統合失調症の処置に有用な選択的ｍＧｌｕ５受容体増強因子としてのテトラヒドロトリアゾロピリジン化合物
本発明は、特定のテトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体、その医薬組成物、それを使用する方法、およびそれを製造する方法を提供する。式（Ｉ）
[式中、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；Ｒ２はＣ４−Ｃ５分岐アルキルである]
[式中、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；Ｒ２はＣ４−Ｃ５分岐アルキルである]
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のテトラヒドロトリアゾロピリジン化合物、その医薬組成物、それを使用する方法、およびそれを調製するプロセスを提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−グルタミン酸塩は、中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、興奮性アミノ酸として称される。グルタミン酸受容体は、２つの主要なサブタイプ：リガンド依存性イオンチャネルイオンチャネル型受容体、およびＧタンパク質共役７回膜貫通ドメイン代謝調節型受容体（ｍＧｌｕ）から構成される。代謝調節型ファミリーは、８つのメンバーから構成され、配列相同性、シグナル伝達、および薬理学に基づいて３つのグループに更に分けられる。グループＩ受容体（ｍＧｌｕ１およびｍＧｌｕ５、ならびにそれらのスプライス変異体）は、イノシトールリン酸加水分解および細胞内カルシウムシグナルの生成と正の相関がある。グループＩＩ受容体（ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３）ならびにグループＩＩＩ受容体（ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、およびｍＧｌｕ８）はアデニリルシクラーゼと負の相関があり、アデニリルシクラーゼ活性を間接的に阻害することで環状ＡＭＰレベルを制御する。ｍＧｌｕ受容体のサブタイプは、新規かつ選択的因子の標的となり得る、中枢神経系における独特の発現パターンを有する。
【０００３】
特許文献１および特許文献２は、特定のトリアゾロピリミジン化合物をｍＧｌｕ５受容体のアンタゴニストとして開示しており、更にこの化合物が統合失調症を含む多数の病態の治療に有用であることを開示している。
【０００４】
特許文献３は、特定の融合複素環化合物をｍＧｌｕ５受容体のアンタゴニストとして開示しており、更にこの化合物が統合失調症を含む多数の病態の治療に有用であることを開示している。
【０００５】
特許文献４は、特定のヘテロ多環化合物をグループＩｍＧｌｕ受容体のアンタゴニストとして開示しており、更にこの化合物が統合失調症を含む多数の病態の治療に有用であることを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００７／１３０８２４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１３０８２５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０８０３９７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０１４１８５号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の化合物は、グループＩ代謝調節型受容体、特にｍＧｌｕ５受容体（ｍＧｌｕ５）の選択的増強因子である。具体的には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕ１受容体に関連するｍＧｌｕ５受容体に対する選択性を示す。これにより、それらは、ｍＧｌｕ５受容体に関連する病態（例えば、統合失調症に関連する認知機能障害を含む統合失調症）の治療に有用であると考えられている。
【０００８】
したがって、本発明は、ｍＧｌｕ５の増強因子であるため上述の疾患の治療に有用であると考えられている新規化合物を提供する。このような化合物は、非特異的薬剤とは異なる有害事象プロファイルを有するこれらの状態を治療するのに有用である。
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩
【化１】
（式中、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ５分岐アルキルである）
を提供する。
【００１０】
更に、本発明は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１１】
特定の実施形態において、この組成物は、１種以上の他の治療剤をさらに含む。
【００１２】
更に、本発明は、治療に使用するための、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１３】
更に、本発明は、統合失調症の治療に使用するための、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１４】
更に、本発明は、統合失調症の治療のための薬剤を製造するための、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００１５】
更に、本発明は、統合失調症を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１６】
式Ｉの特定の化合物またはその医薬的に許容可能な塩において、式中、Ｒ１は、フルオロである。
【００１７】
式Ｉの特定の化合物またはその医薬的に許容可能な塩において、式中、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１８】
式Ｉの特定の化合物またはその医薬的に許容可能な塩において、式中、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、イソブチル、または１，２−ジメチルプロピルである。
【００１９】
本発明の特定の化合物は、３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンまたはその医薬的に許容可能な塩である。
【００２０】
本発明の特定の化合物は、（−）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−（７Ｓ）−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンまたはその医薬的に許容可能な塩である。
【００２１】
本発明の特定の化合物は、（−）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−（７Ｓ）−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンまたはその医薬的に許容可能な塩であり、実質的に、（＋）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−（７Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンは存在しない。
【００２２】
本発明の更なる実施形態は、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を調製するプロセスであって、
Ａ）式Ｉの化合物について、
【化２】
（式中、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ５分岐アルキルである）
式ＶＩＩの化合物を、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである）と縮合させる工程、
【化３】
または代替として、
Ｂ）式Ｉの化合物について、Ｒ２−アシルヒドラジンと、式ＩＩＩの化合物（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルである）とを縮合させる工程、
【化４】
を含み、前記工程の後、式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な塩が所望される場合、前記式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な塩は、式Ｉの塩基性化合物と、生理学的に許容可能な酸とを反応させることによって得られる、プロセスを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル鎖を意味する。
【００２４】
用語「Ｃ４−Ｃ５分岐アルキル」は、４〜５個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、少なくとも１つの炭素原子が三級または四級であることを意味する。
【００２５】
本発明の化合物は、立体異性体として存在し得ることが理解される。全ての光学異性体、ジアステレオマー、およびその混合物が本発明内に企図される一方、好ましい実施形態は、単一のジアステレオマーであり、より好ましい実施形態は、単一の光学異性体である。更により好ましい実施形態は、他の光学異性体が実質的に存在しない単一の光学異性体である。用語「実質的に存在しない」は、９５％より大きい光学異性体の過剰度（ｅｅ）を意味する。９７％より大きい光学異性体の過剰度が好ましく、９９％より大きい光学異性体の過剰度がより好ましい。
【００２６】
用語「医薬的に許容可能な塩」は、式Ｉの化合物の塩基性部分に結合して存在する酸付加塩を含む。このような塩は、当業者に公知の文献「ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００２」に列挙された医薬的に許容可能な塩を含む。
【００２７】
医薬的に許容可能な塩に加えて、他の塩も本発明に含まれる。それらは、化合物または他の医薬的に許容可能な塩の調製物の精製における中間体として機能し得るか、あるいは、同定、特徴付けまたは精製に有用である。
【００２８】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５受容体の増強作用が示されるときはいつでも有用であることが予期される。具体的には、本発明の化合物は、統合失調症に関連する認知機能障害を含む統合失調症の治療に有用であることが予期される。
【００２９】
本願明細書において使用されるように、用語「患者」は、温血動物（例えば、哺乳類）を意味し、好ましくはヒトを意味する。
【００３０】
現在症状を示している患者を本発明の有効量の化合物で処置することにより統合失調症に影響を与え得ることが、当業者に理解される。よって、用語「治療」および「治療する」は、疾患および／またはその症状の進行を遅延、遮断、抑止、制御、または、制止し得るが、必ずしも全ての症状を完全に消し去る必要のない、全てのプロセスを意味することを意図する。
【００３１】
本願明細書において使用されるように、式Ｉの化合物の「有効量」なる用語は、本願明細書において記載される統合失調症を処置するのに有効な用量である量を意味する。
【００３２】
担当診断者は、従来技術を使用することにより、および、類似環境下から得られた結果を観察することにより、有効量を容易に決定することができる。有効量（本発明の化合物の用量）の決定において、多数の要因が、担当診断者により考慮される。これら多数の要因としては、これらに限定されないが、投与される本発明の化合物、使用する場合は他の薬剤との併用投与、哺乳類の種類、そのサイズ、年齢、および総体的な健康、症状の関連度または重篤度、反応、投与様式、投与される調製物のバイオアベイラビリティ特徴、選択される用法、他の併用薬の使用、ならびに、その他の事情が挙げられる。
【００３３】
本発明の化合物の有効量は、１日あたり体重のｋｇにつき約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から、約５ｍｇ／ｋｇ／日まで変化することが予期される。好ましい量は、当業者により決定され得る。
【００３４】
本発明の化合物は、単独でまたは医薬組成物の形態で、すなわち、医薬的に許容可能な担体もしくは賦形剤と組み合わせて投与され得る。これの割合および性質は、選択された化合物の安定性を含む溶解度および化学特性、選択された投与経路、ならびに、標準的な薬務により決定される。本発明の化合物は、それ自体で有効であるが、結晶化の容易性、溶解の向上などのためにそれらの医薬的に許容可能な塩の形態において製剤化および投与され得る。
【００３５】
製剤を調製する当業者は、選択された化合物の特定の特徴、治療される障害または病態、障害または病態の段階、および、他の関連事情に依存して、適切な形態および投与様式を容易に選択できる（ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９５））。
【００３６】
ヒトｍＧｌｕ５受容体における機能的インビトロ活性
ヒトｍＧｌｕ５受容体を安定的に発現し、かつ、ラットのグルタミン酸輸送体ＥＡＡＴ１（興奮性アミノ酸輸送体１）とともに一緒にトランスフェクトされたＡＶ−１２細胞株を、これらの研究に使用する（例えば、Ｄｅｓａｉ，Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ｍａｙｎｅ，Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８，６４８−６５７，１９９５を参照）。細胞株を、５％の加熱不活性化した透析ウシ胎仔血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、１ｍＭのＬ−グルタミン、０．７５ｍｇ／ｍｌのジェネティシンおよび０．３ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシンが添加された、高グルコースおよび塩酸ピリドキシンを有する、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）内で培養することで維持する。サブコンフルエント培養物（Ｓｕｂ−ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ ｃｕｌｔｕｒｅｓ）を、０．２５％のトリプシン−ＥＤＴＡを用いて１週間につき２回、継代する。細胞をアッセイの２４時間前に採取し、１ｍＭのＬ−グルタミン（新たに追加）を含有する培地入りの９６ウェル、黒壁のポリ−Ｄ−リシン被覆プレート中に１つのウェルにつき６５，０００細胞にて分配する。
【００３７】
細胞内カルシウムレベルを、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ，ＣＡ ＵＳＡ）を用いて、化合物の添加の前後でモニターする。アッセイバッファは、２０ｍＭのＨＥＰＥＳが追加されたハンクス緩衝塩類溶液（ＨＢＳＳ）で構成される。培地を除去し、細胞をアッセイバッファ中の８μＭのＦｌｕｏ−３ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ，ＵＳＡ，Ｆ−１２４１；１ウェルにつき５０μＬ）とともに９０分間２５℃でインキュベートする。染料溶液を除去し、新しいアッセイバッファ（１ウェルにつき５０μＬ）に取り替える。アゴニストグルタミン酸塩について１１点濃度反応曲線を生成する単回追加（ｓｉｎｇｌｅ−ａｄｄｉｔｉｏｎ）ＦＬＩＰＲアッセイを、各実験の前に行う。結果をＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）Ｐｒｉｓｍ ｖ４（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ＬａＪｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて分析して、ＥＣ１０反応を誘導するのに必要なグルタミン酸塩の濃度を計算する。
【００３８】
