生体内留置物
【課題】生体内での分解速度が速く、かつ生体適合性に優れた生分解性高分子で表面をコートすることにより、留置部位の内皮化を促進させ、血栓症のリスクを低減することが可能な生体内留置物の提供。
【解決手段】生体内に留置するための生体内留置物であって、該生体内留置物は、生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体上に形成された生物学的生理活性物質放出層からなり、前記生物学的生理活性物質放出層は、反応性官能基を有する環状デプシペプチドとε−カプロラクトンとを共重合して得られる生分解性共重合体と、生物学的生理活性物質と、を含む生体内留置物。
【解決手段】生体内に留置するための生体内留置物であって、該生体内留置物は、生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体上に形成された生物学的生理活性物質放出層からなり、前記生物学的生理活性物質放出層は、反応性官能基を有する環状デプシペプチドとε−カプロラクトンとを共重合して得られる生分解性共重合体と、生物学的生理活性物質と、を含む生体内留置物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管、胆管、気管、尿道などの生体内に挿入・留置して使用する生体内留置物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一つの例として、虚血性心疾患に適用される血管形成術について説明する。
我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の患者数を急激に増加させていることを受け、それらの冠動脈病変を軽減化する方法として経皮的経血管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が施行され、飛躍的に普及してきている。現在では、技術的な発展により適用症例も増えており、ＰＴＣＡが始まった当時の限局性（病変の長さが短いもの）で一枝病変（１つの部位にのみ狭窄がある病変）のものから、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変（２つ以上の部位に狭窄がある病変）へとＰＴＣＡの適用が拡大されている。ＰＴＣＡとは、患者の脚又は腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース（導入器）を留置し、イントロデューサーシースの内腔を通じて、ガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入して冠状動脈の入口に配置した後ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながらバルーンカテーテルをＸ線造影下で患者の冠状動脈の病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させて、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で３０〜６０秒間、１回或いは複数回膨らませる手技である。これにより、病変部の血管内腔は拡張され、それにより血管内腔を通る血流は増加する。しかしながら、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり３０〜４０％程度の割合で再狭窄が報告されている。
【０００３】
この再狭窄を予防する方法は、ステントやアテローム切除カテーテル等の器具を用いる方法等が検討され、ある程度の成果をあげている。ここで言うステントとは、血管や他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置することができる管状の医療用具である。それらの多くは、金属材料または高分子材料よりなる医療用具であり、例えば金属材料や高分子材料よりなる管状体に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。ステント留置の目的は、ＰＴＣＡ等の手技を施した後に起こる再狭窄の予防及びその低減化を狙ったものであるが、このようなステントの留置のみでは狭窄を顕著に抑制することができていないのが実状であった。
【０００４】
そして近年では、このステントに免疫抑制剤や抗癌剤等の薬剤を担持させることによって、管腔の留置部位で長期にわたって局所的にこの薬剤を放出させ、再狭窄率の低減化を図る試みが盛んに提案されている。
例えば、特許文献１には、ステント本体の表面に生体吸収性ポリマー又は生体安定性ポリマーと、治療のための物質との混合物をコーティングしたステントが記載されている。そして、そのポリマーとして、ポリＬ乳酸、ポリカプロラクトンを用いることができることが記載されている。
また、特許文献２には、薬剤を生体適合性ポリマー等を用いて付着・コーティングしたステントが記載されている。そして、この生体適合性ポリマー等として、ポリＤＬ乳酸（Ｄ体とＬ体との共重合体）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体を用いることができることが記載されている。
【０００５】
しかしながら、特許文献１や２のように、薬剤をコーティングするポリマーとしてポリ乳酸やポリカプロラクトンなどの汎用的な生分解性高分子を用いた場合、ポリマー自体の分解速度が遅く留置部位に留まる期間が長期にわたるため、ステント留置部位の内皮化を阻害して、血栓症を引き起こす恐れがあった。
【０００６】
【特許文献１】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】特開平９−５６８０７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、生体内での分解速度が速く、かつ生体適合性に優れた生分解性高分子で表面をコートすることにより、留置部位の内皮化を促進させ、血栓症のリスクを低減することが可能な生体内留置物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような目的は、下記（１）〜（２１）の本発明により達成される。
（１）生体内に留置するための生体内留置物であって、該生体内留置物は、生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面に形成された生物学的生理活性物質放出層からなり、
前記生物学的生理活性物質放出層は、反応性官能基を有する環状デプシペプチドとε−カプロラクトンとを共重合して得られる生分解性共重合体と、生物学的生理活性物質と、を含む生体内留置物。
（２）前記生体内留置物本体が、金属材料で形成されていることを特徴とする上記（１）に記載の生体内留置物。
（３）前記生体内留置物本体が、高分子材料で形成されていることを特徴とする上記（１）に記載の生体内留置物。
（４）前記環状デプシペプチドが有する反応性官能基がアミノ基である上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の生体内留置物。
（５）前記生分解性共重合体が一般式（Ａ）で表されることを特徴とする上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の生体内留置物。
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、ｎは１〜１０の整数を示し、ｘは２〜１００を示し、ｙは１０〜１０００を示し、ｘ／（ｘ＋ｙ）が０．０１〜０．９０であり、ｘ及びｙの各ユニットの配列は上記配列の順に限定されない。）
（６）前記一般式（Ａ）におけるＲ1が水素原子を示し、ｎが４を示し、ｘが５〜５０を示し、ｙが５０〜８００を示し、ｘ／（ｘ＋ｙ）が０．０２〜０．３０である上記（５）に記載の生体内留置物。
（７）前記生分解性共重合体の数平均分子量（Ｍｎ）が、１，０００〜１００，０００である上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の生体内留置物。
（８）前記生分解性共重合体の数平均分子量（Ｍｎ）に対する質量平均分子量（Ｍｗ）の比（Ｍｎ／Ｍｗ）が１．０〜５．０である上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の生体内留置物。
（９）前記生分解性共重合体のガラス転移温度（Ｔｇ）が−６０〜−１０℃である上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１０）前記生分解性共重合体の融点が３０〜８０℃である上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１１）前記生分解性共重合体の融解熱量が−７０〜０Ｊ／ｇである上記（１）ないし（１０）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１２）前記生分解性共重合体を試験部位の厚さが０．２〜０．５ｍｍ、幅が２．２ｍｍ、長さが１８ｍｍ、試験片の全長が４０ｍｍのダンベル状に切り抜き、これを引っ張り試験したときの破断強度が５〜２０ＭＰａ、ヤング率が５０〜３５０ＭＰａ、破断時ひずみが１００〜６００％である上記（１）ないし（１１）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１３）前記生分解性共重合体は、３７℃のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で浸漬した場合、２８日間で数平均分子量（Ｍｎ）が２０〜９０％減少する上記（１）ないし（１２）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１４）前記生分解性共重合体が、架橋剤で処理して得られた生分解性共重合体架橋物である上記（１）ないし（１１）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１５）前記架橋剤がポリシアネート類である上記（１４）に記載の生体内留置物。
（１６）前記架橋剤が、脂肪族ポリシアネート類および脂環族ポリシアネート類からなる群から選択される少なくとも１つである上記（１４）に記載の生分解性共重合体架橋物。
（１７）前記生体内留置物本体の形状が、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状であることを特徴とする上記（１）ないし（１６）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１８）前記生物学的生理活性物質放出層が、前記生体内留置物本体の表面に形成された前記生物学的生理活性物質を含む層と、該生物学的生理活性物質を含む層上に形成された前記生分解性共重合体を含む層と、からなることを特徴とする上記（１）ないし（１７）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１９）前記生物学的生理活性物質放出層が、前記生物学的生理活性物質と前記生分解性共重合体とを含む層からなることを特徴とする上記（１）ないし（１７）のいずれかに記載の生体内留置物。
（２０）前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン及びＮＯ産生促進物質からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１）ないし（１９）のいずれかに記載の生体内留置物。
（２１）ステントである上記（１）〜（２０）のいずれかに記載の生体内留置物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の生体内留置物は、生体内留置物本体の表面に反応性官能基を有する環状デプシペプチドとε−カプロラクトンを特定の組成比で共重合させることにより得られる生分解性共重合体を含む層を形成することにより、従来薬剤を担持するポリマーとして使用されていたポリ乳酸やポリカプロラクトンに比べて、生体内で早く分解することが可能になるばかりか、優れた生体適合性を有するデプシペプチドの効果により生体に無毒な留置物として用いることができる。結果として、留置部位の内皮化を促進させ、血栓症のリスクを低減することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明の生体内留置物について、添付図面に示す好適な実施の形態に基づいて詳細に説明する。
本発明の生体内留置物は、血管、胆管、気管、尿道などの生体内に挿入・留置して使用される部材または器具を広く含む。
中でも、生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するために当該部位に挿入し、拡張した上で、その状態を保持するために当該部位に留置する部材または器具が好ましい。このような生体内の具体例としては、例えば、ステント、カバードステント、ステントグラフト、血管瘤治療デバイス、保持体にステントを使用した体内埋め込み医療器などがある。
また、例えば、中空器官及び／又は管系（尿管、胆管、尿道、子宮、食道、気管支）内の内腔支持機能を有する部材または器具がある。
また、例えば、中空空間接続、管系のための閉鎖システムとしての閉鎖部材がある。
【００１１】
これらの中でも本発明の生体内留置物は、ステントであることが好ましい。理由は、病変部へのデリバリーや留置が容易に行えるためである。
