皮膚外用剤
【課題】次の３つの課題を同時に解決し、有用な毛穴ケア剤を提供すること（１）b-FGFの産生を抑制することで不全角化（毛穴の開きの起因）とメラノサイト増殖（毛穴の黒ずみの起因）を抑えること（２）コラゲナーゼの産生を抑制することでコラーゲンの分解を抑え、毛穴のたるみを抑えること（３）エンドセリン-1の産生を抑制することでメラニンの産生を抑え、毛穴の黒ずみを抑えること
【解決手段】ＮＦ−κ―Ｂ活性化抑制作用を有するキンギンカ、ナツシロギク、シャクヤク、セージ、リンデン、ディル、オウゴン、ニクジュヨウ、ジョテイシ、ネトル及びドクダミの植物抽出物の少なくとも１種以上、またはこれらとコウジ酸とを併用することで、上記課題の解決が図られる。
【解決手段】ＮＦ−κ―Ｂ活性化抑制作用を有するキンギンカ、ナツシロギク、シャクヤク、セージ、リンデン、ディル、オウゴン、ニクジュヨウ、ジョテイシ、ネトル及びドクダミの植物抽出物の少なくとも１種以上、またはこれらとコウジ酸とを併用することで、上記課題の解決が図られる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の植物由来のNF−κB活性化抑制作用を有する抽出物を有効成分とする毛穴ケア用の皮膚外用剤に関するものである。さらに、当該植物抽出物とコウジ酸を選択的に併用することでＮＦ−κＢ活性化抑制作用を相乗的に奏することを可能にした皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、毛穴の目立ち（特にたるみや黒ずみ）によって肌のくすみを気にする悩みが増えている。しかしながら、毛穴の目立ちが発達するメカニズムが充分明らかではないこともあり、例えば収斂化粧水や角栓の除去による対応が一般的となっていた（特許文献１、２）。またファンデーションで見た目の改善を図ることも多いが、それらは、いずれも毛穴の目立ちの根本的な解決となっておらず、その効果も充分ではなかった。
【０００３】
最近の研究によれば、毛穴の目立ちは、不全角化およびメラノサイトの増殖に一因があり、これらはｂ-ＦＧＦ（塩基性繊維芽細胞増殖因子）の亢進によって起こることが明らかになってきている。
【０００４】
また、毛穴のたるみが毛穴の目立ちを助長するが、毛穴のたるみは皮膚の弾力低下により生じる。その起因となるのは、コラゲナーゼ産生によるコラーゲンなどの真皮成分の分解や変性である。
【０００５】
さらに、毛穴の黒ずみはエンドセリン-1産生によるメラニン産生が影響するといわれている。肌のくすみはこれらの個々の現象が相俟って生じることから、b-FGFの産生、コラゲナーゼ産生およびエンドセリン-1産生を効果的に抑制しうる機能性成分の提供が強く求められている。
【０００６】
そこで、本発明者は、次の機能性を有する同時に満たす機能性を見出すことで肌のくすみを改善する素材の提供を目指した。
（１）b-FGFの産生を抑制することで不全角化（毛穴の開きの起因）とメラノサイト増殖（毛穴の黒ずみの起因）を抑えること（２）コラゲナーゼの産生を抑制することでコラーゲンの分解を抑え、毛穴のたるみを抑えること（３）エンドセリン-1の産生を抑制することでメラニンの産生を抑え、毛穴の黒ずみを抑えること
【０００７】
鋭意検討の結果、本発明者は、NF−κB活性化抑制作用により下記（１）乃至（３）に掲げた３つの抑制が達成できることに着目し、本発明を完成した。
ＮＦ−κＢ活性化抑制剤は、炎症を伴う様々な疾患に有用とされ、医薬、化粧分野でも局所的な応用がされている（特許文献３、４、５及び６など）。特許文献５乃至７には、植物素材での応用例、例えば色素沈着、しわ、たるみ等の予防・改善が開示されている。しかしながら、これら従来技術においては、本発明のような効果を期待して植物素材の応用を開示するものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００８−１４３７８３号
【特許文献２】特開２００９−１７３５９８号
【特許文献３】特表２００９−５４４７１７号
【特許文献４】特開２００６−８３１２２号
【特許文献５】特開２００５−１９４２４５号
【特許文献６】特開２００５−１９４２４６号
【特許文献７】特開２００７−１７６８７８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
以上から明らかなように、ＮＦ−κＢ活性化抑制作用を有する素材またはその組成物を提供することで、上記（１）乃至（３）の問題を同時解決し、肌のくすみを防止することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
そこで本発明者は、NF−κB活性化抑制作用を有する素材と組成物について探索した結果、特定の１１種の植物抽出物およびこれらの1種以上とコウジ酸が課題解決のために優れた効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明によれば、以下の皮膚外用剤が提供される。
キンギンカ、ナツシロギク、シャクヤク、セージ、リンデン、ディル、オウゴン、ニクジュヨウ、ジョテイシ、ネトル及びドクダミから選ばれた植物抽出物の少なくとも１種以上を含む皮膚外用剤。当該植物抽出物とコウジ酸とを含む皮膚外用剤。
【００１２】
ＮＦ−κＢ活性化を抑制すれば、ｂ-ＦＧＦ（塩基性繊維芽細胞増殖因子）の活性化抑制になることから、ｂ-ＦＧＦの亢進によって起こる不全角化（毛穴の開きの起因）、メラノサイトの増殖（毛穴の黒ずみの起因）を抑制しうる。
【００１３】
また、毛穴のたるみは皮膚の弾力低下の起因となるコラーゲンなどの真皮成分の分解や変性であり、そのうち真皮１型コラーゲンの分解はＭＭＰ−１（１型コラーゲン分解酵素）により起こるところ、当該ＭＭＰ−１の産生は、ＮＦ−κＢにより亢進されることからＮＦ−κＢ活性化を抑制すれば毛穴のたるみが抑制できる。
【００１４】
さらに、ＮＦ−κＢ活性化を抑制すすることによって、エンドセリン-1の産生を抑制することができることから、黒ずみのもとになるメラニンの産生を抑えることもできる。
【００１５】
これら３つの効果が同時に図られることで、肌のくすみが一気に解決できることから、ＮＦ−κＢ活性化抑制剤の皮膚適用は肌に負担をかけずに発明の目的を達成するうえでとても合理的である。
【００１６】
本発明者は、キンギンカ、ナツシロギク、シャクヤク、セージ、リンデン、ディル、オウゴン、ニクジュヨウ、ジョテイシ、ネトル及びドクダミから選ばれた植物抽出物の少なくとも１種以上がすぐれたＮＦ−κＢ活性化抑作用を有することを見出し、またキンギンカ、ナツシロギク、シャクヤク、セージ、リンデン、ディル、オウゴン、ニクジュヨウ、ジョテイシ、ネトル及びドクダミから選ばれた植物抽出物の少なくとも１種以上とコウジ酸との組成物がすぐれたＮＦ−κＢ活性化抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、優れたＮＦ−κＢ活性化抑制作用を有する皮膚外用剤の適用によって、肌のくすみが予防・改善され、透明感のある肌をもたらすことが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下に、本発明の好適な実施形態を説明する。
本発明の皮膚外用剤は、キンギンカ、ナツシロギク、シャクヤク、セージ、リンデン、ディル、オウゴン、ニクジュヨウ、ジョテイシ、ネトル及びドクダミから選ばれた植物抽出物の少なくとも１種以上を有効成分とするものである。また本発明の皮膚外用剤は、これら植物抽出物の少なくとも１種以上とコウジ酸とを組合せて有効成分とするものである。
【００１９】
キンギンカ（Ｌｏｎｉｃｅｒａ ｊａｐｏｎｉｃａ）とは、スイカズラ科の植物で、山野や道端に普通に生える蔓性の植物である。薬理作用として抗菌作用、抗ウイルス作用、抗真菌作用、収斂作用および利尿作用などが知られている。本発明で使用される部位は、好適には花である。
【００２０】
ナツシロギク（Ｔａｎａｃｅｔｕｍ Ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ）とは、キク科の植物で、ヨーロッパや北アメリカなどでは野生化している多年草である。別名フィーバーフューとも呼ばれるハーブとして有名である。本発明で使用される部位は、好適には葉である。なお、ナツシロギクの葉に含まれている重要成分として、パルテノライドがあり、近年では今、その抗がん効果・抗炎症作用が注目され、世界中で研究が行われている。
【００２１】
シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａ ｌａｃｔｉｆｌｏｖａ）とは、ボタン科植物で、アジア大陸北東部の原産の多年草である。本発明で使用される部位は、好適には根である。シャクヤクの根は、消炎・鎮痛・抗菌・止血・抗けいれん作用があることが知られている。
【００２２】
セージ（Ｓａｌｖｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）とは、シソ科の植物で、ヨーロッパ原産の多年草である。日本では一般にはサルビアと呼ばれている。抗菌、収斂、抗炎症作用などの効果が知られている。本発明で使用される部位は、好適には葉である。なお、葉を乾燥したものは薬品や食品の賦香料、調味料として古くから使用されてきた。
【００２３】
リンデン（Ｔｉｌｉａ ｅｕｒｏｐａｅａ）とは、和名を菩提樹といい、シナノキ科の落葉高木である。花にはストレスなどの鎮静作用、枝には利尿作用、脂肪分解、発汗作用などの効果が知られている。本発明で使用される部位は、好適には花および葉である。
【００２４】
ディル（Ａｎｅｔｈｕｍ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ）とは、セリ科の一年草である。種子や葉を香味料や生薬として用いられている。創傷治癒剤として外用にも用いられている。本発明で使用される部位は、好適には種子である。
【００２５】
オウゴン（ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ）とは、シソ科の植物で、抗菌、抗アレルギー、収斂作用などの効果が知られている。本発明で使用される部位は、好適には根である。
【００２６】
ニクジュヨウ（Ｃｉｓｔａｎｃｈｅ ｓａｌｓａ）とは、ハマウツボ科の多年寄生の草本植物で、止血、滋養強壮などの効果が知られ、食品としても使用されている。本発明で使用される部位は、好適には全草である。
【００２７】
ジョテイシ（Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ ｌｕｃｉｄｕｍ）とは、モクセイ科の植物で日本国暖地の山に自生する常緑樹である。古くから老人性白内障等の治療薬としてよく用いられている。本発明で使用される部位は、好適には果実である。
【００２８】
ネトル（Ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ）とは、イラクサ科の植物で、抗アレルギー作用のあるハーブとして用いられている。本発明で使用される部位は、好適には葉である。
【００２９】
ドクダミ（Ｈｏｕｔｔｕｙｎｉａ ｃｏｒｄａｔａ）とは、ドクダミ科の多年草で、山野、路傍の湿地に自生する。民間薬として、外用としては、化膿、腫瘍、創傷に用いられ、内服用としては、緩下剤、利尿剤等として使用されてきた。本発明で使用される部位は、好適には全草である。
【００３０】
本発明の抽出物は、上記各種の抽出部位１種又は2種以上の組合せ原料から溶媒を用いて直接抽出することで得られるものであるが、溶媒種としては、発明の効果の点から親水性の溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、１，３−ブチレングリコール、プロピルアルコール、ブタノール等の低級アルコール或いはこれらの含水アルコールが好ましく、その中でも特に水、エタノール及び１，３−ブチレングリコールを使用するのが好ましい。疎水性の溶媒では発明が目的としている効果が得られない。
【００３１】
抽出物は、それ自体をそのまま使用に供しても良いが、通常は製剤に配合して使用する。そして製剤の形態は、外用として提供し得るものであるが、皮膚外用剤一般に許容し得る基剤を選択し患部に直接塗布して使用される。この場合には、ローションやエッセンス等に代表される均一系製剤のほか、クリームや乳液に代表されるＯ／Ｗ、Ｗ／Ｏ型などの一般乳化系、Ｗ／Ｏ／Ｗ、Ｏ／Ｗ／Ｏ型の特殊な多層エマルジョン、その他にもペースト剤、軟膏及びチンキ剤等の塗布剤型、エアゾール剤、スプレー剤等の噴霧剤型、パップ剤、プラスター剤等の貼付剤型など公知の形態の基礎基剤としても他の成分と組合せて幅広く使用に供されるものであり特段の制約はない。
【００３２】
これらの本発明において、各抽出物の配合量は、クリーム、ローション、乳液、パック、化粧水、エッセンス等の化粧品の場合と、シートマスク剤、パップ剤、プラスター剤等の剤型として使用する場合のいずれにおいても、製剤全体に対して０．０１〜３０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％の範囲で配合される。配合量が０．０１重量％未満の場合は、ＮＦ−κＢ活性化抑制作用が不十分である。また３０重量％を越えて用いてもそれ以下の場合と特に効果上の差異はなく、この場合は経済的に不利であるという問題がある。
【００３３】
一方、コウジ酸については、製剤全体に対して０．０１〜５重量％、好適には０．１〜２重量％で植物抽出物と併用して十分な相乗効果が発揮できる。
【００３４】
本発明においては、通常に用いられる種々の公知の有効成分、例えば、老化防止剤として公知の各種ビタミン類、フラボノイド類、美白剤として公知のコウジ酸、クエルセチン、グルタチオン、ハイドロキノン及びこれの誘導体、縮合型タンニン類、カフェー酸、エラグ酸等のフェノール性化合物、末梢血管拡張剤としてはビタミンＥ、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等の各種ビタミン類、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキ、消炎剤としては副腎皮質ホルモン、ε−アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン、アラントイン等の各種化合物、その他にも胎盤抽出物、甘草抽出物、紫根エキス、乳酸菌培養抽出物などの動植物・微生物由来の各種抽出物等を本発明の効果を損なわない範囲で、その時々の目的に応じて適宜添加して使用することができる。
【００３５】
またさらに、本発明の皮膚外用剤にはこれら公知の有効成分に加え、油脂類などの基剤成分のほか、必要に応じて公知の保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤等種々の添加剤を本発明の効果を損なわない範囲で併用することができる。
【実施例１】
【００３６】
次に実施例により本発明を説明するが、これらの開示は本発明の好適な態様を示すものであって、本発明を何ら限定するものではない。
【００３７】
（製造例１）
キンギンカの花の粉砕物100ｇに水1000ｇを加え、121℃で15分間加熱し、室温まで冷却後、ろ過し、キンギンカの水抽出液を得た。
【００３８】
（製造例２）
ナツシロギクの葉の粉砕物100ｇに50％エタノール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、ナツシロギクの50％エタノール抽出液を得た。
【００３９】
（製造例３）
シャクヤクの根の粉砕物100ｇに50％エタノール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、シャクヤクの50％エタノール抽出液を得た。
【００４０】
（製造例４）
セージの葉の粉砕物100ｇに50％エタノール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、セージの50％エタノール抽出液を得た。
【００４１】
（製造例５）
リンデンの花及び葉の粉砕物100ｇに50％エタノール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、リンデンの50％エタノール抽出液を得た。
【００４２】
（製造例６）
ディルの種子の粉砕物100ｇに50％エタノール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、ディルの50％エタノール抽出液を得た。
【００４３】
（製造例７）
オウゴンの根の粉砕物100ｇに水1000ｇを加え、121℃で15分間加熱し、室温まで冷却後、ろ過し、オウゴンの水抽出液を得た。
【００４４】
（製造例８）
ニクジュヨウの全草の粉砕物100ｇに水1000ｇを加え、121℃で15分間加熱し、室温まで冷却後、ろ過し、ニクジュヨウの水抽出液を得た。
【００４５】
（製造例９）
ジョテイシの果実の粉砕物100ｇに水1000ｇを加え、121℃で15分間加熱し、室温まで冷却後、ろ過し、ジョテイシの水抽出液を得た。
【００４６】
（製造例１０）
