置換２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｃ］ピリダジン−３−オン誘導体、該誘導体の調製およびカンナビノイドＣＢ１受容体リガンドとしての同誘導体の使用
本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていない（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル；非芳香族の（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環式の置換されているかまたは置換されていない基；置換されているかまたは置換されていないフェニル；置換されているかまたは置換されていないベンジル；置換されているかまたは置換されていないフェネチル；ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル；芳香族の複素環式基を表し、Ｒ２は、非置換されていないかまたは置換されているフェニルを表し、Ｒ３は、置換されているかまたは置換されていないフェニルを表し、Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルを表し、Ａｌｋは、置換されているかまたは置換されていない（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）を有する化合物に関する。本発明はまた、同化合物を調製する方法および中枢性および／または末梢性のカンナビノイドＣＢ１受容体リガンドとしての、治療での該化合物の使用に関する。
（式中、Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていない（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル；非芳香族の（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環式の置換されているかまたは置換されていない基；置換されているかまたは置換されていないフェニル；置換されているかまたは置換されていないベンジル；置換されているかまたは置換されていないフェネチル；ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル；芳香族の複素環式基を表し、Ｒ２は、非置換されていないかまたは置換されているフェニルを表し、Ｒ３は、置換されているかまたは置換されていないフェニルを表し、Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルを表し、Ａｌｋは、置換されているかまたは置換されていない（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）を有する化合物に関する。本発明はまた、同化合物を調製する方法および中枢性および／または末梢性のカンナビノイドＣＢ１受容体リガンドとしての、治療での該化合物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン誘導体、該誘導体の調製および治療への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対して親和性を有するジフェニルピラゾール誘導体は、特に米国特許第５６２４９４１号明細書、欧州特許第０５７６３５７号明細書、欧州特許第０６５６３５４号明細書および欧州特許第１１５０９６１号明細書などの特許に記載されている。
【０００３】
ハイブリッド形成する化学薬品としての活性を有する２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン誘導体は、Ｙｏｕｊｉ Ｈｕａｘｕｅ、２００４年、２４（６）、６４５−６４９頁に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５６２４９４１号明細書
【特許文献２】欧州特許第０５７６３５７号明細書
【特許文献３】欧州特許第０６５６３５４号明細書
【特許文献４】欧州特許第１１５０９６１号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｙｏｕｊｉ Ｈｕａｘｕｅ、２００４年、２４（６）、６４５−６４９頁
【発明の概要】
【０００６】
カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬の特性を有し、中枢および／または末梢に位置する新規な置換２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン誘導体がここに見い出された。
【０００７】
本発明の対象は、次式に相当する化合物であり、
【０００８】
【化１】
式中、
−Ｒ１は、
・置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル；
・置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオから独立して選択される置換基により１回以上置換されている非芳香族の（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環式基；
・非置換である、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、ＣＨ２−ＮＨＡｌｋ基、−ＣＨ２Ｎ（Ａｌｋ）２基、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から；またはフェニル基、フェノキシ基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基もしくはチアジアゾリル基（前記の基は、置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより１回以上置換されている。）から独立して選択される置換基により１回以上または置換されているフェニル；
・置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基およびＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によりフェニル上で１回以上置換されているベンジル；
・置換されていないか、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される置換基によりフェニル上で１回以上置換されているフェネチル；
・ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル；
・ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾチエニルおよびチエノ［３，２−ｂ］チエニル（前記の各基は、置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、シアン、ニトロおよびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回以上置換されている。）から選択される芳香族の複素環式基であり；
−Ｒ２は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり、
−Ｒ３は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基から独立して選択される置換基により１回または複数回もしくは置換されているフェニルであり、
−Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
−Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ８基または−ＳＡｌｋ基であり、
−Ｒ６は、ヒドロキシル、−ＮＲ７Ｒ８基、ＮＲ７ＣＯＲ８基または−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ９基であり、
−Ｒ７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−Ｒ８は、水素原子、Ａｌｋ基または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
−Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−ｍは、２または３であり、
−ｎは、０、１または２であり、
−Ａｌｋは、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、１種または複数の非対称的な炭素原子を含有することができる。したがって式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。ラセミ混合物を含めた、このようなエナンチオマーおよびジアステレオ異性体ならびにこれらの混合物は、本発明の一部である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸との付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は、本発明の一部である。
【００１１】
このような塩は、医薬として許容可能な酸と共に有利に調製されるが、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために使用することができる他の酸の塩もまた本発明の一部である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち１個または複数の水分子または溶媒との結合体または組合せの形態で存在することができる。このような水和物および溶媒和物もまた本発明の一部である。
【００１３】
「ハロゲン原子」という用語は、臭素原子、塩素原子、フッ素原子またはヨウ素原子を意味することを意図する。
【００１４】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」または「（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル」という用語はそれぞれ、１から４個の炭素原子または１から１２個の炭素原子をそれぞれ含有する直鎖または分枝のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基またはドデシルラジカル基などを意味することを意図する。
【００１５】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基などを意味することを意図する。
【００１６】
「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素原子を含有する環状アルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基を意味することを意図する。
【００１７】
非芳香族のＣ３−Ｃ１２炭素環基は、単環式、または凝縮、架橋されたもしくはスピロ多環式の基を含む。単環式の基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を含む。凝縮、架橋された、またはスピロの二環式基もしくは三環式基は、例えばノルボルニル基、ボルニル基、イソボルニル基、ノルアダマンチル基、アダマンチル基、スピロ［５．５］ウンデシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基およびビシクロ［３．１．１］ヘプチル基を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、以下が対象として選ばれている：
−式（ＩＡ）の化合物（式中、
Ｒ１は、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）。
−式（ＩＢ）の化合物（式中、
Ｒ１は、置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオから独立して選択される置換基により１回以上置換されている非芳香族の（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環式基であり、
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）。
−式（ＩＣ）の化合物（式中、
Ｒ１は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、ＣＨ２−ＮＨＡｌｋ基、−ＣＨ２Ｎ（Ａｌｋ）２基、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から；またはフェニル基、フェノキシ基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基もしくはチアジアゾリル基（前記の各基は、置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより１回以上置換されている。）から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の置換基は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）。
−式（ＩＤ）の化合物（式中、
Ｒ１は、置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基およびＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によりフェニル上で１回以上置換されているベンジルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の置換基は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）。
−式（ＩＥ）の化合物（式中、
Ｒ１は、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾチエニルおよびチエノ［３，２−ｂ］チエニル（前記の各基は、置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、シアノ、ニトロおよびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回以上置換されている。）から選択される芳香族の複素環式基であり、
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）。
【００１９】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、第１の化合物群は、以下の化合物さらにこの付加塩、この水和物またはこの溶媒和物により構成される：
−Ｒ１は、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル；
置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル基、アダマンチルにより置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、ＣＨ２Ｎ（Ａｌｋ）２基、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から；またはフェニル基、トリアゾリル基もしくはチアジアゾリル基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニル；
置換されていないか、またはハロゲン原子およびＡｌｋ基から独立して選択される置換基によりフェニル上で１回以上置換されているベンジル；
ピリジル、チエノ［３，２−ｂ］チエニルおよびベンゾチエニル（これら前記の各基は、置換されていないか、またはハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基により置換されている。）から選択される芳香族の複素環式基であり、
−Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基により、一置換または二置換されているフェニルであり、
−Ｒ３は、ハロゲン原子、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基により、一置換または二置換されているフェニルであり、
−Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
−ｎは、０、１または２であり、
−Ａｌｋは、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
置換基ｍ、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。
【００２０】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、対象として選ばれた化合物は、式（ＩＣ）の化合物さらにこの付加塩、この水和物またはこの溶媒和物であり、この中で：
−Ｒ１は、置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基および−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり、
−Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基により、一置換または二置換されているフェニルであり、
−Ｒ３は、ハロゲン原子、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基により、一置換または二置換されているフェニルであり、
−Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
−ｎは、０、１または２であり、
−Ａｌｋは、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
置換基ｍ、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。
【００２１】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中には、以下の化合物さらにこの付加塩、この水和物またはこの溶媒和物も挙げられる：
−Ｒ１は、
・ １−プロピルブチル；
・ シクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル；アダマンタン−１−イル；
・ フェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル、３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル、４−（エチルチオ）フェニル、３−［（トリフルオロ−メチル）チオ］フェニル、４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、４−［（２，２，２−トリフルオロ−エチル）チオ］フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−［［エチル（プロピル）アミノ］−メチル］フェニル、４−［［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル］フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−（メトキシ−カルボニル）フェニル、ビフェニル−４−イル、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル；
・ ベンジル、［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル；
・ ピリジン−４−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル、５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル；であり、
−Ｒ２は、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−（メチルチオ）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−［［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］−オキシ］フェニル、４−［（プロピルスルホニル）オキシ］フェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、４−［２−（ジメチル−アミノ）エトキシ］フェニル、４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル、４−［（２−アセトアミド−エチル）チオ］フェニルまたは４−［［３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル］チオ］フェニル；であり、
−Ｒ３は、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル、２−クロロ−４−（エチルチオ）フェニル、２−クロロ−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル、２−クロロ−４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル、２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［（２−アセトアミドエチル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル］チオ］フェニル、４−［（２−アミノエチル）チオ］−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−（イソプロピルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［（２−ホルムアミドエチル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル］チオ］フェニルまたは２−クロロ−４−［［２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル］チオ］フェニル；であり、
−Ｒ４は、水素原子、メチル、メトキシまたはヒドロキシルである。
【００２２】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中には、以下の化合物さらにこの付加塩、この水和物またはこの溶媒和物も挙げられる：
−Ｒ１は、
・ ４−イソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル；であり、
−Ｒ２は、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−（メチルチオ）フェニル、４−［［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ］フェニル、４−［（プロピルスルホニル）オキシ］フェニルまたは４−［［３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル］−チオ］フェニル；であり、
−Ｒ３は、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル、２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル、２−クロロ−４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル、２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［（２−アセトアミドエチル）チオ］−フェニル、４−［（２−アミノエチル）チオ］−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−［［２−（ジメチル−アミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−（イソプロピルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−［（メチル−スルホニル）アミノ］エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［（２−ホルムアミドエチル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル］チオ］フェニルまたは２−クロロ−４−［［２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル］チオ］フェニル；であり、
−Ｒ４は、水素原子である。
【００２３】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中には、特に以下の化合物さらにこの付加塩、この水和物またはこの溶媒和物も挙げられる：
− ５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピルベンジル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−４−（トリ−フルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピルベンジル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−２−（４−ブチルベンジル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリ−フルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−［４−［（トリ−フルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ４−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニル−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
− ４−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニルプロパン−１−スルホネート；
− ６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−｛２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− Ｎ−（２−｛［３−クロロ−４−（５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェニル］チオ｝エチル）アセトアミド；
− ６−｛２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−｛２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−｛２−クロロ−４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−［２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−［２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− Ｎ−［３−（｛４−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニル｝チオ）プロピル］メタン−スルホンアミド；
− Ｎ−｛３−［（４−｛６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル｝フェニル）チオ］プロピル｝メタンスルホンアミド；
− ６−｛４−［（２−アミノエチル）チオ］−２−クロロフェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロ−４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロ−４−｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］チオ｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝メタンスルホンアミド；
− Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝ホルムアミド；
− Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
− Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝シクロプロパンカルボキサミド。
【００２４】
以下の文において、「保護基Ｐｇ」という用語は、第１にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を合成中に保護することを可能にし、第２に合成の終了時に無損傷の反応性官能基を再生することを可能にする基を意味することを意図する。保護基の例さらに保護および脱保護の方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎら、第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９９１年に記載されている。
【００２５】
以下の文において、「脱離基」という用語は、異方性結合切断により、一対の電子の離脱で分子から容易に切断できる基を意味することを意図する。したがってこのような基は、例えば置換反応の間別の基で容易に代替することができる。このような脱離基は、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどの例えばハロゲンまたは活性化したヒドロキシル基である。脱離基の例さらにこの調製に対する参照は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第３版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５年、３１０−３１６頁に記載されている。
【００２６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下を特徴とする方法に従い調製することができる：
次式の化合物を、
【００２７】
【化２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）
次式の化合物と反応させる
Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｙは、上に定義された脱離基であり、好ましくはハロゲン原子またはメタンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、ｐ−トルエンスルホネート基もしくはトリフレート基などの活性化したヒドロキシル基である。）。
【００２８】
この反応は、水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩などの塩基の存在下で、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはこのような溶媒の混合物などの溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００２９】
本方法の一変法によると、式（Ｉ）（式中、Ｒ４＝−ＯＨ）の化合物はまた、酢酸などの溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で、式（Ｉ）（式中、Ｒ４＝−ＯＣＨ３）の化合物と臭水素酸などの強酸との反応により調製することもできる。
【００３０】
別の変法によると、式（Ｉ）（Ｒ２またはＲ３＝ヒドロキシフェニル）の化合物は、ジクロロメタンなどの溶媒中で、−２０℃と周囲温度の間の温度で、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝メトキシフェニル）の化合物とＢＢｒ３との反応により調製することができる。
【００３１】
別の変法によると、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝ＡｌｋＳ（Ｏ）ｎＯ−フェニル）の化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒中で、−２０℃と周囲温度の間の温度で、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝ヒドロキシフェニル）の化合物と、式Ｈａｌ−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、好ましくは塩素である。）のハロゲン化物との反応により調製することができる。
【００３２】
別の変法によると、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝フェニル−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝フェニル−ＯＨ）の化合物と、式Ｙ−（ＣＨ２）ｍＲ５（式中、Ｙは、上に定義された通りであり、ｍおよびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）の化合物との反応により調製することができる。この反応は、アルカリ金属水素化物などの塩基、例えば水素化ナトリウムなど、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの存在下で、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくはエタノールまたはこのような溶媒の混合物などの溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００３３】
別の変法によると、式（Ｉ）（Ｒ２またはＲ３＝フェニル−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝フェニル−Ｂｒ）の化合物と、式ＨＳ（ＣＨ２）ｍＲ６（式中、ｍおよびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）の化合物との反応により調製することができる。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００５年、６１、５２５３−５２５９頁に記載の操作条件に従い、塩基および触媒のシステムＰｄ２（ｄｂａ）３／キサントホスの存在下で反応は実施される。
【００３４】
別の変法によると、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝フェニル−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６であり、この中でＲ６は、−ＮＲ７Ｒ８基、ＮＲ７ＣＯＲ８基またはＮＲ７ＳＯ２Ｒ９基である。）の化合物は、アミンのアルキル化またはアシル化など、当業者に公知の方法を用いて、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝フェニル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＮＨ２）の化合物から調製することができる。
【００３５】
別の変法によると、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝フェニル−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６であり、この中でＲ６は−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ９基である。）の化合物は、当業者に公知の方法に従い、ヒドロキシル官能基の活性化および式ＨＮＲ７ＳＯ２Ｒ９の化合物との反応の後に、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝フェニル−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ）の化合物から調製することができる。
【００３６】
このようにして得た式（Ｉ）の化合物は、続いて反応媒体より分離し、例えば結晶化またはクロマトグラフィーなどの従来の方法に従い精製することができる。
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物は、次式の化合物
【００３８】
【化３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）
を環化することによって調製される。反応は、塩酸などの酸の存在下で、ピリジンなどの溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。反応はまた、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、エタノールなどの溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行うことができる。
【００３９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、既知のもの、市販のもの、または次式の化合物から
ＨＯ−ＣＨ２−Ｒ１（Ｖ）
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）、既知の方法に従い調製される。したがって、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙがハロゲン原子である場合、式（Ｖ）の化合物は、ジクロロメタンまたはエーテルなどの溶媒中で、０℃と周囲温度の間の温度で、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３、ＨＢｒまたはＢＢｒ３などのハロゲン化剤で処理される。トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒中で、０℃と周囲温度の間の温度で、ハロゲン化剤としてメタンスルホニルクロリドを使用することも可能である。
【００４０】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙがメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである場合、式（Ｖ）の化合物は、式Ｗ−ＳＯ２−Ｃｌ（式中、Ｗはメチル、フェニル、ｐ−トリルまたはトリフルオロメチルである。）のスルホニルクロリドと反応させる。反応は、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中で、−２０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００４１】
式（ＩＶ）の化合物は、次式の化合物を
【００４２】
【化４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）、
ジオキサン、ジクロロメタンまたはメタノールなどの溶媒中またはこれらの溶媒の混合物中で、０℃と周囲温度の間の温度で、ヒドラジン一水和物と反応させることにより調製される。
【００４３】
式（Ｖ）の化合物は、既知のもの、市販されているもの、または次式の化合物から
【００４４】
【化５】
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｚは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである。）、既知の方法に従い調製される。反応は、ボランまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤の存在下で、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、−２０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行う。
【００４５】
式（ＶＩ）の化合物は、次式の化合物を
【００４６】
【化６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）、
従来の方法に従ってエステル化することによって調製される。例えばこの反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８２年、５０６−５０８頁に記載の方法に従い、イソシアナトスルフリルクロリドおよびトリエチルアミンの存在下でアルコールの作用により行われる。
【００４７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、既知のもの、市販されているもの、または既知の方法に従い調製される。
【００４８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、米国特許第４３４５９３４号明細書に記載されているような既知の方法に従い調製される。
【００４９】
したがって、例えば、次式のピロン誘導体
【００５０】
【化７】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）、またはこのピロン誘導体を炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの水溶性塩基で処理することによって調製した式（ＩＸ）の化合物の塩は、次式のアミン：
Ｒ２−ＮＨ２（Ｘ）
（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）の従来のジアゾ化反応（酸性媒体中亜硝酸ナトリウムの０℃での水中での作用）により調製されたジアゾニウム塩、好ましくはこの塩化物と反応させる。この反応は、水性媒体中で、−１０℃と周囲温度の間の温度で行われる。このようにして得た式のヒドラジノン化合物を、
【００５１】
【化８】
水性媒体中で、０℃と１００℃の間の温度で、塩酸などの強酸で続いて処理することによって、転位後に、式（ＶＩＩＩ）の所期の化合物を得る。
【００５２】
式（ＩＸ）の化合物は、米国特許第５８０８０６２号明細書に記載されているような既知の方法に従って調製される。したがって、例えば式（ＩＸ）の化合物は、以下のスキームＩ（この中でＲ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）に従って調製される。
【００５３】
【化９】
【００５４】
段階ａ）において、式（ＸＩＩ）のβ−ケトエステルは、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、−１０℃と０℃の間の温度で、水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムなどの塩基の作用により脱プロトン化される。アルキルリチウム（Ｒｌｉ）、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの第２の強塩基の作用により、ジアニオンを得ることが可能となり、このジアニオンが、０℃と周囲温度の間の温度で、例えば式（ＸＩＩＩ）のアミドなどのアシル化剤と続いて反応することによって、式（ＸＩＶ）の化合物が得られる。
【００５５】
段階ｂ）において、式（ＸＩＶ）の化合物は、硫酸などの強酸の作用により、０℃と周囲温度の間の温度で、式（ＩＸ）の化合物へと続いて環化される。
【００５６】
式（Ｘ）の化合物は既知である。
【００５７】
式（ＸＩＩ）の化合物は既知である。
【００５８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒中で、０℃と周囲温度の間の温度で、Ｎ−メトキシ−メタンアミンと、式Ｒ３ＣＯＨａｌ（ＸＶ）（式中、Ｒ３は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素である。）の酸ハロゲン化物との反応により調製される。
