物理的、化学的及び／又は生物学的な特性又は状態変数の空間的に解像される決定の方法
検査領域の少なくとも部分領域に物理的、化学的及び／又は生物学的な影響を与える変数、及び／又は部分領域の物理的、化学的及び／又は生物学的な条件の効果の関数として、この検査領域又はその一部の磁性粒子の空間分布及び／又は特に回転の移動度のような移動度の変化を決定することによって、検査対象の検査領域の物理的、化学的及び／又は生物学的な特性又は状態変数、及び／又はこれらの変化、の空間的に解像される決定の方法であって、ａ）少なくとも１つの固体、粘体及び／又は液体のシェル又はコーティングをもつ磁性粒子を、検査領域の少なくとも一部に導入し、及び／又は磁性粒子を検査領域の少なくとも一部に導入し、及び／又は検査領域のこれらの粒子の少なくともいくつかを覆い及び／又はコーティングするステップと、ｂ）低い磁界強度をもつ第１の部分領域及びより高い磁界強度をもつ第２の部分領域が検査領域に生成されるような、磁界強度の空間プロファイルを有する磁界を生成するステップと、ｃ）粒子の磁化が局所的に変化されるように、検査領域の２つの部分領域の特に相対的な空間位置を変化させ、又は第１の部分領域の磁界強度を変化させるステップと、ｄ）この変化によって影響を及ぼされる検査領域の磁化に依存する信号を検出するステップと、ｅ）検査領域の磁性粒子の空間分布及び／又は移動度の変化に関する情報を得るために信号を評価するステップと、を含む方法。本発明は、機能化された磁性粒子組成及び上述の方法で使用するのに適した磁性粒子組成にも関する。本発明は、更に、検査領域の状態変数を測定する装置にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、検査対象の検査領域における物理的、化学的及び／又は生物学的特性又は状態変数、及び／又はその変化、の空間的に解像される決定の方法に関する。更に、本発明は、本発明による方法において使用される機能化された磁性粒子組成にも関する。本発明は、更に、検査領域の状態変数を測定する装置にも関する。
【背景技術】
【０００２】
任意の種類の物理的、化学的及び生物学的な状態変数を決定するために、検査されるべき所望の目的及び対象に依存して、多数の直接的及び間接的な測定方法が、当業者に利用可能である。多くの場合、測定機器又は測定プローブに直接アクセスできない媒体の状態パラメータを決定するために使用されうる測定方法に特に関心がある。間接的なパラメータ決定の適切な例は、例えば化学的調製方法における反応の進行及び温度のような反応パラメータの光学的方法によるモニタリングと、例えば亀裂の存在のような材料部分の品質の超音波による決定と、を含む。特に生体組織を検査するとき、例えば特定の物質の温度、ｐＨ又は濃度を決定するために間接的な測定方法を使用する必要があることが多い。しかしながら、このような間接的な測定方法は、多くの場合、より複雑であり、直接的な決定方法より大きな測定誤差を必然的に伴う。従って、多くの調製方法又は製品について、非破壊的で且つ間接的な態様で、検査されるべきパラメータを非常に精確な態様で決定することができる方法の必要が高まっている。検査対象の局所的に細かく区切られた領域に関する情報を、目標を定めた態様で決定するために使用されることができる測定方法が、特に重要である。
【０００３】
動物又は人体内の化学的及び物理的状態の非侵襲的な決定の１つの方法は、欧州特許出願公開第０９５１２４Ａ号明細書に見ることができる。前記文献によれば、検査領域の選択されたボリュームセグメント内の温度及びｐＨは、均一な一定の磁界及び高周波磁界による磁気共鳴スペクトルスコピーを用いることによって、測定された核共鳴スペクトルのパラメータから決定され、又は見い出されることができる。
【０００４】
欧州特許出願公開第０９５１２４Ａ号明細書による方法の１つの改良例において、均一な一定の磁界の他に、時間に関して非同期に変調される３つの直交する勾配磁界が生成され、その結果として、局所的の磁気共鳴信号が、勾配磁界の３平面の交差部分においてのみ検出される。この実施例は、「sensitive point」方法（Hinshaw, J. Appl. Phys. 47 (1976), 3709乃至3721頁, を参照）のような文献に記載されている。欧州特許出願第０９５１２４Ａ号明細書によれば、検査されるべき測定ポイントの領域内の狭く区切られたボリュームだけが、高い均一性を有し、すべての周囲の領域が、かなりの不均一性を有するように、均一磁場に勾配磁場を重ねることによって、生体対象の温度及びｐＨについての情報を得ることも可能である。この方法は、「ＦＯＮＡＲ」方法（Damadian, Physiol. Chem. Phys. 8 (1976), 61乃至65頁を参照）のような文献において知られている。欧州特許出願第０９５１２４号明細書に提案される測定方法の１つの不利な点は、例えばより大きいコヒーレントな検査領域に関する信頼できる情報を得ることができるようにするために、又は同時に検査対象内の局所的な変化を監視することができるようにするために、局所的に区切られた検査領域を移動させ、又はそれが移動することを許すことが容易に可能でないことである。磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）方法を改善することによってかなり測定スピードを上げることが近年可能になっているが、温度、圧力及びｐＨのようなパラメータの決定は、多くのアプリケーションについて、まだなおあまりに遅く、不正確である。
【０００５】
ドイツ特許出願公開第３７５１９１８Ｔ２号明細書には、核スピン共鳴技術を用いて、動物又は人間の器官又は組織のインビボ画像を得る方法が記載されている。この方法において、画像を改善する量の核スピントモグラフィ造影剤が、特定の態様で調製されることができる超常磁性流体の形で使用される。検査される組織の磁気特性は、照射される陽子が改善された緩和挙動を呈するように、磁性造影剤による影響を及ぼされるといわれる。超常磁性及び強磁性物質は、磁気共鳴画像がＴ２を短縮することによってより暗く見えるようにすることができる。それにもかかわらず、核スピントモグラフィ用の適切な造影剤は、多くの場合、核共鳴測定の感度を効果的に増大することができるようにするために、極めて安定した溶液を必要とする。しかしながら、超常磁性酸化鉄の適切な水溶液の安定性は、粒子間の磁気吸引力の結果として互いに凝集することによってかなり制約される。ドイツ特許出願公開第３７５１９１８Ｔ２号明細書は、二価及び三価の金属塩から安定した超常磁性流体を調製するための４ステージ方法を提案する。この方法は、非常に時間がかかり、コスト集約的であり、従って、標準の検査のために必ずしも使用されることができるわけでない。この方法によって得られる磁性粒子は、解剖学的及び生理学的なコントラストを高める助けとなりうるが、それらは、ＭＲＩ技術を使用して、例えば温度及びｐＨのようなパラメータを、より正確且つ迅速に検出できるようにするのに適していないことが多い。加えて、核スピントモグラフィは、高い均一性を有する非常に強い磁界の使用を必要とする。このために、通常、液体ヘリウムによる冷却を使用する超電導コイルが使用される。従って、核スピントモグラフィの方法は、装置の高い出費と常に関係する。
【０００６】
Ｐｅｒｅｚ他によって記述される核スピン共鳴測定（J. Am. Chem. Soc., 2002, 124
(12), 2856乃至2867頁）は、ＤＮＡ相互作用を検出するために同様に使用される。ここで、磁性粒子に結合するＤＮＡ又はオリゴヌクレオチドシーケンスは、相補的ＤＮＡと混成されるという事実が使用される。相補的ＤＮＡが、磁性粒子とも結合される場合、これは、結果的に安定したクラスタ形成となり、水素核に隣接した水分子のＴ２緩和時間が減少する結果を伴う。この変化は、核スピントモグラフィによって可視化されることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、もはや従来技術の測定方法の不利益をもたず、装置に関して簡素であり、それゆえ費用効果がよく、再生可能であり、正確である態様で、検査領域の特に局所的に区切られた状態変数を決定する方法を得られるようにすることである。更に、本発明の目的は、物理的、化学的又は生物学的な状態変数又は状態変数の変化の局所的に区切られた決定の方法であって、これらの状態変数のその場（インシチュ）の決定のために使用されることができるとともに、物質及び生体の検査を可能にする方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、検査領域の少なくとも部分領域に物理的、化学的及び／又は生物学的な影響を与える変数、及び／又は検査領域の部分領域における物理的、化学的及び／又は生物学的な条件、の効果の関数として、この検査領域又はその一部における磁性粒子の空間分布及び／又は移動度、特に回転の移動度の変化を決定することによって、検査対象の検査領域の特に物質濃度、温度、ｐＨ、及び／又は物理的な場のような物理的、化学的及び／又は生物学的特性又は状態変数、及び／又はこのような物理的、化学的及び／又は生物学的特性又は状態変数の変化、の空間的に解像される決定の方法であって、
ａ）少なくとも１つの固体、粘体及び／又は液体のシェル又はコーティングを有する少なくとも部分的に覆われ及び／又はコーティングされた磁性粒子を、検査領域の少なくとも一部に導入し、及び／又は磁性粒子を検査領域の少なくとも一部に導入し、及び／又は検査領域のこれらの粒子の少なくとも一部を覆い及び／又はコーティングするステップと、
ｂ）低い磁界強度をもつ第１の部分領域及びより高い磁界強度をもつ第２の部分領域が検査領域に生成されるような、磁界強度の空間プロファイルを有する磁界を生成するステップと、
ｃ）粒子の磁化が局所的に変更されるように、検査領域の２つの部分領域の特に相対的な空間位置を変化させ、又は第１の部分領域の磁界強度を変化させるステップと、
ｄ）この変化によって影響を及ぼされる検査領域の磁化に依存する信号を検出するステップと、
ｅ）検査領域の磁性粒子の空間分布及び／又は移動度の変化に関する情報を得るために、信号を評価するステップと、
を含む方法が見つけられた。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
好適な実施例において、ステップｂ）が、ステップａ）の前に行われ、又はステップａ）及びｂ）が基本的に同時に実行され、及び／又はステップｃ）乃至ｅ）が少なくとも一度繰り返される。
【００１０】
原則として、粒子が環境に導入されることができ、環境によって受け入れられる限り、いかなる所望の対象も、組成、コンシステンシー、形状又は大きさに関係なく、本発明による方法を使用して検査されることができる。一例として、液体、粘体及び固体の検査対象は、本発明による方法によって容易に解析されることができる。
【００１１】
本発明による方法の好適な改良例により、検査対象は、ポリマー材料、特に熱可塑性ポリマー又はポリマーブレンド、ポリマーメルト、微生物、植物、植物の一部、生物又は生物の一部でありうる。
【００１２】
検査領域における磁性粒子の移動度の程度は、連続的に又は間隔をあけて決定され、特に温度、濃度及び／又は粘性のような検査領域の状態変数又は特性と相関する。シェル内の磁性粒子の移動度は、例えば（ブラウン）回転を受けるためにこれらの粒子の能力に関して制約されうる。磁界の印加時に回転によって並べられることができる磁性粒子の能力は、被覆又は被覆の粘性、及び／又はシェルの解像度又はイメージングの程度、に依存する。従って、磁性粒子の回転移動度を決定することは、磁性粒子の周囲又は検査領域の状態条件に関する結論をもたらすことが可能である。
【００１３】
本発明による方法の１つの展開例により、同様に、形成されている又は硬化しているポリマーメルトの磁性粒子の移動度の程度は、連続的に又は間隔をおいて決定され、特に熱可塑性ポリマーのようなポリマー材料の融解の程度と相関する。
【００１４】
磁性粒子の少なくともいくつかが異方性特性を有するときに、特に良好な結果が得られる。
【００１５】
本発明による方法は、飽和していない磁性粒子が、外部磁界による影響を受けることができ、外部磁界に対するその反応が検出されることが可能であることを利用する。こうして、磁性粒子が存在する環境に関する結論を導くことができる。特に異方性の磁性粒子の場合、この粒子が、外部の、例えば機械的な影響によって、外部磁界の磁界線の方向に並ぶことを防げられないとき、印加される外部磁界に対する反応又は相互作用、すなわち磁化反転が、特に容易に行われる。検査領域の磁性粒子の挙動は、それらの隣接する環境に大きく依存するので、例えばこの磁性粒子がその状態を変え、又は移動度を増やし又は失うときを正確に決定することが可能である。本発明による方法において、磁性粒子の不動化は、コーティング又は被覆によって得られる。多くの場合、これらは、少なくとも部分的に分解されず又は溶解されない限り、粒子の磁化反転を妨げる。
【００１６】
本発明による方法は、未公開のドイツ特許出願第１０１５１７７８．５号明細書に記述されるような装置を実質的に使用する。この装置の好適な実施例に関して、上述の特許出願明細書を参照されたい。
【００１７】
空間的に不均一な磁界が、本発明により使用される装置によって、検査領域に生成される。第１の部分領域において、磁界は、粒子の磁化が外部磁界と多かれ少なかれ異なる、すなわち飽和しないほど弱い。この第１の部分領域は、好適には、空間的にコヒーレントな領域であり、点状の領域、ライン又は平坦な領域であってもよい。第２の部分領域（すなわち第１の部分の外側の検査領域の残りの部分）において、磁界は、粒子を飽和状態に保つに十分強い。ほぼ全ての粒子の磁化が、およそ外部磁界の方向に並べられると、磁化は飽和し、それによって、磁界の更なる増加によるそこでの磁化の増加は、磁界の対応する増加を与えられる第１の部分領域よりずっと少ない。
【００１８】
検査領域内で２つの部分領域の位置を変化させることによって、検査領域の（全体の）磁化が変化する。従って、影響を及ぼされる検査領域の磁化又は物理的パラメータが測定される場合、検査領域の磁性粒子の空間分布についての情報が、そこから引き出されることができる。
【００１９】
検査領域の２つの部分領域の空間位置を変化させ、又は第１の部分領域の磁界強度を変化させるために、例えば、局所的に及び／又は時間的に変更されることができる磁界が、生成されることができる。更に、検査領域における磁性粒子の空間分布に関する情報を得るために、検査領域の磁化の時間的な変化によって少なくとも１つのコイルに誘導される信号が、受け取られ、評価されることも可能である。可能な限り大きな信号は、可能な限り速く２つの部分領域の空間位置が変化することによって取得されうる。検査領域の磁界を生成するために使用されるコイルは、信号を検出するために使用されることができる。しかしながら、少なくとも１つの特別なコイルが、信号を受け取るために使用されることが好ましい。
