環状アミン誘導体又はその塩
【課題】ＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有する新規化合物を見出し、ＩＬ−６の異常産生に伴う疾患に対する治療、予防又は抑制剤を提供すること。
【解決手段】下記一般式（１）で表される、化合物又はその塩。
（式中、Ｘは単結合等を示し、Ｙ１−Ｙ２は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ＝等を示し、Ｚは単結合等を示し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは水素原子等を示し、Ｒ３及びＲ４は水素原子等を示す。ただし、Ｒ１ａ及びＲ２ａが同時に水素原子を示すことはない。）
【解決手段】下記一般式（１）で表される、化合物又はその塩。
（式中、Ｘは単結合等を示し、Ｙ１−Ｙ２は−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ＝等を示し、Ｚは単結合等を示し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは水素原子等を示し、Ｒ３及びＲ４は水素原子等を示す。ただし、Ｒ１ａ及びＲ２ａが同時に水素原子を示すことはない。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミン誘導体又はその塩に関する。より詳細には、本発明は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）シグナル伝達阻害作用を有する環状アミン誘導体又はその塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
サイトカインは、細胞間の情報伝達を担うタンパク質性因子である。サイトカインが持つ細胞増殖、分化などの生理活性は、細胞膜上のサイトカイン受容体とサイトカインが結合することによって発揮される。サイトカインの異常産生は、癌、炎症、アレルギー、自己免疫疾患等にも深く関与していることが報告されている（非特許文献１）。サイトカインの一つであるＩＬ−６は多機能性サイトカインであり、１）活性化Ｂ細胞の抗体産生を誘導する、２）ハイブリドーマ、プラズマサイトーマ、ミエローマの増殖を誘導する、３）Ｔ細胞に作用し、増殖及び細胞傷害性Ｔ細胞への分化を誘導する、４）造血幹細胞を刺激し、多分化能コロニーを形成させる、５）肝細胞に作用し、炎症や組織の損傷に対する生体反応に起因する急性期タンパク質の合成を誘導する、６）骨髄性白血病細胞株の増殖を抑制し、マクロファージへの分化を誘導する、７）神経細胞の分化を誘導する等の機能を有することが知られている。従って、ＩＬ−６活性の制御の破綻は様々な重篤な疾患を引き起こす要因となる。そのような疾患の例として、関節リウマチ、血管炎症候群、二次性アミロイドーシス、キャッスルマン病、間質性肺炎（リンパ球性間質性肺炎；ＬＩＰ）、増殖性糸球体腎炎、炎症性腸疾患（クローン病）、腎移植に伴う拒絶、骨粗鬆症、エイズ、ＩＬ−６産生腫瘍（多発性骨髄腫、腎癌、子宮頸癌、肺癌、心房粘液腫）及び悪液質等が挙げられる。
【０００３】
これまでにＩＬ−６の異常産生に伴う疾患に対して、ヒト型化抗ヒトＩＬ−６受容体抗体（トシリズマブ）によるＩＬ−６の機能阻害が、有効な治療法になることが示されている。しかし、トシリズマブはヒト型化抗体とはいえマウス由来の異種タンパク質を含むため、トシリズマブに対する抗体の出現を否定することはできず、トシリズマブの作用低下及びアナフィラキシー出現の危険性も完全に除外できない。また、トシリズマブは高分子（分子量１５０ｋＤ）であるため、静脈内投与を余儀なくされ、患者の利便性を著しく損なっている。さらにトシリズマブは高額であるため、経済的にも負担がかかる。従って、上記のＩＬ−６の異常産生に伴う疾患の治療、予防又は抑制剤として優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
【０００４】
現在、ＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有する化合物としては、特許文献１記載の下記式（Ａ）で表される化合物や、特許文献２記載の下記式（Ｂ）で表される化合物が知られている。
【化１】
【化２】
【０００５】
【特許文献１】特開２００３−１８３１６１号明細書
【特許文献２】特開２００２−２６５４９３号明細書
【非特許文献１】Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｔ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８巻、ｐ．５９３−５９７、１９９２年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有する新規化合物を見出し、ＩＬ−６の異常産生に伴う疾患に対する治療、予防又は抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表される新規環状アミン及びその塩が、ＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［５］を提供する。
［１］下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
【化３】
（式中、
Ｘは、単結合又は−ＣＨ２−を示し、
Ｙ１−Ｙ２は、式
【化４】
で表される基を示し、
Ｚは、単結合、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−を示し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、ただし、Ｒ１ａ及びＲ２ａが同時に水素原子を示すことはなく、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）
［２］Ｚが−ＣＨ２−である、上記［１］記載の化合物又はその塩。
［３］Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｒ１ａがハロゲン原子であり、Ｒ２ａが水素原子である、上記［１］記載の化合物又はその塩。
［４］Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｘが単結合であり、Ｒ１ａがハロゲン原子であり、Ｒ２ａが水素原子であり、
Ｙ１−Ｙ２が式
【化５】
で表される基である、上記［１］記載の化合物又はその塩。
［５］Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｘが単結合であり、Ｒ１ａがハロゲン原子であり、Ｒ２ａが水素原子であり、
Ｙ１−Ｙ２が式
【化６】
で表される基である、上記［１］記載の化合物又はその塩。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の環状アミン誘導体及びその塩は、優れたＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有する。従って、本発明の環状アミン誘導体及びその塩は、ＩＬ−６の異常産生に伴う疾患の治療、予防又は抑制に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本明細書において使用する用語及び記号の意味を説明し、本発明の内容をより詳細に説明する。
【００１１】
本明細書において、化合物の構造式を一定の異性体を用いて表すことがあるが、その構造式に限定する意図はなく、化合物の構造上生ずる総ての異性体（幾何異性体、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体及び回転異性体等）及び異性体の混合物も当該化合物に含まれる。また、本発明に係る化合物に鏡像異性体が存在する場合、光学活性体及びラセミ体のいずれもが含まれる。
【００１２】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００１３】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例として、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基及び２，３−ジメチル−２−ブチル基が挙げられる。
【００１４】
好ましい「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、炭素数１〜３個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基（以下、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」という）であり、具体例として、メチル基、エチル基、１−プロピル基及び２−プロピル基が挙げられる。
【００１５】
「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」及び上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」における水素原子の一部又は全部が上記「ハロゲン原子」により置換された基を示し、具体例として、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」の他、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び２，２，２−トリフルオロエチル基が挙げられる。
【００１６】
好ましい「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基」である。
【００１７】
以下、本発明の化合物及びその塩の各記号の好ましい態様について説明する。
【００１８】
上記Ｒ１ａ及びＲ２ａは、一方が水素原子であり、他方がフッ素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であることが好ましく、一方が水素原子であり、他方がフッ素原子又はトリフルオロメチル基であることがより好ましい。
【００１９】
上記Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは水素原子であることが好ましく、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、式
【化７】
で表される位置で置換されていることが好ましい。このような位置で置換されているＲ１ａ及びＲ２ａのうち、どちらか一方は水素原子であることがより好ましい。
【００２０】
さらに好ましいＲ１ａ及びＲ２ａの組合せとしては、以下の式で表される組合せが挙げられる。
【化８】
【００２１】
上記Ｒ３及びＲ４は、共に水素原子であるか、或いは共にメチル基であることが好ましく、上記Ｘは、単結合であることが好ましく、上記Ｚは−ＣＨ２−であることが好ましい。
【００２２】
上記Ｙ１−Ｙ２のうち、
【化９】
で表される基は、Ｅ型であることが好ましい。
【００２３】
上記Ｙ１−Ｙ２は式
【化１０】
で表される基であることが好ましく、式
【化１１】
で表される基であることがより好ましい。
【００２４】
本発明の化合物の塩は、本発明の化合物と薬学上許容できる塩基（例えば、無機又は有機塩基）又は酸（例えば、無機又は有機酸）との塩を意味し、好ましくは酸との塩である。
【００２５】
薬学上許容できる無機塩基から誘導される塩としては、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン酸、カリウム及びナトリウム等の無機塩基との塩（特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マンガン、カリウム及びナトリウム塩）が挙げられる。
【００２６】
薬学上許容できる有機塩基から誘導される塩としては、例えば、第一、第二、第三アミン、置換アミン（例えば天然に存在する置換アミン）、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂等の有機塩基（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）との塩が挙げられる。
【００２７】
薬学上許容できる無機酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸との塩が挙げられる。
【００２８】
薬学上許容できる有機酸から誘導される塩としては、例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００２９】
さらに、本発明の化合物及びその塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある。上述の好ましい化合物を含めて、上記一般式（１）で表される環状アミン誘導体及びその塩が形成する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
【００３０】
本発明の化合物又はその塩は、種々の合成法によって製造することができる。以下、代表的な製造法（Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法及びＧ法）について説明する。
【００３１】
（Ａ法）
【化１２】
（上記スキーム中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＺは上記定義と同じであり、ｎは１〜３の整数を示す。）
【００３２】
（第一工程）
本工程は、化合物（１）と化合物（２）とから化合物（３）を製造する工程である。本工程は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で−２０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００３３】
（第二工程）
本工程は、化合物（３）のニトロ基を還元して、化合物（４）を製造する工程である。本工程は、例えば化合物（３）に対して１〜２０当量の鉄を用いて、酢酸中で常温〜１００℃で１〜２４時間処理することにより実施することができる。また、パラジウムやラネーニッケルを用いて、常温〜１００℃で１〜２４時間処理することにより実施することができる。
【００３４】
（第三工程）
本工程は、化合物（４）をアシル化して化合物（６）を製造する工程である。本工程は適当な塩基の存在下に行うことが好ましい。本工程に用いる塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。本工程は、反応に関与しない不活性な溶媒を用いて行うことが好ましく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン又はトルエン等が例示できる。これらの溶媒は単独であるいは任意の比で混合して用いられる。本工程は−２０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００３５】
（第四工程）
本工程は、化合物（６）と化合物（７）とから化合物（８）を製造する工程である。本工程は、化合物（７）を化合物（６）に対して１〜２０当量用いて、塩基の存在下又は非存在下で行うことができる。塩基を用いる場合、適当な塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩基が挙げられる。溶媒を用いる場合には、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、スルホラン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール又は水等が用いられる。本工程は−２０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００３６】
（Ｂ法）
【化１３】
（上記スキーム中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＺは上記定義と同じである。）
【００３７】
（第一工程）
本工程は、化合物（９）と化合物（２）とから化合物（１０）を製造する工程である。本工程は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で−２０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００３８】
（第二工程）
本工程は、化合物（１０）と化合物（１１）とから化合物（１２）を製造する工程である。本工程は、例えば、水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中で−２０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００３９】
（第三工程）
本工程は、化合物（１２）のエステル基を加水分解することにより化合物（１３）を製造する工程である。本工程は、定法に従い、塩基存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられる。本工程は、通常、０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４０】
（第四工程）
本工程は、化合物（１３）と化合物（７）との縮合反応によって化合物（１４）を製造する工程である。本工程で用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）等が挙げられ、これらは固体状又は適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本縮合反応は−２０〜８０℃で実施することができる。
また、本工程の縮合反応は、カルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステルを経由して行うこともでき、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、−２０〜８０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４１】
（Ｃ法）
【化１４】
（上記スキーム中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは上記定義と同じであり、Ｒはアルキル基等の基を示し、Ｗは酸素原子又はＮＨを示し、Ｙ２は窒素原子又はメチン基を示し、ＰＧは保護基を示し、ｎは１〜３の整数を示す。ＰＧで表される保護基としては、例えばアセチル基などのアシル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基などが挙げられる。）
【００４２】
（第一工程）
本工程は、化合物（１０）から化合物（１５）を製造する工程である。本工程は、例えば、メタノール溶媒中、シアン化ナトリウムと過マンガン酸カリウムで、０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。なお、この場合の化合物（１５）におけるＲはメチル基となる。
【００４３】
（第二工程）
本工程は、化合物（１５）のエステル基を加水分解することにより化合物（１６）を製造する工程である。本工程は、上記Ｂ法・第三工程に準じて行うことができる。
【００４４】
（第三工程）
本工程は、化合物（１６）と化合物（１７）とから、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応により化合物（１８）を製造する工程である。本工程は、例えば、トルエン溶媒中、トリエチルアミンなどの有機塩基存在下、ジフェニルホスホリルアジドで、０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４５】
（第四工程）
本工程は、化合物（１８）の脱保護を行って化合物（１９）を製造する工程である。本工程は、公知の方法、例えば「Protecting Groups in Organic Synthesis (John Wily and Sons刊（1999年））」などに従い、化合物（１８）における保護基ＰＧを脱保護することで行うことができる。例えば、酸、塩基、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。
【００４６】
（第五工程）
本工程は、化合物（１９）と化合物（２０）とを脱水縮合して化合物（２１）を製造する工程である。本工程は、通常、トリアセトキシボロハイドライドやシアノボロハイドライド等の還元剤とともに、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒を用いて溶媒中で、−２０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４７】
（Ｄ法）
【化１５】
（上記スキーム中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４及びＺは上記定義と同じである。）
【００４８】
（第一工程）
本工程は、化合物（１０）のホルミル基を還元することにより化合物（２２）を製造する工程である。本工程に用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）、リチウムアルミニウムハイドライド、リチウムボロハイドライド等が挙げられる。本工程に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本工程は０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４９】
（第二工程）
本工程は、化合物（２２）から化合物（２３）を製造する工程である。本工程は、化合物（２２）とフタルイミドとを、酢酸、活性メチレン化合物などの弱酸、アゾジカルボン酸エチル、アゾジカルボン酸イソプロピルなどのアゾジカルボン酸エステル類、及びトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのリン試薬の存在下反応させることにより実施することができる。本工程に用いる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン等が用いられる。本工程は−８０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５０】
（第三工程）
本工程は、化合物（２３）からＧａｂｒｉｅｌ反応により化合物（２４）を製造する工程である。本工程は例えば、エタノール溶媒中、ヒドラジン一水和物で、０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５１】
（第四工程）
本工程は、化合物（２４）と化合物（２５）とから化合物（２６）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第三工程に準じて行うことができる。
【００５２】
（第五工程）
本工程は、化合物（２６）と化合物（７）とから化合物（２７）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第四工程に準じて行うことができる。
【００５３】
（Ｅ法）
【化１６】
（上記スキーム中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｗ、Ｙ２、ＰＧ及びｎは上記Ｃ法における定義と同じである。）
【００５４】
（第一工程）
