肥満症および関連障害の処置のための、選択的メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニストとしての２置換ベンズイミダゾール誘導体。
【課題】ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規のビアリール−ピペリジン−４−イリデン−メチルベンズイミダゾール誘導体化合物を提供すること。
【解決手段】発明は、本明細書中においてＡｒ、Ｘ、Ｒ１、およびＲ１１が定義される式（Ｉ）の化合物、上記化合物がメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）に対する新規のアンタゴニストであること、ならびに当該化合物を調製するための方法を、開示する。もう１つの実施形態において、本発明は、このようなＭＣＨアンタゴニストを含む薬学的組成物、ならびに肥満症、代謝障害、過食症のような摂食障害、および糖尿病の処置のために上記組成物を用いる方法を、開示する。
【解決手段】発明は、本明細書中においてＡｒ、Ｘ、Ｒ１、およびＲ１１が定義される式（Ｉ）の化合物、上記化合物がメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）に対する新規のアンタゴニストであること、ならびに当該化合物を調製するための方法を、開示する。もう１つの実施形態において、本発明は、このようなＭＣＨアンタゴニストを含む薬学的組成物、ならびに肥満症、代謝障害、過食症のような摂食障害、および糖尿病の処置のために上記組成物を用いる方法を、開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）のアンタゴニスト、ならびに代謝障害および摂食障害の処置におけるそれらの使用、ＭＣＨレセプター調節活性を有する新規の化合物、１つ以上の当該モジュレーターを含む薬学的組成物、当該モジュレーターを調製する方法、ならびに当該モジュレーターを肥満症、糖尿病および関連する障害を処置するために使用する方法に、関係する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
環状ペプチドＭＣＨは、硬骨魚類（硬骨魚類において、環状ペプチドＭＣＨは、体色変化を調節するようである）において、１０年より前に初めて同定された。より最近では、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食行動の制御因子として、その考えられる役割についての研究の題材とされている。Ｓｈｉｍａｄａら（Ｎａｔｕｒｅ、第３９６巻（１９９８年１２月１７日）、６７０頁〜６７３頁）による報告によると、ＭＣＨ欠損マウスは、食欲低下（ｈｙｐｏｐｈａｇｉａ）（減少した摂食）が原因で体重が減少し、そして痩せた。それらの所見に照らしてみると、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満症の処置に対して有効であり得るということが、示唆された。米国特許第５，９０８，８３０号は、代謝速度上昇剤および摂食行動調節剤の投与を包含する、糖尿病もしくは肥満症の処置のための多剤併用療法を開示し、摂食行動調節剤の一例はＭＣＨアンタゴニストである。さらに、ＭＣＨレセプターアンタゴニストは、うつ病ならびに／または不安症の処置においても、有用であり得る。Ｂｏｒｏｗｋｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８、８２５頁〜８３０頁（２００２年８月１日）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第５９０８８３０号明細書
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓｈｉｍａｄａら（Ｎａｔｕｒｅ、第３９６巻（１９９８年１２月１７日）、６７０頁〜６７３頁）
【非特許文献２】Ｂｏｒｏｗｋｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８、８２５頁〜８３０頁（２００２年８月１日）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規のビアリール−ピペリジン−４−イリデン−メチルベンズイミダゾール誘導体化合物を提供する。これらの化合物は、
【化３６】
で表される式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで
【化３７】
の点線は、隣り合った単結合といっしょになって、二重結合、シクロプロピルもしくはシクロブチルを表し；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ４置換アリールもしくはＲ４置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換アラルキル、Ｒ４置換アリール、Ｒ４置換シクロアルキル、Ｒ４置換シクロアルキルアルキル、Ｒ４置換ヘテロアラルキル、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ２は、水素、ヘテロアリール、アルキルもしくはアリールであり；
Ｒ３は、水素、ヘテロアリール、アルキルもしくはアリールであって、ここでＲ２およびＲ３は任意に、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し、ここで上記ヘテロシクリル環は、環系置換基と任意に置換され得、環系置換基の各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は同一であっても異なっていてもよく、そしてＹ１およびＹ２は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は１個〜５個の部分であり、およびそれぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリル、Ｒ８置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ８置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、Ｒ８置換アリール、Ｒ８置換シクロアルキル、Ｒ８置換シクロアルキルアルキル、Ｒ８置換ヘテロアラルキル、Ｒ８置換ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、−アルキレンＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキレンＮＲ６Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、アルケニル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキレンＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨＯ、および−Ｃ＝ＮＯＲ５からなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、１個〜４個の部分であり、それぞれのＲ１１は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、ＣＮ、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、それぞれのＸは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、Ｒ４置換アリール、Ｒ４置換シクロアルキル、Ｒ４置換ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７より独立して選択される。
