発作および発作性障害を処置するための化合物ならびに方法
本発明は、脳細胞における解糖を調節することによって、動物において発作性障害（特に、癲癇、疼痛、片頭痛、失神、双極性障害、精神病、不安、ストレス誘導性の障害）を緩和するための方法を提供する。好ましい化合物は、２−デオキシ−Ｄ−グルコースである。この動物は、ヒトであり、より好ましくは癲癇を有するヒトであり、そして最も好ましくは医学的に難治性の癲癇もしくは薬物抵抗性の癲癇を有する成人のヒトまたは若年のヒトである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、本明細書中に参考として明確に援用される米国仮特許出願第６０／５８０，４３６号（２００４年６月１７日出願）に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈによる助成金番号ＮＳ０２５０２０の下で政府支援によってなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、動物において発作性障害を緩和するための方法に関する。特に、本発明は、脳細胞においてその代謝の完全性を維持しつつ解糖を調節することによる癲癇の軽減に関する。具体的に、本発明は、疼痛、および特に神経障害性疼痛を含む発作、癲癇ならびに神経学的機能および神経精神医学的機能における他の発作性の変化を処置するための、抗解糖化合物（例えば、２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＤＧ））の抗痙攣剤および抗癲癇剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
（２．発明の背景）
中枢神経系の機能は、発作、失神、疼痛、片頭痛、および一過性虚血を含む種々の発作性の変化によって損なわれ得る。脳の神経細胞は、非常に複雑であるが、組織化された様式で機能する。神経細胞のある程度または全ての機能の一時的な突然の中断は、「発作」をもたらす。各個体は、「発作の閾値」または発作に抵抗するレベルを有し：この閾値は、各者さまざまであり、それらの遺伝子構造および他の発症因子にほぼ起因する（非特許文献１）。
【０００５】
繰り返される発作を有する傾向にある者は、癲癇に罹患し得る。癲癇は、成人２００人に１人が発症し、そして小児１００人に１人が発症する、共通の深刻な神経学的状態についての総称である（非特許文献２）。癲癇は、脳における発作性の激しい放電によって引き起こされる短い不随意行動性の変化である発作の再発所見によって定義される。癲癇の原因は異種性であり、そしてこの原因としては、誕生から老衰までの任意の時点で存在し得る多種多様な遺伝的な病因、代謝性の病因、発育性の病因、外傷性の病因、腫瘍性の病因、および血管性の病因が挙げられる。
【０００６】
癲癇の診断は、臨床的判断に基づき、そして脳波によって裏付けられ得、そしていくつかの場合において、ＭＲＩおよび血液検査によって裏付けられ得る。発作は、内在する病因または病理の症状の発現と見なされ得る。ときとして、癲癇は、内在する病因を直接処置することによって寛解され得るが、異常な放電および発作を抑制する抗痙攣薬物（例えば、フェニトイン、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェルバメート、およびトピラメートなど）は、慣習的な処置の中心である（非特許文献３）。現在、利用可能な抗痙攣薬物は、約５０％の患者において発作を抑制するのに有効であり、別の３０〜３５％の患者においては中程度に有効であって発作を軽減させ、そして残りの１５％〜２０％の患者においては有効ではない。現在使用される抗痙攣薬物の作用機構は、複雑であり、そしてそのほとんどの部分については不明であるが、鎮痙作用の共通の一般的な様式は、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）チャネル機能の拮抗作用（反復的な頻度依存性のニューロン放電（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）を改変する）、およびγ−アミノ酪酸およびグルタミン酸媒介性のシナプス伝達の改変（神経回路における興奮と阻害とのバランスを都合よく変える）を含む。これらの薬物はまた、他の発作性障害の処置に有効であり、この障害としては、失神、痙攣性の失神、片頭痛、神経障害性疼痛、ならびに双極性障害、情動障害、不安障害、ストレス障害、および衝動障害（ｉｍｐｕｌｓｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を含む、発作性かまたは間欠性である行動の異常を伴う神経精神医学的状態が挙げられる。さらに、抗痙攣薬はまた、神経保護を提供し、そして脳卒中および虚血の実験モデルにおいて梗塞のサイズを減少させる。
【０００７】
神経外科手術は、薬物処置が有効でない少ない割合の者における代替的な処置様式である。現代の医薬による処置にもかかわらず再発性の発作を有し続ける患者（約５０％の患者）は、医学的に難治性であると見なされ、そしてこれらの患者の下位集団は、発作の頻度および認知の減退の上昇のような進行性の特徴を示す。医学的に難治性の癲癇を有する患者は、通常、外科的切除（ｓｕｒｇｉｃａｌ ｒｅｓｅｃｔｉｖｅ）による処置を検討され、この処置は、局所的な刺激性病変が同定され得る場合に治癒的であり得る。しかし、難治性の癲癇を有する特定の患者は、これらの患者における複数の刺激性病変の存在に起因して、外科手術による処置の候補者ではない。これは、特に小児ついて当てはまり、これらの小児については、抗癲癇医薬に対して良好に応答しない下位集団が存在する。このような患者について、代替的な治療様式は、治療食（具体的に、「ケトン誘発食」として公知である高脂肪食）である。多くの場合において、このケトン誘発食は、有効であり、かつときとして劇的な、発作の抑制および認知機能の改善をもたらし得る。
【０００８】
ケトン誘発食は、慣習的な抗痙攣薬による薬物療法に十分に応答しなかった癲癇を有する小児において数十年間利用されてきた（非特許文献４；非特許文献５）。非常に低い炭水化物を伴うか、または全く炭水化物を伴わず、そして成長のために適したタンパク質のみを伴う高い脂肪摂取量からカロリーを得る、この治療食の鎮痙作用は、ケトーシスおよびケトン（β−ヒドロキシ酪酸およびアセトアセテート）の生成に関する。このケトン誘発食は、極めて効果的であり得、そして重篤な癲癇を有する患者のかなりの下位集団において発作を減少させ得るが、この治療食がどのようにして鎮痙効果をもたらすのかについての理解は、限定されている。ケトン誘発食の目立った特徴の１つは、この鎮痙効果は、この治療食を始めた後、少なくとも数日間〜数週間の間に発現するが、非常に僅かな量の炭水化物の摂取によってでさえ迅速に消失することである。この治療食がケトーシスを誘導し、そしてケトン体（とりわけ、β−ヒドロキシ酪酸およびアセトアセテート）を産生させるが、実験モデルにおいて、ケトン体は、一貫して鎮痙効果または抗癲癇効果と相関しない（非特許文献６；非特許文献７）。
【０００９】
その一般的な効力にもかかわらず、ケトン誘発食によって患者（特に、小児）を治療することは、いくつかの不利益を有する。この治療食の開始は、代表的には最長で１週間までの入院を必要とし、そしてこの治療食の効果および利点（すなわち、発作の減少）は、通常すぐには表れず、この治療食が始められたときから１週間〜３ヶ月遅れて表れる。この治療食の維持は、困難である。なぜならこれは、特定の比（通常は、脂肪 対 他の全ての栄養素が３：１〜４：１）の栄養素のバランスを必要とし、そしてたとえ最小限の量でも炭水化物の摂取は、この治療食の発作緩和の利点を排除し得るからである。この治療食自体の副作用としては、悪心、嘔吐、便秘、鬱、不眠、傾眠、不安定（ｃｒａｎｋｉｎｅｓｓ）、集中力の低下、腎石、体重増加、血清コレステロールの上昇、およびアシドーシスが挙げられる（非特許文献８）。さらに、この治療食は、成人において限定的な有効性を有し、そしてこれを、乳製品に対してアレルギー性である小児に使用するのはさらに困難であり得る。
【非特許文献１】Ｓｔａｆｓｔｒｏｍ、「Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ｉｎ Ｒｅｖｉｅｗ」、１９９８年、第１９号、ｐ．３３５−３４４
【非特許文献２】ＨａｕｓｅｒおよびＨｅｒｓｄｏｒｆｆｅｒ、「ＥＰＩＬＥＰＳＹ：ＦＲＥＱＵＥＮＣＹ，ＣＡＵＳＥＳ ＡＮＤ ＣＯＮＳＥＱＵＥＮＣＥＳ」、１９９０年、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｄｅｍｏｓ
【非特許文献３】ＲｈｏおよびＳａｎｋａｒ、「Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ」、１９９９年、第４０巻、ｐ．１４７１−１４８３
【非特許文献４】Ｗｉｌｄｅｒ、「Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ」、１９２１年、第２巻、ｐ．３０７−３０８
【非特許文献５】Ｆｒｅｅｍａｎら、「Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ」、１９９８年、第１０２巻、ｐ．１３５８−１３６３
【非特許文献６】ＳｔａｆｓｔｒｏｍおよびＢｏｕｇｈ、「Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、２００３年、第６巻、ｐ．６７−７９
【非特許文献７】Ｂｏｕｇｈら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９９年、第２１巻、ｐ．４００−４０６
【非特許文献８】Ｂａｌｌａｂａｎ−Ｇｉｌら、「Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ」、１９９８年、第３９巻、ｐ．７４４−７４８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、現在利用可能な抗癲癇薬物および神経外科手術の代替手段を使用して癲癇（特に、医学的に難治性の癲癇）を処置するための方法および化合物の開発に対する必要性が、当該分野において存在する。使用および維持がより容易であり、そして副作用が少なく、かつノンコンプライアンスによる重篤な結果が少ない、ケトン誘発食以外の治療的に有効な食事法（ｄｉｅｔａｒｙ ｍｅｔｈｏｄ）を開発する必要性もまた、存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、解糖、および他の（動物において発作性障害を開始するか、維持するか、または持続させることに関与する細胞において解糖を調節するように二次的に変えられる）代謝経路を調節することによって発作性障害（特に、癲癇、痙攣および神経障害性疼痛）を緩和するための方法を提供する。好ましい実施形態において、この動物は、ヒトであり、より好ましくは癲癇を有するヒトであり、そして最も好ましくは医学的に難治性の癲癇もしくは薬物抵抗性の癲癇を有する成人のヒトまたは若年の（ｊｕｖｅｎｉｌｅ）ヒトである。
【００１２】
本発明は、動物において発作性障害（好ましくは癲癇、痙攣および神経障害性疼痛）を処置するための方法を提供し、この方法は、その必要がある動物に有効量の抗解糖化合物を投与する工程を包含する。好ましい実施形態において、この抗解糖化合物は、解糖酵素を阻害し、この解糖酵素としては、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、この化合物は、２−デオキシグルコース（２−ＤＧ）または動物において２−デオキシグルコースに変換されるその誘導体である。代替的な実施形態において、この化合物は、グルコースの関連デオキシ置換体（例えば、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−デオキシ−Ｄ−グルコース、５−デオキシ−Ｄ−グルコース、他のデオキシ−グルコース置換体の組み合わせ（例えば、２，ｎ−デオキシ−Ｄ−グルコース（ｎは３〜５である）、式ｎ，ｍデオキシ−Ｄ−グルコースの順列によって示される化合物（ｎが２〜５でありそしてｍがｎを除く２〜５の整数である）））である。さらなる実施形態は、２−ＤＧ（例えば、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）へと代謝され得る糖、ならびに二糖実施形態（例えば、２−ＤＧを含むラクトースアナログおよび２−ＤＧを含むスクロースアナログ）ならびにハロゲン化したデオキシ糖の誘導体および他の（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖の誘導体（例えば、フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、２−ＤＧへと代謝される（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖、および２−ＤＧと同様の抗解糖効果を有する抗解糖化合物（例えば、３−ブロモピルビン酸）を含む。代替的な実施形態において、本発明に従う抗解糖化合物はグルコーストランスポーターを阻害し、この抗解糖化合物としては、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１遺伝子によってコードされる，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる代替的な実施形態において、本方法は、細胞と、細胞において代謝の完全性を支持するのに十分である量のラクテート、ピルベート、アセトアセテートまたはβ−ヒドロキシ酪酸とを接触させる工程をさらに包含する。好ましくは、この発作性障害は、癲癇であり、最も好ましくは医学的に難治性の癲癇または薬物抵抗性の癲癇である。好ましい実施形態において、発作の頻度または出現は、約５０％、より好ましくは約７５％、および最も好ましくは約９５％減少する。あるいは、この発作性障害は、神経障害性疼痛である。
【００１３】
本発明は、動物において発作性障害（特に、癲癇、痙攣および神経障害性疼痛）を予防するための方法を提供し、この方法は、その必要がある動物に有効量の抗解糖化合物を投与する工程を包含する。好ましい実施形態において、この抗解糖化合物は、解糖酵素を阻害し、この抗解糖化合物としては、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、この化合物は、２−デオキシグルコースまたは動物において２−ＤＧへと変換される２−ＤＧの誘導体である。代替的な実施形態において、この化合物は、グルコースの関連デオキシ置換体（例えば、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−デオキシ−Ｄ−グルコース、５−デオキシ−Ｄ−グルコース、他のデオキシ−グルコース置換体の組み合わせ（例えば、２，ｎ−デオキシ−Ｄ−グルコース（ｎは３〜５である）、式ｎ，ｍデオキシ−Ｄ−グルコースの順列によって示される化合物（ｎが２〜５でありそしてｍがｎを除く２〜５の整数である）））である。さらなる実施形態は、２−ＤＧ（例えば、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）へと代謝され得る糖、および二糖実施形態（例えば、２−ＤＧを含むラクトースアナログおよび２−ＤＧを含むスクロースアナログ）ならびにハロゲン化したデオキシ糖の誘導体および他の（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖の誘導体（例えば、フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、２−ＤＧへと代謝される（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖、および２−ＤＧと同様の抗解糖効果を有する抗解糖化合物（例えば、３−ブロモピルビン酸）を含む。代替的な実施形態において、本発明に従う抗解糖化合物は、グルコーストランスポーターを阻害し、この抗解糖化合物としては、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１遺伝子によってコードされる，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２ＡＩ０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる代替的な実施形態において、本方法は、細胞と、細胞において代謝の完全性を支持するのに十分である量のラクテート、ピルベート、アセトアセテートまたはβ−ヒドロキシ酪酸とを接触させる工程をさらに包含する。好ましくは、この発作性障害は、癲癇であり、最も好ましくは医学的に難治性の癲癇または薬物抵抗性の癲癇である。好ましい実施形態において、発作の頻度または出現は、約５０％、より好ましくは約７５％、および最も好ましくは約９５％減少する。あるいは、この発作性障害は、神経障害性疼痛である。
【００１４】
特定のさらなる実施形態において、本発明によって提供される方法は、神経細胞および脳切片において癲癇の同期性のバースト（ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ ｂｕｒｓｔｉｎｇ）を減少させる。これらの実施形態において、この方法は、この細胞と、有効量の抗解糖化合物とを接触させる工程を包含する。好ましい実施形態において、この抗解糖化合物は、解糖酵素を阻害し、この抗解糖化合物としては、ヘキソキナーゼ（２．７．１．１）、グルコキナーゼ（２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（２．７．１．４０）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、この化合物は、２−デオキシグルコースまたは動物において２−ＤＧへと変換される２−ＤＧの誘導体である。代替的な実施形態において、この化合物は、グルコースの関連デオキシ置換体（例えば、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−デオキシ−Ｄ−グルコース、５−デオキシ−Ｄ−グルコース、他のデオキシ−グルコース置換体の組み合わせ（例えば、２，ｎ−デオキシ−Ｄ−グルコース（ｎは３〜５である）、式ｎ，ｍデオキシ−Ｄ−グルコースの順列によって示される化合物（ｎが２〜５でありそしてｍがｎを除く２〜５の整数である）））である。さらなる実施形態は、２−ＤＧへと代謝され得る糖（例えば、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）、および二糖実施形態（例えば、２−ＤＧを含むラクトースアナログおよび２−ＤＧを含むスクロースアナログ）ならびにハロゲン化したデオキシ糖の誘導体および他の（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖の誘導体（例えば、フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、２−ＤＧへと代謝される（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖、および２−ＤＧと同様の抗解糖効果を有する抗解糖化合物（例えば、３−ブロモピルビン酸）を含む。代替的な実施形態において、この抗解糖化合物はグルコーストランスポーターを阻害し、この抗解糖化合物としては、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この神経細胞は、哺乳動物の神経細胞であり、より好ましくはヒトの神経細胞であり、および最も好ましくは成人のヒト神経細胞または若年のヒト神経細胞である。
【００１５】
さらなる実施形態において、本発明によって提供される方法は、動物において疼痛（特に、神経障害性疼痛）を予防するか、または疼痛を処置するために使用される。これらの実施形態において、この方法は、動物に有効量の抗解糖化合物を投与する工程を包含する。好ましい実施形態において、この抗解糖化合物は、解糖酵素を阻害し、この抗解糖化合物としては、ヘキソキナーゼ（２．７．１．１）、グルコキナーゼ（２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（２．７．１．４０）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、この化合物は、２−デオキシグルコースまたは動物において２−ＤＧへと変換される２−ＤＧの誘導体である。代替的な実施形態において、この化合物は、グルコースの関連デオキシ置換体（例えば、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−デオキシ−Ｄ−グルコース、５−デオキシ−Ｄ−グルコース、他のデオキシ−グルコース置換体の組み合わせ（例えば、２，ｎ−デオキシ−Ｄ−グルコース（ｎは３〜５である）、式ｎ，ｍデオキシ−Ｄ−グルコースの順列によって示される化合物（ｎが２〜５でありそしてｍがｎを除く２〜５の整数である）））である。さらなる実施形態は、２−ＤＧへと代謝され得る糖（例えば、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）、および二糖実施形態（例えば、２−ＤＧを含むラクトースアナログおよび２−ＤＧを含むスクロースアナログ）ならびにハロゲン化したデオキシ糖の誘導体および他の（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖の誘導体（例えば、フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、２−ＤＧへと代謝される（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖、および２−ＤＧと同様の抗解糖効果を有する抗解糖化合物（例えば、３−ブロモピルビン酸）を含む。代替的な実施形態において、この抗解糖化合物はグルコーストランスポーターを阻害し、この抗解糖化合物としては、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）であるが、これらに限定されない。好ましくは、この動物は、哺乳動物であり、より好ましくはヒトであり、そして特に、神経障害性疼痛に罹患するヒトである。
【００１６】
本発明はまた、本発明の方法に従って処方される、２−デオキシグルコースもしくは動物において２−ＤＧへと変換されるその誘導体、または関連デオキシ置換グルコース化合物（例えば、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−デオキシ−Ｄ−グルコース、５−デオキシ−Ｄ−グルコース、他のデオキシ−グルコース置換体の組み合わせ（例えば、２，ｎ−デオキシ−Ｄ−グルコース（ｎは３〜５である）、式ｎ，ｍデオキシ−Ｄ−グルコースの順列によって示される化合物（ｎが２〜５でありそしてｍがｎを除く２〜５の整数である））、２−ＤＧへと代謝され得る糖（例えば、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）、および二糖実施形態（例えば、２−ＤＧを含むラクトースアナログおよび２−ＤＧを含むスクロースアナログ）、ならびにハロゲン化したデオキシ糖の誘導体および他の（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖の誘導体（例えば、フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、２−ＤＧへと代謝される（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖、および２−ＤＧと同様の抗解糖効果を有する抗解糖化合物（例えば、３−ブロモピルビン酸）を含有する薬学的組成物を提供する。薬学的に受容可能な賦形剤、アジュバント、または投与の様式に適合した他の成分と一緒に処方される本発明の薬学的組成物が、提供され、この投与の様式としては、経口経路、非経口経路および局所投与経路が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本発明の方法は、それらが、毒性が低い化合物、または発作障害を処置するために現在使用される抗痙攣薬物および抗癲癇薬物より小さいか、もしくは穏やかな副作用を有する化合物の投与を含むので、有利である。本発明の方法はまた、実行の容易さ、より容易でありかつより可能であるそれらの投与のコンプライアンス、処置コンプライアンスを避けるか、または無視する機会がより少ないこと、血清脂質レベルおよび血清コレステロールレベルに対するより小さい影響、体重減少、より迅速な有効性、およびモニタリングの容易さに起因して、食事方法（例えば、先行技術において公知であるケトン誘発食）より有利である。本発明の方法は、侵襲性がより低くかつ不可逆性がより低い点で、神経外科手術と比較して有利である。
【００１８】
本発明の特定の好ましい実施形態は、以下の特定の好ましい実施形態のより詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
【００１９】
本発明の理解は、図面を参照することによって容易になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明は、動物（特に、ヒトであり、そして医学的に難治性の癲癇を有する小児が挙げられる）において発作性障害（特に、癲癇、痙攣および神経障害性疼痛）を緩和するための方法および化合物を提供する。本発明によって提供される方法は、この発作障害を誘起するか、開始するか、または維持することに関与する動物の脳細胞において解糖を調節することによって、動物において発作を減少させることに関する。本発明の方法は、具体的には、治療有効量の抗解糖化合物（特に、２−デオキシグルコースまたは本明細書中に示されるような関連化合物）を、癲癇の動物の脳において抗解糖効果を有するのに有効な量でこの動物に投与する工程を包含する。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「抗解糖化合物」は、特に、癲癇のバースト（ｂｕｒｓｔｉｎｇ）もしくは同期性バースト（ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚｅｄ ｂｕｒｓｔｉｎｇ）に関与する脳細胞においてか、または発作性障害（特に、癲癇、痙攣および神経障害性疼痛）に罹患する動物（好ましくはヒト、および最も好ましくは癲癇を有する成人または若年のヒト）の脳において、グルコース代謝を調節する化合物を包含することを意図する。具体的に、この用語は、解糖酵素（特に、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０））を阻害する化合物を包含する。この用語はまた、グルコーストランスポータータンパク質（特に、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）として当該分野において公知であるグルコーストランスポーター）を阻害する化合物を含む。好ましい実施形態において、本発明の抗解糖化合物は、２−デオキシグルコースもしくは動物において２−ＤＧへと変換されるその誘導体、またはグルコースの関連デオキシ置換体（例えば、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−デオキシ−Ｄ−グルコース、５−デオキシ−Ｄ−グルコース、他のデオキシ−グルコース置換体の組み合わせ（例えば、２，ｎ−デオキシ−Ｄ−グルコース（ｎは３〜５である）、式ｎ，ｍデオキシ−Ｄ−グルコースの順列によって示される化合物（ｎが２〜５でありそしてｍがｎを除く２〜５の整数である）））である。さらなる好ましい実施形態において、この抗解糖化合物は、２−ＤＧへと代謝され得る糖（例えば、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）、および二糖実施形態（例えば、２−ＤＧを含むラクトースアナログおよび２−ＤＧを含むスクロースアナログ）ならびにハロゲン化したデオキシ糖の誘導体および他の（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖の誘導体（例えば、フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、２−ＤＧへと代謝される（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖、および２−ＤＧと同様の抗解糖効果を有する抗解糖化合物（例えば、３−ブロモピルビン酸）である。より好ましくは、本発明の抗解糖化合物は、２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＤＧ）または３−ブロモピルビン酸であり、これらはまた、解糖経路の酵素を阻害する。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「発作性障害」としては、発作障害（例えば、点頭癲癇、ミオクローヌス発作および「小運動」発作）、ならびに強直間代性発作および複合型部分発作が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、この発作障害は、真性癲癇、症候癲癇および原因不明性癲癇が挙げられる癲癇であり、そしてより好ましくは、癲癇発作が抗癲癇薬物の適切な投与にもかかわらず継続することが意味される、薬物抵抗性の癲癇または医学的に難治性の癲癇である。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「発作性障害」としてはまた、失神、痙攣性の失神、片頭痛、疼痛、チック、振戦および他の運動障害、ならびに双極性障害、情動障害、不安障害、およびストレス障害を含む発作性か、または間欠性の行動異常を伴う神経精神医学的状態が挙げられる。