本工程は、化合物（２４）と化合物（１７）とから化合物（２８）を製造する工程である。本工程は、例えばカルボニルジイミダゾールを用いて、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンを用いて、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下行うことができる。本工程は０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５５】
（第二工程）
本工程は、化合物（２８）の脱保護を行って化合物（２９）を製造する工程である。本工程は、上記Ｃ法・第四工程に準じて行うことができる。
【００５６】
（第三工程）
本工程は、化合物（２９）と化合物（２０）とから化合物（３０）を製造する工程である。本工程は、上記Ｃ法・第五工程に準じて行うことができる。
【００５７】
（Ｆ法）
【化１７】
（上記スキーム中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＺは上記定義と同じであり、ｎは１〜３の整数を示す。）
【００５８】
（第一工程）
本工程は、化合物（３１）と化合物（３２）とから化合物（３３）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第一工程に準じて行うことができる。
【００５９】
（第二工程）
本工程は、化合物（３３）と化合物（５）とから化合物（３４）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第三工程に準じて行うことができる。
【００６０】
（第三工程）
本工程は、化合物（３４）と化合物（７）とから化合物（３５）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第四工程に準じて行うことができる。
【００６１】
（Ｇ法）
【化１８】
（上記スキーム中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＺは上記定義と同じである。）
【００６２】
（第一工程）
本工程は、化合物（８）のカルボニル基を還元することにより化合物（３６）を製造する工程である。本工程に用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、リチウムアルミニウムハイドライド、リチウムボロハイドライド等が挙げられる。本工程に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本工程は−８０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００６３】
（第二工程）
本工程は化合物（３６）をアシル化して化合物（３８）を製造する工程である。本工程は適当な塩基の存在下に行うことが好ましい。本工程に用いる塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム又はリン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。本工程は、反応に関与しない不活性な溶媒を用いて行うことが好ましく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン又はトルエン等が例示できる。これらの溶媒は単独であるいは任意の比で混合して用いられる。本工程は−２０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００６４】
上述の方法等により合成される本発明の化合物は、通常の分離手段（例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって単離、精製することができる。また、得られた化合物が塩を形成し得る場合には、通常の方法あるいはそれに準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造することができる。
【００６５】
本発明の化合物もしくはその塩は、単独で、又は適宜、薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の製剤として経口的に、又は注射剤若しくは座剤等の製剤として非経口的に医薬組成物として投与することができる。
【００６６】
これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００６７】
賦形剤は、有機系賦形剤又は無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルラン等であり得る。無機賦形剤は、例えば、軽質無機ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は硫酸カルシウムのような硫酸塩等であり得る。
【００６８】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガムのようなワックス類；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水ケイ酸、ケイ酸水和物のようなケイ酸類；又は上記デンプン誘導体であり得る。
【００６９】
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は上記賦形剤と同様の化合物であり得る。
【００７０】
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；又はカルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
【００７１】
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなクレゾール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又はソルビン酸であり得る。
【００７２】
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料であり得る。
【００７３】
希釈剤は、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖注射液等の通常使用されるものであり得る。
【００７４】
本発明の化合物又はその塩の投与量は、その種類、投与ルート、患者の年齢、症状等により異なるが、例えば人を含む哺乳動物に対して、本発明の化合物又はその塩として０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回又は数回に分割して投与する。
【実施例】
【００７５】
以下、参考例、実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明する。参考例は、本発明化合物の製造に用いる原料化合物の製造例を示したものである。ただし、以下の参考例、実施例及び試験例は例示的なものであり、本発明はいかなる場合も以下の具体例に限定されるものではない。
【００７６】
（参考例１）
２−（４−クロロフェニルチオ）ニトロベンゼン
【化１９】
４−クロロチオフェノール（５．２０ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却後、炭酸カリウム（１５ｇ）加えた。０℃で１５分撹拌した後、２−フルオロニトロベンゼン（５．００ｇ）を滴下した。反応液を常温に戻し、１時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をヘキサンに懸濁した。沈殿をろ取し、乾燥し、黄色固体として２−（４−クロロフェニルチオ）ニトロベンゼン（８．８６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.24 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.37 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz).
【００７７】
（参考例２）
２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン
【化２０】
２−（４−クロロフェニルチオ）ニトロベンゼン（参考例１の化合物：２００ｍｇ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶かし、鉄粉（８４０ｍｇ）を加え、６０℃で１．５時間撹拌した。反応液を氷にあけ、炭酸水素ナトリウムで塩基性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、無色油状物として２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン（１８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 (2H, br s), 6.72-6.78 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz).
【００７８】
（参考例３）
２−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）アセトアニリド
【化２１】
２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン（参考例２の化合物：１８０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ピリジン（０．２ｍＬ）を加えた。０℃に冷却後、クロロアセチルクロリド（０．０６ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。０℃で１時間撹拌した後、少量の水を加え反応を止めた。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、褐色固体として２−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）−アセトアニリド（２５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.10 (2H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.23 (3H, m), 7.48 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 9.42 (1H, s).
【００７９】
（参考例４）
３−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）プロピオアニリド
【化２２】
参考例３と同様の方法により、２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン（参考例２の化合物：５０２ｍｇ）、及び３−クロロプロピオニルクロリド（０．２２ｍＬ）から無色粉末として３−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）−プロピオアニリド（５１３ｍｇ）を得た。
1H -NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.72(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.77(2H, t, J = 6.1 Hz), 6.99(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.22(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.57(1H, d, J = 7.3 Hz), 8.27(1H, brs), 8.46(1H, d, J = 7.3 Hz).
【００８０】
（参考例５）
２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−メチルプロピルアミド
【化２３】
２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン（参考例２の化合物：２０２ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ）、α―ブロモイソブチリルブロミド（０．１１５ｍＬ）を加え、４時間常温で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ，ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、黄色油状物として２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−メチルプロピルアミド（３１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.86(6H, s), 7.01(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14-7.24(3H, m), 7.49(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.62(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 9.49(1H, brs).
【００８１】
（参考例６）
２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド
【化２４】
４−クロロベンゼンチオール（３．０１ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（５．７５ｇ）、２−フルオロベンズアルデヒド（２．４４ｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、黄色粉末として２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（４．６７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.47(6H, m), 7.89(1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.36(1H, s).
【００８２】
（参考例７）
（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸エチル
【化２５】
トリエチルホスホノアセテート（４．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（７５０ｍｇ）を加えた。０℃で１５分撹拌した後、２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（参考例６の化合物：３．２８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、滴下後反応液を常温に戻し、２時間撹拌した。その後、少量の水を加えて反応を止めた。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）で精製し、無色固体として（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸エチル（４．１９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.36 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.31-7.38 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【００８３】
（参考例８）
（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸
【化２６】
（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸エチル（参考例７の化合物：２．００ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、４０ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液を氷にあけ、希塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、無色固体として（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸（１．７０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.38 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.39 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.32 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【００８４】
（参考例９）
２−（４−クロロフェニルチオ）安息香酸メチル
【化２７】
２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（参考例６の化合物：２．６４ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、シアン化ナトリウム（２．５８ｇ）を加え常温で２時間撹拌後、二酸化マンガン（９．２０ｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えセライトろ過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、無色粉末として２−（４−クロロフェニルチオ）安息香酸メチル（２．６１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95(3H, s), 6.81(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.23-7.31(1H, m), 7.40(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98(1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
【００８５】
（参考例１０）
２−（４−クロロフェニルチオ）安息香酸
【化２８】
２−（４−クロロフェニルチオ）安息香酸メチル（参考例９の化合物：１．５７ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に水酸化カリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１７ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で酸性とした後、結晶をろ取し、水で洗浄後乾燥し無色粉末として２−（４−クロロフェニルチオ）安息香酸（１．４４ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δ 6.43(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.90(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.06(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.167.26(4H, m), 7.58(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 12.94(1H, brs).
【００８６】
（参考例１１）
４−｛３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］ウレイド｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９】
２−（４−クロロフェニルチオ）安息香酸（参考例１０の化合物：１５０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、ジフェニルホスホリルアジド（０．１４７ｍＬ）とトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ）を加え３時間加熱還流した。放冷後、４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（１１３ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、無色アモルファスとして４−｛３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］ウレイド｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.32(2H, m), 1.45(9H, s), 1.88(2H, d, J = 9.8 Hz), 2.82(2H, t, J = 12.2 Hz), 3.60-2.76(1H, m), 3.92-4.20(2H, m), 4.46(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.81(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.23-7.31(1H, m), 7.40(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98(1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
【００８７】
（参考例１２）
４−｛［２―（４−クロロフェニルチオ）フェニルカルバモイルオキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０】
参考例１１と同様の方法により、２−（４−クロロフェニルチオ）安息香酸（参考例１０の化合物：３００ｍｇ）、及び４−ヒドロキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（２９２ｍｇ）から無色粉末として４−｛［２―（４−クロロフェニルチオ）フェニルカルバモイルオキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ）を得た。
1H- NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.23(2H, m), 1.46(9H, s), 1.63(2H, d, J = 13.5 Hz), 1.73-1.85(1H, m), 2.62-2.73(2H, m), 3.97(2H, d, J = 6.7 Hz), 4.02-4.18(2H, m), 6.99(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.20(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.55(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.63(1H, brs), 8.20(1H, d, J = 7.9 Hz).