【０００６】
本発明はまた、肥満症のような代謝障害、肥満症に関連する障害、および過食症のような摂食障害の処置のための、薬学的組成物にも関する。１つの局面では、本発明は、肥満症のような代謝障害、および過食症のような摂食障害の処置の方法に関する。もう１つの実施形態は、摂食障害の処置の方法を包含し、当該の処置を必要とする哺乳動物へある量の第１化合物および第２化合物を投与する工程を包含し、上記第１化合物は、式Ｉの化合物であり、上記第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくは食欲抑制剤であり、結果として上記量の、上記第１化合物および上記第２化合物は治療的に望ましい効果をもたらす。もう１つの局面では、本発明はまた、肥満症の処置のための薬学的組成物にも関し、その薬学的組成物は、肥満症処置量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の構造式によって表される化合物、
【化１】
または薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、ここで
【化２】
の点線は、隣り合った単結合といっしょになって、二重結合、シクロプロピルもしくはシクロブチルを表し；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ４置換アリールもしくはＲ４置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換アラルキル、Ｒ４置換アリール、Ｒ４置換シクロアルキル、Ｒ４置換シクロアルキルアルキル、Ｒ４置換ヘテロアラルキル、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ２は、水素、ヘテロアリール、アルキルもしくはアリールであり；
Ｒ３は、水素、ヘテロアリール、アルキルもしくはアリールであって、ここでＲ２およびＲ３は任意に、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し、ここで該ヘテロシクリル環は、環系置換基と任意に置換し得、環系置換基の各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は同一であっても異なっていてもよく、そしてＹ１およびＹ２は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は１個〜５個の部分であり、およびそれぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリル、Ｒ８置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ８置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、Ｒ８置換アリール、Ｒ８置換シクロアルキル、Ｒ８置換シクロアルキルアルキル、Ｒ８置換ヘテロアラルキル、Ｒ８置換ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、−アルキレンＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキレンＮＲ６Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、アルケニル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキレンＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨＯ、および−Ｃ＝ＮＯＲ５からなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、１個〜４個の部分であり、それぞれのＲ１１は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、ＣＮ、および−ＣＦ３からなる該群より独立して選択され；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、およびそれぞれのＸは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、Ｒ４置換アリール、Ｒ４置換シクロアルキル、Ｒ４置換ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７より独立して選択される、
化合物または薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
（項目２）
項目１の化合物であって、Ａｒは、アリール、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールである、化合物。
（項目３）
項目１の化合物であって、Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７である、化合物。
（項目４）
項目３の化合物であって、Ｒ２およびＲ３は、エチルもしくはメチルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、
【化３】
で表される式のヘテロシクリル環を形成し；
そして、
Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物。
（項目５）
項目１の化合物であって、Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物。
（項目６）
項目１の化合物であって、Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【化４】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択される、化合物。
（項目７）
項目１の化合物であって、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【化５】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、アルキルであり；
Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
そして、
Ｘは、１個もしくは２個の部分であり、Ｘは、水素もしくは−ＣＦ３である、化合物。
（項目８）
項目７の化合物であって、
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【化６】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、アルキルであり；
Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
そして、
Ｘは、１個もしくは２個の部分であり、Ｘはクロロ、フルオロもしくは−ＣＦ３である、
化合物。
（項目９）
項目８の化合物であって、
Ａｒは、
【化７】
もしくはＲ４置換フェニルであり；
Ｒ１は、水素、メチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、
【化８】
【化９】
−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、メチルもしくはエチルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、