本発明の生体内留置物がステントである場合、バルーン拡張タイプ、自己拡張タイプのいずれであっても良い。このステント本体の材料が弾性体であれば、この弾性力を利用した自己拡張手段を用いることができる。
【００１２】
本発明の生体内留置物の大きさ、形状等は適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。
例えば、生体内留置物がステントである場合、ステントの大きさは適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。また、ステントの肉厚は、病変部に留置するために必要なラジアルフォースを有し、例えば血管内に用いる場合あれば血流を阻害しない程度であれば特に限定されないが、ステントの肉厚として５〜１０００μｍの範囲が好ましく、１０〜５００μｍの範囲がより好ましく、４０〜２００μｍの範囲が最も好ましい。
【００１３】
本発明の生体内留置物は、生体内留置物本体と、該生体内留置物本体上に形成された生物学的生理活性物質放出層からなる。
生体内留置物本体は、生体内留置物における主要部であり、本発明の生体内留置物がステントである場合、ステント本体を指す。
【００１４】
生体内留置物本体の形状は、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状であることが好ましい。理由は、生体内の管腔に容易に留置することができるためである。
【００１５】
生体内留置物本体を形成する材料は、本発明の生体内留置物を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた病変部に留置することができる強度等を有するものであれば特に限定されず、例えば、金属材料、高分子材料、セラミックス等を用いることができる。これらの中でも、金属材料又は高分子材料で形成されていることが好ましい。金属材料で形成されている場合は、強度に優れ、本発明の生体内留置物を病変部に確実に留置することが可能である。また、高分子材料で形成されている場合、柔軟性に優れ、拡張した際に生体（血管壁等）に過度の力が加わらない。
【００１６】
ここで、金属材料としては、例えばステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金、タンタル、ニッケル、クロム、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。そして、これらの中でも、ステンレス鋼であることが好ましく、更にＳＵＳ３１６Ｌであることが最も好ましい。耐食性が高いからである。
【００１７】
また、高分子材料は、生分解性を有するものであっても、生分解性を有しないものであってもよい。なお、生体内留置物本体を生分解性を有する高分子材料で形成する場合、所望の一定期間（例えば数週間〜数ヶ月）以上、生体内で分解せず、形状を保ち、病変部等に留置できるものであればよい。
このような高分子材料としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル類又はそれを構成単位とするポリエステル系エラストマー、ナイロン６、ナイロン１２、ナイロン６６、ナイロン６１０等のポリアミド類又はそれを構成単位とするポリアミド系エラストマー、ポリウレタン類、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン類、又はそれらを構成単位とするポリオレフィン系エラストマー、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等が挙げられる。
【００１８】
生体内留置物本体の形状、大きさ等は特に限定されない。本発明の生体内留置物を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔等に生じた病変部に留置することができるものであればよい。
【００１９】
以下、本発明の生体内留置物について、その好適実施形態であるステントを例に説明する。
図１は、本発明の生体内留置物をなすステントの一態様を示した側面図であり、図２および図４は、図１の線Ａ―Ａに沿って横断した拡大断面図、図３および図５は、図１の線Ｂ−Ｂに沿って縦断した拡大断面図である。
【００２０】
図１に示すステント（生体内留置物）１は、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、目的部位に留置され、その形状を維持する。
図１に示すステント（生体内留置物）１において、ステント本体（生体内留置物本体）２は、線状部材からなり、内部に切り欠き部を有する略菱形の要素２１を基本単位とする。複数の略菱形の要素２１が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット２２をなしている。環状ユニット２２は、隣接する環状ユニットと線状の連結部材２３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット２２が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント本体２は、このような構成により、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント本体２は、略菱形の切り欠き部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。
【００２１】
ステント本体２が線状部材で構成される場合、ステント本体２を多数の切欠き部を有するように構成する線状部材の幅方向の長さは、好ましくは０．０１〜０．５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｍである。
【００２２】
なお、ステント本体の形状は、生体内の管腔に安定して留置するに足る強度を有するものであればよく、図１に示す形状に限定されない。例えば、高分子材料の繊維を編み上げて円筒状に形成したものや、金属材料または高分子材料からなる管状体に細孔を設けたものであってもよい。
【００２３】
生物学的生理活性物質放出層は、ステント本体（生体内留置物本体）の表面に形成された生物学的生理活性物質と、生分解性高分子と、を含む層である。
ここで、生物学的生理活性物質放出層は、図２および３に示すステント１のように、ステント本体２（線状部材２１）の表面に形成された生物学的生理活性物質層（生物学的生理活性物質を含む層）３と、該生物学的生理活性物質層３上に形成された生分解性高分子層（生分解性高分子を含む層）４と、からなる二層構造のものであってもよく、もしくは、図４および５に示すステント１のように、生物学的生理活性物質と生分解性高分子とを含む単層構造のものであってもよい。なお、図４および５では、生分解性高分子層５中に生物学的生理活性物質６が分散されている。
【００２４】
図２および３のステント１の場合、ステント１を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔等に生じた病変部に留置した後、生分解性高分子層４を構成する生分解性高分子が分解することにより、生物学的生理活性物質層３の生物学的生理活性物質が生体内に放出される。この結果、病変部の再狭窄が適切に抑制される。そして、生分解性高分子層４を構成する生分解性高分子は生体内で完全に分解される。
一方、図４および５のステント１の場合、ステント１を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔等に生じた病変部に留置した後、生分解性高分子層５を構成する生分解性高分子が分解することにより、生物学的生理活性物質６が生体内に放出される。これにより、病変部の再狭窄が適切に抑制される。そして、生分解性高分子層５を構成する生分解性高分子は生体内で完全に分解される。
【００２５】
本発明では、生分解性高分子層４，５を構成する生分解性高分子として、アミノ基、カルボキシル基、水酸基等の反応性官能基を有する環状デプシペプチドとε−カプロラクトンとを共重合して得られる生分解性共重合体（以下、単に「生分解性共重合体」ともいう。）を用いる。
【００２６】
デブシペプチドとは、総称的に、α−アミノ酸とα−ヒドロキシ酸の共重合体を意味する。α−アミノ酸としては側鎖に反応性官能基を有するものであり、該反応性官能基としては、カルボキシル基、アミノ基、水酸基、チオール基などが挙げられ、特にアミノ基が好ましい。ポリデブシペプチドとしては、該α−アミノ酸とα−ヒドロキシ酸（例えば、乳酸、グリコール酸等）とのランダムおよびブロック共重合体や、該α−ヒドロキシ酸（例えば、乳酸、グリコール酸等）との交互共重合体等が挙げられる。
【００２７】
具体的には、下記一般式（Ａ）で表される生分解性共重合体が挙げられる。
【化２】
【００２８】
一般式（Ａ）中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示す。好ましくは水素原子である。
なお、Ｒ1がメチル基の場合、メチル基が結合する炭素原子は不斉元素になりうる。メチル基が結合する炭素原子が該不斉元素である場合、該不斉元素の立体配置は（Ｒ）体、（Ｓ）体あるいはそれらの混合物のいずれであってもよい。
【００２９】
一般式（Ａ）中、ｎは１〜１０の整数を示す。好ましくは１〜５の整数であり、より好ましくは４である。
【００３０】
一般式（Ａ）中、ｘおよびｙは生分解性共重合体中の各ユニットの平均個数を表し、1ＨＮＭＲおよびゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）から求められる。例えば、一般式（Ａ）においてｎ＝４の共重合体では、環状デプシペプチド単位の側鎖部分に起因するＮＭＲピークδ（ｐｐｍ）：２．９５−３．１７（２Ｈ，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）と、カプロラクトン単位に起因するＮＭＲピークδ（ｐｐｍ）：２．２５−２．３４（２Ｈ，−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）の面積比より主鎖中の各重合度割合と算出し、この値とＧＰＣから得られた主鎖の分子量から各ｘ，ｙが求められる。
【００３１】
一般式（Ａ）において、ｘ及びｙの各ユニットの配列は、式中の配列の順に限定されず、ランダムでもブロックでもよい。
【００３２】
一般式（Ａ）中、ｘは２〜１００であり、好ましくは５〜５０であり、より好ましくは１０〜３０である。
【００３３】
一般式（Ａ）中、ｙは１０〜１０００であり、好ましくは５０〜８００であり、より好ましくは１００〜５００である。
【００３４】
一般式（Ａ）において、ｘ／（ｘ＋ｙ）が０．０１〜０．９０であり、好ましくは０．０２〜０．３０であり、より好ましくは０．０４〜０．２０である。ｘがこの範囲にあることにより、一般式（Ａ）で表される生分解性共重合体に生分解性および組織適合性が付与されるとともに、柔軟性が付与される。
【００３５】
生分解性共重合体は、数平均分子量（Ｍｎ）が１，０００〜１００，０００であることが好ましく、より好ましくは５，０００〜１００，０００であり、さらに好ましくは１０，０００〜５０，０００である。また、分子量分布の指標である数平均分子量（Ｍｎ）に対する質量平均分子量（Ｍｗ）の比（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．０〜５．０であることが好ましく、１．０〜４．０であることがより好ましく、さらに好ましくは１．０〜３．８である。数平均分子量および質量平均分子量は、例えばＧＰＣ（溶媒：ジメチルホルムアルデヒド）等の公知の方法を用いて測定できる。
【００３６】
生分解性共重合体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）が−６０〜−１０℃であることが好ましく、−５０〜−３０℃であることがより好ましい。また、融点が３０〜８０℃であることが好ましく、３０〜５０℃であることがより好ましい。また、融解熱量が−７０〜０Ｊ／ｇであることが好ましく、−５５〜０Ｊ／ｇであることがより好ましい。
【００３７】
生分解性共重合体の生分解挙動として、該生分解性共重合体を３７℃のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で浸漬した場合、２８日後における数平均分子量の減少割合が２０〜９０％であることが好ましく、より好ましくは６０〜９０％である。
【００３８】
生分解性共重合体は、ＪＩＳ Ｋ７１１３に基づく引張試験において高い力学的特性を有する。具体的には、生分解性共重合体を試験部位の厚さが０．２〜０．５ｍｍ、幅が２．２ｍｍ、長さが１８ｍｍ、試験片の全長が４０ｍｍのダンベル状に切り抜き、ＪＩＳ Ｋ７１１３に基づく引張試験した場合、以下の力学的特性を示す。
破断強度は好ましくは５〜２０ＭＰａであり、より好ましくは５〜１０ＭＰａである。
ヤング率は好ましくは５０〜３５０ＭＰａであり、より好ましくは５０〜１００ＭＰａである。
破断時ひずみは好ましくは１００〜６００％であり、より好ましくは３００〜６００％である。
【００３９】
生分解性共重合体は、例えば、次のようにして製造することができる。
【化３】
上記式中、Ｚはベンジルオキシカルポニル基を示す。Ｒ1，ｎ，ｘ及びｙは一般式（Ａ）について記載した通りである。
【００４０】