ネトルの葉の粉砕物100ｇに50％１，３−ブチレングリコール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、ネトルの50％１，３−ブチレングリコール抽出液を得た。
【００４７】
（製造例１１）
ドクダミの全草の粉砕物100ｇに50％１，３−ブチレングリコール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、ドクダミの50％１，３−ブチレングリコール抽出液を得た。
【００４８】
（製造例１２）組合せ原料の例 その１
キンギンカの花の粉砕物25ｇとオウゴンの根の粉砕物25ｇに水1000ｇを加え、121℃で15分間加熱し、室温まで冷却後、ろ過し、キンギンカ及びオウゴンの混合水抽出液を得た。
【００４９】
（製造例１３）組合せ原料の例 その２
ナツシロギクの葉の粉砕物25ｇとシャクヤクの根の粉砕物25ｇに50％エタノール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、ナツシロギク及びシャクヤクの混合50％エタノール抽出液を得た。
【００５０】
（製造例１４）組合せ原料の例 その３
セージの葉の粉砕物25ｇとリンデンの葉及び花の粉砕物25ｇに50％エタノール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、セージ及びリンデンの混合50％エタノール抽出液を得た。
【００５１】
（製造例１５）組合せ原料の例 その４
ドクダミの全草の粉砕物25ｇとネトルの葉の粉砕物25ｇに50％１，３−ブチレングリコール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、ドクダミ及びネトルの混合50％１，３−ブチレングリコール抽出液を得た。
【００５２】
（比較例１）
キンギンカの花、ナツシロギクの葉、シャクヤクの根、セージの葉、リンデンの花及び葉、ディルの種子、オウゴンの根、ニクジュヨウの全草、ジョテイシの果実、ネトルの葉、ドクダミの全草の各粉砕物100ｇにヘキサン1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、溶媒を留去して、各植物のヘキサン抽出物を得た。
【００５３】
（比較例２）
キンギンカの花、ナツシロギクの葉、シャクヤクの根、セージの葉、リンデンの花及び葉、ディルの種子、オウゴンの根、ニクジュヨウの全草、ジョテイシの果実、ネトルの葉、ドクダミの全草の各粉砕物100ｇにクロロホルム1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、溶媒を留去して、各植物のクロロホルム抽出物を得た。
【００５４】
（比較例３）
キンギンカの花、ナツシロギクの葉、シャクヤクの根、セージの葉、リンデンの花及び葉、ディルの種子、オウゴンの根、ニクジュヨウの全草、ジョテイシの果実、ネトルの葉、ドクダミの全草の各粉砕物100ｇに酢酸エチル1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、溶媒を留去して、各植物の酢酸エチル抽出物を得た。
【００５５】
（比較例４）
キンギンカの花、ナツシロギクの葉、シャクヤクの根、セージの葉、リンデンの花及び葉、ディルの種子、オウゴンの根、ニクジュヨウの全草、ジョテイシの果実、ネトルの葉、ドクダミの全草の各粉砕物100ｇにベンゼン1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、溶媒を留去して、各植物のベンゼン抽出物を得た。
【００５６】
（比較例５）
キンギンカの花、ナツシロギクの葉、シャクヤクの根、セージの葉、リンデンの花及び葉、ディルの種子、オウゴンの根、ニクジュヨウの全草、ジョテイシの果実、ネトルの葉、ドクダミの全草の各粉砕物100ｇにジクロロメタン1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、溶媒を留去して、各植物のジクロロメタン抽出物を得た。
【実施例２】
【００５７】
（試験１）ＮＦ−κＢ活性化抑制試験
＜方法＞
NF−κB活性化により分泌型アルカリフォスファターゼ（SEAP）を発現するレポーター遺伝子（pNiFty2-SEAP（Zeo）、InvivoGen社）をトランスフェクトしたBalb/3T12-3細胞（マウス由来線維芽細胞株）を作製した。
培地はＦＢＳを2％添加したMEM培地を用いた。培地に懸濁したトランスフェクト細胞を24ウェルプレート（Falcon製）に1.5×10５個／ウェルとなるように播種して24時間培養後、各植物抽出液（製造例1〜15）を培地中濃度が表１に示す濃度となるように添加した。比較例については、各抽出物をDMSO 1000ｇに溶解し表1に示す濃度で添加した。コントロールは、各試料の代わりに溶媒を添加した。また、製造例1〜15とコウジ酸との併用効果確認のため、表１に示す濃度でコウジ酸を添加した。その６時間後にNF−κB活性化のため１０ｎｇ／ｍＬの濃度となるようにリコンビナントＴＮＦ−α溶液を添加し、さらに２４時間培養した。培養終了後、培養液上清のＳＥＡＰ活性を４−ＭＵＰを基質として、励起波長３６０ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍで測定した。
NF-κB活性抑制率は下式により算出した。
ＮＦ-κＢ活性化抑制率（ ％ ）
＝ ｛ １ − （ Ａ − Ｂ ） ／ （ Ｃ − Ｄ ） ｝ × １ ０ ０
但し、前記中、Ａ は、各植物抽出液及びＴＮＦ-α溶液を添加したときの蛍光強度を表す。Ｂは、各植物抽出液を添加し、ＴＮＦ−α溶液を添加しないときの蛍光強度を表す。Ｃ は、各植物抽出液添加で、ＴＮＦ−α溶液を添加したときの蛍光強度を表す。Ｄ は、各植物抽出液およびＴＮＦ−α溶液を添加しないときの蛍光強度を表す。
【００５８】
＜結果＞
試験の結果、製造例１〜15は、細胞毒性を示さずNF-κBの活性化を抑制した。表１にＮＦ−κＢ活性化抑制試験の結果を示す。
【００５９】
【表１】
【００６０】
＜考察＞
コウジ酸と製造例１〜15の各植物抽出液との併用により相乗的なNF−κB活性化抑制作用の向上が認められた。また、製造例12〜15の結果に示すように各植物混合による抽出液は単独で抽出するよりも高い効果を有していた。一方、比較例の結果からも明らかなように疎水性溶媒による抽出物には効果が認められなかった。
【実施例３】
【００６１】
処方例１ 化粧水１
（重量％）
１．キンギンカ抽出液（製造例１） ３．００
２．ドクダミ＋ネトル混合抽出液（製造例１５） １．００
３．アラントイン ０．１０
４．エタノール １５．００
５．クエン酸 ０．１０
６．パラオキシ安息香酸エステル ０．３０
７．１，３−ブチレングリコール ４．００
８．精製水 適 量
【００６２】
処方例２ 化粧水２
（重量％）
１．ナツシロギク抽出液（製造例２） １．００
２．アラントイン ０．１０
３．エタノール １５．００
４．クエン酸 ０．１０
５．パラオキシ安息香酸エステル ０．３０
６．１，３−ブチレングリコール ４．００
７．精製水 適 量
【００６３】
処方例３ 化粧水３
（重量％）
１．シャクヤク抽出液（製造例３） ５．００
２．アラントイン ０．１０
３．エタノール １５．００
４．クエン酸 ０．１０
５．パラオキシ安息香酸エステル ０．３０
６．１，３−ブチレングリコール ４．００
７．精製水 適 量
【００６４】
処方例４ エッセンス１
（重量％）
１．リンデン抽出液（製造例５） ２．００
２．クエルセチン ０．０５
３．ヒアルロン酸 ５．００
４．２％コハク化ケフィラン水溶液 １．５０
５．レチノイン酸 ０．０１
６．グリセリン ２．００
７．パラオキシ安息香酸エステル １．００
８．１％カルボキシビニルポリマー水溶液 ２．００
９.エデト酸二ナトリウム ０．０３
１０.精製水 適 量
【００６５】
処方例５ エッセンス２
（重量％）
１．ジョテイシ抽出液（製造例９） ２．５０
２．クエルセチン ０．０５
３．ヒアルロン酸 ５．００
４．２％コハク化ケフィラン水溶液 １．５０
５．レチノイン酸 ０．０１
６．グリセリン ２．００
７．パラオキシ安息香酸エステル １．００
８．１％カルボキシビニルポリマー水溶液 ２．００
９.エデト酸二ナトリウム ０．０３
１０.精製水 適 量
【００６６】
処方例６ エッセンス３
（重量％）
１．ドクダミ抽出液（製造例11） １０．００
２．クエルセチン ０．０５
３．ヒアルロン酸 ５．００
４．２％コハク化ケフィラン水溶液 １．５０
５．レチノイン酸 ０．０１
６．グリセリン ２．００
７．パラオキシ安息香酸エステル １．００
８．１％カルボキシビニルポリマー水溶液 ２．００