【００２４】
特に、慢性疼痛および神経障害性疼痛は、その症状が強度および重症度において自発的に変化するだけでなく、損傷したか、もしくは傷害を受けた神経または組織傷害に対する応答に起因して起こる活動電位の発生をもたらすような発作性障害と見なされる。神経障害性疼痛は、末梢神経系および中枢神経系に関する傷害ならびに機能不全に関連する共通の臨床的障害である。神経障害性疼痛の特性としては、感覚異常、異痛症（通常の無害性の触覚刺激に対する有痛性の応答）、および痛覚過敏（侵害刺激に対する上昇した応答）が挙げられる。神経障害性疼痛は、種々の最初の傷害および多様な病因（例えば、直接的な神経の外傷、感染、切断術、外科手術、糖尿病および他の代謝異常）に関連して発症し、そして多くの場合、進行する状態である。神経障害性疼痛の慢性的な特徴の多くは、最初の傷害の帰結だけでなく、持続的な神経の活性および異所的な活動電位の発生の帰結でもある、末梢神経系および中枢神経系における分子レベル、細胞レベル、および回路レベルのプロセスの結果であり得ることが、次第に理解される。これらの理由のために、神経障害性疼痛の病原は、活性依存的な神経の柔軟性の現象と見なされ得る。当業者は、鎮痛剤によって神経障害性疼痛を処置することを試みたが、これらの薬剤は、一般に、療法の継続期間においてのみ、患者の下位集団のみにしか症状の軽減を提供せず、そしていくつかの抗痙攣薬（例えば、ギャバペンチン（ＧＢＰ））は、この障害において部分的に有効であり得る。結果的に、神経障害性疼痛は、よくても少数の患者において部分的かつ一時的に寛解されるのみであり、そしてより有効な処置は、明確に必要とされる。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「若年の」は、特に、ヒトに適用される場合、患者は、１８歳未満のヒト、より好ましくは１６歳未満のヒト、より好ましくは１４歳未満のヒト、より好ましくは１２歳未満のヒト、最も好ましくは１０歳未満のヒトである。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「ケトン誘発食」は、小児において癲癇に対する薬物療法の代替手段として使用される低炭水化物高脂肪食をいうことを意図する。この治療食の「伝統的」形態において、カロリーは、天然に脂肪が高い食品（例えば、乳脂、チーズ、マヨネーズ、バターおよび油）から提供される。この形態において、この治療食中の、脂肪 対 炭水化物およびタンパク質の割合は、約４：１（重量比、カロリー含有量で９：１の比と等価）である。代替的な形態において、この治療食は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を補充される。このケトン誘発食は、慣習的な抗痙攣薬による医学療法に対して十分に応答しなかった癲癇を有する小児において数十年間利用されてきた。非常に低い炭水化物を伴うか、または全く炭水化物を伴わない高い脂肪およびタンパク質の摂取量からカロリーを得るこの治療食の鎮痙作用は、ケトーシス、およびケトン（３−ヒドロキシ酪酸およびアセトアセテート）の生成に関連する。この「ケトン誘発」食は、極めて効果的であり得、そして重篤な癲癇を有する患者のかなりの下位集団において発作を減少させ得るが、この治療食がどのようにして鎮痙効果をもたらすのかについての理解は、限定されている。このケトン誘発食の目立った特徴の１つは、この鎮痙効果は、非常に僅かな量の炭水化物の摂取によって迅速に消失することである。ほとんどの調査は、この治療食の抗癲癇効果についてのケトン体の役割に集中したが、この治療食の鎮痙効果がわずかな炭水化物の摂取によって迅速に消失するという観察された特異性には取り組まなかった。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「抗癲癇薬物」としては、ギャバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）、エトスクシミド（Ｚａｒｏｎｔｉｎ）、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、フェルバメート（Ｆｅｌｂａｔｏｌ）、トピラメート（Ｔｏｐａｍａｘ）、ゾニサミド（Ｚｏｎｅｒｇｒａｎ）、チアギャビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ）、オクスカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、レベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ）、ジバルプロエクスナトリウム（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ）、フォスフェニトイン（Ｃｅｒｅｂｒｙｘ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、抗解糖化合物の「有効量」または「治療有効量」は、動物（好ましくはヒト、より好ましくは癲癇を有する成人のヒトおよび若年のヒトの両方が挙げられる発作性障害を有するヒト）に投与される場合に、個体が経験する発作の頻度、持続期間または重症度を減少させる量として定義される。この抗解糖化合物の「有効量」は、血中または血漿中の化合物（例えば、２−デオキシグルコース）のナノモル以下〜ミリモルの濃度をもたらす用量であり、そしてこれは、種、薬物動態、および投与の経路に依存する。ラットにおいて、２−ＤＧの「有効用量」は、腹腔内投与または皮下投与によって２５０ｍｇ／ｋｇであるが、より低い用量がまた、有効であり得る。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「代謝の完全性」は、細胞が生存可能であり、かつ代謝的に活性であり、そして具体的には、アポトーシス性でないか、または低グルコース環境に存在することによって代謝が損なわれないことを意図する。特にこの用語は、細胞のエネルギーバランスおよびその正常なエネルギーの要求を満たす能力が維持されることを意図する。
【００３０】
解糖は、グルコースからエネルギーを得るための代謝経路であり、そしてこれは、図１に示される。エネルギー源としてのグルコースの利用は、特定の六炭糖トランスポーターによる細胞内への進入を必要とし、これらのトランスポーターとしては、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９、ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａｌｌ，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）が挙げられるが、これらに限定されない。細胞への進入後、グルコースはリン酸化されて、６−ホスホ−グルコース（６−Ｐ−Ｇ）を形成し；このリン酸化は、哺乳動物組織において広範に発現されるヘキソキナーゼ、ならびに肝臓およびいくつかの脳細胞において発現されるグルコキナーゼによって行われる。その後、６−Ｐ−Ｇはホスホグルコースイソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）によって異性化されて、６−ホスホ−フルクトースを形成する。この反応は、５−炭素グルコース環の開環、次いで２−炭素のヒドロキシル基のケト基への酸化によって起こる４−炭素環を形成する閉環を必要とする。次に６−ホスホ−フルクトースは、６−ホスホフルクトース−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）によって１，６ジホスホフルクトースへとリン酸化され、そしてこの化合物は、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）によって、グリセルアルデヒド３−リン酸とジヒドロキシアセトンリン酸とに開裂される。この反応において形成されるジヒドロキシアセトンリン酸は、グリセルアルデヒド３−リン酸に変換され、これは、１，３ホスホグリセリン酸を形成するグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）に対する基質である。１，３ホスホグリセリン酸は、３−ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）によって３−ホスホグリセリン酸に変換され、そしてこの反応の３−ホスホグリセリン酸生成物は、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）によって２−ホスホグリセリン酸に変換される。この酵素エノラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．２．１．１１）は、２−ホスホグリセリン酸をホスホエノールピルビン酸へと変換し、これは、その後、ピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）の作用によってピルベートを形成する。次いでピルベートは、その細胞の代謝の状態に依存してラクテートまたはアセチル−ＣｏＡへと変換され得る。
【００３１】
本発明によって提供される特定の抗解糖化合物、および抗痙攣剤および抗癲癇剤としてそれらを使用するための方法は、解糖を媒介する酵素の少なくとも１つを阻害する。好ましい実施形態において、２−ＤＧは、２−炭素位におけるヒドロキシル基の欠如に起因して、６−ホスホグルコースのフルクトース−６−リン酸への変換を阻害し、解糖経路の機能停止をもたらす。したがって、２−ＤＧは、その他の点で治療食中に存在するグルコースの利用を妨害するので、「低カロリー模倣物」として作用し、そして代謝の破綻のために利用可能である。代替的な実施形態において、例えば、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）（例えば、３−ブロモピルビン酸、および解糖中間体のハロゲン化したアナログ（例えば、１，６−ジクロロ−１，６−ジデオキシ−Ｄ−フルクトフラノース（ジクロロデオキシフルクトース、ＤＣＦ）、ｌ−クロロ−３−ヒドロキシプロパノン、およびブロモピルビン酸を阻害する他の解糖インヒビターが、使用され得る。他の好ましい実施形態は、２−ＤＧのハロゲン化した誘導体（例えば、２−フルオロ−デオキシグルコース−Ｄ−グルコースである。代替的な実施形態において、本発明の方法の実施において有用であるヘキソース糖の他のデオキシ誘導体としては、２−デオキシガラクトースが挙げられる。これらの化合物は、アナログの様式で機能し、そしてガラクトースが炭素供給源として使用されるのを防ぐ。代替的な実施形態としてはまた、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−デオキシ−Ｄ−グルコース、５−デオキシ−Ｄ−グルコース、他のデオキシ−グルコース置換体の組み合わせ（例えば、２，ｎ−デオキシ−Ｄ−グルコース（ｎは３〜５である）、式ｎ，ｍデオキシ−Ｄ−グルコースの順列によって示される化合物（ｎが２〜５でありそしてｍがｎを除く２〜５の整数である））、２−ＤＧへと代謝され得る糖（例えば、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）、および二糖実施形態（例えば、２−ＤＧを含むラクトースアナログおよび２−ＤＧを含むスクロースアナログ）ならびにハロゲン化したデオキシ糖の誘導体および他の（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖の誘導体（例えば、フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、２−ＤＧへと代謝される（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖、および２−ＤＧと同様の抗解糖効果を有する抗解糖化合物（例えば、３−ブロモピルビン酸）が挙げられ、これらは、本発明の方法に従って使用されるために処方される。
【００３２】
特定の実施形態において、本発明は、具体的に、発作、癲癇および神経学的および神経精神医学的な機能不全における他の発作性の変化の処置のための抗痙攣剤および抗癲癇剤として、抗解糖化合物２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＤＧ）およびその薬学的処方物を提供する。本発明は、２−ＤＧおよび（上に示されるような）グルコースの関連デオキシ置換体、解糖をやはり遮断するこれらの化合物のハロゲン化した誘導体および結合体、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトースのような糖および２−ＤＧへと代謝されて解糖を阻害することによって中枢神経系において作用する他の化合物、ならびに他の代謝経路において解糖阻害の効果を模倣し、そして鎮痙効果および抗癲癇効果を有する、他の代謝経路中の反応を改変する化合物である抗解糖化合物を含む。
【００３３】
本明細書中に開示されるように、２−ＤＧは、嗅球のキンドリング刺激によって、ラットにおいてインビボで誘起される発作（発作の誘導および癲癇の誘導の、よく特徴付けられ、かつ当該分野において認められたモデル）に対する鎮痙効果および抗癲癇誘発効果を有した。２−ＤＧはまた、細胞外Ｋ濃度［Ｋ＋］ｏの上昇によってインビトロで誘起される癲癇の放電に対して有効であった。２−ＤＧは、解糖を阻害することによって中枢神経系において作用し、これはまた、エネルギー生成に累積的に影響し得る他の代謝経路、細胞内シグナル伝達経路、および細胞機能の長期にわたる調節における効果に関連しており、神経学的機能および神経精神医学的機能（例えば、発作、癲癇、片頭痛、失神、疼痛、不安、および気分障害）における発作性の変化に対する有用な処置をなす。
【００３４】
キンドリング刺激の３０分前に通常の食餌を与えたラットに対する２−ＤＧの（２５０ｍｇ／ｋｇのＩＰ）の投与は、鎮痙効果をもたらし、そして長期処置は、抗癲癇作用をもたらした。２−ＤＧを注射されたラットにおいて、２０回目の刺激において後発射（ＡＤ）を誘起するのに必要とされた電流量は、注射前に測定された最初のＡＤをもたらすのに必要とされた電流量の１．４５±０．３５倍まで増加した。相対的に、この電流量は、コントロールの動物における最初のＡＤのために必要とされた電流の０．８３±０．１５まで減少した（ｐ＝０．０１６）。閾値におけるこの上昇は、鎮痙効果を実証した。慢性的に繰り返し誘起された発作に対する応答におけるＡＤ閾値の減少の防止は、未処置のラットにおいて普通に観察され、抗癲癇誘発効果を実証した。これらの結果は、２−ＤＧが抗痙攣薬および抗癲癇薬物として使用され得ることを実証した。キンドリングは、進行性かつ難治性の癲癇の当該分野で認識されたモデルである（Ｃａｖａｚｏｓら、１９９１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １１：２７９５−２８０３）ので、これらの結果はまた、抗痙攣薬および抗癲癇薬物の新規の分類としての２−ＤＧおよび関連する化学的同属種の使用を支持し、これらの薬物は、現行の薬物が機能しない場合に役立ち得る。抗痙攣薬はまた、種々の発作性障害および神経精神医学的な障害においても有効な処置であるので、本発明はまた、これらの状態の処置のために有用である。
【００３５】
２−ＤＧは、当該分野において公知であり、そして２−ＤＧ自体およびその誘導体は、特に、ヒトにおける虚血性心疾患および脳の発作、ならびに特定の悪性腫瘍を診断するために、心筋の陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）スキャンにおける放射標識されたトレーサー分子として医学的に使用されてきた（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｒｅｇｕｌａｔｏｒｖ／ｐｅｔ／ｆｄｇｏｎｃｏｌｏｇｙｆｉｎａｌ．ｈｔｍ（２００３年１２月２３日にアクセスした）を参照のこと）。２−ＤＧはまた、乳癌に対する化学療法剤として使用されてきた（Ｋａｐｌａｎら、１９９０、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５０：５４４−５５１）。
【００３６】
本明細書中で提供されるように、２−ＤＧを含有する薬学的組成物およびこの組成物を使用する方法は、Ｄ−立体異性体のような２−デオキシグルコースの調製物、およびＤ−２−デオキシグルコースとＬ−２−デオキシグルコースとの任意の組み合わせを含むそのラセミ体混合物を含むことが理解されるが、但し、Ｄ−立体異性体の％は、０より大きい。２−ＤＧは、市販されており、そして好ましくは薬学産業の基準および指針に従い、そして全ての関連する規制基準を遵守して生産される。２−ＤＧはまた、当該分野において十分に確立された方法を使用して合成され得る（例えば、ＴＨＥ ＭＥＲＣＫ ＩＮＤＥＸ、第１２版、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ２９５１、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ：Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、１９９７；Ｂｅｒｇｍａｎｎら、１９２２、Ｂｅｒ．５５：１５８； Ｓｎｏｗｄｅｎら、１９４７、ＪＡＣＳ ６９：１０４８；Ｂｏｌｌｉｇｅｒら、１９５４、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ３４：９８９；Ｂｏｌｌｉｇｅｒ、１９６２、「２−Ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ｈｅｘｏｓｅ（２−Ｄｅｏｘｙ−ｄ−ｇｕｌｕｃｏｓｅ）」、ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＣＡＲＢＯＨＹＤＲＡＴＥ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、第Ｉ巻、（ＷｈｉｓｔｌｅｒおよびＷｏｌｆｒａｍ編）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ｐｐ．１８６，１８９を参照のこと）。
【００３７】
本発明はまた、上記抗解糖化合物の薬学的組成物としての実施形態を提供する。本発明の薬学的組成物は、それ自体が公知である様式（例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、顆粒化プロセス、糖剤作製プロセス、すりつぶし（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって）で製造され得る。
【００３８】
本発明の抗解糖化合物の薬学的組成物は、処方されて、そして全身投与、局所投与（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、または局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を含む種々の手段によって投与され得る。処方および投与のための技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出され得る。投与の様式は、身体中の所望の標的部位に対する送達を最大化するように選択され得る。適切な投与の経路としては、例えば、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、経皮投与、または腸管投与；筋肉内注射、皮下注射、髄内注射、およびくも膜下腔内注射、直接的な脳室内注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射を含む非経口送達が挙げられ得る。
【００３９】
あるいは、ある者は、全身的な様式よりもむしろ、例えば、この化合物の特定の組織への直接的な注射（多くの場合に、デポーまたは徐放性処方物）を介して、局所的な様式で抗解糖化合物を投与し得る。具体的に、本発明の抗解糖化合物および処方物は、組織における局所的効果を達成するデバイスおよび局所注入システムによって、局所的に投与され得る。
【００４０】
したがって、本発明の方法に従う使用のための薬学的組成物は、抗解糖化合物を薬学的に使用され得る調製物へと加工することを容易にする賦形剤および助剤を含む１種以上の生理学的に受容可能なキャリアを使用する従来様式で処方され得る。適切な処方物は、選択される投与の経路に依存する。
【００４１】
上記抗解糖化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射または持続的注入による）非経口投与のために処方され得る。注射のための処方物は、単位投薬形態（例えば、添加された保存料を含むアンプルまたは複数用量容器）で存在し得る。これらの組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁物、溶液またはエマルションのような形態をとり得、そして処方用（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ）薬剤（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含み得る。
【００４２】
非経口投与のための薬学的処方物は、水溶性形態の活性化合物の水性溶液を含む。さらに、抗解糖化合物の懸濁物は、適切な油性注射用懸濁物として調製され得る。適切な新油性溶媒または新油性ビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）もしくは合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁物は、この懸濁物の粘度を増加させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン）を含み得る。必要に応じて、この懸濁物はまた、安定剤、または高濃度の溶液の調製を可能にするためにこの化合物の溶解性を増加させる適切な薬剤を含み得る。あるいは、この活性成分は、適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）による使用前の構成のために、粉末形態であり得る。これらの化合物はまた、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤ベースを含む坐剤または保留浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａ）のような直腸用組成物中に処方され得る。
【００４３】
注射に関して、抗解糖化合物は、適切な水性溶液（例えば、生理学的適合性の緩衝液（例えば、Ｈａｎｋ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、乳酸化Ｒｉｎｇｅｒ溶液、または生理食塩緩衝液））中に処方され得る。経粘膜投与および経皮投与に関して、透過されるべき障壁に対して適切な浸透剤（ｐｅｎｅｔｒａｎｔ）が、この処方物中に使用される。一般的に、このような浸透剤は、当該分野において公知である。
【００４４】
経口投与に関して、抗解糖化合物は、これらの活性化合物と当該分野において周知である薬学的に受容可能なキャリアとを組み合わせることによって容易に処方され得る。このようなキャリアは、処置される患者による経口摂取のために、本発明のこの化合物が、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして処方されることを可能にする。経口使用のための薬学的調製物は、固体の賦形剤によって得られ得る。これは、所望される場合、（錠剤のコア（ｃｏｒｅ）または糖剤のコアを得るために）適切な助剤を添加した後に、ここで得られた混合物は、必要に応じて粉砕され、そして顆粒の混合物が加工される。特に、適切な賦形剤は、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが挙げられる）；セルロース調製物およびデンプン調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、微結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような）のようなフィラーである。所望される場合、崩壊剤（例えば、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が、添加され得る。
【００４５】
糖剤のコアは、適切なコーティングによって提供される。この目的のために、濃縮された糖の溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液（ｌａｃｑｕｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、ならびに適切な有機溶媒または有機溶媒の混合物を含み得る。染料または顔料は、活性化合物用量の異なる組み合わせを識別するかまたは特徴付けるために、錠剤または糖剤のコーティングに添加され得る。
【００４６】
経口的に使用され得る薬学的処方物としては、ゼラチンから作製される、押し込んで嵌める（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から作製される密閉軟質カプセルが挙げられる。この押し込んで嵌めるカプセルは、フィラー（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または滑沢剤（例えば、タルク、またはステアリン酸マグネシウム）、ならびに必要に応じて安定化剤と混合して活性成分を含み得る。軟質カプセルにおいて、抗解糖化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール）中に溶解されても、懸濁されてもよい。さらに、安定化剤が、添加され得る。経口投与のためのあらゆる処方物は、このような投与に適した投薬量であるべきである。口腔粘膜投与のために、上記組成物は、従来様式で処方される錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。
【００４７】
吸入による投与のために、本発明に従って使用するための抗解糖化合物は、適切な噴霧剤（例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素または他の適切な気体）の使用によって、加圧されたパックまたは噴霧器からエアロゾル噴霧を与える形態で便利に提供され得る。加圧されたエアロゾルの場合において、この投薬単位は、測定された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。例えば、吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）において使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物の混合粉末および適切な粉末ベース（例えば、ラクトースまたはデンプン）を含むように処方され得る。
【００４８】
これまでに記載された処方物に加えて、抗解糖化合物はまた、デポー調製物として処方され得る。このような長く作用する処方物は、移植物（例えば、皮下または筋肉内）によって投与されても、筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、これらの抗解糖化合物は、適切なポリマー物質もしくは（例えば、受容可能な油におけるエマルションのような）適切な疎水性物質もしくはイオン交換樹脂と共に処方されても、または噴霧可能な可溶性の誘導体（例えば、噴霧可能な可溶性の塩）として処方されてもよい。
【００４９】