【００５９】
式（ＸＶ）の化合物は、既知のもの、または既知の方法に従い調製される。
【００６０】
この態様の別のものによると、式（ＩＩ）の化合物もまた本発明の対象である。このような化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として使用される。
したがって、本発明の対象は、次式の化合物である：
【００６１】
【化１０】
（式中、
−Ｒ２は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり、
−Ｒ３は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり、
−Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
−ｎは、０、１または２であり、
−Ａｌｋは、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されているＣ１−Ｃ４）アルキルである。）。
【００６２】
以下の実施例は、本発明に従って特定の化合物を調製することを記述している。このような実施例は、本発明を制限するものではなく、単に例示するためのものにすぎない。例示した化合物の番号は、本明細書中の以下の表（ＶＩ）に挙げられているものを指し、表（ＶＩ）では、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的特性を明示している。
【００６３】
調製および実施例において、以下の略語が用いられる：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：三フッ化酢酸
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
キサントホス：４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
２Ｎ塩化エチル：２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液
Ｍｐ：融点
ＡＴ：周囲温度
Ｂｐ：沸点
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
シリカＨ：Ｍｅｒｃｋ（ＤＡＲＭＳＴＡＤ）より市販のシリカゲル６０Ｈ
緩衝液ｐＨ＝２：ＫＨＳＯ４１６．６６ｇおよびＫ２ＳＯ４３２．３２ｇを水１リットルに溶かした溶液
【００６４】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルはＤＭＳＯ−ｄ６中に記録される。化学シフトδは、１００万分の１単位（ｐｐｍ）で表される。スペクトル解説のために、以下の略語を用いる：ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｕｐ：分解不可能なピーク、ｍｔ：多重線、ｂｓ：幅の広い一重線、ｒｄ：分解された二重線、ｓｐｔ：七重線。
【００６５】
本発明による化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳの組合せ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析法）により分析される。分子ピーク（ＭＨ＋）および保持時間（ｔｒ）は分単位で測定される。
【００６６】
方法１：Ｍ１
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍの、シンメトリＣ１８カラムを、３０℃で、流速０．４ｍｌ／分で使用する。
【００６７】
溶離液は、以下の通り構成される。
−溶媒Ａ：ｐＨ３．１５の、０．００５％三フッ化酢酸（ＴＦＡ）水溶液
−溶媒Ｂ：０．００５％ＴＦＡアセトニトリル溶液
勾配：
【００６８】
【表１】
【００６９】
ＵＶ検出をλ＝２１０ｎｍ−２２０ｎｍで行い、質量検出を正ＥＳＩ化学イオン化モードで行うことによって、分析した化合物のプロトン付加から誘導されたイオン（ＭＨ＋）を観察する。
【００７０】
方法２：Ｍ２
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍのＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラムを、３０℃で流速０．４ｍｌ／分で使用する。
【００７１】
溶離液は、以下の通り構成される。
−溶媒Ａ：ｐＨ＝７の１０ｍＭ ＡｃＯＮＨ４
−溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配：
【００７２】
【表２】
【００７３】
ＵＶ検出をλ＝２２０ｎｍで行い、質量検出を正ＥＳＩ化学イオン化モードで行うことによって、分析した化合物のプロトン付加から誘導されたイオン（ＭＨ＋）を観察する。
【００７４】
方法３：Ｍ３
２×１００ｍｍ、３．５μｍのＶａｒｉａｎ Ｃ１８カラムを、流速０．３ｍｌ／分で使用する。
【００７５】
溶離液は、以下の通り構成される。
−溶媒Ａ：ｐＨ＝６．５の１０ｍＭ ＡｃＯＮＨ４
−溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配：
【００７６】
【表３】
【００７７】
ＵＶ検出をλ＝２２０ｎｍで行い、質量検出を正ＥＳＩ化学イオン化モードで行うことによって、分析した化合物のプロトン付加から誘導されたイオン（ＭＨ＋）を観察する。
【００７８】
方法４：Ｍ４
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍのＸＴｅｒｒａＣ１８カラムを、３０℃で、流速０．３ｍｌ／分で使用する。
【００７９】
溶離液は、以下の通り構成される。
溶媒Ａ：０．００５％三フッ化酢酸水溶液
溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配：
【００８０】
【表４】
【００８１】
ＵＶ検出をλ＝２２０ｎｍで行い、質量検出を正ＥＳＩ化学イオン化モードで行うことによって、分析した化合物のプロトン付加から誘導されたイオン（ＭＨ＋）を観察する。
【００８２】
方法５：Ｍ５
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍのシンメトリＣ１８カラムを、流速０．４ｍｌ／分で使用する。
【００８３】
溶離液は、以下の通り構成される。
−溶媒Ａ：０．００５％三フッ化酢酸水溶液
−溶媒Ｂ：０．００５％三フッ化酢酸アセトニトリル溶液
勾配：
【００８４】
【表５】
【００８５】
ＵＶ検出をλ＝２２０ｎｍで行い、質量検出を正ＥＳＩ化学イオン化モードで行うことによって、分析した化合物のプロトン付加から誘導されたイオン（ＭＨ＋）を観察する。
【００８６】
方法６：Ｍ６
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍのシンメトリＣ１８カラムを流速０．４ｍｌ／分で使用する。
【００８７】
溶離液は、以下の通り構成される。
−溶媒Ａ：ｐＨ＝３．１の、０．００５％三フッ化酢酸水溶液
−溶媒Ｂ：０．００５％三フッ化酢酸アセトニトリル溶液
勾配：
【００８８】
【表６】
【００８９】
ＵＶ検出をλ＝２１０−２２０ｎｍで行い、質量検出を正ＥＳＩ化学イオン化モードで行うことによって、分析した化合物のプロトン付加から誘導されたイオン（ＭＨ＋）を観察する。
【００９０】
調製
１．式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製
調製１．１
２，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎメチルベンズアミド
【００９１】
【化１１】
【００９２】
Ｎ−メトキシメタンアミンヒドロクロリド３２．６ｇとトリエチルアミン９１．２ｍｌとのＤＣＭ５００ｍｌ中混合物を、氷浴内で冷却し、次いで２，４−ジクロロベンゾイルクロリド４７ｍｌをゆっくりと加え、温度をＡＴまで上昇させながらこの混合物を撹拌させておく。撹拌をＡＴで１時間行った後、水を反応混合物に加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。所期の化合物５３ｇを得る。
【００９３】
調製１．２
４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【００９４】
【化１２】
【００９５】
ＤＣＭ５００ｍｌ中のＮ−メトキシメタンアミンヒドロクロリド３１．２ｇおよびトリエチルアミン９１．２ｍｌを氷浴内で冷却し、次いで４−クロロベンゾイルクロリド５６ｇをゆっくりと加え、この混合物をＡＴで４時間撹拌させておく。氷／水の混合物を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を緩衝液ｐＨ＝２で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。所期の化合物６０ｇを得る。
【００９６】
調製１．３
２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【００９７】
【化１３】
【００９８】
２−クロロベンゾイルクロリド５０ｍｌを、Ｎ−メトキシメタンアミンヒドロクロリド３７．３３ｇとトリエチルアミン１０４ｍｌのＤＣＭ５００ｍｌ中混合物にゆっくりと加え、この混合物を一晩ＡＴで撹拌させておく。反応混合物に水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を緩衝液ｐＨ＝２で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。所期の化合物７８．５７ｇを得る。
【００９９】
２．式（ＩＸ）の化合物の調製
調製２．１
６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン
【０１００】
【化１４】
【０１０１】
６０％オイル中水素化ナトリウム５．８ｇの、ＴＨＦ３００ｍｌ中懸濁液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、次いでエチル３−オキソブタノエート１８．９ｇをゆっくりと加え、この混合物を０℃で５分間撹拌させておく。次いでリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）のシクロヘキサン中１．５Ｍ溶液９７ｍｌを０℃で滴加し、この混合物を０℃で２０分間撹拌させておく。最後に、調製１．１の化合物３４ｇをゆっくりと加え、温度をＡＴに戻しながら、混合物を撹拌させておき、一晩、ＡＴで撹拌する。氷／ＨＣｌの１０％混合物を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。残留物を濃縮Ｈ２ＳＯ４３００ｍｌで溶解し、混合物をＡＴで４時間撹拌させておく。反応混合物を氷上に注ぎ、撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。乾燥後、所期の化合物２６ｇを得る。
【０１０２】
調製２．２
６−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン
【０１０３】
【化１５】
【０１０４】
６０％オイル中水素化ナトリウム４．７ｇの、ＴＨＦ１００ｍｌ中懸濁液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、次いでエチル３−オキソペンタノエート１７ｇのＴＨＦ１００ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、この混合物を０℃で５分間撹拌させておく。次いでリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）のシクロヘキサン中１．５Ｍ溶液８６．５ｍｌを０℃で滴加し、この混合物を０℃で２０分間撹拌させておく。最後に、調製１．２の化合物２３．５ｇのＴＨＦ５０ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、温度をＡＴに戻しながら、混合物を撹拌させておき、ＡＴで一晩撹拌する。氷／ＨＣｌの１０％混合物を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。残留物を濃縮Ｈ２ＳＯ４１５０ｍｌで溶解し、混合物をＡＴで３時間撹拌させておく。反応混合物を氷上に注ぎ、撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。乾燥後、所期の化合物２５ｇを得る。
【０１０５】
調製２．３
６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン
【０１０６】
【化１６】
【０１０７】
６０％オイル中水素化ナトリウム６ｇの、ＴＨＦ３００ｍｌ中懸濁液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、メチル４−メトキシ−３−オキソブタノエート２１．９ｇのＴＨＦ１００ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、この混合物を０℃で５分間撹拌させておく。次いでリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）のシクロヘキサン中１．５Ｍ溶液１００ｍｌを０℃で滴加し、混合物を０℃で２時間撹拌させておく。最後に、調製１．１の化合物３５．１１ｇのＴＨＦ１００ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、温度をＡＴに戻しながら、この混合物を撹拌させておき、ＡＴで一晩撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水／ＨＣｌの１０％混合物中に溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。残留物を濃縮Ｈ２ＳＯ４２００ｍｌで溶解し、この混合物をＡＴで３時間撹拌させておく。反応混合物を氷上に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。残留物を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液中に溶解し、この溶液をエーテルで洗浄し、１０％ＨＣｌ溶液を加えることによって水相を酸性化し、形成した結晶性の生成物を回転濾過乾燥し、乾燥後、所期の化合物８．５ｇを得る。
【０１０８】
調製２．４
６−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン
【０１０９】
【化１７】
【０１１０】
６０％オイル中水素化ナトリウム６ｇの、ＴＨＦ５０ｍｌ中懸濁液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、次いでエチル３−オキソブタノエート１９．１８ｍｌをゆっくりと加え、この混合物を０℃で５分間撹拌させておく。次いでリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）のシクロヘキサン中１．５Ｍ溶液１００ｍｌを０℃で滴加し、この混合物を０℃で２０分間撹拌させておく。最後に、調製１．３の化合物３４ｇをゆっくりと加え、温度をＡＴに戻しながら、混合物を撹拌させておき、ＡＴで４８時間撹拌する。氷／緩衝液ｐＨ＝２の混合物を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。残留物を濃縮Ｈ２ＳＯ４１４０ｍｌで溶解し、この混合物をＡＴで４時間撹拌させておく。反応混合物を氷上に注ぎ、この混合物を撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。乾燥後、所期の化合物２８．４４ｇを得る。
【０１１１】
３．式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製
調製３．１
１−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
【０１１２】
【化１８】
【０１１３】
濃縮ＨＣｌ３００ｍｌを、４−クロロアニリン３４．７ｇの酢酸７０ｍｌ中溶液に加え、この混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム１８．８ｇの水６０ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、この混合物を０℃で１時間３０分の間撹拌させておき、ジアゾニウムクロリドの溶液を得る。平行して、調製２．１の化合物７０ｇとＮａ２ＣＯ３４２０ｇの水５００ｍｌ中溶液を撹拌させておき、冷却した上記ジアゾニウムクロリド溶液をゆっくりと加え、この混合物をＡＴで２時間撹拌させておく。形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。沈殿物を濃縮ＨＣｌ１リットル中に溶解し、この混合物をＡＴで１時間撹拌させておき、５時間還流させる。反応混合物を冷却した後、水２リットルを加え、この混合物をＡＴで一晩撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。所期の化合物２７．８ｇを得る。
【０１１４】
調製３．２
１−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
【０１１５】
【化１９】
【０１１６】
濃縮ＨＣｌ２００ｍｌを、４−ブロモアニリン１７．４ｇの酢酸５０ｍｌ中溶液に加え、この混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム７ｇの水３０ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、この混合物を０℃で１時間３０分の間撹拌させておき、ジアゾニウムクロリドの溶液を得る。平行して、調製２．１の化合物３６ｇとＮａ２ＣＯ３２００ｇの、水３００ｍｌおよびＴＨＦ１００ｍｌ中溶液を撹拌させておき、冷却した上記ジアゾニウムクロリド溶液をゆっくりと加え、この混合物をＡＴで２時間撹拌させておく。形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。沈殿物を濃縮ＨＣｌ３００ｍｌ中に溶解し、この混合物をＡＴで１時間撹拌させておき、４時間還流させる。反応混合物を冷却した後、水２リットルを加え、この混合物をＡＴで一晩撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。所期の化合物１８ｇを得る。
【０１１７】
調製３．３
６−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
【０１１８】
【化２０】
【０１１９】
濃縮ＨＣｌ２００ｍｌを、４−（メチルチオ）アニリン１９．８ｇの酢酸５０ｍｌ中溶液に加え、この混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム９．９ｇの水３０ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、この混合物を０℃で２時間撹拌させておき、ジアゾニウムクロリドの溶液を得る。平行して調製２．１の化合物３５．８ｇとＮａ２ＣＯ３６５０ｇの、水６５０ｍｌおよびＴＨＦ２５０ｍｌ中溶液を撹拌させておき、冷却した上記ジアゾニウムクロリド溶液をゆっくりと加え、この混合物をＡＴで２時間撹拌させておく。形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。沈殿物を濃縮ＨＣｌ７００ｍｌ中に溶解し、この混合物をＡＴで一晩撹拌させておき、１時間還流させる。反応混合物を冷却した後、水１．５リットルを加え、この混合物をＡＴで一晩撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。所期の化合物４１．７ｇを得る。
【０１２０】
調製３．４
６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
【０１２１】
【化２１】
【０１２２】
濃縮ＨＣｌ１２０ｍｌを、２，４−ジクロロアニリン１７．１ｇの酢酸２０ｍｌ中溶液に加え、この混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム７．３ｇの水３０ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、この混合物を０℃で１時間撹拌させておき、ジアゾニウムクロリドの溶液を得る。平行して調製２．２の化合物２５ｇと、Ｎａ２ＣＯ３１００ｇと、濃縮ＮａＯＨ３０ｍｌの、ＥｔＯＨ２００ｍｌおよび水２００ｍｌ中溶液を撹拌させておき、冷却した上記ジアゾニウムクロリド溶液をゆっくりと加え、この混合物をＡＴで１時間撹拌させておく。形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。沈殿物を濃縮ＨＣｌ３００ｍｌ中に溶解し、この混合物をＡＴで３０分間撹拌させておき、３時間還流させる。反応混合物をＡＴへ冷却した後、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、水で洗浄する。乾燥後、所期の化合物１６．５ｇを得る。
【０１２３】
調製３．５
１−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸
【０１２４】
【化２２】
【０１２５】
濃縮ＨＣｌ６０ｍｌを、４−クロロアニリン５．８ｇの酢酸２０ｍｌ中溶液に加え、混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム３．２ｇの水１０ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、この混合物を０℃で２時間撹拌させておき、ジアゾニウムクロリドの溶液を得る。平行して、調製２．３の化合物１３ｇとＮａ２ＣＯ３１５０ｇの水２００ｍｌ中溶液を撹拌させておき、冷却した上記ジアゾニウムクロリド溶液をゆっくりと加え、この混合物をＡＴで２時間撹拌させておく。形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。沈殿物を濃縮ＨＣｌ２００ｍｌ中に溶解し、この混合物をＡＴで一晩撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。乾燥後、所期の化合物１６ｇを得る。
【０１２６】
調製３に記載された手順に従い、以下の表１に示されている式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する。
【０１２７】
【表７】
【０１２８】
４．式（ＶＩ）の化合物の調製
調製４．１
メチル１−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボキシレート
【０１２９】
【化２３】
【０１３０】
調製３．１の化合物２７．８ｇとトリエチルアミン３０ｍｌの、ＤＣＭ２００ｍｌおよびＴＨＦ１００ｍｌ中混合物を氷浴内で冷却し、イソシアナトスルフリルクロリド６．１４ｍｌを加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌させておき、次いでＡＴに戻す。次いでＭｅＯＨ３００ｍｌを加え、この混合物を１時間還流させ、トリエチルアミン１０ｍｌを加え、還流を２時間続ける。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を氷／水の混合物中に溶解し、２Ｎ ＨＣｌの添加により混合物をｐＨ＝３へと酸性化し、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。所期の化合物２６．５ｇを得る。
【０１３１】
調製４．２
メチル１−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート
【０１３２】
【化２４】
【０１３３】
調製３．２の化合物１８ｇのＤＣＭ２００ｍｌおよびＴＨＦ１５０ｍｌ中混合物を氷浴で冷却し、イソシアナトスルフリルクロリド３．５７ｍｌを加え、次いでトリエチルアミン５．８５ｍｌを加え、この混合物を０℃で３０分撹拌させておき、次いでＡＴに戻す。次いでＭｅＯＨ３００ｍｌおよびトリエチルアミン１０ｍｌを加え、この混合物を１００℃で３時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、２Ｎ ＨＣｌの添加により混合物をｐＨ＝３へと酸性化し、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／プロパン−２−オール（１００／２、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。ＥｔＯＨ／イソエーテルの混合物からの結晶化の後で、所期の化合物８ｇを得る。
【０１３４】
調製４．３
メチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボキシレート
【０１３５】
【化２５】
【０１３６】
調製３．３の化合物３６．１４ｇのＤＣＭ３００ｍｌおよびＴＨＦ１００ｍｌ中混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン３７ｍｌを加え、次いでイソシアナトスルフリルクロリド７．８８ｍｌを加え、この混合物を０℃で３０分撹拌させておき、次いでＡＴに戻す。次いでＭｅＯＨ３５０ｍｌを加え、この混合物を１時間還流させ、トリエチルアミン３５ｍｌを加え、還流を２時間続ける。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を氷／水の混合物で溶解し、緩衝液ｐＨ＝２の添加により混合物をｐＨ＝３へと酸性化し、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。所期の化合物３０．６ｇを得る。
【０１３７】
調製４．４
メチル６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボキシレート
【０１３８】
【化２６】
【０１３９】
調製３．４の化合物１５ｇのＤＣＭ１５０ｍｌおよびＴＨＦ５０ｍｌ中混合物を０℃に冷却し、イソシアナトスルフリルクロリド３．２０ｍｌを加え、次いでトリエチルアミン５．１５ｍｌを加え、この混合物を０℃で２時間撹拌させておく。次いでＭｅＯＨ４００ｍｌおよびトリエチルアミン２５ｍｌを加え、この混合物を３時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテル／ＥｔＯＨの混合物で溶解し、形成した結晶性の化合物を回転濾過乾燥し、ペンタンで洗浄し、乾燥させる。所期の化合物１５ｇを得る。
【０１４０】
調製４．５
メチル１−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボキシレート
【０１４１】
【化２７】
【０１４２】
調製３．５の化合物８ｇのＤＣＭ１５０ｍｌおよびＴＨＦ１５０ｍｌ中混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン８ｍｌを加え、次いでイソシアナトスルフリルクロリド１．６４ｍｌを加え、この混合物を０℃で３０分撹拌させておき、次いでＡＴに戻す。次いでＭｅＯＨ２００ｍｌを加え、この混合物を２時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、形成した沈殿物を回転濾過乾燥して乾燥させる。所期の化合物７．４ｇを得る。
【０１４３】
調製４に記載された手順に従い、以下の表ＩＩに示されている式（ＶＩ）の化合物を調製する。
【０１４４】
【表８】
【０１４５】
５．式（ＩＶ）の化合物の調製
調製５．１
１−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボヒドラジドヒドロクロリド
【０１４６】
【化２８】
【０１４７】
調製４．１の化合物２６．５ｇとヒドラジン一水和物５．５ｍｌのジオキサン４００ｍｌ中混合物をＡＴで３時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＨ１００ｍｌで溶解し、２Ｎ塩化エチル１００ｍｌ、次いでエーテル２００ｍｌを加え、この混合物を撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、所期の化合物２３ｇを得る。
【０１４８】
調製５．２
１−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボヒドラジド
【０１４９】
【化２９】
【０１５０】
調製４．２の化合物８ｇとヒドラジン一水和物３ｍｌの、ジオキサン１５０ｍｌ中混合物をＡＴで３時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテル中に溶解し、混合物をＡＴで一晩撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥する。所期の化合物５．５ｇを得る。
【０１５１】
調製５．３
６−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボヒドラジドヒドロクロリド
【０１５２】
【化３０】
【０１５３】
調製４．３の化合物３０．６ｇとヒドラジン一水和物７ｍｌのジオキサン４００ｍｌ中混合物を、ＡＴで２時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＨ１００ｍｌで溶解し、２Ｎ塩化エチル１００ｍｌを加え、次いでエーテル２００ｍｌを加え、この混合物を撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥する。所期の化合物３２ｇを得る。
【０１５４】
調製５．４
６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボヒドラジド
【０１５５】
【化３１】
【０１５６】
調製４．４の化合物１５ｇとヒドラジン一水和物７ｍｌのジオキサン４００ｍｌおよびＤＣＭ３００ｍｌ中混合物を、ＡＴで２４時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテル／ＥｔＯＨの混合物中に溶解し、形成した沈殿物を回転濾過乾燥して、乾燥させる。所期の化合物１１．５ｇを得る。
【０１５７】
調製５．５
１−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボヒドラジドヒドロクロリド
【０１５８】
【化３２】
【０１５９】
調製４．５の化合物７．４ｇとヒドラジン一水和物１ｇの、ジオキサン２００ｍｌおよびＭｅＯＨ５０ｍｌ中混合物を、ＡＴで１６時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＨ５０ｍｌ中に溶解し、２Ｎ塩化エチルを加え、次いでイソエーテルを加え、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄し、乾燥させる。所期の化合物８．２ｇを得る。
【０１６０】
調製５に記載された手順に従い、以下の表ＩＩＩに示されている式（ＩＶ）の化合物を調製する。
【０１６１】
【表９】
【０１６２】
６．式（ＩＩ）の化合物の調製
調製６．１
５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−ピリダジン−３−オン
【０１６３】
【化３３】
【０１６４】
調製５．１の化合物５ｇとピリジン５００ｍｌの混合物を１３５℃で３６時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、この混合物をＡＴで一晩撹拌し、形成した沈殿物を回転濾過乾燥して、乾燥させる。所期の化合物３．５ｇを得る。
【０１６５】
調製６．２
５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−ピリダジン−３−オン
【０１６６】
【化３４】
【０１６７】
調製５．２の化合物５．５ｇと、ピリジン５００ｍｌと、濃縮ＨＣｌ１０ｍｌの混合物を１２０℃で一晩加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、形成した沈殿物を回転濾過乾燥して、乾燥させる。所期の化合物５ｇを得る。
【０１６８】
調製６．３
６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ−［４、３−ｃ］ピリダジン−３−オン
【０１６９】
【化３５】
【０１７０】
調製５．３の化合物５ｇとピリジン４８６ｍｌの混合物を７２時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、この混合物をＡＴで１時間撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥する（４．３１ｇ）。沈殿物０．２ｇをシリカＨゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭを用いて溶出を行い、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／２．５、ｖ／ｖ）を用いて行う。所期の化合物０．０７ｇを得る。
【０１７１】
調製６．４
６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
【０１７２】
【化３６】
【０１７３】
調製４．４の化合物５．２ｇと、ピリジン５０ｍｌと、濃縮ＨＣｌ２ｍｌの混合物を３日間還流させる。ＡＴに冷却した後、水を反応混合物に加え、形成した沈殿物を回転濾過乾燥する。沈殿物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、不溶性生成物を濾別する。回転濾過乾燥する水性溶剤をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を１０％ＨＣｌ溶液で洗浄し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。所期の化合物２．３ｇを得る。
【０１７４】
調製６．５
５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２、５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
【０１７５】
【化３７】
【０１７６】
調製５．５の化合物３．６ｇとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．７ｇのＥｔＯＨ４００ｍｌ中混合物を４時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＨＣｌ溶液で溶解し、形成された沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。所期の化合物２．５ｇを得る。
【０１７７】
調製６に記載された手順に従い、以下の表ＩＶに示されている式（ＩＩ）の化合物を調製する。
【０１７８】
【表１０】
【０１７９】
７．式（ＩＩＩ）の化合物の調製
調製７．１
［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート、シスとトランスの混合物
【０１８０】
【化３８】
Ａ）［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メタノール、シスとトランスの混合物
ボランのＴＨＦ中１Ｍ溶液６５ｍｌを、４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキサンカルボン酸のシスとトランス混合物５．１５ｇのＴＨＦ１５０ｍｌ中混合物にＡＴで滴加し、この混合物をＡＴで１時間撹拌させておき、次いで１００℃で４時間加熱する。次いでＭｅＯＨ１５０ｍｌを加え、この混合物を１時間還流させる。最後に、２Ｎ塩化エチル１００ｍｌを滴加し、この混合物を４５分間還流させる。ＡＴに冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＮａＯＨ溶液で溶解し、この混合物を３０分間撹拌させておき、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。所期の化合物４．３５ｇを得る。
Ｂ）［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート、シスとトランスの混合物
段階Ａの化合物４．３５ｇとトリエチルアミン５．１ｍｌのＤＣＭ５０ｍｌ中混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド１．８５ｍｌを滴加し、温度がＡＴに戻るまでこの混合物を撹拌させておく。ＡＴで４時間撹拌後、氷を反応混合物に加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。所期の化合物４ｇをオイルの形態で得る。
【０１８１】
調製７．２
アダマント−１−イルメチルメタンスルホネート
【０１８２】
【化３９】
【０１８３】
アダマンタン−１−イルメタノール３ｇとトリエチルアミン５ｍｌのＤＣＭ５０ｍｌ中混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド２ｍｌを滴加し、温度をＡＴに戻しながらこの混合物を撹拌させておく。水／氷の混合物を反応混合物に加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物２ｇを得る。
【０１８４】
調製７．３
４−（クロロメチル）−２−フルオロ−１−プロポキシベンゼン
【０１８５】
【化４０】
Ａ）３−フルオロ−４−プロポキシ安息香酸
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸２ｇとＫ２ＣＯ３５．３１ｇのアセトニトリル５０ｍｌ中混合物を２４時間還流させ、１−ヨードプロパン０．５ｍｌを加え、還流を７時間継続する。ＡＴに冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をＥｔＯＨ３０ｍｌ中に溶解し、濃縮ＮａＯＨ溶液５ｍｌを加え、この混合物を６０℃で１時間撹拌させておく。混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＨＣｌ溶液で溶解し、この混合物ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物０．８ｇを得る。
Ｂ）（３−フルオロ−４−プロポキシフェニル）メタノール
ボランのＴＨＦ中１Ｍ溶液８ｍｌを、この前の段階の化合物０．８ｇのＴＨＦ３００ｍｌ中混合物に滴加し、この混合物をＡＴで３０分間撹拌させておき、次いで１００℃で２時間加熱する。次いでＭｅＯＨ１００ｍｌを加え、この混合物を１００℃で１時間加熱する。最後に、２Ｎ塩化エチル２０ｍｌを加え、この混合物を１００℃で１時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物０．８ｇを得る。
Ｃ）４−（クロロメチル）−２−フルオロ−１−プロポキシベンゼン
この前の段階の化合物０．８ｇと、メタンスルホニルクロリド０．４ｍｌとトリエチルアミン０．２ｍｌのＤＣＭ１０ｍｌ中混合物をＡＴで一晩撹拌させておく。氷を反応混合物に加え、続いて緩衝液ｐＨ＝２を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物１．２ｇを得る。
【０１８６】
調製７．４
Ｎ−［４−（クロロメチル）ベンジル］−Ｎ−エチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド
【０１８７】
【化４１】
Ａ）［４−［［エチル（プロピル）アミノ］メチル］フェニル］メタノール
［４−（クロロメチル）フェニル］メタノール５ｇと、Ｎ−エチルプロパン−１−アミン５．５６ｇと、ヨウ化カリウム５．２９ｇと、Ｋ２ＣＯ３４．４１ｇのアセトニトリル２００ｍｌ中混合物をＡＴで４８時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物３．５ｇを得る。
Ｂ）Ｎ−［４−（クロロメチル）ベンジル］−Ｎ−エチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド
塩化チオニル２．８７ｇを、この前の段階の化合物０．５ｇの２Ｎ塩化エチル５ｍｌ中混合物に滴加し、この混合物をＡＴで２時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭで溶解し、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物０．６ｇを得る。
【０１８８】
調製７．５
Ｎ−［４−（クロロメチル）ベンジル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミンヒドロクロリド
【０１８９】
【化４２】
Ａ）メチル４−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾエート
６０％オイル中ＮａＨ１．１３ｇ、次いでヨウ化メチル２．３５ｍｌを、メチル４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］ベンゾエート５ｇのＴＨＦ１５０ｍｌ中溶液に加え、この混合物をＡＴで一晩撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水／氷の混合物で溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物を２Ｎ塩化エチル８０ｍｌで溶解し、水１ｍｌを加え、この混合物をＡＴで一晩撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を５％ＮａＨＣＯ３溶液で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物２．２ｇを得る。
Ｂ）メチル４−［［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチルベンゾエート
この前の段階の化合物２．２ｇと、２，２，２−トリ−フルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート３．１３ｇと、ＮａＨＣＯ３２．０６ｇのＥｔＯＨ２０ｍｌ中混合物を８０℃で５時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物２ｇを得る。
Ｃ）［４−［［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル］フェニル］メタノール
ＬｉＡｌＨ４０．５８１ｇのエーテル３０ｍｌ中懸濁液を０℃に冷却し、この前の段階の化合物２ｇのエーテル１０ｍｌ中溶液を滴加し、温度をＡＴまで戻しながらこの混合物を撹拌させておく。水１．４ｍｌを加え、次いで１５％ＮａＯＨ１．４ｍｌを加え、次いで水４．４ｍｌを加え、この混合物を撹拌させておき、ミネラル塩を濾別する。濾液を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をエーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物２ｇを得る。
Ｄ）Ｎ−［４−（クロロメチル）ベンジル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミンヒドロクロリド
塩化チオニル２ｍｌを、この前の段階の化合物０．５ｇの２Ｎ塩化エチル１０ｍｌ中混合物に加え、この混合物をＡＴで一晩撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、所期の化合物０．５ｇを得る。
【０１９０】
調製７に記載された手順に従い、以下の表Ｖに示されている式（ＩＩＩ）の化合物を調製する。
【０１９１】
【表１１】
【実施例１】
【０１９２】
化合物１
５−（４−クロロフェニル）−２−（シクロヘキシルメチル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
調製６．１の化合物０．５ｇと、（ブロモメチル）シクロヘキサン０．２７ｍｌと、Ｋ２ＣＯ３０．２７ｇの、ジオキサン２０ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌ中混合物を１３０℃で４８時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。イソエーテルからの結晶化の後、所期の化合物０．２２ｇを得る。