上記（１）で表される化合物は、例えば、Ｔ．Ｏｕｃｈｉ，ｅｔ．ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１９７，１８２３−１８３３（１９９６）等に準じて製造することができ、また上記（２）で表されるカプロラクトンは市販されている。
上記（１）及び（２）で表される化合物を触媒（スズ２−エチルヘキサノエート等）を用いて開環重合させて上記（３）で表される化合物とし、これを脱ベンジルオキシカルボニル剤（例えば、ＨＢｒ／酢酸等）により、フリーのアミノ基に変換して上記（Ａ）で表される生分解性共重合体を得ることができる。
本反応の各ステップは慣用の方法を用いて実施することができる。
【００４１】
更に、上記した生分解性共重合体を架橋剤で処理することにより、弾性を有する生分解性共重合体架橋物を製造することができる。このような生分解性共重合体架橋物で生分解性高分子層４，５を構成してもよい。
生分解性共重合体の反応性官能基がアミノ基の場合は、架橋剤としてポリイソシアネート類、ポリカルボン酸活性エステル類等が例示される。
【００４２】
ポリイソシアネート類としては、脂肪族ポリイソシアネート、脂環族ポリイソシアネート等が挙げられる。
【００４３】
脂肪族ポリイソシアネートとしては、例えば、ジイソシアネート［トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、１，６−ジイソシアナトヘキサン（ヘキサメチレンジイソシアネート，ＨＤＩ）、ペンタメチレンジイソシアネート、１，２−プロピレンジイソシアネート、１，２−プチレンジイソシアネート、２，３−ブチレンジイソシアネート、１，３−ブチレンジイソシアネート、２，４，４−又は２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、２，６−ジイソシアネートメチルカプトロエートなど］、ポリイソシアネート［リジンエステルトリイソシアネート、１，４，８−トリイソシアネートオクタン、１，６，１１−トリイソシアネートウンデカン、１，８−ジイソシアネート−４−イソシアネートメチルオクタン、１，３，６−トリイソシアネートヘキサン、２，５，７−トリメチル−１，８−ジイソシアネート−５−イソシアネートメチルオクタンなど］が例示できる。
【００４４】
脂環族ポリイソシアネートとしては、例えば、ジイソシアネート［１，３−シクロペンテンジイソシアネート、１，４−シクロヘキサンジイソシアネート、１，３−シクロヘキサンジイソシアネート、１−イソシアナト−３，３，５−トリメチル−５−イソシアナトメチルーシクロヘキサン（イソホロンジイソシアネート，ＩＰＤＩ）、４，４′−メチレンビス（シクロへキシルイソシアネート）、メチル−２，４−シクロヘキサンジイソシアネート、メチル−２，６−シクロヘキサンジイソシアネート、１，３−又は１，４−ビス（イソシアネートメチル）シクロヘキサンなど］、ポリイソシアネート［１，３，５−トリイソシアネートシクロヘキサン、１，３，５−トリメチルイソシアネートシクロヘキサン、２−（３−イソシアネートプロピル）−２，５−ジ（イソシアネートメチル）一ビシクロ（２．２．１）へプタン、２−（３−イソシアネートプロピル）−２，６−ジ（イソシアネートメチル）−ビシクロ（２．２．１）へプタン、３−（３−イソシアネートプロピル）−２，５−ジ（イソシアネートメチル）−ビシクロ（２．２．１）へプタン、５−（２−イソシアネートエチル）−２−イソシアネートメチル−３−（３−イソシアネートプロピル）−ビシクロ（２．２．１）へプタン、６−（２−イソシアネートエチル）−２−イソシアネートメチル−３−（３−イソシアネートプロピル）−ビシクロ（２．２．１）へプタン、５−（２−イソシアネートエチル）−２−イソシアネートメチルー２−（３−イソシアネートプロピル）−ビシクロ（２．２．１）−へブタン、６−（２−イソシアネートエチル）−２−イソシアネートメチル−２−（３−イソシアネートプロピル）−ビシクロ（２．２．１）へプタンなど］が例示できる。これらのポリイソシアネートは単独で又は二種以上組合せて使用できる。
【００４５】
ポリカルボン酸活性エステル類としては、分子内に下記式で表される活性エステルを少なくとも２以上有する化合物が例示される。
【化４】
具体的には、下記式で表されるＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）で両末端が活性化されたジカルボキシＰＥＧ等が例示される。
【化５】
式中、ｐは１〜５の整数を示し、ｑは１〜１０００の整数を示す。
【００４６】
架橋反応は、生分解性共重合体と架橋剤を溶媒中で反応させることにより進行する。架橋剤と生分解性共重合体との割合は、生分解性共重合体中のアミノ基１当量に対して、架橋剤の活性部位（例えば、ポリイソシアネートのイソシアネート基）が１．０〜１．５当量、好ましくは１．０〜１．２当量の範囲となるようにすればよい。
反応溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム等が用いられる。反応温度は通常室温であり、反応時間は通常１２〜４８ｈ程度である。
反応終了後、サンプルを溶媒（例えばメタノール、クロロホルム等）で洗浄した後、乾燥して架橋物を得る。
【００４７】
生分解性共重合体架橋物は、ガラス転移温度（Ｔｇ）が−５０〜−２０℃であることが好ましく、−４５〜−３０℃であることがより好ましい。また、融点が３０〜５０℃であればよいが、融点を示さないものが好ましい。また、融解熱量が−５０〜０Ｊ／ｇであることが好ましく、−１０〜０Ｊ／ｇであることがより好ましい。
【００４８】
生分解性共重合体架橋物の生分解挙動として、該生分解性共重合体架橋物を３７℃のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で浸漬した場合、２８日後における重量減少率が１０〜６０％であることが好ましく、より好ましくは３０〜５０％である。
【００４９】
生分解性共重合体架橋物は、ＪＩＳ Ｋ７１１３に基づく引張試験において高い力学的特性を有する。具体的には、生分解性共重合体架橋物を試験部位の厚さが０．２〜０．５ｍｍ、幅が２．２ｍｍ、長さが１８ｍｍ、試験片の全長が４０ｍｍのダンベル状に切り抜き、ＪＩＳ Ｋ７１１３に基づく引張試験をした場合、以下の力学的特性を示す。
破断強度が好ましくは１〜３０ＭＰａであり、より好ましくは１〜１２ＭＰａである。
ヤング率が好ましくは０．５〜１５０ＭＰａであり、より好ましくは０．５〜１０ＭＰａである。
破断時ひずみが好ましくは１００〜１０００％であり、より好ましくは２５０〜８００％である。
【００５０】
生物学的生理活性物質層３を構成する生物学的生理活性物質、および生分解性高分子層５に分散される生物学的生理活性物質６は、ステント１を管腔の病変部に留置した際に再狭窄を抑制する効果があるものであれば特に限定されないが、例えば抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム括抗剤、抗高脂血症薬、抗炎症剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ括抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質等が挙げられる。
【００５１】
抗癌剤としては、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。
【００５２】
免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、バイオリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスぺリムス、ミゾリビン等が好ましい。
【００５３】
抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エビルビシン、ぺプロマイシン、ジノスタチンスチマラマ一等が好ましい。
【００５４】
抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ぺニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。
【００５５】
抗血栓薬としては、例えば、ヘパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。
【００５６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。
【００５７】
ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ぺリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。
【００５８】
カルシウム括抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
【００５９】
抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。
【００６０】
抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。
【００６１】
抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。
【００６２】
抗酸化剤としては、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジン、リコピン、β−カロチン等が好ましい。カテキン類の中では、エビガロカテキンガレートが特に好ましい。
【００６３】
レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。
【００６４】
チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフオスチン、アーブスタチン等が好ましい。
【００６５】
生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。
【００６６】
生物学的生理活性物質層３を構成する生物学的生理活性物質、および生分解性高分子層５に分散される生物学的生理活性物質６は、再狭窄を確実に抑制するという点を考慮すると、上記物質のうちの少なくとも一種類を含んでいることが好ましい。また、生物学的生理活性物質層３を構成する生物学的生理活性物質、および生分解性高分子層５に分散させる生物学的生理活性物質６を、一種類の生物学的生理活性物質にするのか、もしくは二種類以上の異なる生物学的生理活性物質を組み合わせるのかについては、症例に合せて適宜選択されるべきである。
【００６７】
図２および図３に示すステント１において、ステント本体２の表面に生物学的生理活性物質層３を形成する方法は特に限定されないが、例えば、生物学的生理活性物質を融解させてステント本体２の表面を被覆する方法、また生物学的生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２の表面に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【００６８】
また、生物学的生理活性物質を容易に溶解させる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生物学的生理活性物質のみを溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーによりステント本体２の表面に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【００６９】
生物学的生理活性物質層３の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生物学的生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、更に好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜２０μｍの範囲である。
【００７０】
生物学的生理活性物質層３上に生分解性高分子層４を形成する方法は特に限定されないが、例えば、生分解性共重合体（もしくは生分解性共重合体架橋物）を融解させて生物学的生理活性物質層３を被覆する方法、生分解性共重合体（もしくは生分解性共重合体架橋物）を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液に生物学的生理活性物質層３が形成されたステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて上記の溶液を生物学的生理活性物質層３に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
また、生分解性共重合体（もしくは生分解性共重合体架橋物）を容易に溶解させる溶媒が、生物学的生理活性物質層３の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生分解性共重合体（もしくは生分解性共重合体架橋物）のみを溶媒に溶解させた溶液に、生物学的生理活性物質層３が形成されたステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは上記の溶液をスプレーを用いて生物学的生理活性物質層３に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【００７１】
