生物活性ガラス
本発明は、ストロンチウム及び二酸化珪素を具える生物活性バラス、このガラスの製造方法、及び、医療における前記生物活性ガラスの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ストロンチウムを具える生物活性ガラス、上記生物活性ガラスの製造プロセス、及び、医薬における上記生物活性ガラスの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
生物学的活性のある（又は生物活性）材料は、生体組織に移植される場合に、前記材料と周囲の組織との間に界面結合を形成するものがある。さらに詳しくは、生物活性ガラスは、生物活性ガラスと骨などの生体組織との間の強力な結合を形成する、生物学的活性を誘導するように設計される一群の面−反応ガラス−セラミックである。ケイ酸塩ガラスの生物活性は、１９６９年にソーダ−カルシア−ホスホ−シリカガラスで最初に観察され、カルシウム塩、リン、ナトリウム塩及びケイ素を具える生物活性ガラスの発展につながった。ＳｉＯ２（４０〜５２％）、ＣａＯ（１０〜５０％）、Ｎａ２Ｏ（１０〜３５％）、Ｐ２Ｏ５（２〜８％）、ＣａＦ２（０〜２５％）及びＢ２Ｏ３（０〜１０％）を具えていた。ＳｉＯ２−Ｐ２Ｏ５−ＣａＯ−Ｎａ２Ｏ生物活性ガラスの特定の例は、Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｇｌａｓｓ（登録商標）として製造されている。
【０００３】
生物活性ガラスの生物活性は、生理学的条件下で、ガラスの表面の一連の複雑な生理化学反応の結果である。体液に暴露されると、陽イオン交換が生じ、ガラスからの中間Ｎａ＋及びＣａ２＋は溶液からの陽子によって置換され、表面シラノール基及び非化学量論的水素結合複合体を形成する。界面ｐＨはよりアルカリ性となり、表面シラノール基の濃度が上昇し、シラノール種の重合がシリカリッチ表面層に集中する。ガラス溶液界面でのアルカリ性ｐＨは、炭酸化ヒドロキシアパタイト（ＨＣＡ）層の沈殿及び結晶化に好ましい。これは、シリカ表面で行われるネットワーク溶解プロセス中で、溶液にＣａ２＋及びＰＯ４３−イオンを放出することによって、補助される。ＨＣＡクリスタライト（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｔｅ）は、核形成し、ムコポリサッカライド、コラーゲン及び糖タンパク質など、界面代謝物に結合する。成長しているＨＣＡ及びＳｉＯ２層内に有機生物学的成分を組み込むことは、生体組織への結合を刺激する。生物活性ガラス溶解のイオン性生成物は、細胞マトリックスの付着を促進する骨代謝関連遺伝子がコードするプロダクト（遺伝子産物）など、骨芽細胞代謝及び骨ホメオスタシスに関連したプロセスにおいて周知の役割を有する遺伝子を上方制御することによって、骨芽細胞の増殖を誘導し、骨芽細胞の成長及び分化を刺激することが示されている。
【０００４】
ガラス表面のヒドロキシカルボネートアパタイト（ＨＣＡ）の発達速度が、インビトロの生物活性指数を提供する。この指数の使用は、ヒドロキシアパタイト形成の最小レートが、硬い組織との結合を達成させることに必要であるという研究に基づいている（例えば、Ｈｅｎｃｈ、Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｒａｍｉｃｓ、 ｉｎ Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ：Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ Ｖｅｒｓｕｓ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｂｅｈａｖｉｏｒ（Ｐ． Ｄｕｃｈｅｙｎｅ ＆ Ｊ．Ｅ．Ｌｅｍｏｎｓ，Ｅｄｓ．，１９８８）、５４〜７１頁、参照）。生物活性は、体内の相対的移植（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）部位で発見された流体成分を最小にする非生物学的溶液を使用することによって、効果的に、試験可能である。研究は、Ｋｏｋｕｂｏ Ｔ，Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ． １９９０；２４；７２１−７３５に記載されるように、疑似体液（ＳＢＦ）、及び、Ｔｒｉｓ緩衝溶液を含む各種溶液を用いて行われてきた。トリス緩衝は、人体のプラズマのイオン濃度にほぼ等しいイオン濃度を有する一方、ＳＢＦは単純な有機緩衝溶液である。ＳＢＦに暴露されたガラスの上のＨＣＡ層の析出は、生物活性の認知された試験である。ガラス粒子がＳＢＦに暴露されるとき、ＨＣＡ層の開発率は、フーリエ変換赤外分析、誘導結合プラズマ発光分析（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ）、ラマン分光又はＸ線粉末回析（例えば、Ｗａｒｒｅｎ、Ｃｌａｒｋ＆Ｈｅｎｃｈ、Ｑｕａｌｉｔｙ Ａｓｓｕｒｒａｎｃｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｇｌａｓｓ．ｓｕｐ．（Ｒ） Ｐｏｗｄｅｒｓ．２３ Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．Ｒｅｓ．−Ａｐｐ．Ｂｉｏｍａｔ．２０１（１９８９）参照）の使用によって、続けられる。
【非特許文献１】Ｈｅｎｃｈ、Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｒａｍｉｃｓ、 ｉｎ Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ：Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ Ｖｅｒｓｕｓ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｂｅｈａｖｉｏｒ（Ｐ． Ｄｕｃｈｅｙｎｅ ＆ Ｊ．Ｅ．Ｌｅｍｏｎｓ，Ｅｄｓ．，１９８８）、５４〜７１頁
【非特許文献２】Ｋｏｋｕｂｏ Ｔ，Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ． １９９０；２４；７２１−７３５
【非特許文献３】Ｗａｒｒｅｎ、Ｃｌａｒｋ＆Ｈｅｎｃｈ、Ｑｕａｌｉｔｙ Ａｓｓｕｒｒａｎｃｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｇｌａｓｓ．ｓｕｐ．（Ｒ） Ｐｏｗｄｅｒｓ．２３ Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．Ｒｅｓ．−Ａｐｐ．Ｂｉｏｍａｔ．２０１（１９８９）
【０００５】
ＨＣＡの化学的性質が、置換に役立ち、例えば、ヒドロキシル基を、フッ化物及び塩化物など炭酸塩又はフッ化物と置換すること、となる。形成するＨＣＡ層は、構造的及び化学的に等しい骨の骨塩相（ｍｉｎｅｒａｌ ｐｈａｓｅ）であり、生物活性ガラス表面と生体組織との間の中間結合の形成を可能にする。ヒドロキシカルボネートアパタイトは生物活性があり、骨の内殖（ｉｎｇｒｏｗｔｈ）及び骨結合を支持する。
【０００６】
生物活性ガラスは、従って、一般的な外科、頭蓋顔面、顎顔面及び歯周修復、ならびに、骨組織工学用足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）用合成骨グラフト材料の調整において医療用用途を発見した。生物活性ガラスは、骨などの硬い組織及び柔らかい結合組織を含む生体組織と相互作用可能である。
【０００７】
生物活性ガラスは、従来のメルトクエンチ法などのガラス製造方法と、より近年では、ゾルゲル技術を用いて生物活性ガラスの製法を説明している米国特許第５，０７４，９１６号及び第６，４８２，４４４号に記載されているゾルゲル技術と、の両方を使用することで製造されてきた。
【０００８】
Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｇｌａｓｓ（登録商標）の発達によって、オリジナルの組成の多数のバリエーションができた。多数の生物活性シリカガラスは、４５重量％の二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、及び、５：１のカルシウム（Ｃａ）対リン（Ｐ）のモル比を意味する、「４５Ｓ５」と呼ばれる製剤をベースにしている。しかしながら、これらの組成比のバリエーション、及び、三酸化二ホウ素（Ｂ２Ｏ３）及びカルシウムフッ化物（ＣａＦ２）など他の組成物を含有することで、溶解率、及び、生物活性レベルを含む生物活性ガラスの特性の修正をすることができる。
【０００９】
現在入手可能な生物活性ガラス組成は、多くの限定がある。ほとんどの生物活性ガラス組成は、酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ）を含み、更に酸化カリウムを含む場合もある。上記化合物が溶融温度を低下させるので、上記化合物を生物活性ガラスに組み込むことはこのガラスの製造に有利である。融点を下げることで、より低いエネルギレベルで生物活性ガラスを製造することができ、製造装置の損傷が低減される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、生物活性ガラス中に高濃度のアルカリ金属、ナトリウム及びカリウムの存在は、インビボで、生物活性ガラスの有用性を低下させることがある。特に、アルカリ金属の高い含有率を有する生物活性ガラスをベースにした生物活性ガラスの組成物は、浸透による水分取り込みの影響を受けやすく、その結果、ポリマーマトリックスは膨張し、分解され、分解性ポリマ組成物の場合、分解レベルの上昇を示すことがある。生物活性ガラスなどは、アルカリ金属が存在すると、生物活性ガラスの熱膨張係数の増大によって、金属プロテーゼ用のコーティングとしての使用には不適当になる。さらに、高濃度のアルカリ金属の存在がガラス転移温度（Ｔｇ）と生物活性ガラスの結晶化開始温度との差を低減するので、高濃度のアルカリ金属は、生物活性多孔性足場の製造の使用に適していない生物活性ガラスが形成され、これにより、ガラス焼結（ｓｉｎｔｅｒ）中に結晶化され、生物活性が概ね連続的に低下する。
【００１１】
比較的低濃度のアルカリ金属を有する代替の生物活性ガラスは、当分野で周知である。特に、生物活性ガラスは、５４モル％以上のＳｉＯ２及び１０モル％のＮａ２Ｏを具えることを開示している。しかしながら、このようなガラスなどは、生物活性にカルシウムフッ化物の添加が必要である。１２モル％未満のＮａ２Ｏを含むガラスは、米国特許第５，１２０，３４０号及びＥＰ０８０２８９０で報告されているが、これらのガラスは、生物活性の低下を示す。このことは、当分野で報告されている低アルカリ金属含有量のガラスは、ネットワークコネクティビティ（ネットワーク結合度）を上昇する可能があり、かつガラスの生物学的活性に有害な影響を有する比較的高濃度の二酸化ケイ素を具えるのが一般的である。
【００１２】
従って、インビボ用途の生物活性ガラスの適応性を増大させるために、新しいガラス組成を提供するのが、例えば、比較的低濃度のＮａ２Ｏ及びＫ２Ｏの組成物及び適正レベルの生物活性など、新規な生物活性ガラス組成物を提供するのが望ましい。従って、適正レベルの生物活性を有し、配合（ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）可能であり広範囲の用途に使用される生物活性ガラスの組成物に対する要望がある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
特に、本願の目的は、生物活性を向上した生物活性ガラスの提供である。本発明の生物活性ガラスは、これにより、アパタイト形成の速度が増加し、傷を回復し、疾患組織及び損傷組織の早期修復及び再構築する。
【００１４】
本発明の第１の面は、従って、ストロンチウム（Ｓｒ）及び二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）を具える生物活性ガラスを提供する。
【００１５】
本発明の内容では、ＳＢＦに暴露される際、結晶ＨＣＡ層の析出が３日以内に生じる場合、ガラスは生物活性であるとみなされる。いくつかの好適な実施例において、ＨＣＡ析出は、２４時間以内で生じる。
【００１６】
ストロンチウムは、骨代謝において各種影響がある向骨性（ｂｏｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ）微量元素である。特に、ストロンチウムは、骨粗鬆症において脊骨密度を改善し、骨梁（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｂｏｎｅ）量を増加させ、骨形成面積の範囲を増大させることが示されている。しかしながら、ストロンチウムは、当分野では、経口投与用の製薬組成物として提供され、これまでは、おそらく、ストロンチウムが放射性のある物質であるという間違った観点から、生物活性ガラスに組み込まれることはなかった。
【００１７】
本発明者らは、ストロンチウムを生物活性ガラスに組み込むことで、ガラスの生物活性特性が変わり、ガラスの分解速度及びヒドロキシカーボネートアパタイトの析出が増大することを思いがけず発見した。従って、第１の様態の生物活性ガラスは、特に、骨や歯などの組織のダメージの予防及び／又は治療に使用されるのが好ましい。
【００１８】
上述したように、従来の生物活性ガラスは、カルシウム酸化物（ＣａＯ）を具える。本発明者らは、Ｓｒの供給源を具える生物活性ガラスを提供することで、生物活性ガラスが体液に暴露されるとき、生物活性ガラス表面のヒドロキシカルボネートアパタイトの析出速度が、従来の生物活性ガラスと比べると大幅に上昇することを発見した。Ｓｒの供給源を具える生物活性ガラスを使用することで、最終的なヒドロキシカルボネートアパタイト中のＣａ２＋イオンの割合が置換されることとなり、混合Ｓｒ２＋／Ｃａ２＋ヒドロキシカルボネートアパタイトが提供されると考えられる。このＳｒ２＋置換ヒドロキシカルボネートアパタイトは、未置換のヒドロキシカルボネートアパタイトよりも低い溶解度生成物であり、ヒドロキシカルボネートアパタイト析出速度の上昇となる。しかしながら、より重要な第２の機構は、ヒドロキシカルボネートアパタイトの析出速度をさらに上昇させる。１．０８×１０−１０ｍのイオン寸法を有するストロンチウム陽イオンは、（０．９９×１０−１０ｍと比較して）カルシウムよりも寸法が大きい。生物活性ガラス中のカルシウム陽イオンをストロンチウム陽イオンで置換することは、ネットワーク中のストロンチウム原子と非架橋酸素間の相互作用が低減する結果、ガラスネットワークが膨張することとなる。生物活性ガラスネットワークのこのような膨張は、生物活性ガラスの分解性能を上昇させ、生物活性及びヒドロキシカルボネートアパタイト析出の速度を上昇させる。従って、ストロンチウムは、ネットワーク修正剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）として作用し、ガラスネットワーク構造を変更させ、改良するか又はガラスに対する有益な特性を提供する。本発明の第１の面の生物活性ガラスは、従って、骨などの組織との結合を形成する生物活性ガラスでの、上記速度を上昇させる。さらに、ストロンチウム原子は、骨形成を増加させる骨芽細胞における直接刺激性効果を有する。
【００１９】
本発明の第１の面の目的に関して、生物活性ガラスは、ストロンチウム供給源、好ましくは、Ｓｒ２＋供給源を具える。ストロンチウムは、ストロンチウム酸化物（ＳｒＯ）の形態で、又は、ストロンチウム酸化物供給源として設けられる。ストロンチウム酸化物供給源は、限定するものではないが、炭酸ストロンチウム（ＳｒＣＯ３）、硝酸ストロンチウム（ＳｒＮＯ３）、酢酸ストロンチウム（Ｓｒ（ＣＨ３ＣＯ２）２）及び硫酸ストロンチウム（ＳｒＳＯ４）を具える、ストロンチウム酸化物（ＳｒＯ）を形成するように分解されるストロンチウムのいかなる形状でもよい。ストロンチウムは、さらに、ストロンチウムフッ化物（ＳｒＦ２）、ストロンチウムリン酸塩（Ｓｒ３（ＰＯ４）２）及びストロンチウム珪酸塩として、組み込まれてもよい。
【００２０】
生物活性ガラスは、０．０５〜４０％、０．１〜４０％、より好ましくは、０．１〜１７％、０．２〜１７％、さらに好ましくは、０．１〜２％又は０．２〜２％、さらに好ましくは０．３〜２％、さらに好ましくは、０．４〜１．５％、好ましくは６〜３０％、より好ましくは７〜１８％、より好ましくは８〜１７％、より好ましくは１０〜１３％の濃度（モルパーセント）のストロンチウムを具えることができる。
【００２１】
従って、好ましくは、本発明の生物活性ガラスは、少なくとも０．１％、好ましくは少なくとも０．２％又は少なくとも２％（例えば、０．１〜４０％、０．１〜１７％又は０．２〜１７％、より好ましくは０．１〜２％、又は０．２〜２％、より好ましくは、０．３〜２％又は０．４〜１．５％、より好ましくは６〜３０％、７〜１８％、８〜１７％又は１０〜１３％）を具える。
【００２２】
ストロンチウムは、ＳｒＯとして提供される場合、生物活性ガラス中のＳｒＯのモル比は、好ましくは０．２〜４５％である。より好ましくは、生物活性ガラスのＳｒＯのモル比は、０．２〜４０％、０．３〜４０％、２〜４０％、３〜４０％、３〜２５％又は３〜１５％である。
【００２３】
生物活性ガラスのＳｒＯ内容物は、ヒドロキシカルボネートアパタイト（ＨＣＡ）形成の速度を変えるために使用することができる。代謝組織修復の速度は、組織と生物活性材料との間にいかに結合が速やかに行われるかを決定する。従って、生物活性材料と周囲の組織との間の相性は、材料の生物活性速度（ＨＣＡが形成される速度）が、身体の代謝修復速度と適合する場合、最大となる。特に、生物活性ガラスの分解速度が、組織内殖速度に適合することが望ましい。しかしながら、個人の修復速度又は組織内殖速度は、他の因子がある中で年齢及び疾患の状態によって変化することがあり、単一の理想的な生物活性速度の同定を不可能である。従って、ガラスのＳｒＯ内容物を変化させることによって、ヒドロキシカルボネートアパタイト形成速度、及び、生物活性ガラスの分解速度を変化させるのに有用である。ＳｒでＣａの置換を上昇させることで、ガラスネットワークを膨張させ、ＨＣＡ形成速度を加速させる。ヒドロキシカルボネートアパタイト形成速度は、ガラスのＳｉＯ２内容物次第である。
【００２４】
生物活性ガラスは、付加的に、１又はそれ以上の追加組成物を具えることができる。これらの組成物は、カルシウム、リン酸、マグネシウム、亜鉛、ホウ素又はフッ素、ならびに、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属を具える。
【００２５】
好ましくは、これらの組成物は、分解して酸化物を形成する、限定するものではないが、酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ３）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、珪酸ナトリウム、酸化カリウム（Ｋ２Ｏ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、硝酸カリウム（ＫＮＯ３）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、ケイ酸カリウム、酸化カルシウム（ＣａＯ）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ３）２）、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ４）、ケイ酸カルシウム、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）、硝酸マグネシウム（Ｍｇ（ＮＯ３）２）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、ケイ酸マグネシウム、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、炭酸亜鉛（ＺｎＣＯ３）、硝酸亜鉛（Ｚｎ（ＮＯ３）２）、硫酸亜鉛（ＺｎＳＯ４）、及びケイ酸亜鉛、を含む化合物として、及び、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛を含む化合物として、提供される。
【００２６】
生物活性ガラスの組成物の正確なモル分率が、生物活性ガラスの物理学的及び生物学的特性に影響を与えることを理解されたい。生物活性ガラスの様々な使用は、様々な特性を必要とし、従って、生物活性ガラスの特性は、各組成物のモル比を調整することによって、特別に意図された用途に調整できる。
【００２７】
好ましくは、限定するものではないが、酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ３）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）及びケイ酸ナトリウムを含むナトリウム供給源を具える。ナトリウムは、生物活性ガラス構造内でネットワーク修正剤として作用する。
【００２８】
従来から、ヒドロキシカルボネートアパタイトの析出に関して提案される機構は、ナトリウムイオンの存在に対応する。ナトリウムイオンは、外部流体中の陽子と交換され、アルカリ性のｐＨとなると理解されたい。このアルカリ性ｐＨによって、ガラスネットワークのＳｉ−Ｏ−Ｓｉの結合のアルカリ加水分解可能である。しかしながら、本発明者らによる近年の仕事から、ナトリウムイオンは、生物活性があるために、生物活性ガラスに存在している必要がないことが示された。生物活性ガラス中のナトリウムイオンの所望の濃度は、対象となる用途に関連している。上述したように、多くのように関して、低濃度のナトリウムを有する生物活性ガラスを生成するのが望ましい。
【００２９】
４５Ｓ５などの通常存在する生物活性ガラスにおいて、Ｎａ２Ｏのモル比は、約２５％である。本発明の生物活性ガラス中のストロンチウム含有率は、ガラスの生物活性を維持しつつ、モル比の低いナトリウムを使用することができる。特に、本発明のガラス中において、ストロンチウムでカルシウムを置換することで、ガラスネットワークを膨張させ、ガラスの分解を促進し、生物活性を上昇させる。
【００３０】
好ましくは、生物活性ガラスは、０〜３０％、０〜２５％、３〜２５％、５〜２５％、３〜１５％、又は、３〜６％のモル比で、ナトリウムイオンの供給源を具える。好ましくは、ナトリウムイオンの供給源は、酸化ナトリウムである。
【００３１】
好ましくは、生物活性ガラスは、限定するものではないが、酸化カリウム（Ｋ２Ｏ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、硝酸カリウム（ＫＮＯ３）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、ケイ酸カリウム、を含むカリウム供給源を具える。ナトリウムと同様に、カリウムは、生物活性ガラス構造内で、ネットワーク修正剤として作用する。上述したように、カリウム含有率の低い生物活性ガラス組成物を提供することが有利である。
【００３２】
好ましくは、生物活性ガラスは、０〜３０％、０〜２５％、３〜２５％、５〜２５％、０〜７％、又は、３〜７％のモル比で、カリウムイオン供給源を具える。好ましくは、カリウムイオン供給源は、酸化カリウムである。
【００３３】
好ましくは、ナトリウム及びカリウム供給源の混合モル比は、０〜３０％である。好ましくは、生物活性ガラス中のＮａ２Ｏ及びＫ２Ｏの混合モル比は、０〜３０％である。より好ましくは、生物活性ガラスのナトリウム及びカリウム供給源の混合モル比（例えば、Ｎａ２Ｏ及びＫ２Ｏ）は、０〜２８％又は５〜２８％である。所定の用途に関して、生物活性ガラス中のナトリウム及びカリウムの供給源（例えば、Ｎａ２Ｏ及びＫ２Ｏ）の混合モル比は、０〜１５％、又は、５〜１５％である。ある好適な実施例において、ガラスには、ナトリウム及びカリウムがない。
【００３４】
本発明の生物活性ガラスは、限定するものではないが、酸化カルシウム（ＣａＯ）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ３）２）、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ４）、ケイ酸カルシウム又は酸化カルシウム供給源を含むカルシウム供給源を具えるのが好ましい。本発明の目的に関して、酸化カルシウム供給源は、分解して酸化カルシウムを形成するあらゆる化合物を含む。生物活性ガラス表面からＣａ２＋イオンの放出は、ガラス表面のリン酸カルシウムリッチな層の形成を支援する。生物活性ガラスによるカルシウムイオンの供給は、リン酸カルシウムリッチな層の形成速度を上昇させる。しかしながら、体液自体がカルシウムイオンを含むので、生物活性ガラスによるカルシウムイオンの提供なしでも、リン酸カルシウムリッチな層は形成可能であることを理解されたい。従って、本発明の目的に関して、カルシウムを含まない生物活性ガラスを使用可能である。好ましくは、Ｃａのモル比は、０〜５０％、又は、０〜４０％である。より好ましくは、生物活性ガラスは、０〜４０％、０〜３０％又は５〜３０％のモル比のカルシウムイオン供給源（好ましくはＣａＯ）を具える。
【００３５】