化合物を、最終濃度が２５μＭ（アゴニストモード）または１２．５μＭ（増強因子モード）で始めて、１０点濃度反応プロファイルを用いて２回追加ＦＬＩＰＲアッセイにてテストする。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の３倍希釈系は、続いて、アッセイバッファ中に単回希釈されて、ＤＭＳＯの最終濃度は、０．６２５％である。ＦＬＩＰＲ機器で読み取られた最初の５秒の蛍光を取得した後、化合物を細胞プレート（１ウェルにつき５０μｌ）に加える。データを最初の３０秒間は毎秒収集し、次いで全９０秒間は毎３秒ごとに取得して、アゴニスト活性を検出する。この直後に、アッセイバッファ（典型的には約１〜２μＭ、最終）中に１００μｌのグルタミン酸塩を含む第２の追加物を、細胞プレートに加え、ＥＣ１０反応を生成する。第２の追加物の後、データを２９画像について毎秒取得し、次いで１５画像について毎３秒ごとに取得する。
【００３９】
最大反応は、ＥＣ最大（１００μＭグルタミン酸塩）により誘導されるものとして定義される。化合物効果を、グルタミン酸塩がない場合に測定された基礎蛍光に対して補正された相対蛍光単位（ＲＦＵ）における最大マイナス最小ピーク高さとして測定する。測定は複製プレート（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ ｐｌａｔｅ）を使用して行う。アゴニスト効果を、最大グルタミン酸塩反応と比較して、化合物のみにより誘導された刺激パーセントとして定量化する。増強効果を、ＥＣｍａｘ反応と比較して、グルタミン酸塩におけるＥＣ１０反応パーセントにおけるパーセント上昇として定量化する。全データを、４パラメータロジスティック曲線フィッティングプログラム（ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）ｖ５．３．１．２２，ＩＢＳ，Ａｌａｍｅｎｄａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて相対ＥＣ５０値として計算する。
【００４０】
上述のアッセイにおいて、本願明細書においてラセミ形態で例示された化合物は、ｍＧｌｕ５に対し１２μＭより少ない増強因子モードにおけるＥＣ５０を示した。例えば、実施例１の化合物は、測定の結果、ｍＧｌｕ５に対し１２０±４７ｎＭ（ｎ＝３）のＥＣ５０を示した。更に、本願明細書において分割形態（ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｏｒｍ）で例示した化合物は、ｍＧｌｕ５に対し２００μＭより少ない増強因子モードにおけるＥＣ５０を示した。例えば、実施例１１の化合物は、測定の結果、ｍＧｌｕ５に対し３６±３．５ｎＭ（ｎ＝６）のＥＣ５０を示した。これは、本発明の化合物がヒトｍＧｌｕ５受容体の増強因子であることを示している。
【００４１】
ラットにおける位置タスクに対する遅延見本合わせ（Ｄｅｌａｙｅｄ Ｍａｔｃｈｉｎｇ ｔｏ Ｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｔａｓｋ）
位置タスクに対する遅延見本合わせ（ＤＭＴＰ）を、ラットのワーキングメモリを研究するために使用した。本願明細書においてワーキングメモリとは、個々の試験の間のみ利用可能な情報の保持および使用を意味する。ＤＭＴＰにおいてＮＭＤＡ受容体を調節する化合物の研究を、学習および記憶におけるＮＭＤＡ受容体の重要性を同定するために使用した。より具体的には、研究は、ラットにおいてＤＭＴＰの機能障害を誘導する競合ＮＭＤＡアンタゴニストを示した。ラットにおいて競合ＮＭＤＡアンタゴニストにより誘導された欠陥を減衰する効能を示す化合物は、ヒトの認識障害を治療するのに有用であると考えられている。
【００４２】
オスの有色（Ｌｉｓｔｅｒ ｈｏｏｄｅｄ）ラットを４つのグループで収容し、食事制限したダイエットと１２時間の明暗サイクルを維持する。実験を各日とも明期中の同じ期間で行う。
【００４３】
音および光を減衰した箱に収容されている、標準的なオペラント箱（ｏｐｅｒａｎｔ ｃｈａｍｂｅｒ）を使用する。各箱は、ハウスライト、その上に２つの刺激光を有する２つの格納式レバーを備える。レバーは、自動ペレットディスペンサーからフードペレットを配布する埋め込み式のマガジンのいずれかの側面に配置される。セッションの開始は、ハウスライトのオンセットにより合図され、ハウスライトの永続的なオフセットはセッションの終了を示す。実験セッションは制御され、データは記録され分析される。
【００４４】
サンプルフェーズ。試験は１つのレバーを箱内に延ばすことにより開始される。レバーの上の刺激光が照射される。レバーが押された場合、レバーは収縮し、刺激光は消える。これにより、訓練の間に１、２、４、８または１６秒の擬似無作為抽出遅延期間、あるいは、１、１２、または３２秒の擬似無作為抽出遅延期間が開始される。
【００４５】
ヘッドエントリー。この遅延期間が完了した後、動物は、１０秒内でフードホッパーにヘッドエントリーすることを求められる。適切な反応が行われた場合、両方のレバーが箱内に延びる。この期間に何も反応がなかった場合、ハウスライトは消え、試験は切り捨てとして見なされる。
【００４６】
選択フェーズ。動物が適切なヘッドエントリー反応を行い、レバーがオペラント箱へ延びた場合、動物には彼らが反応を行うための１０秒間が与えられる。正しい反応は、サンプルフェーズの間に箱へ延びた同じレバーを動物が押すことである。この反応により、両方のレバーが収縮して、単一のフードペレットがフードホッパー内に送達される。５秒間の試験間隔の後、次の試験が開始される。間違った反応（サンプルフェーズの間に延びたものと反対のレバーを動物が押した場合）後、両方のレバーが収縮して、その試験の終了を合図するようハウスライトが消える。５秒間のタイムアウトの後、ハウスライトのオンセットにより合図されて次の試験が開始される。動物が選択フェーズの間に１０秒内に反応を失敗した場合、レバーは収縮し、ハウスライトは消え、試験は切り捨てとして見なされる。
【００４７】
総合的セッション。各セッションは７５回の試験（各遅延期間の１５回の擬似無作為提示）の後に終了する。動物を全体のセッションにわたって７０％より大きい（１０％より少ない反応の切り捨てを含む）精度の基準まで訓練する。基準に達した後、ラットを、基本状態で週に２回訓練し、試験状態で週に１回訓練する。
【００４８】
試験化合物。１．０ｍｇ／ｍｌストックの本発明の化合物を調製する。例えば、１８．７ｍｇの実施例１１の化合物を秤量し、１８．７ｍｌビヒクル（１％高粘度ｃｍｃ、０．２５％ｔｗｅｅｎ、０．０５％消泡剤）内に懸濁する。白色懸濁物が形成する。試験化合物を、１ｍｌ／ｋｇの容量でセッション開始の６０分前に経口投与する。
【００４９】
ＮＭＤＡアンタゴニストストック、２．０ｍｇ／ｍｌ：３５．５ｍｇのＳＤＺ２２０，５８１を秤量し、１６．７３ｍｌビヒクル（０．０９ｍｌの１ＭＮａＯＨ、５％グルコースを含む容量にする）中に溶解する。注入時間においてｐＨ６．５となる溶液を作る。ＳＤＺ２２０，５８１を、１ｍｌ／ｋｇの容量でセッション開始の３０分前に皮下投与する。ＮＭＤＡアンタゴニストＳＤＺ２２０，５８１またはＳＤＺは、（Ｓ）−α−アミノ−２’−クロロ−５−（ホスホノメチル）［１，１’−ビフェニル］−３−プロパン酸を意味する。
【００５０】
統計分析。動物を、前の処置とベースライン性能とを釣り合わせた処置グループに割り当てる。２方向要因ＡＮＯＶＡ因子：実施例１１＿（Ｅ．１１またはＶ）およびＳＤＺ２２０，５８１＿（ＳＤＺまたはＶ）を、ヘッドエントリー、試験等を含む単一測定で行う。３方向ＡＮＯＶＡを、反復測定（２間−Ｅ．１１，ＳＤＺ）および１つは因子（遅延）内で行う。有意な主作用および相互作用を適切な計画的比較で調査する。処置の有意な効果が見られるが有意な相互作用が見られない場合、相互作用を、計画的比較および単純な効果の分析により更に評価する。
【００５１】
結果（表１参照）。マッチした処置グループの平衡分析は、グループが試験前と差異がないことを示した。これは、あらゆる主要測定に対して割り当てた処置の有意な効果がないことを示している（合計％ 正Ｆ３，６０＝０．００５；合計％ 誤Ｆ３，６０＝０．００１；合計％ 切り捨てＦ３，６０＝０．１１）。セッション中に行われたヘッドエントリー数についてグループ間で差異はない（Ｆ３，６０＝１．３８）。各遅延での正％に対して割り当てられた治療の影響もない（処置×遅延Ｆ１２，２４０＝１．０９）。６４匹の動物がこの研究に含まれる。
【００５２】
精度％：実施例１１の処置の主作用（Ｆ１，６０＝６．４，Ｐ＜０．０５）およびＳＤＺ＿処置の主作用（Ｆ１，６０＝８．０，Ｐ＜０．０１）が見られる。相互作用は有意である（Ｆ１，６０＝５．６，Ｐ＜０．０５）。計画的比較は、Ｖ／ＳＤＺがＶ／Ｖ処置動物よりも有意に悪く、この欠陥が実施例１１での併用療法により完全になくなることを示している。
【００５３】
切り捨て％：実施例１１の処置の主作用（Ｆ１，６０＝６．７５，Ｐ＜０．０５）およびＳＤＺ＿処置の主作用（Ｆ１，６０＝１５．６６，Ｐ＜０．００１）が見られる。相互作用は有意である（Ｆ１，６０＝９．６１，Ｐ＜０．０１）。計画的比較は、Ｖ／ＳＤＺがＶ／Ｖ処置動物よりも有意に悪く、この欠陥が実施例１１での併用療法により完全になくなることを示している。
【００５４】
レイテンシ測定：実施例１１の処置に正しく反応した平均レイテンシに対する主作用（Ｆ１，６０＝２．９８）は見られず、ＳＤＺ＿処置の主作用（Ｆ１，６０＝１１．２６，Ｐ＜０．０１）も見られない。相互作用は有意である（Ｆ１，６０＝５．４８，Ｐ＜０．０５）。計画的比較は、Ｖ／ＳＤＺがＶ／Ｖ処置動物よりも有意に悪く、この欠陥が実施例１１での併用療法により弱まることを示している。実施例１１の処置に誤って反応した平均レイテンシに対する主作用（Ｆ１，６０＝２．３７，Ｐ＞０．１）は見られず、ＳＤＺ＿処置の主作用（Ｆ１，６０＝１２．２０，Ｐ＜０．００１）も見られない。相互作用は有意ではない（Ｆ１，６０＝３．８１，Ｐ＞０．０５）。計画的比較は、Ｖ／ＳＤＺがＶ／Ｖ処置動物よりも有意に悪く、この欠陥が実施例１１での併用療法により弱まることを示している。実施例１１の処置の７５回試験セッションの間にサンプルレバーを押すレイテンシに対する主作用（Ｆ１，６０＝１．６５）は見られず、ＳＤＺ＿処置の主作用（Ｆ１，６０＝１８．５５，Ｐ＜０．００１）も見られない。相互作用は有意ではない（Ｆ１，６０＝２．７６）。計画的比較は、Ｖ／ＳＤＺがＶ／Ｖ処置動物よりも有意に悪く、この欠陥が実施例１１での併用療法により弱まることを示している。
【００５５】
ヘッドエントリー：実施例１１の処置の全ヘッドエントリーに対する主作用（Ｆ１，６０＝９．０２，Ｐ＜０．０１）およびＳＤＺ＿処置に対する主作用（Ｆ１，６０＝１１．２０，Ｐ＜０．０１）が見られる。相互作用は有意である（Ｆ１，６０＝８．３１，Ｐ＜０．０１）。計画的比較は、Ｖ／ＳＤＺがＶ／Ｖ処置動物よりも有意に悪く、この欠陥が実施例１１での併用療法により弱まることを示している。
【００５６】
完了試験：実施例１１の処置を完了した試験数に対する主作用（Ｆ１，６０＝０．２７）は見られず、ＳＤＺ＿処置の主作用（Ｆ１，６０＝５．９５，Ｐ＜０．０５）も見られない。相互作用は有意ではない（Ｆ１，６０＝０．２７）。計画的比較は、Ｖ／ＶがＶ／ＳＤＺと有意に異なることを示している。
【表１】
Ｖ／Ｖと比較： ＊ ０．０１ ＜ｐ ＜ ０．０５； ＊＊ ０．００１ ＜ ｐ ＜ ０．０１； ＊＊＊ｐ ＜ ０．００１
Ｖ／ＳＤＺと比較： ＋ ０．０１ ＜ｐ ＜ ０．０５； ＋＋ ０．００１ ＜ ｐ ＜ ０．０１； ＋＋＋ｐ ＜ ０．００１
【００５７】
上述のアッセイにおいて、１ｍｇ／ｋｇの実施例１１での併用療法により、ワーキングメモリの位置アッセイに対する遅延見本合わせにおいて、ＳＤＺ−２２０，５８１により誘導された全ての欠陥は弱まった。これは、本発明の化合物が認識のインビボモデルにおいて有用であることを示している。
【００５８】
式Ｉの化合物は、構造的に類似する化合物の生成について化学分野の当業者に公知のプロセス、あるいは、調製例および実施例について記載されたそれらを含む本願明細書に記載されたプロセスにより、調製され得る。本願明細書において記載された新規プロセスは、本発明の別の態様を提供する。式Ｉの化合物の調製例またはその医薬的に許容可能な塩についてのプロセス、および、式Ｉの化合物の製造についての新規中間体は、更に本発明の特徴を提供する。これらは以下の手順により例示され、ここで一般的なラジカルの意味は、他に指定されない限り上述したとおりである。
【００５９】
【化５】
一般的に、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物から調製され得る。より具体的には、スキームＡにおいて、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下にて式ＶＩＩのＲ１−ベンズアミドオキシムと縮合することで、式Ｉの化合物を生じる。
【００６０】
【化６】
式Ｉの化合物もまた、式ＩＩＩの化合物から調製され得る。より具体的には、スキームＢにおいて、式ＩＩＩの化合物（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルである）は、適切な溶媒（例えば、メタノール）中でＲ２−アシルヒドラジンと反応することで、式Ｉの化合物を生じる。
【００６１】
【化７】
式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物から調製され得る。より具体的には、スキームＣにおいて、式ＩＶの化合物（式中ＸはＯまたはＳであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルである）は、適切な溶媒（例えば、メタノールまたはピリジン）中でＲ２−アシルヒドラジンと反応することで、式ＩＩの化合物を生じる。
【００６２】
【化８】
式ＩＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物から調製され得る。より具体的には、スキームＤにおいて、式ＶＩの化合物（式中Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである）は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下にて式ＶＩＩのＲ１−ベンズアミドオキシムと縮合することで、式Ｖの化合物を生じる。式Ｖの化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でアルキル化剤（例えば、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート）と反応することで、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｘは酸素であり、Ｒ４はメチルである）を生じる。
【００６３】
以下に例示する調製例および実施例において、全体にわたって以下の意味および略語が使用される。ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド（ＮＭＲのための場合、全重水素化［−ｄ６］）；ＭＳ、質量スペクトル；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；分（ｍｉｎ）、分（ｍｉｎｕｔｅｓ）；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣ−質量スペクトログラフィー；ＧＣ、ガスクロマトグラフィー；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭＴＢＥ、メチルｔ−ブチルエーテル；ＳＣＸ−２、陽イオン交換樹脂；ｍｐ、融点；および、ＮＭＲ、核磁気共鳴分光学またはスペクトル。本願明細書において使用されるように、「δ」は、テトラメチルシランからの１００万分の１の低磁場を意味する。用語「ｋ’」は、利用率を意味する。試薬は、様々な商業的供給源から取得される。溶媒は、一般的に減圧下で除去される（蒸発する）。いくつかの調製例において、示された収率は、蒸発または濾過により単離され、更なる生成をすることなく直接使用される生成物についての粗収率を意味する。ラセミ化合物は、化合物名において（±）記号のありまたはなしで示され得る。
【００６４】
調製例１
メチルピペリジン−２−チオン−４−カルボキシレートの合成
【化９】
ローソン試薬（９．２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（８３ｍＬ）中のメチル２−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（６．５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、加熱して２時間還流する。溶液を冷却し、減圧下で濃縮乾固する。残留物を、酢酸エチル：ジクロロメタン（勾配５〜１５％）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６．９５ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３δ１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），８．４８（ｂｓ，１Ｈ）．