生分解性高分子層４の厚さは、生物学的生理活性物質層３と同様、病変部へのデリバリー性や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度に設定されるべきであることから、好ましくは１〜７５μｍ、更に好ましくは１〜２５μｍ、最も好ましくは１〜１０μｍの範囲である。
【００７２】
図４および図５に示すステント１において、ステント本体の表面に生物学的生理活性物質６が分散された生分解性高分子層５を形成する方法は特に限定されないが、例えば、生分解性共重合体（もしくは生分解性共重合体架橋物）と生物学的生理活性物質を融解させてステント本体２の表面を被覆する方法、生分解性共重合体（もしくは生分解性共重合体架橋物）と生物学的生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて上記溶液をステント本体２の表面に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
また、生分解性共重合体（もしくは生分解性共重合体架橋物）と生物学的生理活性物質を容易に溶解させる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生分解性共重合体（もしくは生分解性共重合体架橋物）と生物学的生理活性物質を溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは上記の溶液をスプレーを用いてステント本体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【００７３】
生物学的生理活性物質６が分散された生分解性高分子層５の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生物学的生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、更に好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜２０μｍの範囲である。
【００７４】
生物学的生理活性物質放出層を構成する生物学的生理活性物質層３および生分解性高分子層４，５は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その他に添加剤を含有してもよい。
添加剤としては、例えば、生体に害を及ぼさない顔料、染料、Ｘ線造影剤（硫酸バリウム、タングステン、酸化ビスマス等）、補強剤（ガラス繊維、炭素繊維、タルク、マイカ、粘度好物、チタン酸カリウム繊維等）、充填材（カーボンブラック、シリカ、アルミナ、酸化チタン、金属粉、木粉、籾殻等）、耐熱安定剤、酸化劣化防止剤、紫外線吸収剤、滑剤、離型剤、結晶核剤、可塑剤、難燃剤、帯電防止剤、発泡剤等を挙げることができる。
【実施例】
【００７５】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
本実施例では、下記式に示す手順でε−カプロラクトン−デブシペプチド共重合体を剛合成した。
【化６】
【００７６】
１００ｍｌのナスフラスコに１０００ｍｇのｃｙｃｌｏ［ＧＩｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）］を入れ、液体窒素を用いて凍結乾燥を行った。１１５℃のオイルバスにてｃｙｃｌｏ［ＧＩｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）］をいったん融解し、続いて６７７８ｍｇのε−カプロラクトンと、２５．３ｍｇの２エチルヘキサンスズを加え、脱気・アルゴン置換を２０セット程繰り返した後に、６時間重合反応を行った。所定時間後、反応混合物を少量のクロロホルムに溶解し、多量のジエチルエーテル／メタノール混合溶媒（９／１）中に沈殿させた。沈殿物を回収し、２４時間減圧乾燥させて７２５０ｍｇの白色固体［ＰＧＫ（Ｚ）−ｒ−ＣＬ］を得た。このうち、２０００ｍｇを５ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解させ、氷冷下で２．２０ｍｌ（保護基に対して３当量）の２５％−ＨＢｒ／ＣＨ3ＣＯＯＨを加えて１時間攪拌した。反応混合液を冷ジエチルエーテルで沈殿させ、回収した沈殿物を２４時間減圧乾燥し、褐色固体を得た。得られたポリマーを５ｍｌのクロロホルムに溶解させた後、１．２２ｍｌ（保護基に対して３当量）のトリエチレンアミンで脱塩し、冷ジエチルエーテル／メタノール混合溶媒（９／１）中に沈殿させた。沈殿物を回収し、２４時間減圧乾燥させて１５３０ｍｇの白色固体［ＰＧＫ（Ｚ）−ｒ−ＣＬ］（Ｄ−Ｃ）を得た。なお、得られた（Ｄ−Ｃ）の各パラメータは以下の通りであった。
ｘ＝１９、ｙ＝４０８、数量平均分子量Ｍｎ＝４０，９００，質量平均分子量Ｍｗ＝１５１，３００、Ｔｇ＝−５１．５℃、融点５５．４℃、融解熱量−６４．９Ｊ／ｇ、破断強度１６．６ＭＰａ、ヤング率３１２ＭＰａ、破断時ひずみ５８８％
このデブシペプチド−カプロラクトン共重合体（以下Ｄ−Ｃ）とラパマイシン（以下ＲＭ）を質量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガンーＩＩ ＮＯＲＤＳＯＮ製）によりステント表面に噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＲＭとＤ−Ｃの混合物がステント表面に塗布されていることを確認した。
【００７７】
（実施例２）
実施例１のステントを経皮的にブタ冠動脈内に３ケ月間留置し、３ケ月後のステント上に残存するＤ−ＣのＧＰＣ測定を行なった。
質量平均分子量Ｍｗは、５２，３００であった。
【００７８】
（実施例３）
実施例１のステントを経皮的にブタ冠動脈内に６ケ月間留置し、６ケ月後のステント上に残存するＤ−ＣのＧＰＣ測定を行なった。
ステント上にＤ−Ｃは確認できなかった。
【００７９】
（比較例１）
ポリカプロラクトン（質量平均分子量Ｍｗ＝６７，０００）（以下ＰＣＬ）とラパマイシン（以下ＲＭ）を質量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガンーＩＩ ＮＯＲＤＳＯＮ製）によりステント表面に噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＲＭとＤ−Ｃの混合物がステント表面に塗布されていることを確認した。
【００８０】
（比較例２）
比較例１のステントを経皮的にブタ冠動脈内に３ケ月間留置し、３ケ月後のステント上に残存するＰＣＬのＧＰＣ測定を行なった。
質量平均分子量Ｍｗは、６３，２００であった。
【００８１】
（比較例３）
比較例１のステントを経皮的にブタ冠動脈内に６ケ月間留置し、６ケ月後のステント上に残存するＰＣＬのＧＰＣ測定を行なった。
質量平均分子量Ｍｗは、５９，６００であった。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図である。
【図２】図２は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した拡大横断面図である。
【図３】図３は、図１のＢ−Ｂ線に沿って切断した拡大縦断面図である。
【図４】図４は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した他の拡大横断面図である。
【図５】図５は、図１のＢ−Ｂ線に沿って切断した他の拡大縦断面図である。
【符号の説明】
【００８３】
１ ステント
２ ステント本体（線状部材）
２１ 要素
２２ 環状ユニット
２３ 連結部材
３ 生物学的生理活性物質層
４ 生分解性高分子層
５ 生分解性高分子層
６ 生物学的生理活性物質
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管、胆管、気管、尿道などの生体内に挿入・留置して使用する生体内留置物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一つの例として、虚血性心疾患に適用される血管形成術について説明する。
我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の患者数を急激に増加させていることを受け、それらの冠動脈病変を軽減化する方法として経皮的経血管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が施行され、飛躍的に普及してきている。現在では、技術的な発展により適用症例も増えており、ＰＴＣＡが始まった当時の限局性（病変の長さが短いもの）で一枝病変（１つの部位にのみ狭窄がある病変）のものから、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変（２つ以上の部位に狭窄がある病変）へとＰＴＣＡの適用が拡大されている。ＰＴＣＡとは、患者の脚又は腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース（導入器）を留置し、イントロデューサーシースの内腔を通じて、ガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入して冠状動脈の入口に配置した後ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながらバルーンカテーテルをＸ線造影下で患者の冠状動脈の病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させて、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で３０〜６０秒間、１回或いは複数回膨らませる手技である。これにより、病変部の血管内腔は拡張され、それにより血管内腔を通る血流は増加する。しかしながら、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり３０〜４０％程度の割合で再狭窄が報告されている。
【０００３】
この再狭窄を予防する方法は、ステントやアテローム切除カテーテル等の器具を用いる方法等が検討され、ある程度の成果をあげている。ここで言うステントとは、血管や他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置することができる管状の医療用具である。それらの多くは、金属材料または高分子材料よりなる医療用具であり、例えば金属材料や高分子材料よりなる管状体に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。ステント留置の目的は、ＰＴＣＡ等の手技を施した後に起こる再狭窄の予防及びその低減化を狙ったものであるが、このようなステントの留置のみでは狭窄を顕著に抑制することができていないのが実状であった。
【０００４】
そして近年では、このステントに免疫抑制剤や抗癌剤等の薬剤を担持させることによって、管腔の留置部位で長期にわたって局所的にこの薬剤を放出させ、再狭窄率の低減化を図る試みが盛んに提案されている。
例えば、特許文献１には、ステント本体の表面に生体吸収性ポリマー又は生体安定性ポリマーと、治療のための物質との混合物をコーティングしたステントが記載されている。そして、そのポリマーとして、ポリＬ乳酸、ポリカプロラクトンを用いることができることが記載されている。
また、特許文献２には、薬剤を生体適合性ポリマー等を用いて付着・コーティングしたステントが記載されている。そして、この生体適合性ポリマー等として、ポリＤＬ乳酸（Ｄ体とＬ体との共重合体）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体を用いることができることが記載されている。
【０００５】
しかしながら、特許文献１や２のように、薬剤をコーティングするポリマーとしてポリ乳酸やポリカプロラクトンなどの汎用的な生分解性高分子を用いた場合、ポリマー自体の分解速度が遅く留置部位に留まる期間が長期にわたるため、ステント留置部位の内皮化を阻害して、血栓症を引き起こす恐れがあった。
【０００６】
【特許文献１】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】特開平９−５６８０７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、生体内での分解速度が速く、かつ生体適合性に優れた生分解性高分子で表面をコートすることにより、留置部位の内皮化を促進させ、血栓症のリスクを低減することが可能な生体内留置物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような目的は、下記（１）〜（２１）の本発明により達成される。
（１）生体内に留置するための生体内留置物であって、該生体内留置物は、生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面に形成された生物学的生理活性物質放出層からなり、
前記生物学的生理活性物質放出層は、反応性官能基を有する環状デプシペプチドとε−カプロラクトンとを共重合して得られる生分解性共重合体と、生物学的生理活性物質と、を含む生体内留置物。
（２）前記生体内留置物本体が、金属材料で形成されていることを特徴とする上記（１）に記載の生体内留置物。