【００２０】
部分領域の空間位置の変化は、例えば時間的に変化する磁界によっても生じうる。この場合、同様に周期的な信号が、コイルに誘導される。しかしながら、検査領域に生成される信号及び時間的に変化する磁界が同時にアクティブであるので、この信号を受け取るのは困難でありうる。従って、磁界によって誘導される信号と、検査領域の磁化を変化させることによって誘導される信号とを区別することは容易には可能でない。しかしながら、これは、時間的に変化する磁界が第１の周波数帯で検査領域に作用し、コイルにおいて受け取られる信号から、第１の周波数帯より高い周波数成分を含む第２の周波数帯が、磁性粒子の空間分布に関する情報を得るために評価されることによって、回避されることができる。これは、第２の周波数帯の周波数成分が、磁化特性の非線形性の結果として、検査領域の磁化の変化によってのみ生じることができるということを利用する。時間的に変化する磁界が、正弦波の周期的なプロファイルを有する場合、第１の周波数帯は、単一の周波数成分、すなわち正弦波の基本成分のみからなる。対照的に、この基本成分の他に、第２の周波数帯は、評価のために使用されることができる正弦波の基本成分のより高い調波（いわゆる高調波）も含む。
【００２１】
本発明による方法のための１つの好適な装置は、磁界を生成する手段が、検査領域の第１の部分領域でその方向を反転させるとともに、ゼロ交差を有する勾配磁界を生成する勾配コイル装置を有することを特徴とする。勾配コイル装置が、例えば検査領域の両側に配置されるが、反対の電流が流れる２つの同じ巻線（マックスウェルコイル）を有する場合、この磁界は、巻線の軸上のポイントでゼロであり、このポイントの両側で反対極性でほぼ線形に増加する。この磁界ゼロポイントの周辺の領域に位置する粒子の場合のみ、磁化は飽和しない。この領域の外側の粒子に関して、磁化は飽和の状態にある。
【００２２】
装置は、検査領域の２つの部分領域を移動させるために、勾配磁界に重ねられる時間的に変化する磁界を生成する手段を備えることができる。勾配コイル装置によって生成される領域は、この場合、時間的に変化する磁界によって検査領域内の磁界ゼロポイント、すなわち第１の部分領域の周りを移動される。こうして、この磁界の適切な時間プロファイル及び向きを与えられる場合、磁界ゼロポイントが検査領域全体を通ることが可能である。
【００２３】
磁界ゼロポイントの移動に関連する磁化の変化は、適当なコイル装置によって受け取られることができる。検査領域に生成される信号を受け取るために使用されるコイルは、検査領域に磁界を生成するために既に使用されるコイルであってもよい。しかしながら、受信用の少なくとも１つの特別なコイルを使用することもまた有利である。これは、時間的に変化する磁界を生成するコイル装置から切り離されることができるからである。更に、改善された信号対雑音比が、１つのコイルによって達成されることができるが、複数のコイルによって一層改善された信号対雑音比が達成される。
【００２４】
コイル装置に誘導される信号の振幅が大きいほど、検査領域の磁界ゼロポイントの位置がより速く変化し、すなわち勾配磁界に重ねられる時間的に変化する磁界がより速く変化する。しかしながら、一方で、その振幅が磁界ゼロポイントを検査領域のポイントへ移動させるに十分であり、その変化のレートが十分な振幅を有する信号を生成するに十分高い、時間的に変化する磁界を生成することは、技術的に難しい。特にこれに適しているのは、勾配磁界に重ねられる第１及び少なくとも第２の磁界を生成する手段を有し、第１の磁界が、時間に関してゆっくりと、高い振幅をもって変化し、第２の磁界が、時間に関して速く、低い振幅をもって変化する、装置である。異なるレートで、異なる振幅をもって変化する２つの磁界は、好適には２つのコイル装置によって生成される。更なる利点は、磁界の変化が、人間の可聴の制限より上になるように速いことである（例えば＞２０ｋＨｚ）。２つの磁界は、検査領域において互いに対して本質的に垂直でありうる。これは、２次元領域における磁界のないポイントの移動を可能にする。３次元領域への拡張は、２つの磁界に対して垂直な成分を有する他の磁界によって得られる。コイル装置の下流に接続されるフィルタを有する装置も同様に有利である。前記フィルタは、コイル装置に誘導される信号から、第１の周波数帯の信号成分を抑制し、第１の周波数成分より高い周波数成分を含む第２の周波数帯の信号成分を通すことを許す。これは、磁化が不飽和状態から飽和状態に移る領域の磁化特性が非線形であることを利用する。この非線形性は、非線形性のレンジの周波数ｆとともに、ある時間にわたって正弦波の態様で存在する磁界が、周波数ｆ（基本成分）及び周波数ｆの整数倍（より高い調波）をもつ時間的に変化する誘導をもたらすことを意味する。高調波の評価は、磁界のないポイントを動かすために同時にアクティブである磁界の基本成分が、評価にいかなる影響も及ぼさないという利点をもつ。
【００２５】
適切な磁性粒子は、十分に小さい磁界の場合に飽和することができるものである。このための必要な前提条件は、磁性粒子が最小サイズ又は最小双極子モーメントを有することである。
【００２６】
適切な磁性粒子は、有利には、ボクセルの大きさと比較して小さい寸法を有し、その磁化は、本発明による方法によって測定されることができる。更に、粒子の磁化は、可能な限り低い磁界強度で飽和しなければならないことが好ましい。これに必要な磁界強度が低ければ低いほど、空間分解能の能力は高くなり、検査領域に生成されるべき（外部）磁界は弱くなり、各々のケースで、解像度は同じままである。更に、磁性粒子は、磁化の変化が結果として可能な限り大きい出力信号をもたらすように、可能な限り高い双極子モーメントと、高い飽和誘導と、をもつべきである。医学的検査のために方法を使用するとき、粒子が非毒性であることも重要である。
【００２７】
有利には、磁性粒子は、粒子の飽和磁化が幾何学的な（ブラウン）回転によって生じるために十分である異方性を有する。磁化反転が幾何学的な回転及びニール回転の両方によって同時に生じる磁性粒子が、特に好ましい。この場合、内部異方性磁界が、少なくとも０．１ｍＴ又は好適には少なくとも０．５ｍＴである場合に特に有利であることが分かった。本発明による方法の好適な改良例により、磁性粒子が、異方性のモノドメイン粒子であることが提案される。更に、等方性及び異方性の粒子を有する粒子混合物が使用されることもできる。
【００２８】
適切な磁性モノドメイン粒子は、単一の磁区（モノドメイン）のみが、その中に形成されることができ、複数のホワイト領域が存在しないような大きさに規定されることが好ましい。本発明の特に好適な変形例によれば、適切な粒子サイズは、２０ナノメートル乃至約８００ナノメートルのレンジにあり、上限は、使用される材料にも依存する。モノドメイン粒子に関して、好適には磁鉄鉱（Ｆｅ３Ｏ４）、マグヘマイト（γ−Ｆｅ２Ｏ３）及び／又は不定比性の磁性酸化鉄が使用されることが好ましい。
【００２９】
一般に、モノドメイン粒子が高い効果的な異方性を有する場合が有利である。効果的な異方性という語は、この場合、形状の異方性及び平均結晶異方性に起因する異方性を意味するものと理解されるべきである。上述の場合、磁化方向の変化は、粒子の回転を必要とし、すなわち、外部磁界の印加時の磁化反転が、ブラウン回転又は幾何学的な回転によって行われる。
【００３０】
本発明による方法の別の実施例によれば、磁性粒子は、硬磁性又は軟磁性、特に硬磁性のマルチドメイン粒子でありうる。これらのマルチドメイン粒子は、通常、複数の磁区が形成されることが可能である相対的に大きい磁性粒子である。このようなマルチドメイン粒子は、有利には、低い飽和誘導をもつ。
【００３１】
硬磁性マルチドメイン粒子は、本質的に、高い効果的な異方性を有するモノドメイン粒子と同じ磁気特性を有する。低い飽和磁化を有する軟磁性のマルチドメイン粒子は、それらが非対称の外部形状を有する場合、特に適切である。
【００３２】
例えば、適切な硬磁性材料は、Ａｌ−Ｎｉ、Ａｌ−Ｎｉ−Ｃｏ及びＦｅ−Ｃｏ−Ｖ合金、更にはバリウムフェライト（ＢａＯ ６ｘＦｅ２Ｏ３）を含む。
【００３３】
本発明により、磁性粒子は、特に約１００ｍＴ以下の強度を有する外部磁界の印加時に飽和する。当然ながら、より大きな飽和磁界強度も本発明による方法に適している。
【００３４】
多くのアプリケーションについて、適切な磁界強度は、約１０ｍＴ以下でさえある。この強度は、多くの組織又は器官の検査に十分である。しかしながら、良好な測定結果が、１ｍＴ以下又は約０．１ｍＴ以下の領域の磁界強度によっても達成されることができる。一例として、濃度、温度又はｐＨは、約１０ｍＴ以下、約１ｍＴ以下及び約０．１ｍＴ以下の磁界強度で、正確さ及び明確さの高い程度をもって決定されることができる。
【００３５】
本発明の文脈内で、磁性粒子が飽和する又は飽和している外部磁界、という語は、ほぼ半分の飽和磁化が達成される磁界を意味するものとして理解されたい。
【００３６】
本発明による方法の１つの好適な改善は、使用される磁性粒子の被覆又はコーティングのための材料が、電磁放射又は超音波によって及び／又は機械的に、熱的に、化学的に、生化学的に分解され又は溶解されることができることを特徴とする。
【００３７】
被覆又はコーティングのための材料は、多糖類、澱粉、特にデキストリン又はシクロデキストリン、ワックス、油、油脂、グリセリン、ゲル、又はプラスチック、特に熱可塑性ポリマー又はその混合物でありうる。
【００３８】
更に、磁性粒子の少なくともいくつかは、少なくとも１つの蛋白質、ポリペプチド、抗体及び／又はオルガノシランからなるコーティング又は被覆を有する。
【００３９】
例えばデキストラン及び蛋白質のような、生物学的に分解可能な材料での磁性粒子のコーティングは、ドイツ特許出願公開第３７５１９１８Ｔ２号明細書に記述されている。更に、有機ポリマーを含む粒子コーティングは、Ｓｈｅｎ他による文献（J. Magn. Magn. Mater. 1999, 194, pages 37 ff）及びＤｅｌ Ｇｒａｔｔａ他による文献（Phys. Med. Biol. 1995, 40, pages 671 ff）に開示されている。磁性粒子のコーティングは、同様に、欧州特許出願公開第１８６６１６Ａ１号明細書に見ることができる。
【００４０】
特に適切な方法は、
ａ）検査領域内で低い磁界強度を有する第１の部分領域を移動させるためのパスを選択するステップと、
ｂ）少なくとも２の、特に複数の外部パラメータの場合、少なくとも第１の受信コイルを使用して、少なくとも１つの位置、特に複数の位置で、ステップａ）に従うパスに沿って基準サンプルによって基準データを記録するステップと、
ｃ）ステップｂ）で記録されないポイント及び外部パラメータに関して、ステップｂ）において記録された基準データを補間し及び／又は外挿するステップと、
ｄ）少なくとも第１及び／又は第２の受信コイルを介して、ステップｂ）に従って基準サンプルによってデータの記録のために使用されたものと同じシーケンスで、検査領域内のパスを測定するステップと、
ｅ）特に誤差平方を最小化することによって、ステップｄ）によって得られたデータを、ステップｂ）及び／又はｃ）による基準データと、比較するステップと、
によって評価が行われることを特徴とする。
【００４１】
この場合、同様に、ステップｃ）に続くステップｃ’）において、ステップｂ）及び／又はｃ）において得られた基準データが、ステップｄ）において測定のために使用される少なくとも第２の受信コイルの特性に変換される場合が有利である。
【００４２】
方法の他の展開例は、他のステップｆ）において、ステップｅ）における比較によって得られるデータが、画像を与えるためにピクセルのグレーの値に割り当てられ、相対的なピクセル強度が、決定された外部パラメータの程度を表すことを特徴とする。
【００４３】
他のステップｇ）において、ステップｆ）において得られた画像が、マージされた画像で表示されることもできる。
【００４４】
ステップｄ）及びｅ）のシーケンスが少なくとも一度繰り返されることも同様に可能である。
【００４５】
パスは、検査領域を通じて勾配磁界の弱い又は勾配磁界のない部分領域の空間的な変化によって規定される。その結果は、いわゆるゼロポイントパスである。適切なパスは、例えば、異なる方向であるが同じ周波数をもつ２つの交番磁界によって規定されることができ、円を記述することもできる。代替例として、これらの磁界の周波数の比は、整数倍でありえ、折り返された（folded）構造を導いてもよい。（ゼロポイント）パスがリサジュー図形を記述する場合、特に濃いサンプリング及びそれゆえ検査領域の参照が達成される。検査領域内の個々の位置で決定される基準データは、検査領域における例えば異なる温度又はｐＨ価のような少なくとも２つの既知の外部パラメータの場合に決定され、参照のために使用される。基準サンプルは、その磁気状態（例えば粒子タイプ、濃度及び分布）が知られている検査領域内の領域を特徴付ける。検査領域の測定条件が信頼性をもって調整されることができる限り、参照又は較正は、実際の検査対象及び（生体外の）基準サンプルの両方に実行されることができる。
【００４６】
参照された検査領域における磁性粒子の特性又は挙動がすでに十分に知られており、すべての必要な基準データが、検査領域の磁気的挙動の単一の記録から計算されることができる場合、基準データの記録は、省かれることができる。
【００４７】
本発明は、検査対象の検査領域の物理的、化学的及び／又は生物学的な特性又は状態変数、及び／又は物理的、化学的及び／又は生物学的な特性又は状態変数の変化、の空間的に解像される決定を行う装置であって、
ａ）検査の領域がより低い磁界強度をもつ第１のサブエリア及びより高い磁界強度をもつ第２のサブエリアからなるような、磁界強度の空間分布を有する磁界を生成する手段と、
ｂ）粒子の磁化が局所的に変化するように、検査の領域の両方のサブ領域の空間的な位置を変化させる手段と、
ｃ）この変化によって影響を及ぼされる検査の領域の磁化に依存する信号を取得する手段と、
ｄ）検査の領域における信号の空間分布に関する情報を得るために前記信号を評価する手段と、
ｅ）基準サンプルに関する基準データを記録する手段、及び検査の領域のその場（インシチュ）の物理的、化学的及び／又は生物学的な特性又は状態変数に関する空間的に解像される情報を評価するために、ステップｃ及び／又はｄにて得られた信号を基準データと比較する手段、を有する好適には上述したような方法に従って較正測定を実施する手段と、
を有する装置に関する。
【００４８】
本発明は、更に、磁性粒子イメージング技法によって、検査領域の物理化学パラメータをイメージングするために機能化された磁性粒子組成であって、検査領域に存在する条件にさらされるとき、検査領域の磁性粒子の移動度及び／又は回転自由度が、物理化学条件に依存するやり方で及び／又はある程度それに依存して変化するように、物理化学特性を変化させる機能的なコーティング材料でコーティングされた磁性粒子を含む磁性粒子組成に関する。物理化学という語は、非常に広く解釈されることができ、例えば生物学的、生化学的、微生物学的、地質学的、形態学的、遺伝学的な技術プロセス等を含む。