【化１０】
で表される式のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、
【化１１】
−ＣＮ、−メチレンＮＲ５Ｒ６、
【化１２】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、メチルであり；
Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ８は、−ＯＨであり；
そして、
Ｘは２個の部分であり、Ｘはクロロ、フルオロもしくは−ＣＦ３である、化合物。
（項目１０）
項目９の化合物であって、Ａｒは、
【化１３】
である、化合物。
（項目１１）
項目１０の化合物であって、Ｒ４は、水素、
【化１４】
−ＣＮ、−メチレンＮＲ５Ｒ６、
【化１５】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択される、化合物。
（項目１２）
項目１の化合物であって、Ｒ１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨである、化合物。
（項目１３）
項目１の化合物であって、Ｒ１１は、メトキシである、化合物。
（項目１４）
項目７の化合物であって、以下の親環
【化１６】
において、Ｘが置換された、化合物。
（項目１５）
項目１の化合物であって、Ｘは、フルオロ、クロロもしくは−ＣＦ３である、化合物。
（項目１６）
項目１の化合物であって、以下の式：
【化１７】
によって表される式Ｉの点線部分は、付随する単結合といっしょになって、
【化１８】
を表す、化合物。
（項目１７）
項目１の化合物であって、
【化１９】
の点線は、隣り合った単結合といっしょになって二重結合を表し；
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【化２０】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨであり；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、それぞれのＸは、水素、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物。
（項目１８）
項目１の化合物であって、以下の式：
【化２１】
の点線は、隣り合った単結合といっしょになって、
【化２２】
の式で表されるシクロプロピルを表し；
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【化２３】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨであり；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、それぞれのＸは、水素、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物。
（項目１９）
式Ｉの化合物であって、該式Ｉの化合物は、
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
からなる群より選択される、式Ｉの化合物。
（項目２０）
代謝障害、摂食障害もしくは糖尿病を処置する方法であって、当該処置を必要とする患者に対して、治療的に有効な量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物を、患者へ投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）
代謝障害、摂食障害もしくは糖尿病を処置する方法であって、当該処置を必要とする患者に対して、治療的に有効な量の少なくとも１つの項目１９に記載の化合物を、患者へ投与する工程を包含する、方法。
（項目２２）
項目２０の方法であって、前記摂食障害は、過食症である、方法。
（項目２３）
項目２０の方法であって、前記代謝障害は、肥満症である、方法。
（項目２４）
肥満症に関連する障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、当該処置を必要とする哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法。
（項目２５）
肥満症に関連する障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つの項目１９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、当該処置を必要とする哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法。
（項目２６）
項目２４の方法であって、肥満症に関連する前記障害は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症もしくは高血圧症のうちの少なくとも１つである、方法。
（項目２７）
項目２５の方法であって、肥満症に関連する前記障害は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症もしくは高血圧症のうちの少なくとも１つである、方法。
（項目２８）
摂食障害を処置する方法であって、当該処置を必要とする哺乳動物へある量の第１化合物および第２化合物を投与する工程を包含し、
該第１化合物は、項目１に記載の化合物、または該化合物と合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；そして
該第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくはβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣物、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、食欲抑制剤であり；
結果として該量の、該第１化合物および該第２化合物が治療的効果をもたらす、方法。
（項目２９）
摂食障害を処置する方法であって、当該処置を必要とする哺乳動物へある量の第１化合物および第２化合物を投与する工程を包含し、
該第１化合物は、項目１９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
そして、
該第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくはβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣物、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、食欲抑制剤であり；
結果として該量の、該第１化合物および該第２化合物が治療的効果をもたらす、方法。
（項目３０）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は治療的に有効な量の第１化合物、第２化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含み；
該第１化合物は、項目１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
該第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくはβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣物、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、食欲抑制剤である、