（３）前記生体内留置物本体が、高分子材料で形成されていることを特徴とする上記（１）に記載の生体内留置物。
（４）前記環状デプシペプチドが有する反応性官能基がアミノ基である上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の生体内留置物。
（５）前記生分解性共重合体が一般式（Ａ）で表されることを特徴とする上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の生体内留置物。
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、ｎは１〜１０の整数を示し、ｘは２〜１００を示し、ｙは１０〜１０００を示し、ｘ／（ｘ＋ｙ）が０．０１〜０．９０であり、ｘ及びｙの各ユニットの配列は上記配列の順に限定されない。）
（６）前記一般式（Ａ）におけるＲ1が水素原子を示し、ｎが４を示し、ｘが５〜５０を示し、ｙが５０〜８００を示し、ｘ／（ｘ＋ｙ）が０．０２〜０．３０である上記（５）に記載の生体内留置物。
（７）前記生分解性共重合体の数平均分子量（Ｍｎ）が、１，０００〜１００，０００である上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の生体内留置物。
（８）前記生分解性共重合体の数平均分子量（Ｍｎ）に対する質量平均分子量（Ｍｗ）の比（Ｍｎ／Ｍｗ）が１．０〜５．０である上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の生体内留置物。
（９）前記生分解性共重合体のガラス転移温度（Ｔｇ）が−６０〜−１０℃である上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１０）前記生分解性共重合体の融点が３０〜８０℃である上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１１）前記生分解性共重合体の融解熱量が−７０〜０Ｊ／ｇである上記（１）ないし（１０）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１２）前記生分解性共重合体を試験部位の厚さが０．２〜０．５ｍｍ、幅が２．２ｍｍ、長さが１８ｍｍ、試験片の全長が４０ｍｍのダンベル状に切り抜き、これを引っ張り試験したときの破断強度が５〜２０ＭＰａ、ヤング率が５０〜３５０ＭＰａ、破断時ひずみが１００〜６００％である上記（１）ないし（１１）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１３）前記生分解性共重合体は、３７℃のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で浸漬した場合、２８日間で数平均分子量（Ｍｎ）が２０〜９０％減少する上記（１）ないし（１２）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１４）前記生分解性共重合体が、架橋剤で処理して得られた生分解性共重合体架橋物である上記（１）ないし（１１）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１５）前記架橋剤がポリシアネート類である上記（１４）に記載の生体内留置物。
（１６）前記架橋剤が、脂肪族ポリシアネート類および脂環族ポリシアネート類からなる群から選択される少なくとも１つである上記（１４）に記載の生分解性共重合体架橋物。
（１７）前記生体内留置物本体の形状が、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状であることを特徴とする上記（１）ないし（１６）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１８）前記生物学的生理活性物質放出層が、前記生体内留置物本体の表面に形成された前記生物学的生理活性物質を含む層と、該生物学的生理活性物質を含む層上に形成された前記生分解性共重合体を含む層と、からなることを特徴とする上記（１）ないし（１７）のいずれかに記載の生体内留置物。
（１９）前記生物学的生理活性物質放出層が、前記生物学的生理活性物質と前記生分解性共重合体とを含む層からなることを特徴とする上記（１）ないし（１７）のいずれかに記載の生体内留置物。
（２０）前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン及びＮＯ産生促進物質からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１）ないし（１９）のいずれかに記載の生体内留置物。
（２１）ステントである上記（１）〜（２０）のいずれかに記載の生体内留置物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の生体内留置物は、生体内留置物本体の表面に反応性官能基を有する環状デプシペプチドとε−カプロラクトンを特定の組成比で共重合させることにより得られる生分解性共重合体を含む層を形成することにより、従来薬剤を担持するポリマーとして使用されていたポリ乳酸やポリカプロラクトンに比べて、生体内で早く分解することが可能になるばかりか、優れた生体適合性を有するデプシペプチドの効果により生体に無毒な留置物として用いることができる。結果として、留置部位の内皮化を促進させ、血栓症のリスクを低減することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明の生体内留置物について、添付図面に示す好適な実施の形態に基づいて詳細に説明する。
本発明の生体内留置物は、血管、胆管、気管、尿道などの生体内に挿入・留置して使用される部材または器具を広く含む。
中でも、生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するために当該部位に挿入し、拡張した上で、その状態を保持するために当該部位に留置する部材または器具が好ましい。このような生体内の具体例としては、例えば、ステント、カバードステント、ステントグラフト、血管瘤治療デバイス、保持体にステントを使用した体内埋め込み医療器などがある。
また、例えば、中空器官及び／又は管系（尿管、胆管、尿道、子宮、食道、気管支）内の内腔支持機能を有する部材または器具がある。
また、例えば、中空空間接続、管系のための閉鎖システムとしての閉鎖部材がある。
【００１１】
これらの中でも本発明の生体内留置物は、ステントであることが好ましい。理由は、病変部へのデリバリーや留置が容易に行えるためである。
本発明の生体内留置物がステントである場合、バルーン拡張タイプ、自己拡張タイプのいずれであっても良い。このステント本体の材料が弾性体であれば、この弾性力を利用した自己拡張手段を用いることができる。
【００１２】
本発明の生体内留置物の大きさ、形状等は適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。
例えば、生体内留置物がステントである場合、ステントの大きさは適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。また、ステントの肉厚は、病変部に留置するために必要なラジアルフォースを有し、例えば血管内に用いる場合あれば血流を阻害しない程度であれば特に限定されないが、ステントの肉厚として５〜１０００μｍの範囲が好ましく、１０〜５００μｍの範囲がより好ましく、４０〜２００μｍの範囲が最も好ましい。
【００１３】
本発明の生体内留置物は、生体内留置物本体と、該生体内留置物本体上に形成された生物学的生理活性物質放出層からなる。
生体内留置物本体は、生体内留置物における主要部であり、本発明の生体内留置物がステントである場合、ステント本体を指す。
【００１４】
生体内留置物本体の形状は、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状であることが好ましい。理由は、生体内の管腔に容易に留置することができるためである。
【００１５】
生体内留置物本体を形成する材料は、本発明の生体内留置物を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた病変部に留置することができる強度等を有するものであれば特に限定されず、例えば、金属材料、高分子材料、セラミックス等を用いることができる。これらの中でも、金属材料又は高分子材料で形成されていることが好ましい。金属材料で形成されている場合は、強度に優れ、本発明の生体内留置物を病変部に確実に留置することが可能である。また、高分子材料で形成されている場合、柔軟性に優れ、拡張した際に生体（血管壁等）に過度の力が加わらない。
【００１６】
ここで、金属材料としては、例えばステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金、タンタル、ニッケル、クロム、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。そして、これらの中でも、ステンレス鋼であることが好ましく、更にＳＵＳ３１６Ｌであることが最も好ましい。耐食性が高いからである。
【００１７】
また、高分子材料は、生分解性を有するものであっても、生分解性を有しないものであってもよい。なお、生体内留置物本体を生分解性を有する高分子材料で形成する場合、所望の一定期間（例えば数週間〜数ヶ月）以上、生体内で分解せず、形状を保ち、病変部等に留置できるものであればよい。
このような高分子材料としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル類又はそれを構成単位とするポリエステル系エラストマー、ナイロン６、ナイロン１２、ナイロン６６、ナイロン６１０等のポリアミド類又はそれを構成単位とするポリアミド系エラストマー、ポリウレタン類、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン類、又はそれらを構成単位とするポリオレフィン系エラストマー、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等が挙げられる。
【００１８】
生体内留置物本体の形状、大きさ等は特に限定されない。本発明の生体内留置物を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔等に生じた病変部に留置することができるものであればよい。
【００１９】
以下、本発明の生体内留置物について、その好適実施形態であるステントを例に説明する。
図１は、本発明の生体内留置物をなすステントの一態様を示した側面図であり、図２および図４は、図１の線Ａ―Ａに沿って横断した拡大断面図、図３および図５は、図１の線Ｂ−Ｂに沿って縦断した拡大断面図である。
【００２０】
図１に示すステント（生体内留置物）１は、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、目的部位に留置され、その形状を維持する。
図１に示すステント（生体内留置物）１において、ステント本体（生体内留置物本体）２は、線状部材からなり、内部に切り欠き部を有する略菱形の要素２１を基本単位とする。複数の略菱形の要素２１が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット２２をなしている。環状ユニット２２は、隣接する環状ユニットと線状の連結部材２３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット２２が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント本体２は、このような構成により、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント本体２は、略菱形の切り欠き部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。
【００２１】
ステント本体２が線状部材で構成される場合、ステント本体２を多数の切欠き部を有するように構成する線状部材の幅方向の長さは、好ましくは０．０１〜０．５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｍである。
【００２２】
なお、ステント本体の形状は、生体内の管腔に安定して留置するに足る強度を有するものであればよく、図１に示す形状に限定されない。例えば、高分子材料の繊維を編み上げて円筒状に形成したものや、金属材料または高分子材料からなる管状体に細孔を設けたものであってもよい。
【００２３】
生物学的生理活性物質放出層は、ステント本体（生体内留置物本体）の表面に形成された生物学的生理活性物質と、生分解性高分子と、を含む層である。
ここで、生物学的生理活性物質放出層は、図２および３に示すステント１のように、ステント本体２（線状部材２１）の表面に形成された生物学的生理活性物質層（生物学的生理活性物質を含む層）３と、該生物学的生理活性物質層３上に形成された生分解性高分子層（生分解性高分子を含む層）４と、からなる二層構造のものであってもよく、もしくは、図４および５に示すステント１のように、生物学的生理活性物質と生分解性高分子とを含む単層構造のものであってもよい。なお、図４および５では、生分解性高分子層５中に生物学的生理活性物質６が分散されている。