【００８８】
（参考例１３）
１−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−３−（ピペリジン−４−イル）ウレア
【化３１】
４−｛３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］ウレイド｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１１の化合物：１８５ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸（０．３００ｍＬ）を加え、常温で一晩攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりアルカリ性とし酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、無色アモルファスとして１−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−３−（ピペリジン−４−イル）ウレア（１５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.68(2H, m), 2.00(2H, d, J = 11.0 Hz), 2.84(2H, t, J = 11.0 Hz), 3.26(2H, d, J = 11.0 Hz), 3.70-3.84(1H, m), 5.58(1H, brs), 6.97-7.07(3H, m), 7.17(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.42-7.50(2H, m), 8.09(1H, d, J = 7.9 Hz).
【００８９】
（参考例１４）
ピペリジン−４−イルメチル２−（４−クロロフェニルチオ）フェニルカーバメイト
【化３２】
参考例１３と同様の方法により、４−｛［２―（４−クロロフェニルチオ）フェニルカルバモイルオキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１２の化合物：２１０ｍｇ）から無色アモルファスとしてピペリジン−４−イルメチル２−（４−クロロフェニルチオ）フェニルカーバメイト（１６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.39(2H, m), 1.72(2H, d, J = 12.8Hz), 1.75-1.87(1H, m), 2.67(2H, td, J = 12.2, 2.4 Hz), 3.21(2H, d, J = 12.2 Hz), 3.98(2H, d, J = 6.7 Hz), 6.99(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03(1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.20(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45(1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.54(1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.64(1H, s), 8.20(1H, d, J = 8.6 Hz).
【００９０】
（参考例１５）
［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタノール
【化３３】
２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（参考例６の化合物：１．５０ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２３２ｍｇ）を加え常温で４時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、無色油状物として［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタノール（１．４９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77(2H, d, J = 6.7 Hz), 7.11(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.31(3H, m), 7.34-7.41(2H, m), 7.53(1H, d, J = 7.3 Hz).
【００９１】
（参考例１６）
２−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化３４】
［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタノール（参考例１５の化合物：７０５ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、フタルイミド（４９０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（８８０ｍｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．８３ｍＬ）を加え、常温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、無色粉末として２−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン（１．０１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.04(2H, s), 7.06(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.35(3H, m), 7.43(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.67-7.75(2H, m), 7.78-7.84(2H, m).
【００９２】
（参考例１７）
［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタナミン
【化３５】
２−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン（参考例１６の化合物：１．０１ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（０．３８ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液をろ過、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮し無色油状物として［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタナミン（６２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94(2H, s), 7.12(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.27(3H, m), 7.30-7.38(2H, m), 7.44(1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz).
【００９３】
（参考例１８）
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド
【化３６】
参考例３と同様の方法により、［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタナミン（ 参考例１７の化合物：３０２ｍｇ）から無色粉末として２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド（２８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.01(2H, s), 4.60(2H, d, J = 5.5 Hz), 6.93(1H, brs), 7.10(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.28(2H, m), 7.30(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.41(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.45(1H, dd, J = 7.3 , 1.2 Hz).
【００９４】
（参考例１９）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛３−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］ウレイド｝ピペリジン
【化３７】
［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタナミン（参考例１７の化合物：２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１８５ｍｇ）を加え１時間撹拌した。反応液に、４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（２２１ｍｇ）を加え、常温で時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡黄色アモルファスとして１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛３−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］ウレイド｝ピペリジン（１１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.28(2H, m), 1.45(9H, s), 1.80-1.92(2H, m), 2.82(2H, t, J = 10.4 Hz), 3.60-3.72(1H, m), 3.90-4.06(3H, m), 4.44(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.61(1H, d, J = 6.1 Hz), 7.08(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.41(5H, m), 7.48(1H, d, J = 7.9 Hz).
【００９５】
（参考例２０）
１−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］−３−（ピペリジン−４−イル）ウレア
【化３８】
参考例１３と同様の方法により、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛３−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］ウレイド｝ピペリジン（参考例１９の化合物：１１０ｍｇ）から淡黄色粉末として１−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］−３−（ピペリジン−４−イル）ウレア（６０．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.32(2H, m), 1.75-1.95(3H, m), 2.60-2.71(2H, m), 2.97-3.10(2H, m), 3.50-3.65(1H, m), 4.10(1H, d, J = 6.1 Hz), 4.44(1H, d, J = 6.1 Hz), 4.60-4.70(1H, m), 7.08(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.40(5H, m), 7.49(1H, d, J = 7.3 Hz).
【００９６】
（参考例２１）
２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【化３９】
炭酸カリウム（２．２ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、ベンジルメルカプタン（０．６２ｍＬ）を加え、その後２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ）を滴下した。常温で１日撹拌後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、淡黄色固体として２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．７７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 (2H, s), 7.27-7.36 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.25 (1H, s).
【００９７】
（参考例２２）
［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
【化４０】
参考例１５と同様の方法により、２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（参考例２１の化合物：７７０ｍｇ）から、淡黄色固体として［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（７２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, s), 4.71 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.25-7.33 (5H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【００９８】
（参考例２３）
２−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化４１】
参考例１６と同様の方法により、［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（参考例２２の化合物：７２０ｍｇ）から、白色固体として２−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン（６１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 (2H, s), 4.97 (2H, s), 7.27-7.34 (6H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.76 (2H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz).
【００９９】
（参考例２４）
［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタナミン
【化４２】
参考例１７と同様の方法により、２−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン（参考例２３の化合物：３００ｍｇ）から、無色油状物として［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタナミン（２２９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (2H, s), 4.18 (2H, s), 7.27-7.33 (5H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０１００】
（参考例２５）
Ｎ−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロアセトアミド
【化４３】
参考例３と同様の方法により、［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタナミン（参考例２４の化合物：２２９ｍｇ）から無色固体としてＮ−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロアセトアミド（２１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 (2H, s), 4.19 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.96 (1H, br s), 7.28-7.34 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１０１】
（参考例２６）
２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化４４】
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）チオフェノール（２．３０ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）に溶かし、カリウムエトキシド（８５０ｍｇ）を加えた。常温で３０分撹拌した後、反応液を０℃に冷却して、ベンジルブロミド（１．１９ｍＬ）を加えた。反応液を常温に戻し、３時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、淡黄色固体として２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．４１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (2H, s), 4.40 (2H, br s), 6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.14-7.16 (2H, m), 7.22-7.28 (4H, m).
【０１０２】
（参考例２７）
１−ベンジル−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン
【化４５】
塩化チオニル（８．０ｍＬ）にピペロニル酸（１．６７ｇ）を加えて２時間加熱還流した。反応液を減圧留去して黄色残渣が得られた。１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（ＷＯ２００５０５８３２７に記載の方法で調製した；２．０５ｇ）及びトリエチルアミン（７．０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、上記黄色残渣のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を氷冷下で加えて、更に１時間撹拌後、常温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡黄色油状物として１−ベンジル−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジンを得た（３．００ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (6H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (2H, dd, J = 11.0 and 4.3 Hz), 2.65 (2H, d, J = 11.0 Hz), 4.20-4.40 (2H, br), 5.98 (2H, s), 6.78-6.86 (3H, m), 7.22-7.38 (5H, s).
【０１０３】
（参考例２８）
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン
【化４６】
１−ベンジル−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン（参考例２７の化合物：２．９５ｇ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、常温で１０％Ｐｄ−Ｃ（８００ｍｇ）を加えた。反応液を水素ガス雰囲気下、５ｋｇｆ／ｃｍ２の圧力で常温で８時間撹拌した。反応液をろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ；ＥｔＯＡｃ）で精製し、無色固体として１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジンを得た（１．８３ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.83 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.89 (2H, dd, J = 12.2 and 4.3 Hz), 4.15-4.35 (2H, br), 5.99 (2H, s), 6.80-6.86 (3H, m).
【０１０４】
（参考例２９）
２，６−ジメチル−１−ピペロニルピペラジン
【化４７】
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン（参考例２８の化合物：１．００ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かし、常温でリチウムアルミニウムハイドライド（３００ｍｇ）を加えた。反応液を常温で５時間撹拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ；ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色油状物として２，６−ジメチル−１−ピペロニルピペラジンを得た（７２５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, 400 MHz, CDCl3) δ 1.00 (6H, d, J = 5.5 Hz), 2.42-2.58 (4H, m), 2.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.74 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【０１０５】
（実施例１）
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アセトアミド
【化４８】
２−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）−アセトアニリド（参考例３の化合物：９０ｍｇ）と１−ピペロニルピペラジン（１２０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．３ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、１２時間加熱還流した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、無色油状物として２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アセトアミド（９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (4H, br s), 2.47 (4H, br s), 3.06 (2H, s), 3.35 (2H, s), 5.94 (2H, s), 6.70-6.77 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 10.25 (1H, s).
MS(FAB+)m/z:469(M+H+)．
HRMS(FAB+) for C25H27ClN3O2S [M+H]+: calcd, 496.1462; found, 496.1488．
【０１０６】
（実施例２）
３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］プロパンアミド
【化４９】
実施例１と同様の方法により、３−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）−プロピオアニリド（参考例４の化合物：７９．５ｍｇ）、及び１−ピペロニルピペラジン（１０９ｍｇ）から無色粉末として３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］プロパンアミド（９０．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.25-2.65(12H, m), 3.30(2H, s), 5.94(2H, s), 6.69(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.74(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.81(1H, d, J = 1.8 Hz), 6.98(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11(1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.22(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.46(1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.53(1H, brs).
FABMS (M+H): 510
HRMS(FAB+) for C27H29ClN3O2S [M+H]+: calcd, 510.1618; found, 510.1597．
【０１０７】
（実施例３）
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−メチルプロパンアミド
【化５０】
２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−メチルプロピルアミド（参考例５の化合物：１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７５ｍｇ）、１−ピペロニルピペラジン（１１５ｍｇ）を加え、８０℃で４時間加熱撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：１）で精製し、無色アモルファスとして２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−メチルプロパンアミド（８８．０ｍｇ）得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.11(6H, s), 2.17-2.55(8H, m), 3.34(2H, s), 5.94(2H, s), 6.68-6.76(2H, m), 6.81(1H, s), 6.91(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.20(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47(1H, t, td, J = 7.3 Hz), 7.57(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.60(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 10.37(1H, s).
ESIMS (M+H): 524
HRMS(ESI+) for C28H31ClN3O3S [M+H]+: calcd, 524.17746; found, 524.17527．
【０１０８】
（実施例４）
（１−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］プロペン−１−オン
【化５１】
（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸（参考例８の化合物：１００ｍｇ）、１−ピペロニルピペラジン（１２０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ）を加え、常温で一日撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色アモルファスとして（１−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］プロペン−１−オン（１５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (4H, br s), 3.47 (2H, s), 3.56 (2H, br s), 3.72 (2H, br s), 5.94 (2H, s), 6.70-6.75 (3H, m), 6.85 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.37 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 15.3 Hz).
ESIMS (M+H): 493
HRMS(FAB+) for C27H25ClN2O3S [M+H]+: calcd, 493.1353; found, 493.1350.