【００４９】
基礎をなす原理は、移動度、特に回転移動度が制約される磁性粒子が、制約されない磁性粒子とは異なって、磁性粒子イメージング技法において課される外部磁界に対して応答することである。機能的なコーティングは、移動度の制約を低減するために、検査領域において取り除かれることができる。逆に、機能的なコーティングは、検査領域において移動度の制約が生成されることを確実にする機能を有することができる。磁性粒子上の機能的なコーティング材料は、検査領域において調べられるべき特定の物理化学的特性を考慮して選択される。機能的なコーティング材料が検査領域の特定の条件に反応し、磁性粒子の移動度が変化される検査領域の一部において、イメージング技法におけるコントラストは、変化が少ない又は変化がない検査領域の部分と比較して強調されることができる。こうして、機能的なコーティングは、本発明による機能化された磁性粒子組成の多様な実施例に記述されるように、さまざまな異なる物理的化学的環境を区別し、イメージングするために使用されることができる。
【００５０】
好適な実施例において、磁性粒子の変化、特に粒子コーティングの少なくとも部分的な除去は、磁性粒子の増加する回転自由度をもたらす。この場合、検査領域に投与する前、磁性粒子は、幾何学的な回転を妨げられ、機能的なコーティングの変更後、磁性粒子は、幾何学的な回転の増加する自由度をもつ。これを考慮して、磁性粒子は、異方性をもつモノドメイン粒子であることが好ましく、その磁化は、幾何学的な回転によって少なくとも部分的に反転される。機能化された磁性粒子組成は、好適には、少なくとも０．１ｍＴ、好適には少なくとも０．５ｍＴの内部異方性磁界を有するモノドメイン粒子である磁性粒子を含み、及び／又は組成は、少なくとも０．１ｍＴ、好適には少なくとも０．５ｍＴの磁化曲線のヒステリシスループに開口部分（opening）を有することが好ましい。例えば組成の粒子の大部分が、外部磁界の方向にそれらの容易な軸を並べるとき、ヒステリシスループのこの開口部分が存在する。ヒステリシスループは、粒子の幾何学的な回転を回避するために十分に速く測定されることが更に必要である。
【００５１】
機能化された磁性粒子組成の別の実施例は、検査領域の温度をイメージングするためのものであり、機能的なコーティング材料が、検査領域の関心のある温度レンジ内の温度に依存する粘性を有する。生体のインビボ検査のために、関心のある温度ウィンドウは、摂氏３０度乃至５０度である。この実施例において、磁性粒子は、より高い回転移動度を有し、それゆえ、異なる温度で外部磁界に対する異なる応答を示す。特に、粘性が温度と共に減少する場合、検査領域の高温部分は、外部磁界に対して改善された応答を示す。
【００５２】
検査領域の温度をイメージングするための本発明による機能化された磁性粒子組成の別の実施例において、機能的なコーティングは、検査領域の関心のある温度ウィンドウ内に融解温度を有する材料である。より好適には、粒子組成は、異なる融解温度を有する異なる機能コーティングを有する少なくとも２つの異なる部分の混合を含む。この実施例において、検査領域の温度が、機能的なコーティングの融解温度より高く上昇し、コーティングの粘性が、急激に低減するとき、磁性粒子は、より高い回転移動度を取り戻す。
【００５３】
この技法は、検査領域の温度の非常に正確な測定を可能にする。原則として、温度差は、摂氏約０．１度までの精度で測定されることができる。特定の検査対象に依存して、機能的な磁性粒子の組成は、関心のある特定の温度レンジをカバーするように選ばれる。摂氏５度のレンジ、又は２度又は１度のレンジ内の温度差でさえ、本発明による機能的な磁性粒子組成を使用して、イメージング技法によって視覚化されることができる。実際の測定の前、較正が、イメージング技法において得られた信号を知られている温度と相関させるために実施されることが好ましい。
【００５４】
生体の温度を検査するために、１又は複数の異なる機能的なコーティング材料の融解温度が、３０度乃至５０度に選択されることが好ましい。このために、適切なコーティング材料は、例えばパラフィン、糖質又は低分子量の脂肪族カルボン酸である。融解温度の差は、さまざまな異なる純化合物を得ることによって、又は異なる比で２以上の異なる化合物の混合物を得ることによって、生成されることができる。例えば、さまざまな異なる融解温度のレンジは、２つの異なる分子量のパラフィンを異なる比で混合することによって生成されることができる。
【００５５】
別の実施例において、検査領域のｐＨをイメージングするための機能化された磁性粒子組成であって、機能的なコーティングが、検査領域の周囲媒体のｐＨに依存するレートで溶解し又は分解する材料を含む、磁性粒子組成が提供される。さまざまな異なる機能コーティング材料が、このために考えられることができる。例えば、機能コーティングは、水性媒体のｐＨに依存するレートで水性媒体中で加水分解する加水分解可能なコーティング材料、例えばアミノ酸を含む。
【００５６】
更に別の実施例において、磁性粒子が、検査領域の特定のターゲット分子に反応する官能基を含む材料でコーティングされ、磁性粒子が、ターゲット分子に結合した後、特に低減された回転移動度のような低減された移動度を有し、それによって、例えば指定されたターゲット分子を含む領域と含まない領域との間の磁性粒子画像のコントラストを生成する、機能化された磁性粒子組成が提供される。これは、臨床診断及び治療の広範囲にわたる可能なアプリケーションに開かれている。この実施例において、磁性粒子の、特に回転移動度のような移動度は、磁性粒子の官能基が検査領域のターゲット分子に結合したのち制限され、それによって、この部分と、磁性粒子が前記ターゲット分子に結合されない検査領域の部分とのコントラストを生成する。
【００５７】
官能基は、例えば特定のアミノ酸であり、ターゲット分子は酵素でありえる。別の実施例において、官能基は、ターゲットＤＮＡ又はＲＮＡと相補的な及び／又は結合可能なＤＮＡ又はＲＮＡ鎖又はシーケンスである。更に別の実施例において、ターゲット分子は抗体である。
【００５８】
本発明の別の実施例において、検査領域の酵素活性を検査するための機能化された磁性粒子組成であって、磁性粒子が、特に蛋白質のようなターゲット酵素によって酵素分解される材料でコーティングされる、磁性粒子組成が提供される。
【００５９】
一般に、磁性粒子を投与する組成内の磁性粒子は、良好な磁性粒子画像、特に良好な解像度が、所与の勾配磁界中で得られることができるように選択される。未公開のドイツ特許出願第１０１５１７７８．５号明細書には、磁性粒子イメージング方法が記述されている。概して、２０乃至８００ナノメートルのサイズをもつ磁性モノドメイン粒子又は磁性コーティングでコーティングされたガラスビートが、この方法において使用されることができることが記載されている。しかしながら、相対的に低い磁界勾配で良好な磁気イメージングコントラスト及び解像度を達成するために、改善された磁性粒子組成が非常に望まれている。本願発明者は、改善された磁性粒子イメージング特性を有する磁性粒子を見つけた。
【００６０】
好適には、磁性粒子を投与する組成内の磁性粒子は、ステップ変化をもつ磁化曲線を有し、ステップ変化は、水性懸濁液中で測定されるとき、前記ステップ変化の変曲点の周囲の大きさデルタの第１の磁界強度ウィンドウにおける磁化変化が、第１の磁界強度ウィンドウより下の大きさデルタの磁界強度ウィンドウ及び／又は第１の磁界強度ウィンドウより上の大きさデルタの磁界強度ウィンドウ内の磁化変化より、少なくとも３倍高く、デルタは、２０００マイクロテスラより小さく、好適には１０００マイクロテスラより小さく、磁化のステップ変化が第１のデルタウィンドウ内で完了する時間は、０．０１秒より短く、好適には０．００５秒より短く、より好適には０．００１より短く、最も好適には０．０００５秒より短いことを特徴とする。このような磁性粒子は、特に画像の良好な解像度を得るための磁性粒子イメージングに特に適していることが分かった。更に、磁性粒子組成は、ステップ変化が、１テスラの外部磁界において測定されるとき、粒子組成の磁化全体の少なくとも１０％、好適には少なくとも２０％、より好適には少なくとも３０％、最も好適には少なくとも５０％である磁化曲線を有することが好ましい。更に、前記ステップ変化の変曲点の周囲の大きさデルタの第１の磁界強度ウィンドウ内の磁化変化は、第１の磁界強度ウィンドウより下の大きさデルタの磁界強度ウィンドウ又は第１の磁界強度ウィンドウより上の大きさデルタの磁界強度ウィンドウ内の磁化変化の少なくとも４倍高く、好適には少なくとも５倍高いことが好ましい。
【００６１】
磁性粒子組成は、磁性粒子イメージング技法において使用するのに特に有用である。粒子は、相対的に低い勾配磁界強度において良好な空間分解能を示す。更に、磁性粒子組成は、広い検査領域を調べるために相対的に高い走査スピードを可能にする。例えば、ステップ変化が１０００マイクロテスラより低いデルタ値で生じることが好ましい医用の磁性粒子イメージングのアプリケーションの場合、粒子組成は、１０乃至０．１Ｔ／ｍの勾配磁界強度において、０．１乃至１０ｍｍより良好な解像度値を有する。本発明による磁性粒子組成を使用する磁性粒子イメージング技法により、例えば顕微鏡法で非常に高い勾配磁界が達成されることができるアプリケーションにおいて、０．１乃至１０マイクロメートルのレンジの極めて良好な解像度が得られることができる。厳密に言うと、磁界強度はＨ（Ａ／ｍ）で表現されることに留意されたい。しかしながら、本出願において、磁界強度について言及するとき、Ｂ磁界を意味する。上述したような２０００μＴの磁界Ｂは、２ｍＴ／μ０＝１．６ｋＡ／ｍのＨ磁界に対応し、すなわち、真空中で２ｍＴのＢ磁界を発生する等価なＨ磁界に対応する。
【００６２】
好適には、上述の本発明による機能化された磁性粒子組成及び本発明による方法の磁性粒子は、上述したように本発明による磁性粒子組成の指定されたステップ変化要求を満たす磁性粒子を含む。
【００６３】
磁化曲線及び必要とされるステップ変化を測定する方法は、次の通りである。磁性粒子組成のサンプルは、任意には単純な界面活性剤により、水中に懸濁される。磁性粒子を凝集させることを防ぎ、及び／又は散らばすために、可能な超音波処理が、使用されることができる。磁性粒子組成の濃度は、溶媒のリットル当たりのコア質量０．０１ｇｒより低い。コア質量とは、磁性粒子組成の磁性材料の質量を意味する。懸濁液は、高速磁力計（すなわち、外部磁界が印加される間、サンプルの磁化を測定する装置）に入れられる。適切な高速磁力計は専門家に知られている。磁力計は、サンプル位置で同時に少なくとも２つの直交方向に外部磁界を生成すること、すなわち、所与の最大振幅及び所与の最大変化スピードより低い任意の磁界を生成することを可能にする手段を備える。更に、磁化は、同じ平面内の少なくとも２つの直交方向において測定される。
【００６４】
最初に、飽和磁化が測定される。このために、約１テスラの磁界が、一方向に印加され、磁化の大きさが、少なくとも１０秒後に測定される。ステップ変化を決定するための測定シーケンスが開始する。シーケンスは、２０ｍＴより低い外部磁界の大きさをもつ磁界ベクトルを選択することから始まる。この磁界は、多くとも１００秒間印加される。第２の方向が選択される。この方向は、磁界Ｈ及び磁化Ｍのスカラ値を規定する。磁界は、高速に変化され、好適には１ミリ秒未満で変更され、それによって、磁界は、−Ｈ方向に２０ｍＴより低い大きさをもつ。磁界は、−Ｈから＋Ｈに、例えば線形に変化され、（スカラ、すなわち投影される）磁化が記録される。磁化曲線は、０．０１秒より小さいが１μ秒より大きい単位で記録される。磁化曲線が、ステップ変化を示す場合、大きさデルタの第１のウィンドウは、磁化のステップ変化の変曲点の中央に位置付けられる。同様に、大きさデルタのウィンドウは、第１のウィンドウより下及び上に位置付けられ、必要とされるステップ変化は、各ウィンドウ内の磁化の変化を決定することによって評価される。
【００６５】
所与の磁性粒子組成が、必要とされるステップ変化をもつか否かは、例えば粒子サイズ、粒子サイズの分布、粒子の形状、ニール回転に関する減衰定数、磁性材料のタイプ、磁性材料の組成の結晶性及び化学量のような多くの変数に、複雑なやり方で依存する。粒子組成の粒子サイズの分布が狭いことが特に重要であることが分かった。好適には、本発明による磁性粒子組成は、狭い粒子サイズ分布を有し、粒子の少なくとも５０重量％が、平均粒子サイズのプラスマイナス５０％、好適には２５％、より好適には１０％の粒子サイズを有する。好適には、指定されたウィンドウ内の粒子の量は、少なくとも７０重量％、好適には少なくとも８０重量％、最も好適には少なくとも９０重量％である。特に良好な結果は、実質的に１０ｍＴ、好適には５ｍＴ、より好適には２ｍＴより小さいニール回転をもたらすために必要とされる磁界を有する低い磁気異方性を具えるモノドメイン粒子によって得られる。好適には、磁性粒子は、２０乃至８０ナノメートルの平均粒子サイズ、より好適には２５乃至７０ナノメートル、最も好適には３０乃至６０ナノメートルの平均粒子サイズを有するモノドメイン粒子であり、粒子の少なくとも５０重量％、好適には少なくとも６０重量％、より好適には少なくとも７０重量％が、平均粒子サイズに１０ナノメートルをプラスした又はマイナスした値の間の粒子サイズをもつ。
【００６６】
本発明による磁性粒子組成の代替実施例において、磁性粒子は、０．００１より低い減磁係数を有し、実質的にニードル形状を有するマルチドメイン粒子である。この磁性粒子組成は、ニードル形状が不利益でない非医学的アプリケーションにおいて、特に有用である。他の代替実施例において、本発明による磁性粒子組成は、磁性コーティング材料で覆われた非磁性コアを含む磁性粒子を有する。コーティングの厚さは、５乃至８０ナノメートルであり、減磁係数は、０．０１より小さく、直径は３００μｍより小さい。更にこれらの代替実施例において、上述したように小さい粒子サイズ分布を有することが有利である。これらの実施例における磁性粒子の物理的パラメータは、好適には、良好なイメージング特性を達成するために、上述したようなステップ変化要求を満たすように選ばれる。
【００６７】
本発明による磁性粒子組成は、例えば、上述したように第一鉄及び第二鉄のイオンを含む溶液を水酸化ナトリウムを含む溶液と接触させることにより、例えば析出によって、まず磁性粒子を形成することによって製造されることができる。原則として、知られている析出プロセスが使用されることができる。更に、例えば高速ボールミルを使用して、バルク材料から粒子をグラインドすることも可能である。良好な磁性粒子組成を得るための基本の次のステップは、粒子の選択及び分離である。最初のステップは、フィルタリング及び／又は遠心分離方法によって、サイズ選択プロセスを実施することである。次のステップは、例えば振動する勾配磁界を使用して、粒子の磁気特性に基づいて選択プロセスを実施することである。