【００６５】
調製例２
メチル２−メチルチオ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレートトリフルオロメタンスルホン酸の合成
【化１０】
メチルトリフルオロメタンスルファネート（７．９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のメチルピペリジン−２−チオン−４−カルボキシレート（６．９５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。１６時間後、減圧下で濃縮して、標題化合物（１３．６８ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ）．
【００６６】
調製例３
メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキシレートの合成
【化１１】
ピバロイルヒドラジド（４．９５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２５ｍＬ）中のメチル２−メチルチオ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレートトリフルオロメタンスルホン酸（１３．６８ｇ、４０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１６時間攪拌する。６０℃まで２時間加熱し、冷却後減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と１０％炭酸カリウム水溶液の１：１混合物を加える。有機層を分離し、水層を追加のジクロロメタンで抽出する。層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、標題化合物（６．０７ｇ、５６．８％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ，９Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ）．
【００６７】
調製例４
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−２−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの合成
【化１２】
室温にてアセトニトリル（１５０ｍＬ）および水（７５０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（７５ｇ、２９１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（２．２ｇ、１４．５７３ｍｍｏｌ）（９９．９％）を加えて、きれいな黒色懸濁物を得る。冷却するために水槽を２１℃に設定する。過ヨウ素酸ナトリウム（１３０ｇ、６０６．２ｍｍｏｌ）を少しずつ６０分にわたって、温度が３５℃を下回るよう維持しながら加え、内部温度が３０℃を下回るほど冷却された場合のみ追加の過ヨウ素酸塩を加える。添加を完了した後、反応物を３０分間２５℃で攪拌する。追加の過ヨウ素酸塩（１０ｇ）を、反応物が完了を示す黄色を維持するまで加える。
【００６８】
混合物を水（２０００ｍＬ）およびジクロロメタン（１０００ｍＬ）中に注ぐ。珪藻土で濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄する。濾過物の層を分離し、水層を更なるジクロロメタンで抽出する。有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固する。得られた残留物を、１００％ヘキサンの次に４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのプラグ上で精製する。生成物を含有する適切なフラクションを濃縮して、標題化合物を淡黄色油（６９．５ｇ）として得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（ｔ，３Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ）．
【００６９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル２−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの代替調製例
酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（３２ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、室温にてアセトニトリル（１１Ｌ）および水（２．２Ｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１１００ｇ、４．２７ｍｏｌ）の溶液に加える。過ヨウ素酸ナトリウム（１８９８．３ｇ、８．８５ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温にて２時間攪拌する。混合物をフィルターセル（ｆｉｌｔｅｒ ｃｅｌ）のパッドで濾過し、濾過物をジクロロメタンおよび水で希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固することで、１．１５Ｋｇの粗生成物を得る。粗残留物を、シリカゲルパッド（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０％からヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０％）で濾過して精製することで、標題化合物を淡黄色油（１．０４Ｋｇ）として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：２７２（Ｍ＋１）．
【００７０】
調製例５
２−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１３】
ジオキサン（２６ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）中の４Ｎ塩化水素を、ジクロロメタン（１４７ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル２−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７３．７２ｍｍｏｌ）に加える。反応物を１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、標題化合物（１１．３ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｔ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．２６−２．４１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ）．
【００７１】
２−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの代替調製例
ジオキサン（１．３Ｌ）中の４ＮＨＣｌを、ジクロロメタン（３．６８Ｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル２−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１Ｋｇ、３．６９ｍｏｌ）の溶液に加える。反応物を室温にて一晩攪拌する。０℃まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（７Ｌ）でｐＨ８に調整する。層を分離し、水層を追加のジクロロメタン（２×１Ｌ）で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（５５８．３ｇ）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１７２（Ｍ＋１）．
【００７２】
調製例６
２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１４】
２−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（６．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたジクロロメタン（７８ｍＬ）中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（９．０ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応物を３時間攪拌し、重炭酸ナトリウムの氷冷飽和水溶液に注ぐ。層を分離し、水層を追加のジクロロメタンで抽出する。有機層と合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、更なる精製をすることなく使用される標題化合物（５．８７ｇ、９０％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１８６（Ｍ＋１）．
【００７３】
２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルの代替調製例
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（５３０．７ｇ）を、乾燥ジクロロメタン（４．６８Ｌ）中の２−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３０７．７ｇ、１．８０ｍｏｌ）の溶液に窒素下で加え、反応物を室温にて１６時間攪拌する。混合物を０℃まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ８に調整する。層を分離し、水相を追加のジクロロメタン（２×１Ｌ）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２７３．６８ｇ）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１８６（Ｍ＋１）．
【００７４】
調製例７
エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキシレートの合成
【化１５】
ピバロイルヒドラジド（３．６８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１６ｍＬ）中の２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５．８７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、加熱して一晩還流する。冷却し減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の間に分配する。層を分離し、水層を追加のジクロロメタンで抽出する。有機層と合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、標題化合物（７．０５ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ）．
【００７５】
エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキシレートの代替調製例
ピバロイルヒドラジド（１７５ｇ）を、エタノール（２．２Ｌ）中の２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２７３．６８ｇ、１．４７ｍｏｌ）の溶液に窒素下で室温にて加える。混合物を１６時間一晩還流しながら加熱する。室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固する。得られた残留物に重炭酸ナトリウムの飽和溶液を加え、ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固する。得られた固体をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで粉砕して精製することで、２９３ｇの標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ＋１）．
【００７６】
以下の化合物は、基本的に調製例７の方法により調製される。
【表２】
【００７７】
調製例９
４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−２−オンの合成
【化１６】
ベンズアミドオキシム（５．６３ｇ、４１．３６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランおよび無水テトラヒドロフラン（４４２ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液に加える。メチル２−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、クロロホルム中で抽出する。層を分離し、水層を追加のクロロホルムで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固する。得られた残留物を、ジクロロメタン中の１〜５％７Ｎアンモニア処理済メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、標題化合物（４．１５ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．８−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｂｓ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，３Ｈ），８．０−８．１１（ｍ，２Ｈ）．
【００７８】
調製例１０
５−（２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールの合成
【化１７】
４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−２−オン（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８．２ｍＬ）中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．０６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて加える。反応物を室温にて一晩攪拌し、重炭酸ナトリウムの氷冷飽和水溶液に注ぐ。分離し、水層を追加のジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を結晶白色固体（０．９６ｇ）として得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ），８．０−８．１（ｍ，２Ｈ）．
【００７９】
調製例１１
２，２−ジメチル−酪酸エチルエステルの合成
【化１８】
０．２ｍＬの濃塩酸を、エタノール（４３ｍＬ）中の２，２−ジメチル−ブタン酸（５．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）に加え、加熱して５時間還流する。室温まで冷却する。反応物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、更なる精製をすることなく使用される標題化合物（４．０ｇ、６４．４％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８２（ｔ，３Ｈ，１．１４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．５５（ｑ，２Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ）．