９.エデト酸二ナトリウム ０．０３
１０.精製水 適 量
【００６７】
処方例７ クリーム１
（重量％）
１．セージ抽出液（製造例４） １．００
２．アルブチン ０．０５
３．ポリオキシエチレンセチルエーテル ２．５０
４．モノステアリン酸グリセリン １．５０
５．ベヘニルアルコール ５．００
６．流動パラフィン ７．００
７．オクタン酸セチル ５．００
８．メチルポリシロキサン ０．５０
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．７０
１０．カルボキシビニルポリマー ０．０５
１１．キサンタンガム ０．０１
１２．エデト酸二ナトリウム ０．０１
１３．精製水 適 量
【００６８】
処方例８ クリーム２
（重量％）
１．ディル抽出液（製造例６） １０．００
２．アルブチン ０．０５
３．ポリオキシエチレンセチルエーテル ２．５０
４．モノステアリン酸グリセリン １．５０
５．ベヘニルアルコール ５．００
６．流動パラフィン ７．００
７．オクタン酸セチル ５．００
８．メチルポリシロキサン ０．５０
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．７０
１０．カルボキシビニルポリマー ０．０５
１１．キサンタンガム ０．０１
１２．エデト酸二ナトリウム ０．０１
１３．精製水 適 量
【００６９】
処方例９ クリーム３
（重量％）
１．オウゴン抽出液（製造例７） ０．５０
２．セージ＋リンデン混合抽出液（製造例１４） ０．０５
３．ポリオキシエチレンセチルエーテル ２．５０
４．モノステアリン酸グリセリン １．５０
５．ベヘニルアルコール ５．００
６．流動パラフィン ７．００
７．オクタン酸セチル ５．００
８．メチルポリシロキサン ０．５０
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．７０
１０．カルボキシビニルポリマー ０．０５
１１．キサンタンガム ０．０１
１２．エデト酸二ナトリウム ０．０１
１３．精製水 適 量
【００７０】
処方例１０ クリームパック１
（重量％）
１．ニクジュヨウ抽出液（製造例８） ５．００
２．α−グルコシル−L−アスコルビン酸 ３．００
３．ポリエチレングリコール１５００ ５．００
４．ステアリン酸ジエタノールアミド ５．００
５．ステアリン酸 ５．００
６．ミリスチン酸 ５．００
７．ヤシ油 １５．００
８．天然ビタミンＥ ０．０４
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．２０
１０．ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 ５．００
１１．ビタミンＡ ０．０１
１２．エデト酸二ナトリウムカルシウム ０．０５
１３.精製水 適 量
【００７１】
処方例１１ クリームパック２
（重量％）
１．ネトル抽出液（製造例１０） ３．００
２．α−グルコシル−L−アスコルビン酸 ３．００
３．ポリエチレングリコール１５００ ５．００
４．ステアリン酸ジエタノールアミド ５．００
５．ステアリン酸 ５．００
６．ミリスチン酸 ５．００
７．ヤシ油 １５．００
８．天然ビタミンＥ ０．０４
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．２０
１０．ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 ５．００
１１．ビタミンＡ ０．０１
１２．エデト酸二ナトリウムカルシウム ０．０５
１３.精製水 適 量
【００７２】
処方例１２ クリームパック３
（重量％）
１．キンギンカ＋オウゴン混合抽出液（製造例１２） ２．００
２．α−グルコシル−L−アスコルビン酸 ３．００
３．ポリエチレングリコール１５００ ５．００
４．ステアリン酸ジエタノールアミド ５．００
５．ステアリン酸 ５．００
６．ミリスチン酸 ５．００
７．ヤシ油 １５．００
８．天然ビタミンＥ ０．０４
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．２０
１０．ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 ５．００
１１．ビタミンＡ ０．０１
１２．エデト酸二ナトリウムカルシウム ０．０５
１３.精製水 適 量
【００７３】
処方例１３ クリームパック４
（重量％）
１．ナツシロギク＋シャクヤク混合抽出液（製造例１３） ２．００
２．α−グルコシル−L−アスコルビン酸 ３．００
３．ポリエチレングリコール１５００ ５．００
４．ステアリン酸ジエタノールアミド ５．００
５．ステアリン酸 ５．００
６．ミリスチン酸 ５．００
７．ヤシ油 １５．００
８．天然ビタミンＥ ０．０４
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．２０
１０．ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 ５．００
１１．ビタミンＡ ０．０１
１２．エデト酸二ナトリウムカルシウム ０．０５
１３.精製水 適 量
【００７４】
処方例１４ 乳液１
（重量％）
１．セージ＋リンデン混合抽出液（製造例１４） ２．５０
２．コウジ酸 ５．００
３．α−グルコシル−L−アスコルビン酸 ２．００
４．オクチルドデカノール ３．００
５．ポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） １．００
６．ステアリン酸 ０．５０
７．シアバター １．００
８．アボガド油 ４．００
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．２０
１０．クインスシードエキス ５．００
１１．キサンタンガム ０．１５
１２．フィチン酸 ０．０２
１３．d-δ-トコフェロール ０．０１
１４.精製水 適 量
【００７５】
処方例１５
乳液２
（重量％）
１．ドクダミ＋ネトル混合抽出液（製造例１５） ５．００
２．コウジ酸 ５．００
３．α−グルコシル−L−アスコルビン酸 ２．００
４．オクチルドデカノール ３．００
５．ポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） １．００
６．ステアリン酸 ０．５０
７．シアバター １．００
８．アボガド油 ４．００
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．２０
１０．クインスシードエキス ５．００
１１．キサンタンガム ０．１５
１２．フィチン酸 ０．０２
１３．d-δ-トコフェロール ０．０１
１４.精製水 適 量
【００７６】
処方例１６
乳液３
（重量％）
１．ナツシロギク抽出液（製造例２） １．００
２．コウジ酸 ５．００
３．α−グルコシル−L−アスコルビン酸 ２．００
４．オクチルドデカノール ３．００
５．ポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） １．００
６．ステアリン酸 ０．５０
７．シアバター １．００
８．アボガド油 ４．００
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．２０
１０．クインスシードエキス ５．００
１１．キサンタンガム ０．１５
１２．フィチン酸 ０．０２
１３．d-δ-トコフェロール ０．０１
１４.精製水 適 量
これら処方例1乃至１６は、いずれも本発明の目的を達成する効果を有していることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明によれば、キンギンカ、ナツシロギク、シャクヤク、セージ、リンデン、ディル、オウゴン、ニクジュヨウ、ジョテイシ、ネトル及びドクダミから選ばれた植物抽出物の少なくとも１種以上を有効成分とする皮膚外用剤、あるいはキンギンカ、ナツシロギク、シャクヤク、セージ、リンデン、ディル、オウゴン、ニクジュヨウ、ジョテイシ、ネトル及びドクダミから選ばれた植物抽出物の少なくとも１種以上とコウジ酸との組成物を有効成分とする皮膚外用剤が提供される。