【００６８】
本発明は、検査領域の磁性粒子のブラウン回転、すなわち幾何学的な回転に関する時定数は、非常に精確に且つ局所的に区切られた態様で決定されることができ、その結果、装置に関して簡素であり、信頼できる態様で、検査領域の物理的、化学的及び／又は生物学的なパラメータに関する情報を得ることが可能であるという、驚くべき知識に基づく。このために、事前にコーティングされた磁性粒子を検査領域に導入し、磁性粒子のコーティング又は被覆がどのように分解し又は溶解するか、及び／又はその場合、この被覆又はコーティングが分解し又は溶解することに影響を与える変数、を監視することが十分である。更に、コーティング又は被覆が、膨張し、サイズが大きくなり、ゆえに、囲まれた磁性粒子の移動度を変更するかどうか、及びどの条件下でこれらが生じるかを確認することが可能である。検査領域における磁性粒子の移動度の検査が、リアルタイムに行われることができることが更に有利である。最後に、検査領域又はその一部についての物理的、化学的及び／又は生物学的な情報が高い空間分解能によって得られることができることが、本発明による方法の利点である。これは、生物学的及び非生物学的な対象の検査に関する。
【００６９】
上述の説明及び特許請求の範囲に開示された本発明の特徴は、個別に又は任意の所望の組み合わせで、さまざまな実施例における本発明の実現の基本となりうる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、検査対象の検査領域における物理的、化学的及び／又は生物学的特性又は状態変数、及び／又はその変化、の空間的に解像される決定の方法に関する。更に、本発明は、本発明による方法において使用される機能化された磁性粒子組成にも関する。本発明は、更に、検査領域の状態変数を測定する装置にも関する。
【背景技術】
【０００２】
任意の種類の物理的、化学的及び生物学的な状態変数を決定するために、検査されるべき所望の目的及び対象に依存して、多数の直接的及び間接的な測定方法が、当業者に利用可能である。多くの場合、測定機器又は測定プローブに直接アクセスできない媒体の状態パラメータを決定するために使用されうる測定方法に特に関心がある。間接的なパラメータ決定の適切な例は、例えば化学的調製方法における反応の進行及び温度のような反応パラメータの光学的方法によるモニタリングと、例えば亀裂の存在のような材料部分の品質の超音波による決定と、を含む。特に生体組織を検査するとき、例えば特定の物質の温度、ｐＨ又は濃度を決定するために間接的な測定方法を使用する必要があることが多い。しかしながら、このような間接的な測定方法は、多くの場合、より複雑であり、直接的な決定方法より大きな測定誤差を必然的に伴う。従って、多くの調製方法又は製品について、非破壊的で且つ間接的な態様で、検査されるべきパラメータを非常に精確な態様で決定することができる方法の必要が高まっている。検査対象の局所的に細かく区切られた領域に関する情報を、目標を定めた態様で決定するために使用されることができる測定方法が、特に重要である。
【０００３】
動物又は人体内の化学的及び物理的状態の非侵襲的な決定の１つの方法は、欧州特許出願公開第０９５１２４Ａ号明細書に見ることができる。前記文献によれば、検査領域の選択されたボリュームセグメント内の温度及びｐＨは、均一な一定の磁界及び高周波磁界による磁気共鳴スペクトルスコピーを用いることによって、測定された核共鳴スペクトルのパラメータから決定され、又は見い出されることができる。
【０００４】
欧州特許出願公開第０９５１２４Ａ号明細書による方法の１つの改良例において、均一な一定の磁界の他に、時間に関して非同期に変調される３つの直交する勾配磁界が生成され、その結果として、局所的の磁気共鳴信号が、勾配磁界の３平面の交差部分においてのみ検出される。この実施例は、「sensitive point」方法（Hinshaw, J. Appl. Phys. 47 (1976), 3709乃至3721頁, を参照）のような文献に記載されている。欧州特許出願第０９５１２４Ａ号明細書によれば、検査されるべき測定ポイントの領域内の狭く区切られたボリュームだけが、高い均一性を有し、すべての周囲の領域が、かなりの不均一性を有するように、均一磁場に勾配磁場を重ねることによって、生体対象の温度及びｐＨについての情報を得ることも可能である。この方法は、「ＦＯＮＡＲ」方法（Damadian, Physiol. Chem. Phys. 8 (1976), 61乃至65頁を参照）のような文献において知られている。欧州特許出願第０９５１２４号明細書に提案される測定方法の１つの不利な点は、例えばより大きいコヒーレントな検査領域に関する信頼できる情報を得ることができるようにするために、又は同時に検査対象内の局所的な変化を監視することができるようにするために、局所的に区切られた検査領域を移動させ、又はそれが移動することを許すことが容易に可能でないことである。磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）方法を改善することによってかなり測定スピードを上げることが近年可能になっているが、温度、圧力及びｐＨのようなパラメータの決定は、多くのアプリケーションについて、まだなおあまりに遅く、不正確である。
【０００５】
ドイツ特許出願公開第３７５１９１８Ｔ２号明細書には、核スピン共鳴技術を用いて、動物又は人間の器官又は組織のインビボ画像を得る方法が記載されている。この方法において、画像を改善する量の核スピントモグラフィ造影剤が、特定の態様で調製されることができる超常磁性流体の形で使用される。検査される組織の磁気特性は、照射される陽子が改善された緩和挙動を呈するように、磁性造影剤による影響を及ぼされるといわれる。超常磁性及び強磁性物質は、磁気共鳴画像がＴ２を短縮することによってより暗く見えるようにすることができる。それにもかかわらず、核スピントモグラフィ用の適切な造影剤は、多くの場合、核共鳴測定の感度を効果的に増大することができるようにするために、極めて安定した溶液を必要とする。しかしながら、超常磁性酸化鉄の適切な水溶液の安定性は、粒子間の磁気吸引力の結果として互いに凝集することによってかなり制約される。ドイツ特許出願公開第３７５１９１８Ｔ２号明細書は、二価及び三価の金属塩から安定した超常磁性流体を調製するための４ステージ方法を提案する。この方法は、非常に時間がかかり、コスト集約的であり、従って、標準の検査のために必ずしも使用されることができるわけでない。この方法によって得られる磁性粒子は、解剖学的及び生理学的なコントラストを高める助けとなりうるが、それらは、ＭＲＩ技術を使用して、例えば温度及びｐＨのようなパラメータを、より正確且つ迅速に検出できるようにするのに適していないことが多い。加えて、核スピントモグラフィは、高い均一性を有する非常に強い磁界の使用を必要とする。このために、通常、液体ヘリウムによる冷却を使用する超電導コイルが使用される。従って、核スピントモグラフィの方法は、装置の高い出費と常に関係する。
【０００６】
Ｐｅｒｅｚ他によって記述される核スピン共鳴測定（J. Am. Chem. Soc., 2002, 124
(12), 2856乃至2867頁）は、ＤＮＡ相互作用を検出するために同様に使用される。ここで、磁性粒子に結合するＤＮＡ又はオリゴヌクレオチドシーケンスは、相補的ＤＮＡと混成されるという事実が使用される。相補的ＤＮＡが、磁性粒子とも結合される場合、これは、結果的に安定したクラスタ形成となり、水素核に隣接した水分子のＴ２緩和時間が減少する結果を伴う。この変化は、核スピントモグラフィによって可視化されることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、もはや従来技術の測定方法の不利益をもたず、装置に関して簡素であり、それゆえ費用効果がよく、再生可能であり、正確である態様で、検査領域の特に局所的に区切られた状態変数を決定する方法を得られるようにすることである。更に、本発明の目的は、物理的、化学的又は生物学的な状態変数又は状態変数の変化の局所的に区切られた決定の方法であって、これらの状態変数のその場（インシチュ）の決定のために使用されることができるとともに、物質及び生体の検査を可能にする方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、検査領域の少なくとも部分領域に物理的、化学的及び／又は生物学的な影響を与える変数、及び／又は検査領域の部分領域における物理的、化学的及び／又は生物学的な条件、の効果の関数として、この検査領域又はその一部における磁性粒子の空間分布及び／又は移動度、特に回転の移動度の変化を決定することによって、検査対象の検査領域の特に物質濃度、温度、ｐＨ、及び／又は物理的な場のような物理的、化学的及び／又は生物学的特性又は状態変数、及び／又はこのような物理的、化学的及び／又は生物学的特性又は状態変数の変化、の空間的に解像される決定の方法であって、
ａ）少なくとも１つの固体、粘体及び／又は液体のシェル又はコーティングを有する少なくとも部分的に覆われ及び／又はコーティングされた磁性粒子を、検査領域の少なくとも一部に導入し、及び／又は磁性粒子を検査領域の少なくとも一部に導入し、及び／又は検査領域のこれらの粒子の少なくとも一部を覆い及び／又はコーティングするステップと、
ｂ）低い磁界強度をもつ第１の部分領域及びより高い磁界強度をもつ第２の部分領域が検査領域に生成されるような、磁界強度の空間プロファイルを有する磁界を生成するステップと、
ｃ）粒子の磁化が局所的に変更されるように、検査領域の２つの部分領域の特に相対的な空間位置を変化させ、又は第１の部分領域の磁界強度を変化させるステップと、
ｄ）この変化によって影響を及ぼされる検査領域の磁化に依存する信号を検出するステップと、
ｅ）検査領域の磁性粒子の空間分布及び／又は移動度の変化に関する情報を得るために、信号を評価するステップと、
を含む方法が見つけられた。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
好適な実施例において、ステップｂ）が、ステップａ）の前に行われ、又はステップａ）及びｂ）が基本的に同時に実行され、及び／又はステップｃ）乃至ｅ）が少なくとも一度繰り返される。
【００１０】
原則として、粒子が環境に導入されることができ、環境によって受け入れられる限り、いかなる所望の対象も、組成、コンシステンシー、形状又は大きさに関係なく、本発明による方法を使用して検査されることができる。一例として、液体、粘体及び固体の検査対象は、本発明による方法によって容易に解析されることができる。
【００１１】
本発明による方法の好適な改良例により、検査対象は、ポリマー材料、特に熱可塑性ポリマー又はポリマーブレンド、ポリマーメルト、微生物、植物、植物の一部、生物又は生物の一部でありうる。
【００１２】
検査領域における磁性粒子の移動度の程度は、連続的に又は間隔をあけて決定され、特に温度、濃度及び／又は粘性のような検査領域の状態変数又は特性と相関する。シェル内の磁性粒子の移動度は、例えば（ブラウン）回転を受けるためにこれらの粒子の能力に関して制約されうる。磁界の印加時に回転によって並べられることができる磁性粒子の能力は、被覆又は被覆の粘性、及び／又はシェルの解像度又はイメージングの程度、に依存する。従って、磁性粒子の回転移動度を決定することは、磁性粒子の周囲又は検査領域の状態条件に関する結論をもたらすことが可能である。
【００１３】
本発明による方法の１つの展開例により、同様に、形成されている又は硬化しているポリマーメルトの磁性粒子の移動度の程度は、連続的に又は間隔をおいて決定され、特に熱可塑性ポリマーのようなポリマー材料の融解の程度と相関する。
【００１４】
磁性粒子の少なくともいくつかが異方性特性を有するときに、特に良好な結果が得られる。
【００１５】
本発明による方法は、飽和していない磁性粒子が、外部磁界による影響を受けることができ、外部磁界に対するその反応が検出されることが可能であることを利用する。こうして、磁性粒子が存在する環境に関する結論を導くことができる。特に異方性の磁性粒子の場合、この粒子が、外部の、例えば機械的な影響によって、外部磁界の磁界線の方向に並ぶことを防げられないとき、印加される外部磁界に対する反応又は相互作用、すなわち磁化反転が、特に容易に行われる。検査領域の磁性粒子の挙動は、それらの隣接する環境に大きく依存するので、例えばこの磁性粒子がその状態を変え、又は移動度を増やし又は失うときを正確に決定することが可能である。本発明による方法において、磁性粒子の不動化は、コーティング又は被覆によって得られる。多くの場合、これらは、少なくとも部分的に分解されず又は溶解されない限り、粒子の磁化反転を妨げる。
【００１６】
本発明による方法は、未公開のドイツ特許出願第１０１５１７７８．５号明細書に記述されるような装置を実質的に使用する。この装置の好適な実施例に関して、上述の特許出願明細書を参照されたい。
【００１７】
空間的に不均一な磁界が、本発明により使用される装置によって、検査領域に生成される。第１の部分領域において、磁界は、粒子の磁化が外部磁界と多かれ少なかれ異なる、すなわち飽和しないほど弱い。この第１の部分領域は、好適には、空間的にコヒーレントな領域であり、点状の領域、ライン又は平坦な領域であってもよい。第２の部分領域（すなわち第１の部分の外側の検査領域の残りの部分）において、磁界は、粒子を飽和状態に保つに十分強い。ほぼ全ての粒子の磁化が、およそ外部磁界の方向に並べられると、磁化は飽和し、それによって、磁界の更なる増加によるそこでの磁化の増加は、磁界の対応する増加を与えられる第１の部分領域よりずっと少ない。
【００１８】
検査領域内で２つの部分領域の位置を変化させることによって、検査領域の（全体の）磁化が変化する。従って、影響を及ぼされる検査領域の磁化又は物理的パラメータが測定される場合、検査領域の磁性粒子の空間分布についての情報が、そこから引き出されることができる。
【００１９】
検査領域の２つの部分領域の空間位置を変化させ、又は第１の部分領域の磁界強度を変化させるために、例えば、局所的に及び／又は時間的に変更されることができる磁界が、生成されることができる。更に、検査領域における磁性粒子の空間分布に関する情報を得るために、検査領域の磁化の時間的な変化によって少なくとも１つのコイルに誘導される信号が、受け取られ、評価されることも可能である。可能な限り大きな信号は、可能な限り速く２つの部分領域の空間位置が変化することによって取得されうる。検査領域の磁界を生成するために使用されるコイルは、信号を検出するために使用されることができる。しかしながら、少なくとも１つの特別なコイルが、信号を受け取るために使用されることが好ましい。
【００２０】