薬学的組成物。
（項目３１）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は治療的に有効な量の第１化合物、第２化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含み；
該第１化合物は、項目１９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
該第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくはβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣物、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、食欲抑制剤である、
薬学的組成物。
（項目３２）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は治療的に有効な量の第１化合物、第２化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含み；
該第１化合物は、項目１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
該第２化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、
薬学的組成物。
（項目３３）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は治療的に有効な量の第１化合物、第２化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含み；
該第１化合物は、項目１９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
該第２化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、薬学的組成物。
（項目３４）
薬学的組成物であって、治療的に有効な量の、少なくとも１つの項目１に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
（項目３５）
薬学的組成物であって、治療的に有効な量の、少なくとも１つの項目１９に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
（項目３６）
薬学的組成物を製造するための方法であって、少なくとも１つの項目１に記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを組み合わせる工程を包含する、方法。
（項目３７）
薬学的組成物を製造するための方法であって、少なくとも１つの項目１９に記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを組み合わせる工程を包含する、方法。
【０００７】
米国仮特許出願番号第６０／４３４，３０６号は、２００２年１２月１８日に出願され、上記仮出願の内容は、本明細書中に全体的に参考として援用される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉで表された化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関しており、多様な部分については前に記述されているとおりである。
【０００９】
これらの新規な化合物は、強力なＭＣＨアンタゴニストであり得、そしてまたＭ２レセプターやｈ−ＨＴレセプターといった他のレセプターに対して、選択的であり得る。
以下の式：
【００１０】
【化３８】
によって表される式Ｉの点線部分は、隣り合った単結合といっしょになって、
【００１１】
【化３９】
もしくは、
【００１２】
【化４０】
を表す。
【００１３】
本発明の１つの局面は、式Ｉで表される化合物であって、Ａｒは、アリール、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールである、化合物を含む。
【００１４】
本発明のもう１つの局面は、式Ｉで表される化合物であって、Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７である。
【００１５】
本発明のもう１つの局面は、式Ｉで表されるこれらの化合物を含み、Ｒ２およびＲ３は、エチルもしくはメチルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、
【００１６】
【化４１】
で表される式のヘテロシクリル環を形成し；
そして、
Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物を含む。
【００１７】
本発明のもう１つの局面は、式Ｉで表される化合物であって、Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【００１８】
【化４２】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択される、化合物を含む。
【００１９】
本発明のもう１つの局面は、式Ｉで表される化合物であって、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【００２０】
【化４３】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、アルキルであり；
Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
そして、
Ｘは、１個もしくは２個の部分であり、およびＸは、ハロゲンもしくは−ＣＦ３である、化合物を含む。
【００２１】
本発明のさらなる局面は、式Ｉで表される化合物であって、
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【００２２】
【化４４】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、アルキルであり；
Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
そして、
Ｘは、１個もしくは２個の部分であり、Ｘはクロロ、フルオロもしくは−ＣＦ３である、化合物を含む。
【００２３】
本発明の代替的局面は、化合物であって、
Ａｒは、
【００２４】
【化４５】
もしくはＲ４置換フェニルであり；
Ｒ１は、水素、メチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、
【００２５】
【化４６】
−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、メチルまたはエチルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、
【００２６】
【化４７】
で表される式のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、
【００２７】
【化４８】
−ＣＮ、−メチレンＮＲ５Ｒ６、
【００２８】
【化４９】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、メチルであり；
Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ８は、−ＯＨであり；
そして、