【０１０９】
（実施例５）
１−［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］ウレア
【化５２】
１−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−３−（ピペリジン−４−イル）ウレア（参考例１３の化合物：７０．０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、ピペロナール（３０．０ｍｇ）、酢酸（０．０２５ｍＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６１．０ｍｇ）を加え、常温で８時間撹拌した。反応液に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ，ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、無色粉末として１−［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］ウレア（４９．２ｍｇ）得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.45(2H, m), 1.87(2H, d, J = 11.0 Hz), 2.04(2H, t, J = 11.0 Hz), 2.76(2H, d, J = 11.0 Hz), 3.28(2H, s), 3.46-3.60(1H, m), 4.35(1H, d, J = 7.3 Hz), 5.94(2H, s), 6.68-6.76(2H, m), 6.83(1H, s), 6.97(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.15(1H, brs), 7.20(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.49(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.20(1H, d, J = 7.3 Hz).
ESIMS (M+H): 496
HRMS(FAB+) for C26H27ClN3O3S [M+H]+: calcd, 496.14616; found, 496.14541．
【０１１０】
（実施例６）
［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル２−（４−クロロフェニルチオ）フェニルカーバメイト
【化５３】
実施例５と同様の方法により、ピペリジン−４−イルメチル２−（４−クロロフェニルチオ）フェニルカーバメイト（参考例１４の化合物：１６０ｍｇ）から無色油状物として［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル２−（４−クロロフェニルチオ）フェニルカーバメイト（１２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.35(3H, m), 1.55-1.67(2H, m), 1.91(2H, t, J = 11.6 Hz), 2.87(2H, d, J = 11.6 Hz), 3.39(2H, s), 3.97(2H, d, J = 5.5 Hz), 5.93(2H, s), 6.60-6.72(2H, m), 6.84(1H, s), 6.98(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.19(2H, d, J = 8.6, Hz), 7.44(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.54(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.62(1H, brs), 8.21(1H, d, J = 7.9 Hz).
ESIMS (M+H): 511
HRMS(FAB+) for C27H28ClN2O4S [M+H]+: calcd, 511.14683; found, 511.14564．
【０１１１】
（実施例７）
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド
【化５４】
実施例１と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド（参考例１８の化合物：８０．５ｍｇ）から無色粉末として２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］−アセトアミド（１１６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30-2.54(8H, m), 2.98(2H, s), 3.39(2H, s), 4.56(2H, d, J = 6.1 Hz), 5.94(2H, s), 6.69-6.76(2H, m), 6.82(1H, s), 7.10(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.39(5H, m), 7.43(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.59(1H, brs).
ESIMS (M+H): 510
HRMS(FAB+) for C27H29ClN3O3S [M+H]+: calcd, 510.16181; found, 510.16131．
元素分析値 found: C, 63.54; H, 5.63; N, 8.02. calcd. for C27H28ClN3O3S: C, 63.58; H, 5.53; N, 8.24.
【０１１２】
（実施例８）
２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド
【化５５】
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド（参考例１８の化合物：５０．０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、１−フェニルピペラジン（６０．０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、常温で１日撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、無色油状物として２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド（６０．０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.01 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.04 (2H, s), 4.57 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.90 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06-7.12 (2H, m), 7.20-7.38 (4H, m), 7.45 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 5.5 Hz).
【０１１３】
（実施例９）
２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド
【化５６】
実施例１と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド（参考例１８の化合物：１３０ｍｇ）と、１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン（１１１ｍｇ）から、無色アモルファスとして２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド（２２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (6H, d, J = 7.3 Hz), 2.35 (2H, dd, J = 11.0 and 4.2 Hz), 2.60 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.01 (2H, s), 4.20-4.40 (2H, br), 4.59 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.99 (2H, s), 6.78-6.73 (3H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.22-7.35 (4H, m), 7.38-7.46 (2H, m).
【０１１４】
（実施例１０）
Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］−２−（３，５−ジメチル−４−ピペロニルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化５７】
実施例１と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド（参考例１８の化合物：１３０ｍｇ）と、２，６−ジメチル−１−ピペロニルピペラジン（１０５ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ）から、無色固体としてＮ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］−２−（３，５−ジメチル−４−ピペロニルピペラジン−１−イル）アセトアミド（２１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.00-2.09 (2H, m), 2.50-2.62 (4H, m), 2.91 (2H, s), 3.70 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.7 Hz), 5.93 (2H, s), 6.72-6.80 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.20-7.38 (5H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.3 and 1.2 Hz), 7.56 (1H, t, J = 6.1 Hz).
【０１１５】
（実施例１１）
１−［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］ウレア
【化５８】
実施例５と同様の方法により、１−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］−３−（ピペリジン−４−イル）ウレア（参考例２０の化合物：６０．０ｍｇ）から無色粉末として１−［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］ウレア（４１．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.43(2H, m), 1.86(2H, d, J = 11.0 Hz), 2.04(2H, t, J = 11.0 Hz), 2.74(2H, d, J = 11.0 Hz), 3.37(2H, s), 3.42-3.55(1H, m), 4.00(1H, d, J = 7.9 Hz), 4.44(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.59(1H, brt, J = 6.1 Hz), 5.93(2H, s), 6.67-6.77(2H, m), 6.83(1H, s), 7.07(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.29(3H, m), 7.30-7.40(2H, m), 7.49(1H, d, J = 9.2 Hz).
ESIMS (M+H): 510
HRMS(FAB+) for C27H29ClN3O3S [M+H]+: calcd, 510.16181; found, 510.16167．
元素分析値 found: C, 63.48; H, 5.55; N, 8.08. calcd. for C27H28ClN3O3S: C, 63.58; H, 5.53; N, 8.24.
【０１１６】
（実施例１２）
Ｎ−｛３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン
【化５９】
３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］プロパンアミド（実施例２の化合物：２０９ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、ボラン−硫化ジメチル（０．０８ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を滴下し、塩酸水溶液（２ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を加え１時間加熱還流した。放冷後、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、無色油状物としてＮ−｛３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン（１９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.71(2H, qui, J = 6.7 Hz), 2.24-2.54(10H, m), 3.17(2H, q, J = 6.7 Hz), 3.39(2H, s), 5.19(1H, brs), 6.63-6.70(2H, m), 6.84(1H, s), 6.96(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.43(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
ESIMS (M+H): 496
HRMS(ESI+) for C27H30ClN3O2S [M+H]+: calcd, 496.18255; found, 496.17824．
【０１１７】
（実施例１３）
Ｎ−｛３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アセトアミド
【化６０】
Ｎ−｛３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン（実施例１２の化合物：７０．５ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ）、アセチルクロリド（０．０２０ｍＬ）を加え、４時間常温で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡黄色油状物としてＮ−｛３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アセトアミド（２５．０ｍｇ）得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.83(5H, m), 2.25-2.60(10H, m), 3.22-3.32(1H, m), 3.40(2H, s), 4.05-4.16(1H, m), 5.95(2H, s), 6.68-6.76(2H, m), 6.83(1H, s), 6.92-7.00(1H, m), 7.10-7.23(3H, m), 7.30-7.40(4H, m).
ESIMS (M+H): 538
HRMS(FAB+) for C29H30ClN3O3S [M+H]+: calcd, 538.19311; found, 538.19232．
【０１１８】
（実施例１４）
２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化６１】
２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（参考例２６の化合物：９０．０ｍｇ）、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−ピペラジン酢酸 ２塩酸塩（１００ｍｇ）、をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ−ＨＣｌ）（６５．５ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、常温で一日撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；酢酸エチル）で精製し、無色アモルファスとして２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（５９．７ｍｇ）を得た。
1H -NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.52 (4H, brs), 2.62 (4H, brs), 3.10 (2H, s), 3.40 (2H, s), 3.99 (2H, s), 5.94 (2H, s), 6.70-6.78 (2H, m), 6.84 (1H, s), 7.08-7.13 (2H, m), 7.00-7.28 (4H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.31 (1H, s).
【０１１９】
（試験例１）
本発明の化合物のＩＬ−６阻害作用を以下の試験例で確認した。
ＩＬ−６によるＳＴＡＴ３リン酸化作用試験
Ｓｉｍｉ Ｔ． Ａｈｍｅｄ ａｎｄ Ｌｉｏｎｅｌ Ｂ． Ｉｖａｓｈｋｉｖ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６５，５２２７−５２３７（２０００）を参考に、一部改変して行った。牛胎児血清を１％添加した培地（ＲＰＭＩ−１６４０に１００Ｕ／ｍｌペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌ 硫酸ストレプトマイシン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム及び４．５ｍｇ／ｍｌ グルコースを添加）にて４×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製したＵ２６６細胞（ＡＴＣＣより入手）を１２ウェルプレートに１ｍｌ／ウェルずつ添加し、３７℃、５％ＣＯ２下で２２時間培養した。次に、被検化合物をＤＭＳＯで希釈し３μｌ／ウェルずつ添加し（最終濃度：１、３及び１０μＭ）、３０分間インキュベーションした。その後ＩＬ−６（Ｒｏｃｈｅ）をリン酸緩衝液（以下ＰＢＳと称する）で希釈し１０μｌ／ウェルずつ添加し（最終濃度：１ｎｇ／ｍｌ）、１５分間刺激した。その後ＰＢＳ ３ｍｌに細胞培養液を加え、４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心し、上清を捨てた。沈殿した細胞にｃｅｌｌ ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒ（ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｋｉｔ，Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を１ｍｌ加え懸濁した後４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心し、上清を捨てた。沈殿した細胞にｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｋｉｔ，Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を４０μｌ加え懸濁した後４℃、１５０００ｒｐｍ、１５分間遠心し上清を回収し、サンプルとした。各サンプルのタンパク質濃度をＢＣＡ（登録商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＰＩＥＲＣＥ）を用いて測定し、ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒを用いてタンパク質濃度を９００μｇ／ｍｌに調製した後、Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を用いてＳＴＡＴ３のリン酸化量を測定した。被検化合物のＳＴＡＴ３リン酸化阻害率は以下の計算式を用いて算出した。
阻害率（％）＝（ＩＬ−６刺激時のＳＴＡＴ３リン酸化値−被検化合物存在下のＩＬ−６刺激時のＳＴＡＴ３リン酸化値）／（ＩＬ−６刺激時のＳＴＡＴ３リン酸化値−ＩＬ−６刺激無しのＳＴＡＴ３リン酸化値）×１００
このようにして算出した被験化合物の各濃度（１、３及び１０μｇ／ｍｌ）に於ける阻害率を表１に示す。
【０１２０】
【表１】
【０１２１】
表１から明らかなように、本発明の化合物及びその塩は優れたＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を示す。
【産業上の利用可能性】
【０１２２】
本発明の化合物及びその塩は、優れたＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有し、かつ毒性も低い。従って、本発明の化合物及びその塩は、ＩＬ−６の異常産生に伴う疾患（関節リウマチ、血管炎症候群、二次性アミロイドーシス、キャッスルマン病、間質性肺炎、増殖性糸球体腎炎、炎症性腸疾患（クローン病等）、腎移植に伴う拒絶、骨粗鬆症、エイズ、ＩＬ−６産生腫瘍（多発性骨髄腫、腎癌、子宮頸癌、肺癌及び心房粘液腫等）及び悪液質等）の治療、予防又は抑制に対して有効な、有用性の高い医薬である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミン誘導体又はその塩に関する。より詳細には、本発明は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）シグナル伝達阻害作用を有する環状アミン誘導体又はその塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