部分領域の空間位置の変化は、例えば時間的に変化する磁界によっても生じうる。この場合、同様に周期的な信号が、コイルに誘導される。しかしながら、検査領域に生成される信号及び時間的に変化する磁界が同時にアクティブであるので、この信号を受け取るのは困難でありうる。従って、磁界によって誘導される信号と、検査領域の磁化を変化させることによって誘導される信号とを区別することは容易には可能でない。しかしながら、これは、時間的に変化する磁界が第１の周波数帯で検査領域に作用し、コイルにおいて受け取られる信号から、第１の周波数帯より高い周波数成分を含む第２の周波数帯が、磁性粒子の空間分布に関する情報を得るために評価されることによって、回避されることができる。これは、第２の周波数帯の周波数成分が、磁化特性の非線形性の結果として、検査領域の磁化の変化によってのみ生じることができるということを利用する。時間的に変化する磁界が、正弦波の周期的なプロファイルを有する場合、第１の周波数帯は、単一の周波数成分、すなわち正弦波の基本成分のみからなる。対照的に、この基本成分の他に、第２の周波数帯は、評価のために使用されることができる正弦波の基本成分のより高い調波（いわゆる高調波）も含む。
【００２１】
本発明による方法のための１つの好適な装置は、磁界を生成する手段が、検査領域の第１の部分領域でその方向を反転させるとともに、ゼロ交差を有する勾配磁界を生成する勾配コイル装置を有することを特徴とする。勾配コイル装置が、例えば検査領域の両側に配置されるが、反対の電流が流れる２つの同じ巻線（マックスウェルコイル）を有する場合、この磁界は、巻線の軸上のポイントでゼロであり、このポイントの両側で反対極性でほぼ線形に増加する。この磁界ゼロポイントの周辺の領域に位置する粒子の場合のみ、磁化は飽和しない。この領域の外側の粒子に関して、磁化は飽和の状態にある。
【００２２】
装置は、検査領域の２つの部分領域を移動させるために、勾配磁界に重ねられる時間的に変化する磁界を生成する手段を備えることができる。勾配コイル装置によって生成される領域は、この場合、時間的に変化する磁界によって検査領域内の磁界ゼロポイント、すなわち第１の部分領域の周りを移動される。こうして、この磁界の適切な時間プロファイル及び向きを与えられる場合、磁界ゼロポイントが検査領域全体を通ることが可能である。
【００２３】
磁界ゼロポイントの移動に関連する磁化の変化は、適当なコイル装置によって受け取られることができる。検査領域に生成される信号を受け取るために使用されるコイルは、検査領域に磁界を生成するために既に使用されるコイルであってもよい。しかしながら、受信用の少なくとも１つの特別なコイルを使用することもまた有利である。これは、時間的に変化する磁界を生成するコイル装置から切り離されることができるからである。更に、改善された信号対雑音比が、１つのコイルによって達成されることができるが、複数のコイルによって一層改善された信号対雑音比が達成される。
【００２４】
コイル装置に誘導される信号の振幅が大きいほど、検査領域の磁界ゼロポイントの位置がより速く変化し、すなわち勾配磁界に重ねられる時間的に変化する磁界がより速く変化する。しかしながら、一方で、その振幅が磁界ゼロポイントを検査領域のポイントへ移動させるに十分であり、その変化のレートが十分な振幅を有する信号を生成するに十分高い、時間的に変化する磁界を生成することは、技術的に難しい。特にこれに適しているのは、勾配磁界に重ねられる第１及び少なくとも第２の磁界を生成する手段を有し、第１の磁界が、時間に関してゆっくりと、高い振幅をもって変化し、第２の磁界が、時間に関して速く、低い振幅をもって変化する、装置である。異なるレートで、異なる振幅をもって変化する２つの磁界は、好適には２つのコイル装置によって生成される。更なる利点は、磁界の変化が、人間の可聴の制限より上になるように速いことである（例えば＞２０ｋＨｚ）。２つの磁界は、検査領域において互いに対して本質的に垂直でありうる。これは、２次元領域における磁界のないポイントの移動を可能にする。３次元領域への拡張は、２つの磁界に対して垂直な成分を有する他の磁界によって得られる。コイル装置の下流に接続されるフィルタを有する装置も同様に有利である。前記フィルタは、コイル装置に誘導される信号から、第１の周波数帯の信号成分を抑制し、第１の周波数成分より高い周波数成分を含む第２の周波数帯の信号成分を通すことを許す。これは、磁化が不飽和状態から飽和状態に移る領域の磁化特性が非線形であることを利用する。この非線形性は、非線形性のレンジの周波数ｆとともに、ある時間にわたって正弦波の態様で存在する磁界が、周波数ｆ（基本成分）及び周波数ｆの整数倍（より高い調波）をもつ時間的に変化する誘導をもたらすことを意味する。高調波の評価は、磁界のないポイントを動かすために同時にアクティブである磁界の基本成分が、評価にいかなる影響も及ぼさないという利点をもつ。
【００２５】
適切な磁性粒子は、十分に小さい磁界の場合に飽和することができるものである。このための必要な前提条件は、磁性粒子が最小サイズ又は最小双極子モーメントを有することである。
【００２６】
適切な磁性粒子は、有利には、ボクセルの大きさと比較して小さい寸法を有し、その磁化は、本発明による方法によって測定されることができる。更に、粒子の磁化は、可能な限り低い磁界強度で飽和しなければならないことが好ましい。これに必要な磁界強度が低ければ低いほど、空間分解能の能力は高くなり、検査領域に生成されるべき（外部）磁界は弱くなり、各々のケースで、解像度は同じままである。更に、磁性粒子は、磁化の変化が結果として可能な限り大きい出力信号をもたらすように、可能な限り高い双極子モーメントと、高い飽和誘導と、をもつべきである。医学的検査のために方法を使用するとき、粒子が非毒性であることも重要である。
【００２７】
有利には、磁性粒子は、粒子の飽和磁化が幾何学的な（ブラウン）回転によって生じるために十分である異方性を有する。磁化反転が幾何学的な回転及びニール回転の両方によって同時に生じる磁性粒子が、特に好ましい。この場合、内部異方性磁界が、少なくとも０．１ｍＴ又は好適には少なくとも０．５ｍＴである場合に特に有利であることが分かった。本発明による方法の好適な改良例により、磁性粒子が、異方性のモノドメイン粒子であることが提案される。更に、等方性及び異方性の粒子を有する粒子混合物が使用されることもできる。
【００２８】
適切な磁性モノドメイン粒子は、単一の磁区（モノドメイン）のみが、その中に形成されることができ、複数のホワイト領域が存在しないような大きさに規定されることが好ましい。本発明の特に好適な変形例によれば、適切な粒子サイズは、２０ナノメートル乃至約８００ナノメートルのレンジにあり、上限は、使用される材料にも依存する。モノドメイン粒子に関して、好適には磁鉄鉱（Ｆｅ３Ｏ４）、マグヘマイト（γ−Ｆｅ２Ｏ３）及び／又は不定比性の磁性酸化鉄が使用されることが好ましい。
【００２９】
一般に、モノドメイン粒子が高い効果的な異方性を有する場合が有利である。効果的な異方性という語は、この場合、形状の異方性及び平均結晶異方性に起因する異方性を意味するものと理解されるべきである。上述の場合、磁化方向の変化は、粒子の回転を必要とし、すなわち、外部磁界の印加時の磁化反転が、ブラウン回転又は幾何学的な回転によって行われる。
【００３０】
本発明による方法の別の実施例によれば、磁性粒子は、硬磁性又は軟磁性、特に硬磁性のマルチドメイン粒子でありうる。これらのマルチドメイン粒子は、通常、複数の磁区が形成されることが可能である相対的に大きい磁性粒子である。このようなマルチドメイン粒子は、有利には、低い飽和誘導をもつ。
【００３１】
硬磁性マルチドメイン粒子は、本質的に、高い効果的な異方性を有するモノドメイン粒子と同じ磁気特性を有する。低い飽和磁化を有する軟磁性のマルチドメイン粒子は、それらが非対称の外部形状を有する場合、特に適切である。
【００３２】
例えば、適切な硬磁性材料は、Ａｌ−Ｎｉ、Ａｌ−Ｎｉ−Ｃｏ及びＦｅ−Ｃｏ−Ｖ合金、更にはバリウムフェライト（ＢａＯ ６ｘＦｅ２Ｏ３）を含む。
【００３３】
本発明により、磁性粒子は、特に約１００ｍＴ以下の強度を有する外部磁界の印加時に飽和する。当然ながら、より大きな飽和磁界強度も本発明による方法に適している。
【００３４】
多くのアプリケーションについて、適切な磁界強度は、約１０ｍＴ以下でさえある。この強度は、多くの組織又は器官の検査に十分である。しかしながら、良好な測定結果が、１ｍＴ以下又は約０．１ｍＴ以下の領域の磁界強度によっても達成されることができる。一例として、濃度、温度又はｐＨは、約１０ｍＴ以下、約１ｍＴ以下及び約０．１ｍＴ以下の磁界強度で、正確さ及び明確さの高い程度をもって決定されることができる。
【００３５】
本発明の文脈内で、磁性粒子が飽和する又は飽和している外部磁界、という語は、ほぼ半分の飽和磁化が達成される磁界を意味するものとして理解されたい。
【００３６】
本発明による方法の１つの好適な改善は、使用される磁性粒子の被覆又はコーティングのための材料が、電磁放射又は超音波によって及び／又は機械的に、熱的に、化学的に、生化学的に分解され又は溶解されることができることを特徴とする。
【００３７】
被覆又はコーティングのための材料は、多糖類、澱粉、特にデキストリン又はシクロデキストリン、ワックス、油、油脂、グリセリン、ゲル、又はプラスチック、特に熱可塑性ポリマー又はその混合物でありうる。
【００３８】
更に、磁性粒子の少なくともいくつかは、少なくとも１つの蛋白質、ポリペプチド、抗体及び／又はオルガノシランからなるコーティング又は被覆を有する。
【００３９】
例えばデキストラン及び蛋白質のような、生物学的に分解可能な材料での磁性粒子のコーティングは、ドイツ特許出願公開第３７５１９１８Ｔ２号明細書に記述されている。更に、有機ポリマーを含む粒子コーティングは、Ｓｈｅｎ他による文献（J. Magn. Magn. Mater. 1999, 194, pages 37 ff）及びＤｅｌ Ｇｒａｔｔａ他による文献（Phys. Med. Biol. 1995, 40, pages 671 ff）に開示されている。磁性粒子のコーティングは、同様に、欧州特許出願公開第１８６６１６Ａ１号明細書に見ることができる。
【００４０】
特に適切な方法は、
ａ）検査領域内で低い磁界強度を有する第１の部分領域を移動させるためのパスを選択するステップと、
ｂ）少なくとも２の、特に複数の外部パラメータの場合、少なくとも第１の受信コイルを使用して、少なくとも１つの位置、特に複数の位置で、ステップａ）に従うパスに沿って基準サンプルによって基準データを記録するステップと、
ｃ）ステップｂ）で記録されないポイント及び外部パラメータに関して、ステップｂ）において記録された基準データを補間し及び／又は外挿するステップと、
ｄ）少なくとも第１及び／又は第２の受信コイルを介して、ステップｂ）に従って基準サンプルによってデータの記録のために使用されたものと同じシーケンスで、検査領域内のパスを測定するステップと、
ｅ）特に誤差平方を最小化することによって、ステップｄ）によって得られたデータを、ステップｂ）及び／又はｃ）による基準データと、比較するステップと、
によって評価が行われることを特徴とする。
【００４１】
この場合、同様に、ステップｃ）に続くステップｃ’）において、ステップｂ）及び／又はｃ）において得られた基準データが、ステップｄ）において測定のために使用される少なくとも第２の受信コイルの特性に変換される場合が有利である。
【００４２】
方法の他の展開例は、他のステップｆ）において、ステップｅ）における比較によって得られるデータが、画像を与えるためにピクセルのグレーの値に割り当てられ、相対的なピクセル強度が、決定された外部パラメータの程度を表すことを特徴とする。
【００４３】
他のステップｇ）において、ステップｆ）において得られた画像が、マージされた画像で表示されることもできる。
【００４４】
ステップｄ）及びｅ）のシーケンスが少なくとも一度繰り返されることも同様に可能である。
【００４５】
パスは、検査領域を通じて勾配磁界の弱い又は勾配磁界のない部分領域の空間的な変化によって規定される。その結果は、いわゆるゼロポイントパスである。適切なパスは、例えば、異なる方向であるが同じ周波数をもつ２つの交番磁界によって規定されることができ、円を記述することもできる。代替例として、これらの磁界の周波数の比は、整数倍でありえ、折り返された（folded）構造を導いてもよい。（ゼロポイント）パスがリサジュー図形を記述する場合、特に濃いサンプリング及びそれゆえ検査領域の参照が達成される。検査領域内の個々の位置で決定される基準データは、検査領域における例えば異なる温度又はｐＨ価のような少なくとも２つの既知の外部パラメータの場合に決定され、参照のために使用される。基準サンプルは、その磁気状態（例えば粒子タイプ、濃度及び分布）が知られている検査領域内の領域を特徴付ける。検査領域の測定条件が信頼性をもって調整されることができる限り、参照又は較正は、実際の検査対象及び（生体外の）基準サンプルの両方に実行されることができる。
【００４６】
参照された検査領域における磁性粒子の特性又は挙動がすでに十分に知られており、すべての必要な基準データが、検査領域の磁気的挙動の単一の記録から計算されることができる場合、基準データの記録は、省かれることができる。
【００４７】
本発明は、検査対象の検査領域の物理的、化学的及び／又は生物学的な特性又は状態変数、及び／又は物理的、化学的及び／又は生物学的な特性又は状態変数の変化、の空間的に解像される決定を行う装置であって、
ａ）検査の領域がより低い磁界強度をもつ第１のサブエリア及びより高い磁界強度をもつ第２のサブエリアからなるような、磁界強度の空間分布を有する磁界を生成する手段と、
ｂ）粒子の磁化が局所的に変化するように、検査の領域の両方のサブ領域の空間的な位置を変化させる手段と、
ｃ）この変化によって影響を及ぼされる検査の領域の磁化に依存する信号を取得する手段と、
ｄ）検査の領域における信号の空間分布に関する情報を得るために前記信号を評価する手段と、
ｅ）基準サンプルに関する基準データを記録する手段、及び検査の領域のその場（インシチュ）の物理的、化学的及び／又は生物学的な特性又は状態変数に関する空間的に解像される情報を評価するために、ステップｃ及び／又はｄにて得られた信号を基準データと比較する手段、を有する好適には上述したような方法に従って較正測定を実施する手段と、
を有する装置に関する。
【００４８】
本発明は、更に、磁性粒子イメージング技法によって、検査領域の物理化学パラメータをイメージングするために機能化された磁性粒子組成であって、検査領域に存在する条件にさらされるとき、検査領域の磁性粒子の移動度及び／又は回転自由度が、物理化学条件に依存するやり方で及び／又はある程度それに依存して変化するように、物理化学特性を変化させる機能的なコーティング材料でコーティングされた磁性粒子を含む磁性粒子組成に関する。物理化学という語は、非常に広く解釈されることができ、例えば生物学的、生化学的、微生物学的、地質学的、形態学的、遺伝学的な技術プロセス等を含む。
【００４９】