本発明の生物活性ガラスは、Ｐ２Ｏ５を具える。生物活性ガラスの表面からのリン酸イオンの放出は、ヒドロキシカルボネートアパタイトの形成を支援する。ヒドロキシカルボネートアパタイトは、体液自体がリン酸イオンを含むので、イオンアクティブガラスによるリン酸イオンの供給なしで形成される一方、生物活性ガラスによるリン酸イオンの提供は、ヒドロキシカルボネートアパタイトの形成速度を上昇させる。さらに、Ｐ２Ｏ５の提供は、ガラスの粘度−温度相関に関する有益な効果を有し、作動温度範囲を上昇させ、これはガラスの製造及び形成に有利である。好適には、Ｐ２Ｏ５のモル比は、０〜１４％である。より好適には、Ｐ２Ｏ５のモル比は、０〜８％である。より好適には、Ｐ２Ｏ５のモル比は、少なくとも０．５又は１％、好ましくは１〜２％である。
【００３６】
本発明の生物活性ガラスは、限定するものではないが、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）、硝酸マグネシウム（Ｍｇ（ＮＯ３）２）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、ケイ酸マグネシウム、及び、分解して酸化マグネシウムを形成するあらゆる化合物を含むマグネシウム供給源を具える。近年のデータは、マグネシウムは、中間酸化物として部分的に作用し、ネットワーク修正剤として部分的に作用することができることを示唆している。マグネシウムイオンは、形成されたヒドロキシカルボネートアパタイトクリスタルの寸法を減少させ、ガラスの熱膨張係数を低下させる。このことが有利なのは、例えば、Ｔｉ６Ａｌ１４Ｖなどの金属合金を具えるものに限定しないが、金属プロテーゼ上のコーティングなどのコーティングとして、生物活性ガラスを使用することが意図される場合である。生物活性ガラスコーティングの熱膨張係数を低下させる能力によって、コーティングの熱膨張係数を、金属プロテーゼの熱膨張係数に適合させることが可能となり、冷却中に基質からコーティングが剥離（ｄｅｂｏｎｄ）するのを防ぐ。特に、生物活性ガラスコーティングの熱膨張係数は、当分野で使用される医療用合金に適合可能である。
【００３７】
好ましくは、マグネシウムの供給源（好ましくはＭｇＯ）のモル比は、０〜２０％、０〜１２％、２〜３０％、３〜３０％又は１０〜２０％である。好ましくは、少なくとも２％又は３％が存在している。一部又は全マグネシウムは、酸化マグネシウムとして提供可能である。酸化マグネシウムの存在は、アパタイト結晶寸法を抑制するように作用し、もろい骨の形成を低減する。
【００３８】
本発明の生物活性ガラスは、限定するものではないが、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、炭酸亜鉛（ＺｎＣＯ３）、硝酸亜鉛（Ｚｎ（ＮＯ３）２）、硫酸亜鉛（ＺｎＳＯ４）、及びケイ酸亜鉛、分解して酸化亜鉛を形成するあらゆる化合物を含む亜鉛供給源を具えるのが好ましい。亜鉛は、生物活性ガラス内に予め組み込まれていない。しかしながら、本発明者らは、本発明の生物活性ガラスに亜鉛を組み込むことで、傷の回復が促進され、損傷した骨組織の修復及び再構築が支援されることを発見した。さらに、亜鉛イオンの提供は、形成されるヒドロキシカルボネートアパタイト結晶の寸法を低下させ、熱膨張係数を低下させる。このことが有利なのは、上述のようにコーティングとして生物活性ガラスを使用することが意図される場合である。さらに、亜鉛は、生物活性ガラス構造内でネットワーク修正剤として作用可能である。好ましくは、亜鉛供給源のモル比（ＺｎＯ）は、０〜１０％、０〜５％、０〜３％である。好ましくは、少なくとも２％が存在し、より好ましくは、２〜３％が存在している。
【００３９】
本発明の生物活性ガラスは、ホウ素、好適にはＢ２Ｏ３、を具えることが好ましい。Ｐ２Ｏ５と同様に、Ｂ２Ｏ３は、生物活性ガラスの粘性−温度相関に関して有益な効果を有し、作動温度範囲を上昇させ、これは、ガラスの製造及び形成に有利であると考えられている。さらに、Ｂ２Ｏ３は、生物活性ガラスの遷移温度と結晶化開始温度との間のプロセスウィンドウの寸法を増加させ、結晶化せずに生物活性ガラス粉末の焼結を可能にすると考えられている。
【００４０】
本発明の生物活性ガラスは、フッ素を具えることが好ましい。好ましくは、フッ素は、１又はそれ以上のフッ化カルシウム（ＣａＦ２）、フッ化ストロンチウム（ＳｒＦ２）、フッ化マグネシウム（ＭｇＦ２）、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）又はフッ化カリウム（ＫＦ）の形状で提供される。フッ化物は、骨芽細胞を刺激し、ヒドロキシカルボネートアパタイト析出速度を増加させる。フッ化物及びストロンチウムは、この点に関し共同作用的に機能する。更に、フッ化物は、アパタイト格子中の水酸化物イオンを予め置換することによって、天然の生物学的形状に非常に類似した、さらなる混合型アパタイト構造の形成を促進する。混合アパタイトは、熱力学的により安定しており、従って、溶解度及び再吸収性は低い。又、フッ化物は、生物活性ガラスの溶解温度を低下するために使用可能である。好ましくは、フッ化物は、０〜５０％、より好ましくは０〜２５％のモル比で提供される。好ましくは、フッ化物（好適にはＣａＦ２）の供給源は、０〜１０％又は１〜７％のモル比で提供される。好ましくは、少なくとも１％が存在する。
【００４１】
本発明の第１の側面は、４０〜６０％のＳｒＯ、ＣａＯ、ＭｇＯ、Ｎａ２Ｏ、及びＫ２Ｏの混合モル比を具える生物活性ガラスを提供する。より好ましくは、ＳｒＯ、ＣａＯ、ＭｇＯ、Ｎａ２Ｏ、及びＫ２Ｏの混合モル比は、４５〜５５％である。
【００４２】
一実施例において、生物活性ガラスは、銀を付加的に具えてもよい。好ましくは、銀は酸化銀として提供される。好ましくは、銀は、１％、０．７５％、０．５％又は０．２５％までのモル比で提供される。銀を含むことで抗菌特性を有する生物活性ガラスを提供可能なことが有利である。
【００４３】
アルミニウムは、神経毒性があり、例えば１ｐｐｍ未満でも、極めて低濃度でさえ、インビボの骨石灰化の阻害剤である。従って、好ましくは、本発明の生物活性ガラスはアルミニウムフリーである。
【００４４】
好ましくは、例えば、Ｆｅ２Ｏ３などの酸化鉄（ＩＩＩ）、及び、ＦｅＯなどの酸化鉄（ＩＩ）など、鉄ベースの酸化物がない。
【００４５】
生物活性ガラスは、例えば、溶融法（ｍｅｌｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ）又はゾルゲル法で作製した生物活性ガラスは、周知の技術を用いて、さらに焼結可能である。溶融法及びゾルゲル法の双方のガラスは、１又はそれ以上の上述した添加物（Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｐ２Ｏ５、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｂ２Ｏ３、Ｆ又はＡｇ供給源）を具える。
【００４６】
上述したように、本発明の第１の側面において、生物活性ガラスは、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）を具える。生物活性ガラス中の二酸化ケイ素の好適なモル比は、生物活性ガラスの製造方法に部分的に関連する。
【００４７】
生物活性ガラスは、当分野の周知な従来の溶融技術（ｍｅｌｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって製造可能である。溶融法で作製した生物活性ガラスは、適宜なカーボネート又は酸化物の粒子（グレイン）を混合及びブレンドすることによって調整し、この混合物を、約１２５０〜１５００℃の温度で溶融及びホモジナイズするのが好ましい。次いで、溶融混合物を、脱イオン水などの適宜な液体に注ぐことによって混合物を冷却し、ガラスフリットを得る。
【００４８】
溶融法で作製したガラスは、優勢なＱ２（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ Ｑ２）構造、すなわち、２つの他のケイ素と結合した２つの架橋酸素と、２つの非架橋酸素と、を有するケイ素からなる珪酸塩構造を有する。上述したように、従来の溶融法で作製した生物活性ガラスは、溶融又はホモジナイズを補助するために、Ｎａ２Ｏ及びＫ２Ｏなどのアルカリ金属酸化物を必要とし、上記アルカリ金属酸化物を組み込むことは相当不利である。しかしながら、ストロンチウムを溶融法で作製したガラスに組み込むことで、より低濃度のＮａ２Ｏ及びＫ２Ｏを使用でき、また、ヒドロキシカルボネートアパタイト析出速度を上昇させることが可能となる。
【００４９】
ゾルゲル法によるセラミック及びガラス材料の製造は、長い間周知であり、米国特許第５，０７４，９１６号、及びＨｅｎｃｈ＆Ｗｅｓｔ「ゾルゲル法、９０ Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．３３（１９９０）」に記載されている。このゾルゲル法は、ガラス前駆体（溶液中の金属アルコキシド）をソル（液体中のコロイド粒子の分散体）に混合し、続いて、約２００〜９００℃の温度で加水分解、ゲル化、焼成（ｆｉｒｅ）させることを含む。混合物は、混合物がゲル化する前に、型に鋳造され、ここで、コロイド状ソル粒子は、互いに結合し、硬質で多孔性の３次元ネットワークを形成し、これをエージングし、乾燥し、化学的に安定化させ、及び／又は、密度を高め、幅広い物理特性を有する構造体をつくることができる。これらステップの全ては、通常６００〜８００℃の溶融法プロセスと比べて、比較的低温で実行することができる。
【００５０】
ゾルゲル法で作製した生物活性ガラスは、溶融法で作製したガラスよりも高いＳｉＯ２モル比を有する生物活性特性を保持する。米国特許第５，０７４，９１６号に記載されるように、このことは、小さな孔（約１．２〜２．０ｎｍ）及びゾルゲル法粉末の広い表面積の存在によるものと考えられ、これによって、ヒドロキシアパタイト結晶の核形成部位の面密度は大きくなり、周知の溶融法で作製した生物活性ガラス組成物に必要な量よりも比較的に低いＣａＯ及びＰ２Ｏ５の部分的濃度、及び、比較的に高いＳｉＯ２濃度を有する、ヒドロキシアパタイト層をより高速で構築することが可能となる。本発明のゾルゲル法で作製した生物活性ガラスの孔の直径は、１．２〜１０ｎｍが好ましく、表面積は、少なくとも４０ｍ２／ｇが好ましい。
【００５１】
本発明の生物活性ガラスの製造方法は、生物活性は維持されるものの、溶融法又はゾルゲル法によって、使用されるＳｉＯ２のモル比に影響を与える。
【００５２】
ＳｉＯ２は、生物活性ガラスのアモルファスネットワークを形成し、ガラス中のＳｉＯ２のモル比は、そのネットワーク結合度（Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ：ＮＣ）に影響を与える。ネットワーク結合度は、ガラス構造中でのネットワーク形成要素あたりの架橋結合の平均値である。ＮＣ（ネットワーク結合度）は、粘度、結晶化速度及び分解性などのガラス特性を決定する。ＮＣが２．０の場合、リニア（直鎖状）珪酸塩鎖は、無限のモル質量が存在する。ＮＣが２．０未満になると、モル質量及び珪酸塩鎖の長さは急速に低下する。ＮＣが２．０より大きいと、ガラスは、３次元ネットワークとなる。
【００５３】
生物活性のある溶融法で作製したガラスに関して、ＮＣは、２．６以下、より好ましくは２．４以下でなければならない。第１の側面の生物活性ガラスは、従って、２．６又はそれ未満、好ましくは、２．４又はそれ未満のネットワーク結合度を有する。
【００５４】
好ましくは、溶融法バイオガラス中のＳｉＯ２のモル比は、３０〜６０％である。より好ましくは、溶融法で作製した生物活性ガラスのＳｉＯ２のモル比は、４０〜５７％である。
【００５５】
第１の側面の好適な実施例において、溶融法で作製した生物活性ガラス中のＳｉＯ２、Ｐ２Ｏ５及びＢ２Ｏ３の混合モル比は、６０％を超えない。値が６０％より高い場合、溶融法で作製した生物活性ガラスのネットワーク結合度は、高くて好ましくなく、好ましくないほど生物活性は低レベルとなる。
【００５６】
好ましくは、ゾルゲル法で作製した生物活性ガラス中のＳｉＯ２のモル比は、５０〜９５％である。より好ましくは、ゾルゲル法で作製した生物活性ガラス中のＳｉＯ２のモル比は、６０〜９４％、６０〜８６％、７０〜８６％である。
【００５７】
本発明の生物活性ガラスは、ゾルゲル法で作製した生物活性ガラスであり、上述したように添加物（Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｐ２Ｏ５、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｂ２Ｏ３、Ｆ又はＡｇ供給源）を具える場合、例えば、硝酸塩又は酢酸塩など、添加物の可溶性形状を使用するすることが好ましい。
【００５８】
ＳｉＯ２含有率を変化させることで、ヒドロキシカルボネートアパタイト析出物速度の範囲が得られる。逆に、実際、又は、仮定のインビボ溶液に暴露する時間を変化させることで、許容されるＳｉＯ２比率の範囲を使用することが可能となる。
【００５９】
本発明の好適な実施例において、生物活性ガラスはゾルゲル法で作製したガラスであり、その組成物は、アルカリ金属フリーである。
【００６０】
意図した使用に応じて、第１の側面の生物活性ガラスは、特定の形態でもよく、あるいは、ディスク又はモノリスなどの固体を具えていてもよい。特に、このガラスは、ペレット、シート、ディスク、フォーム、繊維など、必要とされる形状又は形態で提供可能である。
【００６１】
いくつかの実施例において、本発明の生物活性ガラスの組成物は、ガラス遷移温度（Ｔｇ）と結晶化開始温度（Ｔｃ）との間の大きなギャップに由来する大きなプロセスウィンドウを有する上記ガラスを提供するように調整される。結晶化が阻害されている間に、大きなプロセスウィンドウによって（例えばガラスを繊維にドローするなど）処理して実行することができるので、このようなガラスは、繊維内にドローして、焼結するのに特に適している。
【００６２】
特定の形状において、好適な粒径は、問題となる生物活性ガラスの用途に関連しているが、しかしながら、好適な粒径の範囲は、１２００ミクロン未満、好ましくは１〜１０００ミクロン、より好ましくは５０〜８００ミクロン、さらに好ましくは１００〜７００ミクロンである。原則として、ゾルゲル法で作製したガラスの粒径は、溶融法で作製したガラスの粒径よりも小さい。必要とされる粒径の範囲は、ガラスの用途及び生物活性に関連している。例えば、複合物（コンポジット）用又は焼結生物活性ガラス用のフィラーは、４５ミクロン又はそれ未満の粒径で提供される。コーティングに使用されるガラス粒子は、粒径が３８ミクロン未満及び平均粒径が５〜６ミクロンで提供可能である。粉末などの特定の形状において、生物活性ガラスは、セメント、ペースト又はコンポジットに含まれてもよい。生物活性ガラスは、限定するものではないが、アクリル系（ａｃｒｙｌｉｃ）、ビスフェノールＡジグリシジルエーテルメタクリレート（Ｂｉｓ ＧＭＡ）及びポリ乳酸を含む物質中に（例えば、フィラーとして）含まれてもよい。この生物活性ガラス粉末は、焼結され、生物活性コーティングを形成するか、足場として利用される多孔性固体を形成する。さらに、生物活性ガラスは、分解可能なポリマ足場に組み込むこともできる。生物活性ガラスは、顆粒形状でもよい。
【００６３】
本発明の第２の側面は、Ｓｒ及びＳｉＯ２、選択的に、１又はそれ以上のＮａ、Ｋ、Ｃａ、Ｐ２Ｏ５、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｂ２Ｏ３又はＦ、を混合するステップを具える、本発明の生物活性ガラスの製造方法を提供する。本発明の生物活性ガラスの製造方法は、上述したように、当分野で周知の技術を用いて、メルトクエンチ法又はゾルゲル法でもよい。
【００６４】
本発明の第３の側面は、医薬用、好ましくは、組織損傷の予防及び／又は治療用の本発明の第１の側面の生物活性ガラスに関連している。
【００６５】
本発明の目的に関し、上記組織は、骨組織、柔組織を含む軟骨、ならびに、エナメル及び象牙質などの石灰化した歯の組織を含む歯の組織、であってもよい。
【００６６】
第３の側面の組織は、動物組織、より好ましくは哺乳類又はヒトの組織であってもよい。第３の側面の生物活性ガラスは、従って、ヒト、あるいは、犬、猫、馬、羊、牛又は豚などの動物用に提供されるのが好ましい。
【００６７】
本文全体に亘り、予防及び／又は治療は、あらゆる損傷またはあらゆる医学的疾患をいくらか和らげる効果を意味し、損傷自体の予防及び治療、ならびに、損傷の制御を含む。用語「治療」は、疾患、病気、シンドローム、症状、痛み又はこれらの１又はそれ以上の組み合わせの改善を意味する。用語「制御（ｃｏｎｔｒｏｌ）」は、例えば、症状の改善を必要としないほどに病気の進行を停止することによって、症状が悪くなる、すんわち悪化するのを防ぐことを意味する。用語「防ぐ」は、症状が起きない、又は、症状の開始が遅れる、あるいは、始まった症状の重症度を低減することを意味する。
【００６８】
特に、用語「予防及び／又は治療」は、組織の修復及び／又は再構築を含む。本発明の目的に関して、用語「修復」は、例えば、生物学的プロセスのインビボ刺激によって、組織を正常状態に回復させることを意味する。用語「再構築」は、組織の再構築を意味し、足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）、モデルなどの外部構成要素の組織に一時的又は永続的に組み込むことを含む。
【００６９】
第３の側面の生物活性ガラスは、組織への損傷を予防又は治療することを提供する。本発明の目的に関して、損傷は、機械的損傷でもよく、外来性因子によって生じたものでもよく、又は、内在的生物学的プロセスの結果であってもよい。機械的損傷の例は、外傷（ｔｒａｕｍａ）、手術、加齢による摩耗などによって生じた損傷を含む。外来性因子によって生じた損傷の例は、薬物、毒、又は、例えば、透析関連のアミロイド症などの治療措置（化学療法又は放射線治療など）によって生じた損傷、例えば骨髄炎など、細菌、ウィルス又は真菌感染などの病気によって生じた損傷、骨形成不全及び低アルカリホスファターゼ症などの遺伝的症状、栄養失調、加齢に関する疾患、骨粗鬆症や骨肉腫及びユーイング肉腫を含む骨癌などの変性疾患又は症状、を含む。内在性生物学的プロセスの結果として生じた損傷は、自己免疫疾患を含む。
【００７０】
特に、組織に対する損傷は、変形性関節症、歯周病などによって生じたもの、又は、それらに由来するものであってもよい。
【００７１】
生物活性ガラスからＳｒ２＋の放出によって、それを必要とする領域に、ストロンチウムを局在化し、標的化して放出することが可能となる。このことは、生物活性ガラスが、例えば骨粗鬆症の骨の治療中に、ＨＣＡ析出の局在化した上昇から利益をうけるような損傷組織に適用される場合に、特に有用である。この点に関し、本発明の生物活性ガラスは、ストロンチウムを具える経口投与された製薬的組成物よりも特に有益である。生物活性ガラスからのＳｒ２＋の放出速度は、生物活性ガラスの組成物又は表面積を調整することで制御可能である。溶融法で作製したガラス及びゾルゲル法で作製したガラスの両方が、Ｓｒ２＋を局在化し、標的化した放出に使用可能である。
【００７２】
第３の側面の生物活性ガラスの提供によって、損傷組織の修復及び再構築が可能となる。特に、体液中の生物活性ガラスの出現によって、作用を必要とする部位でのＨＣＡ層が形成され、組織再生のインビボ機構が活性化されると考えられる。損傷組織への生物活性ガラスの適用によって、生物活性ガラス及び周囲環境でのＨＣＡ析出を刺激することが示唆される。第３の側面の生物活性ガラスは、従って、ＨＣＡ析出の開始及び／又は刺激によって、損傷組織を修復させ、これによって、損傷組織の再生が開始及び／又は刺激される。
【００７３】
第３の側面の生物活性ガラスは、生物活性ガラスを組織に組み込まずに、組織修復を開始及び／又は刺激することによって、損傷を予防及び／又は治療することができる。代替としては、又は、これに加えて、生物活性ガラスは、組織に組み込まれることもでき、このように生物活性ガラスを組織に組み込むことによって、組織の再構築を可能にする。生物活性ガラスを組織に組み込むことは、永久的でも一過性であってもよい。この目的のために、第３の側面の生物活性ガラスは、プロテーゼなどのインプラントの生物活性コーティングを形成するために使用可能である。生物活性コーティングによって、インプラントと周囲組織との間にＨＣＡ層の形成が可能になり、周囲組織にインプラントを効率的に結合させることができる。代替としては、生物活性ガラス自体は、骨の代替物又は骨の自家移植片の伸長として使用可能である。
【００７４】
第３の生物活性ガラスは、骨形成を促進するために使用可能である。より好適には、生物活性ガラスは、アパタイト析出速度を増加させ、骨が形成されるように使用される。生物活性ガラスは、骨折などの破断の修復に使用可能である。特に、プレートスクリュー、ピン及びネイルなどの骨折固定具（Ｆｒａｃｔｕｒｅ Ｆｉｘａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅｓ）として使用される。生物活性ガラスは、骨折部位及びその周囲でＨＣＡ析出及び骨形成を刺激する。
【００７５】
第３の側面の生物活性ガラスは、歯のキャビティの組織損傷を治療するために使用可能である。本発明の第３の側面の好適な特徴において、生物活性ガラスは、歯周病の治療用に使用される。特に、生物活性ガラスは、歯周病によって歯を支持する骨が崩壊してしまう部位で、ＨＣＡ析出及び骨形成を促進するために使用される。生物活性ガラスは、さらに、歯のキャビティの予防又は治療に使用可能である。好適には、生物活性ガラスは、フィラーとして使用され、歯のキャビティを治療し、及び／又は、さらなる歯の劣化を予防する。生物活性ガラスの表面のＨＣＡ層の形成によって、生物活性ガラスと、エナメルや骨を含む石灰化した歯の組織と、の間に強い結合を形成可能である。生物活性ガラスは、唾液が体液の組成と同様のイオン性組成を有するので、歯の石灰化（ヒドロキシカルボネートアパタイトの析出）を更に促進するために使用可能である。生物活性ガラスは、アパタイト形成を促進して歯の石灰損失を阻ぐために、ビスグリシジルジメタクリレート及び関連する樹脂などの歯の組成のフィラーとして使用可能であり、これにより歯のカリエスを予防する。生物活性ガラスは、歯の知覚過敏を治療するのにも使用可能である。より好適には、生物活性ガラスは、ＨＣＡ析出速度を増加させ、象牙細管が表面閉鎖されるように、使用可能である。例えば、このような生物活性ガラスは、練り歯磨き、デントリフィス（ｄｅｎｔｒｉｆｉｃｅ）、チューインガム又は口内洗浄剤に組み込むことができる。
【００７６】
本発明の第３の好適な特徴において、生物活性ガラスは、椎骨形成法（ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｙ）又は亀脊形成法（ｋｙｐｈｎｏｐｌａｓｔｙ）に使用される。生物活性ガラスは、ポリマ又はセメントに組み込まれ、最小の浸襲手術工程によって脊椎空間内に注入され、骨粗鬆症骨折や、骨粗鬆症に関連する脊椎崩壊を予防し、脊柱が湾曲するようになり、又は、椎骨までの高さを回復する。
【００７７】
生物活性ガラスを投与することで、生物活性ガラスの表面での物理化学反応に起因して、生物活性ガラスが反応する部位で、ｐＨが上昇することになる。酸性条件下で繁殖する、ヒトの肌の表面でみつかる細菌は、生物活性ガラスによって生成されるアルカリ条件下によって阻害される。さらに、Ｓｒ２＋は、限定するものではないが、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ及びＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓを含む細菌を阻害する。
【００７８】
本発明の第３の側面の好適な特徴部において、第３の側面の生物活性ガラスは、従って、組織損傷に関連した細菌感染の予防及び／又は治療に使用される。好ましくは、細菌感染は、Ｓｔｒａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓによって生じたものである。
【００７９】
本発明の第４の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具えるコーティングを提供する。
【００８０】
金属及びＴｉ６Ａｌ４Ｖなどの金属合金、クロムコバルト合金、プラスチック及びセラミック、などのインプラント材料の優れた機械的強度と、生物活性ガラスの生体適合性と、を組み合わせて、上記コーティングを、体内に挿入するインプラントをコーティングするために使用可能である。生物活性ガラスコーティングは、限定するものではないが、エナメル化又は光沢化（グレージング）、溶射、プラズマ溶射、溶融ガラス中での高速浸漬、ポリマ結合材を有する溶媒中のガラス粒子スラリへのディッピングを含む方法によって、金属インプラント表面に適用可能である。例えば、金属合金Ｔｉ６Ａｌ４Ｖを具えるプロテーゼは、ボンドコート層を適用して、又は、適用せずに、プラズマ溶射によって生物活性ガラスをコーティング可能である。
【００８１】