当該外用剤が有する優れたＮＦ−κＢ活性化抑制作用によって、肌のくすみが予防・改善され、透明感のある肌をもたらすことが可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の植物由来のNF−κB活性化抑制作用を有する抽出物を有効成分とする毛穴ケア用の皮膚外用剤に関するものである。さらに、当該植物抽出物とコウジ酸を選択的に併用することでＮＦ−κＢ活性化抑制作用を相乗的に奏することを可能にした皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、毛穴の目立ち（特にたるみや黒ずみ）によって肌のくすみを気にする悩みが増えている。しかしながら、毛穴の目立ちが発達するメカニズムが充分明らかではないこともあり、例えば収斂化粧水や角栓の除去による対応が一般的となっていた（特許文献１、２）。またファンデーションで見た目の改善を図ることも多いが、それらは、いずれも毛穴の目立ちの根本的な解決となっておらず、その効果も充分ではなかった。
【０００３】
最近の研究によれば、毛穴の目立ちは、不全角化およびメラノサイトの増殖に一因があり、これらはｂ-ＦＧＦ（塩基性繊維芽細胞増殖因子）の亢進によって起こることが明らかになってきている。
【０００４】
また、毛穴のたるみが毛穴の目立ちを助長するが、毛穴のたるみは皮膚の弾力低下により生じる。その起因となるのは、コラゲナーゼ産生によるコラーゲンなどの真皮成分の分解や変性である。
【０００５】
さらに、毛穴の黒ずみはエンドセリン-1産生によるメラニン産生が影響するといわれている。肌のくすみはこれらの個々の現象が相俟って生じることから、b-FGFの産生、コラゲナーゼ産生およびエンドセリン-1産生を効果的に抑制しうる機能性成分の提供が強く求められている。
【０００６】
そこで、本発明者は、次の機能性を有する同時に満たす機能性を見出すことで肌のくすみを改善する素材の提供を目指した。
（１）b-FGFの産生を抑制することで不全角化（毛穴の開きの起因）とメラノサイト増殖（毛穴の黒ずみの起因）を抑えること（２）コラゲナーゼの産生を抑制することでコラーゲンの分解を抑え、毛穴のたるみを抑えること（３）エンドセリン-1の産生を抑制することでメラニンの産生を抑え、毛穴の黒ずみを抑えること
【０００７】
鋭意検討の結果、本発明者は、NF−κB活性化抑制作用により下記（１）乃至（３）に掲げた３つの抑制が達成できることに着目し、本発明を完成した。
ＮＦ−κＢ活性化抑制剤は、炎症を伴う様々な疾患に有用とされ、医薬、化粧分野でも局所的な応用がされている（特許文献３、４、５及び６など）。特許文献５乃至７には、植物素材での応用例、例えば色素沈着、しわ、たるみ等の予防・改善が開示されている。しかしながら、これら従来技術においては、本発明のような効果を期待して植物素材の応用を開示するものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００８−１４３７８３号
【特許文献２】特開２００９−１７３５９８号
【特許文献３】特表２００９−５４４７１７号
【特許文献４】特開２００６−８３１２２号
【特許文献５】特開２００５−１９４２４５号
【特許文献６】特開２００５−１９４２４６号
【特許文献７】特開２００７−１７６８７８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
以上から明らかなように、ＮＦ−κＢ活性化抑制作用を有する素材またはその組成物を提供することで、上記（１）乃至（３）の問題を同時解決し、肌のくすみを防止することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
そこで本発明者は、NF−κB活性化抑制作用を有する素材と組成物について探索した結果、特定の１１種の植物抽出物およびこれらの1種以上とコウジ酸が課題解決のために優れた効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明によれば、以下の皮膚外用剤が提供される。
キンギンカ、ナツシロギク、シャクヤク、セージ、リンデン、ディル、オウゴン、ニクジュヨウ、ジョテイシ、ネトル及びドクダミから選ばれた植物抽出物の少なくとも１種以上を含む皮膚外用剤。当該植物抽出物とコウジ酸とを含む皮膚外用剤。
【００１２】
ＮＦ−κＢ活性化を抑制すれば、ｂ-ＦＧＦ（塩基性繊維芽細胞増殖因子）の活性化抑制になることから、ｂ-ＦＧＦの亢進によって起こる不全角化（毛穴の開きの起因）、メラノサイトの増殖（毛穴の黒ずみの起因）を抑制しうる。
【００１３】
また、毛穴のたるみは皮膚の弾力低下の起因となるコラーゲンなどの真皮成分の分解や変性であり、そのうち真皮１型コラーゲンの分解はＭＭＰ−１（１型コラーゲン分解酵素）により起こるところ、当該ＭＭＰ−１の産生は、ＮＦ−κＢにより亢進されることからＮＦ−κＢ活性化を抑制すれば毛穴のたるみが抑制できる。
【００１４】
さらに、ＮＦ−κＢ活性化を抑制すすることによって、エンドセリン-1の産生を抑制することができることから、黒ずみのもとになるメラニンの産生を抑えることもできる。
【００１５】
これら３つの効果が同時に図られることで、肌のくすみが一気に解決できることから、ＮＦ−κＢ活性化抑制剤の皮膚適用は肌に負担をかけずに発明の目的を達成するうえでとても合理的である。
【００１６】
本発明者は、キンギンカ、ナツシロギク、シャクヤク、セージ、リンデン、ディル、オウゴン、ニクジュヨウ、ジョテイシ、ネトル及びドクダミから選ばれた植物抽出物の少なくとも１種以上がすぐれたＮＦ−κＢ活性化抑作用を有することを見出し、またキンギンカ、ナツシロギク、シャクヤク、セージ、リンデン、ディル、オウゴン、ニクジュヨウ、ジョテイシ、ネトル及びドクダミから選ばれた植物抽出物の少なくとも１種以上とコウジ酸との組成物がすぐれたＮＦ−κＢ活性化抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、優れたＮＦ−κＢ活性化抑制作用を有する皮膚外用剤の適用によって、肌のくすみが予防・改善され、透明感のある肌をもたらすことが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下に、本発明の好適な実施形態を説明する。
本発明の皮膚外用剤は、キンギンカ、ナツシロギク、シャクヤク、セージ、リンデン、ディル、オウゴン、ニクジュヨウ、ジョテイシ、ネトル及びドクダミから選ばれた植物抽出物の少なくとも１種以上を有効成分とするものである。また本発明の皮膚外用剤は、これら植物抽出物の少なくとも１種以上とコウジ酸とを組合せて有効成分とするものである。
【００１９】
キンギンカ（Ｌｏｎｉｃｅｒａ ｊａｐｏｎｉｃａ）とは、スイカズラ科の植物で、山野や道端に普通に生える蔓性の植物である。薬理作用として抗菌作用、抗ウイルス作用、抗真菌作用、収斂作用および利尿作用などが知られている。本発明で使用される部位は、好適には花である。
【００２０】
ナツシロギク（Ｔａｎａｃｅｔｕｍ Ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ）とは、キク科の植物で、ヨーロッパや北アメリカなどでは野生化している多年草である。別名フィーバーフューとも呼ばれるハーブとして有名である。本発明で使用される部位は、好適には葉である。なお、ナツシロギクの葉に含まれている重要成分として、パルテノライドがあり、近年では今、その抗がん効果・抗炎症作用が注目され、世界中で研究が行われている。
【００２１】
シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａ ｌａｃｔｉｆｌｏｖａ）とは、ボタン科植物で、アジア大陸北東部の原産の多年草である。本発明で使用される部位は、好適には根である。シャクヤクの根は、消炎・鎮痛・抗菌・止血・抗けいれん作用があることが知られている。
【００２２】
セージ（Ｓａｌｖｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）とは、シソ科の植物で、ヨーロッパ原産の多年草である。日本では一般にはサルビアと呼ばれている。抗菌、収斂、抗炎症作用などの効果が知られている。本発明で使用される部位は、好適には葉である。なお、葉を乾燥したものは薬品や食品の賦香料、調味料として古くから使用されてきた。
【００２３】
リンデン（Ｔｉｌｉａ ｅｕｒｏｐａｅａ）とは、和名を菩提樹といい、シナノキ科の落葉高木である。花にはストレスなどの鎮静作用、枝には利尿作用、脂肪分解、発汗作用などの効果が知られている。本発明で使用される部位は、好適には花および葉である。
【００２４】
ディル（Ａｎｅｔｈｕｍ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ）とは、セリ科の一年草である。種子や葉を香味料や生薬として用いられている。創傷治癒剤として外用にも用いられている。本発明で使用される部位は、好適には種子である。