基礎をなす原理は、移動度、特に回転移動度が制約される磁性粒子が、制約されない磁性粒子とは異なって、磁性粒子イメージング技法において課される外部磁界に対して応答することである。機能的なコーティングは、移動度の制約を低減するために、検査領域において取り除かれることができる。逆に、機能的なコーティングは、検査領域において移動度の制約が生成されることを確実にする機能を有することができる。磁性粒子上の機能的なコーティング材料は、検査領域において調べられるべき特定の物理化学的特性を考慮して選択される。機能的なコーティング材料が検査領域の特定の条件に反応し、磁性粒子の移動度が変化される検査領域の一部において、イメージング技法におけるコントラストは、変化が少ない又は変化がない検査領域の部分と比較して強調されることができる。こうして、機能的なコーティングは、本発明による機能化された磁性粒子組成の多様な実施例に記述されるように、さまざまな異なる物理的化学的環境を区別し、イメージングするために使用されることができる。
【００５０】
好適な実施例において、磁性粒子の変化、特に粒子コーティングの少なくとも部分的な除去は、磁性粒子の増加する回転自由度をもたらす。この場合、検査領域に投与する前、磁性粒子は、幾何学的な回転を妨げられ、機能的なコーティングの変更後、磁性粒子は、幾何学的な回転の増加する自由度をもつ。これを考慮して、磁性粒子は、異方性をもつモノドメイン粒子であることが好ましく、その磁化は、幾何学的な回転によって少なくとも部分的に反転される。機能化された磁性粒子組成は、好適には、少なくとも０．１ｍＴ、好適には少なくとも０．５ｍＴの内部異方性磁界を有するモノドメイン粒子である磁性粒子を含み、及び／又は組成は、少なくとも０．１ｍＴ、好適には少なくとも０．５ｍＴの磁化曲線のヒステリシスループに開口部分（opening）を有することが好ましい。例えば組成の粒子の大部分が、外部磁界の方向にそれらの容易な軸を並べるとき、ヒステリシスループのこの開口部分が存在する。ヒステリシスループは、粒子の幾何学的な回転を回避するために十分に速く測定されることが更に必要である。
【００５１】
機能化された磁性粒子組成の別の実施例は、検査領域の温度をイメージングするためのものであり、機能的なコーティング材料が、検査領域の関心のある温度レンジ内の温度に依存する粘性を有する。生体のインビボ検査のために、関心のある温度ウィンドウは、摂氏３０度乃至５０度である。この実施例において、磁性粒子は、より高い回転移動度を有し、それゆえ、異なる温度で外部磁界に対する異なる応答を示す。特に、粘性が温度と共に減少する場合、検査領域の高温部分は、外部磁界に対して改善された応答を示す。
【００５２】
検査領域の温度をイメージングするための本発明による機能化された磁性粒子組成の別の実施例において、機能的なコーティングは、検査領域の関心のある温度ウィンドウ内に融解温度を有する材料である。より好適には、粒子組成は、異なる融解温度を有する異なる機能コーティングを有する少なくとも２つの異なる部分の混合を含む。この実施例において、検査領域の温度が、機能的なコーティングの融解温度より高く上昇し、コーティングの粘性が、急激に低減するとき、磁性粒子は、より高い回転移動度を取り戻す。
【００５３】
この技法は、検査領域の温度の非常に正確な測定を可能にする。原則として、温度差は、摂氏約０．１度までの精度で測定されることができる。特定の検査対象に依存して、機能的な磁性粒子の組成は、関心のある特定の温度レンジをカバーするように選ばれる。摂氏５度のレンジ、又は２度又は１度のレンジ内の温度差でさえ、本発明による機能的な磁性粒子組成を使用して、イメージング技法によって視覚化されることができる。実際の測定の前、較正が、イメージング技法において得られた信号を知られている温度と相関させるために実施されることが好ましい。
【００５４】
生体の温度を検査するために、１又は複数の異なる機能的なコーティング材料の融解温度が、３０度乃至５０度に選択されることが好ましい。このために、適切なコーティング材料は、例えばパラフィン、糖質又は低分子量の脂肪族カルボン酸である。融解温度の差は、さまざまな異なる純化合物を得ることによって、又は異なる比で２以上の異なる化合物の混合物を得ることによって、生成されることができる。例えば、さまざまな異なる融解温度のレンジは、２つの異なる分子量のパラフィンを異なる比で混合することによって生成されることができる。
【００５５】
別の実施例において、検査領域のｐＨをイメージングするための機能化された磁性粒子組成であって、機能的なコーティングが、検査領域の周囲媒体のｐＨに依存するレートで溶解し又は分解する材料を含む、磁性粒子組成が提供される。さまざまな異なる機能コーティング材料が、このために考えられることができる。例えば、機能コーティングは、水性媒体のｐＨに依存するレートで水性媒体中で加水分解する加水分解可能なコーティング材料、例えばアミノ酸を含む。
【００５６】
更に別の実施例において、磁性粒子が、検査領域の特定のターゲット分子に反応する官能基を含む材料でコーティングされ、磁性粒子が、ターゲット分子に結合した後、特に低減された回転移動度のような低減された移動度を有し、それによって、例えば指定されたターゲット分子を含む領域と含まない領域との間の磁性粒子画像のコントラストを生成する、機能化された磁性粒子組成が提供される。これは、臨床診断及び治療の広範囲にわたる可能なアプリケーションに開かれている。この実施例において、磁性粒子の、特に回転移動度のような移動度は、磁性粒子の官能基が検査領域のターゲット分子に結合したのち制限され、それによって、この部分と、磁性粒子が前記ターゲット分子に結合されない検査領域の部分とのコントラストを生成する。
【００５７】
官能基は、例えば特定のアミノ酸であり、ターゲット分子は酵素でありえる。別の実施例において、官能基は、ターゲットＤＮＡ又はＲＮＡと相補的な及び／又は結合可能なＤＮＡ又はＲＮＡ鎖又はシーケンスである。更に別の実施例において、ターゲット分子は抗体である。
【００５８】
本発明の別の実施例において、検査領域の酵素活性を検査するための機能化された磁性粒子組成であって、磁性粒子が、特に蛋白質のようなターゲット酵素によって酵素分解される材料でコーティングされる、磁性粒子組成が提供される。
【００５９】
一般に、磁性粒子を投与する組成内の磁性粒子は、良好な磁性粒子画像、特に良好な解像度が、所与の勾配磁界中で得られることができるように選択される。未公開のドイツ特許出願第１０１５１７７８．５号明細書には、磁性粒子イメージング方法が記述されている。概して、２０乃至８００ナノメートルのサイズをもつ磁性モノドメイン粒子又は磁性コーティングでコーティングされたガラスビートが、この方法において使用されることができることが記載されている。しかしながら、相対的に低い磁界勾配で良好な磁気イメージングコントラスト及び解像度を達成するために、改善された磁性粒子組成が非常に望まれている。本願発明者は、改善された磁性粒子イメージング特性を有する磁性粒子を見つけた。
【００６０】
好適には、磁性粒子を投与する組成内の磁性粒子は、ステップ変化をもつ磁化曲線を有し、ステップ変化は、水性懸濁液中で測定されるとき、前記ステップ変化の変曲点の周囲の大きさデルタの第１の磁界強度ウィンドウにおける磁化変化が、第１の磁界強度ウィンドウより下の大きさデルタの磁界強度ウィンドウ及び／又は第１の磁界強度ウィンドウより上の大きさデルタの磁界強度ウィンドウ内の磁化変化より、少なくとも３倍高く、デルタは、２０００マイクロテスラより小さく、好適には１０００マイクロテスラより小さく、磁化のステップ変化が第１のデルタウィンドウ内で完了する時間は、０．０１秒より短く、好適には０．００５秒より短く、より好適には０．００１より短く、最も好適には０．０００５秒より短いことを特徴とする。このような磁性粒子は、特に画像の良好な解像度を得るための磁性粒子イメージングに特に適していることが分かった。更に、磁性粒子組成は、ステップ変化が、１テスラの外部磁界において測定されるとき、粒子組成の磁化全体の少なくとも１０％、好適には少なくとも２０％、より好適には少なくとも３０％、最も好適には少なくとも５０％である磁化曲線を有することが好ましい。更に、前記ステップ変化の変曲点の周囲の大きさデルタの第１の磁界強度ウィンドウ内の磁化変化は、第１の磁界強度ウィンドウより下の大きさデルタの磁界強度ウィンドウ又は第１の磁界強度ウィンドウより上の大きさデルタの磁界強度ウィンドウ内の磁化変化の少なくとも４倍高く、好適には少なくとも５倍高いことが好ましい。
【００６１】
磁性粒子組成は、磁性粒子イメージング技法において使用するのに特に有用である。粒子は、相対的に低い勾配磁界強度において良好な空間分解能を示す。更に、磁性粒子組成は、広い検査領域を調べるために相対的に高い走査スピードを可能にする。例えば、ステップ変化が１０００マイクロテスラより低いデルタ値で生じることが好ましい医用の磁性粒子イメージングのアプリケーションの場合、粒子組成は、１０乃至０．１Ｔ／ｍの勾配磁界強度において、０．１乃至１０ｍｍより良好な解像度値を有する。本発明による磁性粒子組成を使用する磁性粒子イメージング技法により、例えば顕微鏡法で非常に高い勾配磁界が達成されることができるアプリケーションにおいて、０．１乃至１０マイクロメートルのレンジの極めて良好な解像度が得られることができる。厳密に言うと、磁界強度はＨ（Ａ／ｍ）で表現されることに留意されたい。しかしながら、本出願において、磁界強度について言及するとき、Ｂ磁界を意味する。上述したような２０００μＴの磁界Ｂは、２ｍＴ／μ０＝１．６ｋＡ／ｍのＨ磁界に対応し、すなわち、真空中で２ｍＴのＢ磁界を発生する等価なＨ磁界に対応する。
【００６２】
好適には、上述の本発明による機能化された磁性粒子組成及び本発明による方法の磁性粒子は、上述したように本発明による磁性粒子組成の指定されたステップ変化要求を満たす磁性粒子を含む。
【００６３】
磁化曲線及び必要とされるステップ変化を測定する方法は、次の通りである。磁性粒子組成のサンプルは、任意には単純な界面活性剤により、水中に懸濁される。磁性粒子を凝集させることを防ぎ、及び／又は散らばすために、可能な超音波処理が、使用されることができる。磁性粒子組成の濃度は、溶媒のリットル当たりのコア質量０．０１ｇｒより低い。コア質量とは、磁性粒子組成の磁性材料の質量を意味する。懸濁液は、高速磁力計（すなわち、外部磁界が印加される間、サンプルの磁化を測定する装置）に入れられる。適切な高速磁力計は専門家に知られている。磁力計は、サンプル位置で同時に少なくとも２つの直交方向に外部磁界を生成すること、すなわち、所与の最大振幅及び所与の最大変化スピードより低い任意の磁界を生成することを可能にする手段を備える。更に、磁化は、同じ平面内の少なくとも２つの直交方向において測定される。
【００６４】
最初に、飽和磁化が測定される。このために、約１テスラの磁界が、一方向に印加され、磁化の大きさが、少なくとも１０秒後に測定される。ステップ変化を決定するための測定シーケンスが開始する。シーケンスは、２０ｍＴより低い外部磁界の大きさをもつ磁界ベクトルを選択することから始まる。この磁界は、多くとも１００秒間印加される。第２の方向が選択される。この方向は、磁界Ｈ及び磁化Ｍのスカラ値を規定する。磁界は、高速に変化され、好適には１ミリ秒未満で変更され、それによって、磁界は、−Ｈ方向に２０ｍＴより低い大きさをもつ。磁界は、−Ｈから＋Ｈに、例えば線形に変化され、（スカラ、すなわち投影される）磁化が記録される。磁化曲線は、０．０１秒より小さいが１μ秒より大きい単位で記録される。磁化曲線が、ステップ変化を示す場合、大きさデルタの第１のウィンドウは、磁化のステップ変化の変曲点の中央に位置付けられる。同様に、大きさデルタのウィンドウは、第１のウィンドウより下及び上に位置付けられ、必要とされるステップ変化は、各ウィンドウ内の磁化の変化を決定することによって評価される。
【００６５】
所与の磁性粒子組成が、必要とされるステップ変化をもつか否かは、例えば粒子サイズ、粒子サイズの分布、粒子の形状、ニール回転に関する減衰定数、磁性材料のタイプ、磁性材料の組成の結晶性及び化学量のような多くの変数に、複雑なやり方で依存する。粒子組成の粒子サイズの分布が狭いことが特に重要であることが分かった。好適には、本発明による磁性粒子組成は、狭い粒子サイズ分布を有し、粒子の少なくとも５０重量％が、平均粒子サイズのプラスマイナス５０％、好適には２５％、より好適には１０％の粒子サイズを有する。好適には、指定されたウィンドウ内の粒子の量は、少なくとも７０重量％、好適には少なくとも８０重量％、最も好適には少なくとも９０重量％である。特に良好な結果は、実質的に１０ｍＴ、好適には５ｍＴ、より好適には２ｍＴより小さいニール回転をもたらすために必要とされる磁界を有する低い磁気異方性を具えるモノドメイン粒子によって得られる。好適には、磁性粒子は、２０乃至８０ナノメートルの平均粒子サイズ、より好適には２５乃至７０ナノメートル、最も好適には３０乃至６０ナノメートルの平均粒子サイズを有するモノドメイン粒子であり、粒子の少なくとも５０重量％、好適には少なくとも６０重量％、より好適には少なくとも７０重量％が、平均粒子サイズに１０ナノメートルをプラスした又はマイナスした値の間の粒子サイズをもつ。
【００６６】
本発明による磁性粒子組成の代替実施例において、磁性粒子は、０．００１より低い減磁係数を有し、実質的にニードル形状を有するマルチドメイン粒子である。この磁性粒子組成は、ニードル形状が不利益でない非医学的アプリケーションにおいて、特に有用である。他の代替実施例において、本発明による磁性粒子組成は、磁性コーティング材料で覆われた非磁性コアを含む磁性粒子を有する。コーティングの厚さは、５乃至８０ナノメートルであり、減磁係数は、０．０１より小さく、直径は３００μｍより小さい。更にこれらの代替実施例において、上述したように小さい粒子サイズ分布を有することが有利である。これらの実施例における磁性粒子の物理的パラメータは、好適には、良好なイメージング特性を達成するために、上述したようなステップ変化要求を満たすように選ばれる。
【００６７】
本発明による磁性粒子組成は、例えば、上述したように第一鉄及び第二鉄のイオンを含む溶液を水酸化ナトリウムを含む溶液と接触させることにより、例えば析出によって、まず磁性粒子を形成することによって製造されることができる。原則として、知られている析出プロセスが使用されることができる。更に、例えば高速ボールミルを使用して、バルク材料から粒子をグラインドすることも可能である。良好な磁性粒子組成を得るための基本の次のステップは、粒子の選択及び分離である。最初のステップは、フィルタリング及び／又は遠心分離方法によって、サイズ選択プロセスを実施することである。次のステップは、例えば振動する勾配磁界を使用して、粒子の磁気特性に基づいて選択プロセスを実施することである。
【００６８】