サイトカインは、細胞間の情報伝達を担うタンパク質性因子である。サイトカインが持つ細胞増殖、分化などの生理活性は、細胞膜上のサイトカイン受容体とサイトカインが結合することによって発揮される。サイトカインの異常産生は、癌、炎症、アレルギー、自己免疫疾患等にも深く関与していることが報告されている（非特許文献１）。サイトカインの一つであるＩＬ−６は多機能性サイトカインであり、１）活性化Ｂ細胞の抗体産生を誘導する、２）ハイブリドーマ、プラズマサイトーマ、ミエローマの増殖を誘導する、３）Ｔ細胞に作用し、増殖及び細胞傷害性Ｔ細胞への分化を誘導する、４）造血幹細胞を刺激し、多分化能コロニーを形成させる、５）肝細胞に作用し、炎症や組織の損傷に対する生体反応に起因する急性期タンパク質の合成を誘導する、６）骨髄性白血病細胞株の増殖を抑制し、マクロファージへの分化を誘導する、７）神経細胞の分化を誘導する等の機能を有することが知られている。従って、ＩＬ−６活性の制御の破綻は様々な重篤な疾患を引き起こす要因となる。そのような疾患の例として、関節リウマチ、血管炎症候群、二次性アミロイドーシス、キャッスルマン病、間質性肺炎（リンパ球性間質性肺炎；ＬＩＰ）、増殖性糸球体腎炎、炎症性腸疾患（クローン病）、腎移植に伴う拒絶、骨粗鬆症、エイズ、ＩＬ−６産生腫瘍（多発性骨髄腫、腎癌、子宮頸癌、肺癌、心房粘液腫）及び悪液質等が挙げられる。
【０００３】
これまでにＩＬ−６の異常産生に伴う疾患に対して、ヒト型化抗ヒトＩＬ−６受容体抗体（トシリズマブ）によるＩＬ−６の機能阻害が、有効な治療法になることが示されている。しかし、トシリズマブはヒト型化抗体とはいえマウス由来の異種タンパク質を含むため、トシリズマブに対する抗体の出現を否定することはできず、トシリズマブの作用低下及びアナフィラキシー出現の危険性も完全に除外できない。また、トシリズマブは高分子（分子量１５０ｋＤ）であるため、静脈内投与を余儀なくされ、患者の利便性を著しく損なっている。さらにトシリズマブは高額であるため、経済的にも負担がかかる。従って、上記のＩＬ−６の異常産生に伴う疾患の治療、予防又は抑制剤として優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
【０００４】
現在、ＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有する化合物としては、特許文献１記載の下記式（Ａ）で表される化合物や、特許文献２記載の下記式（Ｂ）で表される化合物が知られている。
【化１】
【化２】
【０００５】
【特許文献１】特開２００３−１８３１６１号明細書
【特許文献２】特開２００２−２６５４９３号明細書
【非特許文献１】Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｔ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８巻、ｐ．５９３−５９７、１９９２年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有する新規化合物を見出し、ＩＬ−６の異常産生に伴う疾患に対する治療、予防又は抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表される新規環状アミン及びその塩が、ＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［５］を提供する。
［１］下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
【化３】
（式中、
Ｘは、単結合又は−ＣＨ２−を示し、
Ｙ１−Ｙ２は、式
【化４】
で表される基を示し、
Ｚは、単結合、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−を示し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、ただし、Ｒ１ａ及びＲ２ａが同時に水素原子を示すことはなく、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）
［２］Ｚが−ＣＨ２−である、上記［１］記載の化合物又はその塩。
［３］Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｒ１ａがハロゲン原子であり、Ｒ２ａが水素原子である、上記［１］記載の化合物又はその塩。
［４］Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｘが単結合であり、Ｒ１ａがハロゲン原子であり、Ｒ２ａが水素原子であり、
Ｙ１−Ｙ２が式
【化５】
で表される基である、上記［１］記載の化合物又はその塩。
［５］Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｘが単結合であり、Ｒ１ａがハロゲン原子であり、Ｒ２ａが水素原子であり、
Ｙ１−Ｙ２が式
【化６】
で表される基である、上記［１］記載の化合物又はその塩。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の環状アミン誘導体及びその塩は、優れたＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有する。従って、本発明の環状アミン誘導体及びその塩は、ＩＬ−６の異常産生に伴う疾患の治療、予防又は抑制に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本明細書において使用する用語及び記号の意味を説明し、本発明の内容をより詳細に説明する。
【００１１】
本明細書において、化合物の構造式を一定の異性体を用いて表すことがあるが、その構造式に限定する意図はなく、化合物の構造上生ずる総ての異性体（幾何異性体、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体及び回転異性体等）及び異性体の混合物も当該化合物に含まれる。また、本発明に係る化合物に鏡像異性体が存在する場合、光学活性体及びラセミ体のいずれもが含まれる。
【００１２】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００１３】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例として、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基及び２，３−ジメチル−２−ブチル基が挙げられる。
【００１４】
好ましい「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、炭素数１〜３個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基（以下、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」という）であり、具体例として、メチル基、エチル基、１−プロピル基及び２−プロピル基が挙げられる。
【００１５】
「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」及び上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」における水素原子の一部又は全部が上記「ハロゲン原子」により置換された基を示し、具体例として、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」の他、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び２，２，２−トリフルオロエチル基が挙げられる。
【００１６】
好ましい「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基」である。
【００１７】
以下、本発明の化合物及びその塩の各記号の好ましい態様について説明する。
【００１８】
上記Ｒ１ａ及びＲ２ａは、一方が水素原子であり、他方がフッ素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であることが好ましく、一方が水素原子であり、他方がフッ素原子又はトリフルオロメチル基であることがより好ましい。
【００１９】
上記Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは水素原子であることが好ましく、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、式
【化７】
で表される位置で置換されていることが好ましい。このような位置で置換されているＲ１ａ及びＲ２ａのうち、どちらか一方は水素原子であることがより好ましい。
【００２０】
さらに好ましいＲ１ａ及びＲ２ａの組合せとしては、以下の式で表される組合せが挙げられる。
【化８】
【００２１】
上記Ｒ３及びＲ４は、共に水素原子であるか、或いは共にメチル基であることが好ましく、上記Ｘは、単結合であることが好ましく、上記Ｚは−ＣＨ２−であることが好ましい。
【００２２】
上記Ｙ１−Ｙ２のうち、
【化９】
で表される基は、Ｅ型であることが好ましい。
【００２３】
上記Ｙ１−Ｙ２は式
【化１０】
で表される基であることが好ましく、式
【化１１】
で表される基であることがより好ましい。
【００２４】
本発明の化合物の塩は、本発明の化合物と薬学上許容できる塩基（例えば、無機又は有機塩基）又は酸（例えば、無機又は有機酸）との塩を意味し、好ましくは酸との塩である。
【００２５】
薬学上許容できる無機塩基から誘導される塩としては、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン酸、カリウム及びナトリウム等の無機塩基との塩（特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マンガン、カリウム及びナトリウム塩）が挙げられる。
【００２６】
薬学上許容できる有機塩基から誘導される塩としては、例えば、第一、第二、第三アミン、置換アミン（例えば天然に存在する置換アミン）、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂等の有機塩基（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）との塩が挙げられる。
【００２７】
薬学上許容できる無機酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸との塩が挙げられる。
【００２８】
薬学上許容できる有機酸から誘導される塩としては、例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００２９】
さらに、本発明の化合物及びその塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある。上述の好ましい化合物を含めて、上記一般式（１）で表される環状アミン誘導体及びその塩が形成する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
【００３０】
本発明の化合物又はその塩は、種々の合成法によって製造することができる。以下、代表的な製造法（Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法及びＧ法）について説明する。
【００３１】
（Ａ法）
【化１２】
（上記スキーム中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＺは上記定義と同じであり、ｎは１〜３の整数を示す。）
【００３２】
（第一工程）
本工程は、化合物（１）と化合物（２）とから化合物（３）を製造する工程である。本工程は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で−２０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００３３】
（第二工程）
本工程は、化合物（３）のニトロ基を還元して、化合物（４）を製造する工程である。本工程は、例えば化合物（３）に対して１〜２０当量の鉄を用いて、酢酸中で常温〜１００℃で１〜２４時間処理することにより実施することができる。また、パラジウムやラネーニッケルを用いて、常温〜１００℃で１〜２４時間処理することにより実施することができる。
【００３４】
（第三工程）
本工程は、化合物（４）をアシル化して化合物（６）を製造する工程である。本工程は適当な塩基の存在下に行うことが好ましい。本工程に用いる塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。本工程は、反応に関与しない不活性な溶媒を用いて行うことが好ましく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン又はトルエン等が例示できる。これらの溶媒は単独であるいは任意の比で混合して用いられる。本工程は−２０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００３５】
（第四工程）
本工程は、化合物（６）と化合物（７）とから化合物（８）を製造する工程である。本工程は、化合物（７）を化合物（６）に対して１〜２０当量用いて、塩基の存在下又は非存在下で行うことができる。塩基を用いる場合、適当な塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩基が挙げられる。溶媒を用いる場合には、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、スルホラン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール又は水等が用いられる。本工程は−２０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００３６】
（Ｂ法）
【化１３】
（上記スキーム中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＺは上記定義と同じである。）
【００３７】
（第一工程）
本工程は、化合物（９）と化合物（２）とから化合物（１０）を製造する工程である。本工程は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で−２０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００３８】
（第二工程）
本工程は、化合物（１０）と化合物（１１）とから化合物（１２）を製造する工程である。本工程は、例えば、水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中で−２０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００３９】
（第三工程）
本工程は、化合物（１２）のエステル基を加水分解することにより化合物（１３）を製造する工程である。本工程は、定法に従い、塩基存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられる。本工程は、通常、０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４０】
（第四工程）
本工程は、化合物（１３）と化合物（７）との縮合反応によって化合物（１４）を製造する工程である。本工程で用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）等が挙げられ、これらは固体状又は適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本縮合反応は−２０〜８０℃で実施することができる。
また、本工程の縮合反応は、カルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステルを経由して行うこともでき、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、−２０〜８０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４１】
（Ｃ法）
【化１４】
（上記スキーム中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは上記定義と同じであり、Ｒはアルキル基等の基を示し、Ｗは酸素原子又はＮＨを示し、Ｙ２は窒素原子又はメチン基を示し、ＰＧは保護基を示し、ｎは１〜３の整数を示す。ＰＧで表される保護基としては、例えばアセチル基などのアシル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基などが挙げられる。）
【００４２】
（第一工程）
本工程は、化合物（１０）から化合物（１５）を製造する工程である。本工程は、例えば、メタノール溶媒中、シアン化ナトリウムと過マンガン酸カリウムで、０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。なお、この場合の化合物（１５）におけるＲはメチル基となる。
【００４３】
（第二工程）
本工程は、化合物（１５）のエステル基を加水分解することにより化合物（１６）を製造する工程である。本工程は、上記Ｂ法・第三工程に準じて行うことができる。
【００４４】
（第三工程）
本工程は、化合物（１６）と化合物（１７）とから、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応により化合物（１８）を製造する工程である。本工程は、例えば、トルエン溶媒中、トリエチルアミンなどの有機塩基存在下、ジフェニルホスホリルアジドで、０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４５】
（第四工程）
本工程は、化合物（１８）の脱保護を行って化合物（１９）を製造する工程である。本工程は、公知の方法、例えば「Protecting Groups in Organic Synthesis (John Wily and Sons刊（1999年））」などに従い、化合物（１８）における保護基ＰＧを脱保護することで行うことができる。例えば、酸、塩基、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。
【００４６】
（第五工程）
本工程は、化合物（１９）と化合物（２０）とを脱水縮合して化合物（２１）を製造する工程である。本工程は、通常、トリアセトキシボロハイドライドやシアノボロハイドライド等の還元剤とともに、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒を用いて溶媒中で、−２０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４７】
（Ｄ法）
【化１５】
（上記スキーム中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４及びＺは上記定義と同じである。）
【００４８】
（第一工程）
本工程は、化合物（１０）のホルミル基を還元することにより化合物（２２）を製造する工程である。本工程に用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）、リチウムアルミニウムハイドライド、リチウムボロハイドライド等が挙げられる。本工程に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本工程は０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４９】
（第二工程）
本工程は、化合物（２２）から化合物（２３）を製造する工程である。本工程は、化合物（２２）とフタルイミドとを、酢酸、活性メチレン化合物などの弱酸、アゾジカルボン酸エチル、アゾジカルボン酸イソプロピルなどのアゾジカルボン酸エステル類、及びトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのリン試薬の存在下反応させることにより実施することができる。本工程に用いる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン等が用いられる。本工程は−８０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５０】
（第三工程）
本工程は、化合物（２３）からＧａｂｒｉｅｌ反応により化合物（２４）を製造する工程である。本工程は例えば、エタノール溶媒中、ヒドラジン一水和物で、０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５１】
（第四工程）
本工程は、化合物（２４）と化合物（２５）とから化合物（２６）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第三工程に準じて行うことができる。
【００５２】
（第五工程）
本工程は、化合物（２６）と化合物（７）とから化合物（２７）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第四工程に準じて行うことができる。
【００５３】
（Ｅ法）
【化１６】
（上記スキーム中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｗ、Ｙ２、ＰＧ及びｎは上記Ｃ法における定義と同じである。）
【００５４】
（第一工程）
本工程は、化合物（２４）と化合物（１７）とから化合物（２８）を製造する工程である。本工程は、例えばカルボニルジイミダゾールを用いて、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンを用いて、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下行うことができる。本工程は０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５５】
（第二工程）
本工程は、化合物（２８）の脱保護を行って化合物（２９）を製造する工程である。本工程は、上記Ｃ法・第四工程に準じて行うことができる。
【００５６】
（第三工程）
本工程は、化合物（２９）と化合物（２０）とから化合物（３０）を製造する工程である。本工程は、上記Ｃ法・第五工程に準じて行うことができる。
【００５７】
（Ｆ法）
【化１７】
（上記スキーム中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＺは上記定義と同じであり、ｎは１〜３の整数を示す。）
【００５８】
（第一工程）
本工程は、化合物（３１）と化合物（３２）とから化合物（３３）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第一工程に準じて行うことができる。
【００５９】
（第二工程）
本工程は、化合物（３３）と化合物（５）とから化合物（３４）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第三工程に準じて行うことができる。
【００６０】
（第三工程）
本工程は、化合物（３４）と化合物（７）とから化合物（３５）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第四工程に準じて行うことができる。
【００６１】
（Ｇ法）
【化１８】
（上記スキーム中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＺは上記定義と同じである。）
【００６２】
（第一工程）