【００２５】
オウゴン（ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ）とは、シソ科の植物で、抗菌、抗アレルギー、収斂作用などの効果が知られている。本発明で使用される部位は、好適には根である。
【００２６】
ニクジュヨウ（Ｃｉｓｔａｎｃｈｅ ｓａｌｓａ）とは、ハマウツボ科の多年寄生の草本植物で、止血、滋養強壮などの効果が知られ、食品としても使用されている。本発明で使用される部位は、好適には全草である。
【００２７】
ジョテイシ（Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ ｌｕｃｉｄｕｍ）とは、モクセイ科の植物で日本国暖地の山に自生する常緑樹である。古くから老人性白内障等の治療薬としてよく用いられている。本発明で使用される部位は、好適には果実である。
【００２８】
ネトル（Ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ）とは、イラクサ科の植物で、抗アレルギー作用のあるハーブとして用いられている。本発明で使用される部位は、好適には葉である。
【００２９】
ドクダミ（Ｈｏｕｔｔｕｙｎｉａ ｃｏｒｄａｔａ）とは、ドクダミ科の多年草で、山野、路傍の湿地に自生する。民間薬として、外用としては、化膿、腫瘍、創傷に用いられ、内服用としては、緩下剤、利尿剤等として使用されてきた。本発明で使用される部位は、好適には全草である。
【００３０】
本発明の抽出物は、上記各種の抽出部位１種又は2種以上の組合せ原料から溶媒を用いて直接抽出することで得られるものであるが、溶媒種としては、発明の効果の点から親水性の溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、１，３−ブチレングリコール、プロピルアルコール、ブタノール等の低級アルコール或いはこれらの含水アルコールが好ましく、その中でも特に水、エタノール及び１，３−ブチレングリコールを使用するのが好ましい。疎水性の溶媒では発明が目的としている効果が得られない。
【００３１】
抽出物は、それ自体をそのまま使用に供しても良いが、通常は製剤に配合して使用する。そして製剤の形態は、外用として提供し得るものであるが、皮膚外用剤一般に許容し得る基剤を選択し患部に直接塗布して使用される。この場合には、ローションやエッセンス等に代表される均一系製剤のほか、クリームや乳液に代表されるＯ／Ｗ、Ｗ／Ｏ型などの一般乳化系、Ｗ／Ｏ／Ｗ、Ｏ／Ｗ／Ｏ型の特殊な多層エマルジョン、その他にもペースト剤、軟膏及びチンキ剤等の塗布剤型、エアゾール剤、スプレー剤等の噴霧剤型、パップ剤、プラスター剤等の貼付剤型など公知の形態の基礎基剤としても他の成分と組合せて幅広く使用に供されるものであり特段の制約はない。
【００３２】
これらの本発明において、各抽出物の配合量は、クリーム、ローション、乳液、パック、化粧水、エッセンス等の化粧品の場合と、シートマスク剤、パップ剤、プラスター剤等の剤型として使用する場合のいずれにおいても、製剤全体に対して０．０１〜３０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％の範囲で配合される。配合量が０．０１重量％未満の場合は、ＮＦ−κＢ活性化抑制作用が不十分である。また３０重量％を越えて用いてもそれ以下の場合と特に効果上の差異はなく、この場合は経済的に不利であるという問題がある。
【００３３】
一方、コウジ酸については、製剤全体に対して０．０１〜５重量％、好適には０．１〜２重量％で植物抽出物と併用して十分な相乗効果が発揮できる。
【００３４】
本発明においては、通常に用いられる種々の公知の有効成分、例えば、老化防止剤として公知の各種ビタミン類、フラボノイド類、美白剤として公知のコウジ酸、クエルセチン、グルタチオン、ハイドロキノン及びこれの誘導体、縮合型タンニン類、カフェー酸、エラグ酸等のフェノール性化合物、末梢血管拡張剤としてはビタミンＥ、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等の各種ビタミン類、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキ、消炎剤としては副腎皮質ホルモン、ε−アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン、アラントイン等の各種化合物、その他にも胎盤抽出物、甘草抽出物、紫根エキス、乳酸菌培養抽出物などの動植物・微生物由来の各種抽出物等を本発明の効果を損なわない範囲で、その時々の目的に応じて適宜添加して使用することができる。
【００３５】
またさらに、本発明の皮膚外用剤にはこれら公知の有効成分に加え、油脂類などの基剤成分のほか、必要に応じて公知の保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤等種々の添加剤を本発明の効果を損なわない範囲で併用することができる。
【実施例１】
【００３６】
次に実施例により本発明を説明するが、これらの開示は本発明の好適な態様を示すものであって、本発明を何ら限定するものではない。
【００３７】
（製造例１）
キンギンカの花の粉砕物100ｇに水1000ｇを加え、121℃で15分間加熱し、室温まで冷却後、ろ過し、キンギンカの水抽出液を得た。
【００３８】
（製造例２）
ナツシロギクの葉の粉砕物100ｇに50％エタノール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、ナツシロギクの50％エタノール抽出液を得た。
【００３９】
（製造例３）
シャクヤクの根の粉砕物100ｇに50％エタノール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、シャクヤクの50％エタノール抽出液を得た。
【００４０】
（製造例４）
セージの葉の粉砕物100ｇに50％エタノール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、セージの50％エタノール抽出液を得た。
【００４１】
（製造例５）
リンデンの花及び葉の粉砕物100ｇに50％エタノール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、リンデンの50％エタノール抽出液を得た。
【００４２】
（製造例６）
ディルの種子の粉砕物100ｇに50％エタノール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、ディルの50％エタノール抽出液を得た。
【００４３】
（製造例７）
オウゴンの根の粉砕物100ｇに水1000ｇを加え、121℃で15分間加熱し、室温まで冷却後、ろ過し、オウゴンの水抽出液を得た。
【００４４】
（製造例８）
ニクジュヨウの全草の粉砕物100ｇに水1000ｇを加え、121℃で15分間加熱し、室温まで冷却後、ろ過し、ニクジュヨウの水抽出液を得た。
【００４５】
（製造例９）
ジョテイシの果実の粉砕物100ｇに水1000ｇを加え、121℃で15分間加熱し、室温まで冷却後、ろ過し、ジョテイシの水抽出液を得た。
【００４６】
（製造例１０）
ネトルの葉の粉砕物100ｇに50％１，３−ブチレングリコール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、ネトルの50％１，３−ブチレングリコール抽出液を得た。
【００４７】
（製造例１１）
ドクダミの全草の粉砕物100ｇに50％１，３−ブチレングリコール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、ドクダミの50％１，３−ブチレングリコール抽出液を得た。
【００４８】
（製造例１２）組合せ原料の例 その１
キンギンカの花の粉砕物25ｇとオウゴンの根の粉砕物25ｇに水1000ｇを加え、121℃で15分間加熱し、室温まで冷却後、ろ過し、キンギンカ及びオウゴンの混合水抽出液を得た。
【００４９】
（製造例１３）組合せ原料の例 その２
ナツシロギクの葉の粉砕物25ｇとシャクヤクの根の粉砕物25ｇに50％エタノール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、ナツシロギク及びシャクヤクの混合50％エタノール抽出液を得た。
【００５０】
（製造例１４）組合せ原料の例 その３