Ｘは２個の部分であり、およびＸはクロロ、フルオロもしくは−ＣＦ３である、化合物を含む。
【００２９】
好ましくは、Ａｒは、
【００３０】
【化５０】
であって、そしてＲ４は、水素、
【００３１】
【化５１】
−ＣＮ、−メチレンＮＲ５Ｒ６、
【００３２】
【化５２】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択される。
【００３３】
本発明のさらなる局面は、式Ｉで表される化合物であって、Ｒ１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨである。好ましくは、Ｒ１１は、メトキシである。
【００３４】
本発明のさらなる局面は、式Ｉで表されるこれらの化合物を含み、以下の親環
【００３５】
【化５３】
において、Ｘが置換される、化合物を含む。
【００３６】
好ましくは、Ｘは、フルオロ、クロロもしくは−ＣＦ３である。
【００３７】
本発明のさらなる局面は、式Ｉで表される化合物であって、ここで以下の式：
【００３８】
【化５４】
によって表される、式Ｉの点線部分は、付随する単結合といっしょになって、
【００３９】
【化５５】
を表す。
【００４０】
本発明のさらなる局面は、式Ｉで表される化合物であって、ここで以下の式：
【００４１】
【化５６】
の点線は、隣り合った単結合といっしょになって二重結合を表し；
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【００４２】
【化５７】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨであり；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、それぞれのＸは、水素、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物を含む。
【００４３】
本発明のさらなる局面は、式Ｉで表される化合物であって、ここで以下の式：
【００４４】
【化５８】
の点線は、隣り合った単結合といっしょになって、
【００４５】
【化５９】
の式で表されるシクロプロピルを表し；
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【００４６】
【化６０】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨであり；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、それぞれのＸは、水素、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物を含む。
【００４７】
さらに、さらなる好ましい式Ｉの実施形態は、実施例１ａ、実施例１ｂ、実施例１ｃ、実施例１ｄ、実施例１ｅ、実施例１ｆ、実施例１ｇ、実施例１ｈ、実施例１ｊ、実施例１ｋ、実施例１ｌ、実施例１ｍ、実施例１ｎ、実施例１ｏ、実施例１ｐ、実施例１ｑ、実施例１ｒ、実施例１ｓ、実施例１ｔ、実施例１ｕ、実施例１ｖ、実施例１ｗ、実施例１ｘ、実施例１ｙ、実施例１ｚ、実施例１ａａ、実施例１ａｂ、実施例２３ａ、実施例２３ｂ、実施例２３ｃ、実施例２４ａ、実施例２４ｂ、実施例２５ａ、実施例２５ｂ、実施例２５ｃ、実施例２６ａ、実施例２６ｂ、実施例２７ａ、実施例２７ｂ、実施例２７ｃ、実施例２８ａ、実施例２９ａ、実施例２９ｂ、および実施例２９ｃからなる群より選択される化合物を、含む。
【００４８】
本願発明の他の実施形態は、式Ｉで表される上記化合物で処置をする方法を包含し、ここで、摂食障害は過食症であり、そして代謝障害は肥満症である。
【００４９】
もう１つの実施形態は、肥満症に関連する障害を処置する方法であって、この方法は、当該の処置を必要とする哺乳動物へ、治療的に有効な量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。肥満症に関連する障害の具体的な例としては、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症もしくは高血圧症が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５０】
もう１つの実施形態は、摂食障害を処置する方法を包含し、この方法は、当該処置を必要とする哺乳動物へある量の第１化合物および第２化合物を投与する工程を包含し、上記第１化合物は、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
そして、
上記第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくはβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤（ｔｈｒｙｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、食欲抑制剤であり；
結果として上記量の、上記第１化合物および上記第２化合物は、治療的に望ましい効果をもたらす。
【００５１】
別段規定のない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲全体にわたって適用される。用語がそれ自身のみで使用されようと他の用語と組み合わせて使用されようと関係はなく、これらの定義は適用される。それゆえ、「アルキル」の定義は「アルキル」に適用され、「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分にも同様に、適用される。
【００５２】
上記および本明細書全体にわたって使用される、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を持つと理解されるものとする：
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基であって、直鎖状であっても分枝状であってもよく、約１個〜約２０個の炭素原子を上記鎖の中に含むものを意味する。好ましいアルキル基は、約１個〜約１２個の炭素原子を上記鎖の中に含む。より好ましいアルキル基は、上記鎖の中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、メチル、エチルもしくはプロピルのような、１個以上の低級アルキル基が直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、約１個〜約６個の炭素原子を上記鎖の中に持ち、それは直鎖状であっても分枝状であってもよいアルキル基を意味する。適切なアルキル基の、限定されない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５３】
「アルケニル」は、脂肪族炭化水素基であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そしてそれは直鎖状であっても分枝状であってもよく、約２個〜約１５個の炭素原子を上記鎖の中に含むものを意味する。好ましいアルケニル基は、約２個〜約１２個の炭素原子を上記鎖の中に持ち；より好ましいアルケニル基は、約２個〜約６個の炭素原子を上記鎖の中に持つ。分枝状とは、メチル、エチルもしくはプロピルのような、１個以上の低級アルキル基が直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状であっても分枝状であってもよい、約２個〜約６個の炭素原子を上記鎖の中に持つアルケニル基を意味する。用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味しており、それぞれの置換基は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、およびアルコキシからなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の、限定されない例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、および３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。