本工程は、化合物（８）のカルボニル基を還元することにより化合物（３６）を製造する工程である。本工程に用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、リチウムアルミニウムハイドライド、リチウムボロハイドライド等が挙げられる。本工程に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本工程は−８０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００６３】
（第二工程）
本工程は化合物（３６）をアシル化して化合物（３８）を製造する工程である。本工程は適当な塩基の存在下に行うことが好ましい。本工程に用いる塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム又はリン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。本工程は、反応に関与しない不活性な溶媒を用いて行うことが好ましく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン又はトルエン等が例示できる。これらの溶媒は単独であるいは任意の比で混合して用いられる。本工程は−２０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００６４】
上述の方法等により合成される本発明の化合物は、通常の分離手段（例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって単離、精製することができる。また、得られた化合物が塩を形成し得る場合には、通常の方法あるいはそれに準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造することができる。
【００６５】
本発明の化合物もしくはその塩は、単独で、又は適宜、薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の製剤として経口的に、又は注射剤若しくは座剤等の製剤として非経口的に医薬組成物として投与することができる。
【００６６】
これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００６７】
賦形剤は、有機系賦形剤又は無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルラン等であり得る。無機賦形剤は、例えば、軽質無機ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は硫酸カルシウムのような硫酸塩等であり得る。
【００６８】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガムのようなワックス類；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水ケイ酸、ケイ酸水和物のようなケイ酸類；又は上記デンプン誘導体であり得る。
【００６９】
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は上記賦形剤と同様の化合物であり得る。
【００７０】
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；又はカルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
【００７１】
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなクレゾール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又はソルビン酸であり得る。
【００７２】
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料であり得る。
【００７３】
希釈剤は、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖注射液等の通常使用されるものであり得る。
【００７４】
本発明の化合物又はその塩の投与量は、その種類、投与ルート、患者の年齢、症状等により異なるが、例えば人を含む哺乳動物に対して、本発明の化合物又はその塩として０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回又は数回に分割して投与する。
【実施例】
【００７５】
以下、参考例、実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明する。参考例は、本発明化合物の製造に用いる原料化合物の製造例を示したものである。ただし、以下の参考例、実施例及び試験例は例示的なものであり、本発明はいかなる場合も以下の具体例に限定されるものではない。
【００７６】
（参考例１）
２−（４−クロロフェニルチオ）ニトロベンゼン
【化１９】
４−クロロチオフェノール（５．２０ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却後、炭酸カリウム（１５ｇ）加えた。０℃で１５分撹拌した後、２−フルオロニトロベンゼン（５．００ｇ）を滴下した。反応液を常温に戻し、１時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をヘキサンに懸濁した。沈殿をろ取し、乾燥し、黄色固体として２−（４−クロロフェニルチオ）ニトロベンゼン（８．８６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.24 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.37 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz).
【００７７】
（参考例２）
２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン
【化２０】
２−（４−クロロフェニルチオ）ニトロベンゼン（参考例１の化合物：２００ｍｇ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶かし、鉄粉（８４０ｍｇ）を加え、６０℃で１．５時間撹拌した。反応液を氷にあけ、炭酸水素ナトリウムで塩基性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、無色油状物として２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン（１８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 (2H, br s), 6.72-6.78 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz).
【００７８】
（参考例３）
２−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）アセトアニリド
【化２１】
２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン（参考例２の化合物：１８０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ピリジン（０．２ｍＬ）を加えた。０℃に冷却後、クロロアセチルクロリド（０．０６ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。０℃で１時間撹拌した後、少量の水を加え反応を止めた。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、褐色固体として２−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）−アセトアニリド（２５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.10 (2H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.23 (3H, m), 7.48 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 9.42 (1H, s).
【００７９】
（参考例４）
３−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）プロピオアニリド
【化２２】
参考例３と同様の方法により、２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン（参考例２の化合物：５０２ｍｇ）、及び３−クロロプロピオニルクロリド（０．２２ｍＬ）から無色粉末として３−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）−プロピオアニリド（５１３ｍｇ）を得た。
1H -NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.72(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.77(2H, t, J = 6.1 Hz), 6.99(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.22(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.57(1H, d, J = 7.3 Hz), 8.27(1H, brs), 8.46(1H, d, J = 7.3 Hz).
【００８０】
（参考例５）
２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−メチルプロピルアミド
【化２３】
２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン（参考例２の化合物：２０２ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ）、α―ブロモイソブチリルブロミド（０．１１５ｍＬ）を加え、４時間常温で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ，ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、黄色油状物として２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−メチルプロピルアミド（３１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.86(6H, s), 7.01(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14-7.24(3H, m), 7.49(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.62(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 9.49(1H, brs).
【００８１】
（参考例６）
２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド
【化２４】
４−クロロベンゼンチオール（３．０１ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（５．７５ｇ）、２−フルオロベンズアルデヒド（２．４４ｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、黄色粉末として２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（４．６７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.47(6H, m), 7.89(1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.36(1H, s).
【００８２】
（参考例７）
（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸エチル
【化２５】
トリエチルホスホノアセテート（４．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（７５０ｍｇ）を加えた。０℃で１５分撹拌した後、２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（参考例６の化合物：３．２８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、滴下後反応液を常温に戻し、２時間撹拌した。その後、少量の水を加えて反応を止めた。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）で精製し、無色固体として（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸エチル（４．１９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.36 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.31-7.38 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【００８３】
（参考例８）
（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸
【化２６】
（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸エチル（参考例７の化合物：２．００ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、４０ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液を氷にあけ、希塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、無色固体として（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸（１．７０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.38 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.39 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.32 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【００８４】
（参考例９）
２−（４−クロロフェニルチオ）安息香酸メチル
【化２７】
２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（参考例６の化合物：２．６４ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、シアン化ナトリウム（２．５８ｇ）を加え常温で２時間撹拌後、二酸化マンガン（９．２０ｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えセライトろ過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、無色粉末として２−（４−クロロフェニルチオ）安息香酸メチル（２．６１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95(3H, s), 6.81(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.23-7.31(1H, m), 7.40(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98(1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
【００８５】
（参考例１０）
２−（４−クロロフェニルチオ）安息香酸
【化２８】
２−（４−クロロフェニルチオ）安息香酸メチル（参考例９の化合物：１．５７ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に水酸化カリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１７ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で酸性とした後、結晶をろ取し、水で洗浄後乾燥し無色粉末として２−（４−クロロフェニルチオ）安息香酸（１．４４ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO) δ 6.43(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.90(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.06(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.167.26(4H, m), 7.58(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 12.94(1H, brs).
【００８６】
（参考例１１）
４−｛３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］ウレイド｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９】
２−（４−クロロフェニルチオ）安息香酸（参考例１０の化合物：１５０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、ジフェニルホスホリルアジド（０．１４７ｍＬ）とトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ）を加え３時間加熱還流した。放冷後、４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（１１３ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、無色アモルファスとして４−｛３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］ウレイド｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.32(2H, m), 1.45(9H, s), 1.88(2H, d, J = 9.8 Hz), 2.82(2H, t, J = 12.2 Hz), 3.60-2.76(1H, m), 3.92-4.20(2H, m), 4.46(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.81(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.23-7.31(1H, m), 7.40(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98(1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
【００８７】
（参考例１２）
４−｛［２―（４−クロロフェニルチオ）フェニルカルバモイルオキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０】
参考例１１と同様の方法により、２−（４−クロロフェニルチオ）安息香酸（参考例１０の化合物：３００ｍｇ）、及び４−ヒドロキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（２９２ｍｇ）から無色粉末として４−｛［２―（４−クロロフェニルチオ）フェニルカルバモイルオキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ）を得た。
1H- NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.23(2H, m), 1.46(9H, s), 1.63(2H, d, J = 13.5 Hz), 1.73-1.85(1H, m), 2.62-2.73(2H, m), 3.97(2H, d, J = 6.7 Hz), 4.02-4.18(2H, m), 6.99(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.20(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.55(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.63(1H, brs), 8.20(1H, d, J = 7.9 Hz).
【００８８】
（参考例１３）
１−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−３−（ピペリジン−４−イル）ウレア
【化３１】
４−｛３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］ウレイド｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１１の化合物：１８５ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸（０．３００ｍＬ）を加え、常温で一晩攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりアルカリ性とし酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、無色アモルファスとして１−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−３−（ピペリジン−４−イル）ウレア（１５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.68(2H, m), 2.00(2H, d, J = 11.0 Hz), 2.84(2H, t, J = 11.0 Hz), 3.26(2H, d, J = 11.0 Hz), 3.70-3.84(1H, m), 5.58(1H, brs), 6.97-7.07(3H, m), 7.17(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.42-7.50(2H, m), 8.09(1H, d, J = 7.9 Hz).