生物活性ガラスは、骨の内殖及び骨結合を支持できる、プロテーゼの表面のヒドロキシカルボネートアパタイト層の形成を可能にする。これによって、インプラント表面と隣接組織との間の境界結合の形成が可能となる。このプロテーゼは、骨、あるいは、臀部、あご、肩、肘又は膝プロテーゼなどの関節、を交換するために提供されるのが好ましい。提供される第４の側面のプロテーゼは、関節交換手術に使用可能である。本発明の第４の側面の生物活性コーティングは、全人口股関節置換手術（ｔｏｔａｌ ｈｉｐ ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ）の大腿骨部材などの整形外科用部材、又は、骨折固定具のボーンスクリュー又はネイル、をコーティングするのに使用可能である。
【００８２】
マグネシウムイオン及び亜鉛イオンを本発明の生物活性ガラスに組み込むことで、熱膨張係数（ＴＥＣ）を低下させ、これは、生物活性ガラスがコーティングとしての使用が意図される場合、有利である。マグネシウムイオン及び亜鉛イオンは、ＴＥＣを上昇させるが、ＣａＯ又はＳｒＯに置換される場合、低下させる。生物活性ガラスコーティングの熱膨張係数を低下する能力によって、コーティングの熱膨張係数を、プロテーゼの熱膨張係数に適合させることが可能となり、冷却中のコーティングのクラッキングが防止される。
【００８３】
従って、好ましくは、コーティングとして使用される生物活性ガラスは、マグネシウム及び亜鉛イオンを含む複数の成分を備える。複数成分の組成物は、混合エントロピーを増大させ、周知の結晶相の化学量論を避け、結晶化を生じさせずに焼結を促進する。最適な焼結温度は、加熱速度の範囲を超えて、示差走査熱分析を行うこと、及び、結晶化開始温度をゼロ加熱まで推定（ｅｘｔｒａｐｏｌａｔｉｎｇ）することによって得られる。ガラス遷移温度と、推定された結晶化開始温度と、の温度差が大きくなるにつれ、プロセスウィンドウも大きくなる。
【００８４】
好ましくは、本発明の生物活性ガラスは、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ又はクロムコバルト合金用コーティングとして提供される。好ましくは、このコーティングは、結晶化開始温度以下の温度で合金に塗布（ｐｕｔ ｄｏｗｎ）される。好ましくは、コーティング用の生物活性ガラスは、フル密度で焼結され、生物活性を保持するために、優勢なＱ２珪酸塩構造を有する。
【００８５】
本発明のコーティングは、本発明の生物活性ガラスの１又はそれ以上の層を具えることができる。例えば、単一の層コーティング又は２層コーティングが提供される。１又はそれ以上の層のコーティングは、本発明の生物活性ガラスを具える。代替としては、コーティングは、２層又は複数層コーティングでもよく、ここで、少なくとも１つの層は、本発明の第１の側面のＳｒ含有生物活性ガラスを具え、少なくとも１つの層は、Ｓｒ含有生物活性ガラスを具えなくてもよい。クロムコバルト合金を伴って使用される２層コーティングは、好ましくは、化学的に安定で非生物活性であるベース層と、本発明による生物活性ガラスを具える１又はそれ以上のトップ層と、を具える。
【００８６】
２層コーティングは、２層の生物活性ガラスを具える。例えば、生物活性がより低く、より化学的に安定なベース層と、生物活性がより高く化学的安定性の低いトップ層と、を提供することが好ましい。反応性の低いベース層が体内で長時間コーティングされていることを確実にする一方で、より反応性の高いトップ層によって、最適な生物活性が骨結合を促進する。両方の層が、本発明の生物活性ガラスを具えていてもよい。代替としては、２層は、ベース層が、例えば、ストロンチウムを具えない当分野で周知のガラスなど、反応性の低い生物活性ガラスを具え、さらに、トップ層が、反応性のより高い本発明の生物活性ガラスを具えるように、提供されてもよい。
【００８７】
２層コーティングは、イオンがプロテーゼから周囲の液体及び／又は組織に溶解するのを防ぐように提供可能である。クロムコバルトの２層コーティングが特に好ましいのは、コバルト、ニッケル及びクロムの酸化物が保護酸化物層からガラス内にたくさん溶解することが可能で、次いで、これらがガラスから放出可能であるからである。この理由のために、化学的に安定なベースコーティングガラス組成物が好適である。
【００８８】
単一層コーティングは、実験例６に記載されるプロセスを用いて製造可能である。２層コーティングは、例えば、実験例７及び８に記載されるように、２つのステッププロセスを用いて製造可能である。好ましくは、コーティングは、５０〜３００ミクロンの厚さである。
【００８９】
コーティングとして使用される生物活性ガラスは、約４９〜５０％のＳｉＯ２、約０．５〜１．５％のＰ２Ｏ５、約８〜３０％のＣａＯ、約８〜１７％のＳｒＯ、約３〜７％のＮａ２Ｏ、約３〜７％のＫ２Ｏ、約３％のＺｎＯ、約７〜１６％のＭｇＯ、約０〜６％のＣａＦ２である。より好ましくは、コーティングは、約５０％のＳｉＯ２、約１％のＰ２Ｏ５、約９〜２９％のＣａＯ、約９〜１６％のＳｒＯ、約３〜７％のＮａ２Ｏ、約３〜７％のＫ２Ｏ、約３％のＺｎＯ、約７〜１６％のＭｇＯ、約０〜６％のＣａＦ２である。
【００９０】
本発明の第５の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える手術用デバイスを提供する。特に、手術用デバイスは、体内に挿入され、より好ましくは、組織損傷部位に挿入され、挿入は、永久的でも一過性でもよい。手術用デバイスは、組織損傷の予防及び／又は治療において使用される。
【００９１】
特に、第５の側面は、第１の側面の生物活性ガラスを具える生物活性多孔性足場を提供する。好ましくは、この生物活性多孔性足場は、組織エンジニアリングに使用される。組織培養液に暴露され細胞を播種するとき、多孔性足場は、骨組織のインビトロ合成に使用可能である。このような足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）の生物活性特性によって、骨組織と足場との間に強い境界を形成し、骨芽細胞の増殖を誘導可能である。他の利用では、生物活性多孔性足場に形成された骨組織は、骨折の危険が上昇している領域、又は、骨組織形成能力が減少あるいは消失した領域内に、挿入可能である。特に、このような骨組織は、損傷した骨又は疾患にかかった骨を置換するために使用可能である。
【００９２】
本発明の第６の側面は、体臭の予防及び治療に使用される本発明の生物活性ガラスを提供する。より好適には、生物活性ガラスは、デオドラントとして、又は、デオドラント内に使用される。本発明の生物活性ガラスは、肌周辺のｐＨを上昇させ、Ｓｒ２＋を放出し、ｐＨの上昇及びＳｒ２＋の放出は、体臭生成に関連する細菌に対する抗菌作用を有するとされる。
【００９３】
本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える組成物を提供する。組成物は、組織損傷を予防及び／又は治療するように提供されるのが好ましい。
【００９４】
本発明の第７の側面は、生物活性ガラス粒子の形状で生物活性ガラスを具えることができる。この生物活性ガラス粒子は、単独で提供されてもよく、限定するものではないが、エリスロマイシン及びテトラサイクリンなどの抗生物質、アシクロビル及びガンシクロビルなど抗ウィルス剤、回復促進剤、コルチコステロイド及びヒドロコルチゾンなど抗炎症剤、免疫抑制剤、塩基性繊維芽細胞増殖因子などの増殖因子、血小板由来増殖因子、骨形成タンパク質、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン及びインシュリン様増殖因子Ｉ、抗代謝剤、ゾレドロン酸など抗異化剤、ビスホスホネート、細胞接着分子、骨形成タンパク質、血管新生剤、抗凝固剤及びベンゾカインやリドカインなどの局部麻酔約、ペプチド、タンパク質、ポリマ又はポリサッカライド結合ペプチド、ポリマ又はポリサッカライド結合ペプチド又は調節ペプチドを含む追加材料と組み合わせて、提供されてもよい。
【００９５】
本発明の第７の側面の組成物は、生物活性ガラス繊維の形状の生物活性ガラスを具えることができる。このような生物活性ガラス遷移は、例えば、柔組織の修復を促進するために使用可能であり、ここで、柔組織は、例えば靱帯を具えてもよい。
【００９６】
本発明の第７の側面の組成物は、上述した追加材料から選択される治療因子の送達するビークルでもよい。
【００９７】
好適な特徴において、この組成物は、限定するものではないが、プロテーゼ用インプラント、ステント及びプレートを含むインプラントされる材料に組み込まれ、材料に抗菌特性及び抗炎症特性を付与する。
【００９８】
さらなる好適な特徴において、組成物は、例えば、肌移植の使用に関して、傷又は火傷を治療するための局所適用組成物を具えてもよく、ここで、この組成物は、ドナー組織の適用前に移植部位に適用されるか、ドナー組織自体に適用されるか、あるいは、手術部位での手術後の癒着、炎症及び感染を最小にするように手術部位に適用するために、手術に使用されてもよい。
【００９９】
好適な特徴において、組成物は、第１の側面の生物活性ガラスを具える骨セメントである。好ましくは、生物活性ガラスは、アクリル系（ａｃｒｙｌｉｃ）と組み合わせて提供される。好ましくは、骨セメントは、損傷した骨組織の修復及び再構築に使用される。より好ましくは、骨セメントは、インプラントを固定し、頭蓋骨手術の回復中に関節の人工部材をアンカリングし、椎骨を結合するために使用される。より好ましくは、骨セメントは、椎骨形成法で使用され、ここで、骨セメントは骨形成を促進する。好ましくは、骨セメントは、骨置換パーツの形態で使用される。骨置換パーツは、限定するものではないが、外耳の耳フレーム、中耳のきぬた骨（ｉｎｃｕｓ）、槌骨（ｍａｌｌｅｕｓ）及びあぶみ骨（ｓｔａｐｅ）、頭蓋骨、喉頭及び硬口蓋を含む。骨置換パーツは、外科手術中に作製されても、工業的に予め製造されてもよい。骨セメントは、安定化剤、消毒剤、色素、Ｘ線造影剤及び他のフィラーを付加的に含んでもよい。
【０１００】
本発明の第７の側面は、付加的に又は代替的に、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える骨代替物を提供する。好ましくは、骨代替物は、損傷組織の予防及び／又は治療において使用され、より好ましくは、損傷組織の再構築に使用される。
【０１０１】
本発明の第７の側面は、付加的に又は代替的に、第１の側面の生物活性ガラスを具えた、骨自家移植体を伸長するための多孔性骨組みを含む粉末又はモノリスを提供する。骨自家移植体は、患者から採った健康な骨を壊れた骨（骨折）又は骨のホール（欠損）の間又はその周囲の空間に置換することを含む。これは、移植用に入手可能な骨のストックの量に限界があるので、有利である。
【０１０２】
本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える分解性ポリマ複合体（コンポジット）を提供する。好ましくは、生物活性ガラスは、分解性ポリマ複合体の製造において使用されるポリ乳酸と組み合わせて使用される。分解性ポリマ複合体は、破断の予防及び／又は治療、より好ましくは骨折の予防及び／又は治療に使用される。
【０１０３】
本発明の生物活性ガラスは、分解性ポリエステルのフィラーとして提供可能である。特に、生物活性ガラスは、ポリ乳酸又はポリグリコリド、あるいはこれらのコポリマのフィラーとして提供可能である。従って、生物活性ガラスは、骨スクリュー、破断固定プレート、多孔性骨組み用の生物活性成分を提供する。本発明の生物活性ガラスの使用は、生物活性が、当分野で周知であるように、ポリエステルの特徴である自己触媒分解を防ぐので、分解性ポリエステル中のフィラーとしての使用に特に好ましい。エステルを加水分解するとアルコール及び酸が形成されるので、自己触媒分解が生じる。エステルの加水分解が、酸触媒されるとき、酸の生成は、ポジティブフィードバックを引き起こす。
【０１０４】
代替として又は付加的に、本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える歯科用複合体を提供する。好ましくは、この生物活性ガラスは、ビスフェノールＡジグリシジルエーテルメタクリレート（ＢｉｓＧＭＡ）と組み合わせて提供される。第７の側面の歯科用複合体は、損傷組織の予防及び／又は治療に提供され、ここで、損傷組織は、好ましくは、歯の組織、より好ましくは、エナメルや象牙質などの石灰化した歯の組織を具える。より好ましくは、第７の側面の歯科用複合体は、歯のキャビティの予防及び／又は治療に提供される。好ましくは、歯科用複合体は、歯のキャビティを満たすのに使用される。
【０１０５】
本発明の第７の側面は、付加的に又は代替として、第１の側面の生物活性ガラスを具える練り歯磨きを提供する。好ましくは、練り歯磨きは、増加したヒドロキシカルボネートアパタイト析出を介して歯の石灰化を促進することによって虫歯を予防及び／又は治療する。好ましくは、練り歯磨きは、知覚過敏を治療又は予防する。より好ましくは、練り歯磨きは、ヒドロキシカルボネートアパタイトによって、象牙質細管を表面閉鎖する。
【０１０６】
本発明の第７の側面は、付加的に又は代替的に、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具えるデオドラントを提供する。好ましくは、デオドラントは、体臭の予防及び治療に使用される。
【０１０７】
本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える、インプラント材料及び／又は歯周病治療用材料を提供する。生物活性ガラスは、好ましくは、約４６〜５０％のＳｉＯ２、約０．５〜１．５％（好ましくは約１％）のＰ２Ｏ５、約０〜２％のＢ２Ｏ３、約０〜２３％のＣａＯ、約０．５〜２４％（好ましくは２〜２４％）のＳｒＯ、約６〜２７％（好ましくは７〜２７％）のＮａ２Ｏ、約０〜１３％のＫ２Ｏ、約０〜２％のＺｎＯ、約０〜２％のＭｇＯ、及び、約０〜７％のＣａＦ２を具える。
【０１０８】
本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性を具える焼結した多孔性骨組みを提供する。この生物活性ガラスは、好ましくは、 約４７〜５０％のＳｉＯ２、約０．５〜１．５％（好ましくは約１％）のＰ２Ｏ５、約０〜２％のＢ２Ｏ３、約８〜２７％のＣａＯ、約３〜１５％のＳｒＯ、約５〜７％のＮａ２Ｏ、約４〜７％のＫ２Ｏ、約３％のＺｎＯ、約３％のＭｇＯ、及び、約０〜９％のＣａＦ２を具える。
【０１０９】
本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える複合体用フィラーを提供する。生物活性ガラスは、好ましくは、約５０％のＳｉＯ２、約０．５〜１．５％（好ましくは約１％）のＰ２Ｏ５、約１９〜２２％のＣａＯ、約１９〜２２％のＳｒＯ、約３〜７％のＮａ２Ｏ、約０〜３％のＫ２Ｏ、約０〜２％のＺｎＯ、約０〜２％のＭｇＯを具える。
【０１１０】
本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える歯科充填剤用のフィラーを提供する。この生物活性ガラスは、好ましくは、約５０％のＳｉＯ２、約０．５〜１．５％（好ましくは約１％）のＰ２Ｏ５、約１０％のＣａＯ、約１９％のＳｒＯ、約３％のＮａ２Ｏ、約３％のＫ２Ｏ、約２％のＺｎＯ、約２％のＭｇＯ、及び、約１０％のＣａＦ２を具える。
【０１１１】
本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具えるポリ酸セメントを提供する。生物活性ガラスは、好ましくは、約４９〜５４％のＳｉＯ２、約０〜１．５％（好ましくは約１％）のＰ２Ｏ５、約７〜１０％のＣａＯ、約８〜１９％のＳｒＯ、約７％のＮａ２Ｏ、約３％のＺｎＯ、約１０〜２０％のＭｇＯを具える。
【０１１２】
本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える練り歯磨き又はデオドラントを提供する。生物活性ガラスは、好ましくは、約５０％のＳｉＯ２、約０．５〜１．５％（好ましくは約１％）のＰ２Ｏ５、約１６〜２０％のＳｒＯ、約２６％のＮａ２Ｏ、約３％のＺｎＯ、約０〜４％のＣａＦ２を具える。
【０１１３】
代替としては、本発明の第７の側面が、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える練り歯磨きを提供する場合、生物活性ガラスは、好ましくは、約５０％のＳｉＯ２、約０．５〜１．５％（好ましくは約１％）のＰ２Ｏ５、約１６％のＳｒＯ、約２６％のＮａ２Ｏ、約３％のＺｎＯ、約４％のＣａＦ２を具える。
【０１１４】
本発明の第８の側面は、本発明の第１の側面に期待される生物活性ガラスを、組織損傷の予防及び／又は治療を必要としている患者に、投与するステップを具える組織損傷の予防及び／又は治療方法を提供する。好ましくは、組織は、骨、又は、エナメルや象牙質など石灰化した歯の組織を含む歯の組織を具える。より好ましくは、本発明は、骨折、歯のキャビティ、歯周病、知覚過敏の歯、及び／又は、脱塩（ｄｅｍｉｎｅｒａｌｉｓｅｄ）した歯の治療を提供する。
【０１１５】
本発明の生物活性ガラスは、従来の方法で投与してもよい。この生物活性ガラスは、局所的に投与できる。局所適用の例は、例えば、歯又は肌など身体へのクリーム、ローション、軟膏、粉末、ゲル、又はペーストの適用を含む。特に、生物活性ガラスは、虫歯、歯周病、知覚過敏などで苦しむ患者の歯に適用するための生物活性ガラスを具えた練り歯磨きとして提供可能である。
【０１１６】
生物活性ガラスは、手術的に又は非経口的に投与できる。手術又は非経口投与の例は、デバイスの挿入によって、インジェクションによって、又は、インプラント、組織置換、組織再構築などの手術工程によって、生物活性ガラスを組織に投与することを含む。特に、生物活性ガラスは、骨折又は骨の損傷領域に導入可能である。
【０１１７】
また、生物活性ガラスは、経口投与も可能である。経口投与に関して、組成物は、例えば、溶液、シロップ、懸濁液又はエマルジョン、タブレット、カプセル、及び、キャンディーなど、液体又は固体として製剤化可能である。経口投与又は非経口投与による生物活性ガラスの投与は、反応が必要とされる部位に生物活性ガラスを直接提供する。代替としては、生物活性ガラスは、例えば、体循環を用いることによって反応部位に送達可能である。生物活性ガラスは、例えば、消化管損傷の予防及び／治療を必要とする患者に、経口投与可能である。
【０１１８】
本発明の側面の各々の好適な特徴の全ては、必要な変更を加えて他の全ての側面に適用される。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
本発明は、様々な方法で実施することができ、多くの特定の実施例は、添付の図面を参照して本発明を例示するために、記載される。
【図１】図１は、４８０分間、ＳＢＦに浸漬後、表１（Ｓｒあり及びＳｒなしの生物活性ガラス）に記載されるガラス１及び７のＸ線回析パターンを示す。低い方のトレースがガラス１で、高い方のトレースがガラス７である。「＊」がマークされたピークは、ＨＣＡに適合する回析線である。ＨＣＡ形成は、ストロンチウム含有ガラスでより明確にみられる。さらに、ストロンチウム含有ガラスは、炭酸カルシウム（「＋」でマークされたピーク）を引き起こし、ＳＢＦ中のリン酸塩の全ては、ＨＣＡ形成に使用される。
【図２】図２は、５つの異なるガラスサンプルに関して（表１に示されるように、例１、２、３、５及び７）（ＣａをＳｒで０、２．５、１０、５０及び１００％置換に対応する）、５分及び４８０分後、０．０７５ｇのガラスサンプルから５０ｍｌトリス緩衝液（３７℃でｐＨ７．４）へのストロンチウム及びカルシウムの放出（ｐｐｍ）を示す。
【図３】図３は、珪酸ネットワークの提案されたモデルを示す。
【図４】図４は、０、２．５％、１０％、５０％又は１００％ストロンチウム（７日後の総タンパク質（ｍｇ）をノーマライズした、表１に示される例１、２、３、５及び７）を具える生物活性ガラスを用いて培養した細胞のホスファターゼ活性（ｐＮｐ／分）を示す。
【図５】図５は、２８日目での０、２．５％、１０％、５０％、又は、１００％ストロンチウム（表１に示される例１、２、３、５及び７）を具える生物活性ガラスでの成長した細胞の石灰化を示す。
【図６】図６は、０〜４８０分の間、ＳＢＦ中で培養した後、表１に示されるガラス７の一連のＦＴＩＲスペクトルを示す。最も低いトレースは、未反応のガラスを示し、図６で上に行くにしたがって、トレースは、５、１５、３０、６０、１２０、２４０及び４８０分間、それぞれ反応させたガラスを示す。
【図７】図７は、０、０．１、０．３、１、５、７及び１４日間、ＳＢＦで培養後、表１に示されるガラス１２の一連のＦＴＩＲスペクトルが示される。
【図８】図８は、１、３、７及び１４日間、ＳＢＦで培養した後、表１に示されるガラス２９の一連のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図９】図９は、表４に示されるガラス４３について実行されたトリス緩衝液溶解アッセイの結果を示す。
【図１０】図１０は、表４に示されるガラス４３について実行されたＳＢＦ溶解アッセイの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２０】
本発明は、１又はそれ以上の以下の非限定的な実施例に関して、例示される。
実験例
ガラス特性を判定するために使用される試験は、以下の通りである。
【０１２１】
以下に記載される実験例にわたり、モル比値は、当分野における標準的実施に従って計算した。
【０１２２】
溶解実験
４５μｍ未満のガラス粉末、０．０７５ｍｇを、ｐＨ７．２５で５０ｍｌの溶液（水、トリス緩衝液又はＳＢＦ）に浸漬し、特段の指定のない限り、５、１５、３０、６０、１２０、２４０及び４８０分間、１Ｈｚのオービタルシェーカに配置した。ろ過溶液を、次いで、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）分光器で分析し、ケイ素、カルシウム、ナトリウム及びカリウム濃度を測定した。
【０１２３】
トリス緩衝溶液の調製
トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液を作製するために、ＵＳＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌ社（ＳＯＰ−００６）の標準調製法を用いた。７．５４５ｇのＴＨＡＭを、約４００ｍｌの脱イオン水で充填したメスシリンダ（フラスコ）に移した。ＴＨＡＭを溶解した後、２２．１ｍｌの２Ｎ ＨＣＬをフラスコに加え、次いで、脱イオン水で１０００ｍｌとし、３７℃でｐＨ７．２５に調節した。
【０１２４】
疑似体液（ＳＢＦ）の調製を、Ｋｏｋｕｂｏ，Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，１９９０．２４：ｐ．７２１−７３４の方法に従って行った。
【０１２５】
表Ａに示される試薬を、順番に、脱イオン水に加え、１リットルのＳＢＦを作製した。全ての試薬を、７００ｍｌの脱イオン水に溶解し、３７℃に温めた。ｐＨを測定し、塩酸を加えてｐＨを７．２５にして、脱イオン水で１０００ｍｌまで体積を増やした。
【０１２６】
生物活性を測定するためのパウダーアッセイ
ガラス粉末を５０ｍｌのトリス緩衝溶液又はＳＢＦに加え、３７℃で撹拌した。一連の時間間隔で、サンプルを取り出し、イオン種の濃度を、周知の方法（例えば、Ｋｏｋｕｂｏ １９９０）に従って、誘導結合プラズマ発光分析器を用いて測定した。
【０１２７】
さらに、Ｘ線粉末回析及びフーリエ変換赤外線分光法（ＦＴＩＲ）で、ＨＣＡ層の形成に関してガラス表面を観察する。Ｘ線回析パターンでの２５．９、３２．０、３２．３、３３．２、３９．４及び４６．９の２θ値で特徴付けられるヒドロキシカルボネートアパタイトピークの様相は、ＨＣＡ層の形成を示唆する。これらの値は、格子（ｌａｔｔｉｃｅ）中の炭酸置換物及びＳｒ置換物によって、ある程度シフトすることがある。Ｐ−Ｏベンド（ｂｅｎｄ）シグナルの出現は、ＦＴＩＲスペクトルでの５６６及び５９８ｃｍ−１の波長でのＨＣＡ層の析出を示す。
【０１２８】
実験例１：ストロンチウム含有ガラスの組成物
以下の表１は、多数の溶融法で作製した生物活性ガラス組成物を挙げ、これらのうちストロンチウムを具えるものは、本発明のガラスである。組成物の値はモル比である。
【０１２９】
表１に示されるように、生物活性ガラスの組成物は、所定の用途の使用に特に適している。例えば、ガラス組成物１２〜１８、２８〜３４、ならびに、これらで、インプラント材料、歯周病治療、コーティング剤の形態で使用されるものは、プロセスウィンドウが大きいので、焼結して、繊維にドローイングするのに特に有用であることを発見した。
【０１３０】
実験例２：生物活性ガラス粉末及びモノリス
表１のガラス５の調製：
石英状の５９．３５ｇのシリカ、３．０４ｇの五酸化リン、２３．０８ｇの炭酸カルシウム、３４．０７ｇの炭酸ストロンチウム、５５．９３ｇの炭酸ナトリウムを混合し、白金るつぼ中に配置し、１３９０℃で１．５時間溶解し、次いで、脱塩水（ｄｅｍｉｎｅｒａｌｉｓｅｄ）に注ぎ、顆粒状のガラスフリットを得た。このフリットを振動ミルのグラウンドで乾燥させ、粉末を得た。粉末は、４５ミクロンメッシュの篩を介して篩分けした。４５ミクロン未満の粉末を０．０７５ｇ、５０ｍｌの疑似体液に移した。表面での炭酸カルシウムアパタイト（ＨＣＡ）層の形成能力は、生物活性材料の認識されているテストである。ガラスは、Ｘ線粉末回析及びフーリエ変換赤外線分光法によって、６時間未満でその表面にＨＣＡが形成されるのが観察された。
【０１３１】