本発明は、検査領域の磁性粒子のブラウン回転、すなわち幾何学的な回転に関する時定数は、非常に精確に且つ局所的に区切られた態様で決定されることができ、その結果、装置に関して簡素であり、信頼できる態様で、検査領域の物理的、化学的及び／又は生物学的なパラメータに関する情報を得ることが可能であるという、驚くべき知識に基づく。このために、事前にコーティングされた磁性粒子を検査領域に導入し、磁性粒子のコーティング又は被覆がどのように分解し又は溶解するか、及び／又はその場合、この被覆又はコーティングが分解し又は溶解することに影響を与える変数、を監視することが十分である。更に、コーティング又は被覆が、膨張し、サイズが大きくなり、ゆえに、囲まれた磁性粒子の移動度を変更するかどうか、及びどの条件下でこれらが生じるかを確認することが可能である。検査領域における磁性粒子の移動度の検査が、リアルタイムに行われることができることが更に有利である。最後に、検査領域又はその一部についての物理的、化学的及び／又は生物学的な情報が高い空間分解能によって得られることができることが、本発明による方法の利点である。これは、生物学的及び非生物学的な対象の検査に関する。
【００６９】
上述の説明及び特許請求の範囲に開示された本発明の特徴は、個別に又は任意の所望の組み合わせで、さまざまな実施例における本発明の実現の基本となりうる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
検査領域の少なくとも部分領域に物理的、化学的及び／又は生物学的な影響を及ぼす変数、及び／又は前記検査領域の前記少なくとも部分領域における物理的、化学的及び／又は生物学的な条件、の効果の関数として、前記検査領域又はその一部の磁性粒子の空間分布の変化及び／又は特に回転移動度のような移動度を決定することによって、検査対象の前記検査領域における、特に物質濃度、温度、ｐＨ及び／又は物理的な場のような物理的、化学的及び／又は生物学的な特性又は状態変数、及び／又はこのような物理的、化学的及び／又は生物学的な特性又は状態変数の変化、の空間的に解像される決定の方法であって、
ａ）少なくとも１つの固体、粘体よび／又は液体のシェル又はコーティングを有する少なくとも部分的に覆われた及び／又はコーティングされた磁性粒子を、前記検査領域の少なくとも一部に導入し、及び／又は磁性粒子を前記検査領域の少なくとも一部に導入し、前記検査領域のこれらの粒子の少なくともいくつかを覆い及び／又はコーティングするステップと、
ｂ）前記検査領域に、低い磁界強度をもつ第１の部分領域及びより高い磁界強度をもつ第２の部分領域が生成されるような、磁界強度の空間プロファイルを有する磁界を生成するステップと、
ｃ）前記粒子の磁化が局所的に変化されるように、前記検査領域の前記２つの部分領域の特に相対的な空間位置を変化させ、又は前記第１の部分領域の前記磁界強度を変化させるステップと、
ｄ）前記変化によって影響を及ぼされる前記検査領域の磁化に依存する信号を検出するステップと、
ｅ）前記検査領域の前記磁性粒子の前記空間分布及び／又は移動度の変化に関する情報を得るために、前記信号を評価するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
前記ステップｂ）が、前記ステップａ）の前に行われ、前記ステップａ）及びｂ）が、本質的に同時に実行され、及び／又は前記ステップｃ）乃至ｅ）が、少なくとも一度繰り返されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記検査対象が、特に熱可塑性ポリマー又はポリマーブレンドのようなポリマー材料、ポリマーメルト、微生物、植物、植物の一部、生物又は生物の一部である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記検査領域の前記磁性粒子の移動度の程度は、連続的に又は間隔をおいて決定され、特に温度、濃度及び／又は粘性のような前記検査領域の状態変数又は特性と相関する、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
形成されている又は硬化しているポリマーメルトの磁性粒子の移動度の程度が、連続的に又は間隔をおいて決定され、特に熱可塑性ポリマーのようなポリマー材料の融解の程度と相関することを特徴とする、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記磁性粒子の少なくともいくつかが、異方性特性を有することを特徴とする、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記磁性粒子の効果的な異方性は、前記粒子の磁化の反転が幾何学的回転及びニール回転によって生じるに十分大きいことを特徴とする、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記磁性粒子が、その磁化がブラウン回転及びニール回転によって反転されるモノドメイン粒子であることを特徴とする、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記磁性粒子は、硬磁性又は軟磁性のマルチドメイン粒子であることを特徴とする、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記磁性粒子が、硬磁性材料を含むことを特徴とする、前記請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
硬磁性材料が、Ａｌ−Ｎｉ、Ａｌ−Ｎｉ−Ｃｏ及びＦｅ−Ｃｏ−Ｖ合金、更にはバリウムフェライトを含むことを特徴とする、請求項１乃至請求項１０の前述の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
被覆又はコーティングのための材料が、電磁放射又は超音波によって及び／又は機械的手段によって、熱的に、化学的に、生化学的に分解され又は溶解されることができることを特徴とする、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
被覆又はコーティングのための材料が、多糖類、澱粉、特にデキストリン又はシクロデキストリン、ワックス、油、油脂、グリセリン、ゲル、又はプラスチック、特に熱可塑性ポリマー又はその混合物を含むことを特徴とする、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記磁性粒子の少なくともいくつかが、少なくとも１つの蛋白質、ポリペプチド、抗体及び／又はオルガノシランからなるコーティング又は被覆を有することを特徴とする、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記評価が、
ａ）前記検査領域内で低い磁界強度をもつ前記第１の部分領域を移動させるためのパスを選択するステップと、
ｂ）少なくとも２、特に複数の外部パラメータがある場合、少なくとも第１の受信コイルを使用して、前記ステップａ）に従う前記パスに沿って、少なくとも１つの位置、特に複数の位置において基準サンプルによる基準データを記録するステップと、
ｃ）前記ステップｂ）において記録されないポイント及び外部パラメータに関して、前記ステップｂ）において記録された前記基準データを補間し、及び／又は外挿するステップと、
ｄ）少なくとも前記第１及び／又は第２の受信コイルを介して、前記ステップｂ）に従って基準サンプルによってデータを記録するために使用されたのと同じシーケンスで、前記検査領域内の前記パスを測定するステップと、
ｅ）特に誤差平方を最小化することによって、前記ステップｄ）に従って得られたデータを、前記ステップｂ）及び／又は前記ステップｃ）に従う前記基準データと比較するステップと、
によって行われることを特徴とする、請求項１乃至請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステップｃ）に続くステップｃ’）において、前記ステップｂ）及び／又は前記ステップｃ）において得られた前記基準データが、前記ステップｄ）において前記測定のために使用される少なくとも前記第２の受信コイルの特性に変換されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
他のステップｆ）において、前記ステップｅ）における比較によって得られるデータが、画像を与えるためにピクセルのグレーの値に割り当てられ、その相対的なピクセル強度が、決定される外部パラメータの程度を表すことを特徴とする、請求項１５又は請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
他のステップｇ）において、前記ステップｆ）において得られた画像が、マージされた画像に表示されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ステップｄ）及びｅ）のシーケンスが、少なくとも一度繰り返されることを特徴とする、請求項１５乃至請求項１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
磁性粒子イメージング技法によって、検査領域の物理化学パラメータをイメージングするための機能化された磁性粒子組成であって、前記検査領域に存在する条件下におかれるとき、前記検査領域の磁性粒子の移動度及び／又は回転自由度が、物理化学条件に依存するやり方で及び／又はある程度それに依存して変化するように物理化学特性を変化させる、機能的なコーティング材料でコーティングされた磁性粒子を含む、磁性粒子組成。
【請求項２１】
前記磁性粒子が、異方性を有するモノドメイン粒子であり、その磁化が、幾何学的な回転によって、少なくとも部分的に反転される、請求項２０に記載の機能化された磁性粒子組成。
【請求項２２】
前記磁性粒子が、少なくとも０．１ｍＴ、好適には少なくとも０．５ｍＴの内部異方性磁界を有するモノドメイン粒子であり、及び／又は、前記組成が、少なくとも０．１ｍＴ、好適には少なくとも０．５ｍＴの条件の磁化曲線のヒステリシスループに開口部分を有する、請求項２１に記載の機能化された磁性粒子組成。
【請求項２３】
前記検査領域の温度をイメージングするための請求項２０乃至請求項２２のいずれか１項に記載の機能化された磁性粒子組成であって、前記機能的なコーティング材料が、前記検査領域の関心のある温度レンジ内の温度に依存する粘性を有する、機能化された磁性粒子組成。
【請求項２４】
前記検査領域の温度をイメージングするための請求項２０乃至請求項２２のいずれか１項に記載の機能化された磁性粒子組成であって、前記機能的なコーティングが、前記検査領域の関心のある温度ウィンドウ内に融解温度を有する材料である、機能化された磁性粒子組成。
【請求項２５】
前記検査領域の温度をイメージングするための請求項２４に記載の機能化された磁性粒子組成であって、前記粒子組成が、異なる融解温度を有する異なる機能的コーティングを有する少なくとも２つの異なる部分の混合を含む、機能化された磁性粒子組成。
【請求項２６】
前記検査領域が、生体であり、前記機能的なコーティング材料の融解温度が、３０乃至５０℃である、請求項２４又は請求項２５に記載の機能化された磁性粒子組成。
【請求項２７】
前記検査領域のｐＨをイメージングするための請求項２０乃至請求項２２のいずれか１項に記載の機能化された磁性粒子組成であって、前記機能的なコーティングが、水性媒体のｐＨに依存するレートで前記水性媒体中で加水分解する、例えばアミノ酸のような加水分解可能なコーティング材料を含む、機能化された磁性粒子組成。
【請求項２８】
前記磁性粒子が、前記検査領域の特定のターゲット分子に対して反応する官能基を含む材料でコーティングされ、前記磁性粒子が、ターゲット分子に結合した後、指定されたターゲット分子を含む領域と含まない領域との間の磁性粒子画像のコントラストを生成するように、低減された回転移動度を有する、請求項２０乃至請求項２２のいずれか１項に記載の機能化された磁性粒子組成。
【請求項２９】
前記官能基が特定のアミノ酸であり、前記ターゲット分子が酵素である、請求項２８に記載の機能化された磁性粒子組成。
【請求項３０】
前記官能基が、ターゲットＤＮＡ又はＲＮＡと相補的な及び／又は結合可能なＤＮＡ又はＲＮＡ鎖又はシーケンスである、請求項２８に記載の機能化された磁性粒子組成。
【請求項３１】
前記ターゲット分子が抗体である、請求項２８に記載の機能化された磁性粒子組成。
【請求項３２】
前記検査領域の酵素活性を検査するための請求項２０乃至請求項２３のいずれか１項に記載の機能化された磁性粒子組成であって、前記磁性粒子が、特に蛋白質のような、ターゲット酵素によって酵素分解される材料でコーティングされる、機能化された磁性粒子組成。
【請求項３３】
ステップ変化を有する磁化曲線を有する磁性粒子組成であって、前記ステップ変化は、前記ステップ変化の変曲点の周囲の大きさデルタの第１の磁界強度ウィンドウ内の磁化変化が、水性懸濁液中で測定されるとき、前記第１の磁界強度ウィンドウより下の大きさデルタ又は前記第１の磁界強度ウィンドウより上の大きさデルタの磁界強度ウィンドウ内の磁化変化より少なくとも３倍高く、デルタが、２０００マイクロテスラより小さく、磁化の前記ステップ変化が第１のデルタウィンドウ内で終了する時間が、０．０１秒より短いことを特徴とする、磁性粒子組成。
【請求項３４】
前記磁性粒子が、請求項３３に記載の磁性粒子組成である、請求項２０乃至請求項３３のいずれか１項に記載の機能化された磁性粒子組成。
【請求項３５】
検査対象の検査領域の物理的、化学的及び／又は生物学的特性又は状態変数、及び／又は物理的、化学的及び／又は生物学的特性又は状態変数の変化、の空間的に解像される決定を行う装置であって、
ａ）前記検査領域がより低い磁界強度をもつ第１のサブエリア及びより高い磁界強度をもつ第２のサブエリアからなるような、磁界強度の空間分布を有する磁界を生成する手段と、
ｂ）粒子の磁化が局所的に変化するように、前記検査領域の両方のサブ領域の空間位置を変化させる手段と、
ｃ）前記変化によって影響を及ぼされる前記検査領域の磁化に依存する信号を取得する手段と、
ｄ）前記検査領域における前記信号の空間分布に関する情報を得るために、前記信号を評価する手段と、
ｅ）請求項１５乃至請求項１９のいずれか１項に記載の方法において較正測定を実施する手段であって、基準サンプルに関する基準データを記録する手段、及び前記検査領域のその場の物理的、化学的及び／又は生物学的特性又は状態変数に関する空間的に解像される情報を評価するために、前記ステップｃ）及び／又は前記ステップｄ）にて得られた前記信号を前記基準データと比較する手段、を有する手段と、
を有する装置。
【請求項１】
検査領域の少なくとも部分領域に物理的、化学的及び／又は生物学的な影響を及ぼす変数、及び／又は前記検査領域の前記少なくとも部分領域における物理的、化学的及び／又は生物学的な条件、の効果の関数として、前記検査領域又はその一部の磁性粒子の空間分布の変化及び／又は特に回転移動度のような移動度を決定することによって、検査対象の前記検査領域における、特に物質濃度、温度、ｐＨ及び／又は物理的な場のような物理的、化学的及び／又は生物学的な特性又は状態変数、及び／又はこのような物理的、化学的及び／又は生物学的な特性又は状態変数の変化、の空間的に解像される決定の方法であって、