【０１９３】
ＭＨ＋：４８７；ｔｒ＝１１．２４（Ｍ１）；
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．７５−１．９５：ｕｐ：１１Ｈ；３．７０：ｍｔ：２Ｈ；７．２９−７．７４：ｕｐ：８Ｈ。
【実施例２】
【０１９４】
化合物２および化合物３
５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン、最も極性の低い異性体および最も極性の高い異性体。
【０１９５】
調製６．１の化合物０．５ｇと、調製７．１の化合物０．６６４ｇと、Ｋ２ＣＯ３０．３５２ｇの、ジオキサン２０ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌ中混合物を１３０℃で４８時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発する。この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／２、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。２つの異性体が分離する。
−化合物２：イソエーテルからの結晶化の後、最も低い極性：ｍ＝０．１２ｇ
ＭＨ＋：５５５；ｔｒ＝１１．４５（Ｍ１）；
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．７２：ｕｐ：８Ｈ；２．２４：ｍｔ：１Ｈ；２．３１：ｍｔ：１Ｈ；３．９４：ｍｔ：２Ｈ；７．３７−７．７６：ｕｐ：８Ｈ。
−化合物３：イソエーテルからの結晶化の後、最も高い極性：ｍ＝０．０２５ｇ
ＭＨ＋：５５５；ｔｒ＝１１．４２（Ｍ１）；
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９９−１．３４：ｕｐ：４Ｈ；１．７３：ｍｔ：２Ｈ；１．７８−１．９４：ｕｐ：３Ｈ；２．２４：ｍｔ：１Ｈ；３．７８：ｍｔ：２Ｈ；７．４０−７．５８：ｍ：６Ｈ。
【実施例３】
【０１９６】
化合物４
２−（アダマンタン−１−イルメチル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
調製６．１の化合物０．５ｇと、調製７．２の化合物０．６２ｇと、Ｃｓ２ＣＯ３０．６２４ｇの、ジオキサン２０ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌ中混合物を１４０℃で一晩加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／プロパン−２−オール（９７／３、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化の後、所期の化合物０．０２５ｇを得る。
【実施例４】
【０１９７】
化合物７
５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピルベンジル）−２、５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
調製６．１の化合物０．５ｇのＴＨＦ３０ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌ中混合物を０℃に冷却し、６０％オイル中ＮａＨ０．０５２ｇを加え、次いで４−イソプロピルベンジル臭化物０．２６ｍｌを加え、温度をＡＴに戻しながら、この混合物を撹拌させておく。次いで混合物を６０℃で６時間加熱し、次いでＡＴで一晩撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／プロパン−２−オール（９７／３、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。所期の化合物０．０６ｇを得る。
【実施例５】
【０１９８】
化合物３６および化合物３７
５−（４−ブロモフェニル）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）メチル］−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン、最も極性の低い異性体および最も極性の高い異性体
調製６．２の化合物０．５ｇと、調製７．１０の化合物０．５７ｇと、Ｋ２ＣＯ３０．３２ｇのジオキサン３０ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌ中混合物を１４０℃で５時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機の相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／２、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。２つの異性体が分離する。
−化合物３６：イソエーテルからの結晶化後、最も低い極性：ｍ＝０．０３５ｇ
ＭＨ＋：５８７；ｔｒ＝１３．０５（Ｍ１）；
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．７７−１．６７：ｕｐ：１８Ｈ；２．２６：ｓｅ：１Ｈ；３．９４：ｍｔ：２Ｈ；７．３２−７．７７：ｍ：８Ｈ。
−化合物３７：イソエーテルからの結晶化後、最も高い極性：ｍ＝０．０６５ｇ
ＭＨ＋：５８７；ｔｒ＝１３．０３（Ｍ１）；
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８１：ｓ：９Ｈ；０．８６−１．１２：ｕｐ：４Ｈ；１．５８−１．９０：ｕｐ：４Ｈ；３．７３：ｍｔ：２Ｈ；７．２９−７．７９：ｕｐ：８Ｈ。
【実施例６】
【０１９９】
化合物５１
５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
化合物５０、０．６ｇと、ＨＢｒの４５％溶液３０ｍｌの酢酸中混合物を８０℃で５時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で溶解し、この混合物をＡＴで１時間撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥する。沈殿物をＭｅＯＨで溶解し、濃縮ＨＣｌを添加することにより混合物を酸性化し、形成した沈殿物を回転濾過乾燥して、乾燥させる。所期の化合物０．０９ｇを得る。
【実施例７】
【０２００】
化合物５７
６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
調製６．６の化合物０．５３ｇと、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン０．５６ｇと、Ｃｓ２ＣＯ３１．８８ｇの、ジオキサン３０ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌ中混合物を１６０℃で２時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカＨゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭを用いて溶出を行い、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化の後、所期の化合物０．０４ｇを得る。
【実施例８】
【０２０１】
化合物６５
６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
調製６．８の化合物２ｇと、１−（ブロモメチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼン１．７３ｇと、Ｃｓ２ＣＯ３６．８７ｇのジオキサン１０３ｍｌ中混合物を２時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲルＨ上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭを用いて溶出を行い、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。所期の化合物１．１６４ｇを得る。
【実施例９】
【０２０２】
化合物７６
６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
化合物６５、０．９１ｇのＤＣＭ５０ｍｌ中溶液を−２０℃に冷却し、ＢＢｒ３のＤＣＭ中１Ｍ溶液６．３ｍｌを窒素雰囲気下で加え、温度をＡＴに戻しながらこの混合物を４８時間撹拌させておく。反応混合物を氷冷の水の中に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲルＨ上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭを用いて溶出を行い、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｌ００／１、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。所期の化合物０．４９ｇを得る。
【実施例１０】
【０２０３】
化合物７７
４−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−［４［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニル−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
化合物７６、０．２４５ｇと、トリエチルアミン０．１２ｍｌのＤＣＭ１００ｍｌ中溶液を０℃に冷却し、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド０．１７ｇを加え、温度をＡＴに戻しながら混合物を撹拌させておく。水を反応混合物に加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。イソエーテルからの結晶化の後、所期の化合物０．２５ｇを得る。
【実施例１１】
【０２０４】
化合物７８
４−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−［４［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニルプロパン−１−スルホネート
化合物７６、０．１７ｇと、トリエチルアミン０．０８ｍｌのＤＣＭ１００ｍｌ中溶液を０℃に冷却し、プロパン−１−スルホニルクロリド０．０７ｍｌを加え、温度をＡＴに戻しながらこの混合物を２時間撹拌させておく。水を反応混合物に加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。イソエーテルからの結晶化の後、所期の化合物０．１６７ｇを得る。
【実施例１２】
【０２０５】
化合物９０−ＳＡＲ１１７０２７
Ｎ−［２−［［３−クロロ−４−［５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル］チオ］エチル］アセトアミド
Ｎ−（２−メルカプトエチル）アセトアミド０．４６ｍｌと６０％オイル中ＮａＨ０．０６６ｇの、キシレン２５ｍｌ中混合物を、６０℃で１時間撹拌させておく。次いで化合物８９、１ｇと、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．１２ｇと、キサントホス０．０８８ｇを加え、この混合物を一晩還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＨＣｌ溶液で溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、不溶性物質を濾別し、生成物を沈降により分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化の後、所期の化合物０．８６ｇを得る。
【０２０６】
ＭＨ＋＝６４４；ｔｒ＝９．４８（Ｍ１）。
【実施例１３】
【０２０７】
化合物９１−ＳＡＲ１１５９３５
６−［２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２、５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
３−メルカプトプロパン−１−オール０．２４ｇと６０％オイル中のＮａＨ０．０４ｇのキシレン３４ｍｌ中混合物を６０℃で１時間撹拌させておく。次いで化合物８９、０．６１ｇと、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．０７４ｇと、キサントホス０．０５５ｇとを加え、この混合物を一晩還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＨＣｌ溶液で溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、不溶性物質を濾別し、この生成物を沈降により分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／３０、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。所期の化合物０．６８ｇを得る。
【０２０８】
ＭＨ＋＝６１７；ｔｒ＝９．９６（Ｍ１）。
【実施例１４】
【０２０９】
化合物９２−ＳＡＲ１１７０２６
Ｎ−［３−［（３−クロロ−４−［５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル）チオ］プロピル］メタンスルホンアミド
Ａ）３−［［３−クロロ−４−［５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル］チオ］プロピルメタンスルホネート
化合物９１、０．５８ｇと、トリエチルアミン０．２６ｍｌのＤＣＭ１０ｍｌ中溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド０．１１ｍｌを加え、温度をＡＴに戻しながらこの混合物を一晩撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を緩衝液ｐＨ＝２で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／３５、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化の後、所期の化合物０．５３ｇを得る。
Ｂ）Ｎ−［３−［（３−クロロ−４−［５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル）チオ］プロピル］メタン−スルホンアミド
メタンスルホンアミド０．３ｇと６０％オイル中ＮａＨ０．１２ｇのＤＭＦ１５ｍｌ中溶液を、０℃に冷却し、この前の段階からの化合物０．５２ｇを加え、温度をＡＴに戻しながらこの混合物を５時間撹拌させておく。次いでＮａＩ０．００６ｇを加え、この混合物をＡＴで３０分間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化の後、所期の化合物０．１９ｇを得る。
【０２１０】
ＭＨ＋＝６９４；ｔｒ＝９．９８（Ｍ１）。
【実施例１５】
【０２１１】
化合物９４−ＳＡＲ１２５８５６
６−［２−クロロ−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２、５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
化合物９３、０．３２ｇと、ナトリウム３，３，３−トリフルオロプロパン−１−チオレート０．１ｇと、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．０３６ｇと、キサントホス０．０２７ｇのキシレン２０ｍｌ中混合物を一晩還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＨＣｌ溶液で溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、不溶性物質を濾別し、この生成物を沈降で分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／２０、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。所期の化合物０．１１ｇを得る。
【０２１２】
ＭＨ＋＝６８７；ｔｒ＝１１．８２（Ｍ１）。
【実施例１６】
【０２１３】
化合物９５−ＳＡＲ１１９４３６
Ｎ−［２−［［３−クロロ−４−［５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］−ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル］チオ］エチル］アセトアミド
この化合物は、キシレン２５ｍｌ中の、化合物９３、１ｇと、Ｎ−（２−メルカプトエチル）アセトアミド０．４４ｍｌと、６０％オイル中ＮａＨ０．０６ｇと、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．１１ｇと、キサントホス０．０８４ｇとを用いて、実施例１２に記載の手順に従い調製される。所期の化合物０．５７ｇを得る。
【０２１４】
ＭＨ＋＝６７６；ｔｒ＝９．９４（Ｍ１）。
【実施例１７】
【０２１５】
化合物９６−ＳＡＲ１２４０２９
６−［２−クロロ−４−（エチルチオ）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−［（トリフルオロ−メチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
この化合物は、キシレン２５ｍｌ中の、化合物９３、１ｇと、６０％オイル中ＮａＨ０．０７ｇと、エタンチオール０．１３ｍｌと、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．１１ｇと、キサントホス０．０８４ｇとを用いて、実施例１２に記載の手順に従い調製される。所期の化合物０．４８９ｇを得る。
【０２１６】
ＭＨ＋＝６１９；ｔｒ＝１１．８０（Ｍ１）。
【実施例１８】
【０２１７】
化合物１０２−ＳＡＲ１００９１２
６−［２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
Ａ）６−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロ−メチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
化合物９９、２ｇのＤＣＭ４０ｍｌ中溶液を−２０℃に冷却し、ＢＢｒ３のＤＣＭ中１Ｍ溶液１０．７７ｍｌを窒素雰囲気下で加え、温度をＡＴに戻しながら、この混合物を４８時間撹拌させておく。反応混合物を氷の上に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。所期の化合物２．０４７ｇを得る。
Ｂ）６−［２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
この前の段階からの化合物０．５ｇと、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンヒドロクロリド０．２７ｇと、Ｃｓ２ＳＯ３１．５ｇのアセトニトリル３０ｍｌ中混合物を一晩還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／３０、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。所期の化合物０．０５ｇを得る。
【０２１８】
ＭＨ＋＝６１４；ｔｒ＝７．１４（Ｍ１）。
【実施例１９】
【０２１９】
化合物１０３−ＳＡＲ１５７１０２
６−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
実施例１８の段階Ａで得た化合物０．４５ｇと、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート０．３８ｇと、ＮａＨＣＯ３０．２８ｇのＥｔＯＨ１４ｍｌ中混合物を２時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／３０、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化後、所期の化合物０．１４５ｇを得る。
【０２２０】
ＭＨ＋＝６２５；ｔｒ＝１０．８７（Ｍ１）。
【実施例２０】
【０２２１】
化合物１１１−ＳＳＲ１５４２６６
６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２−［４−（トリフルオロ−メチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
Ａ）６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
化合物６４、４．５ｇのＤＣＭ８３ｍｌ中溶液を−２０℃に冷却し、ＢＢｒ３のＤＣＭ中１Ｍ溶液２４．７５ｍｌを窒素雰囲気下で加え、温度をＡＴに戻しながらこの混合物を４８時間撹拌させておく。反応混合物を氷上に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物４．５５ｇを得る。
Ｂ）６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２−［４−（トリ−フルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
６０％オイル中ＮａＨ０．０２ｇを、この前の段階からの化合物０．２ｇのジオキサン２０ｍｌ中混合物に加え、この混合物をＡＴで１時間３０分の間撹拌させておく。Ｃｓ２ＣＯ３０．３７ｇを加え、次いで２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンヒドロクロリド０．１ｇを加え、この混合物を２時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化後、所期の化合物０．２４ｇを得る。
【０２２２】
ＭＨ＋＝６０２；ｔｒ＝８．６７（Ｍ１）。
【実施例２１】
【０２２３】
化合物１２１−ＳＡＲ１３７３３８Ａ
６−［４−［（２−アミノエチル）チオ］−２−クロロフェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリ−フルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オンヒドロクロリド
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［２−［（３−クロロ−４−［５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロ−メチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル］チオ］エチル］−カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−メルカプトエチル）カルバメート３．３３ｍｌと、６０％オイル中ＮａＨ０．３１ｇの、キシレン５０ｍｌ中混合物を、６０℃で１時間撹拌させておく。次いで化合物８９、４．６３ｇと、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．５６ｇと、キサントホス０．４ｇを加え、この混合物を一晩還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＨＣｌ溶液で溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、不溶性物質を濾別し、この生成物を沈降で分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／４０、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化後、所期の化合物４．１５ｇを得る。
Ｂ）６−［４−［（２−アミノエチル）チオ］−２−クロロフェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリ−フルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オンヒドロクロリド
この前の段階からの化合物４．１５ｇと、塩化エチルのＤＣＭ１５ｍｌ中２Ｎ溶液４３．２７ｍｌの混合物をＡＴで２時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテルで溶解し、形成した沈殿物を回転乾燥する。所期の化合物２５６ｇを得る。
【実施例２２】
【０２２４】
化合物１２２−ＳＡＲ１３７５２９
６−［２−クロロ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ］フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
遊離塩基の形態での化合物１２１、０．４ｇと、ホルムアルデヒドの３７％水溶液０．１１ｍｌと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．８９ｇのＴＨＦ２５ｍｌ中混合物をＡＴで一晩撹拌させておく。次いでＭｅＯＨ３０ｍｌを加え、混合物を３０分間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、３０％ＮａＯＨの添加により水相をアルカリ化し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化後、所期の化合物０．２７７ｇを得る。
【実施例２３】
【０２２５】
化合物１２３−ＳＡＲ１３９２９６
６−（２−クロロ−４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
遊離塩基の形態での化合物１２１、０．４５ｇと、アセトアルデヒド０．１１ｍｌと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．３３ｇのＴＨＦ２５ｍｌ中混合物をＡＴで一晩撹拌させておく。次いでＭｅＯＨ３０ｍｌを加え、混合物を３０分間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、３０％ＮａＯＨの添加により水相をアルカリ化し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。所期の化合物０．０６１ｇを得る。
【実施例２４】
【０２２６】
化合物１２５−ＳＡＲ１３９２９８
Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝メタン−スルホンアミド
メタンスルホニルクロリド０．０６ｍｌを、遊離塩基の形態での化合物１２１、０．４ｇと、トリエチルアミン０．１８ｍｌのＤＣＭ１５ｍｌ中混合物に加え、混合物をＡＴで３時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＨＣｌ溶液で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。所期の化合物０．２９４ｇを得る。
【実施例２５】
【０２２７】
化合物１２６−ＳＡＲ１４０５５９
Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝ホルムアミド
無水酢酸０．７１ｍｌを、化合物１２１、０．４５ｇのギ酸１．６９ｍｌ中溶液に滴加し、この混合物をＡＴで一晩撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を氷冷の水で溶解し、ＮａＯＨ濃縮溶液の添加により水相をアルカリ化し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化後、所期の化合物０．３２ｇを得る。
【０２２８】
以下の表は、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造および物理的特性を例示している。この表において：
−Ｍｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｎＢｕおよびｔＢｕはそれぞれ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基を表す。
【０２２９】
【表１２】
化合物番号７：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１８：ｄ：６Ｈ；２．８６：ｓｐｔ：１Ｈ；５．０７：ｍｔ：２Ｈ；７．２２：ｍｔ：４Ｈ；７．３７−７．７７：ｕｐ：８Ｈ。
化合物番号８：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２５：ｓ：９Ｈ；５．０６：ｍｔ：２Ｈ；７．１４−７．８１：ｕｐ：１２Ｈ。
化合物番号１３：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．２３：ｍｔ：２Ｈ；７．４０−７．８０：ｕｐ：１２Ｈ。
化合物番号１６：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．２５：ｍｔ：２Ｈ；７．３７−７．８２：ｕｐ：１１Ｈ。
化合物番号２３：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．２１：ｍｔ：２Ｈ；７．２８−７．９４：ｕｐ：１２Ｈ。
化合物番号３８：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１８：ｄ：６Ｈ；２．８６：ｓｐｔ：１Ｈ；５．０７：ｍｔ：２Ｈ；７．１４−７．７４：ｕｐ：１２Ｈ。
化合物番号３９：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８８：ｔ：３Ｈ；１．２９：ｍｔ：２Ｈ；１．５２：ｍｔ：２Ｈ；２．５５：ｍｔ：２Ｈ；７．０１−７．８５：ｕｐ：１２Ｈ。
化合物番号４０：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．２４：ｍｔ：２Ｈ；７．２２−７．８８：ｕｐ：１１Ｈ。
化合物番号４１：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．１６：ｍｔ：２Ｈ；７．３０−７．７３：ｕｐ：１２Ｈ。
化合物番号４２：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．１６：ｍｔ：２Ｈ；７．２１−７．８０：ｕｐ：１２Ｈ。
化合物番号４４：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４５：ｓ：３Ｈ；５．２３：ｍｔ：２Ｈ；７．２３：ｄ：２Ｈ；７．３６：ｄ：２Ｈ；７．４６：ｓ：１Ｈ；７．５３：ｍｔ：３Ｈ；７．６５−７．７８：ｕｐ：４Ｈ。
化合物番号４５：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４５：ｓ：３Ｈ；５．２６：ｕｐ：２Ｈ；７．２３：ｄ：２Ｈ；７．３６：ｄ：２Ｈ；７．４６：ｓ：１Ｈ；７．４９−７．７９：ｕｐ：６Ｈ。
化合物番号４６：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４５：ｓ：３Ｈ；５．１６：ｍｔ：２Ｈ；７．２３：ｄ：２Ｈ；７．３１−７．４０：ｕｐ：４Ｈ；７．４２−７．５７：ｕｐ：４Ｈ；７．６５−７．７２：ｕｐ：２Ｈ。
化合物番号６０：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．２１：ｍｔ：２Ｈ；７．３２−７．５３：ｕｐ：１０Ｈ；７．６１−７．７０：ｕｐ：２Ｈ。
化合物番号６２：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．７４：ｓ：３Ｈ；５．１６：ｍｔ：２Ｈ；６．９１：ｄ：２Ｈ；７．３０−７．５５：ｕｐ：８Ｈ；７．６１−７．７０：ｕｐ：２Ｈ。
化合物番号６５：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．７３：ｓ：３Ｈ；５．２０：ｍｔ：２Ｈ；６．９２：ｄ：２Ｈ；７．３６：ｄ：２Ｈ；７．４２−７．５６：ｕｐ：４Ｈ；７．６１−７．７９：ｕｐ：４Ｈ。
化合物番号６６：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．２０：ｍｔ：２Ｈ；７．２１：ｔ：２Ｈ；７．３１−７．５５：ｕｐ：８Ｈ；７．６３：ｍｔ：１Ｈ；７．７２：ｄ：２Ｈ。
化合物番号７７：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．９２：ｍｔ：２Ｈ；３．８８：ｍｔ：２Ｈ；５．２１：ｍｔ：２Ｈ；７．３７−７．７９：ｕｐ：１２Ｈ。
化合物番号８９：ＳＡＲ１１２７５３：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４０：ｓ：３Ｈ；５．１８：ｒｄ：２Ｈ；７．１８：ｄ：２Ｈ；７．３１：ｄ：２Ｈ；７．４０：ｓ：１Ｈ；７．４８：ｄ：２Ｈ；７．５５：ｄ：１Ｈ；７．６１：ｒｄ：１Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ；７．７３：ｄ：１Ｈ。
化合物番号９１：ＳＡＲ１１５９３５：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６７：ｔ：２Ｈ；２．４５：ｓ：３Ｈ；３．０３：ｔ：２Ｈ；３．４７：ｍｔ：２Ｈ；４．６１：ｔ：１Ｈ；５．２２：ｒｄ：２Ｈ；７．２２：ｄ：２Ｈ；７．２８：ｒｄ：１Ｈ；７．３１−７．３６：２ｍｔ：３Ｈ；７．４０：ｓ：１Ｈ；７．５３：ｄ：３Ｈ；７．７３：ｄ：２Ｈ。
化合物番号９３：ＳＡＲ１１８６６６：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４０：ｓ：３Ｈ；５．１５：ｒｄ：２Ｈ；７．１８：ｄ：２Ｈ；７．３２：ｄ：２Ｈ；７．４２：２ｍｔ：３Ｈ；７．５５：ｄ：１Ｈ；７．６１：ｒｄ：１Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ；７．７３：ｄ：１Ｈ。
化合物番号９５：ＳＡＲ１１９４３６：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．７２：ｓ：３Ｈ；２．３９：ｓ：３Ｈ；３．００：ｍｔ：２Ｈ；３．１７：ｍｔ：２Ｈ；５．１５：ｒｄ：２Ｈ；７．１８：ｄ：２Ｈ；７．２９：２ ｍｔ：３Ｈ；７．３５：ｓ：１Ｈ；７．３７：ｄ：１Ｈ；７．４１：ｄ：２Ｈ；７．４９：ｄ：１Ｈ；７．６７：ｄ：２Ｈ；８．０５：ｔ：１Ｈ。
化合物番号９７：ＳＡＲ１１９４３５：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６１：ｍｔ：２Ｈ；２．４０：ｓ：３Ｈ；２．９７：ｔ：２Ｈ；３．４２：ｍｔ：２Ｈ；４．５３：ｔ：１Ｈ；５．１５：ｒｄ：２Ｈ；７．１３−７．３３：ｕｐ：６Ｈ；７．３６：ｓ：１Ｈ；７．４２：ｄ：２Ｈ；７．４８：ｄ：１Ｈ；７．６７：ｄ：２Ｈ。
化合物番号９９：ＳＳＲ１５６５１５：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４０：ｓ：３Ｈ；３．７０：ｓ：３Ｈ；５．２０：ｒｄ：２Ｈ；６．９２：ｄ：１Ｈ；６．９８：ｄ：１Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２９：ｄ＋ｍｔ：３Ｈ；７．４８：ｄ＋ｍｔ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１００：ＳＳＲ１５６５１６：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４０：ｓ：３Ｈ；３．７１：ｓ：３Ｈ；５．１：ｒｄ：２Ｈ；６．９１：ｒｄ：１Ｈ；６．９７：ｄ：１Ｈ；７．１６：ｄ：２Ｈ；７．２３−７．５４：ｕｐ：８Ｈ。
化合物番号１０１：ＳＳＲ１５６５１７：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４２：ｓ：３Ｈ；３．７１：ｓ：３Ｈ；８．１４：ｒｄ：２Ｈ；６．９２：ｒｄ：１Ｈ；６．９８：ｄ：１Ｈ；７．１７：ｍｔ：２Ｈ；７．２８：２ｍｔ：３Ｈ；７．４２：ｄ：２Ｈ；７．４９：ｄ：１Ｈ；７．６７：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１０２：ＳＡＲ１００９１２：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．１２：ｓ：６Ｈ；２．３９：ｓ：３Ｈ；２．５１：ｔ：２Ｈ；３．９９：ｔ：２Ｈ；５．１７：ｒｄ：２Ｈ；６．９１：ｒｄ：１Ｈ；６．９８：ｄ：１Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２９：ｄ＋ｍｔ：３Ｈ；７．４３−７．５３：ｕｐ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１０４：ＳＡＲ１０１３８４：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．０６：ｓ：３Ｈ；２．４１：ｓ：３Ｈ；２．７５：ｔ：２Ｈ；４．１０：ｔ：２Ｈ；５．７：ｒｄ：２Ｈ；６．９３：ｒｄ：１Ｈ；７．００：ｄ：１Ｈ；７．１６：ｄ：２Ｈ；７．２９：ｄ＋ｍｔ：３Ｈ；７．４８：ｄ：３Ｈ；７．６８：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１０５：ＳＡＲ１０５５６７：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４６：ｓ：３Ｈ；２．４８：ｓ：３Ｈ；５．２２：ｒｄ：２Ｈ；７．１８−２．３０：ｕｐ：４Ｈ；７．３１−７．４１：ｕｐ：３Ｈ；７．５３：ｄ：３Ｈ；７．７３：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１０７：ＳＡＲ１０５５６５：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４６：ｓ：３Ｈ；２．４８：ｓ：３Ｈ；５．２０：ｒｄ：２Ｈ；７．２０−７．３２：ｕｐ：３Ｈ；７．３３−７．３９：ｕｐ：３Ｈ；７．４６：ｄ：２Ｈ；７．５３：ｄ：１Ｈ；７．７２：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１１３：ＳＡＲ１２４０３０：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６５：ｕｐ：２Ｈ；２．８１：ｓ：３Ｈ；２．９６：ｍｔ：４Ｈ；５．１７：ｒｄ：２Ｈ；７．０２：ｔ：１Ｈ；７．２７：２ｄ：４Ｈ；７．３７−７．５３：ｕｐ：４Ｈ；７．５６−７．７５：ｕｐ：４Ｈ。
化合物番号１１６：ＳＡＲ１２２８４８：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６６：ｍｔ：２Ｈ；２．８３：ｓ：３Ｈ；２．９７：ｍｔ：４Ｈ；５．１８：ｒｄ：２Ｈ；７．０１：ｔ：１Ｈ；７．２８：２ｄ：４Ｈ；７．４１：ｓ：３Ｈ；７．４４−７．５３：ｕｐ：３Ｈ；７．６３：ｍｔ：１Ｈ；７．６９：ｄ：１Ｈ。
化合物番号１２１：ＳＡＲ１３７３３８Ａ：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．２３：ｂｓ：２Ｈ；２．４５：ｓ：３Ｈ；２．７：ｔ：２Ｈ；３．０１：ｔ：２Ｈ；５．２３：ｒｄ：２Ｈ；７．２２：ｄ：２Ｈ；７．３１：ｄ：１Ｈ；７．３２−７．３７：ｕｐ：３Ｈ；７．４１：ｓ：１Ｈ；７．５−７．５６：ｕｐ：３Ｈ；７．７３：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１２２：ＳＡＲ１３７５２９：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．０８：ｓ：６Ｈ；２．３７：ｔ：２Ｈ；２．４０：ｓ：３Ｈ；３．０５：ｔ：２Ｈ；５．１７：ｒｄ：２Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２５：ｄ：１Ｈ；７．２７−７．３４：ｕｐ：３Ｈ；７．３６：ｓ：１Ｈ；７．４５−７．５１：ｕｐ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１２３：ＳＡＲ１３９２９６：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８５：ｔ：６Ｈ；２．３２−２．５：ｕｐ：４Ｈ；２．４：ｓ：３Ｈ；２．５２：ｔ：２Ｈ；３．０２：ｔ：２Ｈ；５．１８：ｒｄ：２Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２２−７．４１：ｕｐ：５Ｈ；７．４２−７．５４：ｕｐ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１２４：ＳＡＲ１４０３０８：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８６：ｄ：６Ｈ；２．４：ｓ：３Ｈ；２．６．−２．７４：ｕｐ：３Ｈ；３．０２：ｔ：２Ｈ；５．１８：ｒｄ：２Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２３−７．３４：ｕｐ：４Ｈ；７．３６：ｓ：１Ｈ；７．４８：ｄ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１２５：ＳＡＲ１３９２９８：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４：ｓ：３Ｈ；２．８５：ｓ：３Ｈ；３．０８：ｓ：４Ｈ；５．２：ｒｄ：２Ｈ；７．１８：ｄ：２Ｈ；７．２２−７．４：ｕｐ：６Ｈ；７．４４−７．６１：ｕｐ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１２６：ＳＡＲ１４０５５９：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４：ｓ：３Ｈ；３．０３：ｔ：２Ｈ；３．２：ｔ：２Ｈ；５．１８：ｒｄ：２Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２５−７．３９：ｕｐ：５Ｈ；７．４４−７．５５：ｕｐ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ；７．９７：ｓ：１Ｈ；８．１７：ｔ：１Ｈ。
化合物番号１２７：ＳＡＲ１４２０６１：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．３９：ｓ：３Ｈ；３．１２：ｔ：２Ｈ；３．３２：ｑ：２Ｈ；５．１８：ｒｄ：２Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２６−７．３９：ｕｐ：５Ｈ；７．４５−７．５４：ｕｐ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ；９．５８：ｔ：１Ｈ。
化合物番号１２８：ＳＡＲ１４２０６２：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．５５−０．６６：ｕｐ：４Ｈ；１．４５：ｍｔ：１Ｈ；２．４：ｓ：３Ｈ；３．０１：ｔ：２Ｈ；３．１７：ｔ：２Ｈ；５．１８：ｒｄ：２Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２６−７．３８：ｕｐ：５Ｈ；７．４４−７．５５：ｕｐ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ；８．２８：ｔ：１Ｈ。
【０２３０】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４年、３５０、２４０−２４４頁）に記載されている実験条件において、ヒトまたはげっ歯類のカンナビノイドＣＢ１受容体に対し非常に優れたインビトロでの親和性を有する（ＩＣ５０≦５．１０−７Ｍ）。
【０２３１】