【００８０】
以下の化合物は、基本的に調製例１１の方法により調製される。
【表３】
【００８１】
調製例１３
２，２−ジメチルブタンヒドラジドの合成
【化１９】
ヒドラジン一水和物（０．９７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−酪酸エチルエステル（１．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物を７２時間還流する。粗物質を、ジクロロメタン中の５％（７Ｍアンモニア処理済メタノール）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、標題化合物（０．７８ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８１（ｔ，３Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｂｓ，１Ｈ）．
【００８２】
以下の化合物は、基本的に調製例１３の方法により調製される。
【表４】
【００８３】
実施例１
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成
【化２０】
４−フルオロベンズアミドオキシム（４．６１ｇ、２９．９３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシド（２７．６ｍＬ、２７．６３ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液に加える。メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（６．０７ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応物を５０％重炭酸ナトリウムと酢酸エチル飽和水溶液の１：１混合物中に溶解する。層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、最初に２５〜１００％酢酸エチル：ヘキサンで溶出し、次いで酢酸エチル中の５％メタノールで溶出すフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製する。ジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶化して、標題化合物を白色固体（３．９６ｇ）として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋１）．
【００８４】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの代替調製
テトラヒドロフラン（２．０８Ｋｇ、２．０８ｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１Ｍを、テトラヒドロフラン（１１Ｌ）中のエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（４５５ｇ、１．８１ｍｏｌ）および４−フルオロベンズアミドオキシム（３２０ｇ、２．０８ｍｏｌ）の溶液に、室温で滴下して加える。反応混合物を１６時間攪拌する。混合物を重炭酸ナトリウム（６Ｌ）の飽和溶液に注ぎ、ブライン（３×２Ｌ）を加える。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出する。有機層と合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固する。得られた残留物を、酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール（９：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（３３０ｇ）として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋１）．
【００８５】
実施例２
５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾールの合成
【化２１】
４−メチルベンズアミドオキシム（１．４４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）で希釈されたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液に加える。エチル３−ｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応物を重炭酸ナトリウムと酢酸エチルの半飽和水溶液の１：１混合物中に溶解する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、２５〜１００％酢酸エチル：ヘキサンの後に５％メタノール：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。ジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶化して、標題化合物を白色固体（１．１９ｇ）として得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），２．４（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．９−７．９８（ｍ，２Ｈ）．
【００８６】
以下の化合物は、基本的に実施例２の方法によって調製される。
【表５−１】
【表５−２】
【００８７】
実施例８
５−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールの合成
【化２２】
メタノール（１．５５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−酪酸ヒドラジド（０．０５３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および５−（２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を一晩還流する。減圧下でメタノールを除去し、酢酸（２ｍＬ）と取り替える。反応物を３時間還流し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ジクロロメタン中の５〜１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化して、標題化合物を結晶固体（０．０７８ｇ）として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋１）．
【００８８】
以下の化合物は、基本的に実施例８の方法によって調製される。
【表６】
【００８９】
一般的方法１
ラセミ混合物を個々の光学異性体にクロマトグラフ分離する一般的手順
適切なラセミ化合物、例えば（±）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、メタノール溶液中に溶解する。溶液を、２１．２×２５０ｍｍのＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ） ＡＤ−Ｈ、５ｕｍを利用し、流速７０ｍＬ／分にて３０％メタノール：二酸化炭素で均一濃度（ｉｓｏｃｒａｔｉｃａｌｌｙ）にて溶出し、波長２２５ｎｍで回収する超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離することで、４３４ｍｇの第１溶出フラクション、指定異性体１、および、４４８ｍｇの第２溶出フラクション、指定異性体２（実施例１１、９５％ ｅｅ）を得る。
【００９０】
（±）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの代替クロマトグラフ分離
３２１ｇの（±）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（３３０ｇ）を、エタノール／アセトニトリル９５／５を溶離剤として流速７５０ｍｌ／分でＳＳＲ（定常状態リサイクル法（Ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅ ｒｅｃｙｃｌｅ ｍｅｔｈｏｄ））を使用して、１１×３３ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム中で２６５ｎｍにて検出するキラルＨＰＬＣによって精製することで、１５０ｇの所望の化合物、異性体２を白色固体として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋１），９７．８ｅｅ，［α］Ｄ２０＝−１１°（Ｃ＝１．０，ＥｔＯＨ）．
【００９１】
以下の化合物は、基本的に一般的方法１において説明したように調製される。物理データにて示した保持時間は、４．６ｍｍ×１５０ｍｍのＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈを利用し、流速５ｍＬ／分にて３０％メタノール：二酸化炭素で均一濃度にて溶出し、波長２３０ｎｍで観察する分析超臨界流体クロマトグラフィーを介して決定される。
【００９２】
【表７】
【００９３】
（±）−５−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールのクロマトグラフ分離の手順
化合物（±）５−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．６０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解する。溶液を、２１．２×２５０ｍｍのＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、５ｕｍを利用して、流速７０ｍＬ／分にて２５％エタノール：二酸化炭素で均一濃度にて溶出し、波長２２５ｎｍで回収する超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離することで、２４０ｍｇの第１溶出フラクション、指定異性体１（実施例１４、＞９９％ｅ．ｅ．）、および、２３３ｍｇの第２溶出フラクション、指定異性体２を得る。
【００９４】
物理データにて示した保持時間は、４．６ｍｍ×１５０ｍｍのＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈを利用し、流速５ｍＬ／分にて２５％エタノール：二酸化炭素で均一濃度にて溶出し、波長２３０ｎｍで観察する分析超臨界流体クロマトグラフィーを介して決定される。
【００９５】
【表８】
【００９６】
（±）−５−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールのクロマトグラフ分離の手順
化合物（±）−５−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（２．４６５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解する。溶液を、８×３８ｃｍのＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈを利用して、流速４２５ｍＬ／分にて１００％エタノールで均一濃度にて溶出し、波長２４０ｎｍで回収する極性有機キラルクロマトグラフィーを介して分離することで、１．０４ｇの第１溶出フラクション、指定異性体１、および、０．９８ｇの第２溶出フラクション、指定異性体２（実施例１５、＞９９％ｅ．ｅ．）を得る。
【００９７】
物理データにて示した保持時間は、４．６ｍｍ×１５０ｍｍのＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤを利用し、流速０．６ｍＬ／分にて１００％メタノールと０．２％のジメチルエチルアミンで均一濃度にて溶出し、波長２５０ｎｍで観察する分析極性溶媒キラルクロマトグラフィーを介して決定される。
【００９８】
【表９】
【００９９】
（±）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾールのクロマトグラフ分離の手順
化合物（±）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール（１．１９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解する。溶液を、３０×２５０ｍｍのＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍを利用して、流速３０ｍＬ／分にて１００％メタノールで均一濃度にて溶出し、波長２２５ｎｍで回収する極性有機キラルクロマトグラフィーを介して分離することで、３２３ｍｇの第１フラクション、指定異性体１、および、４４０ｍｇの第２フラクション、指定異性体２（実施例１６、９７．８％ｅ．ｅ．）を得る。
【０１００】
物理データにて示した保持時間は、４．６ｍｍ×１５０ｍｍのＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈを利用し、流速１ｍＬ／分にて１００％メタノールと０．２％のジメチルエチルアミンで均一濃度にて溶出し、波長２４０ｎｍで観察する分析極性溶媒キラルクロマトグラフィーを介して決定される。
【０１０１】
【表１０】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のテトラヒドロトリアゾロピリジン化合物、その医薬組成物、それを使用する方法、およびそれを調製するプロセスを提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−グルタミン酸塩は、中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、興奮性アミノ酸として称される。グルタミン酸受容体は、２つの主要なサブタイプ：リガンド依存性イオンチャネルイオンチャネル型受容体、およびＧタンパク質共役７回膜貫通ドメイン代謝調節型受容体（ｍＧｌｕ）から構成される。代謝調節型ファミリーは、８つのメンバーから構成され、配列相同性、シグナル伝達、および薬理学に基づいて３つのグループに更に分けられる。グループＩ受容体（ｍＧｌｕ１およびｍＧｌｕ５、ならびにそれらのスプライス変異体）は、イノシトールリン酸加水分解および細胞内カルシウムシグナルの生成と正の相関がある。グループＩＩ受容体（ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３）ならびにグループＩＩＩ受容体（ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、およびｍＧｌｕ８）はアデニリルシクラーゼと負の相関があり、アデニリルシクラーゼ活性を間接的に阻害することで環状ＡＭＰレベルを制御する。ｍＧｌｕ受容体のサブタイプは、新規かつ選択的因子の標的となり得る、中枢神経系における独特の発現パターンを有する。
【０００３】
特許文献１および特許文献２は、特定のトリアゾロピリミジン化合物をｍＧｌｕ５受容体のアンタゴニストとして開示しており、更にこの化合物が統合失調症を含む多数の病態の治療に有用であることを開示している。
【０００４】
特許文献３は、特定の融合複素環化合物をｍＧｌｕ５受容体のアンタゴニストとして開示しており、更にこの化合物が統合失調症を含む多数の病態の治療に有用であることを開示している。
【０００５】
特許文献４は、特定のヘテロ多環化合物をグループＩｍＧｌｕ受容体のアンタゴニストとして開示しており、更にこの化合物が統合失調症を含む多数の病態の治療に有用であることを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００７／１３０８２４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１３０８２５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０８０３９７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０１４１８５号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の化合物は、グループＩ代謝調節型受容体、特にｍＧｌｕ５受容体（ｍＧｌｕ５）の選択的増強因子である。具体的には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕ１受容体に関連するｍＧｌｕ５受容体に対する選択性を示す。これにより、それらは、ｍＧｌｕ５受容体に関連する病態（例えば、統合失調症に関連する認知機能障害を含む統合失調症）の治療に有用であると考えられている。