本発明の抗解糖化合物の疎水性実施形態のための薬学的キャリアは、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性の有機性ポリマー、および水相を備える共溶媒系である。この共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００の、無水エタノール中の容量で構成される溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中の５％デキストロースによって１：１に希釈されたＶＰＤから構成される。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解し、そしてそれ自体は、全身投与の際に、低い毒性をもたらす。必然的に、共溶媒系の割合は、その溶解性および毒性の特性を壊すことなく、大幅に変えられ得る。さらに、この共溶媒構成成分の同一性は、変更され得る：例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤が、ポリソルベート８０の代わりに使用され得；ポリエチレングリコールの分画サイズが、変更され得；他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）が、ポリエチレングリコールと置き換えられ得；そして他の糖類または多糖類が、デキストロースと置き換えられ得る。
【００５０】
あるいは、他の送達系が、利用され得る。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは送達キャリアの例として周知である。特定の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）がまた、利用され得るが、通常は、より大きい毒性の負担が存在する。さらに、抗解糖化合物は、徐放系（例えば、治療剤を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックス）を使用して送達され得る。種々の徐放用物質は、当該分野において確立されおり、そして当業者に周知である。徐放カプセルは、それらの化学的性質に依存して、数週間から最長で１００日間にわたってこれらの抗解糖化合物を放出し得る。
【００５１】
上記薬学的組成物はまた、適切な固相もしくはゲル相のキャリアまたは賦形剤を含有し得る。このようなキャリアまたは賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明において使用するのに適した薬学的組成物としては、活性成分がその意図される目的を達成する有効量で含まれる組成物が挙げられる。より具体的に、治療有効量は、処置される被験体の現存する症状の発達を予防するか、またはそれを緩和するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に、本明細書中に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００５３】
本発明はまた、食糧、食品サプリメント（ｆｏｏｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）または動物（好ましくはヒト、より好ましくは癲癇を有するヒト、および最も好ましくは医学的に難治性か、もしくは薬物抵抗性の癲癇を有する成人のヒトまたは若年のヒト）のための食物の成分として、抗解糖化合物の処方物を提供する。
【００５４】
本発明の方法において使用される任意の抗解糖化合物に関して、治療有効用量は、本明細書中に開示されるようなインビトロアッセイ、もしくは当該分野で認識される動物モデル系、またはその組み合わせを使用して最初に見積もられ得る。例えば、用量は、インビトロで決定されるようなＥＣ５０（５０％増加させるための有効量）を含む循環濃度範囲（すなわち、発作の頻度の最大の半量を達成する試験化合物の濃度）を達成する動物モデルにおいて処方され得る。このような情報が使用されて、ヒトにおいて有用な用量がより正確に決定され得る。
【００５５】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは種々の因子に依存することが、理解され、これらの因子としては、利用される抗解糖化合物の活性、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、ならびに排泄の速度、薬物の組み合わせ、療法を受ける患者の特定の発作障害の重症度および程度ならびに処方する医師の判断が挙げられ、そして特に、成人であっても、若年であっても、小児であっても、乳児であってもよい患者の年齢が挙げられる。
【００５６】
本発明によって提供される好ましい抗解糖化合物は、特定の薬理学的性質を有する。このような性質としては、経口的なバイオアベイラビリティー、低い毒性、低い血清タンパク質結合ならびにインビトロおよびインビボにおける望ましい半減期が挙げられるが、これらに限定されない。アッセイが使用されて、これらの所望の薬理学的性質が予測され得る。バイオアベイラビリティーを予測するために使用されるアッセイとしては、ヒト腸管細胞単層（Ｃａｃｏ−２細胞単層が挙げられる）を横切る輸送が挙げられる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測され得る。このようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらによる概説に記載される（１９９６、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｂ ６７７：１−２７）。抗解糖化合物のインビトロでの半減期は、ＫｕｈｎｚおよびＧｉｅｓｃｈｅｎによって記載されるようなミクロソームの半減期のアッセイから予測され得る（１９９８、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、２６：１１２０−１１２７）。
【００５７】
上記抗解糖化合物の毒性および治療的有効性は、例えば、ＬＤ５０（５０％の集団において致死的な用量）およびＥＤ５０（５０％の集団において治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量の比は、治療指数であり、そしてそれは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として示され得る。高い治療指数を示す抗解糖化合物が、好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトにおいて使用するための投薬量の範囲を処方するのに使用され得る。このような抗解糖化合物の投薬量は、好ましくは、ほとんど毒性を伴わないか、または全く毒性を伴わずに、ＥＤ５０を誘導する循環濃度の範囲内にある。この投薬量は、利用される投薬形態および利用される投与の経路に依存して、この範囲内で変化し得る。正確な処方、投与の経路および投薬量は、患者の状態の観点から、個々の医師によって選択され得る（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第１章、ｐ．１を参照のこと）。
【００５８】
例えば、投薬量および２−ＤＧの投与間隔は、発作の頻度、継続期間または強度を減少させるために、２５０ｍｇ／ｋｇ以下の用量から、発作の頻度を減少させ、そして毒性を最小化することを許容するようなより高い用量まで、個別に調製され得る。６５０ｍｇ／ｋｇの用量は、ラットにおいてよく許容された。３ヶ月間２５０ｍｇ／ｋｇで１日に２回投与された２−ＤＧの鎮痙効果は、１日に２回の刺激を継続しながら２−ＤＧを中止した後、約８週間持続した。このことは、２−ＤＧの効果が、かなり長期にわたることを示す。当該分野の医師は、長期にわたる鎮痙効果および抗癲癇効果をもたらすために、５００ｍｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇまでの範囲において投薬量を調整し得、そして投与の時期を調整し得る。効果的な投薬量は、有効な投薬量レベルを確立するための基準として治療的有効性の測定（例えば、発作の頻度または重症度の減少）を使用して、小児においては約ｌ４ｍｇ／ｋｇの２−ＤＧに調整され得、そして成人においては４０ｍｇ／ｋｇの２−ＤＧに調整され得る。
【００５９】
代替的な実施形態（例えば、可逆的に解糖を阻害する抗解糖化合物）に関して、この化合物の投薬量および投与の時期は、発作の頻度、継続期間または強度を減少させるのに十分であるこれらの抗解糖化合物の血漿レベルを提供するために、個別に調整され得る。
【００６０】
本明細書中に開示される薬学的組成物は、発作（好ましくは、癲癇発作）のような発作性の事象の出現前、出現の間、または出現後に投与され得、そして投与の経路および投与される用量は、適宜選択される。例えば、発作の間の本発明の薬学的組成物の投与は、好ましくは安全かつ有効な投与経路（とりわけ、これらの実施形態において経口処方物を含まなくともよい投与経路）を使用する、迅速に生物学的に利用される投薬量である。
【００６１】
本発明は、動物（好ましくは、成人のヒトまたは若年のヒト）において発作の頻度、継続期間または強度を減少させる方法を提供する。本発明の方法は、発作の頻度、継続期間または強度を、処置される患者の少なくとも５０％、より好ましくは６０％、より好ましくは７０％、より好ましくは８０％、より好ましくは９０％、より好ましくは９５％、より好ましくは９８％、およびより好ましくは９９％減少させるのに有効である。好ましい実施形態において、本発明の方法は、本明細書中に開示される本発明の薬学的組成物を使用して実施される。
【００６２】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態、およびその種々の使用の例示である。それらは、例示目的のためのみに示され、そして本発明の限定として受け止められるべきではない。
【実施例】
【００６３】
（実施例１）
キンドリング性（ｋｉｎｄｌｅｄ）発作に対する２−ＤＧの鎮痙作用および抗癲癇作用
２−デオキシグルコース（２−ＤＧ）の鎮痙効果および抗癲癇効果を、側頭葉癲癇のキンドリング（ｋｉｎｄｌｉｎｇ）モデルにおいて評価した。
【００６４】
上記キンドリングモデルにおいて、インビボにおける神経路の頻回の活性化は、進行性の無症状発作および行動性の発作、さらなる発作に対する感受性の永続的な増加を誘導し、そして最終的に自発性の発作を誘導する（Ｇｏｄｄａｒｄら、１９６９、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２５：２９５−３３０；Ｐｉｎｅｌ、１９７８、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５８：１９０−２０２；Ｗａｄａら、１９７５、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２：４７７−４９２；Ｓａｙｉｎら、２００３、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２３：２７５９−２７６８）。キンドリングは、最も広く研究されている癲癇の実験モデルとなった（ＭｃＮａｍａｒａ、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ ３９９：Ａ１５−２２）。代表的なキンドリングプロトコールにおいて、毎日１回または２回送達される周期的な刺激は、同調的で電気的な後発射（ＡＤ）または行動性の発作を伴う無症状発作の増加を徐々に誘起する。一旦キンドリング性発作が繰り返し誘導されると、頻回の発作に対する感受性は、一生続くので、永続的であると見なされ得る。キンドリングは、両生類、哺乳類、および霊長類を含むさまざまな種において、種々の神経路の電気的か、または化学的な活性化によって誘導され得る（ＭｏｒｒｅｌｌおよびＴｓｕｒｕ、１９７６、Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ４０：１−１１；ＷａｄａおよびＭｉｚｏｇｕｃｈｉ、１９８４；Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２５：２７８−２８７）。キンドリングは、脳において永続的な変化を誘導し、そして種々の刺激によってさまざまな種において誘起され得るので、長期的な脳の柔軟性の現象および側頭葉癲癇のモデルと見なされてきた。辺縁系の刺激によって誘起される、短く反復的なキンドリング性発作の行動性の特徴は、二次的な汎化を伴うヒトの複合型部分発作と共通点がある。げっ歯類における辺縁系のキンドリングの初期段階において、各刺激は、刺激によって誘起される二次的な全身性発作に進む短い部分発作を伴うＡＤを誘起する。この特徴は、癲癇誘発性であるキンドリングによって誘導される、進行性の機能的変化の例である。
【００６５】
２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果を実証するためのインビボ実験を、以下の通りに行った。成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０ｇ〜３５０ｇの間の体重であり、Ｈａｒｌａｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩから入手した）を、ケタミン（筋肉内に８０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（筋肉内に１０ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔し、そしてこのラットに、刺激および記録のために絶縁ステンレス鋼の双極電極を定位的に移植した。この電極を、嗅球（ブレグマに対して、９．０ｍｍ前方、１．２ｍｍ側方、１．８ｍｍ腹側）または貫通線維（ブレグマに対して８．１ｍｍ後方、４．４ｍｍ側方、３．５ｍｍ腹側）に移植し、そしてアクリルによって頭蓋に固定した。電極配置後の２週間の回復期間の後に、拘束されない、覚醒している、移植を受けたラットに、キンドリング性発作を誘導するために、１秒間連続する６２ヘルツ（Ｈｚ）の二相性の定電流の１．０ミリ秒（ｍｓ）の方形波パルスによるキンドリング刺激を、１日に２回与えた（１週間あたり５日）。この脳波を、キンドリング刺激の送達のための刺激装置に切り換えた双極電極から記録した。刺激の初日において、各ラットに、連続する５００マイクロアンペア（μＡ）の刺激を与えた。ＡＤが誘起された場合、この強度を、その後の刺激に使用した。ＡＤが誘起されなかった場合、この刺激強度を、ＡＤが誘起されるまで、５００μＡ、７００μＡ、９００μＡ、１０００μＡ、１１００μＡ、１２００μＡ、１３００μＡおよび１４００μＡの順に増加した。最初にＡＤを誘起した強度を、その後の刺激のために使用した。１４００μＡでＡＤを誘起できなかった場合、その後の日まで続けて、この同じ強度の連鎖を最大１５００μＡまで増加した。ＡＤが、所与の強度にて、３連続の刺激によって誘起された場合、その後、刺激強度を、１００μＡずつ減少させた。５００μＡを下回る刺激強度においては、この強度を、３０μＡずつ減少させた。これらの刺激手順は、ＡＤを誘起するのに必要とされる最も低い強度で刺激を送達する（ＳｕｔｕｌａおよびＳｔｅｗａｒｄ、１９８６、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ５６：７３２−７４６；Ｃａｖａｚｏｓら、１９９１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １１：２７９５−２８０３）。誘起された行動性の発作を、標準的な判定基準に従ってクラス分けし、そしてクラスＩの発作（行動の停止）〜二次的な汎化を伴う複合型部分発作に匹敵するクラスＶの発作（姿勢の緊張の喪失を伴う両側性で強直間代性の運動活性）に分類した。
【００６６】
嗅球に電極の移植を受けたラットに、上に記載されるプロトコールに従って刺激を与えた。初回のＡＤ閾値を決定し、そしてこのＡＤ閾値を、ＡＤ閾値および２−ＤＧ処置の効果に対する、繰り返し誘起したキンドリング性発作の効果を比較するためのベースラインとして使用した。３回目の誘起したＡＤを達成した後、ラットの下位集団に、１日２回のキンドリング刺激の各々の３０分前に、２−ＤＧ（２５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に与え、そしてこれらのラットを、電極を移植した未処置のコントロールラットと比較した（このコントロールラットにも、キンドリング刺激を与えた）。２−ＤＧ処置群に割り振ったラットについての平均のベースラインＡＤ閾値は、９７５±１２５μＡであった。２０回目の刺激の後、達成された平均ＡＤ閾値は、１４００±５７μＡであった。このプロトコールは１５００μＡを超えて拡大しなかったが、このＡＤ閾値に対する効果は、さらに高くなり得る。この未処置ラットにおける初回のＡＤ閾値は、４００±８９μＡであり、そして多くの以前の研究と一致して、この平均ＡＤ閾値は、２０回目の刺激後に、３３０±３５μＡまで減少した。未処置のコントロールラットにおけるＡＤ閾値の予想した減少と対照的に、２−ＤＧによって処置したラットにおけるＡＤ閾値の上昇は、２−ＤＧの明白な鎮痙効果を実証した。
【００６７】
上記ＡＤ閾値に対する２−ＤＧの効果の時間経過を調べるため、および群間の比較を可能にするために、各ラットに対する刺激強度を、ベースラインのＡＤに必要とされる強度によって分け、そしてＡＤを誘起する刺激の数の関数としてプロットした。これらの標準化した刺激強度を、プロットし、そして２−ＤＧ処置群とコントロール群との間で比較した。
【００６８】
これらの結果を、図２Ａ〜図２Ｃに示す。２−ＤＧの投与は、徐々に上昇する鎮痙効果をもたらし、そしてまた、継続的な処置によって抗癲癇効果をもたらした。２−ＤＧを注射したラットの群において、ＡＤを誘起するのに必要とされるＡＤ電流閾値は、徐々に上昇し、そして２０回目の刺激において、１．４５±０．３５μＡのベースラインＡＤ閾値まで上昇した。相対的に、正常なラットにおけるＡＤ電流閾値は、徐々に減少し、そして２０回目の刺激後に、０．８３±０．１５μＡのベースラインまで減少した（処置群と比較した差は有意である、ｐ＝０．０１６、ｔ検定）。この未処置群と比較した２−ＤＧ処置群における閾値の上昇は、鎮痙効果を実証した。キンドリングが、正常にＡＤ閾値の漸減を誘導するので（図２Ａを参照のこと）、慢性的に繰り返し誘起される発作に応答したＡＤ閾値の漸減ではなく、２−ＤＧによって徐々に誘起されるＡＤ閾値の上昇が、抗癲癇誘発効果を実証する。これらの研究の結果は、確立された実験動物モデルにおいて、２−ＤＧが抗痙攣薬および抗癲癇薬の両方として有効であることを実証した。
【００６９】
２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果を、上に記載されるプロトコールに従う貫通線維刺激によって誘起されるキンドリング性発作を経験したラットにおいて確認した。２−ＤＧは、生理食塩水を与えたコントロールラット（ｎ＝１２）と比較して、貫通線維刺激を与えたラット（ｎ＝１５）におけるＡＤ閾値を上昇させた（ｐ＜０．００１、ＡＮＯＶＡ、図２Ｂ）。貫通線維刺激を与え、２−ＤＧで処置したラット（ｎ＝１１）は、最初のクラスＶの全汎性強直間代発作の里程標に到達するために、２７．７±６．０ＡＤを必要とした（生理食塩水処置したコントロールにおける１２．９±１．３ＡＤと比較する）（ｎ＝１０、ｐ＜０．０３、ｔ検定）。２−ＤＧで処置したラットは、クラス３、クラス４、およびクラス５の発作に到達するのに、生理食塩水処置したコントロールより多いＡＤを必要とした（表１、ｐ＜０．０３、ＡＮＯＶＡおよび図２Ｃを参照のこと）。これらの結果は、２−ＤＧが、刺激の場所または発作の発生部位に依存しなかった誘起された発作およびキンドリングの進行に対する、鎮痙効果および抗癲癇効果を有することを、実証した。
【００７０】
【表１】
上記ＡＤ閾値に対する２−ＤＧの効果をまた、繰り返し誘起された発作を経験するキンドリング性ラットについて図３に示す。繰り返し誘起された発作は、最初に１５００μＡ〜２００μＡであったＡＤ閾値の漸減を伴った。２５０ｍｇ／ｋｇの用量での２−ＤＧの腹腔内（ＩＰ）投与は、１日２回刺激した約２〜３週間の間に、１５００μＡに向ってＡＤ閾値の上昇を徐々に誘導た。このことは、２−ＤＧの鎮痙効果が、繰り返しの投与の間に、徐々に発達し続け得ることを示唆する。ＡＤ閾値に対する徐々に上昇する鎮痙効果はまた、ＡＤ閾値が１日２回の２−ＤＧ処置の中止後６週間高いままであったように、非常に持続性であった。
【００７１】
（実施例２）
（海馬切片における同期性バーストに対する２−ＤＧの効果）
キンドリング性ラットにおいて観察した２−ＤＧの鎮痙効果をさらに確かめるために、体外（ｅｘ ｃｏｒｐｏｒａ）でラット海馬切片において、［Ｋ＋］ｏの上昇によって誘導される同期性バーストに対する２−ＤＧの効果を、評価した。
【００７２】
これらの実験において、生後１４日目〜生後３５日目の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、麻酔し、そして断頭した。脳を取り出し、そしてこれを、９５％のＯ２および５％のＣＯ２で継続的にバブリングした氷冷した人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）（１２４ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１．２５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１．５ｍＭのＭｇＳＯ４、および２６ｍＭのＮａＨＣＯ３含有、１０ｍＭのグルコース補充）に移した。横断海馬切片（約４００ミクロン）を、Ｌｅｉｃａ ＶＴ１０００ｓビブラトーム（Ｗｅｔｚｌａｒ Ｇｅｒｍａｎｙ）上で調製した。この切片を、室温で１時間回復させ、次いで７．５ｍＭの［Ｋ＋］ｏを含むＡＣＳＦ中の３４℃のインターフェース型記録チャンバー（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ）に移した。細胞外記録を、１５０ｍＭのＮａＣｌで満たしたガラス管微小電極を使用したＡｘｉｏｃｌａｍｐ ２Ｂ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｒｅｓｔ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）によってＣＡ３領域から作成した。データを、記録し、そしてＰＣｌａｍｐ８（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して分析した。
【００７３】
同期性バーストを、７．５ｍＭの最終濃度まで［Ｋ＋］ｏを補充したＡＣＳＦ中で海馬切片をインキュベートすることによって誘導した。ベースラインの記録を、高い［Ｋ＋］ｏに対して１時間曝露し、そしてバースト頻度が安定化した後に得た。その後、バーストを、１ｍＭの２−ＤＧを含むＡＣＳＦ中で記録した。これらの実験の結果を、図４Ａ〜図４Ｃに示す。このバースト頻度は、図４Ｂおよび図４Ｃの記録ならびに図５Ａおよび図５Ｂの棒グラフに示すように、２−ＤＧの付加後に徐々に減少した。
【００７４】
図５Ｂに示すように、２−ＤＧの鎮痙効果は、７．５ｍＭの［Ｋ＋］ｏを含むが、２−ＤＧを含まないＡＣＳＦへ海馬切片を戻した後、６０分程度持続した。この知見は、２−ＤＧがグルコーストランスポーターによって取り込まれた後に細胞中に捕捉され、そして２−ＤＧは、この組織からおそらく流出しないことを実証する、以前の研究と合致した。
【００７５】
２−ＤＧの鎮痙効果が、解糖の阻害の結果としての神経細胞および脳細胞に対する減少したエネルギー供給に起因するか否かをさらに決定するために、バーストに対する２−ＤＧの効果を、ラクテートが代替的なエネルギー源として供給される場合に、評価した。図５Ｃで実証される通り、１ｍＭの２−ＤＧ添加は、２０ｍＭのラクテートの存在下において、バーストを減少させ、このことは、２−ＤＧの鎮痙効果が、２−ＤＧによる解糖の阻害を介するエネルギー供給の減少に起因し得えないことを示す。
【００７６】
（実施例３）
（ヨードアセテートによる同期性バーストの減少）
上に示した結果が、抗解糖効果に起因することを確かめるために、実施例２に示した実験を、２００ｕＭのヨードアセテート（解糖酵素グリセルアルデヒドリン酸デヒドロゲナーゼ（ＥＣ １．２．１．１２）のインヒビター）の存在下において、１０ｍＭのグルコースまたは１０ｍＭのラクテートを補充したＡＣＳＦを使用して繰り返した。これらの実験の結果を、図６および図７に示す。図６は、１０ｍＭの［Ｋ＋］ｏ、１０ｍＭのグルコース、および２０ｍＭのラクテートを含むＡＣＳＦ中の海馬切片から得たベースラインの同期性バーストの速度を示す。バースト頻度の減少を、図７にグラフ形態で示す。ヨードアセテートは、同期性バーストを減少させ、これはまた、グリセルアルデヒドリン酸デヒドロゲナーゼの阻害によって解糖を阻害することが、神経の同期性（ｎｅｕｒａｌ ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）（種々の発作障害に関連する細胞の事象）を減少させるための有効な手段であることを実証した。
【００７７】
（実施例４）
（海馬切片において誘導された同期性バーストに対するエネルギー源の効果）
また、２−ＤＧの鎮痙作用をさらに調査するために、癲癇のバースト放電に対するグルコースの欠乏の効果を、評価した。
【００７８】
同期性バースト放電に対するグルコース欠乏の効果を、実施例２に記載される方法を使用して、体外でラット海馬切片において調べた。自発的な同調性バーストを、７．５ｍＭの［Ｋ＋］ｏを補充した１０ｍＭのグルコースを含むＡＣＳＦ中に約１時間おき、次いで１０ｍＭのラクテートまたは１０ｍＭのピルベートを補充したグルコースを含まないＡＣＳＦにおいたＣＡ３において記録した。これらの実験の結果を、図８に示す。１０ｍＭのグルコースにおけるベースラインでの平均バースト頻度を、約３．８秒間のバースト間の間隔を有する規則性であると見出した。このバースト間の間隔は、この切片を、１０ｍＭのラクテートを補充したグルコースを含まないＡＣＳＦに曝した場合に２４秒間まで増加した。これは、グルコース欠乏の鎮痙効果を示す。この効果は、迅速に誘導され、そして可逆的であり、５〜１０分間以内に遅滞効果が観察され、そして１０ｍＭのグルコースを含むＡＣＳＦに戻した後、１０分以内にベースライン値まで回復した。同様の結果を、グルコースを１０ｍＭのピルベートで置換した場合に見出した。これらの結果は、グルコースの除去および代替的なエネルギー源（例えば、ラクテートまたはピルベート）による置換が、ＣＡ３において同期性バーストを抑制し、そして鎮痙効果を有することを実証した。
【００７９】
（実施例５）
（動物において神経障害性疼痛の症状を緩和するための２−ＤＧの使用）
海馬切片における急激な鎮痙特性を有し、そして癲癇のキンドリングモデルにおける繰り返し誘起されたネットワークの同調の結果を防止する、２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＤＧ）の効果を、神経障害性疼痛の処置について評価した。２−ＤＧの効果を、神経障害性疼痛の緩い坐骨神経結紮ラットモデルにおいて調べた。このモデルは、過感受性の型である機械的痛覚過敏および温熱性痛覚過敏ならびに異痛症を含むヒトの状態に対して多くの類似性を示す。神経障害性疼痛に対する２−ＤＧの効果を、標準的な方法にしたがって、機械的刺激および機械的異痛症の発症に対する後肢の撤退時間の測定によって評価した。
【００８０】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ、２５０〜３５０ｇ）を、全ての動物が最初に外科的手順および外科的処置の前に正常な応答を有したことを検証するために、増加性の直径の規格化Ｖｏｎ Ｆｒｙｅフィラメントによる後肢の機械的刺激に対する応答において、後肢の撤退時間を測定することによって行動について試験した。Ｖｏｎ Ｆｒｙｅ法において、動物を、金網の床上におき、そしてその後肢を、撤退が観察されるまで、増加性の直径の規格化フィラメントによってなでる。撤退を誘起するフィラメントのサイズが、Ｖｏｎ Ｆｒｙｅスコアである。正常で無害性のフィラメントが撤退をもたらす場合、より小さいフィラメントに対する撤退は、痛覚過敏、または機械的異痛症を示し、そして疼痛の基準と見なされる。ベースラインの撤退スコアを使用して、坐骨神経結紮および２−ＤＧによる処置の効果を評価した。
【００８１】
ベースラインの測定値を得た後、次いで動物を、７０ｍｇ／ｋｇのケタミン（ＩＰ）と７ｍｇのキシラジン（ＩＭ）との組み合わせによって麻酔した。この坐骨神経を、大腿二頭筋を通る鈍的切開（ｂｌｕｎｔ ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ）によって大腿中央のレベルで曝した。この神経を、付随する組織から離し、そして４本の結紮糸（４．０クロムガット）を、約１ｍｍの間隔をあけておいた。神経幹が、４０×の解剖顕微鏡によって見た場合にちょうどむき出しに狭窄されるようにこれらの結紮糸を慎重に結んだ。この程度の狭窄は、表面の神経鞘の脈管を通る循環を遅らせるが、この循環を止めない。この切開を、層状に閉じ、そして手術直後の期間の間、この動物を、外科的手順に対する予想外であり、そして望ましくない反応を示す行動の兆候（体重または食欲の減少、毛繕いの欠如または移動運動の喪失）についてモニタリングした。