式（Ｉ）の化合物の拮抗薬としての性質は、Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０、１３９７３−１３９８０頁、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、２７８、８７１−８７８頁およびＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、２７２、２２３３０−２２３３９頁に記載されているアデニル酸シクラーゼ阻害モデルにおいて得られた結果により実証された。
【０２３２】
式（Ｉ）の化合物とＣＢ１受容体との脳内に表れるインビボでの相互作用は、Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ Ｍ．ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４年、３５０、２４０−２４４頁、Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ Ｍ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９５年、５６、１９４１−１９４７頁およびＲｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４年、３１０、９０５−９１４頁に記載されているように、静脈内投与後または経口投与後の［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０のマウスのエキソビボ結合試験によって決定される。
【０２３３】
式（Ｉ）の化合物とＣＢ１受容体との末梢に表れるインビボでの相互作用は、Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４年、３１０、９０５−９１４頁に記載されているように、経口投与後の消化器通過に対するＣＰ５５９４０阻害効果のマウスの逆転試験によって決定される。
【０２３４】
式（Ｉ）の化合物の毒性は、薬物としてのこの使用と両立する。
【０２３５】
したがって、この態様の別のものによれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容可能な酸とこれとの付加塩、または式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含む、ヒトまたは獣医学用の医薬のための薬物に関する。
【０２３６】
したがって、本発明による化合物は、ヒトまたは動物（特に、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジを非限定的に含む哺乳動物）におけるカンナビノイドＣＢ１受容体が関与する疾患の治療または予防において使用することができる。
【０２３７】
例として、非限定的に挙げると、式（Ｉ）の化合物は、特に不安、うつ、気分障害、不眠症、せん妄状態、妄想障害、精神病全般、統合失調症、多動性の児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含めた精神病性障害の治療において向精神薬物として、さらにに向精神物質の使用に伴う障害、特にアルコール依存症およびニコチン依存症を含めた物質乱用および／または物質依存症の場合の治療のためにも使用することができる。
【０２３８】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、偏頭痛、ストレス、心身症、不安発作、てんかん、運動不全、特に運動障害またはパーキンソン病、振盪およびジストニアなどの治療のための薬物として使用することができる。
【０２３９】
本発明による式（Ｉ）の化合物はまた、記憶障害、認知障害の治療、特に老年痴呆およびアルツハイマー病の治療、さらに注意または意識障害の治療における薬物としても使用することができる。さらに式（Ｉ）の化合物は、虚血および頭側の外傷の治療、ならびに舞踏病、ハンチントン舞踏病およびトゥーレット症候群を含めた急性または慢性の神経変性疾患の治療において神経保護薬として使用してもよい。
【０２４０】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、疼痛、すなわち神経因性疼痛、急性の末梢性疼痛、炎症性の起源による慢性疼痛、および抗癌治療により引き起こされる疼痛などの治療において薬物として使用することができる。
【０２４１】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害（糖、炭水化物、薬物、アルコールまたはあらゆる食欲増進物質に対する欲求）および／または摂食行動の障害の治療および予防、特に肥満または過食症の治療、さらにＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病の治療、ならびに異脂肪血症およびメタボリック症候群の治療のための、ヒトのまたは獣医学用の医薬における薬物として使用することができる。したがって本発明による式（Ｉ）の化合物は、肥満と肥満に伴うリスク、特に循環器系のリスクの治療および予防に使用することができる。
【０２４２】
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、消化器疾患、下痢障害、潰瘍、嘔吐、膀胱および尿の障害、慢性肝硬変などの肝疾患、線維症、肝臓の脂肪変性または脂肪性肝炎、さらに内分泌起源の障害、循環器障害、低血圧、アテローム動脈硬化、出血性ショック、敗血性ショック、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、レイノー症候群、緑内障、受胎能障害、妊娠の中断、早産、炎症性の症状、免疫系疾患、特に関節リウマチ、反応物性関節炎などの自己免疫性疾患および神経炎症性疾患、脱髄を起こす疾患、多発性硬化症、脳炎などの伝染性疾患およびウイルス性疾患、脳卒中の治療および予防における薬物として、さらに抗癌化学療法のため、ギランバレー症候群の治療のため、ならびに骨疾患および骨粗鬆症の治療のための薬物としても使用することができる。
【０２４３】
さらに本発明による式（Ｉ）の化合物は、薬物による心毒性に対する保護作用のために使用することができる。
【０２４４】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、最も特に、精神病性障害、特に統合失調症、注意障害および意識障害、多動性の児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療のため、食欲障害および肥満の治療のため、記憶障害および認知障害の治療のため、物質への依存症の治療とその使用の中止、特にアルコール依存症、ニコチン依存症、断酒、禁煙などの治療のため、急性または慢性の神経変性疾患の治療のために使用することができる。
【０２４５】
より詳細には、本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害、代謝障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリック症候群、異脂肪血症、消化器疾患、炎症性の症状、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症およびニコチン依存症の治療および予防に使用することができる薬物の調製において使用することができる。
【０２４６】
この態様のうちの一つによると、本発明は、上に示した障害および疾患の治療のための、式（Ｉ）の化合物、医薬として許容可能なこの塩、またはこの溶媒和物もしくは水和物の使用に関する。
【０２４７】
この態様の別のものによると、本発明は、本発明による化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。このような医薬組成物は、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量、または前記化合物の医薬として許容可能な塩、または溶媒和物もしくは水和物、さらに少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤を含有する。
【０２４８】
前記賦形剤は、医薬上の形態、所望する投与の方法に応じて、当業者には既知の通常の賦形剤から選択される。
【０２４９】
本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）化合物に加えて、上に示した障害および疾患の治療において使用することができる１種（以上）の他の有効成分（複数可）を含有することができる。
【０２５０】
したがって、以下の治療薬の種類の１つから選択される１種（以上）の有効成分（複数可）と組み合わせて、本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物も本発明の対象である。
−別のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬またはカンナビノイドＣＢ１受容体のアロステリックモジュレーター、
−カンナビノイドＣＢ２受容体モジュレーター、
−アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬、
−変換酵素阻害薬、
−カルシウム拮抗薬、
−利尿薬、
−β受容体遮断薬、
−抗高脂血症薬または抗高コレステロール血症薬、
−抗糖尿病剤、
−別の抗肥満薬剤または代謝障害に作用する薬剤、
−ニコチン作用剤、部分的ニコチン作用剤、
−抗うつ剤、抗精神病薬、抗不安薬、
−抗癌剤または抗増殖性薬剤、
−オピオイド拮抗薬、
さらに：
−記憶改善剤、
−アルコール依存症または禁断症状の治療に使用することができる薬剤、
−骨粗鬆症の治療に使用することができる薬剤、
−非ステロイド性抗炎症剤またはステロイド性抗炎症剤、
−抗感染薬、
−鎮痛薬、
−抗喘息薬。
【０２５１】
「アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬」という表現は、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタンまたはバルサルタンなどの化合物を意味することを意図し、これらの化合物は、それぞれ、それ自体が、ヒドロクロロチアジドなどの利尿薬と組み合わせることが可能である。
【０２５２】
「変換酵素阻害剤」という用語は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルまたはゾフェノプリルなどの化合物を意味することを意図し、これらの化合物は、それぞれ、それ自体が、ヒドロクロロチアジドもしくはインダパミドなどの利尿薬、またはアムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピンもしくはベラパミルなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせることが可能である。
【０２５３】
「カルシウム拮抗薬」という用語は、アムロジピン、アラニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、ジルチアゼム、エホニジピン塩酸塩エタノール、ファスジル、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン塩酸塩、マニジピン、ミベフラジル塩酸塩、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、テロジリンまたはベラパミルなどの化合物を意味することを意図する。
【０２５４】
「β受容体遮断薬」という用語は、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブニトロロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、クロラノロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボブノロール、レボモプロロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、サルメテロール、ソタロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、キサモテロールまたはキシベノロールなどの化合物を意味することを意図する。
【０２５５】
「抗高脂血症薬」または「抗高コレステロール血症薬」という用語は、アルフィブラート、ベクロブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラートまたはフェノフィブラートなどのフィブラート類；アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン類（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）；またはアシピモックス、ニコチン酸アルミニウム、アザコステロール、コレスチラミン、デキシトロチロキシン、メグルトール、ニセリトロール、ニコクロネート、ニコチン酸、β−シトステロールもしくはチアデノールなどの化合物から選択される化合物を意味することを意図する。
【０２５６】
「抗糖尿病剤」という用語は、以下の種類のうちの１つに属する化合物を意味することを意図する：スルホニル尿素、ビグアニジン、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、メチグリニド、例えば、アカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブゾール、グリミジン、メタヘキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾンまたはボグリボースなど、さらにインスリンおよびインスリン類似体。
【０２５７】
「抗肥満症剤または代謝障害に作用する薬剤」という表現は、アンフェプラモン、ベンフルオレックス、ベンズフェタミン、インダノレックス、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェタミン、Ｄ−ノルシュードエフェドリン、シブトラミン、トピラメート、リパーゼ阻害剤（オーリスタットセチリスタット）、ＰＰＡＲ作用薬（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作用薬）、ドーパミン作用薬、レプチン受容体作用薬、セロトニン再取り込み阻害薬、β−３作用薬、ＣＣＫ−Ａ作用薬、ＮＰＹ阻害薬、ＭＣ４受容体作用薬、ＭＣＨ（メラニン濃縮ホルモン）受容体拮抗薬、オレキシン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、１１βＨＳＤ（１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤）、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害薬、ヒスタミンＨ３拮抗薬（または逆作用薬）、ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質）受容体作用薬、グレリンモジュレーター、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、甲状腺ホルモン作用薬、グルココルチコイド受容体拮抗薬、ステアロイル−ＣｏＡ−デサチュラーゼ（ＳＣＤ）阻害薬、リン酸輸送体、グルコース輸送体、脂肪酸輸送体またはジカルボン酸輸送体のモジュレーター、５ＨＴ２拮抗薬、５ＨＴ６拮抗薬またはボンベシン作用剤などの化合物を意味することを意図する。
【０２５８】
「オピオイド拮抗薬」という用語は、ナルトレキソン、ナロキソンまたはナルメフェンなどの化合物を意味することを意図する。
【０２５９】
「アルコール依存症および禁断症状の治療に使用することができる薬剤」という表現は、アカンプロセート、ベンゾジアゼピン、β−遮断薬、クロニジンまたはカルバマゼピンを意味することを意図する。
【０２６０】
「骨粗鬆症を治療するために使用することができる薬剤」という表現は、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネートまたはリセドロネートなどの例えばビスホスホネートを意味することを意図する。
【０２６１】
本発明によれば、抗高脂血症性、抗高コレステロール血症性、抗糖尿病性または抗肥満性を有する他の化合物を組み合わせることもできる。より具体的には、以下の種類のうちの１つに属する化合物を組み合わせることができる：
ＰＴＰ１ Ｂ（タンパク質チロシンホスファーゼ−１Ｂ）阻害薬、ＶＰＡＣ２受容体作用薬、ＧＬＫモジュレーター、レチノイドモジュレーター、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害薬、グルカゴン拮抗薬、グルコース−６−ホスフェート阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＫＤ）活性剤、ＲＸＲ、ＦＸＲまたはＬＸＲのモジュレーター、ＳＧＬＴ（ナトリウム依存性グルコース輸送体）阻害薬、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル伝達タンパク質）阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、トリグリセリド合成阻害薬、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発物質、ＩＢＡＴ阻害薬、ＦＢＰａｓｅ（フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ）阻害薬、ＣＡＲＴ（コカイン−アンフェタミン調節転写物）モジュレーター、ＭＣ４（メラノコルチン４）モジュレーターおよびオレキシン受容体拮抗薬。
【０２６２】
本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物、またはこの溶媒和物もしくは水和物の１つ、および組み合わせた他の有効成分は、同時に、独立して、または時間をかけて逐次的に投与することができる。
【０２６３】
「同時使用」という用語は、１つの同じ医薬形態内に含まれた、本発明による組成の化合物を投与することを意味することを意図する。
【０２６４】
「独立した使用」という用語は、それぞれが独立した医薬形態内に含まれた、本発明による組成の２つの化合物を同時に投与することを意味することを意図する。
【０２６５】
「時間をかけて逐次的に使用」という用語は、１つの医薬形態内に含まれた、本発明の組成物の第１の化合物と、次いで別個の医薬形態内に含まれた、本発明による組成の第２の化合物を逐次的に投与することを意味することを意図する。この場合、本発明による組成の第１の化合物の投与と、本発明による同じ組成の第２の化合物の投与の間に経過した時間は、全般的に２４時間を上回らない。
【０２６６】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局在、気管内、鼻腔内、経皮または直腸からの投与のための、本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の有効成分、場合によってはこの可能な溶媒和物または水和物は、上記障害または疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに対して、従来の医薬賦形剤と共に混合物として、単位投与形態で投与することができる。
【０２６７】
適切な単位投与形態は、錠剤、軟質カプセルもしくは硬質カプセル、粉末、粒剤および経口溶液もしくは懸濁液などの経口投与のための形態、舌下、頬側、気管内、眼内および鼻腔内からの投与形態、吸入による投与のための形態、局所的、経皮、皮下、筋肉または静脈内からの投与の形態、直腸からの投与の形態およびインプラントを含む。局所的な施用のため、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【０２６８】
一例として、錠剤の形態における、本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含んでもよい：
本発明による化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
コーンスターチ：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
【０２６９】
経口投与により、一日あたり投与される有効成分の用量は、１つまたは複数回での投与の場合、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇに達することができる。
【０２７０】
より高いまたはより低い用量が適切である特定の場合が存在することもあるが、このような用量もなお本発明の範囲を脱してはいない。通常の習慣によれば、各患者に対して適切な用量は、投与の方法ならびに前記患者の体重および反応に応じて医師により決定される。
【０２７１】
別の態様によれば、本発明はまた、本発明による化合物の有効量、または水和物もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、上記の病態を治療する方法に関する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン誘導体、該誘導体の調製および治療への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対して親和性を有するジフェニルピラゾール誘導体は、特に米国特許第５６２４９４１号明細書、欧州特許第０５７６３５７号明細書、欧州特許第０６５６３５４号明細書および欧州特許第１１５０９６１号明細書などの特許に記載されている。
【０００３】
ハイブリッド形成する化学薬品としての活性を有する２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン誘導体は、Ｙｏｕｊｉ Ｈｕａｘｕｅ、２００４年、２４（６）、６４５−６４９頁に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５６２４９４１号明細書
【特許文献２】欧州特許第０５７６３５７号明細書
【特許文献３】欧州特許第０６５６３５４号明細書
【特許文献４】欧州特許第１１５０９６１号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｙｏｕｊｉ Ｈｕａｘｕｅ、２００４年、２４（６）、６４５−６４９頁
【発明の概要】
【０００６】
カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬の特性を有し、中枢および／または末梢に位置する新規な置換２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン誘導体がここに見い出された。
【０００７】
本発明の対象は、次式に相当する化合物であり、
【０００８】
【化１】
式中、
−Ｒ１は、
・置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル；
・置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオから独立して選択される置換基により１回以上置換されている非芳香族の（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環式基；
・非置換である、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、ＣＨ２−ＮＨＡｌｋ基、−ＣＨ２Ｎ（Ａｌｋ）２基、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から；またはフェニル基、フェノキシ基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基もしくはチアジアゾリル基（前記の基は、置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより１回以上置換されている。）から独立して選択される置換基により１回以上または置換されているフェニル；
・置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基およびＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によりフェニル上で１回以上置換されているベンジル；
・置換されていないか、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される置換基によりフェニル上で１回以上置換されているフェネチル；
・ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル；
・ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾチエニルおよびチエノ［３，２−ｂ］チエニル（前記の各基は、置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、シアン、ニトロおよびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回以上置換されている。）から選択される芳香族の複素環式基であり；
−Ｒ２は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり、
−Ｒ３は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基から独立して選択される置換基により１回または複数回もしくは置換されているフェニルであり、
−Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
−Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ８基または−ＳＡｌｋ基であり、
−Ｒ６は、ヒドロキシル、−ＮＲ７Ｒ８基、ＮＲ７ＣＯＲ８基または−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ９基であり、
−Ｒ７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−Ｒ８は、水素原子、Ａｌｋ基または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
−Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−ｍは、２または３であり、
−ｎは、０、１または２であり、
−Ａｌｋは、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、１種または複数の非対称的な炭素原子を含有することができる。したがって式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。ラセミ混合物を含めた、このようなエナンチオマーおよびジアステレオ異性体ならびにこれらの混合物は、本発明の一部である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸との付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は、本発明の一部である。
【００１１】
このような塩は、医薬として許容可能な酸と共に有利に調製されるが、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために使用することができる他の酸の塩もまた本発明の一部である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち１個または複数の水分子または溶媒との結合体または組合せの形態で存在することができる。このような水和物および溶媒和物もまた本発明の一部である。
【００１３】
「ハロゲン原子」という用語は、臭素原子、塩素原子、フッ素原子またはヨウ素原子を意味することを意図する。
【００１４】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」または「（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル」という用語はそれぞれ、１から４個の炭素原子または１から１２個の炭素原子をそれぞれ含有する直鎖または分枝のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基またはドデシルラジカル基などを意味することを意図する。
【００１５】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基などを意味することを意図する。
【００１６】
「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素原子を含有する環状アルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基を意味することを意図する。
【００１７】
非芳香族のＣ３−Ｃ１２炭素環基は、単環式、または凝縮、架橋されたもしくはスピロ多環式の基を含む。単環式の基は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を含む。凝縮、架橋された、またはスピロの二環式基もしくは三環式基は、例えばノルボルニル基、ボルニル基、イソボルニル基、ノルアダマンチル基、アダマンチル基、スピロ［５．５］ウンデシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基およびビシクロ［３．１．１］ヘプチル基を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、以下が対象として選ばれている：
−式（ＩＡ）の化合物（式中、
Ｒ１は、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）。
−式（ＩＢ）の化合物（式中、
Ｒ１は、置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオから独立して選択される置換基により１回以上置換されている非芳香族の（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環式基であり、
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）。
−式（ＩＣ）の化合物（式中、
Ｒ１は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、ＣＨ２−ＮＨＡｌｋ基、−ＣＨ２Ｎ（Ａｌｋ）２基、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から；またはフェニル基、フェノキシ基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基もしくはチアジアゾリル基（前記の各基は、置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより１回以上置換されている。）から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の置換基は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）。
−式（ＩＤ）の化合物（式中、
Ｒ１は、置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基およびＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によりフェニル上で１回以上置換されているベンジルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の置換基は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）。
−式（ＩＥ）の化合物（式中、
Ｒ１は、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾチエニルおよびチエノ［３，２−ｂ］チエニル（前記の各基は、置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、シアノ、ニトロおよびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回以上置換されている。）から選択される芳香族の複素環式基であり、
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）。
【００１９】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、第１の化合物群は、以下の化合物さらにこの付加塩、この水和物またはこの溶媒和物により構成される：
−Ｒ１は、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル；
置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル基、アダマンチルにより置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、ＣＨ２Ｎ（Ａｌｋ）２基、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から；またはフェニル基、トリアゾリル基もしくはチアジアゾリル基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニル；
置換されていないか、またはハロゲン原子およびＡｌｋ基から独立して選択される置換基によりフェニル上で１回以上置換されているベンジル；
ピリジル、チエノ［３，２−ｂ］チエニルおよびベンゾチエニル（これら前記の各基は、置換されていないか、またはハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基により置換されている。）から選択される芳香族の複素環式基であり、
−Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基により、一置換または二置換されているフェニルであり、
−Ｒ３は、ハロゲン原子、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基により、一置換または二置換されているフェニルであり、
−Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
−ｎは、０、１または２であり、
−Ａｌｋは、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
置換基ｍ、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。
【００２０】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、対象として選ばれた化合物は、式（ＩＣ）の化合物さらにこの付加塩、この水和物またはこの溶媒和物であり、この中で：
−Ｒ１は、置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基および−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり、
−Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基により、一置換または二置換されているフェニルであり、
−Ｒ３は、ハロゲン原子、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基により、一置換または二置換されているフェニルであり、
−Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
−ｎは、０、１または２であり、
−Ａｌｋは、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
置換基ｍ、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。
【００２１】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中には、以下の化合物さらにこの付加塩、この水和物またはこの溶媒和物も挙げられる：
−Ｒ１は、
・ １−プロピルブチル；
・ シクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル；アダマンタン−１−イル；
・ フェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル、３−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル、４−（エチルチオ）フェニル、３−［（トリフルオロ−メチル）チオ］フェニル、４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、４−［（２，２，２−トリフルオロ−エチル）チオ］フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−［［エチル（プロピル）アミノ］−メチル］フェニル、４−［［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル］フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−（メトキシ−カルボニル）フェニル、ビフェニル−４−イル、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル；
・ ベンジル、［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル；
・ ピリジン−４−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル、５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル；であり、
−Ｒ２は、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−（メチルチオ）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−［［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］−オキシ］フェニル、４−［（プロピルスルホニル）オキシ］フェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、４−［２−（ジメチル−アミノ）エトキシ］フェニル、４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル、４−［（２−アセトアミド−エチル）チオ］フェニルまたは４−［［３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル］チオ］フェニル；であり、
−Ｒ３は、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル、２−クロロ−４−（エチルチオ）フェニル、２−クロロ−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル、２−クロロ−４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル、２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［（２−アセトアミドエチル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル］チオ］フェニル、４−［（２−アミノエチル）チオ］−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−（イソプロピルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［（２−ホルムアミドエチル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル］チオ］フェニルまたは２−クロロ−４−［［２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル］チオ］フェニル；であり、
−Ｒ４は、水素原子、メチル、メトキシまたはヒドロキシルである。
【００２２】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中には、以下の化合物さらにこの付加塩、この水和物またはこの溶媒和物も挙げられる：
−Ｒ１は、
・ ４−イソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル；であり、
−Ｒ２は、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−（メチルチオ）フェニル、４−［［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ］フェニル、４−［（プロピルスルホニル）オキシ］フェニルまたは４−［［３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル］−チオ］フェニル；であり、
−Ｒ３は、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル、２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル、２−クロロ−４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル、２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［（２−アセトアミドエチル）チオ］−フェニル、４−［（２−アミノエチル）チオ］−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−［［２−（ジメチル−アミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−（イソプロピルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−［（メチル−スルホニル）アミノ］エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［（２−ホルムアミドエチル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル］チオ］フェニルまたは２−クロロ−４−［［２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル］チオ］フェニル；であり、
−Ｒ４は、水素原子である。
【００２３】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中には、特に以下の化合物さらにこの付加塩、この水和物またはこの溶媒和物も挙げられる：
− ５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピルベンジル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−４−（トリ−フルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピルベンジル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−２−（４−ブチルベンジル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリ−フルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−［４−［（トリ−フルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ４−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニル−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
