明細書において定義される式（Ｉ）のピリミジニルピロロピリジノン誘導体および医薬的に許容されるこの塩、これらの製造のための方法ならびにこれらを含有する医薬組成物を開示する。本発明の化合物は、癌のような、プロテインキナーゼ活性の調節不全に関連する疾患の療法、治療において有用であり得る。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】

（式中、
Ｒ１は、水素またはＲ１’（式中、Ｒ１’は、
【化２】

である。）
であり；
Ｒ２は、水素またはＲ２’（式中、Ｒ２’は、
【化３】

である。）
であり；
Ｒ３は、ＮＨ２またはＲ３’（式中、Ｒ３’はＬ_３−Ｒ５である。）であり；
（式中、
Ｌ_１は、直接結合、ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＨまたはＮ（ＣＨ_３）であり；
Ｌ_２は、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；
Ｌ_３は、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＨ_２、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；
Ａは、直接結合、Ｏ、ＯＣＨ２、ＯＣＯ、ＣＯＮ（Ｙ）、ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ、ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）、ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ_２、Ｎ（Ｙ）、Ｎ（Ｙ）ＣＯ、Ｎ（Ｙ）ＳＯ_２−、Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）、Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）、Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）、Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ、Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ_２またはＮ（Ｙ）ＳＯ_２Ｎ（Ｙ）であり；
Ｙは、水素または場合により置換された直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；
Ｒ５は、水素または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから選択され；
Ｒ４は、直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される、場合により置換された基であり；
但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけは、それぞれ上記で定義されたＲ１’、Ｒ２’またはＲ３’である。）
の化合物および医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式中、
Ｒ１はＲ１’（式中、
Ｌ_１は、直接結合またはＣＨ_２であり；
ＡはＮ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）（式中、Ｙは水素である。）であり；
Ｒ５は、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；ならびに
Ｒ６は請求項１で定義されたとおりである。）であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はＮＨ_２であり；および
Ｒ４は請求項１で定義されたとおりである、
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１はＲ１’（式中、
Ｌ_１は、直接結合またはＣＨ_２であり；
Ａは−Ｏ−であり；
Ｒ５は水素であり；および
Ｒ６は請求項１で定義されたとおりである。）であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はＮＨ_２であり、および
Ｒ４は請求項１で定義されたとおりである、
請求項１で定義された式（Ｉ）。
【請求項４】
式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はＲ２’（式中、
Ｌ_２はＣ≡Ｃであり；
Ａは−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−（式中、Ｙは水素である。）であり；
Ｒ５は、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；ならびに
Ｒ６は請求項１で定義されたとおりである。）であり；
Ｒ３はＮＨ_２であり、および
Ｒ４は請求項１で定義されたとおりである、
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はＲ２’（式中、
Ｌ_２はＣ≡Ｃであり；
Ａは−Ｏ−であり；
Ｒ５は水素であり；および
Ｒ６は請求項１で定義されたとおりである。）であり；
Ｒ３はＮＨ_２であり、および
Ｒ４は請求項１で定義されたとおりである、
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式中、
Ｒ１およびＲ２は水素であり；
Ｒ３はＲ３’（式中、
Ｌ_３は、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＨ−、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃである。）であり；ならびに
Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義されたとおりである、
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
以下から成る群から選択される、請求項１から６で定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩：
１−｛３−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
２−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フルオロ−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛４−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミド；
２−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド；
２−｛２−［（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド；
２−［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−｛２−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
３−クロロ−Ｎ−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド；
チオフェン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド；
チオフェン−３−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド；
フラン−２−カルボン酸｛４−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミド；
４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド；
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンジル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−［２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−［２−アミノ−５−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；および
２−［２−アミノ−５−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン。
【請求項８】
プロテインキナーゼ活性の調節不全によって引き起こされるおよび／または関連する疾患を治療するための方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項９】
Ｒａｆファミリーキナーゼ活性の調節不全によって引き起こされるおよび／または関連する疾患を治療するための、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
疾患が癌および細胞増殖性障害から成る群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
癌が、癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ球系列の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍から成る群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
細胞増殖障害が、良性前立腺増殖症、家族性腺腫ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄から成る群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
治療を必要とする哺乳動物を、少なくとも１つの細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬と組み合わせた放射線療法または化学療法レジメンに供することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
治療を必要とする哺乳動物がヒトである、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
ＲＡＦファミリータンパク質活性を阻害するためのインビトロ法であって、前記タンパク質を請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物の有効量と接触させることを含む方法。
【請求項１６】
腫瘍血管新生および転移の阻止を提供する、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩の治療有効量ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
１つ以上の化学療法剤をさらに含有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
抗癌治療において同時に、別個にまたは連続的に使用するための併用製剤として、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容されるこの塩または請求項１７で定義されたこれらの医薬組成物および１つ以上の化学療法剤を含む製品またはキット。
【請求項２０】
薬剤としての使用のための、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項２１】
癌を治療する方法において使用するための、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項２２】
抗癌活性を有する薬剤の製造における、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用。

【公表番号】特表２０１２−５３００９９（Ｐ２０１２−５３００９９Ａ）
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１５４４４（Ｐ２０１２−５１５４４４）
【出願日】平成２２年６月１１日（２０１０．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５８２２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４５９９８
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（３０７０１２４０３）ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ (55)
【Ｆターム（参考）】