【００２４】
図２および３のステント１の場合、ステント１を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔等に生じた病変部に留置した後、生分解性高分子層４を構成する生分解性高分子が分解することにより、生物学的生理活性物質層３の生物学的生理活性物質が生体内に放出される。この結果、病変部の再狭窄が適切に抑制される。そして、生分解性高分子層４を構成する生分解性高分子は生体内で完全に分解される。
一方、図４および５のステント１の場合、ステント１を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔等に生じた病変部に留置した後、生分解性高分子層５を構成する生分解性高分子が分解することにより、生物学的生理活性物質６が生体内に放出される。これにより、病変部の再狭窄が適切に抑制される。そして、生分解性高分子層５を構成する生分解性高分子は生体内で完全に分解される。
【００２５】
本発明では、生分解性高分子層４，５を構成する生分解性高分子として、アミノ基、カルボキシル基、水酸基等の反応性官能基を有する環状デプシペプチドとε−カプロラクトンとを共重合して得られる生分解性共重合体（以下、単に「生分解性共重合体」ともいう。）を用いる。
【００２６】
デブシペプチドとは、総称的に、α−アミノ酸とα−ヒドロキシ酸の共重合体を意味する。α−アミノ酸としては側鎖に反応性官能基を有するものであり、該反応性官能基としては、カルボキシル基、アミノ基、水酸基、チオール基などが挙げられ、特にアミノ基が好ましい。ポリデブシペプチドとしては、該α−アミノ酸とα−ヒドロキシ酸（例えば、乳酸、グリコール酸等）とのランダムおよびブロック共重合体や、該α−ヒドロキシ酸（例えば、乳酸、グリコール酸等）との交互共重合体等が挙げられる。
【００２７】
具体的には、下記一般式（Ａ）で表される生分解性共重合体が挙げられる。
【化２】
【００２８】
一般式（Ａ）中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示す。好ましくは水素原子である。
なお、Ｒ1がメチル基の場合、メチル基が結合する炭素原子は不斉元素になりうる。メチル基が結合する炭素原子が該不斉元素である場合、該不斉元素の立体配置は（Ｒ）体、（Ｓ）体あるいはそれらの混合物のいずれであってもよい。
【００２９】
一般式（Ａ）中、ｎは１〜１０の整数を示す。好ましくは１〜５の整数であり、より好ましくは４である。
【００３０】
一般式（Ａ）中、ｘおよびｙは生分解性共重合体中の各ユニットの平均個数を表し、1ＨＮＭＲおよびゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）から求められる。例えば、一般式（Ａ）においてｎ＝４の共重合体では、環状デプシペプチド単位の側鎖部分に起因するＮＭＲピークδ（ｐｐｍ）：２．９５−３．１７（２Ｈ，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）と、カプロラクトン単位に起因するＮＭＲピークδ（ｐｐｍ）：２．２５−２．３４（２Ｈ，−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）の面積比より主鎖中の各重合度割合と算出し、この値とＧＰＣから得られた主鎖の分子量から各ｘ，ｙが求められる。
【００３１】
一般式（Ａ）において、ｘ及びｙの各ユニットの配列は、式中の配列の順に限定されず、ランダムでもブロックでもよい。
【００３２】
一般式（Ａ）中、ｘは２〜１００であり、好ましくは５〜５０であり、より好ましくは１０〜３０である。
【００３３】
一般式（Ａ）中、ｙは１０〜１０００であり、好ましくは５０〜８００であり、より好ましくは１００〜５００である。
【００３４】
一般式（Ａ）において、ｘ／（ｘ＋ｙ）が０．０１〜０．９０であり、好ましくは０．０２〜０．３０であり、より好ましくは０．０４〜０．２０である。ｘがこの範囲にあることにより、一般式（Ａ）で表される生分解性共重合体に生分解性および組織適合性が付与されるとともに、柔軟性が付与される。
【００３５】
生分解性共重合体は、数平均分子量（Ｍｎ）が１，０００〜１００，０００であることが好ましく、より好ましくは５，０００〜１００，０００であり、さらに好ましくは１０，０００〜５０，０００である。また、分子量分布の指標である数平均分子量（Ｍｎ）に対する質量平均分子量（Ｍｗ）の比（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．０〜５．０であることが好ましく、１．０〜４．０であることがより好ましく、さらに好ましくは１．０〜３．８である。数平均分子量および質量平均分子量は、例えばＧＰＣ（溶媒：ジメチルホルムアルデヒド）等の公知の方法を用いて測定できる。
【００３６】
生分解性共重合体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）が−６０〜−１０℃であることが好ましく、−５０〜−３０℃であることがより好ましい。また、融点が３０〜８０℃であることが好ましく、３０〜５０℃であることがより好ましい。また、融解熱量が−７０〜０Ｊ／ｇであることが好ましく、−５５〜０Ｊ／ｇであることがより好ましい。
【００３７】
生分解性共重合体の生分解挙動として、該生分解性共重合体を３７℃のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で浸漬した場合、２８日後における数平均分子量の減少割合が２０〜９０％であることが好ましく、より好ましくは６０〜９０％である。
【００３８】
生分解性共重合体は、ＪＩＳ Ｋ７１１３に基づく引張試験において高い力学的特性を有する。具体的には、生分解性共重合体を試験部位の厚さが０．２〜０．５ｍｍ、幅が２．２ｍｍ、長さが１８ｍｍ、試験片の全長が４０ｍｍのダンベル状に切り抜き、ＪＩＳ Ｋ７１１３に基づく引張試験した場合、以下の力学的特性を示す。
破断強度は好ましくは５〜２０ＭＰａであり、より好ましくは５〜１０ＭＰａである。
ヤング率は好ましくは５０〜３５０ＭＰａであり、より好ましくは５０〜１００ＭＰａである。
破断時ひずみは好ましくは１００〜６００％であり、より好ましくは３００〜６００％である。
【００３９】
生分解性共重合体は、例えば、次のようにして製造することができる。
【化３】
上記式中、Ｚはベンジルオキシカルポニル基を示す。Ｒ1，ｎ，ｘ及びｙは一般式（Ａ）について記載した通りである。
【００４０】
上記（１）で表される化合物は、例えば、Ｔ．Ｏｕｃｈｉ，ｅｔ．ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１９７，１８２３−１８３３（１９９６）等に準じて製造することができ、また上記（２）で表されるカプロラクトンは市販されている。
上記（１）及び（２）で表される化合物を触媒（スズ２−エチルヘキサノエート等）を用いて開環重合させて上記（３）で表される化合物とし、これを脱ベンジルオキシカルボニル剤（例えば、ＨＢｒ／酢酸等）により、フリーのアミノ基に変換して上記（Ａ）で表される生分解性共重合体を得ることができる。
本反応の各ステップは慣用の方法を用いて実施することができる。
【００４１】
更に、上記した生分解性共重合体を架橋剤で処理することにより、弾性を有する生分解性共重合体架橋物を製造することができる。このような生分解性共重合体架橋物で生分解性高分子層４，５を構成してもよい。
生分解性共重合体の反応性官能基がアミノ基の場合は、架橋剤としてポリイソシアネート類、ポリカルボン酸活性エステル類等が例示される。
【００４２】
ポリイソシアネート類としては、脂肪族ポリイソシアネート、脂環族ポリイソシアネート等が挙げられる。
【００４３】
脂肪族ポリイソシアネートとしては、例えば、ジイソシアネート［トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、１，６−ジイソシアナトヘキサン（ヘキサメチレンジイソシアネート，ＨＤＩ）、ペンタメチレンジイソシアネート、１，２−プロピレンジイソシアネート、１，２−プチレンジイソシアネート、２，３−ブチレンジイソシアネート、１，３−ブチレンジイソシアネート、２，４，４−又は２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、２，６−ジイソシアネートメチルカプトロエートなど］、ポリイソシアネート［リジンエステルトリイソシアネート、１，４，８−トリイソシアネートオクタン、１，６，１１−トリイソシアネートウンデカン、１，８−ジイソシアネート−４−イソシアネートメチルオクタン、１，３，６−トリイソシアネートヘキサン、２，５，７−トリメチル−１，８−ジイソシアネート−５−イソシアネートメチルオクタンなど］が例示できる。
【００４４】
脂環族ポリイソシアネートとしては、例えば、ジイソシアネート［１，３−シクロペンテンジイソシアネート、１，４−シクロヘキサンジイソシアネート、１，３−シクロヘキサンジイソシアネート、１−イソシアナト−３，３，５−トリメチル−５−イソシアナトメチルーシクロヘキサン（イソホロンジイソシアネート，ＩＰＤＩ）、４，４′−メチレンビス（シクロへキシルイソシアネート）、メチル−２，４−シクロヘキサンジイソシアネート、メチル−２，６−シクロヘキサンジイソシアネート、１，３−又は１，４−ビス（イソシアネートメチル）シクロヘキサンなど］、ポリイソシアネート［１，３，５−トリイソシアネートシクロヘキサン、１，３，５−トリメチルイソシアネートシクロヘキサン、２−（３−イソシアネートプロピル）−２，５−ジ（イソシアネートメチル）一ビシクロ（２．２．１）へプタン、２−（３−イソシアネートプロピル）−２，６−ジ（イソシアネートメチル）−ビシクロ（２．２．１）へプタン、３−（３−イソシアネートプロピル）−２，５−ジ（イソシアネートメチル）−ビシクロ（２．２．１）へプタン、５−（２−イソシアネートエチル）−２−イソシアネートメチル−３−（３−イソシアネートプロピル）−ビシクロ（２．２．１）へプタン、６−（２−イソシアネートエチル）−２−イソシアネートメチル−３−（３−イソシアネートプロピル）−ビシクロ（２．２．１）へプタン、５−（２−イソシアネートエチル）−２−イソシアネートメチルー２−（３−イソシアネートプロピル）−ビシクロ（２．２．１）−へブタン、６−（２−イソシアネートエチル）−２−イソシアネートメチル−２−（３−イソシアネートプロピル）−ビシクロ（２．２．１）へプタンなど］が例示できる。これらのポリイソシアネートは単独で又は二種以上組合せて使用できる。
【００４５】
ポリカルボン酸活性エステル類としては、分子内に下記式で表される活性エステルを少なくとも２以上有する化合物が例示される。
【化４】
具体的には、下記式で表されるＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）で両末端が活性化されたジカルボキシＰＥＧ等が例示される。
【化５】
式中、ｐは１〜５の整数を示し、ｑは１〜１０００の整数を示す。
【００４６】
架橋反応は、生分解性共重合体と架橋剤を溶媒中で反応させることにより進行する。架橋剤と生分解性共重合体との割合は、生分解性共重合体中のアミノ基１当量に対して、架橋剤の活性部位（例えば、ポリイソシアネートのイソシアネート基）が１．０〜１．５当量、好ましくは１．０〜１．２当量の範囲となるようにすればよい。
反応溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム等が用いられる。反応温度は通常室温であり、反応時間は通常１２〜４８ｈ程度である。
反応終了後、サンプルを溶媒（例えばメタノール、クロロホルム等）で洗浄した後、乾燥して架橋物を得る。
【００４７】
生分解性共重合体架橋物は、ガラス転移温度（Ｔｇ）が−５０〜−２０℃であることが好ましく、−４５〜−３０℃であることがより好ましい。また、融点が３０〜５０℃であればよいが、融点を示さないものが好ましい。また、融解熱量が−５０〜０Ｊ／ｇであることが好ましく、−１０〜０Ｊ／ｇであることがより好ましい。
【００４８】
生分解性共重合体架橋物の生分解挙動として、該生分解性共重合体架橋物を３７℃のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で浸漬した場合、２８日後における重量減少率が１０〜６０％であることが好ましく、より好ましくは３０〜５０％である。
【００４９】
生分解性共重合体架橋物は、ＪＩＳ Ｋ７１１３に基づく引張試験において高い力学的特性を有する。具体的には、生分解性共重合体架橋物を試験部位の厚さが０．２〜０．５ｍｍ、幅が２．２ｍｍ、長さが１８ｍｍ、試験片の全長が４０ｍｍのダンベル状に切り抜き、ＪＩＳ Ｋ７１１３に基づく引張試験をした場合、以下の力学的特性を示す。
破断強度が好ましくは１〜３０ＭＰａであり、より好ましくは１〜１２ＭＰａである。
ヤング率が好ましくは０．５〜１５０ＭＰａであり、より好ましくは０．５〜１０ＭＰａである。
破断時ひずみが好ましくは１００〜１０００％であり、より好ましくは２５０〜８００％である。
【００５０】