セージの葉の粉砕物25ｇとリンデンの葉及び花の粉砕物25ｇに50％エタノール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、セージ及びリンデンの混合50％エタノール抽出液を得た。
【００５１】
（製造例１５）組合せ原料の例 その４
ドクダミの全草の粉砕物25ｇとネトルの葉の粉砕物25ｇに50％１，３−ブチレングリコール1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、ドクダミ及びネトルの混合50％１，３−ブチレングリコール抽出液を得た。
【００５２】
（比較例１）
キンギンカの花、ナツシロギクの葉、シャクヤクの根、セージの葉、リンデンの花及び葉、ディルの種子、オウゴンの根、ニクジュヨウの全草、ジョテイシの果実、ネトルの葉、ドクダミの全草の各粉砕物100ｇにヘキサン1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、溶媒を留去して、各植物のヘキサン抽出物を得た。
【００５３】
（比較例２）
キンギンカの花、ナツシロギクの葉、シャクヤクの根、セージの葉、リンデンの花及び葉、ディルの種子、オウゴンの根、ニクジュヨウの全草、ジョテイシの果実、ネトルの葉、ドクダミの全草の各粉砕物100ｇにクロロホルム1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、溶媒を留去して、各植物のクロロホルム抽出物を得た。
【００５４】
（比較例３）
キンギンカの花、ナツシロギクの葉、シャクヤクの根、セージの葉、リンデンの花及び葉、ディルの種子、オウゴンの根、ニクジュヨウの全草、ジョテイシの果実、ネトルの葉、ドクダミの全草の各粉砕物100ｇに酢酸エチル1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、溶媒を留去して、各植物の酢酸エチル抽出物を得た。
【００５５】
（比較例４）
キンギンカの花、ナツシロギクの葉、シャクヤクの根、セージの葉、リンデンの花及び葉、ディルの種子、オウゴンの根、ニクジュヨウの全草、ジョテイシの果実、ネトルの葉、ドクダミの全草の各粉砕物100ｇにベンゼン1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、溶媒を留去して、各植物のベンゼン抽出物を得た。
【００５６】
（比較例５）
キンギンカの花、ナツシロギクの葉、シャクヤクの根、セージの葉、リンデンの花及び葉、ディルの種子、オウゴンの根、ニクジュヨウの全草、ジョテイシの果実、ネトルの葉、ドクダミの全草の各粉砕物100ｇにジクロロメタン1000ｇを加え、室温で1週間浸漬後、ろ過し、溶媒を留去して、各植物のジクロロメタン抽出物を得た。
【実施例２】
【００５７】
（試験１）ＮＦ−κＢ活性化抑制試験
＜方法＞
NF−κB活性化により分泌型アルカリフォスファターゼ（SEAP）を発現するレポーター遺伝子（pNiFty2-SEAP（Zeo）、InvivoGen社）をトランスフェクトしたBalb/3T12-3細胞（マウス由来線維芽細胞株）を作製した。
培地はＦＢＳを2％添加したMEM培地を用いた。培地に懸濁したトランスフェクト細胞を24ウェルプレート（Falcon製）に1.5×10５個／ウェルとなるように播種して24時間培養後、各植物抽出液（製造例1〜15）を培地中濃度が表１に示す濃度となるように添加した。比較例については、各抽出物をDMSO 1000ｇに溶解し表1に示す濃度で添加した。コントロールは、各試料の代わりに溶媒を添加した。また、製造例1〜15とコウジ酸との併用効果確認のため、表１に示す濃度でコウジ酸を添加した。その６時間後にNF−κB活性化のため１０ｎｇ／ｍＬの濃度となるようにリコンビナントＴＮＦ−α溶液を添加し、さらに２４時間培養した。培養終了後、培養液上清のＳＥＡＰ活性を４−ＭＵＰを基質として、励起波長３６０ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍで測定した。
NF-κB活性抑制率は下式により算出した。
ＮＦ-κＢ活性化抑制率（ ％ ）
＝ ｛ １ − （ Ａ − Ｂ ） ／ （ Ｃ − Ｄ ） ｝ × １ ０ ０
但し、前記中、Ａ は、各植物抽出液及びＴＮＦ-α溶液を添加したときの蛍光強度を表す。Ｂは、各植物抽出液を添加し、ＴＮＦ−α溶液を添加しないときの蛍光強度を表す。Ｃ は、各植物抽出液添加で、ＴＮＦ−α溶液を添加したときの蛍光強度を表す。Ｄ は、各植物抽出液およびＴＮＦ−α溶液を添加しないときの蛍光強度を表す。
【００５８】
＜結果＞
試験の結果、製造例１〜15は、細胞毒性を示さずNF-κBの活性化を抑制した。表１にＮＦ−κＢ活性化抑制試験の結果を示す。
【００５９】
【表１】
【００６０】
＜考察＞
コウジ酸と製造例１〜15の各植物抽出液との併用により相乗的なNF−κB活性化抑制作用の向上が認められた。また、製造例12〜15の結果に示すように各植物混合による抽出液は単独で抽出するよりも高い効果を有していた。一方、比較例の結果からも明らかなように疎水性溶媒による抽出物には効果が認められなかった。
【実施例３】
【００６１】
処方例１ 化粧水１
（重量％）
１．キンギンカ抽出液（製造例１） ３．００
２．ドクダミ＋ネトル混合抽出液（製造例１５） １．００
３．アラントイン ０．１０
４．エタノール １５．００
５．クエン酸 ０．１０
６．パラオキシ安息香酸エステル ０．３０
７．１，３−ブチレングリコール ４．００
８．精製水 適 量
【００６２】
処方例２ 化粧水２
（重量％）
１．ナツシロギク抽出液（製造例２） １．００
２．アラントイン ０．１０
３．エタノール １５．００
４．クエン酸 ０．１０
５．パラオキシ安息香酸エステル ０．３０
６．１，３−ブチレングリコール ４．００
７．精製水 適 量
【００６３】
処方例３ 化粧水３
（重量％）
１．シャクヤク抽出液（製造例３） ５．００
２．アラントイン ０．１０
３．エタノール １５．００
４．クエン酸 ０．１０
５．パラオキシ安息香酸エステル ０．３０
６．１，３−ブチレングリコール ４．００
７．精製水 適 量
【００６４】
処方例４ エッセンス１
（重量％）
１．リンデン抽出液（製造例５） ２．００
２．クエルセチン ０．０５
３．ヒアルロン酸 ５．００
４．２％コハク化ケフィラン水溶液 １．５０
５．レチノイン酸 ０．０１
６．グリセリン ２．００
７．パラオキシ安息香酸エステル １．００
８．１％カルボキシビニルポリマー水溶液 ２．００
９.エデト酸二ナトリウム ０．０３
１０.精製水 適 量
【００６５】
処方例５ エッセンス２
（重量％）
１．ジョテイシ抽出液（製造例９） ２．５０
２．クエルセチン ０．０５
３．ヒアルロン酸 ５．００
４．２％コハク化ケフィラン水溶液 １．５０
５．レチノイン酸 ０．０１
６．グリセリン ２．００
７．パラオキシ安息香酸エステル １．００
８．１％カルボキシビニルポリマー水溶液 ２．００
９.エデト酸二ナトリウム ０．０３
１０.精製水 適 量
【００６６】
処方例６ エッセンス３
（重量％）
１．ドクダミ抽出液（製造例11） １０．００
２．クエルセチン ０．０５
３．ヒアルロン酸 ５．００
４．２％コハク化ケフィラン水溶液 １．５０
５．レチノイン酸 ０．０１
６．グリセリン ２．００
７．パラオキシ安息香酸エステル １．００
８．１％カルボキシビニルポリマー水溶液 ２．００
９.エデト酸二ナトリウム ０．０３
１０.精製水 適 量
【００６７】
処方例７ クリーム１
（重量％）
１．セージ抽出液（製造例４） １．００
２．アルブチン ０．０５
３．ポリオキシエチレンセチルエーテル ２．５０
４．モノステアリン酸グリセリン １．５０
５．ベヘニルアルコール ５．００
６．流動パラフィン ７．００
７．オクタン酸セチル ５．００
８．メチルポリシロキサン ０．５０
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．７０
１０．カルボキシビニルポリマー ０．０５
１１．キサンタンガム ０．０１
１２．エデト酸二ナトリウム ０．０１
１３．精製水 適 量
【００６８】
処方例８ クリーム２
（重量％）
１．ディル抽出液（製造例６） １０．００
２．アルブチン ０．０５
３．ポリオキシエチレンセチルエーテル ２．５０
４．モノステアリン酸グリセリン １．５０
５．ベヘニルアルコール ５．００
６．流動パラフィン ７．００
７．オクタン酸セチル ５．００
８．メチルポリシロキサン ０．５０
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．７０
