置換ピペリジン
本発明は、新規の置換ピペリジン、その製造方法、疾患の処置および／または予防のためのその使用ならびに疾患、特に、心血管障害および腫瘍性障害の処置および／または予防のための医薬を製造するためのその使用に関する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ａは酸素原子または−ＮＲ４−であり、
ここで
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ４はそれらの結合する窒素原子と一緒になって４−ないし６−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、該ヘテロサイクルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１はフェニルであり、
ここでフェニルは、ハロゲン、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４−ないし６−員のヘテロシクリル、フェニルあるいは５−または６−員のヘテロアリールであり、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびフェニルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、フェニルはハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、および
ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、シクロアルキルおよびフェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４−ないし７−員のヘテロシクリル、フェニル、５−または６−員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアミノ、４−ないし７−員のヘテロシクリルアミノ、フェニルアミノあるいは５−または６−員のヘテロアリールアミノであり、
ここで、アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルコキシおよびアルキルアミノはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４−ないし６−員のヘテロシクリル、フェニルおよび５−または６−員のヘテロアリールからなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、および
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、フェニルアミノおよびヘテロアリールアミノは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびシクロプロピルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、アルキルは１個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物、およびその塩、その溶媒和物ならびにその塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ａが酸素原子であり、
Ｒ１がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、トリフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシおよびエチルからなる群より独立して選択される１ないし２個の置換基により置換されており、
Ｒ２がメチル、エチルまたはイソプロピルであり、
ここで、エチルはヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３が１−オキシドチオモルホリン−４−イル、１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルまたは４−ヒドロキシピペリジン−１−イルである、
請求項１記載の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ａが酸素原子であり、
Ｒ１がフェニルであり、
ここで、フェニルは、ピペリジン環との結合部位に対してパラ位にて、トリフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１個の置換基により置換されており、
Ｒ２がエチルであり、
ここで、エチルは１個のメトキシ置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３が１−オキシドチオモルホリン−４−イルまたは１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルである、
請求項１または２記載の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１と１,２,４−オキサジアゾール−５−イル置換基が、相互にシス−位にある、請求項１ないし３のいずれかに一項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物あるいはその塩の溶媒和物の製法であって、次のいずれかの工程：
［Ａ］式：
【化２】
（ＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ３は、各々、請求項１の記載と同意義である］
の化合物を、式：
【化３】
（ＩＩＩ）
［式中、ＡおよびＲ２は、各々、請求項１の記載と同意義である］
の化合物と反応させるか、または
［Ｂ］式：
【化４】
（ＩＶ）
［式中、Ｒ１およびＲ３は、各々、請求項１の記載と同意義である］
の化合物を、式：
【化５】
（Ｖ）
［式中、ＡおよびＲ２は、各々、請求項１の記載と同意義である］
の化合物と反応させるか、または
［Ｃ］式：
【化６】
（Ｉａ）
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１の記載と同意義である］
の化合物を、０.８ないし１.１当量のメタクロロ過安息香酸と反応させ、式：
【化７】
（Ｉｂ）
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１の記載と同意義である］
の化合物を得るか、または
［Ｄ］式（Ｉａ）の化合物を２.０ないし３.０当量のメタクロロ過安息香酸と反応させ、式：
【化８】
（Ｉｃ）
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１の記載と同意義である］
の化合物を得るか、または
［Ｅ］式：
【化９】
（ＸＶ）
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１の記載と同意義である］
の化合物を、式：
【化１０】
（ＩＸ）
［式中、Ｒ３は請求項１の記載と同意義であり、Ｘ１はハロゲン、好ましくは臭素または塩素、あるいはヒドロキシルまたは４−ニトロフェノキシである］
の化合物と反応させるか、または
［Ｆ］式（ＸＶ）の化合物を、第一段階にて、クロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させ、第二段階にて、式：
【化１１】
（ＸＶＩ）
［式中、Ｒ３は請求項１の記載と同意義である］
の化合物と反応させる、工程を含む方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
心血管障害、血栓塞栓性障害および／または腫瘍性障害の処置および／または予防のための医薬の製造のための請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
インビトロにおける血液凝固を防止するための請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物を、不活性で非毒性の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
心血管障害、血栓塞栓性障害および／または腫瘍性障害の処置および／または予防のための請求項１０または１１記載の医薬。
【請求項１３】
抗凝固量の請求項１ないし４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、請求項１０ないし１２のいずれか一項に記載の医薬、あるいは請求項７もしくは８によって得られた医薬を用いる、ヒトおよび動物における血栓塞栓性障害の処置方法および／または予防方法。
【請求項１４】
インビトロで血液凝固を防止する方法であって、抗凝固量の請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物を加えることを特徴とする、方法。
【請求項１】
式：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ａは酸素原子または−ＮＲ４−であり、
ここで
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ４はそれらの結合する窒素原子と一緒になって４−ないし６−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、該ヘテロサイクルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１はフェニルであり、