対応する合成方法を、表１に記載されるガラス１〜７の調製に実施し、これらのガラスに関する実験は、炭酸アパタイトの形成速度が、カルシウムの代わりにストロンチウムを増加するにつれ増加したことを示した。図１に示されるように、４８０分間ＳＢＦに浸漬した後のガラス１（Ｓｒなし）及びガラス７（Ｓｒあり）のＸ線回析パターンは、ＨＣＡ形成が、ストロンチウム含有ガラスでより明確になることを示す。
【０１３２】
ＳＢＦ中のリン酸全てがＨＣＡ形成に使用されると、ストロンチウム含有ガラスは、炭酸カルシウムも析出する（「＋」で表されるピーク）。
【０１３３】
さらに、ガラス１、２、３、５及び７のトリス緩衝液溶解実験の結果は、図２に示される。さらに、図６は、０〜４８０分間、ＳＢＦ中で培養した後のガラス７の一連のＦＴＩＲスペクトルを示す。最も低いトレースは、未反応のガラスを示し、図６を上がると、トレースは、それぞれ、５、１５、３０、６０、１２０、２４０及び４８０分間、反応させたガラスを示す。所定時間に亘り、ＨＣＡ層形成のＰ−Ｏベンドシグナルの様相が観察される。
【０１３４】
実験例３：骨組み（Ｓｃａｆｆｏｌｄ）
表１のガラス１２の調製：
石英状の５９．３５ｇのシリカ、３．０４ｇの五酸化リン、５４．５４ｇの炭酸カルシウム、８．８６ｇの炭酸ストロンチウム、１３．９９ｇの炭酸ナトリウム、１８．２４ｇの炭酸カリウム、４．８８ｇの酸化亜鉛、２．４２ｇの酸化マグネシウムを混合し、白金るつぼに移し、１４４０℃で１．５時間溶融し、次いで、脱塩水に注ぎ、顆粒状のガラスフリットを得た。このガラスフリットを、振動ミルのグラウンドで乾燥させ、粉末を得た。この粉末を４５ミクロンメッシュの篩を介して篩い分けした。次いで、粉末を、５０体積％の約２００ミクロン懸濁重合化ポリ（メタクリル酸メチル）粉末で混合し、プレスした。最終的なペレットを、３℃／分で７００℃まで加熱して、１０分間保持することによって、焼成（ｆｉｒｅ）させた。最終的な材料は、Ｘ線回析で試験するとアモルファス状であり、多孔質の相互結合固体からなっていた。ペレットは、疑似体液に配置した場合、３日以内でペレット表面にＨＣＡが形成されたのが観察された。
【０１３５】
このことは、０、０．１、０．３、１、５、７及び１４日間、ＳＢＦで培養した後、ガラス１２の一連のＦＴＩＲスペクトルが記載されている図７に示す。所定時間に亘り、ＨＣＡ層形成を示すＰ−Ｏベンドシグナルの様相が観察された。
【０１３６】
実験例４：生物活性ガラスのＴＥＣは、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ合金に適合する。
表１のガラス２９の調製：
石英状の５９．３５ｇのシリカ、３．０４ｇの五酸化リン、３２．６２ｇの炭酸カルシウム、４８．１５ｇの炭酸ストロンチウム、６．９６ｇの炭酸ナトリウム、９．１２ｇの炭酸カリウム、４．８８ｇの酸化亜鉛、５．８４ｇの酸化マグネシウムを混合し、白金るつぼに移し、１４４０℃で、１．５時間溶解し、次いで、脱塩水に注ぎ、顆粒状ガラスフリットを得た。このフリットを、次いで、振動ミルのグラウンドで乾燥させ、粉末を得た。この粉末は、４５ミクロンメッシュ篩を介して篩い分けされる。次いで、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖのコーティングは、アルコール中のガラス粉末を分散させ、上記金属に対して懸濁液をコーティングし、３℃／分の速度で加熱した８８０℃で、酸素のない環境下で焼成させ、１５分間保持し、室温まで冷却した。このコーティングは、クラックがなく、金属に十分に結合していることがわかり、疑似体液中に置かれると、３日以内にその表面にＨＣＡを形成することがわかった。
【０１３７】
このことは、１、３、７及び１４日間、ＳＢＦで培養した後、ガラス２９の一連のＦＴＩＲスペクトルが記載されている図７に示されている。所定時間に亘り、ＨＣＡ層形成を示すＰ−Ｏベンド（ｂｅｎｄ）シグナルの様相が観察される。
【０１３８】
ＴＥＣを決定するために、小さなフリットサンプルを、２５ｍｍロッド形状に鋳造し、ガラス遷移温度、軟化点、及びＴＥＣを、膨張計を用いて測定した。これらの値は、５９１℃、６７６℃及び１１×１０−６Ｋ−１であることがわかった。
【０１３９】
ネットワーク結合度の計算
ネットワーク結合度は、Ｈｉｌｌ、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｌｅｔｔｓ．，１５，１１２２−１１２５（１９９６）に記載される方法に従って計算可能であるが、リンは、別個のオルトリン酸塩相として存在すると考えられており、ガラスネットワークの一部ではない。
【０１４０】
実験例５：細胞培養結果
表１のガラス１、２、３、５及び７を調製した。これらのガラスにおいて、０、２．５％、１０％、５０％、又は、１００％のカルシウムが、ストロンチウムによって置換された。これは、以下の表２に記載される：
【０１４１】
細胞培養結果
ＳＡＯＳ−２細胞（骨肉腫細胞株由来骨芽細胞）を、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、１％抗生物質／抗真菌物質を含むＤＭＥＭ培地で培養し、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性、石灰化、細胞生存率（ＭＴＳ）アッセイを決定するために、０％、２．５％、１０％、５０％、又は、１００％ストロンチウムを含む本発明の生物活性ガラス、又は、コントロールの細胞株に、シーディングし（１０，０００細胞／ｃｍ２）、細胞培養前に、３７℃、５％の二酸化炭素中で、十分に添加されたＤＭＥＭ培地で、生物活性ガラスを一晩培養した。
【０１４２】
ＡＬＰ活性の判定
生物活性ガラスを用いて７日間培養後、ＡＬＰ活性は、Ｂａｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００１，２２（４）：３３７−３４７に記載されるように測定される。所定時間に亘り、ＡＬＰ活性（ｍＭ）を、ＤＣタンパク質アッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、英国）で測定する際にサンプル中のタンパク質、ｍｇあたりで計算した。ストロンチウムなしと比べて、２．５％及び５０％のストロンチウムを具える生物活性ガラスで培養するとき、骨芽細胞様細胞を観察して、より大幅にＡＬＰが生じた。ＡＬＰ活性の増大は、骨芽細胞から成熟ミネラル化表現型への分化に関連している。
【０１４３】
複合体フォーム足場上の骨芽細胞の石灰化
石灰化の活性部位を特定するために、テトラサイクリンラベルを、Ｈｏｌｙ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２０００，５１（３）：３７６−３８２に記載されるように適用した。ＳＡＯＳ細胞を、２７日間、ストロンチウム含有生物活性ガラスで（上述のように）培養した。次いで、固定し、蛍光顕微鏡を用いて分析する前に、テトラサイクリン（１μＭ）を２４時間加えた。石灰化の増大が、２．５％及び５０％のストロンチウムを具える生物活性ガラスで観察された。このことは、生物活性ガラス組成物（２．５％及び５０％）で観察されるアルカリフォスファターゼ活性の増大に一致する。
【０１４４】
細胞生存率
ＭＴＴ細胞生存率アッセイ（Ｇｅｒｌｉｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．９４（１−２）：５７−６３、１９８６、Ｓｉｇｍａ（ｃａｔ．５６５５−５００ＭＧ）から入手可能な試薬を用いる）：チアゾイルブルーテトラゾリウム（Ｔｈｉａｚｏｌｙｌ Ｂｌｕｅ Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ）臭化物）は、ストロンチウムを具える生物活性ガラスが細胞増殖をかなり刺激することを明らかにした。
【０１４５】
実験例６：ゾルゲル法で作製したガラスの製造
実験工程
本発明によるガラスは、当分野で周知のゾルゲル技術で調製可能である。本発明によるガラスを形成するために、米国特許第５，０７４，９１６号に記載されている方法を修正し、この修正した方法を以下に記載する。
【０１４６】
本発明のガラスは、ゾルゲル調製技術を用いて、リン酸塩含有ガラスであるアルコキシリン酸塩、好ましくは、トリエチルリン酸塩（「ＴＥＰ」）及び硝酸ストロンチウム、選択的に硝酸カルシウム、硝酸亜鉛、及び／又は、硝酸マグネシウムに関して、アルコキシシラン、好ましくは、テトラエチルオルトシラン（「ＴＥＯＳ」）から、調製可能である。以下の化合物を、ストロンチア−カルシア（ｃａｌｃｉａ）−珪酸塩ゲルガラスの処理に使用した：ＴＥＯＳ、Ｓｉ（ＯＣ２Ｈ５）４、９８％の硝酸ストロンチウム及び硝酸カルシウム４水化物、Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ、ＡＣＳ試薬。脱イオン（ＤＩ）水をｐＨ５．５で簡易精製器から得て、硝酸を触媒として使用した。
【０１４７】
２Ｎ ＨＮＯ３をＤＩ水に加え、５分間ゆっくり撹拌した。次いで、ＴＥＯＳを３０分間かけて少量加えた。この混合物を１時間保持し、確実に加水分解及び凝縮工程を完了させた。次いで、硝酸ストロンチウム及び硝酸カルシウムを、この混合物に加え、溶解した。１時間後に流し込みと鋳造を行った。このソルを室温で調製し、ゲル化用のテフロン（登録商標）モールド内に鋳造した。
【０１４８】
ウェットゲルのエージング及び乾燥の両方を、プログラム可能なオーブンで行った。ゲルのエージングは、６０℃で７２時間行った。これらのモールドを、ゲル化期間後、オーブンに移し、このオーブンを５℃／分の加熱速度で６０℃まで加熱するようにプログラムした。ゲルの乾燥は、スクリューフタを緩めガスを気化させて、ゲルを以下の表３に記載の３段スケジュールでゲルを加熱することで、同一のジャー（ｊａｒ）で行った。
【０１４９】
リン酸塩含有ガラスに対して、水とＴＥＯＳ＋ＴＥＰとのモル比（すなわち、Ｈ２Ｏ／（ＴＥＯＳ＋ＴＥＰ）、以後「Ｒ比」とする）を、３〜１０（好ましくは８）の間に維持し、完全な加水分解、合理的なゲル時間（１〜２日）、合理的なエージング及び乾燥時間（２〜４日）を行い、より高濃度のシリカ組成物のモノリスを調製すべきである。Ｒ比の範囲によって、コーティング（低いＲ比）、モノリス（中程度のＲ比）、及び粉末（高いＲ比）の調製が促進されることは周知である。
【０１５０】
ガラス組成物（ＴＥＯＳ、硝酸及び水）を混合し、ＴＥＯＳ及び水は最初は混合しないが、１０〜２０分後、溶液は透明になる。
【０１５１】
６０分後、Ｐ２Ｏ５が組み込まれる場合、ＴＥＰを撹拌溶液に加える。硝酸ストロンチウム、硝酸カルシウム、硝酸亜鉛及び／又は硝酸マグネシウムを、組み込む場合、さらに６０分混合した後、加える。この期間の後、フッ素がゲルガラスに組み込まれる場合、アンモニウムフッ化物を加えることができる。
【０１５２】
次いで、溶液をさらに１時間撹拌し、その後、２０分間静止状態を維持した。この期間で、上記物質はソルに合体し、その後、鋳造用コンテナに入れられる。このコンテナは、テープでシールされ、ゲル化及び６０℃で５４時間のエージングのために、オーブンに移される。
【０１５３】
次いで、サンプルをエージングチャンバから取り出し、取り外し可能なカバーを有するガラスコンテナに移し、このコンテナを乾燥用オーブンに入れた。このスケジュールを正確に実行することは粉末形成に重要ではないが、モノリスを生成するためには、乾燥スケジュールはきっちりと実行しなければならない。モノリスを生成することができる乾燥スケジュールの適宜な調節は、十分に当分野の当業者の範囲内である。
【０１５４】
乾燥ゲルを、石英るつぼに移し、さらに、焼成（ｃａｌｃｉｎａｔｉｏｎ）熱処理する。焼成を、乾燥窒素ガスがゆっくり流れる炉で行った。窒素を、ＨＣＡが形成し結晶化するのを避けるために用いるか、熱処理中にＰ２Ｏ５フリーの組成物中に炭酸ストロンチウム／カルシウムを混合した。
【０１５５】
ストロンチウムを含有する生物活性ガラス組成物が本発明によるガラスである、例示的なゾルゲル法で作製した生物活性ガラス組成物は、以下の表４に詳細に示される。
【０１５６】
表４に示されるガラス４３及び４４を、ＳＢＦアッセイを用いて生物活性を試験した。ＨＣＡ層の形成を、８時間後、Ｘ線回析で観察した。混合Ｃａ／Ｓｒガラス（ガラス４４）は、ガラス４３よりも高い生物活性があることを示し、よりたくさんアパタイトを生成した。表面の混合Ｃａ／Ｓｒアパタイトの形成に起因して、Ｘ線回析により、２θ値が約３２で、ダウンシフトしたダブレット回析ピークが観察された。
【０１５７】
さらに、溶解実験をガラス４３で行った。トリス緩衝液及びＳＢＦの溶解アッセイの結果が、図９及び図１０に示される。これらのアッセイは、極めて高速の反応速度を示し、ガラス表面の混合Ｃａ／Ｓｒアパタイトの形成を支持し、これはＸ線回析データと一致する。
【０１５８】
実験例７：単一層コーティングの生成
上記表１に示されるガラス２８〜３２を、メルトクエンチ技術を用いて調製した。平均粒径が５〜６ミクロンで、３８ミクロン未満の粒径を有するように調製されたガラスを、重量比が１：１０で、このガラスと、分子量が５０，０００〜１００，０００の１％ポリ（メチルメタクリレート）クロロホルムを混合することによって、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ合金シートでコーティングした（例えば、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ股関節（ｈｉｐ）インプラント用のモデルとして作用する）。この合金シート（プロテーゼの大腿骨ステム）を、クロロホルムガラス懸濁液に浸漬し、ゆっくり引き上げ、クロロホルムを蒸発させた。次いで、このシート（又はプロテーゼ）を、７５０℃まで２〜６０℃／分で加熱し、３０分間保持し、室温に冷却する前に、真空下で焼結させる。コーティングシートは、５０〜３００ミクロンの厚さの浸漬された領域の上に光沢のある生物活性コーティングを有する。疑似体液に移されると、コーティングは、３日以内で、ヒドロキシカルボネートアパタイト層の沈積が確認される。この技術を、Ａｌ２Ｏ３及びジルコニアなど、他の合金及びセラミックに適用することができる。
【０１５９】
実験例８：Ｔｉ６Ａｌ４Ｖの二層コーティングの生成
最適な生物活性は、骨結合を促進するのに必要とされる。しかしながら、体内で長期間経た後、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖがコーティングされたままであることも望ましい。この理由に関しては、ベースガラス層の反応性が低く、トップコート層の反応性が高いことが望ましい。この文脈において、反応性の低いガラスは、生物活性がより低く、化学的安定性がより高く、反応性が高いガラスは、生物活性がより高く、化学的安定性がより低い。このようなコーティングは、以下にまとめた２ステッププロセスによって製造可能である。
【０１６０】
平均粒径が５〜６ミクロンで粒径が３８ミクロン未満の以下の表５から得られるガラス（本発明の生物活性ガラスではない）を、重量比が１：１０で、このガラスと、５０，０００〜１００，０００分子量の１％ポリメチルメタクリレートを含むクロロホルムを混合することによって、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ合金でコーティングする。プロテーゼの大腿骨ステムを、クロロホルムガラス懸濁液中に浸漬し、ゆっくり引き上げ、クロロホルムを蒸発させた。
【０１６１】
このプロセスを、上記表１から得た第２のガラスを用いて繰り返した。次いで、このプロテーゼを、７５０℃まで、２〜６０℃／分で加熱し、３０分間保持し、室温まで冷却する前に、真空下で焼成させる。
【０１６２】
コーティングされたプロテーゼは、５０〜３００ミクロンの厚さの浸漬領域の上に光沢のある生物活性コーティングを有する。
【０１６３】
実験例９：クロムコバルト合金の二層コーティングの生成
クロムコバルトの二層コーティングは、コバルトニッケル及びクロムが、保護的酸下層から、ガラスから放出される可能があるガラスにたくさん溶解することができるので、特に望ましい。この理由に関して、化学的に安定なベースコーティングガラス組成物が好ましい。
【０１６４】
平均粒径が５〜６ミクロンで、３８ミクロン未満の粒径を有する、表６（本発明の生物活性ガラスではない）から得られるガラス組成物を、重量比１：１０で、このガラスと、５０，０００〜１００，０００分子量の１％ポリメチルメタクリレートを含むクロロホルムと混合することによって、クロムコバルト合金股関節インプラントでコーティングする。プロテーゼの大腿骨ステムを、クロロホルムガラス懸濁液に浸漬し、ゆっくり引き上げ、クロロホルムを蒸発させた。
【０１６５】
次いで、このプロセスを、表７から得られる組成物を有する生物活性ガラスで繰り返した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ストロンチウムを具える生物活性ガラス、上記生物活性ガラスの製造プロセス、及び、医薬における上記生物活性ガラスの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
生物学的活性のある（又は生物活性）材料は、生体組織に移植される場合に、前記材料と周囲の組織との間に界面結合を形成するものがある。さらに詳しくは、生物活性ガラスは、生物活性ガラスと骨などの生体組織との間の強力な結合を形成する、生物学的活性を誘導するように設計される一群の面−反応ガラス−セラミックである。ケイ酸塩ガラスの生物活性は、１９６９年にソーダ−カルシア−ホスホ−シリカガラスで最初に観察され、カルシウム塩、リン、ナトリウム塩及びケイ素を具える生物活性ガラスの発展につながった。ＳｉＯ２（４０〜５２％）、ＣａＯ（１０〜５０％）、Ｎａ２Ｏ（１０〜３５％）、Ｐ２Ｏ５（２〜８％）、ＣａＦ２（０〜２５％）及びＢ２Ｏ３（０〜１０％）を具えていた。ＳｉＯ２−Ｐ２Ｏ５−ＣａＯ−Ｎａ２Ｏ生物活性ガラスの特定の例は、Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｇｌａｓｓ（登録商標）として製造されている。
【０００３】
生物活性ガラスの生物活性は、生理学的条件下で、ガラスの表面の一連の複雑な生理化学反応の結果である。体液に暴露されると、陽イオン交換が生じ、ガラスからの中間Ｎａ＋及びＣａ２＋は溶液からの陽子によって置換され、表面シラノール基及び非化学量論的水素結合複合体を形成する。界面ｐＨはよりアルカリ性となり、表面シラノール基の濃度が上昇し、シラノール種の重合がシリカリッチ表面層に集中する。ガラス溶液界面でのアルカリ性ｐＨは、炭酸化ヒドロキシアパタイト（ＨＣＡ）層の沈殿及び結晶化に好ましい。これは、シリカ表面で行われるネットワーク溶解プロセス中で、溶液にＣａ２＋及びＰＯ４３−イオンを放出することによって、補助される。ＨＣＡクリスタライト（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｔｅ）は、核形成し、ムコポリサッカライド、コラーゲン及び糖タンパク質など、界面代謝物に結合する。成長しているＨＣＡ及びＳｉＯ２層内に有機生物学的成分を組み込むことは、生体組織への結合を刺激する。生物活性ガラス溶解のイオン性生成物は、細胞マトリックスの付着を促進する骨代謝関連遺伝子がコードするプロダクト（遺伝子産物）など、骨芽細胞代謝及び骨ホメオスタシスに関連したプロセスにおいて周知の役割を有する遺伝子を上方制御することによって、骨芽細胞の増殖を誘導し、骨芽細胞の成長及び分化を刺激することが示されている。
【０００４】
ガラス表面のヒドロキシカルボネートアパタイト（ＨＣＡ）の発達速度が、インビトロの生物活性指数を提供する。この指数の使用は、ヒドロキシアパタイト形成の最小レートが、硬い組織との結合を達成させることに必要であるという研究に基づいている（例えば、Ｈｅｎｃｈ、Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｒａｍｉｃｓ、 ｉｎ Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ：Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ Ｖｅｒｓｕｓ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｂｅｈａｖｉｏｒ（Ｐ． Ｄｕｃｈｅｙｎｅ ＆ Ｊ．Ｅ．Ｌｅｍｏｎｓ，Ｅｄｓ．，１９８８）、５４〜７１頁、参照）。生物活性は、体内の相対的移植（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）部位で発見された流体成分を最小にする非生物学的溶液を使用することによって、効果的に、試験可能である。研究は、Ｋｏｋｕｂｏ Ｔ，Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ． １９９０；２４；７２１−７３５に記載されるように、疑似体液（ＳＢＦ）、及び、Ｔｒｉｓ緩衝溶液を含む各種溶液を用いて行われてきた。トリス緩衝は、人体のプラズマのイオン濃度にほぼ等しいイオン濃度を有する一方、ＳＢＦは単純な有機緩衝溶液である。ＳＢＦに暴露されたガラスの上のＨＣＡ層の析出は、生物活性の認知された試験である。ガラス粒子がＳＢＦに暴露されるとき、ＨＣＡ層の開発率は、フーリエ変換赤外分析、誘導結合プラズマ発光分析（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ）、ラマン分光又はＸ線粉末回析（例えば、Ｗａｒｒｅｎ、Ｃｌａｒｋ＆Ｈｅｎｃｈ、Ｑｕａｌｉｔｙ Ａｓｓｕｒｒａｎｃｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｇｌａｓｓ．ｓｕｐ．（Ｒ） Ｐｏｗｄｅｒｓ．２３ Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．Ｒｅｓ．−Ａｐｐ．Ｂｉｏｍａｔ．２０１（１９８９）参照）の使用によって、続けられる。
【非特許文献１】Ｈｅｎｃｈ、Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｒａｍｉｃｓ、 ｉｎ Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ：Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ Ｖｅｒｓｕｓ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｂｅｈａｖｉｏｒ（Ｐ． Ｄｕｃｈｅｙｎｅ ＆ Ｊ．Ｅ．Ｌｅｍｏｎｓ，Ｅｄｓ．，１９８８）、５４〜７１頁
【非特許文献２】Ｋｏｋｕｂｏ Ｔ，Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ． １９９０；２４；７２１−７３５
【非特許文献３】Ｗａｒｒｅｎ、Ｃｌａｒｋ＆Ｈｅｎｃｈ、Ｑｕａｌｉｔｙ Ａｓｓｕｒｒａｎｃｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｇｌａｓｓ．ｓｕｐ．（Ｒ） Ｐｏｗｄｅｒｓ．２３ Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．Ｒｅｓ．−Ａｐｐ．Ｂｉｏｍａｔ．２０１（１９８９）
【０００５】
ＨＣＡの化学的性質が、置換に役立ち、例えば、ヒドロキシル基を、フッ化物及び塩化物など炭酸塩又はフッ化物と置換すること、となる。形成するＨＣＡ層は、構造的及び化学的に等しい骨の骨塩相（ｍｉｎｅｒａｌ ｐｈａｓｅ）であり、生物活性ガラス表面と生体組織との間の中間結合の形成を可能にする。ヒドロキシカルボネートアパタイトは生物活性があり、骨の内殖（ｉｎｇｒｏｗｔｈ）及び骨結合を支持する。
【０００６】
生物活性ガラスは、従って、一般的な外科、頭蓋顔面、顎顔面及び歯周修復、ならびに、骨組織工学用足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）用合成骨グラフト材料の調整において医療用用途を発見した。生物活性ガラスは、骨などの硬い組織及び柔らかい結合組織を含む生体組織と相互作用可能である。
【０００７】
生物活性ガラスは、従来のメルトクエンチ法などのガラス製造方法と、より近年では、ゾルゲル技術を用いて生物活性ガラスの製法を説明している米国特許第５，０７４，９１６号及び第６，４８２，４４４号に記載されているゾルゲル技術と、の両方を使用することで製造されてきた。
【０００８】
Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｇｌａｓｓ（登録商標）の発達によって、オリジナルの組成の多数のバリエーションができた。多数の生物活性シリカガラスは、４５重量％の二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、及び、５：１のカルシウム（Ｃａ）対リン（Ｐ）のモル比を意味する、「４５Ｓ５」と呼ばれる製剤をベースにしている。しかしながら、これらの組成比のバリエーション、及び、三酸化二ホウ素（Ｂ２Ｏ３）及びカルシウムフッ化物（ＣａＦ２）など他の組成物を含有することで、溶解率、及び、生物活性レベルを含む生物活性ガラスの特性の修正をすることができる。
【０００９】