【００８２】
後肢撤退反応を、機械的異痛症および痛覚過敏が外科的結紮の結果として誘導されたことを検証するために、術後に評価した。外科的手順の３日後、動物は、ベースラインの試験において撤退を誘起しなかったより小さい直径のフィラメント（より低いＶｏｎ Ｆｒｙｅスコア）による機械的刺激に応答する後肢撤退を示した。このことは、異痛症の発症を示す（図９を参照のこと、ｐ＜０．００１、ＡＮＯＶＡ）。神経障害性の撤退反応を伴う２０匹の動物に、機械的刺激による評価の３０分前に、ＩＰに２５０ｍｇ／ｋｇの２−ＤＧ（ｎ＝１０）、またはＩＰに２５０ｍｇ／ｋｇの生理食塩水（ｎ＝１０）を無作為に与えた。２−ＤＧによる処置は、生理食塩水処置のコントロールと比較して機械的異痛症を急激に減少させた（機械的刺激に対する感受性の減少およびＶｏｎ Ｆｒｙｅスコアの増加によって示される）。２−ＤＧによる処置は、任意の明らかな運動障害または行動障害をもたらさなかった。感受性の減少は、早くも１日目から観察され、そして処置の第２日目において、継続的な改善またはＶｏｎ Ｆｒｙｅスコアの増加の傾向があるようであった（図９を参照のこと）。生理食塩水処置した動物と２−ＤＧ処置した動物との間の差は、処置の１日目（ｐ＝０．０４４（対生理食塩水））および処置の２日目（ｐ＜０．００１（対生理食塩水））において有意であった。このことは、神経障害性疼痛の基準が、２−ＤＧによって減少したことを実証する。これらの疼痛減少効果は、投与の４〜５日後に弱まったか、または消滅した。
【００８３】
本明細書中に引用される全ての特許、特許出願、科学論文ならびに他の出典および参考文献は、あたかも本願においてその全体が明確に示されるかのように、その教示の全範囲について本明細書中に参考として明確に援用される。
【００８４】
前述の開示は本発明の特定の具体的な実施形態を強調すること、および全ての改変またはそれと等価である代替物は添付の特許請求の範囲に示されるような本発明の精神および範囲内であることが、理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】図１は、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼの２−ＤＧによる阻害を示す、哺乳動物細胞中の解糖において起こる化学反応の一部およびその酵素メディエーターの概略図である。
【図２Ａ】図２Ａ〜図２Ｃは、後発射（ＡＤ）閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そしてキンドリング性発作に対する２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果を実証する。図２Ａは、後発射（ＡＤ）閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そして１秒間持続する６２ヘルツの１ミリ秒の嗅球刺激によって誘起されるキンドリング性発作に対する２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果を実証する。図２Ｂは、１秒間持続する６２ヘルツの１ミリ秒の貫通線維の刺激によって誘起されるキンドリング性発作を経験したラットのＡＤ閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そして２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果が、キンドリング性発作を誘起する刺激の部位に依存しないことを示す。図２Ｃは、２−ＤＧが、貫通線維の刺激によって誘起されるキンドリングの進行を妨げることを示す。刺激の３０分前に腹腔内に２５０ｍｇ／ｋｇの用量で２−ＤＧによって処置されたラットにおいて、さらなる発作は、クラスＩＩＩの発作、クラスＩＶの発作、およびクラスＶの発作の里程標に到達するために必要とされた。これは、２−ＤＧが、ＡＤ（発作）閾値を上昇させることによる鎮痙効果だけでなく、繰り返される発作に応答するキンドリングの進行を遅滞させることによる抗癲癇効果も有することを示す。
【図２Ｂ】図２Ａ〜図２Ｃは、後発射（ＡＤ）閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そしてキンドリング性発作に対する２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果を実証する。図２Ａは、後発射（ＡＤ）閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そして１秒間持続する６２ヘルツの１ミリ秒の嗅球刺激によって誘起されるキンドリング性発作に対する２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果を実証する。図２Ｂは、１秒間持続する６２ヘルツの１ミリ秒の貫通線維の刺激によって誘起されるキンドリング性発作を経験したラットのＡＤ閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そして２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果が、キンドリング性発作を誘起する刺激の部位に依存しないことを示す。図２Ｃは、２−ＤＧが、貫通線維の刺激によって誘起されるキンドリングの進行を妨げることを示す。刺激の３０分前に腹腔内に２５０ｍｇ／ｋｇの用量で２−ＤＧによって処置されたラットにおいて、さらなる発作は、クラスＩＩＩの発作、クラスＩＶの発作、およびクラスＶの発作のマイルストンに到達するために必要とされた。これは、２−ＤＧが、ＡＤ（発作）閾値を上昇させることによる鎮痙効果だけでなく、繰り返される発作に応答するキンドリングの進行を遅滞させることによる抗癲癇効果も有することを示す。
【図２Ｃ】図２Ａ〜図２Ｃは、後発射（ＡＤ）閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そしてキンドリング性発作に対する２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果を実証する。図２Ａは、後発射（ＡＤ）閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そして１秒間持続する６２ヘルツの１ミリ秒の嗅球刺激によって誘起されるキンドリング性発作に対する２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果を実証する。図２Ｂは、１秒間持続する６２ヘルツの１ミリ秒の貫通線維の刺激によって誘起されるキンドリング性発作を経験したラットのＡＤ閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そして２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果が、キンドリング性発作を誘起する刺激の部位に依存しないことを示す。図２Ｃは、２−ＤＧが、貫通線維の刺激によって誘起されるキンドリングの進行を妨げることを示す。刺激の３０分前に腹腔内に２５０ｍｇ／ｋｇの用量で２−ＤＧによって処置されたラットにおいて、さらなる発作は、クラスＩＩＩの発作、クラスＩＶの発作、およびクラスＶの発作のマイルストンに到達するために必要とされた。これは、２−ＤＧが、ＡＤ（発作）閾値を上昇させることによる鎮痙効果だけでなく、繰り返される発作に応答するキンドリングの進行を遅滞させることによる抗癲癇効果も有することを示す。
【図３】図３は、１５００μＡｍｐの強度で反復性のＡＤを最初に経験していたラットのＡＤ閾値を実証する。３回目に誘起されたＡＤの後、２−ＤＧは、各刺激の前に、腹腔内（ＩＰ）に２５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され（ｘ軸のすぐ上にある第１の棒によって示される）、そして代表的には、キンドリングによって誘起される繰り返されるＡＤとによって観察されるＡＤ閾値の漸減（進行の基準とみなされる）を防ぐようであった。この２−ＤＧ処置は、２０回目のＡＤの後、約８週間の期間および約４０回のさらなるＡＤの後に中止され、約２００μＡｍｐまでのＡＤ閾値の漸減があった。その後、２−ＤＧの投与は、再度開始され（ｘ軸のすぐ上にある第２の棒によって示される）、そして約２〜３週間の期間の間にＡＤ閾値を１５００μＡｍｐまで上昇させた。
【図４】図４Ａ〜図４Ｃは、ラット海馬脳切片における増加したカリウム（Ｋ＋）イオン濃度によって誘導されるＣＡ３における同期性の自発的なバースト放電の電気生理学的な追跡である。図４Ａは、図４Ｂおよび図４Ｃにおいて、より緩徐な速度にて示される、自発的な癲癇の放電のマルチスパイク細胞外領域記録（ｍｕｌｔｉｓｐｉｋｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｉｅｌｄ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ）を示す。ベースラインの癲癇放電の頻度は、図４Ｂに示され、そして図４Ｃは、１ｍＭの２−ＤＧのバス適用後の頻度である。これらの記録は、２−ＤＧのバス適用による癲癇のバーストの減少を示す。
【図５Ａ】図５Ａ〜図５Ｃは、以下を示すグラフ表示である：（ａ）ＣＡ３におけるバースト放電に対する２−ＤＧの鎮痙作用の時間経過、（ｂ）通常のＡＣＳＦに戻した後の洗い流しの間持続した、３０分間バス適用した２−ＤＧの長期にわたる鎮痙効果、および（ｃ）２−ＤＧによる癲癇のバーストの減少が、ラクテートが代替的な細胞のエネルギー源として提供される場合に持続すること。
【図５Ｂ】図５Ａ〜図５Ｃは、以下を示すグラフ表示である：（ａ）ＣＡ３におけるバースト放電に対する２−ＤＧの鎮痙作用の時間経過、（ｂ）通常のＡＣＳＦに戻した後の洗い流しの間持続した、３０分間バス適用した２−ＤＧの長期にわたる鎮痙効果、および（ｃ）２−ＤＧによる癲癇のバーストの減少が、ラクテートが代替的な細胞のエネルギー源として提供される場合に持続すること。
【図５Ｃ】図５Ａ〜図５Ｃは、以下を示すグラフ表示である：（ａ）ＣＡ３におけるバースト放電に対する２−ＤＧの鎮痙作用の時間経過、（ｂ）通常のＡＣＳＦに戻した後の洗い流しの間持続した、３０分間バス適用した２−ＤＧの長期にわたる鎮痙効果、および（ｃ）２−ＤＧによる癲癇のバーストの減少が、ラクテートが代替的な細胞のエネルギー源として提供される場合に持続すること。
【図６】図６は、ラット海馬脳切片における増加した［Ｋ＋］ｏによって誘導されるＣＡ３における同期生の自発的なバースト放電の電気生理学的な追跡であり、そしてヨードアセテートのバス適用による癲癇のバーストの減少を示す。
【図７】図７は、ヨードアセテートによる癲癇のバーストの減少が、ラクテートが代替的な細胞のエネルギー源として提供される場合に持続することを示すグラフ表示である。
【図８】図８は、グルコースの除去および代替的なエネルギー源（例えば、ラクテートまたはピルベート）による置換が、ＣＡ３において同期性バーストを抑制することを実証するグラフ表示であり、これは、解糖を減少させること（この場合においては、基質としてのグルコースを除去することによる）が、鎮痙効果を有することを確認する。
【図９】図９は、Ｖｏｎ Ｆｒｙｅフィラメント分析を使用した神経障害性疼痛の測定の結果を示す。結果は、ＡＮＯＶＡ（ｐ＝０．０３７）によって統計学的に分析された。生理食塩水処置は、正常なベースラインレベルに向かって応答を回復する傾向があったが、２−ＤＧの投与は、Ｖｏｎ Ｆｒｙｅスコアを増加させ、そして生理食塩水処置と比較して痛覚過敏を有意に減少させた。２−ＤＧの効果は、４日後に減少した。
【技術分野】
【０００１】
本願は、本明細書中に参考として明確に援用される米国仮特許出願第６０／５８０，４３６号（２００４年６月１７日出願）に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈによる助成金番号ＮＳ０２５０２０の下で政府支援によってなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、動物において発作性障害を緩和するための方法に関する。特に、本発明は、脳細胞においてその代謝の完全性を維持しつつ解糖を調節することによる癲癇の軽減に関する。具体的に、本発明は、疼痛、および特に神経障害性疼痛を含む発作、癲癇ならびに神経学的機能および神経精神医学的機能における他の発作性の変化を処置するための、抗解糖化合物（例えば、２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＤＧ））の抗痙攣剤および抗癲癇剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
（２．発明の背景）
中枢神経系の機能は、発作、失神、疼痛、片頭痛、および一過性虚血を含む種々の発作性の変化によって損なわれ得る。脳の神経細胞は、非常に複雑であるが、組織化された様式で機能する。神経細胞のある程度または全ての機能の一時的な突然の中断は、「発作」をもたらす。各個体は、「発作の閾値」または発作に抵抗するレベルを有し：この閾値は、各者さまざまであり、それらの遺伝子構造および他の発症因子にほぼ起因する（非特許文献１）。
【０００５】
繰り返される発作を有する傾向にある者は、癲癇に罹患し得る。癲癇は、成人２００人に１人が発症し、そして小児１００人に１人が発症する、共通の深刻な神経学的状態についての総称である（非特許文献２）。癲癇は、脳における発作性の激しい放電によって引き起こされる短い不随意行動性の変化である発作の再発所見によって定義される。癲癇の原因は異種性であり、そしてこの原因としては、誕生から老衰までの任意の時点で存在し得る多種多様な遺伝的な病因、代謝性の病因、発育性の病因、外傷性の病因、腫瘍性の病因、および血管性の病因が挙げられる。
【０００６】
癲癇の診断は、臨床的判断に基づき、そして脳波によって裏付けられ得、そしていくつかの場合において、ＭＲＩおよび血液検査によって裏付けられ得る。発作は、内在する病因または病理の症状の発現と見なされ得る。ときとして、癲癇は、内在する病因を直接処置することによって寛解され得るが、異常な放電および発作を抑制する抗痙攣薬物（例えば、フェニトイン、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェルバメート、およびトピラメートなど）は、慣習的な処置の中心である（非特許文献３）。現在、利用可能な抗痙攣薬物は、約５０％の患者において発作を抑制するのに有効であり、別の３０〜３５％の患者においては中程度に有効であって発作を軽減させ、そして残りの１５％〜２０％の患者においては有効ではない。現在使用される抗痙攣薬物の作用機構は、複雑であり、そしてそのほとんどの部分については不明であるが、鎮痙作用の共通の一般的な様式は、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）チャネル機能の拮抗作用（反復的な頻度依存性のニューロン放電（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）を改変する）、およびγ−アミノ酪酸およびグルタミン酸媒介性のシナプス伝達の改変（神経回路における興奮と阻害とのバランスを都合よく変える）を含む。これらの薬物はまた、他の発作性障害の処置に有効であり、この障害としては、失神、痙攣性の失神、片頭痛、神経障害性疼痛、ならびに双極性障害、情動障害、不安障害、ストレス障害、および衝動障害（ｉｍｐｕｌｓｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を含む、発作性かまたは間欠性である行動の異常を伴う神経精神医学的状態が挙げられる。さらに、抗痙攣薬はまた、神経保護を提供し、そして脳卒中および虚血の実験モデルにおいて梗塞のサイズを減少させる。
【０００７】
神経外科手術は、薬物処置が有効でない少ない割合の者における代替的な処置様式である。現代の医薬による処置にもかかわらず再発性の発作を有し続ける患者（約５０％の患者）は、医学的に難治性であると見なされ、そしてこれらの患者の下位集団は、発作の頻度および認知の減退の上昇のような進行性の特徴を示す。医学的に難治性の癲癇を有する患者は、通常、外科的切除（ｓｕｒｇｉｃａｌ ｒｅｓｅｃｔｉｖｅ）による処置を検討され、この処置は、局所的な刺激性病変が同定され得る場合に治癒的であり得る。しかし、難治性の癲癇を有する特定の患者は、これらの患者における複数の刺激性病変の存在に起因して、外科手術による処置の候補者ではない。これは、特に小児ついて当てはまり、これらの小児については、抗癲癇医薬に対して良好に応答しない下位集団が存在する。このような患者について、代替的な治療様式は、治療食（具体的に、「ケトン誘発食」として公知である高脂肪食）である。多くの場合において、このケトン誘発食は、有効であり、かつときとして劇的な、発作の抑制および認知機能の改善をもたらし得る。
【０００８】
ケトン誘発食は、慣習的な抗痙攣薬による薬物療法に十分に応答しなかった癲癇を有する小児において数十年間利用されてきた（非特許文献４；非特許文献５）。非常に低い炭水化物を伴うか、または全く炭水化物を伴わず、そして成長のために適したタンパク質のみを伴う高い脂肪摂取量からカロリーを得る、この治療食の鎮痙作用は、ケトーシスおよびケトン（β−ヒドロキシ酪酸およびアセトアセテート）の生成に関する。このケトン誘発食は、極めて効果的であり得、そして重篤な癲癇を有する患者のかなりの下位集団において発作を減少させ得るが、この治療食がどのようにして鎮痙効果をもたらすのかについての理解は、限定されている。ケトン誘発食の目立った特徴の１つは、この鎮痙効果は、この治療食を始めた後、少なくとも数日間〜数週間の間に発現するが、非常に僅かな量の炭水化物の摂取によってでさえ迅速に消失することである。この治療食がケトーシスを誘導し、そしてケトン体（とりわけ、β−ヒドロキシ酪酸およびアセトアセテート）を産生させるが、実験モデルにおいて、ケトン体は、一貫して鎮痙効果または抗癲癇効果と相関しない（非特許文献６；非特許文献７）。
【０００９】
その一般的な効力にもかかわらず、ケトン誘発食によって患者（特に、小児）を治療することは、いくつかの不利益を有する。この治療食の開始は、代表的には最長で１週間までの入院を必要とし、そしてこの治療食の効果および利点（すなわち、発作の減少）は、通常すぐには表れず、この治療食が始められたときから１週間〜３ヶ月遅れて表れる。この治療食の維持は、困難である。なぜならこれは、特定の比（通常は、脂肪 対 他の全ての栄養素が３：１〜４：１）の栄養素のバランスを必要とし、そしてたとえ最小限の量でも炭水化物の摂取は、この治療食の発作緩和の利点を排除し得るからである。この治療食自体の副作用としては、悪心、嘔吐、便秘、鬱、不眠、傾眠、不安定（ｃｒａｎｋｉｎｅｓｓ）、集中力の低下、腎石、体重増加、血清コレステロールの上昇、およびアシドーシスが挙げられる（非特許文献８）。さらに、この治療食は、成人において限定的な有効性を有し、そしてこれを、乳製品に対してアレルギー性である小児に使用するのはさらに困難であり得る。
【非特許文献１】Ｓｔａｆｓｔｒｏｍ、「Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ｉｎ Ｒｅｖｉｅｗ」、１９９８年、第１９号、ｐ．３３５−３４４
【非特許文献２】ＨａｕｓｅｒおよびＨｅｒｓｄｏｒｆｆｅｒ、「ＥＰＩＬＥＰＳＹ：ＦＲＥＱＵＥＮＣＹ，ＣＡＵＳＥＳ ＡＮＤ ＣＯＮＳＥＱＵＥＮＣＥＳ」、１９９０年、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｄｅｍｏｓ
【非特許文献３】ＲｈｏおよびＳａｎｋａｒ、「Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ」、１９９９年、第４０巻、ｐ．１４７１−１４８３
【非特許文献４】Ｗｉｌｄｅｒ、「Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ」、１９２１年、第２巻、ｐ．３０７−３０８
【非特許文献５】Ｆｒｅｅｍａｎら、「Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ」、１９９８年、第１０２巻、ｐ．１３５８−１３６３
【非特許文献６】ＳｔａｆｓｔｒｏｍおよびＢｏｕｇｈ、「Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、２００３年、第６巻、ｐ．６７−７９
【非特許文献７】Ｂｏｕｇｈら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９９年、第２１巻、ｐ．４００−４０６
【非特許文献８】Ｂａｌｌａｂａｎ−Ｇｉｌら、「Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ」、１９９８年、第３９巻、ｐ．７４４−７４８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、現在利用可能な抗癲癇薬物および神経外科手術の代替手段を使用して癲癇（特に、医学的に難治性の癲癇）を処置するための方法および化合物の開発に対する必要性が、当該分野において存在する。使用および維持がより容易であり、そして副作用が少なく、かつノンコンプライアンスによる重篤な結果が少ない、ケトン誘発食以外の治療的に有効な食事法（ｄｉｅｔａｒｙ ｍｅｔｈｏｄ）を開発する必要性もまた、存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、解糖、および他の（動物において発作性障害を開始するか、維持するか、または持続させることに関与する細胞において解糖を調節するように二次的に変えられる）代謝経路を調節することによって発作性障害（特に、癲癇、痙攣および神経障害性疼痛）を緩和するための方法を提供する。好ましい実施形態において、この動物は、ヒトであり、より好ましくは癲癇を有するヒトであり、そして最も好ましくは医学的に難治性の癲癇もしくは薬物抵抗性の癲癇を有する成人のヒトまたは若年の（ｊｕｖｅｎｉｌｅ）ヒトである。
【００１２】
本発明は、動物において発作性障害（好ましくは癲癇、痙攣および神経障害性疼痛）を処置するための方法を提供し、この方法は、その必要がある動物に有効量の抗解糖化合物を投与する工程を包含する。好ましい実施形態において、この抗解糖化合物は、解糖酵素を阻害し、この解糖酵素としては、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、この化合物は、２−デオキシグルコース（２−ＤＧ）または動物において２−デオキシグルコースに変換されるその誘導体である。代替的な実施形態において、この化合物は、グルコースの関連デオキシ置換体（例えば、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−デオキシ−Ｄ−グルコース、５−デオキシ−Ｄ−グルコース、他のデオキシ−グルコース置換体の組み合わせ（例えば、２，ｎ−デオキシ−Ｄ−グルコース（ｎは３〜５である）、式ｎ，ｍデオキシ−Ｄ−グルコースの順列によって示される化合物（ｎが２〜５でありそしてｍがｎを除く２〜５の整数である）））である。さらなる実施形態は、２−ＤＧ（例えば、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）へと代謝され得る糖、ならびに二糖実施形態（例えば、２−ＤＧを含むラクトースアナログおよび２−ＤＧを含むスクロースアナログ）ならびにハロゲン化したデオキシ糖の誘導体および他の（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖の誘導体（例えば、フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、２−ＤＧへと代謝される（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖、および２−ＤＧと同様の抗解糖効果を有する抗解糖化合物（例えば、３−ブロモピルビン酸）を含む。代替的な実施形態において、本発明に従う抗解糖化合物はグルコーストランスポーターを阻害し、この抗解糖化合物としては、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１遺伝子によってコードされる，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる代替的な実施形態において、本方法は、細胞と、細胞において代謝の完全性を支持するのに十分である量のラクテート、ピルベート、アセトアセテートまたはβ−ヒドロキシ酪酸とを接触させる工程をさらに包含する。好ましくは、この発作性障害は、癲癇であり、最も好ましくは医学的に難治性の癲癇または薬物抵抗性の癲癇である。好ましい実施形態において、発作の頻度または出現は、約５０％、より好ましくは約７５％、および最も好ましくは約９５％減少する。あるいは、この発作性障害は、神経障害性疼痛である。
【００１３】
本発明は、動物において発作性障害（特に、癲癇、痙攣および神経障害性疼痛）を予防するための方法を提供し、この方法は、その必要がある動物に有効量の抗解糖化合物を投与する工程を包含する。好ましい実施形態において、この抗解糖化合物は、解糖酵素を阻害し、この抗解糖化合物としては、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、この化合物は、２−デオキシグルコースまたは動物において２−ＤＧへと変換される２−ＤＧの誘導体である。代替的な実施形態において、この化合物は、グルコースの関連デオキシ置換体（例えば、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−デオキシ−Ｄ−グルコース、５−デオキシ−Ｄ−グルコース、他のデオキシ−グルコース置換体の組み合わせ（例えば、２，ｎ−デオキシ−Ｄ−グルコース（ｎは３〜５である）、式ｎ，ｍデオキシ−Ｄ−グルコースの順列によって示される化合物（ｎが２〜５でありそしてｍがｎを除く２〜５の整数である）））である。さらなる実施形態は、２−ＤＧ（例えば、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）へと代謝され得る糖、および二糖実施形態（例えば、２−ＤＧを含むラクトースアナログおよび２−ＤＧを含むスクロースアナログ）ならびにハロゲン化したデオキシ糖の誘導体および他の（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖の誘導体（例えば、フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、２−ＤＧへと代謝される（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖、および２−ＤＧと同様の抗解糖効果を有する抗解糖化合物（例えば、３−ブロモピルビン酸）を含む。代替的な実施形態において、本発明に従う抗解糖化合物は、グルコーストランスポーターを阻害し、この抗解糖化合物としては、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１遺伝子によってコードされる，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２ＡＩ０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる代替的な実施形態において、本方法は、細胞と、細胞において代謝の完全性を支持するのに十分である量のラクテート、ピルベート、アセトアセテートまたはβ−ヒドロキシ酪酸とを接触させる工程をさらに包含する。好ましくは、この発作性障害は、癲癇であり、最も好ましくは医学的に難治性の癲癇または薬物抵抗性の癲癇である。好ましい実施形態において、発作の頻度または出現は、約５０％、より好ましくは約７５％、および最も好ましくは約９５％減少する。あるいは、この発作性障害は、神経障害性疼痛である。
【００１４】