生物学的生理活性物質層３を構成する生物学的生理活性物質、および生分解性高分子層５に分散される生物学的生理活性物質６は、ステント１を管腔の病変部に留置した際に再狭窄を抑制する効果があるものであれば特に限定されないが、例えば抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム括抗剤、抗高脂血症薬、抗炎症剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ括抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質等が挙げられる。
【００５１】
抗癌剤としては、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。
【００５２】
免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、バイオリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスぺリムス、ミゾリビン等が好ましい。
【００５３】
抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エビルビシン、ぺプロマイシン、ジノスタチンスチマラマ一等が好ましい。
【００５４】
抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ぺニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。
【００５５】
抗血栓薬としては、例えば、ヘパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。
【００５６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。
【００５７】
ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ぺリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。
【００５８】
カルシウム括抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
【００５９】
抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。
【００６０】
抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。
【００６１】
抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。
【００６２】
抗酸化剤としては、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジン、リコピン、β−カロチン等が好ましい。カテキン類の中では、エビガロカテキンガレートが特に好ましい。
【００６３】
レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。
【００６４】
チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフオスチン、アーブスタチン等が好ましい。
【００６５】
生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。
【００６６】
生物学的生理活性物質層３を構成する生物学的生理活性物質、および生分解性高分子層５に分散される生物学的生理活性物質６は、再狭窄を確実に抑制するという点を考慮すると、上記物質のうちの少なくとも一種類を含んでいることが好ましい。また、生物学的生理活性物質層３を構成する生物学的生理活性物質、および生分解性高分子層５に分散させる生物学的生理活性物質６を、一種類の生物学的生理活性物質にするのか、もしくは二種類以上の異なる生物学的生理活性物質を組み合わせるのかについては、症例に合せて適宜選択されるべきである。
【００６７】
図２および図３に示すステント１において、ステント本体２の表面に生物学的生理活性物質層３を形成する方法は特に限定されないが、例えば、生物学的生理活性物質を融解させてステント本体２の表面を被覆する方法、また生物学的生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２の表面に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【００６８】
また、生物学的生理活性物質を容易に溶解させる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生物学的生理活性物質のみを溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーによりステント本体２の表面に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【００６９】
生物学的生理活性物質層３の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生物学的生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、更に好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜２０μｍの範囲である。
【００７０】
生物学的生理活性物質層３上に生分解性高分子層４を形成する方法は特に限定されないが、例えば、生分解性共重合体（もしくは生分解性共重合体架橋物）を融解させて生物学的生理活性物質層３を被覆する方法、生分解性共重合体（もしくは生分解性共重合体架橋物）を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液に生物学的生理活性物質層３が形成されたステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて上記の溶液を生物学的生理活性物質層３に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
また、生分解性共重合体（もしくは生分解性共重合体架橋物）を容易に溶解させる溶媒が、生物学的生理活性物質層３の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生分解性共重合体（もしくは生分解性共重合体架橋物）のみを溶媒に溶解させた溶液に、生物学的生理活性物質層３が形成されたステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは上記の溶液をスプレーを用いて生物学的生理活性物質層３に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【００７１】
生分解性高分子層４の厚さは、生物学的生理活性物質層３と同様、病変部へのデリバリー性や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度に設定されるべきであることから、好ましくは１〜７５μｍ、更に好ましくは１〜２５μｍ、最も好ましくは１〜１０μｍの範囲である。
【００７２】
図４および図５に示すステント１において、ステント本体の表面に生物学的生理活性物質６が分散された生分解性高分子層５を形成する方法は特に限定されないが、例えば、生分解性共重合体（もしくは生分解性共重合体架橋物）と生物学的生理活性物質を融解させてステント本体２の表面を被覆する方法、生分解性共重合体（もしくは生分解性共重合体架橋物）と生物学的生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて上記溶液をステント本体２の表面に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
また、生分解性共重合体（もしくは生分解性共重合体架橋物）と生物学的生理活性物質を容易に溶解させる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生分解性共重合体（もしくは生分解性共重合体架橋物）と生物学的生理活性物質を溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは上記の溶液をスプレーを用いてステント本体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【００７３】
生物学的生理活性物質６が分散された生分解性高分子層５の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生物学的生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、更に好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜２０μｍの範囲である。
【００７４】
生物学的生理活性物質放出層を構成する生物学的生理活性物質層３および生分解性高分子層４，５は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その他に添加剤を含有してもよい。
添加剤としては、例えば、生体に害を及ぼさない顔料、染料、Ｘ線造影剤（硫酸バリウム、タングステン、酸化ビスマス等）、補強剤（ガラス繊維、炭素繊維、タルク、マイカ、粘度好物、チタン酸カリウム繊維等）、充填材（カーボンブラック、シリカ、アルミナ、酸化チタン、金属粉、木粉、籾殻等）、耐熱安定剤、酸化劣化防止剤、紫外線吸収剤、滑剤、離型剤、結晶核剤、可塑剤、難燃剤、帯電防止剤、発泡剤等を挙げることができる。
【実施例】
【００７５】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
本実施例では、下記式に示す手順でε−カプロラクトン−デブシペプチド共重合体を剛合成した。
【化６】
【００７６】
１００ｍｌのナスフラスコに１０００ｍｇのｃｙｃｌｏ［ＧＩｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）］を入れ、液体窒素を用いて凍結乾燥を行った。１１５℃のオイルバスにてｃｙｃｌｏ［ＧＩｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）］をいったん融解し、続いて６７７８ｍｇのε−カプロラクトンと、２５．３ｍｇの２エチルヘキサンスズを加え、脱気・アルゴン置換を２０セット程繰り返した後に、６時間重合反応を行った。所定時間後、反応混合物を少量のクロロホルムに溶解し、多量のジエチルエーテル／メタノール混合溶媒（９／１）中に沈殿させた。沈殿物を回収し、２４時間減圧乾燥させて７２５０ｍｇの白色固体［ＰＧＫ（Ｚ）−ｒ−ＣＬ］を得た。このうち、２０００ｍｇを５ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解させ、氷冷下で２．２０ｍｌ（保護基に対して３当量）の２５％−ＨＢｒ／ＣＨ3ＣＯＯＨを加えて１時間攪拌した。反応混合液を冷ジエチルエーテルで沈殿させ、回収した沈殿物を２４時間減圧乾燥し、褐色固体を得た。得られたポリマーを５ｍｌのクロロホルムに溶解させた後、１．２２ｍｌ（保護基に対して３当量）のトリエチレンアミンで脱塩し、冷ジエチルエーテル／メタノール混合溶媒（９／１）中に沈殿させた。沈殿物を回収し、２４時間減圧乾燥させて１５３０ｍｇの白色固体［ＰＧＫ（Ｚ）−ｒ−ＣＬ］（Ｄ−Ｃ）を得た。なお、得られた（Ｄ−Ｃ）の各パラメータは以下の通りであった。
ｘ＝１９、ｙ＝４０８、数量平均分子量Ｍｎ＝４０，９００，質量平均分子量Ｍｗ＝１５１，３００、Ｔｇ＝−５１．５℃、融点５５．４℃、融解熱量−６４．９Ｊ／ｇ、破断強度１６．６ＭＰａ、ヤング率３１２ＭＰａ、破断時ひずみ５８８％
このデブシペプチド−カプロラクトン共重合体（以下Ｄ−Ｃ）とラパマイシン（以下ＲＭ）を質量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガンーＩＩ ＮＯＲＤＳＯＮ製）によりステント表面に噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＲＭとＤ−Ｃの混合物がステント表面に塗布されていることを確認した。
【００７７】
（実施例２）
実施例１のステントを経皮的にブタ冠動脈内に３ケ月間留置し、３ケ月後のステント上に残存するＤ−ＣのＧＰＣ測定を行なった。
質量平均分子量Ｍｗは、５２，３００であった。
【００７８】
（実施例３）
実施例１のステントを経皮的にブタ冠動脈内に６ケ月間留置し、６ケ月後のステント上に残存するＤ−ＣのＧＰＣ測定を行なった。
ステント上にＤ−Ｃは確認できなかった。
【００７９】
（比較例１）
ポリカプロラクトン（質量平均分子量Ｍｗ＝６７，０００）（以下ＰＣＬ）とラパマイシン（以下ＲＭ）を質量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガンーＩＩ ＮＯＲＤＳＯＮ製）によりステント表面に噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＲＭとＤ−Ｃの混合物がステント表面に塗布されていることを確認した。
【００８０】
（比較例２）
比較例１のステントを経皮的にブタ冠動脈内に３ケ月間留置し、３ケ月後のステント上に残存するＰＣＬのＧＰＣ測定を行なった。
質量平均分子量Ｍｗは、６３，２００であった。
【００８１】
（比較例３）
比較例１のステントを経皮的にブタ冠動脈内に６ケ月間留置し、６ケ月後のステント上に残存するＰＣＬのＧＰＣ測定を行なった。