現在入手可能な生物活性ガラス組成は、多くの限定がある。ほとんどの生物活性ガラス組成は、酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ）を含み、更に酸化カリウムを含む場合もある。上記化合物が溶融温度を低下させるので、上記化合物を生物活性ガラスに組み込むことはこのガラスの製造に有利である。融点を下げることで、より低いエネルギレベルで生物活性ガラスを製造することができ、製造装置の損傷が低減される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、生物活性ガラス中に高濃度のアルカリ金属、ナトリウム及びカリウムの存在は、インビボで、生物活性ガラスの有用性を低下させることがある。特に、アルカリ金属の高い含有率を有する生物活性ガラスをベースにした生物活性ガラスの組成物は、浸透による水分取り込みの影響を受けやすく、その結果、ポリマーマトリックスは膨張し、分解され、分解性ポリマ組成物の場合、分解レベルの上昇を示すことがある。生物活性ガラスなどは、アルカリ金属が存在すると、生物活性ガラスの熱膨張係数の増大によって、金属プロテーゼ用のコーティングとしての使用には不適当になる。さらに、高濃度のアルカリ金属の存在がガラス転移温度（Ｔｇ）と生物活性ガラスの結晶化開始温度との差を低減するので、高濃度のアルカリ金属は、生物活性多孔性足場の製造の使用に適していない生物活性ガラスが形成され、これにより、ガラス焼結（ｓｉｎｔｅｒ）中に結晶化され、生物活性が概ね連続的に低下する。
【００１１】
比較的低濃度のアルカリ金属を有する代替の生物活性ガラスは、当分野で周知である。特に、生物活性ガラスは、５４モル％以上のＳｉＯ２及び１０モル％のＮａ２Ｏを具えることを開示している。しかしながら、このようなガラスなどは、生物活性にカルシウムフッ化物の添加が必要である。１２モル％未満のＮａ２Ｏを含むガラスは、米国特許第５，１２０，３４０号及びＥＰ０８０２８９０で報告されているが、これらのガラスは、生物活性の低下を示す。このことは、当分野で報告されている低アルカリ金属含有量のガラスは、ネットワークコネクティビティ（ネットワーク結合度）を上昇する可能があり、かつガラスの生物学的活性に有害な影響を有する比較的高濃度の二酸化ケイ素を具えるのが一般的である。
【００１２】
従って、インビボ用途の生物活性ガラスの適応性を増大させるために、新しいガラス組成を提供するのが、例えば、比較的低濃度のＮａ２Ｏ及びＫ２Ｏの組成物及び適正レベルの生物活性など、新規な生物活性ガラス組成物を提供するのが望ましい。従って、適正レベルの生物活性を有し、配合（ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）可能であり広範囲の用途に使用される生物活性ガラスの組成物に対する要望がある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
特に、本願の目的は、生物活性を向上した生物活性ガラスの提供である。本発明の生物活性ガラスは、これにより、アパタイト形成の速度が増加し、傷を回復し、疾患組織及び損傷組織の早期修復及び再構築する。
【００１４】
本発明の第１の面は、従って、ストロンチウム（Ｓｒ）及び二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）を具える生物活性ガラスを提供する。
【００１５】
本発明の内容では、ＳＢＦに暴露される際、結晶ＨＣＡ層の析出が３日以内に生じる場合、ガラスは生物活性であるとみなされる。いくつかの好適な実施例において、ＨＣＡ析出は、２４時間以内で生じる。
【００１６】
ストロンチウムは、骨代謝において各種影響がある向骨性（ｂｏｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ）微量元素である。特に、ストロンチウムは、骨粗鬆症において脊骨密度を改善し、骨梁（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｂｏｎｅ）量を増加させ、骨形成面積の範囲を増大させることが示されている。しかしながら、ストロンチウムは、当分野では、経口投与用の製薬組成物として提供され、これまでは、おそらく、ストロンチウムが放射性のある物質であるという間違った観点から、生物活性ガラスに組み込まれることはなかった。
【００１７】
本発明者らは、ストロンチウムを生物活性ガラスに組み込むことで、ガラスの生物活性特性が変わり、ガラスの分解速度及びヒドロキシカーボネートアパタイトの析出が増大することを思いがけず発見した。従って、第１の様態の生物活性ガラスは、特に、骨や歯などの組織のダメージの予防及び／又は治療に使用されるのが好ましい。
【００１８】
上述したように、従来の生物活性ガラスは、カルシウム酸化物（ＣａＯ）を具える。本発明者らは、Ｓｒの供給源を具える生物活性ガラスを提供することで、生物活性ガラスが体液に暴露されるとき、生物活性ガラス表面のヒドロキシカルボネートアパタイトの析出速度が、従来の生物活性ガラスと比べると大幅に上昇することを発見した。Ｓｒの供給源を具える生物活性ガラスを使用することで、最終的なヒドロキシカルボネートアパタイト中のＣａ２＋イオンの割合が置換されることとなり、混合Ｓｒ２＋／Ｃａ２＋ヒドロキシカルボネートアパタイトが提供されると考えられる。このＳｒ２＋置換ヒドロキシカルボネートアパタイトは、未置換のヒドロキシカルボネートアパタイトよりも低い溶解度生成物であり、ヒドロキシカルボネートアパタイト析出速度の上昇となる。しかしながら、より重要な第２の機構は、ヒドロキシカルボネートアパタイトの析出速度をさらに上昇させる。１．０８×１０−１０ｍのイオン寸法を有するストロンチウム陽イオンは、（０．９９×１０−１０ｍと比較して）カルシウムよりも寸法が大きい。生物活性ガラス中のカルシウム陽イオンをストロンチウム陽イオンで置換することは、ネットワーク中のストロンチウム原子と非架橋酸素間の相互作用が低減する結果、ガラスネットワークが膨張することとなる。生物活性ガラスネットワークのこのような膨張は、生物活性ガラスの分解性能を上昇させ、生物活性及びヒドロキシカルボネートアパタイト析出の速度を上昇させる。従って、ストロンチウムは、ネットワーク修正剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）として作用し、ガラスネットワーク構造を変更させ、改良するか又はガラスに対する有益な特性を提供する。本発明の第１の面の生物活性ガラスは、従って、骨などの組織との結合を形成する生物活性ガラスでの、上記速度を上昇させる。さらに、ストロンチウム原子は、骨形成を増加させる骨芽細胞における直接刺激性効果を有する。
【００１９】
本発明の第１の面の目的に関して、生物活性ガラスは、ストロンチウム供給源、好ましくは、Ｓｒ２＋供給源を具える。ストロンチウムは、ストロンチウム酸化物（ＳｒＯ）の形態で、又は、ストロンチウム酸化物供給源として設けられる。ストロンチウム酸化物供給源は、限定するものではないが、炭酸ストロンチウム（ＳｒＣＯ３）、硝酸ストロンチウム（ＳｒＮＯ３）、酢酸ストロンチウム（Ｓｒ（ＣＨ３ＣＯ２）２）及び硫酸ストロンチウム（ＳｒＳＯ４）を具える、ストロンチウム酸化物（ＳｒＯ）を形成するように分解されるストロンチウムのいかなる形状でもよい。ストロンチウムは、さらに、ストロンチウムフッ化物（ＳｒＦ２）、ストロンチウムリン酸塩（Ｓｒ３（ＰＯ４）２）及びストロンチウム珪酸塩として、組み込まれてもよい。
【００２０】
生物活性ガラスは、０．０５〜４０％、０．１〜４０％、より好ましくは、０．１〜１７％、０．２〜１７％、さらに好ましくは、０．１〜２％又は０．２〜２％、さらに好ましくは０．３〜２％、さらに好ましくは、０．４〜１．５％、好ましくは６〜３０％、より好ましくは７〜１８％、より好ましくは８〜１７％、より好ましくは１０〜１３％の濃度（モルパーセント）のストロンチウムを具えることができる。
【００２１】
従って、好ましくは、本発明の生物活性ガラスは、少なくとも０．１％、好ましくは少なくとも０．２％又は少なくとも２％（例えば、０．１〜４０％、０．１〜１７％又は０．２〜１７％、より好ましくは０．１〜２％、又は０．２〜２％、より好ましくは、０．３〜２％又は０．４〜１．５％、より好ましくは６〜３０％、７〜１８％、８〜１７％又は１０〜１３％）を具える。
【００２２】
ストロンチウムは、ＳｒＯとして提供される場合、生物活性ガラス中のＳｒＯのモル比は、好ましくは０．２〜４５％である。より好ましくは、生物活性ガラスのＳｒＯのモル比は、０．２〜４０％、０．３〜４０％、２〜４０％、３〜４０％、３〜２５％又は３〜１５％である。
【００２３】
生物活性ガラスのＳｒＯ内容物は、ヒドロキシカルボネートアパタイト（ＨＣＡ）形成の速度を変えるために使用することができる。代謝組織修復の速度は、組織と生物活性材料との間にいかに結合が速やかに行われるかを決定する。従って、生物活性材料と周囲の組織との間の相性は、材料の生物活性速度（ＨＣＡが形成される速度）が、身体の代謝修復速度と適合する場合、最大となる。特に、生物活性ガラスの分解速度が、組織内殖速度に適合することが望ましい。しかしながら、個人の修復速度又は組織内殖速度は、他の因子がある中で年齢及び疾患の状態によって変化することがあり、単一の理想的な生物活性速度の同定を不可能である。従って、ガラスのＳｒＯ内容物を変化させることによって、ヒドロキシカルボネートアパタイト形成速度、及び、生物活性ガラスの分解速度を変化させるのに有用である。ＳｒでＣａの置換を上昇させることで、ガラスネットワークを膨張させ、ＨＣＡ形成速度を加速させる。ヒドロキシカルボネートアパタイト形成速度は、ガラスのＳｉＯ２内容物次第である。
【００２４】
生物活性ガラスは、付加的に、１又はそれ以上の追加組成物を具えることができる。これらの組成物は、カルシウム、リン酸、マグネシウム、亜鉛、ホウ素又はフッ素、ならびに、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属を具える。
【００２５】
好ましくは、これらの組成物は、分解して酸化物を形成する、限定するものではないが、酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ３）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、珪酸ナトリウム、酸化カリウム（Ｋ２Ｏ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、硝酸カリウム（ＫＮＯ３）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、ケイ酸カリウム、酸化カルシウム（ＣａＯ）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ３）２）、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ４）、ケイ酸カルシウム、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）、硝酸マグネシウム（Ｍｇ（ＮＯ３）２）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、ケイ酸マグネシウム、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、炭酸亜鉛（ＺｎＣＯ３）、硝酸亜鉛（Ｚｎ（ＮＯ３）２）、硫酸亜鉛（ＺｎＳＯ４）、及びケイ酸亜鉛、を含む化合物として、及び、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛を含む化合物として、提供される。
【００２６】
生物活性ガラスの組成物の正確なモル分率が、生物活性ガラスの物理学的及び生物学的特性に影響を与えることを理解されたい。生物活性ガラスの様々な使用は、様々な特性を必要とし、従って、生物活性ガラスの特性は、各組成物のモル比を調整することによって、特別に意図された用途に調整できる。
【００２７】
好ましくは、限定するものではないが、酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ３）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）及びケイ酸ナトリウムを含むナトリウム供給源を具える。ナトリウムは、生物活性ガラス構造内でネットワーク修正剤として作用する。
【００２８】
従来から、ヒドロキシカルボネートアパタイトの析出に関して提案される機構は、ナトリウムイオンの存在に対応する。ナトリウムイオンは、外部流体中の陽子と交換され、アルカリ性のｐＨとなると理解されたい。このアルカリ性ｐＨによって、ガラスネットワークのＳｉ−Ｏ−Ｓｉの結合のアルカリ加水分解可能である。しかしながら、本発明者らによる近年の仕事から、ナトリウムイオンは、生物活性があるために、生物活性ガラスに存在している必要がないことが示された。生物活性ガラス中のナトリウムイオンの所望の濃度は、対象となる用途に関連している。上述したように、多くのように関して、低濃度のナトリウムを有する生物活性ガラスを生成するのが望ましい。
【００２９】
４５Ｓ５などの通常存在する生物活性ガラスにおいて、Ｎａ２Ｏのモル比は、約２５％である。本発明の生物活性ガラス中のストロンチウム含有率は、ガラスの生物活性を維持しつつ、モル比の低いナトリウムを使用することができる。特に、本発明のガラス中において、ストロンチウムでカルシウムを置換することで、ガラスネットワークを膨張させ、ガラスの分解を促進し、生物活性を上昇させる。
【００３０】
好ましくは、生物活性ガラスは、０〜３０％、０〜２５％、３〜２５％、５〜２５％、３〜１５％、又は、３〜６％のモル比で、ナトリウムイオンの供給源を具える。好ましくは、ナトリウムイオンの供給源は、酸化ナトリウムである。
【００３１】
好ましくは、生物活性ガラスは、限定するものではないが、酸化カリウム（Ｋ２Ｏ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、硝酸カリウム（ＫＮＯ３）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、ケイ酸カリウム、を含むカリウム供給源を具える。ナトリウムと同様に、カリウムは、生物活性ガラス構造内で、ネットワーク修正剤として作用する。上述したように、カリウム含有率の低い生物活性ガラス組成物を提供することが有利である。
【００３２】
好ましくは、生物活性ガラスは、０〜３０％、０〜２５％、３〜２５％、５〜２５％、０〜７％、又は、３〜７％のモル比で、カリウムイオン供給源を具える。好ましくは、カリウムイオン供給源は、酸化カリウムである。
【００３３】
好ましくは、ナトリウム及びカリウム供給源の混合モル比は、０〜３０％である。好ましくは、生物活性ガラス中のＮａ２Ｏ及びＫ２Ｏの混合モル比は、０〜３０％である。より好ましくは、生物活性ガラスのナトリウム及びカリウム供給源の混合モル比（例えば、Ｎａ２Ｏ及びＫ２Ｏ）は、０〜２８％又は５〜２８％である。所定の用途に関して、生物活性ガラス中のナトリウム及びカリウムの供給源（例えば、Ｎａ２Ｏ及びＫ２Ｏ）の混合モル比は、０〜１５％、又は、５〜１５％である。ある好適な実施例において、ガラスには、ナトリウム及びカリウムがない。
【００３４】
本発明の生物活性ガラスは、限定するものではないが、酸化カルシウム（ＣａＯ）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ３）２）、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ４）、ケイ酸カルシウム又は酸化カルシウム供給源を含むカルシウム供給源を具えるのが好ましい。本発明の目的に関して、酸化カルシウム供給源は、分解して酸化カルシウムを形成するあらゆる化合物を含む。生物活性ガラス表面からＣａ２＋イオンの放出は、ガラス表面のリン酸カルシウムリッチな層の形成を支援する。生物活性ガラスによるカルシウムイオンの供給は、リン酸カルシウムリッチな層の形成速度を上昇させる。しかしながら、体液自体がカルシウムイオンを含むので、生物活性ガラスによるカルシウムイオンの提供なしでも、リン酸カルシウムリッチな層は形成可能であることを理解されたい。従って、本発明の目的に関して、カルシウムを含まない生物活性ガラスを使用可能である。好ましくは、Ｃａのモル比は、０〜５０％、又は、０〜４０％である。より好ましくは、生物活性ガラスは、０〜４０％、０〜３０％又は５〜３０％のモル比のカルシウムイオン供給源（好ましくはＣａＯ）を具える。
【００３５】
本発明の生物活性ガラスは、Ｐ２Ｏ５を具える。生物活性ガラスの表面からのリン酸イオンの放出は、ヒドロキシカルボネートアパタイトの形成を支援する。ヒドロキシカルボネートアパタイトは、体液自体がリン酸イオンを含むので、イオンアクティブガラスによるリン酸イオンの供給なしで形成される一方、生物活性ガラスによるリン酸イオンの提供は、ヒドロキシカルボネートアパタイトの形成速度を上昇させる。さらに、Ｐ２Ｏ５の提供は、ガラスの粘度−温度相関に関する有益な効果を有し、作動温度範囲を上昇させ、これはガラスの製造及び形成に有利である。好適には、Ｐ２Ｏ５のモル比は、０〜１４％である。より好適には、Ｐ２Ｏ５のモル比は、０〜８％である。より好適には、Ｐ２Ｏ５のモル比は、少なくとも０．５又は１％、好ましくは１〜２％である。
【００３６】
本発明の生物活性ガラスは、限定するものではないが、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）、硝酸マグネシウム（Ｍｇ（ＮＯ３）２）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、ケイ酸マグネシウム、及び、分解して酸化マグネシウムを形成するあらゆる化合物を含むマグネシウム供給源を具える。近年のデータは、マグネシウムは、中間酸化物として部分的に作用し、ネットワーク修正剤として部分的に作用することができることを示唆している。マグネシウムイオンは、形成されたヒドロキシカルボネートアパタイトクリスタルの寸法を減少させ、ガラスの熱膨張係数を低下させる。このことが有利なのは、例えば、Ｔｉ６Ａｌ１４Ｖなどの金属合金を具えるものに限定しないが、金属プロテーゼ上のコーティングなどのコーティングとして、生物活性ガラスを使用することが意図される場合である。生物活性ガラスコーティングの熱膨張係数を低下させる能力によって、コーティングの熱膨張係数を、金属プロテーゼの熱膨張係数に適合させることが可能となり、冷却中に基質からコーティングが剥離（ｄｅｂｏｎｄ）するのを防ぐ。特に、生物活性ガラスコーティングの熱膨張係数は、当分野で使用される医療用合金に適合可能である。
【００３７】
好ましくは、マグネシウムの供給源（好ましくはＭｇＯ）のモル比は、０〜２０％、０〜１２％、２〜３０％、３〜３０％又は１０〜２０％である。好ましくは、少なくとも２％又は３％が存在している。一部又は全マグネシウムは、酸化マグネシウムとして提供可能である。酸化マグネシウムの存在は、アパタイト結晶寸法を抑制するように作用し、もろい骨の形成を低減する。
【００３８】
本発明の生物活性ガラスは、限定するものではないが、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、炭酸亜鉛（ＺｎＣＯ３）、硝酸亜鉛（Ｚｎ（ＮＯ３）２）、硫酸亜鉛（ＺｎＳＯ４）、及びケイ酸亜鉛、分解して酸化亜鉛を形成するあらゆる化合物を含む亜鉛供給源を具えるのが好ましい。亜鉛は、生物活性ガラス内に予め組み込まれていない。しかしながら、本発明者らは、本発明の生物活性ガラスに亜鉛を組み込むことで、傷の回復が促進され、損傷した骨組織の修復及び再構築が支援されることを発見した。さらに、亜鉛イオンの提供は、形成されるヒドロキシカルボネートアパタイト結晶の寸法を低下させ、熱膨張係数を低下させる。このことが有利なのは、上述のようにコーティングとして生物活性ガラスを使用することが意図される場合である。さらに、亜鉛は、生物活性ガラス構造内でネットワーク修正剤として作用可能である。好ましくは、亜鉛供給源のモル比（ＺｎＯ）は、０〜１０％、０〜５％、０〜３％である。好ましくは、少なくとも２％が存在し、より好ましくは、２〜３％が存在している。
【００３９】
本発明の生物活性ガラスは、ホウ素、好適にはＢ２Ｏ３、を具えることが好ましい。Ｐ２Ｏ５と同様に、Ｂ２Ｏ３は、生物活性ガラスの粘性−温度相関に関して有益な効果を有し、作動温度範囲を上昇させ、これは、ガラスの製造及び形成に有利であると考えられている。さらに、Ｂ２Ｏ３は、生物活性ガラスの遷移温度と結晶化開始温度との間のプロセスウィンドウの寸法を増加させ、結晶化せずに生物活性ガラス粉末の焼結を可能にすると考えられている。
【００４０】
本発明の生物活性ガラスは、フッ素を具えることが好ましい。好ましくは、フッ素は、１又はそれ以上のフッ化カルシウム（ＣａＦ２）、フッ化ストロンチウム（ＳｒＦ２）、フッ化マグネシウム（ＭｇＦ２）、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）又はフッ化カリウム（ＫＦ）の形状で提供される。フッ化物は、骨芽細胞を刺激し、ヒドロキシカルボネートアパタイト析出速度を増加させる。フッ化物及びストロンチウムは、この点に関し共同作用的に機能する。更に、フッ化物は、アパタイト格子中の水酸化物イオンを予め置換することによって、天然の生物学的形状に非常に類似した、さらなる混合型アパタイト構造の形成を促進する。混合アパタイトは、熱力学的により安定しており、従って、溶解度及び再吸収性は低い。又、フッ化物は、生物活性ガラスの溶解温度を低下するために使用可能である。好ましくは、フッ化物は、０〜５０％、より好ましくは０〜２５％のモル比で提供される。好ましくは、フッ化物（好適にはＣａＦ２）の供給源は、０〜１０％又は１〜７％のモル比で提供される。好ましくは、少なくとも１％が存在する。
【００４１】
本発明の第１の側面は、４０〜６０％のＳｒＯ、ＣａＯ、ＭｇＯ、Ｎａ２Ｏ、及びＫ２Ｏの混合モル比を具える生物活性ガラスを提供する。より好ましくは、ＳｒＯ、ＣａＯ、ＭｇＯ、Ｎａ２Ｏ、及びＫ２Ｏの混合モル比は、４５〜５５％である。
【００４２】
一実施例において、生物活性ガラスは、銀を付加的に具えてもよい。好ましくは、銀は酸化銀として提供される。好ましくは、銀は、１％、０．７５％、０．５％又は０．２５％までのモル比で提供される。銀を含むことで抗菌特性を有する生物活性ガラスを提供可能なことが有利である。
【００４３】
アルミニウムは、神経毒性があり、例えば１ｐｐｍ未満でも、極めて低濃度でさえ、インビボの骨石灰化の阻害剤である。従って、好ましくは、本発明の生物活性ガラスはアルミニウムフリーである。
【００４４】
好ましくは、例えば、Ｆｅ２Ｏ３などの酸化鉄（ＩＩＩ）、及び、ＦｅＯなどの酸化鉄（ＩＩ）など、鉄ベースの酸化物がない。
【００４５】
生物活性ガラスは、例えば、溶融法（ｍｅｌｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ）又はゾルゲル法で作製した生物活性ガラスは、周知の技術を用いて、さらに焼結可能である。溶融法及びゾルゲル法の双方のガラスは、１又はそれ以上の上述した添加物（Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｐ２Ｏ５、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｂ２Ｏ３、Ｆ又はＡｇ供給源）を具える。
【００４６】
上述したように、本発明の第１の側面において、生物活性ガラスは、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）を具える。生物活性ガラス中の二酸化ケイ素の好適なモル比は、生物活性ガラスの製造方法に部分的に関連する。
【００４７】
生物活性ガラスは、当分野の周知な従来の溶融技術（ｍｅｌｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって製造可能である。溶融法で作製した生物活性ガラスは、適宜なカーボネート又は酸化物の粒子（グレイン）を混合及びブレンドすることによって調整し、この混合物を、約１２５０〜１５００℃の温度で溶融及びホモジナイズするのが好ましい。次いで、溶融混合物を、脱イオン水などの適宜な液体に注ぐことによって混合物を冷却し、ガラスフリットを得る。
【００４８】
溶融法で作製したガラスは、優勢なＱ２（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ Ｑ２）構造、すなわち、２つの他のケイ素と結合した２つの架橋酸素と、２つの非架橋酸素と、を有するケイ素からなる珪酸塩構造を有する。上述したように、従来の溶融法で作製した生物活性ガラスは、溶融又はホモジナイズを補助するために、Ｎａ２Ｏ及びＫ２Ｏなどのアルカリ金属酸化物を必要とし、上記アルカリ金属酸化物を組み込むことは相当不利である。しかしながら、ストロンチウムを溶融法で作製したガラスに組み込むことで、より低濃度のＮａ２Ｏ及びＫ２Ｏを使用でき、また、ヒドロキシカルボネートアパタイト析出速度を上昇させることが可能となる。
【００４９】