特定のさらなる実施形態において、本発明によって提供される方法は、神経細胞および脳切片において癲癇の同期性のバースト（ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ ｂｕｒｓｔｉｎｇ）を減少させる。これらの実施形態において、この方法は、この細胞と、有効量の抗解糖化合物とを接触させる工程を包含する。好ましい実施形態において、この抗解糖化合物は、解糖酵素を阻害し、この抗解糖化合物としては、ヘキソキナーゼ（２．７．１．１）、グルコキナーゼ（２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（２．７．１．４０）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、この化合物は、２−デオキシグルコースまたは動物において２−ＤＧへと変換される２−ＤＧの誘導体である。代替的な実施形態において、この化合物は、グルコースの関連デオキシ置換体（例えば、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−デオキシ−Ｄ−グルコース、５−デオキシ−Ｄ−グルコース、他のデオキシ−グルコース置換体の組み合わせ（例えば、２，ｎ−デオキシ−Ｄ−グルコース（ｎは３〜５である）、式ｎ，ｍデオキシ−Ｄ−グルコースの順列によって示される化合物（ｎが２〜５でありそしてｍがｎを除く２〜５の整数である）））である。さらなる実施形態は、２−ＤＧへと代謝され得る糖（例えば、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）、および二糖実施形態（例えば、２−ＤＧを含むラクトースアナログおよび２−ＤＧを含むスクロースアナログ）ならびにハロゲン化したデオキシ糖の誘導体および他の（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖の誘導体（例えば、フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、２−ＤＧへと代謝される（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖、および２−ＤＧと同様の抗解糖効果を有する抗解糖化合物（例えば、３−ブロモピルビン酸）を含む。代替的な実施形態において、この抗解糖化合物はグルコーストランスポーターを阻害し、この抗解糖化合物としては、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この神経細胞は、哺乳動物の神経細胞であり、より好ましくはヒトの神経細胞であり、および最も好ましくは成人のヒト神経細胞または若年のヒト神経細胞である。
【００１５】
さらなる実施形態において、本発明によって提供される方法は、動物において疼痛（特に、神経障害性疼痛）を予防するか、または疼痛を処置するために使用される。これらの実施形態において、この方法は、動物に有効量の抗解糖化合物を投与する工程を包含する。好ましい実施形態において、この抗解糖化合物は、解糖酵素を阻害し、この抗解糖化合物としては、ヘキソキナーゼ（２．７．１．１）、グルコキナーゼ（２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（２．７．１．４０）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、この化合物は、２−デオキシグルコースまたは動物において２−ＤＧへと変換される２−ＤＧの誘導体である。代替的な実施形態において、この化合物は、グルコースの関連デオキシ置換体（例えば、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−デオキシ−Ｄ−グルコース、５−デオキシ−Ｄ−グルコース、他のデオキシ−グルコース置換体の組み合わせ（例えば、２，ｎ−デオキシ−Ｄ−グルコース（ｎは３〜５である）、式ｎ，ｍデオキシ−Ｄ−グルコースの順列によって示される化合物（ｎが２〜５でありそしてｍがｎを除く２〜５の整数である）））である。さらなる実施形態は、２−ＤＧへと代謝され得る糖（例えば、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）、および二糖実施形態（例えば、２−ＤＧを含むラクトースアナログおよび２−ＤＧを含むスクロースアナログ）ならびにハロゲン化したデオキシ糖の誘導体および他の（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖の誘導体（例えば、フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、２−ＤＧへと代謝される（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖、および２−ＤＧと同様の抗解糖効果を有する抗解糖化合物（例えば、３−ブロモピルビン酸）を含む。代替的な実施形態において、この抗解糖化合物はグルコーストランスポーターを阻害し、この抗解糖化合物としては、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）であるが、これらに限定されない。好ましくは、この動物は、哺乳動物であり、より好ましくはヒトであり、そして特に、神経障害性疼痛に罹患するヒトである。
【００１６】
本発明はまた、本発明の方法に従って処方される、２−デオキシグルコースもしくは動物において２−ＤＧへと変換されるその誘導体、または関連デオキシ置換グルコース化合物（例えば、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−デオキシ−Ｄ−グルコース、５−デオキシ−Ｄ−グルコース、他のデオキシ−グルコース置換体の組み合わせ（例えば、２，ｎ−デオキシ−Ｄ−グルコース（ｎは３〜５である）、式ｎ，ｍデオキシ−Ｄ−グルコースの順列によって示される化合物（ｎが２〜５でありそしてｍがｎを除く２〜５の整数である））、２−ＤＧへと代謝され得る糖（例えば、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）、および二糖実施形態（例えば、２−ＤＧを含むラクトースアナログおよび２−ＤＧを含むスクロースアナログ）、ならびにハロゲン化したデオキシ糖の誘導体および他の（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖の誘導体（例えば、フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、２−ＤＧへと代謝される（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖、および２−ＤＧと同様の抗解糖効果を有する抗解糖化合物（例えば、３−ブロモピルビン酸）を含有する薬学的組成物を提供する。薬学的に受容可能な賦形剤、アジュバント、または投与の様式に適合した他の成分と一緒に処方される本発明の薬学的組成物が、提供され、この投与の様式としては、経口経路、非経口経路および局所投与経路が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本発明の方法は、それらが、毒性が低い化合物、または発作障害を処置するために現在使用される抗痙攣薬物および抗癲癇薬物より小さいか、もしくは穏やかな副作用を有する化合物の投与を含むので、有利である。本発明の方法はまた、実行の容易さ、より容易でありかつより可能であるそれらの投与のコンプライアンス、処置コンプライアンスを避けるか、または無視する機会がより少ないこと、血清脂質レベルおよび血清コレステロールレベルに対するより小さい影響、体重減少、より迅速な有効性、およびモニタリングの容易さに起因して、食事方法（例えば、先行技術において公知であるケトン誘発食）より有利である。本発明の方法は、侵襲性がより低くかつ不可逆性がより低い点で、神経外科手術と比較して有利である。
【００１８】
本発明の特定の好ましい実施形態は、以下の特定の好ましい実施形態のより詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
【００１９】
本発明の理解は、図面を参照することによって容易になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明は、動物（特に、ヒトであり、そして医学的に難治性の癲癇を有する小児が挙げられる）において発作性障害（特に、癲癇、痙攣および神経障害性疼痛）を緩和するための方法および化合物を提供する。本発明によって提供される方法は、この発作障害を誘起するか、開始するか、または維持することに関与する動物の脳細胞において解糖を調節することによって、動物において発作を減少させることに関する。本発明の方法は、具体的には、治療有効量の抗解糖化合物（特に、２−デオキシグルコースまたは本明細書中に示されるような関連化合物）を、癲癇の動物の脳において抗解糖効果を有するのに有効な量でこの動物に投与する工程を包含する。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「抗解糖化合物」は、特に、癲癇のバースト（ｂｕｒｓｔｉｎｇ）もしくは同期性バースト（ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚｅｄ ｂｕｒｓｔｉｎｇ）に関与する脳細胞においてか、または発作性障害（特に、癲癇、痙攣および神経障害性疼痛）に罹患する動物（好ましくはヒト、および最も好ましくは癲癇を有する成人または若年のヒト）の脳において、グルコース代謝を調節する化合物を包含することを意図する。具体的に、この用語は、解糖酵素（特に、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０））を阻害する化合物を包含する。この用語はまた、グルコーストランスポータータンパク質（特に、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）として当該分野において公知であるグルコーストランスポーター）を阻害する化合物を含む。好ましい実施形態において、本発明の抗解糖化合物は、２−デオキシグルコースもしくは動物において２−ＤＧへと変換されるその誘導体、またはグルコースの関連デオキシ置換体（例えば、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−デオキシ−Ｄ−グルコース、５−デオキシ−Ｄ−グルコース、他のデオキシ−グルコース置換体の組み合わせ（例えば、２，ｎ−デオキシ−Ｄ−グルコース（ｎは３〜５である）、式ｎ，ｍデオキシ−Ｄ−グルコースの順列によって示される化合物（ｎが２〜５でありそしてｍがｎを除く２〜５の整数である）））である。さらなる好ましい実施形態において、この抗解糖化合物は、２−ＤＧへと代謝され得る糖（例えば、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）、および二糖実施形態（例えば、２−ＤＧを含むラクトースアナログおよび２−ＤＧを含むスクロースアナログ）ならびにハロゲン化したデオキシ糖の誘導体および他の（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖の誘導体（例えば、フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、２−ＤＧへと代謝される（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖、および２−ＤＧと同様の抗解糖効果を有する抗解糖化合物（例えば、３−ブロモピルビン酸）である。より好ましくは、本発明の抗解糖化合物は、２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＤＧ）または３−ブロモピルビン酸であり、これらはまた、解糖経路の酵素を阻害する。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「発作性障害」としては、発作障害（例えば、点頭癲癇、ミオクローヌス発作および「小運動」発作）、ならびに強直間代性発作および複合型部分発作が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、この発作障害は、真性癲癇、症候癲癇および原因不明性癲癇が挙げられる癲癇であり、そしてより好ましくは、癲癇発作が抗癲癇薬物の適切な投与にもかかわらず継続することが意味される、薬物抵抗性の癲癇または医学的に難治性の癲癇である。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「発作性障害」としてはまた、失神、痙攣性の失神、片頭痛、疼痛、チック、振戦および他の運動障害、ならびに双極性障害、情動障害、不安障害、およびストレス障害を含む発作性か、または間欠性の行動異常を伴う神経精神医学的状態が挙げられる。
【００２４】
特に、慢性疼痛および神経障害性疼痛は、その症状が強度および重症度において自発的に変化するだけでなく、損傷したか、もしくは傷害を受けた神経または組織傷害に対する応答に起因して起こる活動電位の発生をもたらすような発作性障害と見なされる。神経障害性疼痛は、末梢神経系および中枢神経系に関する傷害ならびに機能不全に関連する共通の臨床的障害である。神経障害性疼痛の特性としては、感覚異常、異痛症（通常の無害性の触覚刺激に対する有痛性の応答）、および痛覚過敏（侵害刺激に対する上昇した応答）が挙げられる。神経障害性疼痛は、種々の最初の傷害および多様な病因（例えば、直接的な神経の外傷、感染、切断術、外科手術、糖尿病および他の代謝異常）に関連して発症し、そして多くの場合、進行する状態である。神経障害性疼痛の慢性的な特徴の多くは、最初の傷害の帰結だけでなく、持続的な神経の活性および異所的な活動電位の発生の帰結でもある、末梢神経系および中枢神経系における分子レベル、細胞レベル、および回路レベルのプロセスの結果であり得ることが、次第に理解される。これらの理由のために、神経障害性疼痛の病原は、活性依存的な神経の柔軟性の現象と見なされ得る。当業者は、鎮痛剤によって神経障害性疼痛を処置することを試みたが、これらの薬剤は、一般に、療法の継続期間においてのみ、患者の下位集団のみにしか症状の軽減を提供せず、そしていくつかの抗痙攣薬（例えば、ギャバペンチン（ＧＢＰ））は、この障害において部分的に有効であり得る。結果的に、神経障害性疼痛は、よくても少数の患者において部分的かつ一時的に寛解されるのみであり、そしてより有効な処置は、明確に必要とされる。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「若年の」は、特に、ヒトに適用される場合、患者は、１８歳未満のヒト、より好ましくは１６歳未満のヒト、より好ましくは１４歳未満のヒト、より好ましくは１２歳未満のヒト、最も好ましくは１０歳未満のヒトである。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「ケトン誘発食」は、小児において癲癇に対する薬物療法の代替手段として使用される低炭水化物高脂肪食をいうことを意図する。この治療食の「伝統的」形態において、カロリーは、天然に脂肪が高い食品（例えば、乳脂、チーズ、マヨネーズ、バターおよび油）から提供される。この形態において、この治療食中の、脂肪 対 炭水化物およびタンパク質の割合は、約４：１（重量比、カロリー含有量で９：１の比と等価）である。代替的な形態において、この治療食は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を補充される。このケトン誘発食は、慣習的な抗痙攣薬による医学療法に対して十分に応答しなかった癲癇を有する小児において数十年間利用されてきた。非常に低い炭水化物を伴うか、または全く炭水化物を伴わない高い脂肪およびタンパク質の摂取量からカロリーを得るこの治療食の鎮痙作用は、ケトーシス、およびケトン（３−ヒドロキシ酪酸およびアセトアセテート）の生成に関連する。この「ケトン誘発」食は、極めて効果的であり得、そして重篤な癲癇を有する患者のかなりの下位集団において発作を減少させ得るが、この治療食がどのようにして鎮痙効果をもたらすのかについての理解は、限定されている。このケトン誘発食の目立った特徴の１つは、この鎮痙効果は、非常に僅かな量の炭水化物の摂取によって迅速に消失することである。ほとんどの調査は、この治療食の抗癲癇効果についてのケトン体の役割に集中したが、この治療食の鎮痙効果がわずかな炭水化物の摂取によって迅速に消失するという観察された特異性には取り組まなかった。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「抗癲癇薬物」としては、ギャバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）、エトスクシミド（Ｚａｒｏｎｔｉｎ）、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、フェルバメート（Ｆｅｌｂａｔｏｌ）、トピラメート（Ｔｏｐａｍａｘ）、ゾニサミド（Ｚｏｎｅｒｇｒａｎ）、チアギャビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ）、オクスカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、レベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ）、ジバルプロエクスナトリウム（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ）、フォスフェニトイン（Ｃｅｒｅｂｒｙｘ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、抗解糖化合物の「有効量」または「治療有効量」は、動物（好ましくはヒト、より好ましくは癲癇を有する成人のヒトおよび若年のヒトの両方が挙げられる発作性障害を有するヒト）に投与される場合に、個体が経験する発作の頻度、持続期間または重症度を減少させる量として定義される。この抗解糖化合物の「有効量」は、血中または血漿中の化合物（例えば、２−デオキシグルコース）のナノモル以下〜ミリモルの濃度をもたらす用量であり、そしてこれは、種、薬物動態、および投与の経路に依存する。ラットにおいて、２−ＤＧの「有効用量」は、腹腔内投与または皮下投与によって２５０ｍｇ／ｋｇであるが、より低い用量がまた、有効であり得る。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「代謝の完全性」は、細胞が生存可能であり、かつ代謝的に活性であり、そして具体的には、アポトーシス性でないか、または低グルコース環境に存在することによって代謝が損なわれないことを意図する。特にこの用語は、細胞のエネルギーバランスおよびその正常なエネルギーの要求を満たす能力が維持されることを意図する。
【００３０】
解糖は、グルコースからエネルギーを得るための代謝経路であり、そしてこれは、図１に示される。エネルギー源としてのグルコースの利用は、特定の六炭糖トランスポーターによる細胞内への進入を必要とし、これらのトランスポーターとしては、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９、ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａｌｌ，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）が挙げられるが、これらに限定されない。細胞への進入後、グルコースはリン酸化されて、６−ホスホ−グルコース（６−Ｐ−Ｇ）を形成し；このリン酸化は、哺乳動物組織において広範に発現されるヘキソキナーゼ、ならびに肝臓およびいくつかの脳細胞において発現されるグルコキナーゼによって行われる。その後、６−Ｐ−Ｇはホスホグルコースイソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）によって異性化されて、６−ホスホ−フルクトースを形成する。この反応は、５−炭素グルコース環の開環、次いで２−炭素のヒドロキシル基のケト基への酸化によって起こる４−炭素環を形成する閉環を必要とする。次に６−ホスホ−フルクトースは、６−ホスホフルクトース−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）によって１，６ジホスホフルクトースへとリン酸化され、そしてこの化合物は、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）によって、グリセルアルデヒド３−リン酸とジヒドロキシアセトンリン酸とに開裂される。この反応において形成されるジヒドロキシアセトンリン酸は、グリセルアルデヒド３−リン酸に変換され、これは、１，３ホスホグリセリン酸を形成するグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）に対する基質である。１，３ホスホグリセリン酸は、３−ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）によって３−ホスホグリセリン酸に変換され、そしてこの反応の３−ホスホグリセリン酸生成物は、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）によって２−ホスホグリセリン酸に変換される。この酵素エノラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．２．１．１１）は、２−ホスホグリセリン酸をホスホエノールピルビン酸へと変換し、これは、その後、ピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）の作用によってピルベートを形成する。次いでピルベートは、その細胞の代謝の状態に依存してラクテートまたはアセチル−ＣｏＡへと変換され得る。
【００３１】
本発明によって提供される特定の抗解糖化合物、および抗痙攣剤および抗癲癇剤としてそれらを使用するための方法は、解糖を媒介する酵素の少なくとも１つを阻害する。好ましい実施形態において、２−ＤＧは、２−炭素位におけるヒドロキシル基の欠如に起因して、６−ホスホグルコースのフルクトース−６−リン酸への変換を阻害し、解糖経路の機能停止をもたらす。したがって、２−ＤＧは、その他の点で治療食中に存在するグルコースの利用を妨害するので、「低カロリー模倣物」として作用し、そして代謝の破綻のために利用可能である。代替的な実施形態において、例えば、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）（例えば、３−ブロモピルビン酸、および解糖中間体のハロゲン化したアナログ（例えば、１，６−ジクロロ−１，６−ジデオキシ−Ｄ−フルクトフラノース（ジクロロデオキシフルクトース、ＤＣＦ）、ｌ−クロロ−３−ヒドロキシプロパノン、およびブロモピルビン酸を阻害する他の解糖インヒビターが、使用され得る。他の好ましい実施形態は、２−ＤＧのハロゲン化した誘導体（例えば、２−フルオロ−デオキシグルコース−Ｄ−グルコースである。代替的な実施形態において、本発明の方法の実施において有用であるヘキソース糖の他のデオキシ誘導体としては、２−デオキシガラクトースが挙げられる。これらの化合物は、アナログの様式で機能し、そしてガラクトースが炭素供給源として使用されるのを防ぐ。代替的な実施形態としてはまた、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−デオキシ−Ｄ−グルコース、５−デオキシ−Ｄ−グルコース、他のデオキシ−グルコース置換体の組み合わせ（例えば、２，ｎ−デオキシ−Ｄ−グルコース（ｎは３〜５である）、式ｎ，ｍデオキシ−Ｄ−グルコースの順列によって示される化合物（ｎが２〜５でありそしてｍがｎを除く２〜５の整数である））、２−ＤＧへと代謝され得る糖（例えば、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトース）、および二糖実施形態（例えば、２−ＤＧを含むラクトースアナログおよび２−ＤＧを含むスクロースアナログ）ならびにハロゲン化したデオキシ糖の誘導体および他の（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖の誘導体（例えば、フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）、２−ＤＧへと代謝される（上に示されるような）結合体化したデオキシ糖、および２−ＤＧと同様の抗解糖効果を有する抗解糖化合物（例えば、３−ブロモピルビン酸）が挙げられ、これらは、本発明の方法に従って使用されるために処方される。
【００３２】
特定の実施形態において、本発明は、具体的に、発作、癲癇および神経学的および神経精神医学的な機能不全における他の発作性の変化の処置のための抗痙攣剤および抗癲癇剤として、抗解糖化合物２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＤＧ）およびその薬学的処方物を提供する。本発明は、２−ＤＧおよび（上に示されるような）グルコースの関連デオキシ置換体、解糖をやはり遮断するこれらの化合物のハロゲン化した誘導体および結合体、２−デオキシ−Ｄ−ガラクトースのような糖および２−ＤＧへと代謝されて解糖を阻害することによって中枢神経系において作用する他の化合物、ならびに他の代謝経路において解糖阻害の効果を模倣し、そして鎮痙効果および抗癲癇効果を有する、他の代謝経路中の反応を改変する化合物である抗解糖化合物を含む。
【００３３】
本明細書中に開示されるように、２−ＤＧは、嗅球のキンドリング刺激によって、ラットにおいてインビボで誘起される発作（発作の誘導および癲癇の誘導の、よく特徴付けられ、かつ当該分野において認められたモデル）に対する鎮痙効果および抗癲癇誘発効果を有した。２−ＤＧはまた、細胞外Ｋ濃度［Ｋ＋］ｏの上昇によってインビトロで誘起される癲癇の放電に対して有効であった。２−ＤＧは、解糖を阻害することによって中枢神経系において作用し、これはまた、エネルギー生成に累積的に影響し得る他の代謝経路、細胞内シグナル伝達経路、および細胞機能の長期にわたる調節における効果に関連しており、神経学的機能および神経精神医学的機能（例えば、発作、癲癇、片頭痛、失神、疼痛、不安、および気分障害）における発作性の変化に対する有用な処置をなす。
【００３４】
キンドリング刺激の３０分前に通常の食餌を与えたラットに対する２−ＤＧの（２５０ｍｇ／ｋｇのＩＰ）の投与は、鎮痙効果をもたらし、そして長期処置は、抗癲癇作用をもたらした。２−ＤＧを注射されたラットにおいて、２０回目の刺激において後発射（ＡＤ）を誘起するのに必要とされた電流量は、注射前に測定された最初のＡＤをもたらすのに必要とされた電流量の１．４５±０．３５倍まで増加した。相対的に、この電流量は、コントロールの動物における最初のＡＤのために必要とされた電流の０．８３±０．１５まで減少した（ｐ＝０．０１６）。閾値におけるこの上昇は、鎮痙効果を実証した。慢性的に繰り返し誘起された発作に対する応答におけるＡＤ閾値の減少の防止は、未処置のラットにおいて普通に観察され、抗癲癇誘発効果を実証した。これらの結果は、２−ＤＧが抗痙攣薬および抗癲癇薬物として使用され得ることを実証した。キンドリングは、進行性かつ難治性の癲癇の当該分野で認識されたモデルである（Ｃａｖａｚｏｓら、１９９１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １１：２７９５−２８０３）ので、これらの結果はまた、抗痙攣薬および抗癲癇薬物の新規の分類としての２−ＤＧおよび関連する化学的同属種の使用を支持し、これらの薬物は、現行の薬物が機能しない場合に役立ち得る。抗痙攣薬はまた、種々の発作性障害および神経精神医学的な障害においても有効な処置であるので、本発明はまた、これらの状態の処置のために有用である。
【００３５】
２−ＤＧは、当該分野において公知であり、そして２−ＤＧ自体およびその誘導体は、特に、ヒトにおける虚血性心疾患および脳の発作、ならびに特定の悪性腫瘍を診断するために、心筋の陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）スキャンにおける放射標識されたトレーサー分子として医学的に使用されてきた（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｒｅｇｕｌａｔｏｒｖ／ｐｅｔ／ｆｄｇｏｎｃｏｌｏｇｙｆｉｎａｌ．ｈｔｍ（２００３年１２月２３日にアクセスした）を参照のこと）。２−ＤＧはまた、乳癌に対する化学療法剤として使用されてきた（Ｋａｐｌａｎら、１９９０、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５０：５４４−５５１）。
【００３６】