１０．カルボキシビニルポリマー ０．０５
１１．キサンタンガム ０．０１
１２．エデト酸二ナトリウム ０．０１
１３．精製水 適 量
【００６９】
処方例９ クリーム３
（重量％）
１．オウゴン抽出液（製造例７） ０．５０
２．セージ＋リンデン混合抽出液（製造例１４） ０．０５
３．ポリオキシエチレンセチルエーテル ２．５０
４．モノステアリン酸グリセリン １．５０
５．ベヘニルアルコール ５．００
６．流動パラフィン ７．００
７．オクタン酸セチル ５．００
８．メチルポリシロキサン ０．５０
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．７０
１０．カルボキシビニルポリマー ０．０５
１１．キサンタンガム ０．０１
１２．エデト酸二ナトリウム ０．０１
１３．精製水 適 量
【００７０】
処方例１０ クリームパック１
（重量％）
１．ニクジュヨウ抽出液（製造例８） ５．００
２．α−グルコシル−L−アスコルビン酸 ３．００
３．ポリエチレングリコール１５００ ５．００
４．ステアリン酸ジエタノールアミド ５．００
５．ステアリン酸 ５．００
６．ミリスチン酸 ５．００
７．ヤシ油 １５．００
８．天然ビタミンＥ ０．０４
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．２０
１０．ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 ５．００
１１．ビタミンＡ ０．０１
１２．エデト酸二ナトリウムカルシウム ０．０５
１３.精製水 適 量
【００７１】
処方例１１ クリームパック２
（重量％）
１．ネトル抽出液（製造例１０） ３．００
２．α−グルコシル−L−アスコルビン酸 ３．００
３．ポリエチレングリコール１５００ ５．００
４．ステアリン酸ジエタノールアミド ５．００
５．ステアリン酸 ５．００
６．ミリスチン酸 ５．００
７．ヤシ油 １５．００
８．天然ビタミンＥ ０．０４
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．２０
１０．ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 ５．００
１１．ビタミンＡ ０．０１
１２．エデト酸二ナトリウムカルシウム ０．０５
１３.精製水 適 量
【００７２】
処方例１２ クリームパック３
（重量％）
１．キンギンカ＋オウゴン混合抽出液（製造例１２） ２．００
２．α−グルコシル−L−アスコルビン酸 ３．００
３．ポリエチレングリコール１５００ ５．００
４．ステアリン酸ジエタノールアミド ５．００
５．ステアリン酸 ５．００
６．ミリスチン酸 ５．００
７．ヤシ油 １５．００
８．天然ビタミンＥ ０．０４
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．２０
１０．ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 ５．００
１１．ビタミンＡ ０．０１
１２．エデト酸二ナトリウムカルシウム ０．０５
１３.精製水 適 量
【００７３】
処方例１３ クリームパック４
（重量％）
１．ナツシロギク＋シャクヤク混合抽出液（製造例１３） ２．００
２．α−グルコシル−L−アスコルビン酸 ３．００
３．ポリエチレングリコール１５００ ５．００
４．ステアリン酸ジエタノールアミド ５．００
５．ステアリン酸 ５．００
６．ミリスチン酸 ５．００
７．ヤシ油 １５．００
８．天然ビタミンＥ ０．０４
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．２０
１０．ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 ５．００
１１．ビタミンＡ ０．０１
１２．エデト酸二ナトリウムカルシウム ０．０５
１３.精製水 適 量
【００７４】
処方例１４ 乳液１
（重量％）
１．セージ＋リンデン混合抽出液（製造例１４） ２．５０
２．コウジ酸 ５．００
３．α−グルコシル−L−アスコルビン酸 ２．００
４．オクチルドデカノール ３．００
５．ポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） １．００
６．ステアリン酸 ０．５０
７．シアバター １．００
８．アボガド油 ４．００
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．２０
１０．クインスシードエキス ５．００
１１．キサンタンガム ０．１５
１２．フィチン酸 ０．０２
１３．d-δ-トコフェロール ０．０１
１４.精製水 適 量
【００７５】
処方例１５
乳液２
（重量％）
１．ドクダミ＋ネトル混合抽出液（製造例１５） ５．００
２．コウジ酸 ５．００
３．α−グルコシル−L−アスコルビン酸 ２．００
４．オクチルドデカノール ３．００
５．ポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） １．００
６．ステアリン酸 ０．５０
７．シアバター １．００
８．アボガド油 ４．００
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．２０
１０．クインスシードエキス ５．００
１１．キサンタンガム ０．１５
１２．フィチン酸 ０．０２
１３．d-δ-トコフェロール ０．０１
１４.精製水 適 量
【００７６】
処方例１６
乳液３
（重量％）
１．ナツシロギク抽出液（製造例２） １．００
２．コウジ酸 ５．００
３．α−グルコシル−L−アスコルビン酸 ２．００
４．オクチルドデカノール ３．００
５．ポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） １．００
６．ステアリン酸 ０．５０
７．シアバター １．００
８．アボガド油 ４．００
９．パラオキシ安息香酸エステル ０．２０
１０．クインスシードエキス ５．００
１１．キサンタンガム ０．１５
１２．フィチン酸 ０．０２
１３．d-δ-トコフェロール ０．０１
１４.精製水 適 量
これら処方例1乃至１６は、いずれも本発明の目的を達成する効果を有していることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明によれば、キンギンカ、ナツシロギク、シャクヤク、セージ、リンデン、ディル、オウゴン、ニクジュヨウ、ジョテイシ、ネトル及びドクダミから選ばれた植物抽出物の少なくとも１種以上を有効成分とする皮膚外用剤、あるいはキンギンカ、ナツシロギク、シャクヤク、セージ、リンデン、ディル、オウゴン、ニクジュヨウ、ジョテイシ、ネトル及びドクダミから選ばれた植物抽出物の少なくとも１種以上とコウジ酸との組成物を有効成分とする皮膚外用剤が提供される。
当該外用剤が有する優れたＮＦ−κＢ活性化抑制作用によって、肌のくすみが予防・改善され、透明感のある肌をもたらすことが可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キンギンカ、ナツシロギク、シャクヤク、セージ、リンデン、ディルシード、オウゴン、ニクジュヨウ、ジョテイシ、ネトル及びドクダミから選ばれた植物抽出物の少なくとも１種以上を含む皮膚外用剤。
【請求項２】
コウジ酸を含む請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項１】
キンギンカ、ナツシロギク、シャクヤク、セージ、リンデン、ディルシード、オウゴン、ニクジュヨウ、ジョテイシ、ネトル及びドクダミから選ばれた植物抽出物の少なくとも１種以上を含む皮膚外用剤。
【請求項２】
コウジ酸を含む請求項１に記載の皮膚外用剤。
【公開番号】特開２０１２−６８３８（Ｐ２０１２−６８３８Ａ）
【公開日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１４１１２１（Ｐ２０１０−１４１１２１）
【出願日】平成２２年６月２２日（２０１０．６．２２）
【出願人】（０００１７６１１０）三省製薬株式会社 (20)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２２日（２０１０．６．２２）
【出願人】（０００１７６１１０）三省製薬株式会社 (20)
【Ｆターム（参考）】
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