ゾルゲル法によるセラミック及びガラス材料の製造は、長い間周知であり、米国特許第５，０７４，９１６号、及びＨｅｎｃｈ＆Ｗｅｓｔ「ゾルゲル法、９０ Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．３３（１９９０）」に記載されている。このゾルゲル法は、ガラス前駆体（溶液中の金属アルコキシド）をソル（液体中のコロイド粒子の分散体）に混合し、続いて、約２００〜９００℃の温度で加水分解、ゲル化、焼成（ｆｉｒｅ）させることを含む。混合物は、混合物がゲル化する前に、型に鋳造され、ここで、コロイド状ソル粒子は、互いに結合し、硬質で多孔性の３次元ネットワークを形成し、これをエージングし、乾燥し、化学的に安定化させ、及び／又は、密度を高め、幅広い物理特性を有する構造体をつくることができる。これらステップの全ては、通常６００〜８００℃の溶融法プロセスと比べて、比較的低温で実行することができる。
【００５０】
ゾルゲル法で作製した生物活性ガラスは、溶融法で作製したガラスよりも高いＳｉＯ２モル比を有する生物活性特性を保持する。米国特許第５，０７４，９１６号に記載されるように、このことは、小さな孔（約１．２〜２．０ｎｍ）及びゾルゲル法粉末の広い表面積の存在によるものと考えられ、これによって、ヒドロキシアパタイト結晶の核形成部位の面密度は大きくなり、周知の溶融法で作製した生物活性ガラス組成物に必要な量よりも比較的に低いＣａＯ及びＰ２Ｏ５の部分的濃度、及び、比較的に高いＳｉＯ２濃度を有する、ヒドロキシアパタイト層をより高速で構築することが可能となる。本発明のゾルゲル法で作製した生物活性ガラスの孔の直径は、１．２〜１０ｎｍが好ましく、表面積は、少なくとも４０ｍ２／ｇが好ましい。
【００５１】
本発明の生物活性ガラスの製造方法は、生物活性は維持されるものの、溶融法又はゾルゲル法によって、使用されるＳｉＯ２のモル比に影響を与える。
【００５２】
ＳｉＯ２は、生物活性ガラスのアモルファスネットワークを形成し、ガラス中のＳｉＯ２のモル比は、そのネットワーク結合度（Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ：ＮＣ）に影響を与える。ネットワーク結合度は、ガラス構造中でのネットワーク形成要素あたりの架橋結合の平均値である。ＮＣ（ネットワーク結合度）は、粘度、結晶化速度及び分解性などのガラス特性を決定する。ＮＣが２．０の場合、リニア（直鎖状）珪酸塩鎖は、無限のモル質量が存在する。ＮＣが２．０未満になると、モル質量及び珪酸塩鎖の長さは急速に低下する。ＮＣが２．０より大きいと、ガラスは、３次元ネットワークとなる。
【００５３】
生物活性のある溶融法で作製したガラスに関して、ＮＣは、２．６以下、より好ましくは２．４以下でなければならない。第１の側面の生物活性ガラスは、従って、２．６又はそれ未満、好ましくは、２．４又はそれ未満のネットワーク結合度を有する。
【００５４】
好ましくは、溶融法バイオガラス中のＳｉＯ２のモル比は、３０〜６０％である。より好ましくは、溶融法で作製した生物活性ガラスのＳｉＯ２のモル比は、４０〜５７％である。
【００５５】
第１の側面の好適な実施例において、溶融法で作製した生物活性ガラス中のＳｉＯ２、Ｐ２Ｏ５及びＢ２Ｏ３の混合モル比は、６０％を超えない。値が６０％より高い場合、溶融法で作製した生物活性ガラスのネットワーク結合度は、高くて好ましくなく、好ましくないほど生物活性は低レベルとなる。
【００５６】
好ましくは、ゾルゲル法で作製した生物活性ガラス中のＳｉＯ２のモル比は、５０〜９５％である。より好ましくは、ゾルゲル法で作製した生物活性ガラス中のＳｉＯ２のモル比は、６０〜９４％、６０〜８６％、７０〜８６％である。
【００５７】
本発明の生物活性ガラスは、ゾルゲル法で作製した生物活性ガラスであり、上述したように添加物（Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｐ２Ｏ５、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｂ２Ｏ３、Ｆ又はＡｇ供給源）を具える場合、例えば、硝酸塩又は酢酸塩など、添加物の可溶性形状を使用するすることが好ましい。
【００５８】
ＳｉＯ２含有率を変化させることで、ヒドロキシカルボネートアパタイト析出物速度の範囲が得られる。逆に、実際、又は、仮定のインビボ溶液に暴露する時間を変化させることで、許容されるＳｉＯ２比率の範囲を使用することが可能となる。
【００５９】
本発明の好適な実施例において、生物活性ガラスはゾルゲル法で作製したガラスであり、その組成物は、アルカリ金属フリーである。
【００６０】
意図した使用に応じて、第１の側面の生物活性ガラスは、特定の形態でもよく、あるいは、ディスク又はモノリスなどの固体を具えていてもよい。特に、このガラスは、ペレット、シート、ディスク、フォーム、繊維など、必要とされる形状又は形態で提供可能である。
【００６１】
いくつかの実施例において、本発明の生物活性ガラスの組成物は、ガラス遷移温度（Ｔｇ）と結晶化開始温度（Ｔｃ）との間の大きなギャップに由来する大きなプロセスウィンドウを有する上記ガラスを提供するように調整される。結晶化が阻害されている間に、大きなプロセスウィンドウによって（例えばガラスを繊維にドローするなど）処理して実行することができるので、このようなガラスは、繊維内にドローして、焼結するのに特に適している。
【００６２】
特定の形状において、好適な粒径は、問題となる生物活性ガラスの用途に関連しているが、しかしながら、好適な粒径の範囲は、１２００ミクロン未満、好ましくは１〜１０００ミクロン、より好ましくは５０〜８００ミクロン、さらに好ましくは１００〜７００ミクロンである。原則として、ゾルゲル法で作製したガラスの粒径は、溶融法で作製したガラスの粒径よりも小さい。必要とされる粒径の範囲は、ガラスの用途及び生物活性に関連している。例えば、複合物（コンポジット）用又は焼結生物活性ガラス用のフィラーは、４５ミクロン又はそれ未満の粒径で提供される。コーティングに使用されるガラス粒子は、粒径が３８ミクロン未満及び平均粒径が５〜６ミクロンで提供可能である。粉末などの特定の形状において、生物活性ガラスは、セメント、ペースト又はコンポジットに含まれてもよい。生物活性ガラスは、限定するものではないが、アクリル系（ａｃｒｙｌｉｃ）、ビスフェノールＡジグリシジルエーテルメタクリレート（Ｂｉｓ ＧＭＡ）及びポリ乳酸を含む物質中に（例えば、フィラーとして）含まれてもよい。この生物活性ガラス粉末は、焼結され、生物活性コーティングを形成するか、足場として利用される多孔性固体を形成する。さらに、生物活性ガラスは、分解可能なポリマ足場に組み込むこともできる。生物活性ガラスは、顆粒形状でもよい。
【００６３】
本発明の第２の側面は、Ｓｒ及びＳｉＯ２、選択的に、１又はそれ以上のＮａ、Ｋ、Ｃａ、Ｐ２Ｏ５、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｂ２Ｏ３又はＦ、を混合するステップを具える、本発明の生物活性ガラスの製造方法を提供する。本発明の生物活性ガラスの製造方法は、上述したように、当分野で周知の技術を用いて、メルトクエンチ法又はゾルゲル法でもよい。
【００６４】
本発明の第３の側面は、医薬用、好ましくは、組織損傷の予防及び／又は治療用の本発明の第１の側面の生物活性ガラスに関連している。
【００６５】
本発明の目的に関し、上記組織は、骨組織、柔組織を含む軟骨、ならびに、エナメル及び象牙質などの石灰化した歯の組織を含む歯の組織、であってもよい。
【００６６】
第３の側面の組織は、動物組織、より好ましくは哺乳類又はヒトの組織であってもよい。第３の側面の生物活性ガラスは、従って、ヒト、あるいは、犬、猫、馬、羊、牛又は豚などの動物用に提供されるのが好ましい。
【００６７】
本文全体に亘り、予防及び／又は治療は、あらゆる損傷またはあらゆる医学的疾患をいくらか和らげる効果を意味し、損傷自体の予防及び治療、ならびに、損傷の制御を含む。用語「治療」は、疾患、病気、シンドローム、症状、痛み又はこれらの１又はそれ以上の組み合わせの改善を意味する。用語「制御（ｃｏｎｔｒｏｌ）」は、例えば、症状の改善を必要としないほどに病気の進行を停止することによって、症状が悪くなる、すんわち悪化するのを防ぐことを意味する。用語「防ぐ」は、症状が起きない、又は、症状の開始が遅れる、あるいは、始まった症状の重症度を低減することを意味する。
【００６８】
特に、用語「予防及び／又は治療」は、組織の修復及び／又は再構築を含む。本発明の目的に関して、用語「修復」は、例えば、生物学的プロセスのインビボ刺激によって、組織を正常状態に回復させることを意味する。用語「再構築」は、組織の再構築を意味し、足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）、モデルなどの外部構成要素の組織に一時的又は永続的に組み込むことを含む。
【００６９】
第３の側面の生物活性ガラスは、組織への損傷を予防又は治療することを提供する。本発明の目的に関して、損傷は、機械的損傷でもよく、外来性因子によって生じたものでもよく、又は、内在的生物学的プロセスの結果であってもよい。機械的損傷の例は、外傷（ｔｒａｕｍａ）、手術、加齢による摩耗などによって生じた損傷を含む。外来性因子によって生じた損傷の例は、薬物、毒、又は、例えば、透析関連のアミロイド症などの治療措置（化学療法又は放射線治療など）によって生じた損傷、例えば骨髄炎など、細菌、ウィルス又は真菌感染などの病気によって生じた損傷、骨形成不全及び低アルカリホスファターゼ症などの遺伝的症状、栄養失調、加齢に関する疾患、骨粗鬆症や骨肉腫及びユーイング肉腫を含む骨癌などの変性疾患又は症状、を含む。内在性生物学的プロセスの結果として生じた損傷は、自己免疫疾患を含む。
【００７０】
特に、組織に対する損傷は、変形性関節症、歯周病などによって生じたもの、又は、それらに由来するものであってもよい。
【００７１】
生物活性ガラスからＳｒ２＋の放出によって、それを必要とする領域に、ストロンチウムを局在化し、標的化して放出することが可能となる。このことは、生物活性ガラスが、例えば骨粗鬆症の骨の治療中に、ＨＣＡ析出の局在化した上昇から利益をうけるような損傷組織に適用される場合に、特に有用である。この点に関し、本発明の生物活性ガラスは、ストロンチウムを具える経口投与された製薬的組成物よりも特に有益である。生物活性ガラスからのＳｒ２＋の放出速度は、生物活性ガラスの組成物又は表面積を調整することで制御可能である。溶融法で作製したガラス及びゾルゲル法で作製したガラスの両方が、Ｓｒ２＋を局在化し、標的化した放出に使用可能である。
【００７２】
第３の側面の生物活性ガラスの提供によって、損傷組織の修復及び再構築が可能となる。特に、体液中の生物活性ガラスの出現によって、作用を必要とする部位でのＨＣＡ層が形成され、組織再生のインビボ機構が活性化されると考えられる。損傷組織への生物活性ガラスの適用によって、生物活性ガラス及び周囲環境でのＨＣＡ析出を刺激することが示唆される。第３の側面の生物活性ガラスは、従って、ＨＣＡ析出の開始及び／又は刺激によって、損傷組織を修復させ、これによって、損傷組織の再生が開始及び／又は刺激される。
【００７３】
第３の側面の生物活性ガラスは、生物活性ガラスを組織に組み込まずに、組織修復を開始及び／又は刺激することによって、損傷を予防及び／又は治療することができる。代替としては、又は、これに加えて、生物活性ガラスは、組織に組み込まれることもでき、このように生物活性ガラスを組織に組み込むことによって、組織の再構築を可能にする。生物活性ガラスを組織に組み込むことは、永久的でも一過性であってもよい。この目的のために、第３の側面の生物活性ガラスは、プロテーゼなどのインプラントの生物活性コーティングを形成するために使用可能である。生物活性コーティングによって、インプラントと周囲組織との間にＨＣＡ層の形成が可能になり、周囲組織にインプラントを効率的に結合させることができる。代替としては、生物活性ガラス自体は、骨の代替物又は骨の自家移植片の伸長として使用可能である。
【００７４】
第３の生物活性ガラスは、骨形成を促進するために使用可能である。より好適には、生物活性ガラスは、アパタイト析出速度を増加させ、骨が形成されるように使用される。生物活性ガラスは、骨折などの破断の修復に使用可能である。特に、プレートスクリュー、ピン及びネイルなどの骨折固定具（Ｆｒａｃｔｕｒｅ Ｆｉｘａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅｓ）として使用される。生物活性ガラスは、骨折部位及びその周囲でＨＣＡ析出及び骨形成を刺激する。
【００７５】
第３の側面の生物活性ガラスは、歯のキャビティの組織損傷を治療するために使用可能である。本発明の第３の側面の好適な特徴において、生物活性ガラスは、歯周病の治療用に使用される。特に、生物活性ガラスは、歯周病によって歯を支持する骨が崩壊してしまう部位で、ＨＣＡ析出及び骨形成を促進するために使用される。生物活性ガラスは、さらに、歯のキャビティの予防又は治療に使用可能である。好適には、生物活性ガラスは、フィラーとして使用され、歯のキャビティを治療し、及び／又は、さらなる歯の劣化を予防する。生物活性ガラスの表面のＨＣＡ層の形成によって、生物活性ガラスと、エナメルや骨を含む石灰化した歯の組織と、の間に強い結合を形成可能である。生物活性ガラスは、唾液が体液の組成と同様のイオン性組成を有するので、歯の石灰化（ヒドロキシカルボネートアパタイトの析出）を更に促進するために使用可能である。生物活性ガラスは、アパタイト形成を促進して歯の石灰損失を阻ぐために、ビスグリシジルジメタクリレート及び関連する樹脂などの歯の組成のフィラーとして使用可能であり、これにより歯のカリエスを予防する。生物活性ガラスは、歯の知覚過敏を治療するのにも使用可能である。より好適には、生物活性ガラスは、ＨＣＡ析出速度を増加させ、象牙細管が表面閉鎖されるように、使用可能である。例えば、このような生物活性ガラスは、練り歯磨き、デントリフィス（ｄｅｎｔｒｉｆｉｃｅ）、チューインガム又は口内洗浄剤に組み込むことができる。
【００７６】
本発明の第３の好適な特徴において、生物活性ガラスは、椎骨形成法（ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｙ）又は亀脊形成法（ｋｙｐｈｎｏｐｌａｓｔｙ）に使用される。生物活性ガラスは、ポリマ又はセメントに組み込まれ、最小の浸襲手術工程によって脊椎空間内に注入され、骨粗鬆症骨折や、骨粗鬆症に関連する脊椎崩壊を予防し、脊柱が湾曲するようになり、又は、椎骨までの高さを回復する。
【００７７】
生物活性ガラスを投与することで、生物活性ガラスの表面での物理化学反応に起因して、生物活性ガラスが反応する部位で、ｐＨが上昇することになる。酸性条件下で繁殖する、ヒトの肌の表面でみつかる細菌は、生物活性ガラスによって生成されるアルカリ条件下によって阻害される。さらに、Ｓｒ２＋は、限定するものではないが、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ及びＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓを含む細菌を阻害する。
【００７８】
本発明の第３の側面の好適な特徴部において、第３の側面の生物活性ガラスは、従って、組織損傷に関連した細菌感染の予防及び／又は治療に使用される。好ましくは、細菌感染は、Ｓｔｒａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓによって生じたものである。
【００７９】
本発明の第４の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具えるコーティングを提供する。
【００８０】
金属及びＴｉ６Ａｌ４Ｖなどの金属合金、クロムコバルト合金、プラスチック及びセラミック、などのインプラント材料の優れた機械的強度と、生物活性ガラスの生体適合性と、を組み合わせて、上記コーティングを、体内に挿入するインプラントをコーティングするために使用可能である。生物活性ガラスコーティングは、限定するものではないが、エナメル化又は光沢化（グレージング）、溶射、プラズマ溶射、溶融ガラス中での高速浸漬、ポリマ結合材を有する溶媒中のガラス粒子スラリへのディッピングを含む方法によって、金属インプラント表面に適用可能である。例えば、金属合金Ｔｉ６Ａｌ４Ｖを具えるプロテーゼは、ボンドコート層を適用して、又は、適用せずに、プラズマ溶射によって生物活性ガラスをコーティング可能である。
【００８１】
生物活性ガラスは、骨の内殖及び骨結合を支持できる、プロテーゼの表面のヒドロキシカルボネートアパタイト層の形成を可能にする。これによって、インプラント表面と隣接組織との間の境界結合の形成が可能となる。このプロテーゼは、骨、あるいは、臀部、あご、肩、肘又は膝プロテーゼなどの関節、を交換するために提供されるのが好ましい。提供される第４の側面のプロテーゼは、関節交換手術に使用可能である。本発明の第４の側面の生物活性コーティングは、全人口股関節置換手術（ｔｏｔａｌ ｈｉｐ ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ）の大腿骨部材などの整形外科用部材、又は、骨折固定具のボーンスクリュー又はネイル、をコーティングするのに使用可能である。
【００８２】
マグネシウムイオン及び亜鉛イオンを本発明の生物活性ガラスに組み込むことで、熱膨張係数（ＴＥＣ）を低下させ、これは、生物活性ガラスがコーティングとしての使用が意図される場合、有利である。マグネシウムイオン及び亜鉛イオンは、ＴＥＣを上昇させるが、ＣａＯ又はＳｒＯに置換される場合、低下させる。生物活性ガラスコーティングの熱膨張係数を低下する能力によって、コーティングの熱膨張係数を、プロテーゼの熱膨張係数に適合させることが可能となり、冷却中のコーティングのクラッキングが防止される。
【００８３】
従って、好ましくは、コーティングとして使用される生物活性ガラスは、マグネシウム及び亜鉛イオンを含む複数の成分を備える。複数成分の組成物は、混合エントロピーを増大させ、周知の結晶相の化学量論を避け、結晶化を生じさせずに焼結を促進する。最適な焼結温度は、加熱速度の範囲を超えて、示差走査熱分析を行うこと、及び、結晶化開始温度をゼロ加熱まで推定（ｅｘｔｒａｐｏｌａｔｉｎｇ）することによって得られる。ガラス遷移温度と、推定された結晶化開始温度と、の温度差が大きくなるにつれ、プロセスウィンドウも大きくなる。
【００８４】
好ましくは、本発明の生物活性ガラスは、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ又はクロムコバルト合金用コーティングとして提供される。好ましくは、このコーティングは、結晶化開始温度以下の温度で合金に塗布（ｐｕｔ ｄｏｗｎ）される。好ましくは、コーティング用の生物活性ガラスは、フル密度で焼結され、生物活性を保持するために、優勢なＱ２珪酸塩構造を有する。
【００８５】
本発明のコーティングは、本発明の生物活性ガラスの１又はそれ以上の層を具えることができる。例えば、単一の層コーティング又は２層コーティングが提供される。１又はそれ以上の層のコーティングは、本発明の生物活性ガラスを具える。代替としては、コーティングは、２層又は複数層コーティングでもよく、ここで、少なくとも１つの層は、本発明の第１の側面のＳｒ含有生物活性ガラスを具え、少なくとも１つの層は、Ｓｒ含有生物活性ガラスを具えなくてもよい。クロムコバルト合金を伴って使用される２層コーティングは、好ましくは、化学的に安定で非生物活性であるベース層と、本発明による生物活性ガラスを具える１又はそれ以上のトップ層と、を具える。
【００８６】
２層コーティングは、２層の生物活性ガラスを具える。例えば、生物活性がより低く、より化学的に安定なベース層と、生物活性がより高く化学的安定性の低いトップ層と、を提供することが好ましい。反応性の低いベース層が体内で長時間コーティングされていることを確実にする一方で、より反応性の高いトップ層によって、最適な生物活性が骨結合を促進する。両方の層が、本発明の生物活性ガラスを具えていてもよい。代替としては、２層は、ベース層が、例えば、ストロンチウムを具えない当分野で周知のガラスなど、反応性の低い生物活性ガラスを具え、さらに、トップ層が、反応性のより高い本発明の生物活性ガラスを具えるように、提供されてもよい。
【００８７】
２層コーティングは、イオンがプロテーゼから周囲の液体及び／又は組織に溶解するのを防ぐように提供可能である。クロムコバルトの２層コーティングが特に好ましいのは、コバルト、ニッケル及びクロムの酸化物が保護酸化物層からガラス内にたくさん溶解することが可能で、次いで、これらがガラスから放出可能であるからである。この理由のために、化学的に安定なベースコーティングガラス組成物が好適である。
【００８８】
単一層コーティングは、実験例６に記載されるプロセスを用いて製造可能である。２層コーティングは、例えば、実験例７及び８に記載されるように、２つのステッププロセスを用いて製造可能である。好ましくは、コーティングは、５０〜３００ミクロンの厚さである。
【００８９】
コーティングとして使用される生物活性ガラスは、約４９〜５０％のＳｉＯ２、約０．５〜１．５％のＰ２Ｏ５、約８〜３０％のＣａＯ、約８〜１７％のＳｒＯ、約３〜７％のＮａ２Ｏ、約３〜７％のＫ２Ｏ、約３％のＺｎＯ、約７〜１６％のＭｇＯ、約０〜６％のＣａＦ２である。より好ましくは、コーティングは、約５０％のＳｉＯ２、約１％のＰ２Ｏ５、約９〜２９％のＣａＯ、約９〜１６％のＳｒＯ、約３〜７％のＮａ２Ｏ、約３〜７％のＫ２Ｏ、約３％のＺｎＯ、約７〜１６％のＭｇＯ、約０〜６％のＣａＦ２である。
【００９０】
本発明の第５の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える手術用デバイスを提供する。特に、手術用デバイスは、体内に挿入され、より好ましくは、組織損傷部位に挿入され、挿入は、永久的でも一過性でもよい。手術用デバイスは、組織損傷の予防及び／又は治療において使用される。
【００９１】
特に、第５の側面は、第１の側面の生物活性ガラスを具える生物活性多孔性足場を提供する。好ましくは、この生物活性多孔性足場は、組織エンジニアリングに使用される。組織培養液に暴露され細胞を播種するとき、多孔性足場は、骨組織のインビトロ合成に使用可能である。このような足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）の生物活性特性によって、骨組織と足場との間に強い境界を形成し、骨芽細胞の増殖を誘導可能である。他の利用では、生物活性多孔性足場に形成された骨組織は、骨折の危険が上昇している領域、又は、骨組織形成能力が減少あるいは消失した領域内に、挿入可能である。特に、このような骨組織は、損傷した骨又は疾患にかかった骨を置換するために使用可能である。
【００９２】
本発明の第６の側面は、体臭の予防及び治療に使用される本発明の生物活性ガラスを提供する。より好適には、生物活性ガラスは、デオドラントとして、又は、デオドラント内に使用される。本発明の生物活性ガラスは、肌周辺のｐＨを上昇させ、Ｓｒ２＋を放出し、ｐＨの上昇及びＳｒ２＋の放出は、体臭生成に関連する細菌に対する抗菌作用を有するとされる。
【００９３】
本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える組成物を提供する。組成物は、組織損傷を予防及び／又は治療するように提供されるのが好ましい。
【００９４】
本発明の第７の側面は、生物活性ガラス粒子の形状で生物活性ガラスを具えることができる。この生物活性ガラス粒子は、単独で提供されてもよく、限定するものではないが、エリスロマイシン及びテトラサイクリンなどの抗生物質、アシクロビル及びガンシクロビルなど抗ウィルス剤、回復促進剤、コルチコステロイド及びヒドロコルチゾンなど抗炎症剤、免疫抑制剤、塩基性繊維芽細胞増殖因子などの増殖因子、血小板由来増殖因子、骨形成タンパク質、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン及びインシュリン様増殖因子Ｉ、抗代謝剤、ゾレドロン酸など抗異化剤、ビスホスホネート、細胞接着分子、骨形成タンパク質、血管新生剤、抗凝固剤及びベンゾカインやリドカインなどの局部麻酔約、ペプチド、タンパク質、ポリマ又はポリサッカライド結合ペプチド、ポリマ又はポリサッカライド結合ペプチド又は調節ペプチドを含む追加材料と組み合わせて、提供されてもよい。
【００９５】
本発明の第７の側面の組成物は、生物活性ガラス繊維の形状の生物活性ガラスを具えることができる。このような生物活性ガラス遷移は、例えば、柔組織の修復を促進するために使用可能であり、ここで、柔組織は、例えば靱帯を具えてもよい。
【００９６】
本発明の第７の側面の組成物は、上述した追加材料から選択される治療因子の送達するビークルでもよい。
【００９７】
好適な特徴において、この組成物は、限定するものではないが、プロテーゼ用インプラント、ステント及びプレートを含むインプラントされる材料に組み込まれ、材料に抗菌特性及び抗炎症特性を付与する。
【００９８】
さらなる好適な特徴において、組成物は、例えば、肌移植の使用に関して、傷又は火傷を治療するための局所適用組成物を具えてもよく、ここで、この組成物は、ドナー組織の適用前に移植部位に適用されるか、ドナー組織自体に適用されるか、あるいは、手術部位での手術後の癒着、炎症及び感染を最小にするように手術部位に適用するために、手術に使用されてもよい。
【００９９】