本明細書中で提供されるように、２−ＤＧを含有する薬学的組成物およびこの組成物を使用する方法は、Ｄ−立体異性体のような２−デオキシグルコースの調製物、およびＤ−２−デオキシグルコースとＬ−２−デオキシグルコースとの任意の組み合わせを含むそのラセミ体混合物を含むことが理解されるが、但し、Ｄ−立体異性体の％は、０より大きい。２−ＤＧは、市販されており、そして好ましくは薬学産業の基準および指針に従い、そして全ての関連する規制基準を遵守して生産される。２−ＤＧはまた、当該分野において十分に確立された方法を使用して合成され得る（例えば、ＴＨＥ ＭＥＲＣＫ ＩＮＤＥＸ、第１２版、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ２９５１、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ：Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、１９９７；Ｂｅｒｇｍａｎｎら、１９２２、Ｂｅｒ．５５：１５８； Ｓｎｏｗｄｅｎら、１９４７、ＪＡＣＳ ６９：１０４８；Ｂｏｌｌｉｇｅｒら、１９５４、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ３４：９８９；Ｂｏｌｌｉｇｅｒ、１９６２、「２−Ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ｈｅｘｏｓｅ（２−Ｄｅｏｘｙ−ｄ−ｇｕｌｕｃｏｓｅ）」、ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＣＡＲＢＯＨＹＤＲＡＴＥ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、第Ｉ巻、（ＷｈｉｓｔｌｅｒおよびＷｏｌｆｒａｍ編）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ｐｐ．１８６，１８９を参照のこと）。
【００３７】
本発明はまた、上記抗解糖化合物の薬学的組成物としての実施形態を提供する。本発明の薬学的組成物は、それ自体が公知である様式（例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、顆粒化プロセス、糖剤作製プロセス、すりつぶし（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって）で製造され得る。
【００３８】
本発明の抗解糖化合物の薬学的組成物は、処方されて、そして全身投与、局所投与（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、または局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を含む種々の手段によって投与され得る。処方および投与のための技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出され得る。投与の様式は、身体中の所望の標的部位に対する送達を最大化するように選択され得る。適切な投与の経路としては、例えば、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、経皮投与、または腸管投与；筋肉内注射、皮下注射、髄内注射、およびくも膜下腔内注射、直接的な脳室内注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射を含む非経口送達が挙げられ得る。
【００３９】
あるいは、ある者は、全身的な様式よりもむしろ、例えば、この化合物の特定の組織への直接的な注射（多くの場合に、デポーまたは徐放性処方物）を介して、局所的な様式で抗解糖化合物を投与し得る。具体的に、本発明の抗解糖化合物および処方物は、組織における局所的効果を達成するデバイスおよび局所注入システムによって、局所的に投与され得る。
【００４０】
したがって、本発明の方法に従う使用のための薬学的組成物は、抗解糖化合物を薬学的に使用され得る調製物へと加工することを容易にする賦形剤および助剤を含む１種以上の生理学的に受容可能なキャリアを使用する従来様式で処方され得る。適切な処方物は、選択される投与の経路に依存する。
【００４１】
上記抗解糖化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射または持続的注入による）非経口投与のために処方され得る。注射のための処方物は、単位投薬形態（例えば、添加された保存料を含むアンプルまたは複数用量容器）で存在し得る。これらの組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁物、溶液またはエマルションのような形態をとり得、そして処方用（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ）薬剤（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含み得る。
【００４２】
非経口投与のための薬学的処方物は、水溶性形態の活性化合物の水性溶液を含む。さらに、抗解糖化合物の懸濁物は、適切な油性注射用懸濁物として調製され得る。適切な新油性溶媒または新油性ビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）もしくは合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁物は、この懸濁物の粘度を増加させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン）を含み得る。必要に応じて、この懸濁物はまた、安定剤、または高濃度の溶液の調製を可能にするためにこの化合物の溶解性を増加させる適切な薬剤を含み得る。あるいは、この活性成分は、適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）による使用前の構成のために、粉末形態であり得る。これらの化合物はまた、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤ベースを含む坐剤または保留浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａ）のような直腸用組成物中に処方され得る。
【００４３】
注射に関して、抗解糖化合物は、適切な水性溶液（例えば、生理学的適合性の緩衝液（例えば、Ｈａｎｋ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、乳酸化Ｒｉｎｇｅｒ溶液、または生理食塩緩衝液））中に処方され得る。経粘膜投与および経皮投与に関して、透過されるべき障壁に対して適切な浸透剤（ｐｅｎｅｔｒａｎｔ）が、この処方物中に使用される。一般的に、このような浸透剤は、当該分野において公知である。
【００４４】
経口投与に関して、抗解糖化合物は、これらの活性化合物と当該分野において周知である薬学的に受容可能なキャリアとを組み合わせることによって容易に処方され得る。このようなキャリアは、処置される患者による経口摂取のために、本発明のこの化合物が、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして処方されることを可能にする。経口使用のための薬学的調製物は、固体の賦形剤によって得られ得る。これは、所望される場合、（錠剤のコア（ｃｏｒｅ）または糖剤のコアを得るために）適切な助剤を添加した後に、ここで得られた混合物は、必要に応じて粉砕され、そして顆粒の混合物が加工される。特に、適切な賦形剤は、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが挙げられる）；セルロース調製物およびデンプン調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、微結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような）のようなフィラーである。所望される場合、崩壊剤（例えば、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が、添加され得る。
【００４５】
糖剤のコアは、適切なコーティングによって提供される。この目的のために、濃縮された糖の溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液（ｌａｃｑｕｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、ならびに適切な有機溶媒または有機溶媒の混合物を含み得る。染料または顔料は、活性化合物用量の異なる組み合わせを識別するかまたは特徴付けるために、錠剤または糖剤のコーティングに添加され得る。
【００４６】
経口的に使用され得る薬学的処方物としては、ゼラチンから作製される、押し込んで嵌める（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から作製される密閉軟質カプセルが挙げられる。この押し込んで嵌めるカプセルは、フィラー（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または滑沢剤（例えば、タルク、またはステアリン酸マグネシウム）、ならびに必要に応じて安定化剤と混合して活性成分を含み得る。軟質カプセルにおいて、抗解糖化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール）中に溶解されても、懸濁されてもよい。さらに、安定化剤が、添加され得る。経口投与のためのあらゆる処方物は、このような投与に適した投薬量であるべきである。口腔粘膜投与のために、上記組成物は、従来様式で処方される錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。
【００４７】
吸入による投与のために、本発明に従って使用するための抗解糖化合物は、適切な噴霧剤（例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素または他の適切な気体）の使用によって、加圧されたパックまたは噴霧器からエアロゾル噴霧を与える形態で便利に提供され得る。加圧されたエアロゾルの場合において、この投薬単位は、測定された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。例えば、吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）において使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物の混合粉末および適切な粉末ベース（例えば、ラクトースまたはデンプン）を含むように処方され得る。
【００４８】
これまでに記載された処方物に加えて、抗解糖化合物はまた、デポー調製物として処方され得る。このような長く作用する処方物は、移植物（例えば、皮下または筋肉内）によって投与されても、筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、これらの抗解糖化合物は、適切なポリマー物質もしくは（例えば、受容可能な油におけるエマルションのような）適切な疎水性物質もしくはイオン交換樹脂と共に処方されても、または噴霧可能な可溶性の誘導体（例えば、噴霧可能な可溶性の塩）として処方されてもよい。
【００４９】
本発明の抗解糖化合物の疎水性実施形態のための薬学的キャリアは、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性の有機性ポリマー、および水相を備える共溶媒系である。この共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００の、無水エタノール中の容量で構成される溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中の５％デキストロースによって１：１に希釈されたＶＰＤから構成される。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解し、そしてそれ自体は、全身投与の際に、低い毒性をもたらす。必然的に、共溶媒系の割合は、その溶解性および毒性の特性を壊すことなく、大幅に変えられ得る。さらに、この共溶媒構成成分の同一性は、変更され得る：例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤が、ポリソルベート８０の代わりに使用され得；ポリエチレングリコールの分画サイズが、変更され得；他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）が、ポリエチレングリコールと置き換えられ得；そして他の糖類または多糖類が、デキストロースと置き換えられ得る。
【００５０】
あるいは、他の送達系が、利用され得る。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは送達キャリアの例として周知である。特定の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）がまた、利用され得るが、通常は、より大きい毒性の負担が存在する。さらに、抗解糖化合物は、徐放系（例えば、治療剤を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックス）を使用して送達され得る。種々の徐放用物質は、当該分野において確立されおり、そして当業者に周知である。徐放カプセルは、それらの化学的性質に依存して、数週間から最長で１００日間にわたってこれらの抗解糖化合物を放出し得る。
【００５１】
上記薬学的組成物はまた、適切な固相もしくはゲル相のキャリアまたは賦形剤を含有し得る。このようなキャリアまたは賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明において使用するのに適した薬学的組成物としては、活性成分がその意図される目的を達成する有効量で含まれる組成物が挙げられる。より具体的に、治療有効量は、処置される被験体の現存する症状の発達を予防するか、またはそれを緩和するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に、本明細書中に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００５３】
本発明はまた、食糧、食品サプリメント（ｆｏｏｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）または動物（好ましくはヒト、より好ましくは癲癇を有するヒト、および最も好ましくは医学的に難治性か、もしくは薬物抵抗性の癲癇を有する成人のヒトまたは若年のヒト）のための食物の成分として、抗解糖化合物の処方物を提供する。
【００５４】
本発明の方法において使用される任意の抗解糖化合物に関して、治療有効用量は、本明細書中に開示されるようなインビトロアッセイ、もしくは当該分野で認識される動物モデル系、またはその組み合わせを使用して最初に見積もられ得る。例えば、用量は、インビトロで決定されるようなＥＣ５０（５０％増加させるための有効量）を含む循環濃度範囲（すなわち、発作の頻度の最大の半量を達成する試験化合物の濃度）を達成する動物モデルにおいて処方され得る。このような情報が使用されて、ヒトにおいて有用な用量がより正確に決定され得る。
【００５５】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは種々の因子に依存することが、理解され、これらの因子としては、利用される抗解糖化合物の活性、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、ならびに排泄の速度、薬物の組み合わせ、療法を受ける患者の特定の発作障害の重症度および程度ならびに処方する医師の判断が挙げられ、そして特に、成人であっても、若年であっても、小児であっても、乳児であってもよい患者の年齢が挙げられる。
【００５６】
本発明によって提供される好ましい抗解糖化合物は、特定の薬理学的性質を有する。このような性質としては、経口的なバイオアベイラビリティー、低い毒性、低い血清タンパク質結合ならびにインビトロおよびインビボにおける望ましい半減期が挙げられるが、これらに限定されない。アッセイが使用されて、これらの所望の薬理学的性質が予測され得る。バイオアベイラビリティーを予測するために使用されるアッセイとしては、ヒト腸管細胞単層（Ｃａｃｏ−２細胞単層が挙げられる）を横切る輸送が挙げられる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測され得る。このようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらによる概説に記載される（１９９６、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｂ ６７７：１−２７）。抗解糖化合物のインビトロでの半減期は、ＫｕｈｎｚおよびＧｉｅｓｃｈｅｎによって記載されるようなミクロソームの半減期のアッセイから予測され得る（１９９８、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、２６：１１２０−１１２７）。
【００５７】
上記抗解糖化合物の毒性および治療的有効性は、例えば、ＬＤ５０（５０％の集団において致死的な用量）およびＥＤ５０（５０％の集団において治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量の比は、治療指数であり、そしてそれは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として示され得る。高い治療指数を示す抗解糖化合物が、好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトにおいて使用するための投薬量の範囲を処方するのに使用され得る。このような抗解糖化合物の投薬量は、好ましくは、ほとんど毒性を伴わないか、または全く毒性を伴わずに、ＥＤ５０を誘導する循環濃度の範囲内にある。この投薬量は、利用される投薬形態および利用される投与の経路に依存して、この範囲内で変化し得る。正確な処方、投与の経路および投薬量は、患者の状態の観点から、個々の医師によって選択され得る（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第１章、ｐ．１を参照のこと）。
【００５８】
例えば、投薬量および２−ＤＧの投与間隔は、発作の頻度、継続期間または強度を減少させるために、２５０ｍｇ／ｋｇ以下の用量から、発作の頻度を減少させ、そして毒性を最小化することを許容するようなより高い用量まで、個別に調製され得る。６５０ｍｇ／ｋｇの用量は、ラットにおいてよく許容された。３ヶ月間２５０ｍｇ／ｋｇで１日に２回投与された２−ＤＧの鎮痙効果は、１日に２回の刺激を継続しながら２−ＤＧを中止した後、約８週間持続した。このことは、２−ＤＧの効果が、かなり長期にわたることを示す。当該分野の医師は、長期にわたる鎮痙効果および抗癲癇効果をもたらすために、５００ｍｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇまでの範囲において投薬量を調整し得、そして投与の時期を調整し得る。効果的な投薬量は、有効な投薬量レベルを確立するための基準として治療的有効性の測定（例えば、発作の頻度または重症度の減少）を使用して、小児においては約ｌ４ｍｇ／ｋｇの２−ＤＧに調整され得、そして成人においては４０ｍｇ／ｋｇの２−ＤＧに調整され得る。
【００５９】
代替的な実施形態（例えば、可逆的に解糖を阻害する抗解糖化合物）に関して、この化合物の投薬量および投与の時期は、発作の頻度、継続期間または強度を減少させるのに十分であるこれらの抗解糖化合物の血漿レベルを提供するために、個別に調整され得る。
【００６０】
本明細書中に開示される薬学的組成物は、発作（好ましくは、癲癇発作）のような発作性の事象の出現前、出現の間、または出現後に投与され得、そして投与の経路および投与される用量は、適宜選択される。例えば、発作の間の本発明の薬学的組成物の投与は、好ましくは安全かつ有効な投与経路（とりわけ、これらの実施形態において経口処方物を含まなくともよい投与経路）を使用する、迅速に生物学的に利用される投薬量である。
【００６１】
本発明は、動物（好ましくは、成人のヒトまたは若年のヒト）において発作の頻度、継続期間または強度を減少させる方法を提供する。本発明の方法は、発作の頻度、継続期間または強度を、処置される患者の少なくとも５０％、より好ましくは６０％、より好ましくは７０％、より好ましくは８０％、より好ましくは９０％、より好ましくは９５％、より好ましくは９８％、およびより好ましくは９９％減少させるのに有効である。好ましい実施形態において、本発明の方法は、本明細書中に開示される本発明の薬学的組成物を使用して実施される。
【００６２】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態、およびその種々の使用の例示である。それらは、例示目的のためのみに示され、そして本発明の限定として受け止められるべきではない。
【実施例】
【００６３】
（実施例１）
キンドリング性（ｋｉｎｄｌｅｄ）発作に対する２−ＤＧの鎮痙作用および抗癲癇作用
２−デオキシグルコース（２−ＤＧ）の鎮痙効果および抗癲癇効果を、側頭葉癲癇のキンドリング（ｋｉｎｄｌｉｎｇ）モデルにおいて評価した。
【００６４】
上記キンドリングモデルにおいて、インビボにおける神経路の頻回の活性化は、進行性の無症状発作および行動性の発作、さらなる発作に対する感受性の永続的な増加を誘導し、そして最終的に自発性の発作を誘導する（Ｇｏｄｄａｒｄら、１９６９、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２５：２９５−３３０；Ｐｉｎｅｌ、１９７８、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５８：１９０−２０２；Ｗａｄａら、１９７５、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２：４７７−４９２；Ｓａｙｉｎら、２００３、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２３：２７５９−２７６８）。キンドリングは、最も広く研究されている癲癇の実験モデルとなった（ＭｃＮａｍａｒａ、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ ３９９：Ａ１５−２２）。代表的なキンドリングプロトコールにおいて、毎日１回または２回送達される周期的な刺激は、同調的で電気的な後発射（ＡＤ）または行動性の発作を伴う無症状発作の増加を徐々に誘起する。一旦キンドリング性発作が繰り返し誘導されると、頻回の発作に対する感受性は、一生続くので、永続的であると見なされ得る。キンドリングは、両生類、哺乳類、および霊長類を含むさまざまな種において、種々の神経路の電気的か、または化学的な活性化によって誘導され得る（ＭｏｒｒｅｌｌおよびＴｓｕｒｕ、１９７６、Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ４０：１−１１；ＷａｄａおよびＭｉｚｏｇｕｃｈｉ、１９８４；Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２５：２７８−２８７）。キンドリングは、脳において永続的な変化を誘導し、そして種々の刺激によってさまざまな種において誘起され得るので、長期的な脳の柔軟性の現象および側頭葉癲癇のモデルと見なされてきた。辺縁系の刺激によって誘起される、短く反復的なキンドリング性発作の行動性の特徴は、二次的な汎化を伴うヒトの複合型部分発作と共通点がある。げっ歯類における辺縁系のキンドリングの初期段階において、各刺激は、刺激によって誘起される二次的な全身性発作に進む短い部分発作を伴うＡＤを誘起する。この特徴は、癲癇誘発性であるキンドリングによって誘導される、進行性の機能的変化の例である。
【００６５】
２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果を実証するためのインビボ実験を、以下の通りに行った。成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０ｇ〜３５０ｇの間の体重であり、Ｈａｒｌａｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩから入手した）を、ケタミン（筋肉内に８０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（筋肉内に１０ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔し、そしてこのラットに、刺激および記録のために絶縁ステンレス鋼の双極電極を定位的に移植した。この電極を、嗅球（ブレグマに対して、９．０ｍｍ前方、１．２ｍｍ側方、１．８ｍｍ腹側）または貫通線維（ブレグマに対して８．１ｍｍ後方、４．４ｍｍ側方、３．５ｍｍ腹側）に移植し、そしてアクリルによって頭蓋に固定した。電極配置後の２週間の回復期間の後に、拘束されない、覚醒している、移植を受けたラットに、キンドリング性発作を誘導するために、１秒間連続する６２ヘルツ（Ｈｚ）の二相性の定電流の１．０ミリ秒（ｍｓ）の方形波パルスによるキンドリング刺激を、１日に２回与えた（１週間あたり５日）。この脳波を、キンドリング刺激の送達のための刺激装置に切り換えた双極電極から記録した。刺激の初日において、各ラットに、連続する５００マイクロアンペア（μＡ）の刺激を与えた。ＡＤが誘起された場合、この強度を、その後の刺激に使用した。ＡＤが誘起されなかった場合、この刺激強度を、ＡＤが誘起されるまで、５００μＡ、７００μＡ、９００μＡ、１０００μＡ、１１００μＡ、１２００μＡ、１３００μＡおよび１４００μＡの順に増加した。最初にＡＤを誘起した強度を、その後の刺激のために使用した。１４００μＡでＡＤを誘起できなかった場合、その後の日まで続けて、この同じ強度の連鎖を最大１５００μＡまで増加した。ＡＤが、所与の強度にて、３連続の刺激によって誘起された場合、その後、刺激強度を、１００μＡずつ減少させた。５００μＡを下回る刺激強度においては、この強度を、３０μＡずつ減少させた。これらの刺激手順は、ＡＤを誘起するのに必要とされる最も低い強度で刺激を送達する（ＳｕｔｕｌａおよびＳｔｅｗａｒｄ、１９８６、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ５６：７３２−７４６；Ｃａｖａｚｏｓら、１９９１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １１：２７９５−２８０３）。誘起された行動性の発作を、標準的な判定基準に従ってクラス分けし、そしてクラスＩの発作（行動の停止）〜二次的な汎化を伴う複合型部分発作に匹敵するクラスＶの発作（姿勢の緊張の喪失を伴う両側性で強直間代性の運動活性）に分類した。
【００６６】
嗅球に電極の移植を受けたラットに、上に記載されるプロトコールに従って刺激を与えた。初回のＡＤ閾値を決定し、そしてこのＡＤ閾値を、ＡＤ閾値および２−ＤＧ処置の効果に対する、繰り返し誘起したキンドリング性発作の効果を比較するためのベースラインとして使用した。３回目の誘起したＡＤを達成した後、ラットの下位集団に、１日２回のキンドリング刺激の各々の３０分前に、２−ＤＧ（２５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に与え、そしてこれらのラットを、電極を移植した未処置のコントロールラットと比較した（このコントロールラットにも、キンドリング刺激を与えた）。２−ＤＧ処置群に割り振ったラットについての平均のベースラインＡＤ閾値は、９７５±１２５μＡであった。２０回目の刺激の後、達成された平均ＡＤ閾値は、１４００±５７μＡであった。このプロトコールは１５００μＡを超えて拡大しなかったが、このＡＤ閾値に対する効果は、さらに高くなり得る。この未処置ラットにおける初回のＡＤ閾値は、４００±８９μＡであり、そして多くの以前の研究と一致して、この平均ＡＤ閾値は、２０回目の刺激後に、３３０±３５μＡまで減少した。未処置のコントロールラットにおけるＡＤ閾値の予想した減少と対照的に、２−ＤＧによって処置したラットにおけるＡＤ閾値の上昇は、２−ＤＧの明白な鎮痙効果を実証した。
【００６７】
上記ＡＤ閾値に対する２−ＤＧの効果の時間経過を調べるため、および群間の比較を可能にするために、各ラットに対する刺激強度を、ベースラインのＡＤに必要とされる強度によって分け、そしてＡＤを誘起する刺激の数の関数としてプロットした。これらの標準化した刺激強度を、プロットし、そして２−ＤＧ処置群とコントロール群との間で比較した。
【００６８】
これらの結果を、図２Ａ〜図２Ｃに示す。２−ＤＧの投与は、徐々に上昇する鎮痙効果をもたらし、そしてまた、継続的な処置によって抗癲癇効果をもたらした。２−ＤＧを注射したラットの群において、ＡＤを誘起するのに必要とされるＡＤ電流閾値は、徐々に上昇し、そして２０回目の刺激において、１．４５±０．３５μＡのベースラインＡＤ閾値まで上昇した。相対的に、正常なラットにおけるＡＤ電流閾値は、徐々に減少し、そして２０回目の刺激後に、０．８３±０．１５μＡのベースラインまで減少した（処置群と比較した差は有意である、ｐ＝０．０１６、ｔ検定）。この未処置群と比較した２−ＤＧ処置群における閾値の上昇は、鎮痙効果を実証した。キンドリングが、正常にＡＤ閾値の漸減を誘導するので（図２Ａを参照のこと）、慢性的に繰り返し誘起される発作に応答したＡＤ閾値の漸減ではなく、２−ＤＧによって徐々に誘起されるＡＤ閾値の上昇が、抗癲癇誘発効果を実証する。これらの研究の結果は、確立された実験動物モデルにおいて、２−ＤＧが抗痙攣薬および抗癲癇薬の両方として有効であることを実証した。