− ４−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニルプロパン−１−スルホネート；
− ６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−｛２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− Ｎ−（２−｛［３−クロロ−４−（５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェニル］チオ｝エチル）アセトアミド；
− ６−｛２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−｛２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−｛２−クロロ−４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−［２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−［２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− Ｎ−［３−（｛４−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニル｝チオ）プロピル］メタン−スルホンアミド；
− Ｎ−｛３−［（４−｛６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル｝フェニル）チオ］プロピル｝メタンスルホンアミド；
− ６−｛４−［（２−アミノエチル）チオ］−２−クロロフェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロ−４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロ−４−｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］チオ｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝メタンスルホンアミド；
− Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝ホルムアミド；
− Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
− Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝シクロプロパンカルボキサミド。
【００２４】
以下の文において、「保護基Ｐｇ」という用語は、第１にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を合成中に保護することを可能にし、第２に合成の終了時に無損傷の反応性官能基を再生することを可能にする基を意味することを意図する。保護基の例さらに保護および脱保護の方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎら、第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９９１年に記載されている。
【００２５】
以下の文において、「脱離基」という用語は、異方性結合切断により、一対の電子の離脱で分子から容易に切断できる基を意味することを意図する。したがってこのような基は、例えば置換反応の間別の基で容易に代替することができる。このような脱離基は、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどの例えばハロゲンまたは活性化したヒドロキシル基である。脱離基の例さらにこの調製に対する参照は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第３版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５年、３１０−３１６頁に記載されている。
【００２６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下を特徴とする方法に従い調製することができる：
次式の化合物を、
【００２７】
【化２】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）
次式の化合物と反応させる
Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｙは、上に定義された脱離基であり、好ましくはハロゲン原子またはメタンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、ｐ−トルエンスルホネート基もしくはトリフレート基などの活性化したヒドロキシル基である。）。
【００２８】
この反応は、水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩などの塩基の存在下で、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはこのような溶媒の混合物などの溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００２９】
本方法の一変法によると、式（Ｉ）（式中、Ｒ４＝−ＯＨ）の化合物はまた、酢酸などの溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で、式（Ｉ）（式中、Ｒ４＝−ＯＣＨ３）の化合物と臭水素酸などの強酸との反応により調製することもできる。
【００３０】
別の変法によると、式（Ｉ）（Ｒ２またはＲ３＝ヒドロキシフェニル）の化合物は、ジクロロメタンなどの溶媒中で、−２０℃と周囲温度の間の温度で、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝メトキシフェニル）の化合物とＢＢｒ３との反応により調製することができる。
【００３１】
別の変法によると、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝ＡｌｋＳ（Ｏ）ｎＯ−フェニル）の化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒中で、−２０℃と周囲温度の間の温度で、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝ヒドロキシフェニル）の化合物と、式Ｈａｌ−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、好ましくは塩素である。）のハロゲン化物との反応により調製することができる。
【００３２】
別の変法によると、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝フェニル−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝フェニル−ＯＨ）の化合物と、式Ｙ−（ＣＨ２）ｍＲ５（式中、Ｙは、上に定義された通りであり、ｍおよびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）の化合物との反応により調製することができる。この反応は、アルカリ金属水素化物などの塩基、例えば水素化ナトリウムなど、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの存在下で、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくはエタノールまたはこのような溶媒の混合物などの溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００３３】
別の変法によると、式（Ｉ）（Ｒ２またはＲ３＝フェニル−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝フェニル−Ｂｒ）の化合物と、式ＨＳ（ＣＨ２）ｍＲ６（式中、ｍおよびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）の化合物との反応により調製することができる。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００５年、６１、５２５３−５２５９頁に記載の操作条件に従い、塩基および触媒のシステムＰｄ２（ｄｂａ）３／キサントホスの存在下で反応は実施される。
【００３４】
別の変法によると、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝フェニル−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６であり、この中でＲ６は、−ＮＲ７Ｒ８基、ＮＲ７ＣＯＲ８基またはＮＲ７ＳＯ２Ｒ９基である。）の化合物は、アミンのアルキル化またはアシル化など、当業者に公知の方法を用いて、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝フェニル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＮＨ２）の化合物から調製することができる。
【００３５】
別の変法によると、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝フェニル−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６であり、この中でＲ６は−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ９基である。）の化合物は、当業者に公知の方法に従い、ヒドロキシル官能基の活性化および式ＨＮＲ７ＳＯ２Ｒ９の化合物との反応の後に、式（Ｉ）（式中、Ｒ２またはＲ３＝フェニル−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ）の化合物から調製することができる。
【００３６】
このようにして得た式（Ｉ）の化合物は、続いて反応媒体より分離し、例えば結晶化またはクロマトグラフィーなどの従来の方法に従い精製することができる。
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物は、次式の化合物
【００３８】
【化３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）
を環化することによって調製される。反応は、塩酸などの酸の存在下で、ピリジンなどの溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。反応はまた、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、エタノールなどの溶媒中で、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行うことができる。
【００３９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、既知のもの、市販のもの、または次式の化合物から
ＨＯ−ＣＨ２−Ｒ１（Ｖ）
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）、既知の方法に従い調製される。したがって、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙがハロゲン原子である場合、式（Ｖ）の化合物は、ジクロロメタンまたはエーテルなどの溶媒中で、０℃と周囲温度の間の温度で、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３、ＨＢｒまたはＢＢｒ３などのハロゲン化剤で処理される。トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒中で、０℃と周囲温度の間の温度で、ハロゲン化剤としてメタンスルホニルクロリドを使用することも可能である。
【００４０】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙがメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである場合、式（Ｖ）の化合物は、式Ｗ−ＳＯ２−Ｃｌ（式中、Ｗはメチル、フェニル、ｐ−トリルまたはトリフルオロメチルである。）のスルホニルクロリドと反応させる。反応は、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中で、−２０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００４１】
式（ＩＶ）の化合物は、次式の化合物を
【００４２】
【化４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）、
ジオキサン、ジクロロメタンまたはメタノールなどの溶媒中またはこれらの溶媒の混合物中で、０℃と周囲温度の間の温度で、ヒドラジン一水和物と反応させることにより調製される。
【００４３】
式（Ｖ）の化合物は、既知のもの、市販されているもの、または次式の化合物から
【００４４】
【化５】
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｚは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである。）、既知の方法に従い調製される。反応は、ボランまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤の存在下で、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、−２０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行う。
【００４５】
式（ＶＩ）の化合物は、次式の化合物を
【００４６】
【化６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）、
従来の方法に従ってエステル化することによって調製される。例えばこの反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８２年、５０６−５０８頁に記載の方法に従い、イソシアナトスルフリルクロリドおよびトリエチルアミンの存在下でアルコールの作用により行われる。
【００４７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、既知のもの、市販されているもの、または既知の方法に従い調製される。
【００４８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、米国特許第４３４５９３４号明細書に記載されているような既知の方法に従い調製される。
【００４９】
したがって、例えば、次式のピロン誘導体
【００５０】
【化７】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）、またはこのピロン誘導体を炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの水溶性塩基で処理することによって調製した式（ＩＸ）の化合物の塩は、次式のアミン：
Ｒ２−ＮＨ２（Ｘ）
（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）の従来のジアゾ化反応（酸性媒体中亜硝酸ナトリウムの０℃での水中での作用）により調製されたジアゾニウム塩、好ましくはこの塩化物と反応させる。この反応は、水性媒体中で、−１０℃と周囲温度の間の温度で行われる。このようにして得た式のヒドラジノン化合物を、
【００５１】
【化８】
水性媒体中で、０℃と１００℃の間の温度で、塩酸などの強酸で続いて処理することによって、転位後に、式（ＶＩＩＩ）の所期の化合物を得る。
【００５２】
式（ＩＸ）の化合物は、米国特許第５８０８０６２号明細書に記載されているような既知の方法に従って調製される。したがって、例えば式（ＩＸ）の化合物は、以下のスキームＩ（この中でＲ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）に従って調製される。
【００５３】
【化９】
【００５４】
段階ａ）において、式（ＸＩＩ）のβ−ケトエステルは、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、−１０℃と０℃の間の温度で、水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムなどの塩基の作用により脱プロトン化される。アルキルリチウム（Ｒｌｉ）、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの第２の強塩基の作用により、ジアニオンを得ることが可能となり、このジアニオンが、０℃と周囲温度の間の温度で、例えば式（ＸＩＩＩ）のアミドなどのアシル化剤と続いて反応することによって、式（ＸＩＶ）の化合物が得られる。
【００５５】
段階ｂ）において、式（ＸＩＶ）の化合物は、硫酸などの強酸の作用により、０℃と周囲温度の間の温度で、式（ＩＸ）の化合物へと続いて環化される。
【００５６】
式（Ｘ）の化合物は既知である。
【００５７】
式（ＸＩＩ）の化合物は既知である。
【００５８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒中で、０℃と周囲温度の間の温度で、Ｎ−メトキシ−メタンアミンと、式Ｒ３ＣＯＨａｌ（ＸＶ）（式中、Ｒ３は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素である。）の酸ハロゲン化物との反応により調製される。
【００５９】
式（ＸＶ）の化合物は、既知のもの、または既知の方法に従い調製される。
【００６０】
この態様の別のものによると、式（ＩＩ）の化合物もまた本発明の対象である。このような化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として使用される。
したがって、本発明の対象は、次式の化合物である：
【００６１】
【化１０】
（式中、
−Ｒ２は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり、
−Ｒ３は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり、
−Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
−ｎは、０、１または２であり、
−Ａｌｋは、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されているＣ１−Ｃ４）アルキルである。）。
【００６２】
以下の実施例は、本発明に従って特定の化合物を調製することを記述している。このような実施例は、本発明を制限するものではなく、単に例示するためのものにすぎない。例示した化合物の番号は、本明細書中の以下の表（ＶＩ）に挙げられているものを指し、表（ＶＩ）では、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的特性を明示している。
【００６３】
調製および実施例において、以下の略語が用いられる：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：三フッ化酢酸
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
キサントホス：４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
２Ｎ塩化エチル：２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液
Ｍｐ：融点
ＡＴ：周囲温度
Ｂｐ：沸点
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
シリカＨ：Ｍｅｒｃｋ（ＤＡＲＭＳＴＡＤ）より市販のシリカゲル６０Ｈ
緩衝液ｐＨ＝２：ＫＨＳＯ４１６．６６ｇおよびＫ２ＳＯ４３２．３２ｇを水１リットルに溶かした溶液
【００６４】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルはＤＭＳＯ−ｄ６中に記録される。化学シフトδは、１００万分の１単位（ｐｐｍ）で表される。スペクトル解説のために、以下の略語を用いる：ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｕｐ：分解不可能なピーク、ｍｔ：多重線、ｂｓ：幅の広い一重線、ｒｄ：分解された二重線、ｓｐｔ：七重線。
【００６５】
本発明による化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳの組合せ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析法）により分析される。分子ピーク（ＭＨ＋）および保持時間（ｔｒ）は分単位で測定される。
【００６６】
方法１：Ｍ１
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍの、シンメトリＣ１８カラムを、３０℃で、流速０．４ｍｌ／分で使用する。
【００６７】
溶離液は、以下の通り構成される。
−溶媒Ａ：ｐＨ３．１５の、０．００５％三フッ化酢酸（ＴＦＡ）水溶液
−溶媒Ｂ：０．００５％ＴＦＡアセトニトリル溶液
勾配：
【００６８】
【表１】
【００６９】
ＵＶ検出をλ＝２１０ｎｍ−２２０ｎｍで行い、質量検出を正ＥＳＩ化学イオン化モードで行うことによって、分析した化合物のプロトン付加から誘導されたイオン（ＭＨ＋）を観察する。
【００７０】
方法２：Ｍ２
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍのＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラムを、３０℃で流速０．４ｍｌ／分で使用する。
【００７１】
溶離液は、以下の通り構成される。
−溶媒Ａ：ｐＨ＝７の１０ｍＭ ＡｃＯＮＨ４
−溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配：
【００７２】
【表２】
【００７３】
ＵＶ検出をλ＝２２０ｎｍで行い、質量検出を正ＥＳＩ化学イオン化モードで行うことによって、分析した化合物のプロトン付加から誘導されたイオン（ＭＨ＋）を観察する。
【００７４】
方法３：Ｍ３
２×１００ｍｍ、３．５μｍのＶａｒｉａｎ Ｃ１８カラムを、流速０．３ｍｌ／分で使用する。
【００７５】
溶離液は、以下の通り構成される。
−溶媒Ａ：ｐＨ＝６．５の１０ｍＭ ＡｃＯＮＨ４
−溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配：
【００７６】
【表３】
【００７７】
ＵＶ検出をλ＝２２０ｎｍで行い、質量検出を正ＥＳＩ化学イオン化モードで行うことによって、分析した化合物のプロトン付加から誘導されたイオン（ＭＨ＋）を観察する。
【００７８】
方法４：Ｍ４
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍのＸＴｅｒｒａＣ１８カラムを、３０℃で、流速０．３ｍｌ／分で使用する。
【００７９】
溶離液は、以下の通り構成される。
溶媒Ａ：０．００５％三フッ化酢酸水溶液
溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配：
【００８０】
【表４】
【００８１】
ＵＶ検出をλ＝２２０ｎｍで行い、質量検出を正ＥＳＩ化学イオン化モードで行うことによって、分析した化合物のプロトン付加から誘導されたイオン（ＭＨ＋）を観察する。
【００８２】
方法５：Ｍ５
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍのシンメトリＣ１８カラムを、流速０．４ｍｌ／分で使用する。
【００８３】
溶離液は、以下の通り構成される。
−溶媒Ａ：０．００５％三フッ化酢酸水溶液
−溶媒Ｂ：０．００５％三フッ化酢酸アセトニトリル溶液
勾配：
【００８４】
【表５】
【００８５】
ＵＶ検出をλ＝２２０ｎｍで行い、質量検出を正ＥＳＩ化学イオン化モードで行うことによって、分析した化合物のプロトン付加から誘導されたイオン（ＭＨ＋）を観察する。
【００８６】
方法６：Ｍ６
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍのシンメトリＣ１８カラムを流速０．４ｍｌ／分で使用する。
【００８７】
溶離液は、以下の通り構成される。
−溶媒Ａ：ｐＨ＝３．１の、０．００５％三フッ化酢酸水溶液
−溶媒Ｂ：０．００５％三フッ化酢酸アセトニトリル溶液
勾配：
【００８８】
【表６】
【００８９】
ＵＶ検出をλ＝２１０−２２０ｎｍで行い、質量検出を正ＥＳＩ化学イオン化モードで行うことによって、分析した化合物のプロトン付加から誘導されたイオン（ＭＨ＋）を観察する。
【００９０】
調製
１．式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製
調製１．１
２，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎメチルベンズアミド
【００９１】
【化１１】
【００９２】
Ｎ−メトキシメタンアミンヒドロクロリド３２．６ｇとトリエチルアミン９１．２ｍｌとのＤＣＭ５００ｍｌ中混合物を、氷浴内で冷却し、次いで２，４−ジクロロベンゾイルクロリド４７ｍｌをゆっくりと加え、温度をＡＴまで上昇させながらこの混合物を撹拌させておく。撹拌をＡＴで１時間行った後、水を反応混合物に加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。所期の化合物５３ｇを得る。
【００９３】
調製１．２
４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【００９４】
【化１２】
【００９５】
ＤＣＭ５００ｍｌ中のＮ−メトキシメタンアミンヒドロクロリド３１．２ｇおよびトリエチルアミン９１．２ｍｌを氷浴内で冷却し、次いで４−クロロベンゾイルクロリド５６ｇをゆっくりと加え、この混合物をＡＴで４時間撹拌させておく。氷／水の混合物を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を緩衝液ｐＨ＝２で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。所期の化合物６０ｇを得る。
【００９６】
調製１．３
２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【００９７】
【化１３】
【００９８】
２−クロロベンゾイルクロリド５０ｍｌを、Ｎ−メトキシメタンアミンヒドロクロリド３７．３３ｇとトリエチルアミン１０４ｍｌのＤＣＭ５００ｍｌ中混合物にゆっくりと加え、この混合物を一晩ＡＴで撹拌させておく。反応混合物に水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を緩衝液ｐＨ＝２で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。所期の化合物７８．５７ｇを得る。
【００９９】
２．式（ＩＸ）の化合物の調製
調製２．１
６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン
【０１００】
【化１４】
【０１０１】
６０％オイル中水素化ナトリウム５．８ｇの、ＴＨＦ３００ｍｌ中懸濁液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、次いでエチル３−オキソブタノエート１８．９ｇをゆっくりと加え、この混合物を０℃で５分間撹拌させておく。次いでリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）のシクロヘキサン中１．５Ｍ溶液９７ｍｌを０℃で滴加し、この混合物を０℃で２０分間撹拌させておく。最後に、調製１．１の化合物３４ｇをゆっくりと加え、温度をＡＴに戻しながら、混合物を撹拌させておき、一晩、ＡＴで撹拌する。氷／ＨＣｌの１０％混合物を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。残留物を濃縮Ｈ２ＳＯ４３００ｍｌで溶解し、混合物をＡＴで４時間撹拌させておく。反応混合物を氷上に注ぎ、撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。乾燥後、所期の化合物２６ｇを得る。
【０１０２】
調製２．２
６−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン
【０１０３】
【化１５】
【０１０４】
６０％オイル中水素化ナトリウム４．７ｇの、ＴＨＦ１００ｍｌ中懸濁液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、次いでエチル３−オキソペンタノエート１７ｇのＴＨＦ１００ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、この混合物を０℃で５分間撹拌させておく。次いでリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）のシクロヘキサン中１．５Ｍ溶液８６．５ｍｌを０℃で滴加し、この混合物を０℃で２０分間撹拌させておく。最後に、調製１．２の化合物２３．５ｇのＴＨＦ５０ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、温度をＡＴに戻しながら、混合物を撹拌させておき、ＡＴで一晩撹拌する。氷／ＨＣｌの１０％混合物を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。残留物を濃縮Ｈ２ＳＯ４１５０ｍｌで溶解し、混合物をＡＴで３時間撹拌させておく。反応混合物を氷上に注ぎ、撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。乾燥後、所期の化合物２５ｇを得る。
【０１０５】
調製２．３
６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン
【０１０６】
【化１６】
【０１０７】
６０％オイル中水素化ナトリウム６ｇの、ＴＨＦ３００ｍｌ中懸濁液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、メチル４−メトキシ−３−オキソブタノエート２１．９ｇのＴＨＦ１００ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、この混合物を０℃で５分間撹拌させておく。次いでリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）のシクロヘキサン中１．５Ｍ溶液１００ｍｌを０℃で滴加し、混合物を０℃で２時間撹拌させておく。最後に、調製１．１の化合物３５．１１ｇのＴＨＦ１００ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、温度をＡＴに戻しながら、この混合物を撹拌させておき、ＡＴで一晩撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水／ＨＣｌの１０％混合物中に溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。残留物を濃縮Ｈ２ＳＯ４２００ｍｌで溶解し、この混合物をＡＴで３時間撹拌させておく。反応混合物を氷上に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。残留物を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液中に溶解し、この溶液をエーテルで洗浄し、１０％ＨＣｌ溶液を加えることによって水相を酸性化し、形成した結晶性の生成物を回転濾過乾燥し、乾燥後、所期の化合物８．５ｇを得る。
【０１０８】
調製２．４
６−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン
【０１０９】
【化１７】
【０１１０】
６０％オイル中水素化ナトリウム６ｇの、ＴＨＦ５０ｍｌ中懸濁液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、次いでエチル３−オキソブタノエート１９．１８ｍｌをゆっくりと加え、この混合物を０℃で５分間撹拌させておく。次いでリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）のシクロヘキサン中１．５Ｍ溶液１００ｍｌを０℃で滴加し、この混合物を０℃で２０分間撹拌させておく。最後に、調製１．３の化合物３４ｇをゆっくりと加え、温度をＡＴに戻しながら、混合物を撹拌させておき、ＡＴで４８時間撹拌する。氷／緩衝液ｐＨ＝２の混合物を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。残留物を濃縮Ｈ２ＳＯ４１４０ｍｌで溶解し、この混合物をＡＴで４時間撹拌させておく。反応混合物を氷上に注ぎ、この混合物を撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。乾燥後、所期の化合物２８．４４ｇを得る。
【０１１１】
３．式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製
調製３．１
１−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
【０１１２】
【化１８】
【０１１３】
濃縮ＨＣｌ３００ｍｌを、４−クロロアニリン３４．７ｇの酢酸７０ｍｌ中溶液に加え、この混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム１８．８ｇの水６０ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、この混合物を０℃で１時間３０分の間撹拌させておき、ジアゾニウムクロリドの溶液を得る。平行して、調製２．１の化合物７０ｇとＮａ２ＣＯ３４２０ｇの水５００ｍｌ中溶液を撹拌させておき、冷却した上記ジアゾニウムクロリド溶液をゆっくりと加え、この混合物をＡＴで２時間撹拌させておく。形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。沈殿物を濃縮ＨＣｌ１リットル中に溶解し、この混合物をＡＴで１時間撹拌させておき、５時間還流させる。反応混合物を冷却した後、水２リットルを加え、この混合物をＡＴで一晩撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。所期の化合物２７．８ｇを得る。
【０１１４】
調製３．２
１−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
【０１１５】
【化１９】
【０１１６】
濃縮ＨＣｌ２００ｍｌを、４−ブロモアニリン１７．４ｇの酢酸５０ｍｌ中溶液に加え、この混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム７ｇの水３０ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、この混合物を０℃で１時間３０分の間撹拌させておき、ジアゾニウムクロリドの溶液を得る。平行して、調製２．１の化合物３６ｇとＮａ２ＣＯ３２００ｇの、水３００ｍｌおよびＴＨＦ１００ｍｌ中溶液を撹拌させておき、冷却した上記ジアゾニウムクロリド溶液をゆっくりと加え、この混合物をＡＴで２時間撹拌させておく。形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。沈殿物を濃縮ＨＣｌ３００ｍｌ中に溶解し、この混合物をＡＴで１時間撹拌させておき、４時間還流させる。反応混合物を冷却した後、水２リットルを加え、この混合物をＡＴで一晩撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。所期の化合物１８ｇを得る。
【０１１７】
調製３．３
６−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
【０１１８】
【化２０】
【０１１９】
濃縮ＨＣｌ２００ｍｌを、４−（メチルチオ）アニリン１９．８ｇの酢酸５０ｍｌ中溶液に加え、この混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム９．９ｇの水３０ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、この混合物を０℃で２時間撹拌させておき、ジアゾニウムクロリドの溶液を得る。平行して調製２．１の化合物３５．８ｇとＮａ２ＣＯ３６５０ｇの、水６５０ｍｌおよびＴＨＦ２５０ｍｌ中溶液を撹拌させておき、冷却した上記ジアゾニウムクロリド溶液をゆっくりと加え、この混合物をＡＴで２時間撹拌させておく。形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。沈殿物を濃縮ＨＣｌ７００ｍｌ中に溶解し、この混合物をＡＴで一晩撹拌させておき、１時間還流させる。反応混合物を冷却した後、水１．５リットルを加え、この混合物をＡＴで一晩撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。所期の化合物４１．７ｇを得る。
【０１２０】
調製３．４
６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
【０１２１】
【化２１】
【０１２２】
濃縮ＨＣｌ１２０ｍｌを、２，４−ジクロロアニリン１７．１ｇの酢酸２０ｍｌ中溶液に加え、この混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム７．３ｇの水３０ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、この混合物を０℃で１時間撹拌させておき、ジアゾニウムクロリドの溶液を得る。平行して調製２．２の化合物２５ｇと、Ｎａ２ＣＯ３１００ｇと、濃縮ＮａＯＨ３０ｍｌの、ＥｔＯＨ２００ｍｌおよび水２００ｍｌ中溶液を撹拌させておき、冷却した上記ジアゾニウムクロリド溶液をゆっくりと加え、この混合物をＡＴで１時間撹拌させておく。形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。沈殿物を濃縮ＨＣｌ３００ｍｌ中に溶解し、この混合物をＡＴで３０分間撹拌させておき、３時間還流させる。反応混合物をＡＴへ冷却した後、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、水で洗浄する。乾燥後、所期の化合物１６．５ｇを得る。
【０１２３】
調製３．５
１−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸
【０１２４】
【化２２】
【０１２５】
濃縮ＨＣｌ６０ｍｌを、４−クロロアニリン５．８ｇの酢酸２０ｍｌ中溶液に加え、混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム３．２ｇの水１０ｍｌ中溶液をゆっくりと加え、この混合物を０℃で２時間撹拌させておき、ジアゾニウムクロリドの溶液を得る。平行して、調製２．３の化合物１３ｇとＮａ２ＣＯ３１５０ｇの水２００ｍｌ中溶液を撹拌させておき、冷却した上記ジアゾニウムクロリド溶液をゆっくりと加え、この混合物をＡＴで２時間撹拌させておく。形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。沈殿物を濃縮ＨＣｌ２００ｍｌ中に溶解し、この混合物をＡＴで一晩撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。乾燥後、所期の化合物１６ｇを得る。
【０１２６】
調製３に記載された手順に従い、以下の表１に示されている式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する。
【０１２７】
【表７】
【０１２８】
４．式（ＶＩ）の化合物の調製
調製４．１
メチル１−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボキシレート
【０１２９】
【化２３】
【０１３０】
調製３．１の化合物２７．８ｇとトリエチルアミン３０ｍｌの、ＤＣＭ２００ｍｌおよびＴＨＦ１００ｍｌ中混合物を氷浴内で冷却し、イソシアナトスルフリルクロリド６．１４ｍｌを加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌させておき、次いでＡＴに戻す。次いでＭｅＯＨ３００ｍｌを加え、この混合物を１時間還流させ、トリエチルアミン１０ｍｌを加え、還流を２時間続ける。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を氷／水の混合物中に溶解し、２Ｎ ＨＣｌの添加により混合物をｐＨ＝３へと酸性化し、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。所期の化合物２６．５ｇを得る。
【０１３１】
調製４．２
メチル１−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート
【０１３２】
【化２４】
【０１３３】
調製３．２の化合物１８ｇのＤＣＭ２００ｍｌおよびＴＨＦ１５０ｍｌ中混合物を氷浴で冷却し、イソシアナトスルフリルクロリド３．５７ｍｌを加え、次いでトリエチルアミン５．８５ｍｌを加え、この混合物を０℃で３０分撹拌させておき、次いでＡＴに戻す。次いでＭｅＯＨ３００ｍｌおよびトリエチルアミン１０ｍｌを加え、この混合物を１００℃で３時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、２Ｎ ＨＣｌの添加により混合物をｐＨ＝３へと酸性化し、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／プロパン−２−オール（１００／２、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。ＥｔＯＨ／イソエーテルの混合物からの結晶化の後で、所期の化合物８ｇを得る。
【０１３４】
調製４．３
メチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボキシレート
【０１３５】
【化２５】
【０１３６】
調製３．３の化合物３６．１４ｇのＤＣＭ３００ｍｌおよびＴＨＦ１００ｍｌ中混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン３７ｍｌを加え、次いでイソシアナトスルフリルクロリド７．８８ｍｌを加え、この混合物を０℃で３０分撹拌させておき、次いでＡＴに戻す。次いでＭｅＯＨ３５０ｍｌを加え、この混合物を１時間還流させ、トリエチルアミン３５ｍｌを加え、還流を２時間続ける。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を氷／水の混合物で溶解し、緩衝液ｐＨ＝２の添加により混合物をｐＨ＝３へと酸性化し、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。所期の化合物３０．６ｇを得る。
【０１３７】
調製４．４
メチル６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボキシレート
【０１３８】
【化２６】
【０１３９】