【０００８】
したがって、本発明は、ｍＧｌｕ５の増強因子であるため上述の疾患の治療に有用であると考えられている新規化合物を提供する。このような化合物は、非特異的薬剤とは異なる有害事象プロファイルを有するこれらの状態を治療するのに有用である。
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩
【化１】
（式中、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ５分岐アルキルである）
を提供する。
【００１０】
更に、本発明は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１１】
特定の実施形態において、この組成物は、１種以上の他の治療剤をさらに含む。
【００１２】
更に、本発明は、治療に使用するための、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１３】
更に、本発明は、統合失調症の治療に使用するための、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１４】
更に、本発明は、統合失調症の治療のための薬剤を製造するための、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００１５】
更に、本発明は、統合失調症を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１６】
式Ｉの特定の化合物またはその医薬的に許容可能な塩において、式中、Ｒ１は、フルオロである。
【００１７】
式Ｉの特定の化合物またはその医薬的に許容可能な塩において、式中、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１８】
式Ｉの特定の化合物またはその医薬的に許容可能な塩において、式中、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、イソブチル、または１，２−ジメチルプロピルである。
【００１９】
本発明の特定の化合物は、３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンまたはその医薬的に許容可能な塩である。
【００２０】
本発明の特定の化合物は、（−）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−（７Ｓ）−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンまたはその医薬的に許容可能な塩である。
【００２１】
本発明の特定の化合物は、（−）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−（７Ｓ）−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンまたはその医薬的に許容可能な塩であり、実質的に、（＋）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−（７Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンは存在しない。
【００２２】
本発明の更なる実施形態は、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を調製するプロセスであって、
Ａ）式Ｉの化合物について、
【化２】
（式中、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ５分岐アルキルである）
式ＶＩＩの化合物を、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである）と縮合させる工程、
【化３】
または代替として、
Ｂ）式Ｉの化合物について、Ｒ２−アシルヒドラジンと、式ＩＩＩの化合物（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルである）とを縮合させる工程、
【化４】
を含み、前記工程の後、式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な塩が所望される場合、前記式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な塩は、式Ｉの塩基性化合物と、生理学的に許容可能な酸とを反応させることによって得られる、プロセスを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル鎖を意味する。
【００２４】
用語「Ｃ４−Ｃ５分岐アルキル」は、４〜５個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、少なくとも１つの炭素原子が三級または四級であることを意味する。
【００２５】
本発明の化合物は、立体異性体として存在し得ることが理解される。全ての光学異性体、ジアステレオマー、およびその混合物が本発明内に企図される一方、好ましい実施形態は、単一のジアステレオマーであり、より好ましい実施形態は、単一の光学異性体である。更により好ましい実施形態は、他の光学異性体が実質的に存在しない単一の光学異性体である。用語「実質的に存在しない」は、９５％より大きい光学異性体の過剰度（ｅｅ）を意味する。９７％より大きい光学異性体の過剰度が好ましく、９９％より大きい光学異性体の過剰度がより好ましい。
【００２６】
用語「医薬的に許容可能な塩」は、式Ｉの化合物の塩基性部分に結合して存在する酸付加塩を含む。このような塩は、当業者に公知の文献「ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００２」に列挙された医薬的に許容可能な塩を含む。
【００２７】
医薬的に許容可能な塩に加えて、他の塩も本発明に含まれる。それらは、化合物または他の医薬的に許容可能な塩の調製物の精製における中間体として機能し得るか、あるいは、同定、特徴付けまたは精製に有用である。
【００２８】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５受容体の増強作用が示されるときはいつでも有用であることが予期される。具体的には、本発明の化合物は、統合失調症に関連する認知機能障害を含む統合失調症の治療に有用であることが予期される。
【００２９】
本願明細書において使用されるように、用語「患者」は、温血動物（例えば、哺乳類）を意味し、好ましくはヒトを意味する。
【００３０】
現在症状を示している患者を本発明の有効量の化合物で処置することにより統合失調症に影響を与え得ることが、当業者に理解される。よって、用語「治療」および「治療する」は、疾患および／またはその症状の進行を遅延、遮断、抑止、制御、または、制止し得るが、必ずしも全ての症状を完全に消し去る必要のない、全てのプロセスを意味することを意図する。
【００３１】
本願明細書において使用されるように、式Ｉの化合物の「有効量」なる用語は、本願明細書において記載される統合失調症を処置するのに有効な用量である量を意味する。
【００３２】
担当診断者は、従来技術を使用することにより、および、類似環境下から得られた結果を観察することにより、有効量を容易に決定することができる。有効量（本発明の化合物の用量）の決定において、多数の要因が、担当診断者により考慮される。これら多数の要因としては、これらに限定されないが、投与される本発明の化合物、使用する場合は他の薬剤との併用投与、哺乳類の種類、そのサイズ、年齢、および総体的な健康、症状の関連度または重篤度、反応、投与様式、投与される調製物のバイオアベイラビリティ特徴、選択される用法、他の併用薬の使用、ならびに、その他の事情が挙げられる。
【００３３】
本発明の化合物の有効量は、１日あたり体重のｋｇにつき約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から、約５ｍｇ／ｋｇ／日まで変化することが予期される。好ましい量は、当業者により決定され得る。
【００３４】
本発明の化合物は、単独でまたは医薬組成物の形態で、すなわち、医薬的に許容可能な担体もしくは賦形剤と組み合わせて投与され得る。これの割合および性質は、選択された化合物の安定性を含む溶解度および化学特性、選択された投与経路、ならびに、標準的な薬務により決定される。本発明の化合物は、それ自体で有効であるが、結晶化の容易性、溶解の向上などのためにそれらの医薬的に許容可能な塩の形態において製剤化および投与され得る。
【００３５】
製剤を調製する当業者は、選択された化合物の特定の特徴、治療される障害または病態、障害または病態の段階、および、他の関連事情に依存して、適切な形態および投与様式を容易に選択できる（ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９５））。
【００３６】
ヒトｍＧｌｕ５受容体における機能的インビトロ活性
ヒトｍＧｌｕ５受容体を安定的に発現し、かつ、ラットのグルタミン酸輸送体ＥＡＡＴ１（興奮性アミノ酸輸送体１）とともに一緒にトランスフェクトされたＡＶ−１２細胞株を、これらの研究に使用する（例えば、Ｄｅｓａｉ，Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ｍａｙｎｅ，Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８，６４８−６５７，１９９５を参照）。細胞株を、５％の加熱不活性化した透析ウシ胎仔血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、１ｍＭのＬ−グルタミン、０．７５ｍｇ／ｍｌのジェネティシンおよび０．３ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシンが添加された、高グルコースおよび塩酸ピリドキシンを有する、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）内で培養することで維持する。サブコンフルエント培養物（Ｓｕｂ−ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ ｃｕｌｔｕｒｅｓ）を、０．２５％のトリプシン−ＥＤＴＡを用いて１週間につき２回、継代する。細胞をアッセイの２４時間前に採取し、１ｍＭのＬ−グルタミン（新たに追加）を含有する培地入りの９６ウェル、黒壁のポリ−Ｄ−リシン被覆プレート中に１つのウェルにつき６５，０００細胞にて分配する。
【００３７】
細胞内カルシウムレベルを、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ，ＣＡ ＵＳＡ）を用いて、化合物の添加の前後でモニターする。アッセイバッファは、２０ｍＭのＨＥＰＥＳが追加されたハンクス緩衝塩類溶液（ＨＢＳＳ）で構成される。培地を除去し、細胞をアッセイバッファ中の８μＭのＦｌｕｏ−３ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ，ＵＳＡ，Ｆ−１２４１；１ウェルにつき５０μＬ）とともに９０分間２５℃でインキュベートする。染料溶液を除去し、新しいアッセイバッファ（１ウェルにつき５０μＬ）に取り替える。アゴニストグルタミン酸塩について１１点濃度反応曲線を生成する単回追加（ｓｉｎｇｌｅ−ａｄｄｉｔｉｏｎ）ＦＬＩＰＲアッセイを、各実験の前に行う。結果をＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）Ｐｒｉｓｍ ｖ４（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ＬａＪｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて分析して、ＥＣ１０反応を誘導するのに必要なグルタミン酸塩の濃度を計算する。
【００３８】
化合物を、最終濃度が２５μＭ（アゴニストモード）または１２．５μＭ（増強因子モード）で始めて、１０点濃度反応プロファイルを用いて２回追加ＦＬＩＰＲアッセイにてテストする。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の３倍希釈系は、続いて、アッセイバッファ中に単回希釈されて、ＤＭＳＯの最終濃度は、０．６２５％である。ＦＬＩＰＲ機器で読み取られた最初の５秒の蛍光を取得した後、化合物を細胞プレート（１ウェルにつき５０μｌ）に加える。データを最初の３０秒間は毎秒収集し、次いで全９０秒間は毎３秒ごとに取得して、アゴニスト活性を検出する。この直後に、アッセイバッファ（典型的には約１〜２μＭ、最終）中に１００μｌのグルタミン酸塩を含む第２の追加物を、細胞プレートに加え、ＥＣ１０反応を生成する。第２の追加物の後、データを２９画像について毎秒取得し、次いで１５画像について毎３秒ごとに取得する。
【００３９】
最大反応は、ＥＣ最大（１００μＭグルタミン酸塩）により誘導されるものとして定義される。化合物効果を、グルタミン酸塩がない場合に測定された基礎蛍光に対して補正された相対蛍光単位（ＲＦＵ）における最大マイナス最小ピーク高さとして測定する。測定は複製プレート（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ ｐｌａｔｅ）を使用して行う。アゴニスト効果を、最大グルタミン酸塩反応と比較して、化合物のみにより誘導された刺激パーセントとして定量化する。増強効果を、ＥＣｍａｘ反応と比較して、グルタミン酸塩におけるＥＣ１０反応パーセントにおけるパーセント上昇として定量化する。全データを、４パラメータロジスティック曲線フィッティングプログラム（ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）ｖ５．３．１．２２，ＩＢＳ，Ａｌａｍｅｎｄａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて相対ＥＣ５０値として計算する。
【００４０】
上述のアッセイにおいて、本願明細書においてラセミ形態で例示された化合物は、ｍＧｌｕ５に対し１２μＭより少ない増強因子モードにおけるＥＣ５０を示した。例えば、実施例１の化合物は、測定の結果、ｍＧｌｕ５に対し１２０±４７ｎＭ（ｎ＝３）のＥＣ５０を示した。更に、本願明細書において分割形態（ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｏｒｍ）で例示した化合物は、ｍＧｌｕ５に対し２００μＭより少ない増強因子モードにおけるＥＣ５０を示した。例えば、実施例１１の化合物は、測定の結果、ｍＧｌｕ５に対し３６±３．５ｎＭ（ｎ＝６）のＥＣ５０を示した。これは、本発明の化合物がヒトｍＧｌｕ５受容体の増強因子であることを示している。
【００４１】
ラットにおける位置タスクに対する遅延見本合わせ（Ｄｅｌａｙｅｄ Ｍａｔｃｈｉｎｇ ｔｏ Ｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｔａｓｋ）
位置タスクに対する遅延見本合わせ（ＤＭＴＰ）を、ラットのワーキングメモリを研究するために使用した。本願明細書においてワーキングメモリとは、個々の試験の間のみ利用可能な情報の保持および使用を意味する。ＤＭＴＰにおいてＮＭＤＡ受容体を調節する化合物の研究を、学習および記憶におけるＮＭＤＡ受容体の重要性を同定するために使用した。より具体的には、研究は、ラットにおいてＤＭＴＰの機能障害を誘導する競合ＮＭＤＡアンタゴニストを示した。ラットにおいて競合ＮＭＤＡアンタゴニストにより誘導された欠陥を減衰する効能を示す化合物は、ヒトの認識障害を治療するのに有用であると考えられている。
【００４２】
オスの有色（Ｌｉｓｔｅｒ ｈｏｏｄｅｄ）ラットを４つのグループで収容し、食事制限したダイエットと１２時間の明暗サイクルを維持する。実験を各日とも明期中の同じ期間で行う。