ここでフェニルは、ハロゲン、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４−ないし６−員のヘテロシクリル、フェニルあるいは５−または６−員のヘテロアリールであり、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびフェニルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、フェニルはハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、および
ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、シクロアルキルおよびフェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４−ないし７−員のヘテロシクリル、フェニル、５−または６−員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアミノ、４−ないし７−員のヘテロシクリルアミノ、フェニルアミノあるいは５−または６−員のヘテロアリールアミノであり、
ここで、アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルコキシおよびアルキルアミノはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４−ないし６−員のヘテロシクリル、フェニルおよび５−または６−員のヘテロアリールからなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、および
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、フェニルアミノおよびヘテロアリールアミノは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびシクロプロピルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、アルキルは１個のヒドロキシル置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物、およびその塩、その溶媒和物ならびにその塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ａが酸素原子であり、
Ｒ１がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、トリフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシおよびエチルからなる群より独立して選択される１ないし２個の置換基により置換されており、
Ｒ２がメチル、エチルまたはイソプロピルであり、
ここで、エチルはヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３が１−オキシドチオモルホリン−４−イル、１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルまたは４−ヒドロキシピペリジン−１−イルである、
請求項１記載の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ａが酸素原子であり、
Ｒ１がフェニルであり、
ここで、フェニルは、ピペリジン環との結合部位に対してパラ位にて、トリフルオロメチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１個の置換基により置換されており、
Ｒ２がエチルであり、
ここで、エチルは１個のメトキシ置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３が１−オキシドチオモルホリン−４−イルまたは１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルである、
請求項１または２記載の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１と１,２,４−オキサジアゾール−５−イル置換基が、相互にシス−位にある、請求項１ないし３のいずれかに一項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物あるいはその塩の溶媒和物の製法であって、次のいずれかの工程：
［Ａ］式：
【化２】
（ＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ３は、各々、請求項１の記載と同意義である］
の化合物を、式：
【化３】
（ＩＩＩ）
［式中、ＡおよびＲ２は、各々、請求項１の記載と同意義である］
の化合物と反応させるか、または
［Ｂ］式：
【化４】
（ＩＶ）
［式中、Ｒ１およびＲ３は、各々、請求項１の記載と同意義である］
の化合物を、式：
【化５】
（Ｖ）
［式中、ＡおよびＲ２は、各々、請求項１の記載と同意義である］
の化合物と反応させるか、または
［Ｃ］式：
【化６】
（Ｉａ）
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１の記載と同意義である］
の化合物を、０.８ないし１.１当量のメタクロロ過安息香酸と反応させ、式：
【化７】
（Ｉｂ）
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１の記載と同意義である］
の化合物を得るか、または
［Ｄ］式（Ｉａ）の化合物を２.０ないし３.０当量のメタクロロ過安息香酸と反応させ、式：
【化８】
（Ｉｃ）
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１の記載と同意義である］
の化合物を得るか、または
［Ｅ］式：
【化９】
（ＸＶ）
［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１の記載と同意義である］
の化合物を、式：
【化１０】
（ＩＸ）
［式中、Ｒ３は請求項１の記載と同意義であり、Ｘ１はハロゲン、好ましくは臭素または塩素、あるいはヒドロキシルまたは４−ニトロフェノキシである］
の化合物と反応させるか、または
［Ｆ］式（ＸＶ）の化合物を、第一段階にて、クロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させ、第二段階にて、式：
【化１１】
（ＸＶＩ）
［式中、Ｒ３は請求項１の記載と同意義である］
の化合物と反応させる、工程を含む方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
心血管障害、血栓塞栓性障害および／または腫瘍性障害の処置および／または予防のための医薬の製造のための請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
インビトロにおける血液凝固を防止するための請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物を、不活性で非毒性の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
心血管障害、血栓塞栓性障害および／または腫瘍性障害の処置および／または予防のための請求項１０または１１記載の医薬。
【請求項１３】
抗凝固量の請求項１ないし４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、請求項１０ないし１２のいずれか一項に記載の医薬、あるいは請求項７もしくは８によって得られた医薬を用いる、ヒトおよび動物における血栓塞栓性障害の処置方法および／または予防方法。
【請求項１４】
インビトロで血液凝固を防止する方法であって、抗凝固量の請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物を加えることを特徴とする、方法。
【公表番号】特表２０１２−５２８０９０（Ｐ２０１２−５２８０９０Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１２日（２０１２．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１２２３８（Ｐ２０１２−５１２２３８）
【出願日】平成２２年５月１９日（２０１０．５．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００３０５９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３６１４４
【国際公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１２日（２０１２．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月１９日（２０１０．５．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００３０５９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３６１４４
【国際公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]