感性眼炎および散弾網脈絡膜炎などの純粋に眼性の症候群と関連し得る。
【００３０】
眼の炎症のモデルは当分野で周知であり、ウサギモデル；モルモットにおけるブタクサに対するアレルギー性結膜炎の実験的モデルを含む（例えば、Merayo-Lloves et al., Curr Eye Res. 1995 Jun;14(6):487-94）。
【００３１】
投与
本発明の化合物または薬物の組合せは、例えば、経口で、非経腸で、経腸で、静脈内に、腹腔内に、外用で、経皮（例えば、任意の標準的パッチ、絆創膏または包帯を使用する）で、眼に、鼻腔に、局所で、非経口で、例えばエアロゾルで、吸入で、皮下に、筋肉内に、頬側に、舌下に、直腸に、膣に、動脈内に、そして、くも膜下腔内になどを含む、任意の有効な経路により、任意の形態で投与できる。それらは、単独で、または、活性または不活性な任意の成分と組み合わせて、投与できる。
好ましいのは、経口および／または局所投与である。
【００３２】
本発明の化合物または薬物の組合せは、既知の方法で、通常の製剤に変換でき、これらは、液体または固体製剤、例えば、限定ではないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアロゾル、クリーム、軟膏、ジェル、点耳剤、点眼剤、並びに乳剤であり得る。
経口投与用の固体製剤の例は、米国仮出願番号６０／６０５,７５２に記載されている。
【００３３】
本発明の組合せは、任意の時間および任意の有効な形態で投与できる。例えば、化合物は、同時に、例えば、単一の組成物または投薬単位（例えば、両方の組成物を含有する丸剤または液剤）として、投与できるか、または、それらは、分離した組成物として、しかし同時に、投与できる（例えば、一方の薬物を静脈内に投与し、他方を経口または筋肉内に投与する）。連続的に異なる時間に薬物を投与することもできる。物質を従来法で製剤化し、例えば、１２時間、２４時間の延長された期間にわたり所望の放出速度を達成できる。これは、適する代謝半減期を有する物質および／またはそれらの誘導体を使用することにより、かつ／または、制御放出製剤を使用することにより、達成できる。
【００３４】
薬物の組合せは、例えば、薬物の協同的作用が、組み合わされた効果がそれらの個々の効果の代数的合計よりも大きいものである場合、相乗的であり得る。従って、少ない量の薬物を投与して、例えば、毒性または他の有害もしくは望まれない作用を低減し、かつ／または、物質が単独で投与される場合に使用されるのと同じ量を使用するが、より大きい効力を達成することができる。
【００３５】
本発明の化合物または薬物の組合せは、さらに、任意の他の適する添加物または医薬的に許容し得る担体と組み合わせることができる。そのような添加物には、既に言及された物質のいずれも、並びに、常套に使用されるもののいずれも、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman et al., eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002）に記載のものが含まれる。これらは、本明細書において、それらが活性薬物と組み合わせられ、治療目的で安全に対象に投与され得ることを示すために、「医薬的に許容し得る担体」と呼ばれ得る。
【００３６】
加えて、本発明の化合物または薬物の組合せは、上述の疾患および／または症状のいずれかの処置に利用される他の活性物質または他の治療剤と共に投与できる。
【００３７】
本発明は、また、疾患または障害の処置に有用な、少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種の上記の他の治療剤の組合せも提供する。本発明の目的上、「組合せ」には、以下のものが含まれる：
−少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含有する単一の組成物または投与形；
−同時または連続的に投与されるべき少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含有する組合せパック；
−単位用量または独立単位用量として相互に分離して包装された少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含み、それらが同時または連続的に投与されるとの指示書を含むか、または含まない、キット；および、
−同時または連続的に投与されると、協同して治療効果、例えば、同じ疾患の処置、を達成する、少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤の分離した独立の投与形。
【００３８】
組合せの各物質の投与量は、所望の治療活性を提供するために、他の疾患および／または疾患のタイプおよび／または疾患の状態を参照して選択できる。例えば、組合せ中の活性物質は、固定された組合せで存在および投与できる。「固定された組合せ」は、本明細書で、成分が所望の効力を提供する固定された比率で存在する医薬形を意味すると企図している。これらの量は、特定の患者のために日常的に決定でき、ここで、適当な投与量を選択するために様々なパラメーター（例えば、疾患のタイプ、患者の年齢、疾患の状態、患者の健康、体重など）が利用されるか、または、量は比較的標準的であり得る。
【００３９】
投与する有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与の様式および時間、処置期間、年齢、性別、および処置される患者の全般的状態、処置される症状の性質および程度、薬物代謝および排出の速度、起こり得る薬物の組合せおよび薬物−薬物相互作用などの考慮事項によって、幅広く変動し得る。
【００４０】
好ましいのは、２０ないし２０００ｍｇ、好ましくは４０ないし８００ｍｇ、より好ましくは５０ないし６００ｍｇの式Ｉの化合物の量である。
【００４１】
特に好ましいのは、医薬組成物中に、２０ないし３０００ｍｇ、好ましくは５０ないし１５００、より好ましくは６０ないし１０００ｍｇの４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの量である。
【００４２】
本発明の他の実施態様では、式Ｉの化合物を、少なくとも１種のさらなる治療剤と、当業者が彼らの職業的判断により決定できる量で、組み合わせて投与する。
【００４３】
本発明による医薬組成物は、１日に１回またはそれ以上、好ましくは３回まで、より好ましくは２回まで投与する。好ましいのは、経口経路による投与である。各投与において、同時に摂取される錠剤またはカプセル剤の数は、２個を超えるべきではない。
【００４４】
それにも拘わらず、体重、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、特定された量から逸脱することが有利な場合があり得る。例えば、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、特定された上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらをその日にわたる数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００４５】
組合せは、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含むことができ、それは、いずれかの化合物が単独で使用されるときよりも大きい治療効力を達成する。組合せは、各物質を単独で使用すると治療効果が観察されない場合に、または、組合せを投与すると効果の増強が観察される場合に、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の処置に有用であり得る。
【００４６】
組合せ中の各化合物の相対比は、それらの各々の作用メカニズムおよび疾患の生物学に基づいて選択することもできる。各化合物の相対比は、幅広く変動でき、本発明は、式Ｉの化合物および他の治療剤の量を、一方がより多い量で存在するように日常的に調節できる、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を処置するための組合せを含む。
【００４７】
組合せの１種またはそれ以上の物質の放出は、必要に応じて、単一の投与形、組合せパック、キット中にあるとき、または、分離した独立の投与形にあるとき、所望の治療活性を提供するために制御することもできる。
【００４８】
好ましいのは、式Ｉの化合物および少なくとも１種の副腎皮質ステロイドを含む組合せである。より好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび少なくとも１種の副腎皮質ステロイドを含む組合せを使用する。
【実施例】
【００４９】
実施例：
実施例１：アレルギー性接触性皮膚炎のマウスモデルにおける耳浮腫の減少
雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝１０／群）において、オキサゾロンの腹部局所適用（３％、エタノール中；Sigma, St. Louis, MO, USA）を利用する全身性感作およびその後の６日目での耳介におけるオキサゾロン誘発（２％、エタノール中）により、アレルギー性接触性皮膚炎（ＡＣＤ）を誘導する。