【００４３】
音および光を減衰した箱に収容されている、標準的なオペラント箱（ｏｐｅｒａｎｔ ｃｈａｍｂｅｒ）を使用する。各箱は、ハウスライト、その上に２つの刺激光を有する２つの格納式レバーを備える。レバーは、自動ペレットディスペンサーからフードペレットを配布する埋め込み式のマガジンのいずれかの側面に配置される。セッションの開始は、ハウスライトのオンセットにより合図され、ハウスライトの永続的なオフセットはセッションの終了を示す。実験セッションは制御され、データは記録され分析される。
【００４４】
サンプルフェーズ。試験は１つのレバーを箱内に延ばすことにより開始される。レバーの上の刺激光が照射される。レバーが押された場合、レバーは収縮し、刺激光は消える。これにより、訓練の間に１、２、４、８または１６秒の擬似無作為抽出遅延期間、あるいは、１、１２、または３２秒の擬似無作為抽出遅延期間が開始される。
【００４５】
ヘッドエントリー。この遅延期間が完了した後、動物は、１０秒内でフードホッパーにヘッドエントリーすることを求められる。適切な反応が行われた場合、両方のレバーが箱内に延びる。この期間に何も反応がなかった場合、ハウスライトは消え、試験は切り捨てとして見なされる。
【００４６】
選択フェーズ。動物が適切なヘッドエントリー反応を行い、レバーがオペラント箱へ延びた場合、動物には彼らが反応を行うための１０秒間が与えられる。正しい反応は、サンプルフェーズの間に箱へ延びた同じレバーを動物が押すことである。この反応により、両方のレバーが収縮して、単一のフードペレットがフードホッパー内に送達される。５秒間の試験間隔の後、次の試験が開始される。間違った反応（サンプルフェーズの間に延びたものと反対のレバーを動物が押した場合）後、両方のレバーが収縮して、その試験の終了を合図するようハウスライトが消える。５秒間のタイムアウトの後、ハウスライトのオンセットにより合図されて次の試験が開始される。動物が選択フェーズの間に１０秒内に反応を失敗した場合、レバーは収縮し、ハウスライトは消え、試験は切り捨てとして見なされる。
【００４７】
総合的セッション。各セッションは７５回の試験（各遅延期間の１５回の擬似無作為提示）の後に終了する。動物を全体のセッションにわたって７０％より大きい（１０％より少ない反応の切り捨てを含む）精度の基準まで訓練する。基準に達した後、ラットを、基本状態で週に２回訓練し、試験状態で週に１回訓練する。
【００４８】
試験化合物。１．０ｍｇ／ｍｌストックの本発明の化合物を調製する。例えば、１８．７ｍｇの実施例１１の化合物を秤量し、１８．７ｍｌビヒクル（１％高粘度ｃｍｃ、０．２５％ｔｗｅｅｎ、０．０５％消泡剤）内に懸濁する。白色懸濁物が形成する。試験化合物を、１ｍｌ／ｋｇの容量でセッション開始の６０分前に経口投与する。
【００４９】
ＮＭＤＡアンタゴニストストック、２．０ｍｇ／ｍｌ：３５．５ｍｇのＳＤＺ２２０，５８１を秤量し、１６．７３ｍｌビヒクル（０．０９ｍｌの１ＭＮａＯＨ、５％グルコースを含む容量にする）中に溶解する。注入時間においてｐＨ６．５となる溶液を作る。ＳＤＺ２２０，５８１を、１ｍｌ／ｋｇの容量でセッション開始の３０分前に皮下投与する。ＮＭＤＡアンタゴニストＳＤＺ２２０，５８１またはＳＤＺは、（Ｓ）−α−アミノ−２’−クロロ−５−（ホスホノメチル）［１，１’−ビフェニル］−３−プロパン酸を意味する。
【００５０】
統計分析。動物を、前の処置とベースライン性能とを釣り合わせた処置グループに割り当てる。２方向要因ＡＮＯＶＡ因子：実施例１１＿（Ｅ．１１またはＶ）およびＳＤＺ２２０，５８１＿（ＳＤＺまたはＶ）を、ヘッドエントリー、試験等を含む単一測定で行う。３方向ＡＮＯＶＡを、反復測定（２間−Ｅ．１１，ＳＤＺ）および１つは因子（遅延）内で行う。有意な主作用および相互作用を適切な計画的比較で調査する。処置の有意な効果が見られるが有意な相互作用が見られない場合、相互作用を、計画的比較および単純な効果の分析により更に評価する。
【００５１】
結果（表１参照）。マッチした処置グループの平衡分析は、グループが試験前と差異がないことを示した。これは、あらゆる主要測定に対して割り当てた処置の有意な効果がないことを示している（合計％ 正Ｆ３，６０＝０．００５；合計％ 誤Ｆ３，６０＝０．００１；合計％ 切り捨てＦ３，６０＝０．１１）。セッション中に行われたヘッドエントリー数についてグループ間で差異はない（Ｆ３，６０＝１．３８）。各遅延での正％に対して割り当てられた治療の影響もない（処置×遅延Ｆ１２，２４０＝１．０９）。６４匹の動物がこの研究に含まれる。
【００５２】
精度％：実施例１１の処置の主作用（Ｆ１，６０＝６．４，Ｐ＜０．０５）およびＳＤＺ＿処置の主作用（Ｆ１，６０＝８．０，Ｐ＜０．０１）が見られる。相互作用は有意である（Ｆ１，６０＝５．６，Ｐ＜０．０５）。計画的比較は、Ｖ／ＳＤＺがＶ／Ｖ処置動物よりも有意に悪く、この欠陥が実施例１１での併用療法により完全になくなることを示している。
【００５３】
切り捨て％：実施例１１の処置の主作用（Ｆ１，６０＝６．７５，Ｐ＜０．０５）およびＳＤＺ＿処置の主作用（Ｆ１，６０＝１５．６６，Ｐ＜０．００１）が見られる。相互作用は有意である（Ｆ１，６０＝９．６１，Ｐ＜０．０１）。計画的比較は、Ｖ／ＳＤＺがＶ／Ｖ処置動物よりも有意に悪く、この欠陥が実施例１１での併用療法により完全になくなることを示している。
【００５４】
レイテンシ測定：実施例１１の処置に正しく反応した平均レイテンシに対する主作用（Ｆ１，６０＝２．９８）は見られず、ＳＤＺ＿処置の主作用（Ｆ１，６０＝１１．２６，Ｐ＜０．０１）も見られない。相互作用は有意である（Ｆ１，６０＝５．４８，Ｐ＜０．０５）。計画的比較は、Ｖ／ＳＤＺがＶ／Ｖ処置動物よりも有意に悪く、この欠陥が実施例１１での併用療法により弱まることを示している。実施例１１の処置に誤って反応した平均レイテンシに対する主作用（Ｆ１，６０＝２．３７，Ｐ＞０．１）は見られず、ＳＤＺ＿処置の主作用（Ｆ１，６０＝１２．２０，Ｐ＜０．００１）も見られない。相互作用は有意ではない（Ｆ１，６０＝３．８１，Ｐ＞０．０５）。計画的比較は、Ｖ／ＳＤＺがＶ／Ｖ処置動物よりも有意に悪く、この欠陥が実施例１１での併用療法により弱まることを示している。実施例１１の処置の７５回試験セッションの間にサンプルレバーを押すレイテンシに対する主作用（Ｆ１，６０＝１．６５）は見られず、ＳＤＺ＿処置の主作用（Ｆ１，６０＝１８．５５，Ｐ＜０．００１）も見られない。相互作用は有意ではない（Ｆ１，６０＝２．７６）。計画的比較は、Ｖ／ＳＤＺがＶ／Ｖ処置動物よりも有意に悪く、この欠陥が実施例１１での併用療法により弱まることを示している。
【００５５】
ヘッドエントリー：実施例１１の処置の全ヘッドエントリーに対する主作用（Ｆ１，６０＝９．０２，Ｐ＜０．０１）およびＳＤＺ＿処置に対する主作用（Ｆ１，６０＝１１．２０，Ｐ＜０．０１）が見られる。相互作用は有意である（Ｆ１，６０＝８．３１，Ｐ＜０．０１）。計画的比較は、Ｖ／ＳＤＺがＶ／Ｖ処置動物よりも有意に悪く、この欠陥が実施例１１での併用療法により弱まることを示している。
【００５６】
完了試験：実施例１１の処置を完了した試験数に対する主作用（Ｆ１，６０＝０．２７）は見られず、ＳＤＺ＿処置の主作用（Ｆ１，６０＝５．９５，Ｐ＜０．０５）も見られない。相互作用は有意ではない（Ｆ１，６０＝０．２７）。計画的比較は、Ｖ／ＶがＶ／ＳＤＺと有意に異なることを示している。
【表１】
Ｖ／Ｖと比較： ＊ ０．０１ ＜ｐ ＜ ０．０５； ＊＊ ０．００１ ＜ ｐ ＜ ０．０１； ＊＊＊ｐ ＜ ０．００１
Ｖ／ＳＤＺと比較： ＋ ０．０１ ＜ｐ ＜ ０．０５； ＋＋ ０．００１ ＜ ｐ ＜ ０．０１； ＋＋＋ｐ ＜ ０．００１
【００５７】
上述のアッセイにおいて、１ｍｇ／ｋｇの実施例１１での併用療法により、ワーキングメモリの位置アッセイに対する遅延見本合わせにおいて、ＳＤＺ−２２０，５８１により誘導された全ての欠陥は弱まった。これは、本発明の化合物が認識のインビボモデルにおいて有用であることを示している。
【００５８】
式Ｉの化合物は、構造的に類似する化合物の生成について化学分野の当業者に公知のプロセス、あるいは、調製例および実施例について記載されたそれらを含む本願明細書に記載されたプロセスにより、調製され得る。本願明細書において記載された新規プロセスは、本発明の別の態様を提供する。式Ｉの化合物の調製例またはその医薬的に許容可能な塩についてのプロセス、および、式Ｉの化合物の製造についての新規中間体は、更に本発明の特徴を提供する。これらは以下の手順により例示され、ここで一般的なラジカルの意味は、他に指定されない限り上述したとおりである。
【００５９】
【化５】
一般的に、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物から調製され得る。より具体的には、スキームＡにおいて、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下にて式ＶＩＩのＲ１−ベンズアミドオキシムと縮合することで、式Ｉの化合物を生じる。
【００６０】
【化６】
式Ｉの化合物もまた、式ＩＩＩの化合物から調製され得る。より具体的には、スキームＢにおいて、式ＩＩＩの化合物（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルである）は、適切な溶媒（例えば、メタノール）中でＲ２−アシルヒドラジンと反応することで、式Ｉの化合物を生じる。
【００６１】
【化７】
式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物から調製され得る。より具体的には、スキームＣにおいて、式ＩＶの化合物（式中ＸはＯまたはＳであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルである）は、適切な溶媒（例えば、メタノールまたはピリジン）中でＲ２−アシルヒドラジンと反応することで、式ＩＩの化合物を生じる。
【００６２】
【化８】
式ＩＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物から調製され得る。より具体的には、スキームＤにおいて、式ＶＩの化合物（式中Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである）は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下にて式ＶＩＩのＲ１−ベンズアミドオキシムと縮合することで、式Ｖの化合物を生じる。式Ｖの化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でアルキル化剤（例えば、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート）と反応することで、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｘは酸素であり、Ｒ４はメチルである）を生じる。
【００６３】
以下に例示する調製例および実施例において、全体にわたって以下の意味および略語が使用される。ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド（ＮＭＲのための場合、全重水素化［−ｄ６］）；ＭＳ、質量スペクトル；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；分（ｍｉｎ）、分（ｍｉｎｕｔｅｓ）；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣ−質量スペクトログラフィー；ＧＣ、ガスクロマトグラフィー；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭＴＢＥ、メチルｔ−ブチルエーテル；ＳＣＸ−２、陽イオン交換樹脂；ｍｐ、融点；および、ＮＭＲ、核磁気共鳴分光学またはスペクトル。本願明細書において使用されるように、「δ」は、テトラメチルシランからの１００万分の１の低磁場を意味する。用語「ｋ’」は、利用率を意味する。試薬は、様々な商業的供給源から取得される。溶媒は、一般的に減圧下で除去される（蒸発する）。いくつかの調製例において、示された収率は、蒸発または濾過により単離され、更なる生成をすることなく直接使用される生成物についての粗収率を意味する。ラセミ化合物は、化合物名において（±）記号のありまたはなしで示され得る。
【００６４】
調製例１
メチルピペリジン−２−チオン−４−カルボキシレートの合成
【化９】
ローソン試薬（９．２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（８３ｍＬ）中のメチル２−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（６．５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、加熱して２時間還流する。溶液を冷却し、減圧下で濃縮乾固する。残留物を、酢酸エチル：ジクロロメタン（勾配５〜１５％）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６．９５ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３δ１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），８．４８（ｂｓ，１Ｈ）．
【００６５】
調製例２
メチル２−メチルチオ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレートトリフルオロメタンスルホン酸の合成
【化１０】
メチルトリフルオロメタンスルファネート（７．９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のメチルピペリジン−２−チオン−４−カルボキシレート（６．９５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。１６時間後、減圧下で濃縮して、標題化合物（１３．６８ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ）．
【００６６】
調製例３
メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキシレートの合成
【化１１】
ピバロイルヒドラジド（４．９５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２５ｍＬ）中のメチル２−メチルチオ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレートトリフルオロメタンスルホン酸（１３．６８ｇ、４０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１６時間攪拌する。６０℃まで２時間加熱し、冷却後減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と１０％炭酸カリウム水溶液の１：１混合物を加える。有機層を分離し、水層を追加のジクロロメタンで抽出する。層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、標題化合物（６．０７ｇ、５６．８％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ，９Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ）．
【００６７】
調製例４
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−２−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの合成
【化１２】
室温にてアセトニトリル（１５０ｍＬ）および水（７５０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（７５ｇ、２９１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（２．２ｇ、１４．５７３ｍｍｏｌ）（９９．９％）を加えて、きれいな黒色懸濁物を得る。冷却するために水槽を２１℃に設定する。過ヨウ素酸ナトリウム（１３０ｇ、６０６．２ｍｍｏｌ）を少しずつ６０分にわたって、温度が３５℃を下回るよう維持しながら加え、内部温度が３０℃を下回るほど冷却された場合のみ追加の過ヨウ素酸塩を加える。添加を完了した後、反応物を３０分間２５℃で攪拌する。追加の過ヨウ素酸塩（１０ｇ）を、反応物が完了を示す黄色を維持するまで加える。