質量平均分子量Ｍｗは、５９，６００であった。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図である。
【図２】図２は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した拡大横断面図である。
【図３】図３は、図１のＢ−Ｂ線に沿って切断した拡大縦断面図である。
【図４】図４は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した他の拡大横断面図である。
【図５】図５は、図１のＢ−Ｂ線に沿って切断した他の拡大縦断面図である。
【符号の説明】
【００８３】
１ ステント
２ ステント本体（線状部材）
２１ 要素
２２ 環状ユニット
２３ 連結部材
３ 生物学的生理活性物質層
４ 生分解性高分子層
５ 生分解性高分子層
６ 生物学的生理活性物質
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内に留置するための生体内留置物であって、該生体内留置物は、生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面に形成された生物学的生理活性物質放出層からなり、
前記生物学的生理活性物質放出層は、反応性官能基を有する環状デプシペプチドとε−カプロラクトンとを共重合して得られる生分解性共重合体と、生物学的生理活性物質と、を含む生体内留置物。
【請求項２】
前記生体内留置物本体が、金属材料で形成されていることを特徴とする請求項１に記載の生体内留置物。
【請求項３】
前記生体内留置物本体が、高分子材料で形成されていることを特徴とする請求項１に記載の生体内留置物。
【請求項４】
前記環状デプシペプチドが有する反応性官能基がアミノ基である請求項１ないし３のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項５】
前記生分解性共重合体が一般式（Ａ）で表されることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の生体内留置物。
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、ｎは１〜１０の整数を示し、ｘは２〜１００を示し、ｙは１０〜１０００を示し、ｘ／（ｘ＋ｙ）が０．０１〜０．９０であり、ｘ及びｙの各ユニットの配列は上記配列の順に限定されない。）
【請求項６】
前記一般式（Ａ）におけるＲ1が水素原子を示し、ｎが４を示し、ｘが５〜５０を示し、ｙが５０〜８００を示し、ｘ／（ｘ＋ｙ）が０．０２〜０．３０である請求項５に記載の生体内留置物。
【請求項７】
前記生分解性共重合体の数平均分子量（Ｍｎ）が、１，０００〜１００，０００である請求項１ないし６のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項８】
前記生分解性共重合体の数平均分子量（Ｍｎ）に対する質量平均分子量（Ｍｗ）の比（Ｍｎ／Ｍｗ）が１．０〜５．０である請求項１ないし７のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項９】
前記生分解性共重合体のガラス転移温度（Ｔｇ）が−６０〜−１０℃である請求項１ないし８のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１０】
前記生分解性共重合体の融点が３０〜８０℃である請求項１ないし９のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１１】
前記生分解性共重合体の融解熱量が−７０〜０Ｊ／ｇである請求項１ないし１０のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１２】
前記生分解性共重合体を試験部位の厚さが０．２〜０．５ｍｍ、幅が２．２ｍｍ、長さが１８ｍｍ、試験片の全長が４０ｍｍのダンベル状に切り抜き、これを引っ張り試験したときの破断強度が５〜２０ＭＰａ、ヤング率が５０〜３５０ＭＰａ、破断時ひずみが１００〜６００％である請求項１ないし１１のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１３】
前記生分解性共重合体は、３７℃のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で浸漬した場合、２８日間で数平均分子量（Ｍｎ）が２０〜９０％減少する請求項１ないし１２のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１４】
前記生分解性共重合体が、架橋剤で処理して得られた生分解性共重合体架橋物である請求項１ないし１１のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１５】
前記架橋剤がポリシアネート類である請求項１４に記載の生体内留置物。
【請求項１６】
前記架橋剤が、脂肪族ポリシアネート類および脂環族ポリシアネート類からなる群から選択される少なくとも１つである請求項１４に記載の生分解性共重合体架橋物。
【請求項１７】
前記生体内留置物本体の形状が、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状であることを特徴とする請求項１ないし１６のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１８】
前記生物学的生理活性物質放出層が、前記生体内留置物本体の表面に形成された前記生物学的生理活性物質を含む層と、該生物学的生理活性物質を含む層上に形成された前記生分解性共重合体を含む層と、からなることを特徴とする請求項１ないし１７のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１９】
前記生物学的生理活性物質放出層が、前記生物学的生理活性物質と前記生分解性共重合体とを含む層からなることを特徴とする請求項１ないし１７のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項２０】
前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン及びＮＯ産生促進物質からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１ないし１９のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項２１】
ステントである請求項１〜２０のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１】
生体内に留置するための生体内留置物であって、該生体内留置物は、生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面に形成された生物学的生理活性物質放出層からなり、
前記生物学的生理活性物質放出層は、反応性官能基を有する環状デプシペプチドとε−カプロラクトンとを共重合して得られる生分解性共重合体と、生物学的生理活性物質と、を含む生体内留置物。
【請求項２】
前記生体内留置物本体が、金属材料で形成されていることを特徴とする請求項１に記載の生体内留置物。
【請求項３】
前記生体内留置物本体が、高分子材料で形成されていることを特徴とする請求項１に記載の生体内留置物。
【請求項４】
前記環状デプシペプチドが有する反応性官能基がアミノ基である請求項１ないし３のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項５】
前記生分解性共重合体が一般式（Ａ）で表されることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の生体内留置物。
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、ｎは１〜１０の整数を示し、ｘは２〜１００を示し、ｙは１０〜１０００を示し、ｘ／（ｘ＋ｙ）が０．０１〜０．９０であり、ｘ及びｙの各ユニットの配列は上記配列の順に限定されない。）
【請求項６】
前記一般式（Ａ）におけるＲ1が水素原子を示し、ｎが４を示し、ｘが５〜５０を示し、ｙが５０〜８００を示し、ｘ／（ｘ＋ｙ）が０．０２〜０．３０である請求項５に記載の生体内留置物。
【請求項７】
前記生分解性共重合体の数平均分子量（Ｍｎ）が、１，０００〜１００，０００である請求項１ないし６のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項８】
前記生分解性共重合体の数平均分子量（Ｍｎ）に対する質量平均分子量（Ｍｗ）の比（Ｍｎ／Ｍｗ）が１．０〜５．０である請求項１ないし７のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項９】
前記生分解性共重合体のガラス転移温度（Ｔｇ）が−６０〜−１０℃である請求項１ないし８のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１０】
前記生分解性共重合体の融点が３０〜８０℃である請求項１ないし９のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１１】
前記生分解性共重合体の融解熱量が−７０〜０Ｊ／ｇである請求項１ないし１０のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１２】
前記生分解性共重合体を試験部位の厚さが０．２〜０．５ｍｍ、幅が２．２ｍｍ、長さが１８ｍｍ、試験片の全長が４０ｍｍのダンベル状に切り抜き、これを引っ張り試験したときの破断強度が５〜２０ＭＰａ、ヤング率が５０〜３５０ＭＰａ、破断時ひずみが１００〜６００％である請求項１ないし１１のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１３】
前記生分解性共重合体は、３７℃のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で浸漬した場合、２８日間で数平均分子量（Ｍｎ）が２０〜９０％減少する請求項１ないし１２のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１４】
前記生分解性共重合体が、架橋剤で処理して得られた生分解性共重合体架橋物である請求項１ないし１１のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１５】
前記架橋剤がポリシアネート類である請求項１４に記載の生体内留置物。
【請求項１６】
前記架橋剤が、脂肪族ポリシアネート類および脂環族ポリシアネート類からなる群から選択される少なくとも１つである請求項１４に記載の生分解性共重合体架橋物。
【請求項１７】
前記生体内留置物本体の形状が、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状であることを特徴とする請求項１ないし１６のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１８】
前記生物学的生理活性物質放出層が、前記生体内留置物本体の表面に形成された前記生物学的生理活性物質を含む層と、該生物学的生理活性物質を含む層上に形成された前記生分解性共重合体を含む層と、からなることを特徴とする請求項１ないし１７のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１９】
前記生物学的生理活性物質放出層が、前記生物学的生理活性物質と前記生分解性共重合体とを含む層からなることを特徴とする請求項１ないし１７のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項２０】
前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン及びＮＯ産生促進物質からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１ないし１９のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項２１】
ステントである請求項１〜２０のいずれかに記載の生体内留置物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２００８−２３７６７７（Ｐ２００８−２３７６７７Ａ）
【公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−８４３３３（Ｐ２００７−８４３３３）
【出願日】平成１９年３月２８日（２００７．３．２８）
【出願人】（３９９０３００６０）学校法人 関西大学 (208)
【出願人】（０００１０９５４３）テルモ株式会社 (2,232)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２８日（２００７．３．２８）
【出願人】（３９９０３００６０）学校法人 関西大学 (208)
【出願人】（０００１０９５４３）テルモ株式会社 (2,232)
【Ｆターム（参考）】
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