【００５０】
試験化合物４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを、エタノール（１００％）中１％または３％の濃度で調製し、誘発の３０分後に耳介に局所投与する。改変した装置（Kaefer, Villingen-Schwenningen, D; Taschendickenmessgeraet J15 測定直径６,３５ｍｍ、適用圧力０,３５Ｎ）を使用して、耳の腫脹を測定する。誘発前および誘発の２４時間後に測定を実施する。４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドによる局所的処置は、媒体対照動物に対して、有意な減少をもたらす（＊＊ｐ＜０．０００１；マン・ホイットニーのＵ検定（試験化合物３％対媒体）、表１）。
【００５１】
表１
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の処置用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体の使用であって、該式Ｉの化合物が、
【化１】
である、使用。
【請求項２】
刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、円板状エリテマトーデス、角膜炎、ブドウ膜炎または網膜炎などの眼の炎症性疾患、および中耳炎などの耳の炎症性疾患の処置のための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
請求項１に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物、並びに、抗炎症剤および炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の治療用の既知薬物からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤を含む組合せ。
【請求項４】
さらなる治療剤が、副腎皮質ステロイド、レチノイド、シクロスポリン、メトトレキサート、フマル酸、エファリズマブ、エタネルセプト、オネセルプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ピメクロリムス、タクロリムス、エフォマイシン、エライオフィリンおよびパラポックスウイルスオヴィスからなる群から選択される、請求項２に記載の組合せ。
【請求項５】
炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項３ないし請求項４のいずれかに記載の組合せの使用。
【請求項６】
刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、円板状エリテマトーデス、角膜炎、ブドウ膜炎または網膜炎などの眼の炎症性疾患、および中耳炎などの耳の炎症性疾患の処置のための、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
請求項３ないし請求項４のいずれかに記載の組合せを含む医薬組成物。
【請求項８】
炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の処置用の、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の処置を必要としている対象において、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を処置する方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体を投与することを含み、該式Ｉの化合物が、
【化２】
である、方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、抗炎症剤および炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の治療用の既知薬物からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤と組み合わせられる、請求項８に記載の方法。
【請求項１】
炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の処置用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体の使用であって、該式Ｉの化合物が、
【化１】
である、使用。
【請求項２】
刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、円板状エリテマトーデス、角膜炎、ブドウ膜炎または網膜炎などの眼の炎症性疾患、および中耳炎などの耳の炎症性疾患の処置のための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
請求項１に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物、並びに、抗炎症剤および炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の治療用の既知薬物からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤を含む組合せ。
【請求項４】
さらなる治療剤が、副腎皮質ステロイド、レチノイド、シクロスポリン、メトトレキサート、フマル酸、エファリズマブ、エタネルセプト、オネセルプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ピメクロリムス、タクロリムス、エフォマイシン、エライオフィリンおよびパラポックスウイルスオヴィスからなる群から選択される、請求項２に記載の組合せ。
【請求項５】
炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項３ないし請求項４のいずれかに記載の組合せの使用。
【請求項６】
刺激性またはアレルギー性接触性皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、円板状エリテマトーデス、角膜炎、ブドウ膜炎または網膜炎などの眼の炎症性疾患、および中耳炎などの耳の炎症性疾患の処置のための、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
請求項３ないし請求項４のいずれかに記載の組合せを含む医薬組成物。
【請求項８】
炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の処置用の、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の処置を必要としている対象において、炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を処置する方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体を投与することを含み、該式Ｉの化合物が、
【化２】
である、方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、抗炎症剤および炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患の治療用の既知薬物からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤と組み合わせられる、請求項８に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５１９２６７（Ｐ２００９−５１９２６７Ａ）
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４４８２１（Ｐ２００８−５４４８２１）
【出願日】平成１８年１２月６日（２００６．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１１６９２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６８３８２
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月６日（２００６．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１１６９２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６８３８２
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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