好適な特徴において、組成物は、第１の側面の生物活性ガラスを具える骨セメントである。好ましくは、生物活性ガラスは、アクリル系（ａｃｒｙｌｉｃ）と組み合わせて提供される。好ましくは、骨セメントは、損傷した骨組織の修復及び再構築に使用される。より好ましくは、骨セメントは、インプラントを固定し、頭蓋骨手術の回復中に関節の人工部材をアンカリングし、椎骨を結合するために使用される。より好ましくは、骨セメントは、椎骨形成法で使用され、ここで、骨セメントは骨形成を促進する。好ましくは、骨セメントは、骨置換パーツの形態で使用される。骨置換パーツは、限定するものではないが、外耳の耳フレーム、中耳のきぬた骨（ｉｎｃｕｓ）、槌骨（ｍａｌｌｅｕｓ）及びあぶみ骨（ｓｔａｐｅ）、頭蓋骨、喉頭及び硬口蓋を含む。骨置換パーツは、外科手術中に作製されても、工業的に予め製造されてもよい。骨セメントは、安定化剤、消毒剤、色素、Ｘ線造影剤及び他のフィラーを付加的に含んでもよい。
【０１００】
本発明の第７の側面は、付加的に又は代替的に、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える骨代替物を提供する。好ましくは、骨代替物は、損傷組織の予防及び／又は治療において使用され、より好ましくは、損傷組織の再構築に使用される。
【０１０１】
本発明の第７の側面は、付加的に又は代替的に、第１の側面の生物活性ガラスを具えた、骨自家移植体を伸長するための多孔性骨組みを含む粉末又はモノリスを提供する。骨自家移植体は、患者から採った健康な骨を壊れた骨（骨折）又は骨のホール（欠損）の間又はその周囲の空間に置換することを含む。これは、移植用に入手可能な骨のストックの量に限界があるので、有利である。
【０１０２】
本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える分解性ポリマ複合体（コンポジット）を提供する。好ましくは、生物活性ガラスは、分解性ポリマ複合体の製造において使用されるポリ乳酸と組み合わせて使用される。分解性ポリマ複合体は、破断の予防及び／又は治療、より好ましくは骨折の予防及び／又は治療に使用される。
【０１０３】
本発明の生物活性ガラスは、分解性ポリエステルのフィラーとして提供可能である。特に、生物活性ガラスは、ポリ乳酸又はポリグリコリド、あるいはこれらのコポリマのフィラーとして提供可能である。従って、生物活性ガラスは、骨スクリュー、破断固定プレート、多孔性骨組み用の生物活性成分を提供する。本発明の生物活性ガラスの使用は、生物活性が、当分野で周知であるように、ポリエステルの特徴である自己触媒分解を防ぐので、分解性ポリエステル中のフィラーとしての使用に特に好ましい。エステルを加水分解するとアルコール及び酸が形成されるので、自己触媒分解が生じる。エステルの加水分解が、酸触媒されるとき、酸の生成は、ポジティブフィードバックを引き起こす。
【０１０４】
代替として又は付加的に、本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える歯科用複合体を提供する。好ましくは、この生物活性ガラスは、ビスフェノールＡジグリシジルエーテルメタクリレート（ＢｉｓＧＭＡ）と組み合わせて提供される。第７の側面の歯科用複合体は、損傷組織の予防及び／又は治療に提供され、ここで、損傷組織は、好ましくは、歯の組織、より好ましくは、エナメルや象牙質などの石灰化した歯の組織を具える。より好ましくは、第７の側面の歯科用複合体は、歯のキャビティの予防及び／又は治療に提供される。好ましくは、歯科用複合体は、歯のキャビティを満たすのに使用される。
【０１０５】
本発明の第７の側面は、付加的に又は代替として、第１の側面の生物活性ガラスを具える練り歯磨きを提供する。好ましくは、練り歯磨きは、増加したヒドロキシカルボネートアパタイト析出を介して歯の石灰化を促進することによって虫歯を予防及び／又は治療する。好ましくは、練り歯磨きは、知覚過敏を治療又は予防する。より好ましくは、練り歯磨きは、ヒドロキシカルボネートアパタイトによって、象牙質細管を表面閉鎖する。
【０１０６】
本発明の第７の側面は、付加的に又は代替的に、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具えるデオドラントを提供する。好ましくは、デオドラントは、体臭の予防及び治療に使用される。
【０１０７】
本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える、インプラント材料及び／又は歯周病治療用材料を提供する。生物活性ガラスは、好ましくは、約４６〜５０％のＳｉＯ２、約０．５〜１．５％（好ましくは約１％）のＰ２Ｏ５、約０〜２％のＢ２Ｏ３、約０〜２３％のＣａＯ、約０．５〜２４％（好ましくは２〜２４％）のＳｒＯ、約６〜２７％（好ましくは７〜２７％）のＮａ２Ｏ、約０〜１３％のＫ２Ｏ、約０〜２％のＺｎＯ、約０〜２％のＭｇＯ、及び、約０〜７％のＣａＦ２を具える。
【０１０８】
本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性を具える焼結した多孔性骨組みを提供する。この生物活性ガラスは、好ましくは、 約４７〜５０％のＳｉＯ２、約０．５〜１．５％（好ましくは約１％）のＰ２Ｏ５、約０〜２％のＢ２Ｏ３、約８〜２７％のＣａＯ、約３〜１５％のＳｒＯ、約５〜７％のＮａ２Ｏ、約４〜７％のＫ２Ｏ、約３％のＺｎＯ、約３％のＭｇＯ、及び、約０〜９％のＣａＦ２を具える。
【０１０９】
本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える複合体用フィラーを提供する。生物活性ガラスは、好ましくは、約５０％のＳｉＯ２、約０．５〜１．５％（好ましくは約１％）のＰ２Ｏ５、約１９〜２２％のＣａＯ、約１９〜２２％のＳｒＯ、約３〜７％のＮａ２Ｏ、約０〜３％のＫ２Ｏ、約０〜２％のＺｎＯ、約０〜２％のＭｇＯを具える。
【０１１０】
本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える歯科充填剤用のフィラーを提供する。この生物活性ガラスは、好ましくは、約５０％のＳｉＯ２、約０．５〜１．５％（好ましくは約１％）のＰ２Ｏ５、約１０％のＣａＯ、約１９％のＳｒＯ、約３％のＮａ２Ｏ、約３％のＫ２Ｏ、約２％のＺｎＯ、約２％のＭｇＯ、及び、約１０％のＣａＦ２を具える。
【０１１１】
本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具えるポリ酸セメントを提供する。生物活性ガラスは、好ましくは、約４９〜５４％のＳｉＯ２、約０〜１．５％（好ましくは約１％）のＰ２Ｏ５、約７〜１０％のＣａＯ、約８〜１９％のＳｒＯ、約７％のＮａ２Ｏ、約３％のＺｎＯ、約１０〜２０％のＭｇＯを具える。
【０１１２】
本発明の第７の側面は、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える練り歯磨き又はデオドラントを提供する。生物活性ガラスは、好ましくは、約５０％のＳｉＯ２、約０．５〜１．５％（好ましくは約１％）のＰ２Ｏ５、約１６〜２０％のＳｒＯ、約２６％のＮａ２Ｏ、約３％のＺｎＯ、約０〜４％のＣａＦ２を具える。
【０１１３】
代替としては、本発明の第７の側面が、本発明の第１の側面の生物活性ガラスを具える練り歯磨きを提供する場合、生物活性ガラスは、好ましくは、約５０％のＳｉＯ２、約０．５〜１．５％（好ましくは約１％）のＰ２Ｏ５、約１６％のＳｒＯ、約２６％のＮａ２Ｏ、約３％のＺｎＯ、約４％のＣａＦ２を具える。
【０１１４】
本発明の第８の側面は、本発明の第１の側面に期待される生物活性ガラスを、組織損傷の予防及び／又は治療を必要としている患者に、投与するステップを具える組織損傷の予防及び／又は治療方法を提供する。好ましくは、組織は、骨、又は、エナメルや象牙質など石灰化した歯の組織を含む歯の組織を具える。より好ましくは、本発明は、骨折、歯のキャビティ、歯周病、知覚過敏の歯、及び／又は、脱塩（ｄｅｍｉｎｅｒａｌｉｓｅｄ）した歯の治療を提供する。
【０１１５】
本発明の生物活性ガラスは、従来の方法で投与してもよい。この生物活性ガラスは、局所的に投与できる。局所適用の例は、例えば、歯又は肌など身体へのクリーム、ローション、軟膏、粉末、ゲル、又はペーストの適用を含む。特に、生物活性ガラスは、虫歯、歯周病、知覚過敏などで苦しむ患者の歯に適用するための生物活性ガラスを具えた練り歯磨きとして提供可能である。
【０１１６】
生物活性ガラスは、手術的に又は非経口的に投与できる。手術又は非経口投与の例は、デバイスの挿入によって、インジェクションによって、又は、インプラント、組織置換、組織再構築などの手術工程によって、生物活性ガラスを組織に投与することを含む。特に、生物活性ガラスは、骨折又は骨の損傷領域に導入可能である。
【０１１７】
また、生物活性ガラスは、経口投与も可能である。経口投与に関して、組成物は、例えば、溶液、シロップ、懸濁液又はエマルジョン、タブレット、カプセル、及び、キャンディーなど、液体又は固体として製剤化可能である。経口投与又は非経口投与による生物活性ガラスの投与は、反応が必要とされる部位に生物活性ガラスを直接提供する。代替としては、生物活性ガラスは、例えば、体循環を用いることによって反応部位に送達可能である。生物活性ガラスは、例えば、消化管損傷の予防及び／治療を必要とする患者に、経口投与可能である。
【０１１８】
本発明の側面の各々の好適な特徴の全ては、必要な変更を加えて他の全ての側面に適用される。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
本発明は、様々な方法で実施することができ、多くの特定の実施例は、添付の図面を参照して本発明を例示するために、記載される。
【図１】図１は、４８０分間、ＳＢＦに浸漬後、表１（Ｓｒあり及びＳｒなしの生物活性ガラス）に記載されるガラス１及び７のＸ線回析パターンを示す。低い方のトレースがガラス１で、高い方のトレースがガラス７である。「＊」がマークされたピークは、ＨＣＡに適合する回析線である。ＨＣＡ形成は、ストロンチウム含有ガラスでより明確にみられる。さらに、ストロンチウム含有ガラスは、炭酸カルシウム（「＋」でマークされたピーク）を引き起こし、ＳＢＦ中のリン酸塩の全ては、ＨＣＡ形成に使用される。
【図２】図２は、５つの異なるガラスサンプルに関して（表１に示されるように、例１、２、３、５及び７）（ＣａをＳｒで０、２．５、１０、５０及び１００％置換に対応する）、５分及び４８０分後、０．０７５ｇのガラスサンプルから５０ｍｌトリス緩衝液（３７℃でｐＨ７．４）へのストロンチウム及びカルシウムの放出（ｐｐｍ）を示す。
【図３】図３は、珪酸ネットワークの提案されたモデルを示す。
【図４】図４は、０、２．５％、１０％、５０％又は１００％ストロンチウム（７日後の総タンパク質（ｍｇ）をノーマライズした、表１に示される例１、２、３、５及び７）を具える生物活性ガラスを用いて培養した細胞のホスファターゼ活性（ｐＮｐ／分）を示す。
【図５】図５は、２８日目での０、２．５％、１０％、５０％、又は、１００％ストロンチウム（表１に示される例１、２、３、５及び７）を具える生物活性ガラスでの成長した細胞の石灰化を示す。
【図６】図６は、０〜４８０分の間、ＳＢＦ中で培養した後、表１に示されるガラス７の一連のＦＴＩＲスペクトルを示す。最も低いトレースは、未反応のガラスを示し、図６で上に行くにしたがって、トレースは、５、１５、３０、６０、１２０、２４０及び４８０分間、それぞれ反応させたガラスを示す。
【図７】図７は、０、０．１、０．３、１、５、７及び１４日間、ＳＢＦで培養後、表１に示されるガラス１２の一連のＦＴＩＲスペクトルが示される。
【図８】図８は、１、３、７及び１４日間、ＳＢＦで培養した後、表１に示されるガラス２９の一連のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図９】図９は、表４に示されるガラス４３について実行されたトリス緩衝液溶解アッセイの結果を示す。
【図１０】図１０は、表４に示されるガラス４３について実行されたＳＢＦ溶解アッセイの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２０】
本発明は、１又はそれ以上の以下の非限定的な実施例に関して、例示される。
実験例
ガラス特性を判定するために使用される試験は、以下の通りである。
【０１２１】
以下に記載される実験例にわたり、モル比値は、当分野における標準的実施に従って計算した。
【０１２２】
溶解実験
４５μｍ未満のガラス粉末、０．０７５ｍｇを、ｐＨ７．２５で５０ｍｌの溶液（水、トリス緩衝液又はＳＢＦ）に浸漬し、特段の指定のない限り、５、１５、３０、６０、１２０、２４０及び４８０分間、１Ｈｚのオービタルシェーカに配置した。ろ過溶液を、次いで、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）分光器で分析し、ケイ素、カルシウム、ナトリウム及びカリウム濃度を測定した。
【０１２３】
トリス緩衝溶液の調製
トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液を作製するために、ＵＳＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌ社（ＳＯＰ−００６）の標準調製法を用いた。７．５４５ｇのＴＨＡＭを、約４００ｍｌの脱イオン水で充填したメスシリンダ（フラスコ）に移した。ＴＨＡＭを溶解した後、２２．１ｍｌの２Ｎ ＨＣＬをフラスコに加え、次いで、脱イオン水で１０００ｍｌとし、３７℃でｐＨ７．２５に調節した。
【０１２４】
疑似体液（ＳＢＦ）の調製を、Ｋｏｋｕｂｏ，Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，１９９０．２４：ｐ．７２１−７３４の方法に従って行った。
【０１２５】
表Ａに示される試薬を、順番に、脱イオン水に加え、１リットルのＳＢＦを作製した。全ての試薬を、７００ｍｌの脱イオン水に溶解し、３７℃に温めた。ｐＨを測定し、塩酸を加えてｐＨを７．２５にして、脱イオン水で１０００ｍｌまで体積を増やした。
【０１２６】
生物活性を測定するためのパウダーアッセイ
ガラス粉末を５０ｍｌのトリス緩衝溶液又はＳＢＦに加え、３７℃で撹拌した。一連の時間間隔で、サンプルを取り出し、イオン種の濃度を、周知の方法（例えば、Ｋｏｋｕｂｏ １９９０）に従って、誘導結合プラズマ発光分析器を用いて測定した。
【０１２７】
さらに、Ｘ線粉末回析及びフーリエ変換赤外線分光法（ＦＴＩＲ）で、ＨＣＡ層の形成に関してガラス表面を観察する。Ｘ線回析パターンでの２５．９、３２．０、３２．３、３３．２、３９．４及び４６．９の２θ値で特徴付けられるヒドロキシカルボネートアパタイトピークの様相は、ＨＣＡ層の形成を示唆する。これらの値は、格子（ｌａｔｔｉｃｅ）中の炭酸置換物及びＳｒ置換物によって、ある程度シフトすることがある。Ｐ−Ｏベンド（ｂｅｎｄ）シグナルの出現は、ＦＴＩＲスペクトルでの５６６及び５９８ｃｍ−１の波長でのＨＣＡ層の析出を示す。
【０１２８】
実験例１：ストロンチウム含有ガラスの組成物
以下の表１は、多数の溶融法で作製した生物活性ガラス組成物を挙げ、これらのうちストロンチウムを具えるものは、本発明のガラスである。組成物の値はモル比である。
【０１２９】
表１に示されるように、生物活性ガラスの組成物は、所定の用途の使用に特に適している。例えば、ガラス組成物１２〜１８、２８〜３４、ならびに、これらで、インプラント材料、歯周病治療、コーティング剤の形態で使用されるものは、プロセスウィンドウが大きいので、焼結して、繊維にドローイングするのに特に有用であることを発見した。
【０１３０】
実験例２：生物活性ガラス粉末及びモノリス
表１のガラス５の調製：
石英状の５９．３５ｇのシリカ、３．０４ｇの五酸化リン、２３．０８ｇの炭酸カルシウム、３４．０７ｇの炭酸ストロンチウム、５５．９３ｇの炭酸ナトリウムを混合し、白金るつぼ中に配置し、１３９０℃で１．５時間溶解し、次いで、脱塩水（ｄｅｍｉｎｅｒａｌｉｓｅｄ）に注ぎ、顆粒状のガラスフリットを得た。このフリットを振動ミルのグラウンドで乾燥させ、粉末を得た。粉末は、４５ミクロンメッシュの篩を介して篩分けした。４５ミクロン未満の粉末を０．０７５ｇ、５０ｍｌの疑似体液に移した。表面での炭酸カルシウムアパタイト（ＨＣＡ）層の形成能力は、生物活性材料の認識されているテストである。ガラスは、Ｘ線粉末回析及びフーリエ変換赤外線分光法によって、６時間未満でその表面にＨＣＡが形成されるのが観察された。
【０１３１】
対応する合成方法を、表１に記載されるガラス１〜７の調製に実施し、これらのガラスに関する実験は、炭酸アパタイトの形成速度が、カルシウムの代わりにストロンチウムを増加するにつれ増加したことを示した。図１に示されるように、４８０分間ＳＢＦに浸漬した後のガラス１（Ｓｒなし）及びガラス７（Ｓｒあり）のＸ線回析パターンは、ＨＣＡ形成が、ストロンチウム含有ガラスでより明確になることを示す。
【０１３２】
ＳＢＦ中のリン酸全てがＨＣＡ形成に使用されると、ストロンチウム含有ガラスは、炭酸カルシウムも析出する（「＋」で表されるピーク）。
【０１３３】
さらに、ガラス１、２、３、５及び７のトリス緩衝液溶解実験の結果は、図２に示される。さらに、図６は、０〜４８０分間、ＳＢＦ中で培養した後のガラス７の一連のＦＴＩＲスペクトルを示す。最も低いトレースは、未反応のガラスを示し、図６を上がると、トレースは、それぞれ、５、１５、３０、６０、１２０、２４０及び４８０分間、反応させたガラスを示す。所定時間に亘り、ＨＣＡ層形成のＰ−Ｏベンドシグナルの様相が観察される。
【０１３４】
実験例３：骨組み（Ｓｃａｆｆｏｌｄ）
表１のガラス１２の調製：
石英状の５９．３５ｇのシリカ、３．０４ｇの五酸化リン、５４．５４ｇの炭酸カルシウム、８．８６ｇの炭酸ストロンチウム、１３．９９ｇの炭酸ナトリウム、１８．２４ｇの炭酸カリウム、４．８８ｇの酸化亜鉛、２．４２ｇの酸化マグネシウムを混合し、白金るつぼに移し、１４４０℃で１．５時間溶融し、次いで、脱塩水に注ぎ、顆粒状のガラスフリットを得た。このガラスフリットを、振動ミルのグラウンドで乾燥させ、粉末を得た。この粉末を４５ミクロンメッシュの篩を介して篩い分けした。次いで、粉末を、５０体積％の約２００ミクロン懸濁重合化ポリ（メタクリル酸メチル）粉末で混合し、プレスした。最終的なペレットを、３℃／分で７００℃まで加熱して、１０分間保持することによって、焼成（ｆｉｒｅ）させた。最終的な材料は、Ｘ線回析で試験するとアモルファス状であり、多孔質の相互結合固体からなっていた。ペレットは、疑似体液に配置した場合、３日以内でペレット表面にＨＣＡが形成されたのが観察された。
【０１３５】
このことは、０、０．１、０．３、１、５、７及び１４日間、ＳＢＦで培養した後、ガラス１２の一連のＦＴＩＲスペクトルが記載されている図７に示す。所定時間に亘り、ＨＣＡ層形成を示すＰ−Ｏベンドシグナルの様相が観察された。
【０１３６】
実験例４：生物活性ガラスのＴＥＣは、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ合金に適合する。
表１のガラス２９の調製：
石英状の５９．３５ｇのシリカ、３．０４ｇの五酸化リン、３２．６２ｇの炭酸カルシウム、４８．１５ｇの炭酸ストロンチウム、６．９６ｇの炭酸ナトリウム、９．１２ｇの炭酸カリウム、４．８８ｇの酸化亜鉛、５．８４ｇの酸化マグネシウムを混合し、白金るつぼに移し、１４４０℃で、１．５時間溶解し、次いで、脱塩水に注ぎ、顆粒状ガラスフリットを得た。このフリットを、次いで、振動ミルのグラウンドで乾燥させ、粉末を得た。この粉末は、４５ミクロンメッシュ篩を介して篩い分けされる。次いで、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖのコーティングは、アルコール中のガラス粉末を分散させ、上記金属に対して懸濁液をコーティングし、３℃／分の速度で加熱した８８０℃で、酸素のない環境下で焼成させ、１５分間保持し、室温まで冷却した。このコーティングは、クラックがなく、金属に十分に結合していることがわかり、疑似体液中に置かれると、３日以内にその表面にＨＣＡを形成することがわかった。
【０１３７】
このことは、１、３、７及び１４日間、ＳＢＦで培養した後、ガラス２９の一連のＦＴＩＲスペクトルが記載されている図７に示されている。所定時間に亘り、ＨＣＡ層形成を示すＰ−Ｏベンド（ｂｅｎｄ）シグナルの様相が観察される。
【０１３８】
ＴＥＣを決定するために、小さなフリットサンプルを、２５ｍｍロッド形状に鋳造し、ガラス遷移温度、軟化点、及びＴＥＣを、膨張計を用いて測定した。これらの値は、５９１℃、６７６℃及び１１×１０−６Ｋ−１であることがわかった。
【０１３９】
ネットワーク結合度の計算
ネットワーク結合度は、Ｈｉｌｌ、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｌｅｔｔｓ．，１５，１１２２−１１２５（１９９６）に記載される方法に従って計算可能であるが、リンは、別個のオルトリン酸塩相として存在すると考えられており、ガラスネットワークの一部ではない。
【０１４０】
実験例５：細胞培養結果
表１のガラス１、２、３、５及び７を調製した。これらのガラスにおいて、０、２．５％、１０％、５０％、又は、１００％のカルシウムが、ストロンチウムによって置換された。これは、以下の表２に記載される：
【０１４１】
細胞培養結果
ＳＡＯＳ−２細胞（骨肉腫細胞株由来骨芽細胞）を、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、１％抗生物質／抗真菌物質を含むＤＭＥＭ培地で培養し、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性、石灰化、細胞生存率（ＭＴＳ）アッセイを決定するために、０％、２．５％、１０％、５０％、又は、１００％ストロンチウムを含む本発明の生物活性ガラス、又は、コントロールの細胞株に、シーディングし（１０，０００細胞／ｃｍ２）、細胞培養前に、３７℃、５％の二酸化炭素中で、十分に添加されたＤＭＥＭ培地で、生物活性ガラスを一晩培養した。
【０１４２】
ＡＬＰ活性の判定
生物活性ガラスを用いて７日間培養後、ＡＬＰ活性は、Ｂａｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００１，２２（４）：３３７−３４７に記載されるように測定される。所定時間に亘り、ＡＬＰ活性（ｍＭ）を、ＤＣタンパク質アッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、英国）で測定する際にサンプル中のタンパク質、ｍｇあたりで計算した。ストロンチウムなしと比べて、２．５％及び５０％のストロンチウムを具える生物活性ガラスで培養するとき、骨芽細胞様細胞を観察して、より大幅にＡＬＰが生じた。ＡＬＰ活性の増大は、骨芽細胞から成熟ミネラル化表現型への分化に関連している。
【０１４３】
複合体フォーム足場上の骨芽細胞の石灰化
石灰化の活性部位を特定するために、テトラサイクリンラベルを、Ｈｏｌｙ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２０００，５１（３）：３７６−３８２に記載されるように適用した。ＳＡＯＳ細胞を、２７日間、ストロンチウム含有生物活性ガラスで（上述のように）培養した。次いで、固定し、蛍光顕微鏡を用いて分析する前に、テトラサイクリン（１μＭ）を２４時間加えた。石灰化の増大が、２．５％及び５０％のストロンチウムを具える生物活性ガラスで観察された。このことは、生物活性ガラス組成物（２．５％及び５０％）で観察されるアルカリフォスファターゼ活性の増大に一致する。
【０１４４】
細胞生存率
ＭＴＴ細胞生存率アッセイ（Ｇｅｒｌｉｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．９４（１−２）：５７−６３、１９８６、Ｓｉｇｍａ（ｃａｔ．５６５５−５００ＭＧ）から入手可能な試薬を用いる）：チアゾイルブルーテトラゾリウム（Ｔｈｉａｚｏｌｙｌ Ｂｌｕｅ Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ）臭化物）は、ストロンチウムを具える生物活性ガラスが細胞増殖をかなり刺激することを明らかにした。
【０１４５】
実験例６：ゾルゲル法で作製したガラスの製造
実験工程
本発明によるガラスは、当分野で周知のゾルゲル技術で調製可能である。本発明によるガラスを形成するために、米国特許第５，０７４，９１６号に記載されている方法を修正し、この修正した方法を以下に記載する。
【０１４６】
本発明のガラスは、ゾルゲル調製技術を用いて、リン酸塩含有ガラスであるアルコキシリン酸塩、好ましくは、トリエチルリン酸塩（「ＴＥＰ」）及び硝酸ストロンチウム、選択的に硝酸カルシウム、硝酸亜鉛、及び／又は、硝酸マグネシウムに関して、アルコキシシラン、好ましくは、テトラエチルオルトシラン（「ＴＥＯＳ」）から、調製可能である。以下の化合物を、ストロンチア−カルシア（ｃａｌｃｉａ）−珪酸塩ゲルガラスの処理に使用した：ＴＥＯＳ、Ｓｉ（ＯＣ２Ｈ５）４、９８％の硝酸ストロンチウム及び硝酸カルシウム４水化物、Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ、ＡＣＳ試薬。脱イオン（ＤＩ）水をｐＨ５．５で簡易精製器から得て、硝酸を触媒として使用した。