ａ）少なくとも１つの固体、粘体よび／又は液体のシェル又はコーティングを有する少なくとも部分的に覆われた及び／又はコーティングされた磁性粒子を、前記検査領域の少なくとも一部に導入し、及び／又は磁性粒子を前記検査領域の少なくとも一部に導入し、前記検査領域のこれらの粒子の少なくともいくつかを覆い及び／又はコーティングするステップと、
ｂ）前記検査領域に、低い磁界強度をもつ第１の部分領域及びより高い磁界強度をもつ第２の部分領域が生成されるような、磁界強度の空間プロファイルを有する磁界を生成するステップと、
ｃ）前記粒子の磁化が局所的に変化されるように、前記検査領域の前記２つの部分領域の特に相対的な空間位置を変化させ、又は前記第１の部分領域の前記磁界強度を変化させるステップと、
ｄ）前記変化によって影響を及ぼされる前記検査領域の磁化に依存する信号を検出するステップと、
ｅ）前記検査領域の前記磁性粒子の前記空間分布及び／又は移動度の変化に関する情報を得るために、前記信号を評価するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
前記ステップｂ）が、前記ステップａ）の前に行われ、前記ステップａ）及びｂ）が、本質的に同時に実行され、及び／又は前記ステップｃ）乃至ｅ）が、少なくとも一度繰り返されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記検査対象が、特に熱可塑性ポリマー又はポリマーブレンドのようなポリマー材料、ポリマーメルト、微生物、植物、植物の一部、生物又は生物の一部である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記検査領域の前記磁性粒子の移動度の程度は、連続的に又は間隔をおいて決定され、特に温度、濃度及び／又は粘性のような前記検査領域の状態変数又は特性と相関する、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
形成されている又は硬化しているポリマーメルトの磁性粒子の移動度の程度が、連続的に又は間隔をおいて決定され、特に熱可塑性ポリマーのようなポリマー材料の融解の程度と相関することを特徴とする、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記磁性粒子の少なくともいくつかが、異方性特性を有することを特徴とする、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記磁性粒子の効果的な異方性は、前記粒子の磁化の反転が幾何学的回転及びニール回転によって生じるに十分大きいことを特徴とする、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記磁性粒子が、その磁化がブラウン回転及びニール回転によって反転されるモノドメイン粒子であることを特徴とする、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記磁性粒子は、硬磁性又は軟磁性のマルチドメイン粒子であることを特徴とする、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記磁性粒子が、硬磁性材料を含むことを特徴とする、前記請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
硬磁性材料が、Ａｌ−Ｎｉ、Ａｌ−Ｎｉ−Ｃｏ及びＦｅ−Ｃｏ−Ｖ合金、更にはバリウムフェライトを含むことを特徴とする、請求項１乃至請求項１０の前述の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
被覆又はコーティングのための材料が、電磁放射又は超音波によって及び／又は機械的手段によって、熱的に、化学的に、生化学的に分解され又は溶解されることができることを特徴とする、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
被覆又はコーティングのための材料が、多糖類、澱粉、特にデキストリン又はシクロデキストリン、ワックス、油、油脂、グリセリン、ゲル、又はプラスチック、特に熱可塑性ポリマー又はその混合物を含むことを特徴とする、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記磁性粒子の少なくともいくつかが、少なくとも１つの蛋白質、ポリペプチド、抗体及び／又はオルガノシランからなるコーティング又は被覆を有することを特徴とする、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記評価が、
ａ）前記検査領域内で低い磁界強度をもつ前記第１の部分領域を移動させるためのパスを選択するステップと、
ｂ）少なくとも２、特に複数の外部パラメータがある場合、少なくとも第１の受信コイルを使用して、前記ステップａ）に従う前記パスに沿って、少なくとも１つの位置、特に複数の位置において基準サンプルによる基準データを記録するステップと、
ｃ）前記ステップｂ）において記録されないポイント及び外部パラメータに関して、前記ステップｂ）において記録された前記基準データを補間し、及び／又は外挿するステップと、
ｄ）少なくとも前記第１及び／又は第２の受信コイルを介して、前記ステップｂ）に従って基準サンプルによってデータを記録するために使用されたのと同じシーケンスで、前記検査領域内の前記パスを測定するステップと、
ｅ）特に誤差平方を最小化することによって、前記ステップｄ）に従って得られたデータを、前記ステップｂ）及び／又は前記ステップｃ）に従う前記基準データと比較するステップと、
によって行われることを特徴とする、請求項１乃至請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステップｃ）に続くステップｃ’）において、前記ステップｂ）及び／又は前記ステップｃ）において得られた前記基準データが、前記ステップｄ）において前記測定のために使用される少なくとも前記第２の受信コイルの特性に変換されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
他のステップｆ）において、前記ステップｅ）における比較によって得られるデータが、画像を与えるためにピクセルのグレーの値に割り当てられ、その相対的なピクセル強度が、決定される外部パラメータの程度を表すことを特徴とする、請求項１５又は請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
他のステップｇ）において、前記ステップｆ）において得られた画像が、マージされた画像に表示されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ステップｄ）及びｅ）のシーケンスが、少なくとも一度繰り返されることを特徴とする、請求項１５乃至請求項１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
磁性粒子イメージング技法によって、検査領域の物理化学パラメータをイメージングするための機能化された磁性粒子組成であって、前記検査領域に存在する条件下におかれるとき、前記検査領域の磁性粒子の移動度及び／又は回転自由度が、物理化学条件に依存するやり方で及び／又はある程度それに依存して変化するように物理化学特性を変化させる、機能的なコーティング材料でコーティングされた磁性粒子を含む、磁性粒子組成。
【請求項２１】
前記磁性粒子が、異方性を有するモノドメイン粒子であり、その磁化が、幾何学的な回転によって、少なくとも部分的に反転される、請求項２０に記載の機能化された磁性粒子組成。
【請求項２２】
前記磁性粒子が、少なくとも０．１ｍＴ、好適には少なくとも０．５ｍＴの内部異方性磁界を有するモノドメイン粒子であり、及び／又は、前記組成が、少なくとも０．１ｍＴ、好適には少なくとも０．５ｍＴの条件の磁化曲線のヒステリシスループに開口部分を有する、請求項２１に記載の機能化された磁性粒子組成。
【請求項２３】
前記検査領域の温度をイメージングするための請求項２０乃至請求項２２のいずれか１項に記載の機能化された磁性粒子組成であって、前記機能的なコーティング材料が、前記検査領域の関心のある温度レンジ内の温度に依存する粘性を有する、機能化された磁性粒子組成。
【請求項２４】
前記検査領域の温度をイメージングするための請求項２０乃至請求項２２のいずれか１項に記載の機能化された磁性粒子組成であって、前記機能的なコーティングが、前記検査領域の関心のある温度ウィンドウ内に融解温度を有する材料である、機能化された磁性粒子組成。
【請求項２５】
前記検査領域の温度をイメージングするための請求項２４に記載の機能化された磁性粒子組成であって、前記粒子組成が、異なる融解温度を有する異なる機能的コーティングを有する少なくとも２つの異なる部分の混合を含む、機能化された磁性粒子組成。
【請求項２６】
前記検査領域が、生体であり、前記機能的なコーティング材料の融解温度が、３０乃至５０℃である、請求項２４又は請求項２５に記載の機能化された磁性粒子組成。
【請求項２７】
前記検査領域のｐＨをイメージングするための請求項２０乃至請求項２２のいずれか１項に記載の機能化された磁性粒子組成であって、前記機能的なコーティングが、水性媒体のｐＨに依存するレートで前記水性媒体中で加水分解する、例えばアミノ酸のような加水分解可能なコーティング材料を含む、機能化された磁性粒子組成。
【請求項２８】
前記磁性粒子が、前記検査領域の特定のターゲット分子に対して反応する官能基を含む材料でコーティングされ、前記磁性粒子が、ターゲット分子に結合した後、指定されたターゲット分子を含む領域と含まない領域との間の磁性粒子画像のコントラストを生成するように、低減された回転移動度を有する、請求項２０乃至請求項２２のいずれか１項に記載の機能化された磁性粒子組成。
【請求項２９】
前記官能基が特定のアミノ酸であり、前記ターゲット分子が酵素である、請求項２８に記載の機能化された磁性粒子組成。
【請求項３０】
前記官能基が、ターゲットＤＮＡ又はＲＮＡと相補的な及び／又は結合可能なＤＮＡ又はＲＮＡ鎖又はシーケンスである、請求項２８に記載の機能化された磁性粒子組成。
【請求項３１】
前記ターゲット分子が抗体である、請求項２８に記載の機能化された磁性粒子組成。
【請求項３２】
前記検査領域の酵素活性を検査するための請求項２０乃至請求項２３のいずれか１項に記載の機能化された磁性粒子組成であって、前記磁性粒子が、特に蛋白質のような、ターゲット酵素によって酵素分解される材料でコーティングされる、機能化された磁性粒子組成。
【請求項３３】
ステップ変化を有する磁化曲線を有する磁性粒子組成であって、前記ステップ変化は、前記ステップ変化の変曲点の周囲の大きさデルタの第１の磁界強度ウィンドウ内の磁化変化が、水性懸濁液中で測定されるとき、前記第１の磁界強度ウィンドウより下の大きさデルタ又は前記第１の磁界強度ウィンドウより上の大きさデルタの磁界強度ウィンドウ内の磁化変化より少なくとも３倍高く、デルタが、２０００マイクロテスラより小さく、磁化の前記ステップ変化が第１のデルタウィンドウ内で終了する時間が、０．０１秒より短いことを特徴とする、磁性粒子組成。
【請求項３４】
前記磁性粒子が、請求項３３に記載の磁性粒子組成である、請求項２０乃至請求項３３のいずれか１項に記載の機能化された磁性粒子組成。
【請求項３５】
検査対象の検査領域の物理的、化学的及び／又は生物学的特性又は状態変数、及び／又は物理的、化学的及び／又は生物学的特性又は状態変数の変化、の空間的に解像される決定を行う装置であって、
ａ）前記検査領域がより低い磁界強度をもつ第１のサブエリア及びより高い磁界強度をもつ第２のサブエリアからなるような、磁界強度の空間分布を有する磁界を生成する手段と、
ｂ）粒子の磁化が局所的に変化するように、前記検査領域の両方のサブ領域の空間位置を変化させる手段と、
ｃ）前記変化によって影響を及ぼされる前記検査領域の磁化に依存する信号を取得する手段と、
ｄ）前記検査領域における前記信号の空間分布に関する情報を得るために、前記信号を評価する手段と、
ｅ）請求項１５乃至請求項１９のいずれか１項に記載の方法において較正測定を実施する手段であって、基準サンプルに関する基準データを記録する手段、及び前記検査領域のその場の物理的、化学的及び／又は生物学的特性又は状態変数に関する空間的に解像される情報を評価するために、前記ステップｃ）及び／又は前記ステップｄ）にて得られた前記信号を前記基準データと比較する手段、を有する手段と、
を有する装置。
【公表番号】特表２００６−５２３４９４（Ｐ２００６−５２３４９４Ａ）
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０６８５２（Ｐ２００６−５０６８５２）
【出願日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０５０４４７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９１３９６
【国際公開日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【出願人】（５９００００２４８）コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ (12,071)
【氏名又は名称原語表記】Ｋｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｎ．Ｖ．
【住所又は居所原語表記】Ｇｒｏｅｎｅｗｏｕｄｓｅｗｅｇ １，５６２１ ＢＡ Ｅｉｎｄｈｏｖｅｎ， Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０５０４４７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９１３９６
【国際公開日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【出願人】（５９００００２４８）コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ (12,071)
【氏名又は名称原語表記】Ｋｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｎ．Ｖ．
【住所又は居所原語表記】Ｇｒｏｅｎｅｗｏｕｄｓｅｗｅｇ １，５６２１ ＢＡ Ｅｉｎｄｈｏｖｅｎ， Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]