【００６９】
２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果を、上に記載されるプロトコールに従う貫通線維刺激によって誘起されるキンドリング性発作を経験したラットにおいて確認した。２−ＤＧは、生理食塩水を与えたコントロールラット（ｎ＝１２）と比較して、貫通線維刺激を与えたラット（ｎ＝１５）におけるＡＤ閾値を上昇させた（ｐ＜０．００１、ＡＮＯＶＡ、図２Ｂ）。貫通線維刺激を与え、２−ＤＧで処置したラット（ｎ＝１１）は、最初のクラスＶの全汎性強直間代発作の里程標に到達するために、２７．７±６．０ＡＤを必要とした（生理食塩水処置したコントロールにおける１２．９±１．３ＡＤと比較する）（ｎ＝１０、ｐ＜０．０３、ｔ検定）。２−ＤＧで処置したラットは、クラス３、クラス４、およびクラス５の発作に到達するのに、生理食塩水処置したコントロールより多いＡＤを必要とした（表１、ｐ＜０．０３、ＡＮＯＶＡおよび図２Ｃを参照のこと）。これらの結果は、２−ＤＧが、刺激の場所または発作の発生部位に依存しなかった誘起された発作およびキンドリングの進行に対する、鎮痙効果および抗癲癇効果を有することを、実証した。
【００７０】
【表１】
上記ＡＤ閾値に対する２−ＤＧの効果をまた、繰り返し誘起された発作を経験するキンドリング性ラットについて図３に示す。繰り返し誘起された発作は、最初に１５００μＡ〜２００μＡであったＡＤ閾値の漸減を伴った。２５０ｍｇ／ｋｇの用量での２−ＤＧの腹腔内（ＩＰ）投与は、１日２回刺激した約２〜３週間の間に、１５００μＡに向ってＡＤ閾値の上昇を徐々に誘導た。このことは、２−ＤＧの鎮痙効果が、繰り返しの投与の間に、徐々に発達し続け得ることを示唆する。ＡＤ閾値に対する徐々に上昇する鎮痙効果はまた、ＡＤ閾値が１日２回の２−ＤＧ処置の中止後６週間高いままであったように、非常に持続性であった。
【００７１】
（実施例２）
（海馬切片における同期性バーストに対する２−ＤＧの効果）
キンドリング性ラットにおいて観察した２−ＤＧの鎮痙効果をさらに確かめるために、体外（ｅｘ ｃｏｒｐｏｒａ）でラット海馬切片において、［Ｋ＋］ｏの上昇によって誘導される同期性バーストに対する２−ＤＧの効果を、評価した。
【００７２】
これらの実験において、生後１４日目〜生後３５日目の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、麻酔し、そして断頭した。脳を取り出し、そしてこれを、９５％のＯ２および５％のＣＯ２で継続的にバブリングした氷冷した人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）（１２４ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１．２５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１．５ｍＭのＭｇＳＯ４、および２６ｍＭのＮａＨＣＯ３含有、１０ｍＭのグルコース補充）に移した。横断海馬切片（約４００ミクロン）を、Ｌｅｉｃａ ＶＴ１０００ｓビブラトーム（Ｗｅｔｚｌａｒ Ｇｅｒｍａｎｙ）上で調製した。この切片を、室温で１時間回復させ、次いで７．５ｍＭの［Ｋ＋］ｏを含むＡＣＳＦ中の３４℃のインターフェース型記録チャンバー（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ）に移した。細胞外記録を、１５０ｍＭのＮａＣｌで満たしたガラス管微小電極を使用したＡｘｉｏｃｌａｍｐ ２Ｂ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｒｅｓｔ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）によってＣＡ３領域から作成した。データを、記録し、そしてＰＣｌａｍｐ８（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して分析した。
【００７３】
同期性バーストを、７．５ｍＭの最終濃度まで［Ｋ＋］ｏを補充したＡＣＳＦ中で海馬切片をインキュベートすることによって誘導した。ベースラインの記録を、高い［Ｋ＋］ｏに対して１時間曝露し、そしてバースト頻度が安定化した後に得た。その後、バーストを、１ｍＭの２−ＤＧを含むＡＣＳＦ中で記録した。これらの実験の結果を、図４Ａ〜図４Ｃに示す。このバースト頻度は、図４Ｂおよび図４Ｃの記録ならびに図５Ａおよび図５Ｂの棒グラフに示すように、２−ＤＧの付加後に徐々に減少した。
【００７４】
図５Ｂに示すように、２−ＤＧの鎮痙効果は、７．５ｍＭの［Ｋ＋］ｏを含むが、２−ＤＧを含まないＡＣＳＦへ海馬切片を戻した後、６０分程度持続した。この知見は、２−ＤＧがグルコーストランスポーターによって取り込まれた後に細胞中に捕捉され、そして２−ＤＧは、この組織からおそらく流出しないことを実証する、以前の研究と合致した。
【００７５】
２−ＤＧの鎮痙効果が、解糖の阻害の結果としての神経細胞および脳細胞に対する減少したエネルギー供給に起因するか否かをさらに決定するために、バーストに対する２−ＤＧの効果を、ラクテートが代替的なエネルギー源として供給される場合に、評価した。図５Ｃで実証される通り、１ｍＭの２−ＤＧ添加は、２０ｍＭのラクテートの存在下において、バーストを減少させ、このことは、２−ＤＧの鎮痙効果が、２−ＤＧによる解糖の阻害を介するエネルギー供給の減少に起因し得えないことを示す。
【００７６】
（実施例３）
（ヨードアセテートによる同期性バーストの減少）
上に示した結果が、抗解糖効果に起因することを確かめるために、実施例２に示した実験を、２００ｕＭのヨードアセテート（解糖酵素グリセルアルデヒドリン酸デヒドロゲナーゼ（ＥＣ １．２．１．１２）のインヒビター）の存在下において、１０ｍＭのグルコースまたは１０ｍＭのラクテートを補充したＡＣＳＦを使用して繰り返した。これらの実験の結果を、図６および図７に示す。図６は、１０ｍＭの［Ｋ＋］ｏ、１０ｍＭのグルコース、および２０ｍＭのラクテートを含むＡＣＳＦ中の海馬切片から得たベースラインの同期性バーストの速度を示す。バースト頻度の減少を、図７にグラフ形態で示す。ヨードアセテートは、同期性バーストを減少させ、これはまた、グリセルアルデヒドリン酸デヒドロゲナーゼの阻害によって解糖を阻害することが、神経の同期性（ｎｅｕｒａｌ ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）（種々の発作障害に関連する細胞の事象）を減少させるための有効な手段であることを実証した。
【００７７】
（実施例４）
（海馬切片において誘導された同期性バーストに対するエネルギー源の効果）
また、２−ＤＧの鎮痙作用をさらに調査するために、癲癇のバースト放電に対するグルコースの欠乏の効果を、評価した。
【００７８】
同期性バースト放電に対するグルコース欠乏の効果を、実施例２に記載される方法を使用して、体外でラット海馬切片において調べた。自発的な同調性バーストを、７．５ｍＭの［Ｋ＋］ｏを補充した１０ｍＭのグルコースを含むＡＣＳＦ中に約１時間おき、次いで１０ｍＭのラクテートまたは１０ｍＭのピルベートを補充したグルコースを含まないＡＣＳＦにおいたＣＡ３において記録した。これらの実験の結果を、図８に示す。１０ｍＭのグルコースにおけるベースラインでの平均バースト頻度を、約３．８秒間のバースト間の間隔を有する規則性であると見出した。このバースト間の間隔は、この切片を、１０ｍＭのラクテートを補充したグルコースを含まないＡＣＳＦに曝した場合に２４秒間まで増加した。これは、グルコース欠乏の鎮痙効果を示す。この効果は、迅速に誘導され、そして可逆的であり、５〜１０分間以内に遅滞効果が観察され、そして１０ｍＭのグルコースを含むＡＣＳＦに戻した後、１０分以内にベースライン値まで回復した。同様の結果を、グルコースを１０ｍＭのピルベートで置換した場合に見出した。これらの結果は、グルコースの除去および代替的なエネルギー源（例えば、ラクテートまたはピルベート）による置換が、ＣＡ３において同期性バーストを抑制し、そして鎮痙効果を有することを実証した。
【００７９】
（実施例５）
（動物において神経障害性疼痛の症状を緩和するための２−ＤＧの使用）
海馬切片における急激な鎮痙特性を有し、そして癲癇のキンドリングモデルにおける繰り返し誘起されたネットワークの同調の結果を防止する、２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＤＧ）の効果を、神経障害性疼痛の処置について評価した。２−ＤＧの効果を、神経障害性疼痛の緩い坐骨神経結紮ラットモデルにおいて調べた。このモデルは、過感受性の型である機械的痛覚過敏および温熱性痛覚過敏ならびに異痛症を含むヒトの状態に対して多くの類似性を示す。神経障害性疼痛に対する２−ＤＧの効果を、標準的な方法にしたがって、機械的刺激および機械的異痛症の発症に対する後肢の撤退時間の測定によって評価した。
【００８０】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ、２５０〜３５０ｇ）を、全ての動物が最初に外科的手順および外科的処置の前に正常な応答を有したことを検証するために、増加性の直径の規格化Ｖｏｎ Ｆｒｙｅフィラメントによる後肢の機械的刺激に対する応答において、後肢の撤退時間を測定することによって行動について試験した。Ｖｏｎ Ｆｒｙｅ法において、動物を、金網の床上におき、そしてその後肢を、撤退が観察されるまで、増加性の直径の規格化フィラメントによってなでる。撤退を誘起するフィラメントのサイズが、Ｖｏｎ Ｆｒｙｅスコアである。正常で無害性のフィラメントが撤退をもたらす場合、より小さいフィラメントに対する撤退は、痛覚過敏、または機械的異痛症を示し、そして疼痛の基準と見なされる。ベースラインの撤退スコアを使用して、坐骨神経結紮および２−ＤＧによる処置の効果を評価した。
【００８１】
ベースラインの測定値を得た後、次いで動物を、７０ｍｇ／ｋｇのケタミン（ＩＰ）と７ｍｇのキシラジン（ＩＭ）との組み合わせによって麻酔した。この坐骨神経を、大腿二頭筋を通る鈍的切開（ｂｌｕｎｔ ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ）によって大腿中央のレベルで曝した。この神経を、付随する組織から離し、そして４本の結紮糸（４．０クロムガット）を、約１ｍｍの間隔をあけておいた。神経幹が、４０×の解剖顕微鏡によって見た場合にちょうどむき出しに狭窄されるようにこれらの結紮糸を慎重に結んだ。この程度の狭窄は、表面の神経鞘の脈管を通る循環を遅らせるが、この循環を止めない。この切開を、層状に閉じ、そして手術直後の期間の間、この動物を、外科的手順に対する予想外であり、そして望ましくない反応を示す行動の兆候（体重または食欲の減少、毛繕いの欠如または移動運動の喪失）についてモニタリングした。
【００８２】
後肢撤退反応を、機械的異痛症および痛覚過敏が外科的結紮の結果として誘導されたことを検証するために、術後に評価した。外科的手順の３日後、動物は、ベースラインの試験において撤退を誘起しなかったより小さい直径のフィラメント（より低いＶｏｎ Ｆｒｙｅスコア）による機械的刺激に応答する後肢撤退を示した。このことは、異痛症の発症を示す（図９を参照のこと、ｐ＜０．００１、ＡＮＯＶＡ）。神経障害性の撤退反応を伴う２０匹の動物に、機械的刺激による評価の３０分前に、ＩＰに２５０ｍｇ／ｋｇの２−ＤＧ（ｎ＝１０）、またはＩＰに２５０ｍｇ／ｋｇの生理食塩水（ｎ＝１０）を無作為に与えた。２−ＤＧによる処置は、生理食塩水処置のコントロールと比較して機械的異痛症を急激に減少させた（機械的刺激に対する感受性の減少およびＶｏｎ Ｆｒｙｅスコアの増加によって示される）。２−ＤＧによる処置は、任意の明らかな運動障害または行動障害をもたらさなかった。感受性の減少は、早くも１日目から観察され、そして処置の第２日目において、継続的な改善またはＶｏｎ Ｆｒｙｅスコアの増加の傾向があるようであった（図９を参照のこと）。生理食塩水処置した動物と２−ＤＧ処置した動物との間の差は、処置の１日目（ｐ＝０．０４４（対生理食塩水））および処置の２日目（ｐ＜０．００１（対生理食塩水））において有意であった。このことは、神経障害性疼痛の基準が、２−ＤＧによって減少したことを実証する。これらの疼痛減少効果は、投与の４〜５日後に弱まったか、または消滅した。
【００８３】
本明細書中に引用される全ての特許、特許出願、科学論文ならびに他の出典および参考文献は、あたかも本願においてその全体が明確に示されるかのように、その教示の全範囲について本明細書中に参考として明確に援用される。
【００８４】
前述の開示は本発明の特定の具体的な実施形態を強調すること、および全ての改変またはそれと等価である代替物は添付の特許請求の範囲に示されるような本発明の精神および範囲内であることが、理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】図１は、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼの２−ＤＧによる阻害を示す、哺乳動物細胞中の解糖において起こる化学反応の一部およびその酵素メディエーターの概略図である。
【図２Ａ】図２Ａ〜図２Ｃは、後発射（ＡＤ）閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そしてキンドリング性発作に対する２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果を実証する。図２Ａは、後発射（ＡＤ）閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そして１秒間持続する６２ヘルツの１ミリ秒の嗅球刺激によって誘起されるキンドリング性発作に対する２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果を実証する。図２Ｂは、１秒間持続する６２ヘルツの１ミリ秒の貫通線維の刺激によって誘起されるキンドリング性発作を経験したラットのＡＤ閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そして２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果が、キンドリング性発作を誘起する刺激の部位に依存しないことを示す。図２Ｃは、２−ＤＧが、貫通線維の刺激によって誘起されるキンドリングの進行を妨げることを示す。刺激の３０分前に腹腔内に２５０ｍｇ／ｋｇの用量で２−ＤＧによって処置されたラットにおいて、さらなる発作は、クラスＩＩＩの発作、クラスＩＶの発作、およびクラスＶの発作の里程標に到達するために必要とされた。これは、２−ＤＧが、ＡＤ（発作）閾値を上昇させることによる鎮痙効果だけでなく、繰り返される発作に応答するキンドリングの進行を遅滞させることによる抗癲癇効果も有することを示す。
【図２Ｂ】図２Ａ〜図２Ｃは、後発射（ＡＤ）閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そしてキンドリング性発作に対する２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果を実証する。図２Ａは、後発射（ＡＤ）閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そして１秒間持続する６２ヘルツの１ミリ秒の嗅球刺激によって誘起されるキンドリング性発作に対する２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果を実証する。図２Ｂは、１秒間持続する６２ヘルツの１ミリ秒の貫通線維の刺激によって誘起されるキンドリング性発作を経験したラットのＡＤ閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そして２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果が、キンドリング性発作を誘起する刺激の部位に依存しないことを示す。図２Ｃは、２−ＤＧが、貫通線維の刺激によって誘起されるキンドリングの進行を妨げることを示す。刺激の３０分前に腹腔内に２５０ｍｇ／ｋｇの用量で２−ＤＧによって処置されたラットにおいて、さらなる発作は、クラスＩＩＩの発作、クラスＩＶの発作、およびクラスＶの発作のマイルストンに到達するために必要とされた。これは、２−ＤＧが、ＡＤ（発作）閾値を上昇させることによる鎮痙効果だけでなく、繰り返される発作に応答するキンドリングの進行を遅滞させることによる抗癲癇効果も有することを示す。
【図２Ｃ】図２Ａ〜図２Ｃは、後発射（ＡＤ）閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そしてキンドリング性発作に対する２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果を実証する。図２Ａは、後発射（ＡＤ）閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そして１秒間持続する６２ヘルツの１ミリ秒の嗅球刺激によって誘起されるキンドリング性発作に対する２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果を実証する。図２Ｂは、１秒間持続する６２ヘルツの１ミリ秒の貫通線維の刺激によって誘起されるキンドリング性発作を経験したラットのＡＤ閾値に対する２−ＤＧの効果を示し、そして２−ＤＧの鎮痙効果および抗癲癇効果が、キンドリング性発作を誘起する刺激の部位に依存しないことを示す。図２Ｃは、２−ＤＧが、貫通線維の刺激によって誘起されるキンドリングの進行を妨げることを示す。刺激の３０分前に腹腔内に２５０ｍｇ／ｋｇの用量で２−ＤＧによって処置されたラットにおいて、さらなる発作は、クラスＩＩＩの発作、クラスＩＶの発作、およびクラスＶの発作のマイルストンに到達するために必要とされた。これは、２−ＤＧが、ＡＤ（発作）閾値を上昇させることによる鎮痙効果だけでなく、繰り返される発作に応答するキンドリングの進行を遅滞させることによる抗癲癇効果も有することを示す。
【図３】図３は、１５００μＡｍｐの強度で反復性のＡＤを最初に経験していたラットのＡＤ閾値を実証する。３回目に誘起されたＡＤの後、２−ＤＧは、各刺激の前に、腹腔内（ＩＰ）に２５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され（ｘ軸のすぐ上にある第１の棒によって示される）、そして代表的には、キンドリングによって誘起される繰り返されるＡＤとによって観察されるＡＤ閾値の漸減（進行の基準とみなされる）を防ぐようであった。この２−ＤＧ処置は、２０回目のＡＤの後、約８週間の期間および約４０回のさらなるＡＤの後に中止され、約２００μＡｍｐまでのＡＤ閾値の漸減があった。その後、２−ＤＧの投与は、再度開始され（ｘ軸のすぐ上にある第２の棒によって示される）、そして約２〜３週間の期間の間にＡＤ閾値を１５００μＡｍｐまで上昇させた。
【図４】図４Ａ〜図４Ｃは、ラット海馬脳切片における増加したカリウム（Ｋ＋）イオン濃度によって誘導されるＣＡ３における同期性の自発的なバースト放電の電気生理学的な追跡である。図４Ａは、図４Ｂおよび図４Ｃにおいて、より緩徐な速度にて示される、自発的な癲癇の放電のマルチスパイク細胞外領域記録（ｍｕｌｔｉｓｐｉｋｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｉｅｌｄ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ）を示す。ベースラインの癲癇放電の頻度は、図４Ｂに示され、そして図４Ｃは、１ｍＭの２−ＤＧのバス適用後の頻度である。これらの記録は、２−ＤＧのバス適用による癲癇のバーストの減少を示す。
【図５Ａ】図５Ａ〜図５Ｃは、以下を示すグラフ表示である：（ａ）ＣＡ３におけるバースト放電に対する２−ＤＧの鎮痙作用の時間経過、（ｂ）通常のＡＣＳＦに戻した後の洗い流しの間持続した、３０分間バス適用した２−ＤＧの長期にわたる鎮痙効果、および（ｃ）２−ＤＧによる癲癇のバーストの減少が、ラクテートが代替的な細胞のエネルギー源として提供される場合に持続すること。
【図５Ｂ】図５Ａ〜図５Ｃは、以下を示すグラフ表示である：（ａ）ＣＡ３におけるバースト放電に対する２−ＤＧの鎮痙作用の時間経過、（ｂ）通常のＡＣＳＦに戻した後の洗い流しの間持続した、３０分間バス適用した２−ＤＧの長期にわたる鎮痙効果、および（ｃ）２−ＤＧによる癲癇のバーストの減少が、ラクテートが代替的な細胞のエネルギー源として提供される場合に持続すること。
【図５Ｃ】図５Ａ〜図５Ｃは、以下を示すグラフ表示である：（ａ）ＣＡ３におけるバースト放電に対する２−ＤＧの鎮痙作用の時間経過、（ｂ）通常のＡＣＳＦに戻した後の洗い流しの間持続した、３０分間バス適用した２−ＤＧの長期にわたる鎮痙効果、および（ｃ）２−ＤＧによる癲癇のバーストの減少が、ラクテートが代替的な細胞のエネルギー源として提供される場合に持続すること。
【図６】図６は、ラット海馬脳切片における増加した［Ｋ＋］ｏによって誘導されるＣＡ３における同期生の自発的なバースト放電の電気生理学的な追跡であり、そしてヨードアセテートのバス適用による癲癇のバーストの減少を示す。
【図７】図７は、ヨードアセテートによる癲癇のバーストの減少が、ラクテートが代替的な細胞のエネルギー源として提供される場合に持続することを示すグラフ表示である。
【図８】図８は、グルコースの除去および代替的なエネルギー源（例えば、ラクテートまたはピルベート）による置換が、ＣＡ３において同期性バーストを抑制することを実証するグラフ表示であり、これは、解糖を減少させること（この場合においては、基質としてのグルコースを除去することによる）が、鎮痙効果を有することを確認する。
【図９】図９は、Ｖｏｎ Ｆｒｙｅフィラメント分析を使用した神経障害性疼痛の測定の結果を示す。結果は、ＡＮＯＶＡ（ｐ＝０．０３７）によって統計学的に分析された。生理食塩水処置は、正常なベースラインレベルに向かって応答を回復する傾向があったが、２−ＤＧの投与は、Ｖｏｎ Ｆｒｙｅスコアを増加させ、そして生理食塩水処置と比較して痛覚過敏を有意に減少させた。２−ＤＧの効果は、４日後に減少した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
成体の動物または若年の動物において発作性障害を処置する方法であって、該方法は、該動物に有効量の抗解糖化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記抗解糖化合物は、解糖酵素を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記解糖酵素は、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記発作性障害は、癲癇である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記動物は、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記抗解糖化合物は、グルコーストランスポーターのインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記グルコーストランスポーターは、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記発作性障害は、疼痛、片頭痛、失神、双極性障害、精神病、不安、ストレス誘導性の障害、痙攣、または発作性の特徴もしくは周期性の特徴を有する神経精神医学的な障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記発作性障害は、痙攣である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記痙攣は、癲癇発作に関連する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗解糖化合物は、前記動物が癲癇発作を有する前に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗解糖化合物は、癲癇発作の間に前記動物に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗解糖化合物は、前記動物が癲癇発作を有した後に該動物に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗解糖化合物は、前記動物が癲癇発作を有する前の３０分以内に投与されるか、または前記動物が癲癇発作を有した後の２４時間以内に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記動物は、ヒトである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
成体の動物または若年の動物において発作性障害を予防するための方法であって、該方法は、該動物に有効量の抗解糖化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
前記抗解糖化合物は、解糖酵素を阻害する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記解糖酵素は、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記発作性障害は、癲癇である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記動物は、ヒトである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗解糖化合物は、グルコーストランスポーターのインヒビターである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記グルコーストランスポーターは、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａｌ，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記発作性障害は、疼痛、片頭痛、失神、双極性障害、精神病、不安、ストレス誘導性の障害、痙攣、または発作性の特徴もしくは周期性の特徴を有する神経精神医学的な障害である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記発作性障害は、痙攣である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記痙攣は、癲癇発作に関連する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗解糖化合物は、前記動物が癲癇発作を有する前に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗解糖化合物は、癲癇発作の間に前記動物に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗解糖化合物は、前記動物が癲癇発作を有した後に該動物に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗解糖化合物は、前記動物が癲癇発作を有する前の３０分以内に投与されるか、または前記動物が癲癇発作を有した後の２４時間以内に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記動物は、ヒトである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
脳または神経組織において発作の閾値を上げる必要がある動物の脳または神経組織において発作の閾値を上げるための方法であって、該方法は、該動物に有効量の抗解糖化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