【００８９】
（参考例１４）
ピペリジン−４−イルメチル２−（４−クロロフェニルチオ）フェニルカーバメイト
【化３２】
参考例１３と同様の方法により、４−｛［２―（４−クロロフェニルチオ）フェニルカルバモイルオキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１２の化合物：２１０ｍｇ）から無色アモルファスとしてピペリジン−４−イルメチル２−（４−クロロフェニルチオ）フェニルカーバメイト（１６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.39(2H, m), 1.72(2H, d, J = 12.8Hz), 1.75-1.87(1H, m), 2.67(2H, td, J = 12.2, 2.4 Hz), 3.21(2H, d, J = 12.2 Hz), 3.98(2H, d, J = 6.7 Hz), 6.99(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03(1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.20(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45(1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.54(1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.64(1H, s), 8.20(1H, d, J = 8.6 Hz).
【００９０】
（参考例１５）
［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタノール
【化３３】
２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（参考例６の化合物：１．５０ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２３２ｍｇ）を加え常温で４時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、無色油状物として［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタノール（１．４９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77(2H, d, J = 6.7 Hz), 7.11(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.31(3H, m), 7.34-7.41(2H, m), 7.53(1H, d, J = 7.3 Hz).
【００９１】
（参考例１６）
２−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化３４】
［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタノール（参考例１５の化合物：７０５ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、フタルイミド（４９０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（８８０ｍｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．８３ｍＬ）を加え、常温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、無色粉末として２−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン（１．０１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.04(2H, s), 7.06(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.35(3H, m), 7.43(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.67-7.75(2H, m), 7.78-7.84(2H, m).
【００９２】
（参考例１７）
［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタナミン
【化３５】
２−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン（参考例１６の化合物：１．０１ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（０．３８ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液をろ過、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮し無色油状物として［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタナミン（６２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94(2H, s), 7.12(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.27(3H, m), 7.30-7.38(2H, m), 7.44(1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz).
【００９３】
（参考例１８）
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド
【化３６】
参考例３と同様の方法により、［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタナミン（ 参考例１７の化合物：３０２ｍｇ）から無色粉末として２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド（２８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.01(2H, s), 4.60(2H, d, J = 5.5 Hz), 6.93(1H, brs), 7.10(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.28(2H, m), 7.30(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.41(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.45(1H, dd, J = 7.3 , 1.2 Hz).
【００９４】
（参考例１９）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛３−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］ウレイド｝ピペリジン
【化３７】
［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタナミン（参考例１７の化合物：２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１８５ｍｇ）を加え１時間撹拌した。反応液に、４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（２２１ｍｇ）を加え、常温で時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡黄色アモルファスとして１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛３−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］ウレイド｝ピペリジン（１１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.28(2H, m), 1.45(9H, s), 1.80-1.92(2H, m), 2.82(2H, t, J = 10.4 Hz), 3.60-3.72(1H, m), 3.90-4.06(3H, m), 4.44(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.61(1H, d, J = 6.1 Hz), 7.08(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.41(5H, m), 7.48(1H, d, J = 7.9 Hz).
【００９５】
（参考例２０）
１−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］−３−（ピペリジン−４−イル）ウレア
【化３８】
参考例１３と同様の方法により、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−｛３−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］ウレイド｝ピペリジン（参考例１９の化合物：１１０ｍｇ）から淡黄色粉末として１−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］−３−（ピペリジン−４−イル）ウレア（６０．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.32(2H, m), 1.75-1.95(3H, m), 2.60-2.71(2H, m), 2.97-3.10(2H, m), 3.50-3.65(1H, m), 4.10(1H, d, J = 6.1 Hz), 4.44(1H, d, J = 6.1 Hz), 4.60-4.70(1H, m), 7.08(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.40(5H, m), 7.49(1H, d, J = 7.3 Hz).
【００９６】
（参考例２１）
２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【化３９】
炭酸カリウム（２．２ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、ベンジルメルカプタン（０．６２ｍＬ）を加え、その後２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ）を滴下した。常温で１日撹拌後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、淡黄色固体として２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．７７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 (2H, s), 7.27-7.36 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.25 (1H, s).
【００９７】
（参考例２２）
［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
【化４０】
参考例１５と同様の方法により、２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（参考例２１の化合物：７７０ｍｇ）から、淡黄色固体として［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（７２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, s), 4.71 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.25-7.33 (5H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【００９８】
（参考例２３）
２−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化４１】
参考例１６と同様の方法により、［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（参考例２２の化合物：７２０ｍｇ）から、白色固体として２−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン（６１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 (2H, s), 4.97 (2H, s), 7.27-7.34 (6H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.76 (2H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz).
【００９９】
（参考例２４）
［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタナミン
【化４２】
参考例１７と同様の方法により、２−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン（参考例２３の化合物：３００ｍｇ）から、無色油状物として［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタナミン（２２９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (2H, s), 4.18 (2H, s), 7.27-7.33 (5H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０１００】
（参考例２５）
Ｎ−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロアセトアミド
【化４３】
参考例３と同様の方法により、［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタナミン（参考例２４の化合物：２２９ｍｇ）から無色固体としてＮ−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロアセトアミド（２１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 (2H, s), 4.19 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.96 (1H, br s), 7.28-7.34 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１０１】
（参考例２６）
２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化４４】
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）チオフェノール（２．３０ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）に溶かし、カリウムエトキシド（８５０ｍｇ）を加えた。常温で３０分撹拌した後、反応液を０℃に冷却して、ベンジルブロミド（１．１９ｍＬ）を加えた。反応液を常温に戻し、３時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、淡黄色固体として２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．４１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (2H, s), 4.40 (2H, br s), 6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.14-7.16 (2H, m), 7.22-7.28 (4H, m).
【０１０２】
（参考例２７）
１−ベンジル−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン
【化４５】
塩化チオニル（８．０ｍＬ）にピペロニル酸（１．６７ｇ）を加えて２時間加熱還流した。反応液を減圧留去して黄色残渣が得られた。１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（ＷＯ２００５０５８３２７に記載の方法で調製した；２．０５ｇ）及びトリエチルアミン（７．０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、上記黄色残渣のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を氷冷下で加えて、更に１時間撹拌後、常温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡黄色油状物として１−ベンジル−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジンを得た（３．００ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (6H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (2H, dd, J = 11.0 and 4.3 Hz), 2.65 (2H, d, J = 11.0 Hz), 4.20-4.40 (2H, br), 5.98 (2H, s), 6.78-6.86 (3H, m), 7.22-7.38 (5H, s).
【０１０３】
（参考例２８）
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン
【化４６】
１−ベンジル−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン（参考例２７の化合物：２．９５ｇ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、常温で１０％Ｐｄ−Ｃ（８００ｍｇ）を加えた。反応液を水素ガス雰囲気下、５ｋｇｆ／ｃｍ２の圧力で常温で８時間撹拌した。反応液をろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ；ＥｔＯＡｃ）で精製し、無色固体として１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジンを得た（１．８３ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.83 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.89 (2H, dd, J = 12.2 and 4.3 Hz), 4.15-4.35 (2H, br), 5.99 (2H, s), 6.80-6.86 (3H, m).
【０１０４】
（参考例２９）
２，６−ジメチル−１−ピペロニルピペラジン
【化４７】
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン（参考例２８の化合物：１．００ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かし、常温でリチウムアルミニウムハイドライド（３００ｍｇ）を加えた。反応液を常温で５時間撹拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ；ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色油状物として２，６−ジメチル−１−ピペロニルピペラジンを得た（７２５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, 400 MHz, CDCl3) δ 1.00 (6H, d, J = 5.5 Hz), 2.42-2.58 (4H, m), 2.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.74 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.9 and 1.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【０１０５】
（実施例１）
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アセトアミド
【化４８】
２−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）−アセトアニリド（参考例３の化合物：９０ｍｇ）と１−ピペロニルピペラジン（１２０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．３ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、１２時間加熱還流した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、無色油状物として２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アセトアミド（９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (4H, br s), 2.47 (4H, br s), 3.06 (2H, s), 3.35 (2H, s), 5.94 (2H, s), 6.70-6.77 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 10.25 (1H, s).
MS(FAB+)m/z:469(M+H+)．
HRMS(FAB+) for C25H27ClN3O2S [M+H]+: calcd, 496.1462; found, 496.1488．
【０１０６】
（実施例２）
３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］プロパンアミド
【化４９】
実施例１と同様の方法により、３−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）−プロピオアニリド（参考例４の化合物：７９．５ｍｇ）、及び１−ピペロニルピペラジン（１０９ｍｇ）から無色粉末として３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］プロパンアミド（９０．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.25-2.65(12H, m), 3.30(2H, s), 5.94(2H, s), 6.69(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.74(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.81(1H, d, J = 1.8 Hz), 6.98(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11(1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.22(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.46(1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.53(1H, brs).
FABMS (M+H): 510
HRMS(FAB+) for C27H29ClN3O2S [M+H]+: calcd, 510.1618; found, 510.1597．
【０１０７】
（実施例３）
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−メチルプロパンアミド
【化５０】
２−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−メチルプロピルアミド（参考例５の化合物：１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７５ｍｇ）、１−ピペロニルピペラジン（１１５ｍｇ）を加え、８０℃で４時間加熱撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：１）で精製し、無色アモルファスとして２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−メチルプロパンアミド（８８．０ｍｇ）得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.11(6H, s), 2.17-2.55(8H, m), 3.34(2H, s), 5.94(2H, s), 6.68-6.76(2H, m), 6.81(1H, s), 6.91(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.20(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47(1H, t, td, J = 7.3 Hz), 7.57(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.60(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 10.37(1H, s).
ESIMS (M+H): 524
HRMS(ESI+) for C28H31ClN3O3S [M+H]+: calcd, 524.17746; found, 524.17527．
【０１０８】
（実施例４）
（１−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］プロペン−１−オン
【化５１】
（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸（参考例８の化合物：１００ｍｇ）、１−ピペロニルピペラジン（１２０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ）を加え、常温で一日撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色アモルファスとして（１−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］プロペン−１−オン（１５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (4H, br s), 3.47 (2H, s), 3.56 (2H, br s), 3.72 (2H, br s), 5.94 (2H, s), 6.70-6.75 (3H, m), 6.85 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.37 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 15.3 Hz).
ESIMS (M+H): 493
HRMS(FAB+) for C27H25ClN2O3S [M+H]+: calcd, 493.1353; found, 493.1350.
【０１０９】
（実施例５）
１−［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］ウレア
【化５２】
１−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−３−（ピペリジン−４−イル）ウレア（参考例１３の化合物：７０．０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、ピペロナール（３０．０ｍｇ）、酢酸（０．０２５ｍＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６１．０ｍｇ）を加え、常温で８時間撹拌した。反応液に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ，ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、無色粉末として１−［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］ウレア（４９．２ｍｇ）得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.45(2H, m), 1.87(2H, d, J = 11.0 Hz), 2.04(2H, t, J = 11.0 Hz), 2.76(2H, d, J = 11.0 Hz), 3.28(2H, s), 3.46-3.60(1H, m), 4.35(1H, d, J = 7.3 Hz), 5.94(2H, s), 6.68-6.76(2H, m), 6.83(1H, s), 6.97(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.15(1H, brs), 7.20(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.49(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.20(1H, d, J = 7.3 Hz).
ESIMS (M+H): 496
HRMS(FAB+) for C26H27ClN3O3S [M+H]+: calcd, 496.14616; found, 496.14541．
【０１１０】
（実施例６）
［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル２−（４−クロロフェニルチオ）フェニルカーバメイト
【化５３】
実施例５と同様の方法により、ピペリジン−４−イルメチル２−（４−クロロフェニルチオ）フェニルカーバメイト（参考例１４の化合物：１６０ｍｇ）から無色油状物として［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル２−（４−クロロフェニルチオ）フェニルカーバメイト（１２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.35(3H, m), 1.55-1.67(2H, m), 1.91(2H, t, J = 11.6 Hz), 2.87(2H, d, J = 11.6 Hz), 3.39(2H, s), 3.97(2H, d, J = 5.5 Hz), 5.93(2H, s), 6.60-6.72(2H, m), 6.84(1H, s), 6.98(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.19(2H, d, J = 8.6, Hz), 7.44(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.54(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.62(1H, brs), 8.21(1H, d, J = 7.9 Hz).