調製３．４の化合物１５ｇのＤＣＭ１５０ｍｌおよびＴＨＦ５０ｍｌ中混合物を０℃に冷却し、イソシアナトスルフリルクロリド３．２０ｍｌを加え、次いでトリエチルアミン５．１５ｍｌを加え、この混合物を０℃で２時間撹拌させておく。次いでＭｅＯＨ４００ｍｌおよびトリエチルアミン２５ｍｌを加え、この混合物を３時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテル／ＥｔＯＨの混合物で溶解し、形成した結晶性の化合物を回転濾過乾燥し、ペンタンで洗浄し、乾燥させる。所期の化合物１５ｇを得る。
【０１４０】
調製４．５
メチル１−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボキシレート
【０１４１】
【化２７】
【０１４２】
調製３．５の化合物８ｇのＤＣＭ１５０ｍｌおよびＴＨＦ１５０ｍｌ中混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン８ｍｌを加え、次いでイソシアナトスルフリルクロリド１．６４ｍｌを加え、この混合物を０℃で３０分撹拌させておき、次いでＡＴに戻す。次いでＭｅＯＨ２００ｍｌを加え、この混合物を２時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、形成した沈殿物を回転濾過乾燥して乾燥させる。所期の化合物７．４ｇを得る。
【０１４３】
調製４に記載された手順に従い、以下の表ＩＩに示されている式（ＶＩ）の化合物を調製する。
【０１４４】
【表８】
【０１４５】
５．式（ＩＶ）の化合物の調製
調製５．１
１−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボヒドラジドヒドロクロリド
【０１４６】
【化２８】
【０１４７】
調製４．１の化合物２６．５ｇとヒドラジン一水和物５．５ｍｌのジオキサン４００ｍｌ中混合物をＡＴで３時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＨ１００ｍｌで溶解し、２Ｎ塩化エチル１００ｍｌ、次いでエーテル２００ｍｌを加え、この混合物を撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、所期の化合物２３ｇを得る。
【０１４８】
調製５．２
１−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボヒドラジド
【０１４９】
【化２９】
【０１５０】
調製４．２の化合物８ｇとヒドラジン一水和物３ｍｌの、ジオキサン１５０ｍｌ中混合物をＡＴで３時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテル中に溶解し、混合物をＡＴで一晩撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥する。所期の化合物５．５ｇを得る。
【０１５１】
調製５．３
６−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボヒドラジドヒドロクロリド
【０１５２】
【化３０】
【０１５３】
調製４．３の化合物３０．６ｇとヒドラジン一水和物７ｍｌのジオキサン４００ｍｌ中混合物を、ＡＴで２時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＨ１００ｍｌで溶解し、２Ｎ塩化エチル１００ｍｌを加え、次いでエーテル２００ｍｌを加え、この混合物を撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥する。所期の化合物３２ｇを得る。
【０１５４】
調製５．４
６−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボヒドラジド
【０１５５】
【化３１】
【０１５６】
調製４．４の化合物１５ｇとヒドラジン一水和物７ｍｌのジオキサン４００ｍｌおよびＤＣＭ３００ｍｌ中混合物を、ＡＴで２４時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテル／ＥｔＯＨの混合物中に溶解し、形成した沈殿物を回転濾過乾燥して、乾燥させる。所期の化合物１１．５ｇを得る。
【０１５７】
調製５．５
１−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボヒドラジドヒドロクロリド
【０１５８】
【化３２】
【０１５９】
調製４．５の化合物７．４ｇとヒドラジン一水和物１ｇの、ジオキサン２００ｍｌおよびＭｅＯＨ５０ｍｌ中混合物を、ＡＴで１６時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＨ５０ｍｌ中に溶解し、２Ｎ塩化エチルを加え、次いでイソエーテルを加え、形成した沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄し、乾燥させる。所期の化合物８．２ｇを得る。
【０１６０】
調製５に記載された手順に従い、以下の表ＩＩＩに示されている式（ＩＶ）の化合物を調製する。
【０１６１】
【表９】
【０１６２】
６．式（ＩＩ）の化合物の調製
調製６．１
５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−ピリダジン−３−オン
【０１６３】
【化３３】
【０１６４】
調製５．１の化合物５ｇとピリジン５００ｍｌの混合物を１３５℃で３６時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、この混合物をＡＴで一晩撹拌し、形成した沈殿物を回転濾過乾燥して、乾燥させる。所期の化合物３．５ｇを得る。
【０１６５】
調製６．２
５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−ピリダジン−３−オン
【０１６６】
【化３４】
【０１６７】
調製５．２の化合物５．５ｇと、ピリジン５００ｍｌと、濃縮ＨＣｌ１０ｍｌの混合物を１２０℃で一晩加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、形成した沈殿物を回転濾過乾燥して、乾燥させる。所期の化合物５ｇを得る。
【０１６８】
調製６．３
６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ−［４、３−ｃ］ピリダジン−３−オン
【０１６９】
【化３５】
【０１７０】
調製５．３の化合物５ｇとピリジン４８６ｍｌの混合物を７２時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、この混合物をＡＴで１時間撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥する（４．３１ｇ）。沈殿物０．２ｇをシリカＨゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭを用いて溶出を行い、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／２．５、ｖ／ｖ）を用いて行う。所期の化合物０．０７ｇを得る。
【０１７１】
調製６．４
６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
【０１７２】
【化３６】
【０１７３】
調製４．４の化合物５．２ｇと、ピリジン５０ｍｌと、濃縮ＨＣｌ２ｍｌの混合物を３日間還流させる。ＡＴに冷却した後、水を反応混合物に加え、形成した沈殿物を回転濾過乾燥する。沈殿物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、不溶性生成物を濾別する。回転濾過乾燥する水性溶剤をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を１０％ＨＣｌ溶液で洗浄し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。所期の化合物２．３ｇを得る。
【０１７４】
調製６．５
５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２、５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
【０１７５】
【化３７】
【０１７６】
調製５．５の化合物３．６ｇとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．７ｇのＥｔＯＨ４００ｍｌ中混合物を４時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＨＣｌ溶液で溶解し、形成された沈殿物を回転濾過乾燥し、イソエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。所期の化合物２．５ｇを得る。
【０１７７】
調製６に記載された手順に従い、以下の表ＩＶに示されている式（ＩＩ）の化合物を調製する。
【０１７８】
【表１０】
【０１７９】
７．式（ＩＩＩ）の化合物の調製
調製７．１
［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート、シスとトランスの混合物
【０１８０】
【化３８】
Ａ）［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メタノール、シスとトランスの混合物
ボランのＴＨＦ中１Ｍ溶液６５ｍｌを、４−（トリフルオロメチル）−シクロヘキサンカルボン酸のシスとトランス混合物５．１５ｇのＴＨＦ１５０ｍｌ中混合物にＡＴで滴加し、この混合物をＡＴで１時間撹拌させておき、次いで１００℃で４時間加熱する。次いでＭｅＯＨ１５０ｍｌを加え、この混合物を１時間還流させる。最後に、２Ｎ塩化エチル１００ｍｌを滴加し、この混合物を４５分間還流させる。ＡＴに冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＮａＯＨ溶液で溶解し、この混合物を３０分間撹拌させておき、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。所期の化合物４．３５ｇを得る。
Ｂ）［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート、シスとトランスの混合物
段階Ａの化合物４．３５ｇとトリエチルアミン５．１ｍｌのＤＣＭ５０ｍｌ中混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド１．８５ｍｌを滴加し、温度がＡＴに戻るまでこの混合物を撹拌させておく。ＡＴで４時間撹拌後、氷を反応混合物に加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離させる。所期の化合物４ｇをオイルの形態で得る。
【０１８１】
調製７．２
アダマント−１−イルメチルメタンスルホネート
【０１８２】
【化３９】
【０１８３】
アダマンタン−１−イルメタノール３ｇとトリエチルアミン５ｍｌのＤＣＭ５０ｍｌ中混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド２ｍｌを滴加し、温度をＡＴに戻しながらこの混合物を撹拌させておく。水／氷の混合物を反応混合物に加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物２ｇを得る。
【０１８４】
調製７．３
４−（クロロメチル）−２−フルオロ−１−プロポキシベンゼン
【０１８５】
【化４０】
Ａ）３−フルオロ−４−プロポキシ安息香酸
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸２ｇとＫ２ＣＯ３５．３１ｇのアセトニトリル５０ｍｌ中混合物を２４時間還流させ、１−ヨードプロパン０．５ｍｌを加え、還流を７時間継続する。ＡＴに冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をＥｔＯＨ３０ｍｌ中に溶解し、濃縮ＮａＯＨ溶液５ｍｌを加え、この混合物を６０℃で１時間撹拌させておく。混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＨＣｌ溶液で溶解し、この混合物ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物０．８ｇを得る。
Ｂ）（３−フルオロ−４−プロポキシフェニル）メタノール
ボランのＴＨＦ中１Ｍ溶液８ｍｌを、この前の段階の化合物０．８ｇのＴＨＦ３００ｍｌ中混合物に滴加し、この混合物をＡＴで３０分間撹拌させておき、次いで１００℃で２時間加熱する。次いでＭｅＯＨ１００ｍｌを加え、この混合物を１００℃で１時間加熱する。最後に、２Ｎ塩化エチル２０ｍｌを加え、この混合物を１００℃で１時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物０．８ｇを得る。
Ｃ）４−（クロロメチル）−２−フルオロ−１−プロポキシベンゼン
この前の段階の化合物０．８ｇと、メタンスルホニルクロリド０．４ｍｌとトリエチルアミン０．２ｍｌのＤＣＭ１０ｍｌ中混合物をＡＴで一晩撹拌させておく。氷を反応混合物に加え、続いて緩衝液ｐＨ＝２を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物１．２ｇを得る。
【０１８６】
調製７．４
Ｎ−［４−（クロロメチル）ベンジル］−Ｎ−エチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド
【０１８７】
【化４１】
Ａ）［４−［［エチル（プロピル）アミノ］メチル］フェニル］メタノール
［４−（クロロメチル）フェニル］メタノール５ｇと、Ｎ−エチルプロパン−１−アミン５．５６ｇと、ヨウ化カリウム５．２９ｇと、Ｋ２ＣＯ３４．４１ｇのアセトニトリル２００ｍｌ中混合物をＡＴで４８時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物３．５ｇを得る。
Ｂ）Ｎ−［４−（クロロメチル）ベンジル］−Ｎ−エチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド
塩化チオニル２．８７ｇを、この前の段階の化合物０．５ｇの２Ｎ塩化エチル５ｍｌ中混合物に滴加し、この混合物をＡＴで２時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭで溶解し、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物０．６ｇを得る。
【０１８８】
調製７．５
Ｎ−［４−（クロロメチル）ベンジル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミンヒドロクロリド
【０１８９】
【化４２】
Ａ）メチル４−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾエート
６０％オイル中ＮａＨ１．１３ｇ、次いでヨウ化メチル２．３５ｍｌを、メチル４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］ベンゾエート５ｇのＴＨＦ１５０ｍｌ中溶液に加え、この混合物をＡＴで一晩撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水／氷の混合物で溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物を２Ｎ塩化エチル８０ｍｌで溶解し、水１ｍｌを加え、この混合物をＡＴで一晩撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を５％ＮａＨＣＯ３溶液で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物２．２ｇを得る。
Ｂ）メチル４−［［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチルベンゾエート
この前の段階の化合物２．２ｇと、２，２，２−トリ−フルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート３．１３ｇと、ＮａＨＣＯ３２．０６ｇのＥｔＯＨ２０ｍｌ中混合物を８０℃で５時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物２ｇを得る。
Ｃ）［４−［［メチル−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル］フェニル］メタノール
ＬｉＡｌＨ４０．５８１ｇのエーテル３０ｍｌ中懸濁液を０℃に冷却し、この前の段階の化合物２ｇのエーテル１０ｍｌ中溶液を滴加し、温度をＡＴまで戻しながらこの混合物を撹拌させておく。水１．４ｍｌを加え、次いで１５％ＮａＯＨ１．４ｍｌを加え、次いで水４．４ｍｌを加え、この混合物を撹拌させておき、ミネラル塩を濾別する。濾液を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をエーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物２ｇを得る。
Ｄ）Ｎ−［４−（クロロメチル）ベンジル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミンヒドロクロリド
塩化チオニル２ｍｌを、この前の段階の化合物０．５ｇの２Ｎ塩化エチル１０ｍｌ中混合物に加え、この混合物をＡＴで一晩撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、所期の化合物０．５ｇを得る。
【０１９０】
調製７に記載された手順に従い、以下の表Ｖに示されている式（ＩＩＩ）の化合物を調製する。
【０１９１】
【表１１】
【実施例１】
【０１９２】
化合物１
５−（４−クロロフェニル）−２−（シクロヘキシルメチル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
調製６．１の化合物０．５ｇと、（ブロモメチル）シクロヘキサン０．２７ｍｌと、Ｋ２ＣＯ３０．２７ｇの、ジオキサン２０ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌ中混合物を１３０℃で４８時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。イソエーテルからの結晶化の後、所期の化合物０．２２ｇを得る。
【０１９３】
ＭＨ＋：４８７；ｔｒ＝１１．２４（Ｍ１）；
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．７５−１．９５：ｕｐ：１１Ｈ；３．７０：ｍｔ：２Ｈ；７．２９−７．７４：ｕｐ：８Ｈ。
【実施例２】
【０１９４】
化合物２および化合物３
５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−メチル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン、最も極性の低い異性体および最も極性の高い異性体。
【０１９５】
調製６．１の化合物０．５ｇと、調製７．１の化合物０．６６４ｇと、Ｋ２ＣＯ３０．３５２ｇの、ジオキサン２０ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌ中混合物を１３０℃で４８時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発する。この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／２、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。２つの異性体が分離する。
−化合物２：イソエーテルからの結晶化の後、最も低い極性：ｍ＝０．１２ｇ
ＭＨ＋：５５５；ｔｒ＝１１．４５（Ｍ１）；
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．７２：ｕｐ：８Ｈ；２．２４：ｍｔ：１Ｈ；２．３１：ｍｔ：１Ｈ；３．９４：ｍｔ：２Ｈ；７．３７−７．７６：ｕｐ：８Ｈ。
−化合物３：イソエーテルからの結晶化の後、最も高い極性：ｍ＝０．０２５ｇ
ＭＨ＋：５５５；ｔｒ＝１１．４２（Ｍ１）；
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９９−１．３４：ｕｐ：４Ｈ；１．７３：ｍｔ：２Ｈ；１．７８−１．９４：ｕｐ：３Ｈ；２．２４：ｍｔ：１Ｈ；３．７８：ｍｔ：２Ｈ；７．４０−７．５８：ｍ：６Ｈ。
【実施例３】
【０１９６】
化合物４
２−（アダマンタン−１−イルメチル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
調製６．１の化合物０．５ｇと、調製７．２の化合物０．６２ｇと、Ｃｓ２ＣＯ３０．６２４ｇの、ジオキサン２０ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌ中混合物を１４０℃で一晩加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／プロパン−２−オール（９７／３、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化の後、所期の化合物０．０２５ｇを得る。
【実施例４】
【０１９７】
化合物７
５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピルベンジル）−２、５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
調製６．１の化合物０．５ｇのＴＨＦ３０ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌ中混合物を０℃に冷却し、６０％オイル中ＮａＨ０．０５２ｇを加え、次いで４−イソプロピルベンジル臭化物０．２６ｍｌを加え、温度をＡＴに戻しながら、この混合物を撹拌させておく。次いで混合物を６０℃で６時間加熱し、次いでＡＴで一晩撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／プロパン−２−オール（９７／３、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。所期の化合物０．０６ｇを得る。
【実施例５】
【０１９８】
化合物３６および化合物３７
５−（４−ブロモフェニル）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）メチル］−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン、最も極性の低い異性体および最も極性の高い異性体
調製６．２の化合物０．５ｇと、調製７．１０の化合物０．５７ｇと、Ｋ２ＣＯ３０．３２ｇのジオキサン３０ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌ中混合物を１４０℃で５時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機の相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／２、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。２つの異性体が分離する。
−化合物３６：イソエーテルからの結晶化後、最も低い極性：ｍ＝０．０３５ｇ
ＭＨ＋：５８７；ｔｒ＝１３．０５（Ｍ１）；
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．７７−１．６７：ｕｐ：１８Ｈ；２．２６：ｓｅ：１Ｈ；３．９４：ｍｔ：２Ｈ；７．３２−７．７７：ｍ：８Ｈ。
−化合物３７：イソエーテルからの結晶化後、最も高い極性：ｍ＝０．０６５ｇ
ＭＨ＋：５８７；ｔｒ＝１３．０３（Ｍ１）；
１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８１：ｓ：９Ｈ；０．８６−１．１２：ｕｐ：４Ｈ；１．５８−１．９０：ｕｐ：４Ｈ；３．７３：ｍｔ：２Ｈ；７．２９−７．７９：ｕｐ：８Ｈ。
【実施例６】
【０１９９】
化合物５１
５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
化合物５０、０．６ｇと、ＨＢｒの４５％溶液３０ｍｌの酢酸中混合物を８０℃で５時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で溶解し、この混合物をＡＴで１時間撹拌させておき、形成した沈殿物を回転濾過乾燥する。沈殿物をＭｅＯＨで溶解し、濃縮ＨＣｌを添加することにより混合物を酸性化し、形成した沈殿物を回転濾過乾燥して、乾燥させる。所期の化合物０．０９ｇを得る。
【実施例７】
【０２００】
化合物５７
６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
調製６．６の化合物０．５３ｇと、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン０．５６ｇと、Ｃｓ２ＣＯ３１．８８ｇの、ジオキサン３０ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌ中混合物を１６０℃で２時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカＨゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭを用いて溶出を行い、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化の後、所期の化合物０．０４ｇを得る。
【実施例８】
【０２０１】
化合物６５
６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
調製６．８の化合物２ｇと、１−（ブロモメチル）−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼン１．７３ｇと、Ｃｓ２ＣＯ３６．８７ｇのジオキサン１０３ｍｌ中混合物を２時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲルＨ上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭを用いて溶出を行い、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。所期の化合物１．１６４ｇを得る。
【実施例９】
【０２０２】
化合物７６
６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
化合物６５、０．９１ｇのＤＣＭ５０ｍｌ中溶液を−２０℃に冷却し、ＢＢｒ３のＤＣＭ中１Ｍ溶液６．３ｍｌを窒素雰囲気下で加え、温度をＡＴに戻しながらこの混合物を４８時間撹拌させておく。反応混合物を氷冷の水の中に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲルＨ上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭを用いて溶出を行い、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｌ００／１、ｖ／ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。所期の化合物０．４９ｇを得る。
【実施例１０】
【０２０３】
化合物７７
４−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−［４［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニル−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
化合物７６、０．２４５ｇと、トリエチルアミン０．１２ｍｌのＤＣＭ１００ｍｌ中溶液を０℃に冷却し、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド０．１７ｇを加え、温度をＡＴに戻しながら混合物を撹拌させておく。水を反応混合物に加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。イソエーテルからの結晶化の後、所期の化合物０．２５ｇを得る。
【実施例１１】
【０２０４】
化合物７８
４−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−［４［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニルプロパン−１−スルホネート
化合物７６、０．１７ｇと、トリエチルアミン０．０８ｍｌのＤＣＭ１００ｍｌ中溶液を０℃に冷却し、プロパン−１−スルホニルクロリド０．０７ｍｌを加え、温度をＡＴに戻しながらこの混合物を２時間撹拌させておく。水を反応混合物に加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。イソエーテルからの結晶化の後、所期の化合物０．１６７ｇを得る。
【実施例１２】
【０２０５】
化合物９０−ＳＡＲ１１７０２７
Ｎ−［２−［［３−クロロ−４−［５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル］チオ］エチル］アセトアミド
Ｎ−（２−メルカプトエチル）アセトアミド０．４６ｍｌと６０％オイル中ＮａＨ０．０６６ｇの、キシレン２５ｍｌ中混合物を、６０℃で１時間撹拌させておく。次いで化合物８９、１ｇと、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．１２ｇと、キサントホス０．０８８ｇを加え、この混合物を一晩還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＨＣｌ溶液で溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、不溶性物質を濾別し、生成物を沈降により分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化の後、所期の化合物０．８６ｇを得る。
【０２０６】
ＭＨ＋＝６４４；ｔｒ＝９．４８（Ｍ１）。
【実施例１３】
【０２０７】
化合物９１−ＳＡＲ１１５９３５
６−［２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２、５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
３−メルカプトプロパン−１−オール０．２４ｇと６０％オイル中のＮａＨ０．０４ｇのキシレン３４ｍｌ中混合物を６０℃で１時間撹拌させておく。次いで化合物８９、０．６１ｇと、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．０７４ｇと、キサントホス０．０５５ｇとを加え、この混合物を一晩還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＨＣｌ溶液で溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、不溶性物質を濾別し、この生成物を沈降により分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／３０、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。所期の化合物０．６８ｇを得る。
【０２０８】
ＭＨ＋＝６１７；ｔｒ＝９．９６（Ｍ１）。
【実施例１４】
【０２０９】
化合物９２−ＳＡＲ１１７０２６
Ｎ−［３−［（３−クロロ−４−［５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル）チオ］プロピル］メタンスルホンアミド
Ａ）３−［［３−クロロ−４−［５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル］チオ］プロピルメタンスルホネート
化合物９１、０．５８ｇと、トリエチルアミン０．２６ｍｌのＤＣＭ１０ｍｌ中溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド０．１１ｍｌを加え、温度をＡＴに戻しながらこの混合物を一晩撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を緩衝液ｐＨ＝２で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／３５、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化の後、所期の化合物０．５３ｇを得る。
Ｂ）Ｎ−［３−［（３−クロロ−４−［５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル）チオ］プロピル］メタン−スルホンアミド
メタンスルホンアミド０．３ｇと６０％オイル中ＮａＨ０．１２ｇのＤＭＦ１５ｍｌ中溶液を、０℃に冷却し、この前の段階からの化合物０．５２ｇを加え、温度をＡＴに戻しながらこの混合物を５時間撹拌させておく。次いでＮａＩ０．００６ｇを加え、この混合物をＡＴで３０分間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化の後、所期の化合物０．１９ｇを得る。
【０２１０】
ＭＨ＋＝６９４；ｔｒ＝９．９８（Ｍ１）。
【実施例１５】
【０２１１】
化合物９４−ＳＡＲ１２５８５６
６−［２−クロロ−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２、５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
化合物９３、０．３２ｇと、ナトリウム３，３，３−トリフルオロプロパン−１−チオレート０．１ｇと、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．０３６ｇと、キサントホス０．０２７ｇのキシレン２０ｍｌ中混合物を一晩還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＨＣｌ溶液で溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、不溶性物質を濾別し、この生成物を沈降で分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／２０、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。所期の化合物０．１１ｇを得る。
【０２１２】
ＭＨ＋＝６８７；ｔｒ＝１１．８２（Ｍ１）。
【実施例１６】
【０２１３】
化合物９５−ＳＡＲ１１９４３６
Ｎ−［２−［［３−クロロ−４−［５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］−ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル］チオ］エチル］アセトアミド
この化合物は、キシレン２５ｍｌ中の、化合物９３、１ｇと、Ｎ−（２−メルカプトエチル）アセトアミド０．４４ｍｌと、６０％オイル中ＮａＨ０．０６ｇと、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．１１ｇと、キサントホス０．０８４ｇとを用いて、実施例１２に記載の手順に従い調製される。所期の化合物０．５７ｇを得る。
【０２１４】
ＭＨ＋＝６７６；ｔｒ＝９．９４（Ｍ１）。
【実施例１７】
【０２１５】
化合物９６−ＳＡＲ１２４０２９
６−［２−クロロ−４−（エチルチオ）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−［（トリフルオロ−メチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
この化合物は、キシレン２５ｍｌ中の、化合物９３、１ｇと、６０％オイル中ＮａＨ０．０７ｇと、エタンチオール０．１３ｍｌと、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．１１ｇと、キサントホス０．０８４ｇとを用いて、実施例１２に記載の手順に従い調製される。所期の化合物０．４８９ｇを得る。
【０２１６】
ＭＨ＋＝６１９；ｔｒ＝１１．８０（Ｍ１）。
【実施例１８】
【０２１７】
化合物１０２−ＳＡＲ１００９１２
６−［２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
Ａ）６−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロ−メチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
化合物９９、２ｇのＤＣＭ４０ｍｌ中溶液を−２０℃に冷却し、ＢＢｒ３のＤＣＭ中１Ｍ溶液１０．７７ｍｌを窒素雰囲気下で加え、温度をＡＴに戻しながら、この混合物を４８時間撹拌させておく。反応混合物を氷の上に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。所期の化合物２．０４７ｇを得る。
Ｂ）６−［２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
この前の段階からの化合物０．５ｇと、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンヒドロクロリド０．２７ｇと、Ｃｓ２ＳＯ３１．５ｇのアセトニトリル３０ｍｌ中混合物を一晩還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／３０、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。所期の化合物０．０５ｇを得る。
【０２１８】
ＭＨ＋＝６１４；ｔｒ＝７．１４（Ｍ１）。
【実施例１９】
【０２１９】
化合物１０３−ＳＡＲ１５７１０２
６−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
実施例１８の段階Ａで得た化合物０．４５ｇと、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート０．３８ｇと、ＮａＨＣＯ３０．２８ｇのＥｔＯＨ１４ｍｌ中混合物を２時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／３０、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化後、所期の化合物０．１４５ｇを得る。
【０２２０】
ＭＨ＋＝６２５；ｔｒ＝１０．８７（Ｍ１）。
【実施例２０】
【０２２１】
化合物１１１−ＳＳＲ１５４２６６
６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２−［４−（トリフルオロ−メチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
Ａ）６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
化合物６４、４．５ｇのＤＣＭ８３ｍｌ中溶液を−２０℃に冷却し、ＢＢｒ３のＤＣＭ中１Ｍ溶液２４．７５ｍｌを窒素雰囲気下で加え、温度をＡＴに戻しながらこの混合物を４８時間撹拌させておく。反応混合物を氷上に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。所期の化合物４．５５ｇを得る。
Ｂ）６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２−［４−（トリ−フルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
６０％オイル中ＮａＨ０．０２ｇを、この前の段階からの化合物０．２ｇのジオキサン２０ｍｌ中混合物に加え、この混合物をＡＴで１時間３０分の間撹拌させておく。Ｃｓ２ＣＯ３０．３７ｇを加え、次いで２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンヒドロクロリド０．１ｇを加え、この混合物を２時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化後、所期の化合物０．２４ｇを得る。
【０２２２】
ＭＨ＋＝６０２；ｔｒ＝８．６７（Ｍ１）。
【実施例２１】
【０２２３】
化合物１２１−ＳＡＲ１３７３３８Ａ
６−［４−［（２−アミノエチル）チオ］−２−クロロフェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリ−フルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オンヒドロクロリド
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［２−［（３−クロロ−４−［５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロ−メチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル］フェニル］チオ］エチル］−カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−メルカプトエチル）カルバメート３．３３ｍｌと、６０％オイル中ＮａＨ０．３１ｇの、キシレン５０ｍｌ中混合物を、６０℃で１時間撹拌させておく。次いで化合物８９、４．６３ｇと、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．５６ｇと、キサントホス０．４ｇを加え、この混合物を一晩還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＨＣｌ溶液で溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、不溶性物質を濾別し、この生成物を沈降で分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／４０、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化後、所期の化合物４．１５ｇを得る。
Ｂ）６−［４−［（２−アミノエチル）チオ］−２−クロロフェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリ−フルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オンヒドロクロリド
この前の段階からの化合物４．１５ｇと、塩化エチルのＤＣＭ１５ｍｌ中２Ｎ溶液４３．２７ｍｌの混合物をＡＴで２時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテルで溶解し、形成した沈殿物を回転乾燥する。所期の化合物２５６ｇを得る。
【実施例２２】
【０２２４】
化合物１２２−ＳＡＲ１３７５２９
６−［２−クロロ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ］フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
遊離塩基の形態での化合物１２１、０．４ｇと、ホルムアルデヒドの３７％水溶液０．１１ｍｌと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．８９ｇのＴＨＦ２５ｍｌ中混合物をＡＴで一晩撹拌させておく。次いでＭｅＯＨ３０ｍｌを加え、混合物を３０分間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、３０％ＮａＯＨの添加により水相をアルカリ化し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化後、所期の化合物０．２７７ｇを得る。
【実施例２３】
【０２２５】
化合物１２３−ＳＡＲ１３９２９６
６−（２−クロロ−４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン
遊離塩基の形態での化合物１２１、０．４５ｇと、アセトアルデヒド０．１１ｍｌと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．３３ｇのＴＨＦ２５ｍｌ中混合物をＡＴで一晩撹拌させておく。次いでＭｅＯＨ３０ｍｌを加え、混合物を３０分間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で溶解し、３０％ＮａＯＨの添加により水相をアルカリ化し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。所期の化合物０．０６１ｇを得る。
【実施例２４】
【０２２６】
化合物１２５−ＳＡＲ１３９２９８
Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝メタン−スルホンアミド
メタンスルホニルクロリド０．０６ｍｌを、遊離塩基の形態での化合物１２１、０．４ｇと、トリエチルアミン０．１８ｍｌのＤＣＭ１５ｍｌ中混合物に加え、混合物をＡＴで３時間撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％ＨＣｌ溶液で溶解し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。所期の化合物０．２９４ｇを得る。
【実施例２５】
【０２２７】
化合物１２６−ＳＡＲ１４０５５９
Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝ホルムアミド
無水酢酸０．７１ｍｌを、化合物１２１、０．４５ｇのギ酸１．６９ｍｌ中溶液に滴加し、この混合物をＡＴで一晩撹拌させておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を氷冷の水で溶解し、ＮａＯＨ濃縮溶液の添加により水相をアルカリ化し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発分離する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／５、Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて溶出を行う。イソエーテルからの結晶化後、所期の化合物０．３２ｇを得る。
【０２２８】
以下の表は、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造および物理的特性を例示している。この表において：
−Ｍｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｎＢｕおよびｔＢｕはそれぞれ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基を表す。
【０２２９】
【表１２】
化合物番号７：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１８：ｄ：６Ｈ；２．８６：ｓｐｔ：１Ｈ；５．０７：ｍｔ：２Ｈ；７．２２：ｍｔ：４Ｈ；７．３７−７．７７：ｕｐ：８Ｈ。
化合物番号８：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２５：ｓ：９Ｈ；５．０６：ｍｔ：２Ｈ；７．１４−７．８１：ｕｐ：１２Ｈ。
化合物番号１３：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．２３：ｍｔ：２Ｈ；７．４０−７．８０：ｕｐ：１２Ｈ。
化合物番号１６：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．２５：ｍｔ：２Ｈ；７．３７−７．８２：ｕｐ：１１Ｈ。
化合物番号２３：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．２１：ｍｔ：２Ｈ；７．２８−７．９４：ｕｐ：１２Ｈ。
化合物番号３８：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１８：ｄ：６Ｈ；２．８６：ｓｐｔ：１Ｈ；５．０７：ｍｔ：２Ｈ；７．１４−７．７４：ｕｐ：１２Ｈ。
化合物番号３９：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８８：ｔ：３Ｈ；１．２９：ｍｔ：２Ｈ；１．５２：ｍｔ：２Ｈ；２．５５：ｍｔ：２Ｈ；７．０１−７．８５：ｕｐ：１２Ｈ。
化合物番号４０：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．２４：ｍｔ：２Ｈ；７．２２−７．８８：ｕｐ：１１Ｈ。
化合物番号４１：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．１６：ｍｔ：２Ｈ；７．３０−７．７３：ｕｐ：１２Ｈ。
化合物番号４２：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．１６：ｍｔ：２Ｈ；７．２１−７．８０：ｕｐ：１２Ｈ。
化合物番号４４：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４５：ｓ：３Ｈ；５．２３：ｍｔ：２Ｈ；７．２３：ｄ：２Ｈ；７．３６：ｄ：２Ｈ；７．４６：ｓ：１Ｈ；７．５３：ｍｔ：３Ｈ；７．６５−７．７８：ｕｐ：４Ｈ。
化合物番号４５：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４５：ｓ：３Ｈ；５．２６：ｕｐ：２Ｈ；７．２３：ｄ：２Ｈ；７．３６：ｄ：２Ｈ；７．４６：ｓ：１Ｈ；７．４９−７．７９：ｕｐ：６Ｈ。
化合物番号４６：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４５：ｓ：３Ｈ；５．１６：ｍｔ：２Ｈ；７．２３：ｄ：２Ｈ；７．３１−７．４０：ｕｐ：４Ｈ；７．４２−７．５７：ｕｐ：４Ｈ；７．６５−７．７２：ｕｐ：２Ｈ。
化合物番号６０：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．２１：ｍｔ：２Ｈ；７．３２−７．５３：ｕｐ：１０Ｈ；７．６１−７．７０：ｕｐ：２Ｈ。
化合物番号６２：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．７４：ｓ：３Ｈ；５．１６：ｍｔ：２Ｈ；６．９１：ｄ：２Ｈ；７．３０−７．５５：ｕｐ：８Ｈ；７．６１−７．７０：ｕｐ：２Ｈ。
化合物番号６５：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．７３：ｓ：３Ｈ；５．２０：ｍｔ：２Ｈ；６．９２：ｄ：２Ｈ；７．３６：ｄ：２Ｈ；７．４２−７．５６：ｕｐ：４Ｈ；７．６１−７．７９：ｕｐ：４Ｈ。
化合物番号６６：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．２０：ｍｔ：２Ｈ；７．２１：ｔ：２Ｈ；７．３１−７．５５：ｕｐ：８Ｈ；７．６３：ｍｔ：１Ｈ；７．７２：ｄ：２Ｈ。
化合物番号７７：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．９２：ｍｔ：２Ｈ；３．８８：ｍｔ：２Ｈ；５．２１：ｍｔ：２Ｈ；７．３７−７．７９：ｕｐ：１２Ｈ。
化合物番号８９：ＳＡＲ１１２７５３：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４０：ｓ：３Ｈ；５．１８：ｒｄ：２Ｈ；７．１８：ｄ：２Ｈ；７．３１：ｄ：２Ｈ；７．４０：ｓ：１Ｈ；７．４８：ｄ：２Ｈ；７．５５：ｄ：１Ｈ；７．６１：ｒｄ：１Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ；７．７３：ｄ：１Ｈ。
化合物番号９１：ＳＡＲ１１５９３５：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６７：ｔ：２Ｈ；２．４５：ｓ：３Ｈ；３．０３：ｔ：２Ｈ；３．４７：ｍｔ：２Ｈ；４．６１：ｔ：１Ｈ；５．２２：ｒｄ：２Ｈ；７．２２：ｄ：２Ｈ；７．２８：ｒｄ：１Ｈ；７．３１−７．３６：２ｍｔ：３Ｈ；７．４０：ｓ：１Ｈ；７．５３：ｄ：３Ｈ；７．７３：ｄ：２Ｈ。
化合物番号９３：ＳＡＲ１１８６６６：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４０：ｓ：３Ｈ；５．１５：ｒｄ：２Ｈ；７．１８：ｄ：２Ｈ；７．３２：ｄ：２Ｈ；７．４２：２ｍｔ：３Ｈ；７．５５：ｄ：１Ｈ；７．６１：ｒｄ：１Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ；７．７３：ｄ：１Ｈ。
化合物番号９５：ＳＡＲ１１９４３６：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．７２：ｓ：３Ｈ；２．３９：ｓ：３Ｈ；３．００：ｍｔ：２Ｈ；３．１７：ｍｔ：２Ｈ；５．１５：ｒｄ：２Ｈ；７．１８：ｄ：２Ｈ；７．２９：２ ｍｔ：３Ｈ；７．３５：ｓ：１Ｈ；７．３７：ｄ：１Ｈ；７．４１：ｄ：２Ｈ；７．４９：ｄ：１Ｈ；７．６７：ｄ：２Ｈ；８．０５：ｔ：１Ｈ。
化合物番号９７：ＳＡＲ１１９４３５：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６１：ｍｔ：２Ｈ；２．４０：ｓ：３Ｈ；２．９７：ｔ：２Ｈ；３．４２：ｍｔ：２Ｈ；４．５３：ｔ：１Ｈ；５．１５：ｒｄ：２Ｈ；７．１３−７．３３：ｕｐ：６Ｈ；７．３６：ｓ：１Ｈ；７．４２：ｄ：２Ｈ；７．４８：ｄ：１Ｈ；７．６７：ｄ：２Ｈ。
化合物番号９９：ＳＳＲ１５６５１５：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４０：ｓ：３Ｈ；３．７０：ｓ：３Ｈ；５．２０：ｒｄ：２Ｈ；６．９２：ｄ：１Ｈ；６．９８：ｄ：１Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２９：ｄ＋ｍｔ：３Ｈ；７．４８：ｄ＋ｍｔ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１００：ＳＳＲ１５６５１６：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４０：ｓ：３Ｈ；３．７１：ｓ：３Ｈ；５．１：ｒｄ：２Ｈ；６．９１：ｒｄ：１Ｈ；６．９７：ｄ：１Ｈ；７．１６：ｄ：２Ｈ；７．２３−７．５４：ｕｐ：８Ｈ。
化合物番号１０１：ＳＳＲ１５６５１７：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４２：ｓ：３Ｈ；３．７１：ｓ：３Ｈ；８．１４：ｒｄ：２Ｈ；６．９２：ｒｄ：１Ｈ；６．９８：ｄ：１Ｈ；７．１７：ｍｔ：２Ｈ；７．２８：２ｍｔ：３Ｈ；７．４２：ｄ：２Ｈ；７．４９：ｄ：１Ｈ；７．６７：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１０２：ＳＡＲ１００９１２：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．１２：ｓ：６Ｈ；２．３９：ｓ：３Ｈ；２．５１：ｔ：２Ｈ；３．９９：ｔ：２Ｈ；５．１７：ｒｄ：２Ｈ；６．９１：ｒｄ：１Ｈ；６．９８：ｄ：１Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２９：ｄ＋ｍｔ：３Ｈ；７．４３−７．５３：ｕｐ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１０４：ＳＡＲ１０１３８４：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．０６：ｓ：３Ｈ；２．４１：ｓ：３Ｈ；２．７５：ｔ：２Ｈ；４．１０：ｔ：２Ｈ；５．７：ｒｄ：２Ｈ；６．９３：ｒｄ：１Ｈ；７．００：ｄ：１Ｈ；７．１６：ｄ：２Ｈ；７．２９：ｄ＋ｍｔ：３Ｈ；７．４８：ｄ：３Ｈ；７．６８：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１０５：ＳＡＲ１０５５６７：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４６：ｓ：３Ｈ；２．４８：ｓ：３Ｈ；５．２２：ｒｄ：２Ｈ；７．１８−２．３０：ｕｐ：４Ｈ；７．３１−７．４１：ｕｐ：３Ｈ；７．５３：ｄ：３Ｈ；７．７３：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１０７：ＳＡＲ１０５５６５：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４６：ｓ：３Ｈ；２．４８：ｓ：３Ｈ；５．２０：ｒｄ：２Ｈ；７．２０−７．３２：ｕｐ：３Ｈ；７．３３−７．３９：ｕｐ：３Ｈ；７．４６：ｄ：２Ｈ；７．５３：ｄ：１Ｈ；７．７２：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１１３：ＳＡＲ１２４０３０：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６５：ｕｐ：２Ｈ；２．８１：ｓ：３Ｈ；２．９６：ｍｔ：４Ｈ；５．１７：ｒｄ：２Ｈ；７．０２：ｔ：１Ｈ；７．２７：２ｄ：４Ｈ；７．３７−７．５３：ｕｐ：４Ｈ；７．５６−７．７５：ｕｐ：４Ｈ。
化合物番号１１６：ＳＡＲ１２２８４８：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６６：ｍｔ：２Ｈ；２．８３：ｓ：３Ｈ；２．９７：ｍｔ：４Ｈ；５．１８：ｒｄ：２Ｈ；７．０１：ｔ：１Ｈ；７．２８：２ｄ：４Ｈ；７．４１：ｓ：３Ｈ；７．４４−７．５３：ｕｐ：３Ｈ；７．６３：ｍｔ：１Ｈ；７．６９：ｄ：１Ｈ。
化合物番号１２１：ＳＡＲ１３７３３８Ａ：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．２３：ｂｓ：２Ｈ；２．４５：ｓ：３Ｈ；２．７：ｔ：２Ｈ；３．０１：ｔ：２Ｈ；５．２３：ｒｄ：２Ｈ；７．２２：ｄ：２Ｈ；７．３１：ｄ：１Ｈ；７．３２−７．３７：ｕｐ：３Ｈ；７．４１：ｓ：１Ｈ；７．５−７．５６：ｕｐ：３Ｈ；７．７３：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１２２：ＳＡＲ１３７５２９：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．０８：ｓ：６Ｈ；２．３７：ｔ：２Ｈ；２．４０：ｓ：３Ｈ；３．０５：ｔ：２Ｈ；５．１７：ｒｄ：２Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２５：ｄ：１Ｈ；７．２７−７．３４：ｕｐ：３Ｈ；７．３６：ｓ：１Ｈ；７．４５−７．５１：ｕｐ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１２３：ＳＡＲ１３９２９６：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８５：ｔ：６Ｈ；２．３２−２．５：ｕｐ：４Ｈ；２．４：ｓ：３Ｈ；２．５２：ｔ：２Ｈ；３．０２：ｔ：２Ｈ；５．１８：ｒｄ：２Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２２−７．４１：ｕｐ：５Ｈ；７．４２−７．５４：ｕｐ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１２４：ＳＡＲ１４０３０８：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８６：ｄ：６Ｈ；２．４：ｓ：３Ｈ；２．６．−２．７４：ｕｐ：３Ｈ；３．０２：ｔ：２Ｈ；５．１８：ｒｄ：２Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２３−７．３４：ｕｐ：４Ｈ；７．３６：ｓ：１Ｈ；７．４８：ｄ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１２５：ＳＡＲ１３９２９８：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４：ｓ：３Ｈ；２．８５：ｓ：３Ｈ；３．０８：ｓ：４Ｈ；５．２：ｒｄ：２Ｈ；７．１８：ｄ：２Ｈ；７．２２−７．４：ｕｐ：６Ｈ；７．４４−７．６１：ｕｐ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ。
化合物番号１２６：ＳＡＲ１４０５５９：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４：ｓ：３Ｈ；３．０３：ｔ：２Ｈ；３．２：ｔ：２Ｈ；５．１８：ｒｄ：２Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２５−７．３９：ｕｐ：５Ｈ；７．４４−７．５５：ｕｐ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ；７．９７：ｓ：１Ｈ；８．１７：ｔ：１Ｈ。
化合物番号１２７：ＳＡＲ１４２０６１：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．３９：ｓ：３Ｈ；３．１２：ｔ：２Ｈ；３．３２：ｑ：２Ｈ；５．１８：ｒｄ：２Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２６−７．３９：ｕｐ：５Ｈ；７．４５−７．５４：ｕｐ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ；９．５８：ｔ：１Ｈ。
化合物番号１２８：ＳＡＲ１４２０６２：１Ｈ ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．５５−０．６６：ｕｐ：４Ｈ；１．４５：ｍｔ：１Ｈ；２．４：ｓ：３Ｈ；３．０１：ｔ：２Ｈ；３．１７：ｔ：２Ｈ；５．１８：ｒｄ：２Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２６−７．３８：ｕｐ：５Ｈ；７．４４−７．５５：ｕｐ：３Ｈ；７．６９：ｄ：２Ｈ；８．２８：ｔ：１Ｈ。
【０２３０】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４年、３５０、２４０−２４４頁）に記載されている実験条件において、ヒトまたはげっ歯類のカンナビノイドＣＢ１受容体に対し非常に優れたインビトロでの親和性を有する（ＩＣ５０≦５．１０−７Ｍ）。
【０２３１】
式（Ｉ）の化合物の拮抗薬としての性質は、Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０、１３９７３−１３９８０頁、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、２７８、８７１−８７８頁およびＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、２７２、２２３３０−２２３３９頁に記載されているアデニル酸シクラーゼ阻害モデルにおいて得られた結果により実証された。
【０２３２】
式（Ｉ）の化合物とＣＢ１受容体との脳内に表れるインビボでの相互作用は、Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ Ｍ．ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４年、３５０、２４０−２４４頁、Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ Ｍ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９５年、５６、１９４１−１９４７頁およびＲｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４年、３１０、９０５−９１４頁に記載されているように、静脈内投与後または経口投与後の［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０のマウスのエキソビボ結合試験によって決定される。
【０２３３】
式（Ｉ）の化合物とＣＢ１受容体との末梢に表れるインビボでの相互作用は、Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４年、３１０、９０５−９１４頁に記載されているように、経口投与後の消化器通過に対するＣＰ５５９４０阻害効果のマウスの逆転試験によって決定される。
【０２３４】
式（Ｉ）の化合物の毒性は、薬物としてのこの使用と両立する。
【０２３５】
したがって、この態様の別のものによれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容可能な酸とこれとの付加塩、または式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含む、ヒトまたは獣医学用の医薬のための薬物に関する。
【０２３６】
したがって、本発明による化合物は、ヒトまたは動物（特に、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジを非限定的に含む哺乳動物）におけるカンナビノイドＣＢ１受容体が関与する疾患の治療または予防において使用することができる。
【０２３７】
例として、非限定的に挙げると、式（Ｉ）の化合物は、特に不安、うつ、気分障害、不眠症、せん妄状態、妄想障害、精神病全般、統合失調症、多動性の児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含めた精神病性障害の治療において向精神薬物として、さらにに向精神物質の使用に伴う障害、特にアルコール依存症およびニコチン依存症を含めた物質乱用および／または物質依存症の場合の治療のためにも使用することができる。
【０２３８】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、偏頭痛、ストレス、心身症、不安発作、てんかん、運動不全、特に運動障害またはパーキンソン病、振盪およびジストニアなどの治療のための薬物として使用することができる。
【０２３９】
本発明による式（Ｉ）の化合物はまた、記憶障害、認知障害の治療、特に老年痴呆およびアルツハイマー病の治療、さらに注意または意識障害の治療における薬物としても使用することができる。さらに式（Ｉ）の化合物は、虚血および頭側の外傷の治療、ならびに舞踏病、ハンチントン舞踏病およびトゥーレット症候群を含めた急性または慢性の神経変性疾患の治療において神経保護薬として使用してもよい。
【０２４０】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、疼痛、すなわち神経因性疼痛、急性の末梢性疼痛、炎症性の起源による慢性疼痛、および抗癌治療により引き起こされる疼痛などの治療において薬物として使用することができる。
【０２４１】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害（糖、炭水化物、薬物、アルコールまたはあらゆる食欲増進物質に対する欲求）および／または摂食行動の障害の治療および予防、特に肥満または過食症の治療、さらにＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病の治療、ならびに異脂肪血症およびメタボリック症候群の治療のための、ヒトのまたは獣医学用の医薬における薬物として使用することができる。したがって本発明による式（Ｉ）の化合物は、肥満と肥満に伴うリスク、特に循環器系のリスクの治療および予防に使用することができる。
【０２４２】
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、消化器疾患、下痢障害、潰瘍、嘔吐、膀胱および尿の障害、慢性肝硬変などの肝疾患、線維症、肝臓の脂肪変性または脂肪性肝炎、さらに内分泌起源の障害、循環器障害、低血圧、アテローム動脈硬化、出血性ショック、敗血性ショック、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、レイノー症候群、緑内障、受胎能障害、妊娠の中断、早産、炎症性の症状、免疫系疾患、特に関節リウマチ、反応物性関節炎などの自己免疫性疾患および神経炎症性疾患、脱髄を起こす疾患、多発性硬化症、脳炎などの伝染性疾患およびウイルス性疾患、脳卒中の治療および予防における薬物として、さらに抗癌化学療法のため、ギランバレー症候群の治療のため、ならびに骨疾患および骨粗鬆症の治療のための薬物としても使用することができる。
【０２４３】
さらに本発明による式（Ｉ）の化合物は、薬物による心毒性に対する保護作用のために使用することができる。
【０２４４】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、最も特に、精神病性障害、特に統合失調症、注意障害および意識障害、多動性の児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療のため、食欲障害および肥満の治療のため、記憶障害および認知障害の治療のため、物質への依存症の治療とその使用の中止、特にアルコール依存症、ニコチン依存症、断酒、禁煙などの治療のため、急性または慢性の神経変性疾患の治療のために使用することができる。
【０２４５】
より詳細には、本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害、代謝障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリック症候群、異脂肪血症、消化器疾患、炎症性の症状、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症およびニコチン依存症の治療および予防に使用することができる薬物の調製において使用することができる。
【０２４６】
この態様のうちの一つによると、本発明は、上に示した障害および疾患の治療のための、式（Ｉ）の化合物、医薬として許容可能なこの塩、またはこの溶媒和物もしくは水和物の使用に関する。
【０２４７】
この態様の別のものによると、本発明は、本発明による化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。このような医薬組成物は、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量、または前記化合物の医薬として許容可能な塩、または溶媒和物もしくは水和物、さらに少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤を含有する。
【０２４８】
前記賦形剤は、医薬上の形態、所望する投与の方法に応じて、当業者には既知の通常の賦形剤から選択される。
【０２４９】
本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）化合物に加えて、上に示した障害および疾患の治療において使用することができる１種（以上）の他の有効成分（複数可）を含有することができる。
【０２５０】
したがって、以下の治療薬の種類の１つから選択される１種（以上）の有効成分（複数可）と組み合わせて、本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物も本発明の対象である。
−別のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬またはカンナビノイドＣＢ１受容体のアロステリックモジュレーター、
−カンナビノイドＣＢ２受容体モジュレーター、
−アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬、
−変換酵素阻害薬、
−カルシウム拮抗薬、
−利尿薬、
−β受容体遮断薬、
−抗高脂血症薬または抗高コレステロール血症薬、
−抗糖尿病剤、
−別の抗肥満薬剤または代謝障害に作用する薬剤、
−ニコチン作用剤、部分的ニコチン作用剤、
−抗うつ剤、抗精神病薬、抗不安薬、
−抗癌剤または抗増殖性薬剤、
−オピオイド拮抗薬、
さらに：
−記憶改善剤、
−アルコール依存症または禁断症状の治療に使用することができる薬剤、
−骨粗鬆症の治療に使用することができる薬剤、
−非ステロイド性抗炎症剤またはステロイド性抗炎症剤、
−抗感染薬、
−鎮痛薬、
−抗喘息薬。
【０２５１】
「アンジオテンシンＩＩ ＡＴ１受容体拮抗薬」という表現は、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタンまたはバルサルタンなどの化合物を意味することを意図し、これらの化合物は、それぞれ、それ自体が、ヒドロクロロチアジドなどの利尿薬と組み合わせることが可能である。
【０２５２】
「変換酵素阻害剤」という用語は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルまたはゾフェノプリルなどの化合物を意味することを意図し、これらの化合物は、それぞれ、それ自体が、ヒドロクロロチアジドもしくはインダパミドなどの利尿薬、またはアムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピンもしくはベラパミルなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせることが可能である。
【０２５３】
「カルシウム拮抗薬」という用語は、アムロジピン、アラニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、ジルチアゼム、エホニジピン塩酸塩エタノール、ファスジル、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン塩酸塩、マニジピン、ミベフラジル塩酸塩、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、テロジリンまたはベラパミルなどの化合物を意味することを意図する。
【０２５４】
「β受容体遮断薬」という用語は、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブニトロロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、クロラノロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボブノロール、レボモプロロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、サルメテロール、ソタロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、キサモテロールまたはキシベノロールなどの化合物を意味することを意図する。
【０２５５】
「抗高脂血症薬」または「抗高コレステロール血症薬」という用語は、アルフィブラート、ベクロブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラートまたはフェノフィブラートなどのフィブラート類；アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン類（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）；またはアシピモックス、ニコチン酸アルミニウム、アザコステロール、コレスチラミン、デキシトロチロキシン、メグルトール、ニセリトロール、ニコクロネート、ニコチン酸、β−シトステロールもしくはチアデノールなどの化合物から選択される化合物を意味することを意図する。
【０２５６】
「抗糖尿病剤」という用語は、以下の種類のうちの１つに属する化合物を意味することを意図する：スルホニル尿素、ビグアニジン、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、メチグリニド、例えば、アカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブゾール、グリミジン、メタヘキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾンまたはボグリボースなど、さらにインスリンおよびインスリン類似体。
【０２５７】
「抗肥満症剤または代謝障害に作用する薬剤」という表現は、アンフェプラモン、ベンフルオレックス、ベンズフェタミン、インダノレックス、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェタミン、Ｄ−ノルシュードエフェドリン、シブトラミン、トピラメート、リパーゼ阻害剤（オーリスタットセチリスタット）、ＰＰＡＲ作用薬（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作用薬）、ドーパミン作用薬、レプチン受容体作用薬、セロトニン再取り込み阻害薬、β−３作用薬、ＣＣＫ−Ａ作用薬、ＮＰＹ阻害薬、ＭＣ４受容体作用薬、ＭＣＨ（メラニン濃縮ホルモン）受容体拮抗薬、オレキシン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、１１βＨＳＤ（１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤）、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害薬、ヒスタミンＨ３拮抗薬（または逆作用薬）、ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質）受容体作用薬、グレリンモジュレーター、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、甲状腺ホルモン作用薬、グルココルチコイド受容体拮抗薬、ステアロイル−ＣｏＡ−デサチュラーゼ（ＳＣＤ）阻害薬、リン酸輸送体、グルコース輸送体、脂肪酸輸送体またはジカルボン酸輸送体のモジュレーター、５ＨＴ２拮抗薬、５ＨＴ６拮抗薬またはボンベシン作用剤などの化合物を意味することを意図する。
【０２５８】
「オピオイド拮抗薬」という用語は、ナルトレキソン、ナロキソンまたはナルメフェンなどの化合物を意味することを意図する。
【０２５９】
「アルコール依存症および禁断症状の治療に使用することができる薬剤」という表現は、アカンプロセート、ベンゾジアゼピン、β−遮断薬、クロニジンまたはカルバマゼピンを意味することを意図する。
【０２６０】
「骨粗鬆症を治療するために使用することができる薬剤」という表現は、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネートまたはリセドロネートなどの例えばビスホスホネートを意味することを意図する。
【０２６１】
本発明によれば、抗高脂血症性、抗高コレステロール血症性、抗糖尿病性または抗肥満性を有する他の化合物を組み合わせることもできる。より具体的には、以下の種類のうちの１つに属する化合物を組み合わせることができる：
ＰＴＰ１ Ｂ（タンパク質チロシンホスファーゼ−１Ｂ）阻害薬、ＶＰＡＣ２受容体作用薬、ＧＬＫモジュレーター、レチノイドモジュレーター、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害薬、グルカゴン拮抗薬、グルコース−６−ホスフェート阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＫＤ）活性剤、ＲＸＲ、ＦＸＲまたはＬＸＲのモジュレーター、ＳＧＬＴ（ナトリウム依存性グルコース輸送体）阻害薬、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル伝達タンパク質）阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、トリグリセリド合成阻害薬、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発物質、ＩＢＡＴ阻害薬、ＦＢＰａｓｅ（フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ）阻害薬、ＣＡＲＴ（コカイン−アンフェタミン調節転写物）モジュレーター、ＭＣ４（メラノコルチン４）モジュレーターおよびオレキシン受容体拮抗薬。
【０２６２】
本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物、またはこの溶媒和物もしくは水和物の１つ、および組み合わせた他の有効成分は、同時に、独立して、または時間をかけて逐次的に投与することができる。
【０２６３】
「同時使用」という用語は、１つの同じ医薬形態内に含まれた、本発明による組成の化合物を投与することを意味することを意図する。
【０２６４】
「独立した使用」という用語は、それぞれが独立した医薬形態内に含まれた、本発明による組成の２つの化合物を同時に投与することを意味することを意図する。
【０２６５】
「時間をかけて逐次的に使用」という用語は、１つの医薬形態内に含まれた、本発明の組成物の第１の化合物と、次いで別個の医薬形態内に含まれた、本発明による組成の第２の化合物を逐次的に投与することを意味することを意図する。この場合、本発明による組成の第１の化合物の投与と、本発明による同じ組成の第２の化合物の投与の間に経過した時間は、全般的に２４時間を上回らない。
【０２６６】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局在、気管内、鼻腔内、経皮または直腸からの投与のための、本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の有効成分、場合によってはこの可能な溶媒和物または水和物は、上記障害または疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに対して、従来の医薬賦形剤と共に混合物として、単位投与形態で投与することができる。
【０２６７】
適切な単位投与形態は、錠剤、軟質カプセルもしくは硬質カプセル、粉末、粒剤および経口溶液もしくは懸濁液などの経口投与のための形態、舌下、頬側、気管内、眼内および鼻腔内からの投与形態、吸入による投与のための形態、局所的、経皮、皮下、筋肉または静脈内からの投与の形態、直腸からの投与の形態およびインプラントを含む。局所的な施用のため、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【０２６８】
一例として、錠剤の形態における、本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含んでもよい：
本発明による化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
コーンスターチ：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
【０２６９】
経口投与により、一日あたり投与される有効成分の用量は、１つまたは複数回での投与の場合、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇに達することができる。
【０２７０】
より高いまたはより低い用量が適切である特定の場合が存在することもあるが、このような用量もなお本発明の範囲を脱してはいない。通常の習慣によれば、各患者に対して適切な用量は、投与の方法ならびに前記患者の体重および反応に応じて医師により決定される。
【０２７１】
別の態様によれば、本発明はまた、本発明による化合物の有効量、または水和物もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、上記の病態を治療する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に相当する化合物、
【化４３】
（式中、
−Ｒ１は、
・置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル；
・置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオから独立して選択される置換基により１回以上置換されている非芳香族の（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基；
・置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、ＣＨ２−ＮＨＡｌｋ基、−ＣＨ２Ｎ（Ａｌｋ）２基、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から、またはフェニル基、フェノキシ基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基もしくはチアジアゾリル基（前記の基は置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより１回以上置換されている。）から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニル；
・置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基およびＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によりフェニル上で１回以上置換されているベンジル；
・置換されていないか、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される置換基によりフェニル上で１回または複数回置換されているフェネチル；
・ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル、
・ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾチエニルおよびチエノ［３，２−ｂ］チエニル（前記の基は、置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、シアノ、ニトロおよびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回以上置換されている。）から選択される芳香族の複素環式基
であり；
−Ｒ２は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり；
−Ｒ３は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり、
−Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
−Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ８基または−ＳＡｌｋ基であり、
−Ｒ６は、ヒドロキシル、−ＮＲ７Ｒ８基、ＮＲ７ＣＯＲ８基または−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ９基であり、
−Ｒ７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−Ｒ８は、水素原子、Ａｌｋ基または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
−Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−ｍは、２または３であり、
−ｎは、０、１または２であり、
−Ａｌｋは、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである、
請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオから独立して選択される置換基により１回以上置換されている非芳香族の（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環式基であり、
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである、
請求項１に記載の式（ＩＢ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、ＣＨ２−ＮＨＡｌｋ基、−ＣＨ２Ｎ（Ａｌｋ）２基、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から；またはフェニル基、フェノキシ基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基もしくはチアジアゾリル基（前記の基は、置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより１回以上置換されている。）から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり、