前記化合物は、解糖酵素を阻害する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記解糖酵素は、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記神経細胞は、成体の細胞または若年の細胞である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗解糖化合物は、グルコーストランスポーターのインヒビターである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記グルコーストランスポーターは、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記脳または神経組織は、成体もしくは若年の脳または成体もしくは若年の神経組織を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗解糖化合物は、前記動物が発作を有する前に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗解糖化合物は、発作の間に前記動物に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗解糖化合物は、前記動物が癲癇発作を有した後に該動物に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗解糖化合物は、前記動物が発作を有する前の３０分以内に投与されるか、または前記動物が発作を有した後の２４時間以内に投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記発作は、癲癇発作である、請求項４３、４４、４５、または４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記動物は、ヒトである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
疼痛を処置する必要がある動物において疼痛を処置するための方法であって、該方法は、該動物に有効量の抗解糖化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５１】
前記化合物は、解糖酵素を阻害する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記解糖酵素は、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記神経細胞は、成体の細胞または若年の細胞である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗解糖化合物は、グルコーストランスポーターのインヒビターである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
前記グルコーストランスポーターは、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記脳細胞は、成体の脳細胞または若年の脳細胞である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記疼痛は、神経障害性疼痛である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５９】
前記動物は、ヒトである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
動物において疼痛を予防するための方法であって、該方法は、該動物に有効量の抗解糖化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６２】
前記化合物は、解糖酵素を阻害する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記解糖酵素は、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記神経細胞は、成体細胞または若年細胞である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
前記抗解糖化合物は、グルコーストランスポーターのインヒビターである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
前記グルコーストランスポーターは、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記脳細胞は、成体の脳細胞または若年の脳細胞である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記疼痛は、神経障害性疼痛である、請求項６１に記載の方法。
【請求項７０】
前記動物は、ヒトである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
脳細胞において癲癇のバーストを減少させるための方法であって、該方法は、該細胞と有効量の抗解糖化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項７３】
前記抗解糖化合物は、解糖酵素を阻害する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記解糖酵素は、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記脳細胞は、ヒト脳細胞である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
前記抗解糖化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記脳細胞は、成体の脳細胞または若年の脳細胞である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７８】
前記抗解糖化合物は、グルコーストランスポーターのインヒビターである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記グルコーストランスポーターは、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記脳細胞は、成体の脳細胞または若年の脳細胞である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
癲癇のバーストは、癲癇発作を有する動物に関連する、請求項７２に記載の方法。
【請求項８２】
前記抗解糖化合物は、前記動物が発作を有する前に投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記抗解糖化合物は、発作の間に前記動物に投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記抗解糖化合物は、前記動物が発作を有した後に該動物に投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
前記抗解糖化合物は、前記動物が発作を有する前の３０分以内に投与されるか、または前記動物が発作を有した後の２４時間以内に投与される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記脳細胞は、成体の脳細胞または若年の脳細胞である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８７】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８８】
治療有効量の抗解糖化合物を含有し、かつ薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項８９】
前記抗解糖化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項８８に記載の薬学的組成物。
【請求項９０】
前記抗解糖化合物は、解糖酵素を阻害する、請求項８８に記載の薬学的組成物。
【請求項９１】
前記解糖酵素は、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−ホスフェートイソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）である、請求項９０に記載の薬学的組成物。
【請求項９２】
前記抗解糖化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項９１に記載の薬学的組成物。
【請求項９３】
前記抗解糖化合物は、グルコーストランスポーターのインヒビターである、請求項８８に記載の薬学的組成物。
【請求項９４】
前記グルコーストランスポーターは、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）である、請求項９３に記載の薬学的組成物。
【請求項９５】
前記グルコーストランスポーターは、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）である、請求項９４に記載の薬学的組成物。
【請求項９６】
前記抗解糖化合物は、２−デオキシグルコース、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−デオキシ−Ｄ−グルコース、５−デオキシ−Ｄ−グルコース、ｎが３〜５である２，ｎ−デオキシ−Ｄ−グルコース、ｎが２〜５でありそしてｍがｎを除く２〜５の整数であるｎ，ｍデオキシ−Ｄ−グルコース、２−ＤＧへと代謝され得る糖、ハロゲン化したデオキシ糖の誘導体および他の結合体化したデオキシ糖の誘導体、２−ＤＧへと代謝される結合体化したデオキシ糖、ならびに２−ＤＧと同様の抗解糖効果を有する抗解糖化合物である、請求項８９に記載の薬学的組成物。
【請求項９７】
経口投与のために処方される、請求項８８〜９６に記載の薬学的組成物。
【請求項９８】
非経口投与のために処方される、請求項８８〜９６に記載の薬学的組成物。
【請求項９９】
局所投与のために処方される、請求項８８〜９６に記載の薬学的組成物。
【請求項１】
成体の動物または若年の動物において発作性障害を処置する方法であって、該方法は、該動物に有効量の抗解糖化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記抗解糖化合物は、解糖酵素を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記解糖酵素は、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記発作性障害は、癲癇である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記動物は、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記抗解糖化合物は、グルコーストランスポーターのインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記グルコーストランスポーターは、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記発作性障害は、疼痛、片頭痛、失神、双極性障害、精神病、不安、ストレス誘導性の障害、痙攣、または発作性の特徴もしくは周期性の特徴を有する神経精神医学的な障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記発作性障害は、痙攣である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記痙攣は、癲癇発作に関連する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗解糖化合物は、前記動物が癲癇発作を有する前に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗解糖化合物は、癲癇発作の間に前記動物に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗解糖化合物は、前記動物が癲癇発作を有した後に該動物に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗解糖化合物は、前記動物が癲癇発作を有する前の３０分以内に投与されるか、または前記動物が癲癇発作を有した後の２４時間以内に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記動物は、ヒトである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
成体の動物または若年の動物において発作性障害を予防するための方法であって、該方法は、該動物に有効量の抗解糖化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
前記抗解糖化合物は、解糖酵素を阻害する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記解糖酵素は、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記発作性障害は、癲癇である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記動物は、ヒトである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗解糖化合物は、グルコーストランスポーターのインヒビターである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記グルコーストランスポーターは、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａｌ，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記発作性障害は、疼痛、片頭痛、失神、双極性障害、精神病、不安、ストレス誘導性の障害、痙攣、または発作性の特徴もしくは周期性の特徴を有する神経精神医学的な障害である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記発作性障害は、痙攣である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記痙攣は、癲癇発作に関連する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗解糖化合物は、前記動物が癲癇発作を有する前に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗解糖化合物は、癲癇発作の間に前記動物に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗解糖化合物は、前記動物が癲癇発作を有した後に該動物に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗解糖化合物は、前記動物が癲癇発作を有する前の３０分以内に投与されるか、または前記動物が癲癇発作を有した後の２４時間以内に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記動物は、ヒトである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
脳または神経組織において発作の閾値を上げる必要がある動物の脳または神経組織において発作の閾値を上げるための方法であって、該方法は、該動物に有効量の抗解糖化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
前記化合物は、解糖酵素を阻害する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記解糖酵素は、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記神経細胞は、成体の細胞または若年の細胞である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗解糖化合物は、グルコーストランスポーターのインヒビターである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記グルコーストランスポーターは、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記脳または神経組織は、成体もしくは若年の脳または成体もしくは若年の神経組織を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗解糖化合物は、前記動物が発作を有する前に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗解糖化合物は、発作の間に前記動物に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗解糖化合物は、前記動物が癲癇発作を有した後に該動物に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗解糖化合物は、前記動物が発作を有する前の３０分以内に投与されるか、または前記動物が発作を有した後の２４時間以内に投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記発作は、癲癇発作である、請求項４３、４４、４５、または４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記動物は、ヒトである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
疼痛を処置する必要がある動物において疼痛を処置するための方法であって、該方法は、該動物に有効量の抗解糖化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５１】
前記化合物は、解糖酵素を阻害する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記解糖酵素は、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記神経細胞は、成体の細胞または若年の細胞である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗解糖化合物は、グルコーストランスポーターのインヒビターである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
前記グルコーストランスポーターは、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記脳細胞は、成体の脳細胞または若年の脳細胞である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記疼痛は、神経障害性疼痛である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５９】
前記動物は、ヒトである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
動物において疼痛を予防するための方法であって、該方法は、該動物に有効量の抗解糖化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６２】
前記化合物は、解糖酵素を阻害する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記解糖酵素は、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記神経細胞は、成体細胞または若年細胞である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
前記抗解糖化合物は、グルコーストランスポーターのインヒビターである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
前記グルコーストランスポーターは、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記脳細胞は、成体の脳細胞または若年の脳細胞である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記疼痛は、神経障害性疼痛である、請求項６１に記載の方法。
【請求項７０】
前記動物は、ヒトである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
脳細胞において癲癇のバーストを減少させるための方法であって、該方法は、該細胞と有効量の抗解糖化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項７３】
前記抗解糖化合物は、解糖酵素を阻害する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記解糖酵素は、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−リン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記脳細胞は、ヒト脳細胞である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７６】
前記抗解糖化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記脳細胞は、成体の脳細胞または若年の脳細胞である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７８】
前記抗解糖化合物は、グルコーストランスポーターのインヒビターである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記グルコーストランスポーターは、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記脳細胞は、成体の脳細胞または若年の脳細胞である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
癲癇のバーストは、癲癇発作を有する動物に関連する、請求項７２に記載の方法。
【請求項８２】
前記抗解糖化合物は、前記動物が発作を有する前に投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記抗解糖化合物は、発作の間に前記動物に投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記抗解糖化合物は、前記動物が発作を有した後に該動物に投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
前記抗解糖化合物は、前記動物が発作を有する前の３０分以内に投与されるか、または前記動物が発作を有した後の２４時間以内に投与される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記脳細胞は、成体の脳細胞または若年の脳細胞である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８７】
前記化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８８】
治療有効量の抗解糖化合物を含有し、かつ薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項８９】
前記抗解糖化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項８８に記載の薬学的組成物。
【請求項９０】
前記抗解糖化合物は、解糖酵素を阻害する、請求項８８に記載の薬学的組成物。
【請求項９１】
前記解糖酵素は、ヘキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１）、グルコキナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．２）、グルコース−１−ホスフェートイソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．９）、６−ホスホフルクト−１−キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．１１）、フルクトース−二リン酸アルドラーゼ（Ｅ．Ｃ．４．１．２．１３）、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．２．１．１２）、トリオースリン酸イソメラーゼ（Ｅ．Ｃ．５．３．１．１）、ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．２．３）、ホスホグリセロムターゼ（Ｅ．Ｃ．５．４．２．１）、またはピルビン酸キナーゼ（Ｅ．Ｃ．２．７．１．４０）である、請求項９０に記載の薬学的組成物。
【請求項９２】
前記抗解糖化合物は、２−デオキシグルコースである、請求項９１に記載の薬学的組成物。
【請求項９３】
前記抗解糖化合物は、グルコーストランスポーターのインヒビターである、請求項８８に記載の薬学的組成物。
【請求項９４】
前記グルコーストランスポーターは、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）である、請求項９３に記載の薬学的組成物。
【請求項９５】
前記グルコーストランスポーターは、ＧＬＵＴ１（ＳＬＣ２Ａ１，登録番号ＡＣ０２３３３１）、ＧＬＵＴ２（ＳＬＣ２Ａ２，ＡＣ０６８８５３）、ＧＬＵＴ３（ＳＬＣ２Ａ３，ＡＣ００７５３６）、ＧＬＵＴ４（ＳＬＣ２Ａ４，ＡＣ００３６８８）、ＧＬＵＴ５（ＳＬＣ２Ａ５，ＡＣ０４１０４６）、ＧＬＵＴ６（ＳＬＣ２Ａ６，ＡＣ００２３５５）、ＧＬＵＴ７（ＳＬＣ２Ａ７，ＡＬ３５６３０６）、ＧＬＵＴ８（ＳＬＣ２Ａ８，ＡＬ４４５２２２）、ＧＬＵＴ９（ＳＬＣ２Ａ９，ＡＣ００５６７４）、ＧＬＵＴ１０（ＳＬＣ２Ａ１０，ＡＣ０３１０５５）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１１（ＳＬＣ２Ａ１１，ＡＰ０００３５０）、ＧＬＵＴ１２（ＳＬＣＡ１２，ＡＬ４４９３６３）、またはＧＬＵＴ１３（ＳＬＣＡ１３，ＡＪ３１５６４４）である、請求項９４に記載の薬学的組成物。
【請求項９６】
前記抗解糖化合物は、２−デオキシグルコース、３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−デオキシ−Ｄ−グルコース、５−デオキシ−Ｄ−グルコース、ｎが３〜５である２，ｎ−デオキシ−Ｄ−グルコース、ｎが２〜５でありそしてｍがｎを除く２〜５の整数であるｎ，ｍデオキシ−Ｄ−グルコース、２−ＤＧへと代謝され得る糖、ハロゲン化したデオキシ糖の誘導体および他の結合体化したデオキシ糖の誘導体、２−ＤＧへと代謝される結合体化したデオキシ糖、ならびに２−ＤＧと同様の抗解糖効果を有する抗解糖化合物である、請求項８９に記載の薬学的組成物。
【請求項９７】
経口投与のために処方される、請求項８８〜９６に記載の薬学的組成物。
【請求項９８】
非経口投与のために処方される、請求項８８〜９６に記載の薬学的組成物。
【請求項９９】
局所投与のために処方される、請求項８８〜９６に記載の薬学的組成物。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２００８−５０２７０５（Ｐ２００８−５０２７０５Ａ）
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１６８３０（Ｐ２００７−５１６８３０）
【出願日】平成１７年６月１７日（２００５．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２１８４５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００２１２１
【国際公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（５０６２２３５１０）ウィスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション (11)
【氏名又は名称原語表記】ＷＩＳＣＯＮＳＩＮ ＡＬＵＭＮＩ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１７日（２００５．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２１８４５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００２１２１
【国際公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（５０６２２３５１０）ウィスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション (11)
【氏名又は名称原語表記】ＷＩＳＣＯＮＳＩＮ ＡＬＵＭＮＩ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]