ESIMS (M+H): 511
HRMS(FAB+) for C27H28ClN2O4S [M+H]+: calcd, 511.14683; found, 511.14564．
【０１１１】
（実施例７）
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド
【化５４】
実施例１と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド（参考例１８の化合物：８０．５ｍｇ）から無色粉末として２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］−アセトアミド（１１６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30-2.54(8H, m), 2.98(2H, s), 3.39(2H, s), 4.56(2H, d, J = 6.1 Hz), 5.94(2H, s), 6.69-6.76(2H, m), 6.82(1H, s), 7.10(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.39(5H, m), 7.43(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.59(1H, brs).
ESIMS (M+H): 510
HRMS(FAB+) for C27H29ClN3O3S [M+H]+: calcd, 510.16181; found, 510.16131．
元素分析値 found: C, 63.54; H, 5.63; N, 8.02. calcd. for C27H28ClN3O3S: C, 63.58; H, 5.53; N, 8.24.
【０１１２】
（実施例８）
２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド
【化５５】
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド（参考例１８の化合物：５０．０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、１−フェニルピペラジン（６０．０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、常温で１日撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、無色油状物として２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド（６０．０ ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.01 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.04 (2H, s), 4.57 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.90 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06-7.12 (2H, m), 7.20-7.38 (4H, m), 7.45 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 5.5 Hz).
【０１１３】
（実施例９）
２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド
【化５６】
実施例１と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド（参考例１８の化合物：１３０ｍｇ）と、１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン（１１１ｍｇ）から、無色アモルファスとして２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド（２２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (6H, d, J = 7.3 Hz), 2.35 (2H, dd, J = 11.0 and 4.2 Hz), 2.60 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.01 (2H, s), 4.20-4.40 (2H, br), 4.59 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.99 (2H, s), 6.78-6.73 (3H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.22-7.35 (4H, m), 7.38-7.46 (2H, m).
【０１１４】
（実施例１０）
Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］−２−（３，５−ジメチル−４−ピペロニルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【化５７】
実施例１と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド（参考例１８の化合物：１３０ｍｇ）と、２，６−ジメチル−１−ピペロニルピペラジン（１０５ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ）から、無色固体としてＮ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］−２−（３，５−ジメチル−４−ピペロニルピペラジン−１−イル）アセトアミド（２１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.00-2.09 (2H, m), 2.50-2.62 (4H, m), 2.91 (2H, s), 3.70 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.7 Hz), 5.93 (2H, s), 6.72-6.80 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.20-7.38 (5H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.3 and 1.2 Hz), 7.56 (1H, t, J = 6.1 Hz).
【０１１５】
（実施例１１）
１−［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］ウレア
【化５８】
実施例５と同様の方法により、１−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］−３−（ピペリジン−４−イル）ウレア（参考例２０の化合物：６０．０ｍｇ）から無色粉末として１−［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］ウレア（４１．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.43(2H, m), 1.86(2H, d, J = 11.0 Hz), 2.04(2H, t, J = 11.0 Hz), 2.74(2H, d, J = 11.0 Hz), 3.37(2H, s), 3.42-3.55(1H, m), 4.00(1H, d, J = 7.9 Hz), 4.44(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.59(1H, brt, J = 6.1 Hz), 5.93(2H, s), 6.67-6.77(2H, m), 6.83(1H, s), 7.07(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.29(3H, m), 7.30-7.40(2H, m), 7.49(1H, d, J = 9.2 Hz).
ESIMS (M+H): 510
HRMS(FAB+) for C27H29ClN3O3S [M+H]+: calcd, 510.16181; found, 510.16167．
元素分析値 found: C, 63.48; H, 5.55; N, 8.08. calcd. for C27H28ClN3O3S: C, 63.58; H, 5.53; N, 8.24.
【０１１６】
（実施例１２）
Ｎ−｛３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン
【化５９】
３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］プロパンアミド（実施例２の化合物：２０９ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、ボラン−硫化ジメチル（０．０８ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を滴下し、塩酸水溶液（２ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を加え１時間加熱還流した。放冷後、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、無色油状物としてＮ−｛３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン（１９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.71(2H, qui, J = 6.7 Hz), 2.24-2.54(10H, m), 3.17(2H, q, J = 6.7 Hz), 3.39(2H, s), 5.19(1H, brs), 6.63-6.70(2H, m), 6.84(1H, s), 6.96(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.43(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
ESIMS (M+H): 496
HRMS(ESI+) for C27H30ClN3O2S [M+H]+: calcd, 496.18255; found, 496.17824．
【０１１７】
（実施例１３）
Ｎ−｛３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アセトアミド
【化６０】
Ｎ−｛３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン（実施例１２の化合物：７０．５ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ）、アセチルクロリド（０．０２０ｍＬ）を加え、４時間常温で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡黄色油状物としてＮ−｛３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アセトアミド（２５．０ｍｇ）得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.83(5H, m), 2.25-2.60(10H, m), 3.22-3.32(1H, m), 3.40(2H, s), 4.05-4.16(1H, m), 5.95(2H, s), 6.68-6.76(2H, m), 6.83(1H, s), 6.92-7.00(1H, m), 7.10-7.23(3H, m), 7.30-7.40(4H, m).
ESIMS (M+H): 538
HRMS(FAB+) for C29H30ClN3O3S [M+H]+: calcd, 538.19311; found, 538.19232．
【０１１８】
（実施例１４）
２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化６１】
２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（参考例２６の化合物：９０．０ｍｇ）、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−ピペラジン酢酸 ２塩酸塩（１００ｍｇ）、をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ−ＨＣｌ）（６５．５ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、常温で一日撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；酢酸エチル）で精製し、無色アモルファスとして２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（５９．７ｍｇ）を得た。
1H -NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.52 (4H, brs), 2.62 (4H, brs), 3.10 (2H, s), 3.40 (2H, s), 3.99 (2H, s), 5.94 (2H, s), 6.70-6.78 (2H, m), 6.84 (1H, s), 7.08-7.13 (2H, m), 7.00-7.28 (4H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.31 (1H, s).
【０１１９】
（試験例１）
本発明の化合物のＩＬ−６阻害作用を以下の試験例で確認した。
ＩＬ−６によるＳＴＡＴ３リン酸化作用試験
Ｓｉｍｉ Ｔ． Ａｈｍｅｄ ａｎｄ Ｌｉｏｎｅｌ Ｂ． Ｉｖａｓｈｋｉｖ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６５，５２２７−５２３７（２０００）を参考に、一部改変して行った。牛胎児血清を１％添加した培地（ＲＰＭＩ−１６４０に１００Ｕ／ｍｌペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌ 硫酸ストレプトマイシン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム及び４．５ｍｇ／ｍｌ グルコースを添加）にて４×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製したＵ２６６細胞（ＡＴＣＣより入手）を１２ウェルプレートに１ｍｌ／ウェルずつ添加し、３７℃、５％ＣＯ２下で２２時間培養した。次に、被検化合物をＤＭＳＯで希釈し３μｌ／ウェルずつ添加し（最終濃度：１、３及び１０μＭ）、３０分間インキュベーションした。その後ＩＬ−６（Ｒｏｃｈｅ）をリン酸緩衝液（以下ＰＢＳと称する）で希釈し１０μｌ／ウェルずつ添加し（最終濃度：１ｎｇ／ｍｌ）、１５分間刺激した。その後ＰＢＳ ３ｍｌに細胞培養液を加え、４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心し、上清を捨てた。沈殿した細胞にｃｅｌｌ ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒ（ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｋｉｔ，Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を１ｍｌ加え懸濁した後４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心し、上清を捨てた。沈殿した細胞にｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｋｉｔ，Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を４０μｌ加え懸濁した後４℃、１５０００ｒｐｍ、１５分間遠心し上清を回収し、サンプルとした。各サンプルのタンパク質濃度をＢＣＡ（登録商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＰＩＥＲＣＥ）を用いて測定し、ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒを用いてタンパク質濃度を９００μｇ／ｍｌに調製した後、Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を用いてＳＴＡＴ３のリン酸化量を測定した。被検化合物のＳＴＡＴ３リン酸化阻害率は以下の計算式を用いて算出した。
阻害率（％）＝（ＩＬ−６刺激時のＳＴＡＴ３リン酸化値−被検化合物存在下のＩＬ−６刺激時のＳＴＡＴ３リン酸化値）／（ＩＬ−６刺激時のＳＴＡＴ３リン酸化値−ＩＬ−６刺激無しのＳＴＡＴ３リン酸化値）×１００
このようにして算出した被験化合物の各濃度（１、３及び１０μｇ／ｍｌ）に於ける阻害率を表１に示す。
【０１２０】
【表１】
【０１２１】
表１から明らかなように、本発明の化合物及びその塩は優れたＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を示す。
【産業上の利用可能性】
【０１２２】
本発明の化合物及びその塩は、優れたＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有し、かつ毒性も低い。従って、本発明の化合物及びその塩は、ＩＬ−６の異常産生に伴う疾患（関節リウマチ、血管炎症候群、二次性アミロイドーシス、キャッスルマン病、間質性肺炎、増殖性糸球体腎炎、炎症性腸疾患（クローン病等）、腎移植に伴う拒絶、骨粗鬆症、エイズ、ＩＬ−６産生腫瘍（多発性骨髄腫、腎癌、子宮頸癌、肺癌及び心房粘液腫等）及び悪液質等）の治療、予防又は抑制に対して有効な、有用性の高い医薬である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
【化１】
（式中、
Ｘは、単結合又は−ＣＨ２−を示し、
Ｙ１−Ｙ２は、式
【化２】
で表される基を示し、
Ｚは、単結合、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−を示し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、ただし、Ｒ１ａ及びＲ２ａは同時に水素原子を示すことはなく、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）
【請求項２】
Ｚが−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｒ１ａがハロゲン原子であり、Ｒ２ａが水素原子である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｘが単結合であり、Ｒ１ａがハロゲン原子であり、Ｒ２ａが水素原子であり、
Ｙ１−Ｙ２が式
【化３】
で表される基である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｘが単結合であり、Ｒ１ａがハロゲン原子であり、Ｒ２ａが水素原子であり、
Ｙ１−Ｙ２が式
【化４】
で表される基である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
【化１】
（式中、
Ｘは、単結合又は−ＣＨ２−を示し、
Ｙ１−Ｙ２は、式
【化２】
で表される基を示し、
Ｚは、単結合、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−を示し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、ただし、Ｒ１ａ及びＲ２ａは同時に水素原子を示すことはなく、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）
【請求項２】
Ｚが−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｒ１ａがハロゲン原子であり、Ｒ２ａが水素原子である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｘが単結合であり、Ｒ１ａがハロゲン原子であり、Ｒ２ａが水素原子であり、
Ｙ１−Ｙ２が式
【化３】
で表される基である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｘが単結合であり、Ｒ１ａがハロゲン原子であり、Ｒ２ａが水素原子であり、
Ｙ１−Ｙ２が式
【化４】
で表される基である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【公開番号】特開２００８−２６６２３６（Ｐ２００８−２６６２３６Ａ）
【公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１１３３１８（Ｐ２００７−１１３３１８）
【出願日】平成１９年４月２３日（２００７．４．２３）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月２３日（２００７．４．２３）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
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