【０１４７】
２Ｎ ＨＮＯ３をＤＩ水に加え、５分間ゆっくり撹拌した。次いで、ＴＥＯＳを３０分間かけて少量加えた。この混合物を１時間保持し、確実に加水分解及び凝縮工程を完了させた。次いで、硝酸ストロンチウム及び硝酸カルシウムを、この混合物に加え、溶解した。１時間後に流し込みと鋳造を行った。このソルを室温で調製し、ゲル化用のテフロン（登録商標）モールド内に鋳造した。
【０１４８】
ウェットゲルのエージング及び乾燥の両方を、プログラム可能なオーブンで行った。ゲルのエージングは、６０℃で７２時間行った。これらのモールドを、ゲル化期間後、オーブンに移し、このオーブンを５℃／分の加熱速度で６０℃まで加熱するようにプログラムした。ゲルの乾燥は、スクリューフタを緩めガスを気化させて、ゲルを以下の表３に記載の３段スケジュールでゲルを加熱することで、同一のジャー（ｊａｒ）で行った。
【０１４９】
リン酸塩含有ガラスに対して、水とＴＥＯＳ＋ＴＥＰとのモル比（すなわち、Ｈ２Ｏ／（ＴＥＯＳ＋ＴＥＰ）、以後「Ｒ比」とする）を、３〜１０（好ましくは８）の間に維持し、完全な加水分解、合理的なゲル時間（１〜２日）、合理的なエージング及び乾燥時間（２〜４日）を行い、より高濃度のシリカ組成物のモノリスを調製すべきである。Ｒ比の範囲によって、コーティング（低いＲ比）、モノリス（中程度のＲ比）、及び粉末（高いＲ比）の調製が促進されることは周知である。
【０１５０】
ガラス組成物（ＴＥＯＳ、硝酸及び水）を混合し、ＴＥＯＳ及び水は最初は混合しないが、１０〜２０分後、溶液は透明になる。
【０１５１】
６０分後、Ｐ２Ｏ５が組み込まれる場合、ＴＥＰを撹拌溶液に加える。硝酸ストロンチウム、硝酸カルシウム、硝酸亜鉛及び／又は硝酸マグネシウムを、組み込む場合、さらに６０分混合した後、加える。この期間の後、フッ素がゲルガラスに組み込まれる場合、アンモニウムフッ化物を加えることができる。
【０１５２】
次いで、溶液をさらに１時間撹拌し、その後、２０分間静止状態を維持した。この期間で、上記物質はソルに合体し、その後、鋳造用コンテナに入れられる。このコンテナは、テープでシールされ、ゲル化及び６０℃で５４時間のエージングのために、オーブンに移される。
【０１５３】
次いで、サンプルをエージングチャンバから取り出し、取り外し可能なカバーを有するガラスコンテナに移し、このコンテナを乾燥用オーブンに入れた。このスケジュールを正確に実行することは粉末形成に重要ではないが、モノリスを生成するためには、乾燥スケジュールはきっちりと実行しなければならない。モノリスを生成することができる乾燥スケジュールの適宜な調節は、十分に当分野の当業者の範囲内である。
【０１５４】
乾燥ゲルを、石英るつぼに移し、さらに、焼成（ｃａｌｃｉｎａｔｉｏｎ）熱処理する。焼成を、乾燥窒素ガスがゆっくり流れる炉で行った。窒素を、ＨＣＡが形成し結晶化するのを避けるために用いるか、熱処理中にＰ２Ｏ５フリーの組成物中に炭酸ストロンチウム／カルシウムを混合した。
【０１５５】
ストロンチウムを含有する生物活性ガラス組成物が本発明によるガラスである、例示的なゾルゲル法で作製した生物活性ガラス組成物は、以下の表４に詳細に示される。
【０１５６】
表４に示されるガラス４３及び４４を、ＳＢＦアッセイを用いて生物活性を試験した。ＨＣＡ層の形成を、８時間後、Ｘ線回析で観察した。混合Ｃａ／Ｓｒガラス（ガラス４４）は、ガラス４３よりも高い生物活性があることを示し、よりたくさんアパタイトを生成した。表面の混合Ｃａ／Ｓｒアパタイトの形成に起因して、Ｘ線回析により、２θ値が約３２で、ダウンシフトしたダブレット回析ピークが観察された。
【０１５７】
さらに、溶解実験をガラス４３で行った。トリス緩衝液及びＳＢＦの溶解アッセイの結果が、図９及び図１０に示される。これらのアッセイは、極めて高速の反応速度を示し、ガラス表面の混合Ｃａ／Ｓｒアパタイトの形成を支持し、これはＸ線回析データと一致する。
【０１５８】
実験例７：単一層コーティングの生成
上記表１に示されるガラス２８〜３２を、メルトクエンチ技術を用いて調製した。平均粒径が５〜６ミクロンで、３８ミクロン未満の粒径を有するように調製されたガラスを、重量比が１：１０で、このガラスと、分子量が５０，０００〜１００，０００の１％ポリ（メチルメタクリレート）クロロホルムを混合することによって、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ合金シートでコーティングした（例えば、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ股関節（ｈｉｐ）インプラント用のモデルとして作用する）。この合金シート（プロテーゼの大腿骨ステム）を、クロロホルムガラス懸濁液に浸漬し、ゆっくり引き上げ、クロロホルムを蒸発させた。次いで、このシート（又はプロテーゼ）を、７５０℃まで２〜６０℃／分で加熱し、３０分間保持し、室温に冷却する前に、真空下で焼結させる。コーティングシートは、５０〜３００ミクロンの厚さの浸漬された領域の上に光沢のある生物活性コーティングを有する。疑似体液に移されると、コーティングは、３日以内で、ヒドロキシカルボネートアパタイト層の沈積が確認される。この技術を、Ａｌ２Ｏ３及びジルコニアなど、他の合金及びセラミックに適用することができる。
【０１５９】
実験例８：Ｔｉ６Ａｌ４Ｖの二層コーティングの生成
最適な生物活性は、骨結合を促進するのに必要とされる。しかしながら、体内で長期間経た後、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖがコーティングされたままであることも望ましい。この理由に関しては、ベースガラス層の反応性が低く、トップコート層の反応性が高いことが望ましい。この文脈において、反応性の低いガラスは、生物活性がより低く、化学的安定性がより高く、反応性が高いガラスは、生物活性がより高く、化学的安定性がより低い。このようなコーティングは、以下にまとめた２ステッププロセスによって製造可能である。
【０１６０】
平均粒径が５〜６ミクロンで粒径が３８ミクロン未満の以下の表５から得られるガラス（本発明の生物活性ガラスではない）を、重量比が１：１０で、このガラスと、５０，０００〜１００，０００分子量の１％ポリメチルメタクリレートを含むクロロホルムを混合することによって、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ合金でコーティングする。プロテーゼの大腿骨ステムを、クロロホルムガラス懸濁液中に浸漬し、ゆっくり引き上げ、クロロホルムを蒸発させた。
【０１６１】
このプロセスを、上記表１から得た第２のガラスを用いて繰り返した。次いで、このプロテーゼを、７５０℃まで、２〜６０℃／分で加熱し、３０分間保持し、室温まで冷却する前に、真空下で焼成させる。
【０１６２】
コーティングされたプロテーゼは、５０〜３００ミクロンの厚さの浸漬領域の上に光沢のある生物活性コーティングを有する。
【０１６３】
実験例９：クロムコバルト合金の二層コーティングの生成
クロムコバルトの二層コーティングは、コバルトニッケル及びクロムが、保護的酸下層から、ガラスから放出される可能があるガラスにたくさん溶解することができるので、特に望ましい。この理由に関して、化学的に安定なベースコーティングガラス組成物が好ましい。
【０１６４】
平均粒径が５〜６ミクロンで、３８ミクロン未満の粒径を有する、表６（本発明の生物活性ガラスではない）から得られるガラス組成物を、重量比１：１０で、このガラスと、５０，０００〜１００，０００分子量の１％ポリメチルメタクリレートを含むクロロホルムと混合することによって、クロムコバルト合金股関節インプラントでコーティングする。プロテーゼの大腿骨ステムを、クロロホルムガラス懸濁液に浸漬し、ゆっくり引き上げ、クロロホルムを蒸発させた。
【０１６５】
次いで、このプロセスを、表７から得られる組成物を有する生物活性ガラスで繰り返した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓｒ及びＳｉＯ２を具えることを特徴とする生物活性ガラス。
【請求項２】
前記ＳｒはＳｒＯとして提供され、ＳｒＯのモル比は０．２〜４５％であることを特徴とする請求項１に記載の生物活性ガラス。
【請求項３】
Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｐ２Ｏ５、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｂ２Ｏ３、Ｆ又はＡｇの１又はそれ以上の供給源を更に具えることを特徴とする請求項１又は２に記載の生物活性ガラス。
【請求項４】
前記Ｆは、ＣａＦ２、ＳｒＦ２、ＭｇＦ２、ＮａＦ又はＫＦの１又はそれ以上として提供され、ＣａＦ２、ＳｒＦ２、ＭｇＦ２、ＮａＦ及びＫＦの混合モル比は、０〜５０％であることを特徴とする請求項３に記載の生物活性ガラス。
【請求項５】
０〜３０％の混合モル比でＮａイオンの供給源及び／又はＫイオンの供給源を具えることを特徴とする請求項３又は４に記載の生物活性ガラス。
【請求項６】
０〜５０％のモル比でＣａＯを具えることを特徴とする請求項３〜５のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項７】
０〜１４％のモル比でＰ２Ｏ５を具えることを特徴とする請求項３〜６のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項８】
０〜４０％のモル比でＭｇＯを具えることを特徴とする請求項３〜７のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項９】
０〜１０％のモル比でＺｎＯを具えることを特徴とする請求項３〜８のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項１０】
０〜１５％のモル比でＢ２Ｏ３を具えることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項１１】
前記生物活性ガラスは、溶融法で作製した生物活性ガラスであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項１２】
ＳｉＯ２のモル比が３０〜６０％であることを特徴とする請求項１１に記載の生物活性ガラス。
【請求項１３】
ＳｉＯ２、Ｐ２Ｏ５及びＢ２Ｏ３の前記混合モル比が６０％を超えないことを特徴とする請求項１１又は１２の生物活性ガラス。
【請求項１４】
ＳｒＯ、ＣａＯ、ＭｇＯ、Ｎａ２Ｏ及びＫ２Ｏの前記混合モル比が、４０〜６０％であることを特徴とする請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項１５】
前記生物活性ガラスがゾルゲル法で作製された生物活性ガラスであることを特徴とする請求項１〜１０に記載の生物活性ガラス。
【請求項１６】
ＳｉＯ２の前記モル比が５０〜９５％であることを特徴とする請求項１５に記載の生物活性ガラス。
【請求項１７】
前記生物活性ガラスが、特定の形状であるか、繊維として提供されるか、あるいは、ディスク又はモノリスなどの固体を具えることを特徴とする請求項１〜１６に記載の生物活性ガラス。
【請求項１８】
Ｓｒ及びＳｉＯ２、及び、選択的にＮａ、Ｋ、Ｃａ、Ｐ２Ｏ５、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｂ２Ｏ３、Ｆ又はＡｇの１又はそれ以上を混合するステップを具えることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラスの製造プロセス。
【請求項１９】
組織損傷の予防及び／又は治療に使用されることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項２０】
前記組織が、骨又は歯の組織であることを特徴とする請求項１９に記載の生物活性ガラス。
【請求項２１】
前記予防及び治療が、ヒドロキシカルボネートアパタイト析出の速度を増加させるステップを具えることを特徴とする請求項１９又は２０に記載の生物活性ガラス。
【請求項２２】
骨の代替物として使用されることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項２３】
骨の自家移植体の伸長に使用されることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項２４】
歯周病、歯のキャビティ、脱塩化した歯、歯の知覚過敏、椎骨形成法、骨折の予防及び／又は治療用であることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項２５】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラスを具えることを特徴とするコーティング。
【請求項２６】
前記コーティングが２又はそれ以上の層を具え、少なくとも１層が請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラスを具えることを特徴とする請求項２５に記載のコーティング。
【請求項２７】
請求項２５又は２６に記載のコーティングでコーティングすることを特徴とするインプラント。
【請求項２８】
関節置換手術に使用されることを特徴とする請求項２７に記載のインプラント。
【請求項２９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラスを具えることを特徴とする生物活性多孔性足場。
【請求項３０】
組織工学で使用することを特徴とする請求項２９に記載の生物活性多孔性足場。
【請求項３１】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラスを具えることを特徴とする組成物。
【請求項３２】
組織損傷の予防及び／又は治療用であることを特徴とする請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が骨セメント、歯の複合体、分解性ポリマ、生物活性多孔性足場、練り歯磨き、デオドラント、骨代替物、粉末、生物活性ガラス充填アクリル系、生物活性ガラス充填ポリ乳酸、生物活性ガラス充填Ｂｉｓ ＧＭＡ又は歯の複合体、生物活性ガラス顆粒又は焼成生物活性ガラスであることを特徴とする請求項３１又は３２に記載の組成物。
【請求項３４】
組織損傷の予防方法及び／又は治療を必要としている患者に、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラスを投与するステップを具えることを特徴とする組織損傷の予防方法及び／又は治療方法。
【請求項３５】
前記組織が、骨又は歯の組織を具えることを特徴とする請求項３４の方法。
【請求項３６】
前記生物活性ガラスの投与が、非経口、経口、又は、局所的であることを特徴とする請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項３７】
骨折、虫歯、歯周病、知覚過敏、脱塩化した歯の治療用であることを特徴とする請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
本明細書の１又はそれ以上の実験例及び／又は図面に関して実質的に記載されている生物活性ガラス。
【請求項３９】
本明細書の１又はそれ以上の実験例及び／又は図面に関して実質的に記載されているプロセス。
【請求項４０】
本明細書の１又はそれ以上の実験例及び／又は図面に関して実質的に記載されているコーティング、インプラント又は生物活性多孔性足場。
【請求項４１】
本明細書の１又はそれ以上の実験例及び／又は図面に関して実質的に記載されている組成物。
【請求項４２】
本明細書の１又はそれ以上の実験例及び／又は図面に関して実質的に記載されている方法。
【請求項１】
Ｓｒ及びＳｉＯ２を具えることを特徴とする生物活性ガラス。
【請求項２】
前記ＳｒはＳｒＯとして提供され、ＳｒＯのモル比は０．２〜４５％であることを特徴とする請求項１に記載の生物活性ガラス。
【請求項３】
Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｐ２Ｏ５、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｂ２Ｏ３、Ｆ又はＡｇの１又はそれ以上の供給源を更に具えることを特徴とする請求項１又は２に記載の生物活性ガラス。
【請求項４】
前記Ｆは、ＣａＦ２、ＳｒＦ２、ＭｇＦ２、ＮａＦ又はＫＦの１又はそれ以上として提供され、ＣａＦ２、ＳｒＦ２、ＭｇＦ２、ＮａＦ及びＫＦの混合モル比は、０〜５０％であることを特徴とする請求項３に記載の生物活性ガラス。
【請求項５】
０〜３０％の混合モル比でＮａイオンの供給源及び／又はＫイオンの供給源を具えることを特徴とする請求項３又は４に記載の生物活性ガラス。
【請求項６】
０〜５０％のモル比でＣａＯを具えることを特徴とする請求項３〜５のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項７】
０〜１４％のモル比でＰ２Ｏ５を具えることを特徴とする請求項３〜６のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項８】
０〜４０％のモル比でＭｇＯを具えることを特徴とする請求項３〜７のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項９】
０〜１０％のモル比でＺｎＯを具えることを特徴とする請求項３〜８のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項１０】
０〜１５％のモル比でＢ２Ｏ３を具えることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項１１】
前記生物活性ガラスは、溶融法で作製した生物活性ガラスであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項１２】
ＳｉＯ２のモル比が３０〜６０％であることを特徴とする請求項１１に記載の生物活性ガラス。
【請求項１３】
ＳｉＯ２、Ｐ２Ｏ５及びＢ２Ｏ３の前記混合モル比が６０％を超えないことを特徴とする請求項１１又は１２の生物活性ガラス。
【請求項１４】
ＳｒＯ、ＣａＯ、ＭｇＯ、Ｎａ２Ｏ及びＫ２Ｏの前記混合モル比が、４０〜６０％であることを特徴とする請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項１５】
前記生物活性ガラスがゾルゲル法で作製された生物活性ガラスであることを特徴とする請求項１〜１０に記載の生物活性ガラス。
【請求項１６】
ＳｉＯ２の前記モル比が５０〜９５％であることを特徴とする請求項１５に記載の生物活性ガラス。
【請求項１７】
前記生物活性ガラスが、特定の形状であるか、繊維として提供されるか、あるいは、ディスク又はモノリスなどの固体を具えることを特徴とする請求項１〜１６に記載の生物活性ガラス。
【請求項１８】
Ｓｒ及びＳｉＯ２、及び、選択的にＮａ、Ｋ、Ｃａ、Ｐ２Ｏ５、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｂ２Ｏ３、Ｆ又はＡｇの１又はそれ以上を混合するステップを具えることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラスの製造プロセス。
【請求項１９】
組織損傷の予防及び／又は治療に使用されることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項２０】
前記組織が、骨又は歯の組織であることを特徴とする請求項１９に記載の生物活性ガラス。
【請求項２１】
前記予防及び治療が、ヒドロキシカルボネートアパタイト析出の速度を増加させるステップを具えることを特徴とする請求項１９又は２０に記載の生物活性ガラス。
【請求項２２】
骨の代替物として使用されることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項２３】
骨の自家移植体の伸長に使用されることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項２４】
歯周病、歯のキャビティ、脱塩化した歯、歯の知覚過敏、椎骨形成法、骨折の予防及び／又は治療用であることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラス。
【請求項２５】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラスを具えることを特徴とするコーティング。
【請求項２６】
前記コーティングが２又はそれ以上の層を具え、少なくとも１層が請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラスを具えることを特徴とする請求項２５に記載のコーティング。
【請求項２７】
請求項２５又は２６に記載のコーティングでコーティングすることを特徴とするインプラント。
【請求項２８】
関節置換手術に使用されることを特徴とする請求項２７に記載のインプラント。
【請求項２９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラスを具えることを特徴とする生物活性多孔性足場。
【請求項３０】
組織工学で使用することを特徴とする請求項２９に記載の生物活性多孔性足場。
【請求項３１】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラスを具えることを特徴とする組成物。
【請求項３２】
組織損傷の予防及び／又は治療用であることを特徴とする請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が骨セメント、歯の複合体、分解性ポリマ、生物活性多孔性足場、練り歯磨き、デオドラント、骨代替物、粉末、生物活性ガラス充填アクリル系、生物活性ガラス充填ポリ乳酸、生物活性ガラス充填Ｂｉｓ ＧＭＡ又は歯の複合体、生物活性ガラス顆粒又は焼成生物活性ガラスであることを特徴とする請求項３１又は３２に記載の組成物。
【請求項３４】
組織損傷の予防方法及び／又は治療を必要としている患者に、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生物活性ガラスを投与するステップを具えることを特徴とする組織損傷の予防方法及び／又は治療方法。
【請求項３５】
前記組織が、骨又は歯の組織を具えることを特徴とする請求項３４の方法。
【請求項３６】
前記生物活性ガラスの投与が、非経口、経口、又は、局所的であることを特徴とする請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項３７】
骨折、虫歯、歯周病、知覚過敏、脱塩化した歯の治療用であることを特徴とする請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
本明細書の１又はそれ以上の実験例及び／又は図面に関して実質的に記載されている生物活性ガラス。
【請求項３９】
本明細書の１又はそれ以上の実験例及び／又は図面に関して実質的に記載されているプロセス。
【請求項４０】
本明細書の１又はそれ以上の実験例及び／又は図面に関して実質的に記載されているコーティング、インプラント又は生物活性多孔性足場。
【請求項４１】
本明細書の１又はそれ以上の実験例及び／又は図面に関して実質的に記載されている組成物。
【請求項４２】
本明細書の１又はそれ以上の実験例及び／又は図面に関して実質的に記載されている方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２００９−５３９７５５（Ｐ２００９−５３９７５５Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１４９１２（Ｐ２００９−５１４９１２）
【出願日】平成１９年６月１５日（２００７．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００２２６２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４４６６２
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５０８０７７５０６）インペリアル イノベーションズ リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月１５日（２００７．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００２２６２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４４６６２
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５０８０７７５０６）インペリアル イノベーションズ リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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