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである、
請求項１に記載の式（ＩＣ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基およびＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によりフェニル上で１回以上置換されているベンジルであり、
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである、
請求項１に記載の式（ＩＤ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾチエニルおよびチエノ［３，２−ｂ］チエニル（前記の基は、置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、シアノ、ニトロおよびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回以上置換されている。）から選択される芳香族の複素環式基であり、
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである、
式（ＩＥ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項７】
−Ｒ１が、
・（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル；
・置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル基、アダマンチルにより置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
・置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、ＣＨ２Ｎ（Ａｌｋ）２基、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から；またはフェニル基、トリアゾリル基もしくはチアジアゾリル基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニル；
・置換されていないか、またはハロゲン原子およびＡｌｋ基から独立して選択される置換基によりフェニル上で１回以上置換されているベンジル；
・ピリジル、チエノ［３，２−ｂ］チエニルおよびベンゾチエニル（前記の基は、置換されていないか、またはハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基により置換されている。）から選択される芳香族の複素環式基
であり、
−Ｒ２が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基により、一置換または二置換されているフェニルであり、
−Ｒ３が、ハロゲン原子、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基により一置換または二置換されているフェニルであり、
−Ｒ４が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
−ｎが、０、１または２であり、
−Ａｌｋが、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−置換基ｍ、Ｒ５およびＲ６が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項８】
−Ｒ１が
・ １−プロピルブチル；
・ シクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル；アダマンタン−１−イル；
・ フェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル、４−（エチルチオ）フェニル、３−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ］フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−［［エチル（プロピル）アミノ］−メチル］フェニル、４−［［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル］フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−（メトキシカルボニル）フェニル、ビフェニル−４−イル、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル；
・ ベンジル、［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル；
・ ピリジン−４−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル、５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル；
であり、
−Ｒ２が４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−（メチルチオ）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−［［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ］フェニル、４−［（プロピルスルホニル）オキシ］フェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル、４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル、４−［（２−アセトアミドエチル）チオ］フェニルまたは４−［［３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル］チオ］フェニル；であり、
−Ｒ３が２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル、２−クロロ−４−（エチルチオ）フェニル、２−クロロ−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル、２−クロロ−４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル、２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［（２−アセトアミドエチル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル］チオ］フェニル、４−［（２−アミノエチル）チオ］−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−（イソプロピルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［（２−ホルムアミドエチル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル］チオ］フェニルまたは２−クロロ−４−［［２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル］チオ］フェニル；であり、
−Ｒ４が、水素原子、メチル、メトキシまたはヒドロキシルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項９】
−Ｒ１が
・ ４−イソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル；
であり、
−Ｒ２が４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−（メチルチオ）フェニル、４−［［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ］フェニル、４−［（プロピルスルホニル）オキシ］フェニルまたは４−［［３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル］−チオ］フェニル；であり、
−Ｒ３が２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル、２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル、２−クロロ−４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル、２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［（２−アセトアミドエチル）チオ］フェニル、４−［（２−アミノエチル）チオ］−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−（イソプロピルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［（２−ホルムアミドエチル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル］チオ］フェニルまたは２−クロロ−４−［［２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル］チオ］フェニル；であり、
−Ｒ４が水素原子である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項１０】
− ５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピルベンジル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピルベンジル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−２−（４−ブチルベンジル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ４−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニル−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
− ４−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニルプロパン−１−スルホネート；
− ＳＡＲ１１２７５３：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１１５９３５：６−｛２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル｝−５−［４−（メチルチオ）−フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１１８６６６：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１１９４３６：Ｎ−（２−｛［３−クロロ−４−（５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェニル］チオ｝エチル）アセトアミド；
− ＳＡＲ１１９４３５：６−｛２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＳＲ１５６５１５：６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＳＲ１５６５１６：６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＳＲ１５６５１７：６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１００９１２：６−｛２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１０１３８４：６−｛２−クロロ−４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１０５５６７：６−［２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１０５５６５：６−［２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１２４０３０：Ｎ−［３−（｛４−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニル｝チオ）プロピル］メタンスルホンアミド；
− ＳＡＲ１２２８４８：Ｎ−｛３−［（４−｛６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル｝フェニル）チオ］プロピル｝メタンスルホンアミド；
− ＳＡＲ１３７３３８：６−｛４−［（２−アミノエチル）チオ］−２−クロロフェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１３７５２９：６−（２−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１３９２９６：６−（２−クロロ−４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ｝フェニル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１４０３０８：６−（２−クロロ−４−｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］チオ｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１３９２９８：Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝メタンスルホンアミド；
− ＳＡＲ１４０５５９：Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝ホルムアミド；
− ＳＡＲ１４２０６１：Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
− ＳＡＲ１４２０６２：Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝シクロプロパンカルボキサミド；
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式
【化４４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）
の化合物を、式
Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、ならびにＹは、ハロゲン原子、またはメタンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、ｐ−トルエンスルホネート基もしくはトリフレート基から選択される活性化したヒドロキシル基から選択される脱離基である。）、
の化合物と塩基の存在下で反応させることを特徴とする、方法。
【請求項１２】
式
【化４５】
（式中、
−Ｒ２は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり、
−Ｒ３は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回または複数回置換されているフェニルであり、
−Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
−ｎは、０、１または２であり、
−Ａｌｋは、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）
の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または該化合物と医薬として許容可能な酸との付加塩、あるいは式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬として許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、さらに少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
ＣＢ１受容体が関与する疾患の治療または予防のための薬物の調製のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
疾患が、精神病性障害、物質への依存症およびその使用の中止、認知障害、注意障害および意識障害、ならびに急性および慢性の神経変性疾患であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
疾患が、代謝障害、欲求障害、食欲障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリック症候群および異脂肪血症であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
疾患が、疼痛、神経因性疼痛、および抗癌治療により引き起こされる疼痛であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
疾患が、消化器疾患、嘔吐、下痢障害、潰瘍、および肝疾患であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項２０】
疾患が、免疫系疾患、関節リウマチ、脱髄、多発性硬化症、および炎症性疾患であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項２１】
疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知障害、糖尿病、肥満、メタボリック症候群およびタバコ禁断症状であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）に相当する化合物、
【化４３】
（式中、
−Ｒ１は、
・置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル；
・置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオから独立して選択される置換基により１回以上置換されている非芳香族の（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環基；
・置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、ＣＨ２−ＮＨＡｌｋ基、−ＣＨ２Ｎ（Ａｌｋ）２基、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から、またはフェニル基、フェノキシ基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基もしくはチアジアゾリル基（前記の基は置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより１回以上置換されている。）から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニル；
・置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基およびＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によりフェニル上で１回以上置換されているベンジル；
・置換されていないか、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される置換基によりフェニル上で１回または複数回置換されているフェネチル；
・ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル、
・ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾチエニルおよびチエノ［３，２−ｂ］チエニル（前記の基は、置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、シアノ、ニトロおよびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回以上置換されている。）から選択される芳香族の複素環式基
であり；
−Ｒ２は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり；
−Ｒ３は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり、
−Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
−Ｒ５は、−ＮＲ７Ｒ８基または−ＳＡｌｋ基であり、
−Ｒ６は、ヒドロキシル、−ＮＲ７Ｒ８基、ＮＲ７ＣＯＲ８基または−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ９基であり、
−Ｒ７は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−Ｒ８は、水素原子、Ａｌｋ基または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
−Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−ｍは、２または３であり、
−ｎは、０、１または２であり、
−Ａｌｋは、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである、
請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フッ素原子、ヒドロキシル、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオから独立して選択される置換基により１回以上置換されている非芳香族の（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環式基であり、
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである、
請求項１に記載の式（ＩＢ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、ＣＨ２−ＮＨＡｌｋ基、−ＣＨ２Ｎ（Ａｌｋ）２基、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から；またはフェニル基、フェノキシ基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基もしくはチアジアゾリル基（前記の基は、置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより１回以上置換されている。）から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり、
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである、
請求項１に記載の式（ＩＣ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、メチレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基およびＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基によりフェニル上で１回以上置換されているベンジルであり、
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである、
請求項１に記載の式（ＩＤ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾチエニルおよびチエノ［３，２−ｂ］チエニル（前記の基は、置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、シアノ、ニトロおよびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回以上置換されている。）から選択される芳香族の複素環式基であり、
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである、
式（ＩＥ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項７】
−Ｒ１が、
・（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル；
・置換されていないか、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル基、アダマンチルにより置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
・置換されていないか、またはハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、ＣＨ２Ｎ（Ａｌｋ）２基、−Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から；またはフェニル基、トリアゾリル基もしくはチアジアゾリル基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニル；
・置換されていないか、またはハロゲン原子およびＡｌｋ基から独立して選択される置換基によりフェニル上で１回以上置換されているベンジル；
・ピリジル、チエノ［３，２−ｂ］チエニルおよびベンゾチエニル（前記の基は、置換されていないか、またはハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基により置換されている。）から選択される芳香族の複素環式基
であり、
−Ｒ２が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、ＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基により、一置換または二置換されているフェニルであり、
−Ｒ３が、ハロゲン原子、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ５基または−Ｓ（ＣＨ２）ｍＲ６基により一置換または二置換されているフェニルであり、
−Ｒ４が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
−ｎが、０、１または２であり、
−Ａｌｋが、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−置換基ｍ、Ｒ５およびＲ６が、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項８】
−Ｒ１が
・ １−プロピルブチル；
・ シクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル；アダマンタン−１−イル；
・ フェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル、４−（エチルチオ）フェニル、３−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ］フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−［［エチル（プロピル）アミノ］−メチル］フェニル、４−［［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル］フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−（メトキシカルボニル）フェニル、ビフェニル−４−イル、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル；
・ ベンジル、［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル；
・ ピリジン−４−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル、５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル；
であり、
−Ｒ２が４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−（メチルチオ）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−［［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ］フェニル、４−［（プロピルスルホニル）オキシ］フェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル、４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル、４−［（２−アセトアミドエチル）チオ］フェニルまたは４−［［３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル］チオ］フェニル；であり、
−Ｒ３が２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル、２−クロロ−４−（エチルチオ）フェニル、２−クロロ−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル、２−クロロ−４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル、２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［（２−アセトアミドエチル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル］チオ］フェニル、４−［（２−アミノエチル）チオ］−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−（イソプロピルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［（２−ホルムアミドエチル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル］チオ］フェニルまたは２−クロロ−４−［［２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル］チオ］フェニル；であり、
−Ｒ４が、水素原子、メチル、メトキシまたはヒドロキシルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項９】
−Ｒ１が
・ ４−イソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル；
であり、
−Ｒ２が４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−（メチルチオ）フェニル、４−［［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ］フェニル、４−［（プロピルスルホニル）オキシ］フェニルまたは４−［［３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル］−チオ］フェニル；であり、
−Ｒ３が２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル、２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル、２−クロロ−４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル、２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［（２−アセトアミドエチル）チオ］フェニル、４−［（２−アミノエチル）チオ］−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−（イソプロピルアミノ）エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル］チオ］フェニル、２−クロロ−４−［（２−ホルムアミドエチル）チオ］フェニル、２−クロロ−４−［［２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル］チオ］フェニルまたは２−クロロ−４−［［２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル］チオ］フェニル；であり、
−Ｒ４が水素原子である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項１０】
− ５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピルベンジル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピルベンジル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−２−（４−ブチルベンジル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ５−（４−ブロモフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ６−（２−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ４−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニル−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
− ４−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニルプロパン−１−スルホネート；
− ＳＡＲ１１２７５３：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１１５９３５：６−｛２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル｝−５−［４−（メチルチオ）−フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１１８６６６：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１１９４３６：Ｎ−（２−｛［３−クロロ−４−（５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル）フェニル］チオ｝エチル）アセトアミド；
− ＳＡＲ１１９４３５：６−｛２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］フェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＳＲ１５６５１５：６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＳＲ１５６５１６：６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＳＲ１５６５１７：６−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１００９１２：６−｛２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１０１３８４：６−｛２−クロロ−４−［２−（メチルチオ）エトキシ］フェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１０５５６７：６−［２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１０５５６５：６−［２−クロロ−４−（メチルチオ）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１２４０３０：Ｎ−［３−（｛４−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル］フェニル｝チオ）プロピル］メタンスルホンアミド；
− ＳＡＲ１２２８４８：Ｎ−｛３−［（４−｛６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−５−イル｝フェニル）チオ］プロピル｝メタンスルホンアミド；
− ＳＡＲ１３７３３８：６−｛４−［（２−アミノエチル）チオ］−２−クロロフェニル｝−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１３７５２９：６−（２−クロロ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１３９２９６：６−（２−クロロ−４−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］チオ｝フェニル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１４０３０８：６−（２−クロロ−４−｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］チオ｝フェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン；
− ＳＡＲ１３９２９８：Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝メタンスルホンアミド；
− ＳＡＲ１４０５５９：Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝ホルムアミド；
− ＳＡＲ１４２０６１：Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
− ＳＡＲ１４２０６２：Ｎ−｛２−［（３−クロロ−４−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）チオ］エチル｝シクロプロパンカルボキサミド；
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および該化合物の付加塩、該化合物の水和物または該化合物の溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式
【化４４】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）
の化合物を、式
Ｙ−ＣＨ２−Ｒ１（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、ならびにＹは、ハロゲン原子、またはメタンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、ｐ−トルエンスルホネート基もしくはトリフレート基から選択される活性化したヒドロキシル基から選択される脱離基である。）、
の化合物と塩基の存在下で反応させることを特徴とする、方法。
【請求項１２】
式
【化４５】
（式中、
−Ｒ２は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルであり、
−Ｒ３は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくはＯＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により１回または複数回置換されているフェニルであり、
−Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
−ｎは、０、１または２であり、
−Ａｌｋは、置換されていないか、またはフッ素原子により１回以上置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）
の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または該化合物と医薬として許容可能な酸との付加塩、あるいは式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬として許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、さらに少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
ＣＢ１受容体が関与する疾患の治療または予防のための薬物の調製のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
疾患が、精神病性障害、物質への依存症およびその使用の中止、認知障害、注意障害および意識障害、ならびに急性および慢性の神経変性疾患であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
疾患が、代謝障害、欲求障害、食欲障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリック症候群および異脂肪血症であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
疾患が、疼痛、神経因性疼痛、および抗癌治療により引き起こされる疼痛であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
疾患が、消化器疾患、嘔吐、下痢障害、潰瘍、および肝疾患であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項２０】
疾患が、免疫系疾患、関節リウマチ、脱髄、多発性硬化症、および炎症性疾患であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項２１】
疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知障害、糖尿病、肥満、メタボリック症候群およびタバコ禁断症状であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【公表番号】特表２０１０−５１０２９７（Ｐ２０１０−５１０２９７Ａ）
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３７６７０（Ｐ２００９−５３７６７０）
【出願日】平成１９年１１月１９日（２００７．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／００１８８９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６８４２４
【国際公開日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月１９日（２００７．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／００１８８９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６８４２４
【国際公開日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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