【００６８】
混合物を水（２０００ｍＬ）およびジクロロメタン（１０００ｍＬ）中に注ぐ。珪藻土で濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄する。濾過物の層を分離し、水層を更なるジクロロメタンで抽出する。有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固する。得られた残留物を、１００％ヘキサンの次に４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのプラグ上で精製する。生成物を含有する適切なフラクションを濃縮して、標題化合物を淡黄色油（６９．５ｇ）として得る。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（ｔ，３Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ）．
【００６９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル２−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの代替調製例
酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（３２ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、室温にてアセトニトリル（１１Ｌ）および水（２．２Ｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１１００ｇ、４．２７ｍｏｌ）の溶液に加える。過ヨウ素酸ナトリウム（１８９８．３ｇ、８．８５ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温にて２時間攪拌する。混合物をフィルターセル（ｆｉｌｔｅｒ ｃｅｌ）のパッドで濾過し、濾過物をジクロロメタンおよび水で希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固することで、１．１５Ｋｇの粗生成物を得る。粗残留物を、シリカゲルパッド（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０％からヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０％）で濾過して精製することで、標題化合物を淡黄色油（１．０４Ｋｇ）として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：２７２（Ｍ＋１）．
【００７０】
調製例５
２−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１３】
ジオキサン（２６ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）中の４Ｎ塩化水素を、ジクロロメタン（１４７ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル２−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２０．０ｇ、７３．７２ｍｍｏｌ）に加える。反応物を１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、標題化合物（１１．３ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｔ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．２６−２．４１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ）．
【００７１】
２−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの代替調製例
ジオキサン（１．３Ｌ）中の４ＮＨＣｌを、ジクロロメタン（３．６８Ｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル２−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１Ｋｇ、３．６９ｍｏｌ）の溶液に加える。反応物を室温にて一晩攪拌する。０℃まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（７Ｌ）でｐＨ８に調整する。層を分離し、水層を追加のジクロロメタン（２×１Ｌ）で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（５５８．３ｇ）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１７２（Ｍ＋１）．
【００７２】
調製例６
２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１４】
２−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（６．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたジクロロメタン（７８ｍＬ）中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（９．０ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応物を３時間攪拌し、重炭酸ナトリウムの氷冷飽和水溶液に注ぐ。層を分離し、水層を追加のジクロロメタンで抽出する。有機層と合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、更なる精製をすることなく使用される標題化合物（５．８７ｇ、９０％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１８６（Ｍ＋１）．
【００７３】
２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルの代替調製例
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（５３０．７ｇ）を、乾燥ジクロロメタン（４．６８Ｌ）中の２−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３０７．７ｇ、１．８０ｍｏｌ）の溶液に窒素下で加え、反応物を室温にて１６時間攪拌する。混合物を０℃まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ８に調整する。層を分離し、水相を追加のジクロロメタン（２×１Ｌ）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２７３．６８ｇ）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：１８６（Ｍ＋１）．
【００７４】
調製例７
エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキシレートの合成
【化１５】
ピバロイルヒドラジド（３．６８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１６ｍＬ）中の２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５．８７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、加熱して一晩還流する。冷却し減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の間に分配する。層を分離し、水層を追加のジクロロメタンで抽出する。有機層と合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、標題化合物（７．０５ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ）．
【００７５】
エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキシレートの代替調製例
ピバロイルヒドラジド（１７５ｇ）を、エタノール（２．２Ｌ）中の２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２７３．６８ｇ、１．４７ｍｏｌ）の溶液に窒素下で室温にて加える。混合物を１６時間一晩還流しながら加熱する。室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固する。得られた残留物に重炭酸ナトリウムの飽和溶液を加え、ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固する。得られた固体をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで粉砕して精製することで、２９３ｇの標題化合物を得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ＋１）．
【００７６】
以下の化合物は、基本的に調製例７の方法により調製される。
【表２】
【００７７】
調製例９
４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−２−オンの合成
【化１６】
ベンズアミドオキシム（５．６３ｇ、４１．３６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランおよび無水テトラヒドロフラン（４４２ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液に加える。メチル２−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、クロロホルム中で抽出する。層を分離し、水層を追加のクロロホルムで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固する。得られた残留物を、ジクロロメタン中の１〜５％７Ｎアンモニア処理済メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、標題化合物（４．１５ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．８−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｂｓ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，３Ｈ），８．０−８．１１（ｍ，２Ｈ）．
【００７８】
調製例１０
５−（２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールの合成
【化１７】
４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−２−オン（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８．２ｍＬ）中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．０６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて加える。反応物を室温にて一晩攪拌し、重炭酸ナトリウムの氷冷飽和水溶液に注ぐ。分離し、水層を追加のジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を結晶白色固体（０．９６ｇ）として得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ），８．０−８．１（ｍ，２Ｈ）．
【００７９】
調製例１１
２，２−ジメチル−酪酸エチルエステルの合成
【化１８】
０．２ｍＬの濃塩酸を、エタノール（４３ｍＬ）中の２，２−ジメチル−ブタン酸（５．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）に加え、加熱して５時間還流する。室温まで冷却する。反応物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、更なる精製をすることなく使用される標題化合物（４．０ｇ、６４．４％）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８２（ｔ，３Ｈ，１．１４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．５５（ｑ，２Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ）．
【００８０】
以下の化合物は、基本的に調製例１１の方法により調製される。
【表３】
【００８１】
調製例１３
２，２−ジメチルブタンヒドラジドの合成
【化１９】
ヒドラジン一水和物（０．９７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−酪酸エチルエステル（１．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物を７２時間還流する。粗物質を、ジクロロメタン中の５％（７Ｍアンモニア処理済メタノール）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することで、標題化合物（０．７８ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８１（ｔ，３Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｂｓ，１Ｈ）．
【００８２】
以下の化合物は、基本的に調製例１３の方法により調製される。
【表４】
【００８３】
実施例１
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成
【化２０】
４−フルオロベンズアミドオキシム（４．６１ｇ、２９．９３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシド（２７．６ｍＬ、２７．６３ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液に加える。メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（６．０７ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応物を５０％重炭酸ナトリウムと酢酸エチル飽和水溶液の１：１混合物中に溶解する。層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、最初に２５〜１００％酢酸エチル：ヘキサンで溶出し、次いで酢酸エチル中の５％メタノールで溶出すフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製する。ジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶化して、標題化合物を白色固体（３．９６ｇ）として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋１）．
【００８４】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの代替調製
テトラヒドロフラン（２．０８Ｋｇ、２．０８ｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１Ｍを、テトラヒドロフラン（１１Ｌ）中のエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（４５５ｇ、１．８１ｍｏｌ）および４−フルオロベンズアミドオキシム（３２０ｇ、２．０８ｍｏｌ）の溶液に、室温で滴下して加える。反応混合物を１６時間攪拌する。混合物を重炭酸ナトリウム（６Ｌ）の飽和溶液に注ぎ、ブライン（３×２Ｌ）を加える。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出する。有機層と合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固する。得られた残留物を、酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール（９：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（３３０ｇ）として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋１）．
【００８５】
実施例２
５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾールの合成
【化２１】
４−メチルベンズアミドオキシム（１．４４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）で希釈されたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液に加える。エチル３−ｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。反応物を重炭酸ナトリウムと酢酸エチルの半飽和水溶液の１：１混合物中に溶解する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、２５〜１００％酢酸エチル：ヘキサンの後に５％メタノール：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。ジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶化して、標題化合物を白色固体（１．１９ｇ）として得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），２．４（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．９−７．９８（ｍ，２Ｈ）．
【００８６】
以下の化合物は、基本的に実施例２の方法によって調製される。
【表５−１】
【表５−２】
【００８７】
実施例８
５−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールの合成
【化２２】
メタノール（１．５５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−酪酸ヒドラジド（０．０５３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および５−（２−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を一晩還流する。減圧下でメタノールを除去し、酢酸（２ｍＬ）と取り替える。反応物を３時間還流し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ジクロロメタン中の５〜１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化して、標題化合物を結晶固体（０．０７８ｇ）として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋１）．
【００８８】
以下の化合物は、基本的に実施例８の方法によって調製される。
【表６】
【００８９】
一般的方法１
ラセミ混合物を個々の光学異性体にクロマトグラフ分離する一般的手順
適切なラセミ化合物、例えば（±）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、メタノール溶液中に溶解する。溶液を、２１．２×２５０ｍｍのＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ） ＡＤ−Ｈ、５ｕｍを利用し、流速７０ｍＬ／分にて３０％メタノール：二酸化炭素で均一濃度（ｉｓｏｃｒａｔｉｃａｌｌｙ）にて溶出し、波長２２５ｎｍで回収する超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離することで、４３４ｍｇの第１溶出フラクション、指定異性体１、および、４４８ｍｇの第２溶出フラクション、指定異性体２（実施例１１、９５％ ｅｅ）を得る。
【００９０】
（±）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの代替クロマトグラフ分離
３２１ｇの（±）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（３３０ｇ）を、エタノール／アセトニトリル９５／５を溶離剤として流速７５０ｍｌ／分でＳＳＲ（定常状態リサイクル法（Ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅ ｒｅｃｙｃｌｅ ｍｅｔｈｏｄ））を使用して、１１×３３ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム中で２６５ｎｍにて検出するキラルＨＰＬＣによって精製することで、１５０ｇの所望の化合物、異性体２を白色固体として得る。質量スペクトル（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋１），９７．８ｅｅ，［α］Ｄ２０＝−１１°（Ｃ＝１．０，ＥｔＯＨ）．
【００９１】
以下の化合物は、基本的に一般的方法１において説明したように調製される。物理データにて示した保持時間は、４．６ｍｍ×１５０ｍｍのＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈを利用し、流速５ｍＬ／分にて３０％メタノール：二酸化炭素で均一濃度にて溶出し、波長２３０ｎｍで観察する分析超臨界流体クロマトグラフィーを介して決定される。
【００９２】
【表７】
【００９３】
（±）−５−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールのクロマトグラフ分離の手順
化合物（±）５−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．６０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解する。溶液を、２１．２×２５０ｍｍのＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、５ｕｍを利用して、流速７０ｍＬ／分にて２５％エタノール：二酸化炭素で均一濃度にて溶出し、波長２２５ｎｍで回収する超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離することで、２４０ｍｇの第１溶出フラクション、指定異性体１（実施例１４、＞９９％ｅ．ｅ．）、および、２３３ｍｇの第２溶出フラクション、指定異性体２を得る。
【００９４】
物理データにて示した保持時間は、４．６ｍｍ×１５０ｍｍのＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈを利用し、流速５ｍＬ／分にて２５％エタノール：二酸化炭素で均一濃度にて溶出し、波長２３０ｎｍで観察する分析超臨界流体クロマトグラフィーを介して決定される。
【００９５】
【表８】
【００９６】
（±）−５−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールのクロマトグラフ分離の手順
化合物（±）−５−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（２．４６５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解する。溶液を、８×３８ｃｍのＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈを利用して、流速４２５ｍＬ／分にて１００％エタノールで均一濃度にて溶出し、波長２４０ｎｍで回収する極性有機キラルクロマトグラフィーを介して分離することで、１．０４ｇの第１溶出フラクション、指定異性体１、および、０．９８ｇの第２溶出フラクション、指定異性体２（実施例１５、＞９９％ｅ．ｅ．）を得る。
【００９７】
物理データにて示した保持時間は、４．６ｍｍ×１５０ｍｍのＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤを利用し、流速０．６ｍＬ／分にて１００％メタノールと０．２％のジメチルエチルアミンで均一濃度にて溶出し、波長２５０ｎｍで観察する分析極性溶媒キラルクロマトグラフィーを介して決定される。
【００９８】
【表９】
【００９９】
（±）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾールのクロマトグラフ分離の手順
化合物（±）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−３−（ｐ−トリル）−１，２，４−オキサジアゾール（１．１９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解する。溶液を、３０×２５０ｍｍのＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍを利用して、流速３０ｍＬ／分にて１００％メタノールで均一濃度にて溶出し、波長２２５ｎｍで回収する極性有機キラルクロマトグラフィーを介して分離することで、３２３ｍｇの第１フラクション、指定異性体１、および、４４０ｍｇの第２フラクション、指定異性体２（実施例１６、９７．８％ｅ．ｅ．）を得る。
【０１００】
物理データにて示した保持時間は、４．６ｍｍ×１５０ｍｍのＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈを利用し、流速１ｍＬ／分にて１００％メタノールと０．２％のジメチルエチルアミンで均一濃度にて溶出し、波長２４０ｎｍで観察する分析極性溶媒キラルクロマトグラフィーを介して決定される。
【０１０１】
【表１０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物またはその医薬的に許容可能な塩
【化１】
（式中、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ５分岐アルキルである）。
【請求項２】
Ｒ１が、フルオロである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ２が、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ２が、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、イソブチル、または１，２−ジメチルプロピルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
（−）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−（７Ｓ）−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
統合失調症を治療する方法であって、有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
１種以上の他の治療剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
治療に使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
Ａ）式Ｉの化合物について、
【化２】
（式中、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ５分岐アルキルである）
式ＶＩＩの化合物を、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである）とを縮合させる工程、
【化３】
または代替として、
Ｂ）式Ｉの化合物について、Ｒ２−アシルヒドラジンを、式ＩＩＩの化合物（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルである）と縮合させる工程、
【化４】
を含み、式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な塩が所望される場合、これを式Ｉの塩基性化合物と生理学的に許容可能な酸とを反応させることによって得る、製造方法。
【請求項１】
以下の式の化合物またはその医薬的に許容可能な塩
【化１】
（式中、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ５分岐アルキルである）。
【請求項２】
Ｒ１が、フルオロである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ２が、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ２が、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、イソブチル、または１，２−ジメチルプロピルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
（−）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−（７Ｓ）−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
統合失調症を治療する方法であって、有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
１種以上の他の治療剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
治療に使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
Ａ）式Ｉの化合物について、
【化２】
（式中、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
Ｒ２は、Ｃ４−Ｃ５分岐アルキルである）
式ＶＩＩの化合物を、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである）とを縮合させる工程、
【化３】
または代替として、
Ｂ）式Ｉの化合物について、Ｒ２−アシルヒドラジンを、式ＩＩＩの化合物（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルである）と縮合させる工程、
【化４】
を含み、式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な塩が所望される場合、これを式Ｉの塩基性化合物と生理学的に許容可能な酸とを反応させることによって得る、製造方法。
【公表番号】特表２０１３−５１５７７７（Ｐ２０１３−５１５７７７Ａ）
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４７１３１（Ｐ２０１２−５４７１３１）
【出願日】平成２２年１２月２１日（２０１０．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６１４０６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８２０１０
【国際公開日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月２１日（２０１０．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６１４０６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８２０１０
【国際公開日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
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