【００５４】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基であって、その中のアルキル基は上記のとおりである。適切なアルコキシ基の、限定されない例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシが挙げられる。上記アルキル基は、エーテル酸素を介し、隣接部分と連結している。
【００５５】
「アルキレン」は、アルカンジイル基であって、一般に２個の炭素原子上に自由原子価を持つものを意味する。限定されない例としては、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。
【００５６】
「アリール」は、芳香族単環系もしくは芳香族多環系であって、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含むものを意味する。アリールの定義には、インデニル、ナフタレニル、アントラセニル、およびインドリニルのような、縮合アリールが含まれる。縮合アリールは、上記環の飽和親部分または不飽和親部分のどちらかを介して、親部分に結合し得る。上記アリール基は、上記環において非置換であり得るか、もしくは同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ４もしくはＲ８より独立して選択される。適切なアリール基の、限定されない例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。上記「アリール」基もまた、その芳香環の連結する２個の隣り合った炭素を、１個以上の炭素原子および１個以上の酸素原子の組み合わせ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）を介して連結することによって、置換され得る。
【００５７】
「アラルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、その中のアリールおよびアルキルは、前述されているとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の限定されない例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、上記アルキルを介している。用語「置換アラルキル」は、上記アラルキル基が、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味しており、それぞれの置換基は、Ｒ４より独立して選択される。
【００５８】
「シクロアルキル」は、非芳香族単環系もしくは非芳香族多環系であって、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含むものを意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の炭素原子を含む。上記シクロアルキルは、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、上記環において利用可能な水素を置換することによって、必要に応じて上記環において置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ４、Ｒ８より独立して選択されるか、上記シクロアルキル環の隣り合った炭素の２個の部分はともに結合して、メチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基を形成し得る。適切な単環シクロアルキルの限定されない例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環シクロアルキルの限定されない例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００５９】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルアルキル基を意味し、その中のシクロアルキル基およびアルキル基は、前述されているとおりである。上記シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分は、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、環において利用可能な水素を置換することによって、上記環において必要に応じて置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ４もしくはＲ８から独立して選択される。親部分への結合は、アルキル基を介している。
【００６０】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基もしくはヨード基を意味する。好ましくは、フルオロ、クロロもしくはブロモであり、より好ましくは、フルオロおよびクロロである。
【００６１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、臭素であり、より好ましくは、フッ素および塩素である。
【００６２】
「ハロアルキル」は、前述で定義されたとおりのアルキルであって、上記アルキルにおける１個以上の水素原子が、前述で定義されたとおりのハロ基によって置換されたものを、意味している。
【００６３】
「ヘテロアリール」は、芳香族単環系もしくは芳香族多環系であって、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、うち１個以上の上記環原子は炭素以外の元素（例えば窒素、酸素もしくは硫黄の、単独またはそれらの組み合わせ）であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。上記「ヘテロアリール」は、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、上記環において利用可能な水素を置換することによって、必要に応じて上記環において置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ４もしくはＲ８より独立して選択される。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリール基の、限定されない例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる。
【００６４】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、その中のへテロアリールおよびアルキルは、前述されているとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の、限定されない例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。上記「ヘテロアラルキル」は、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、上記環において利用可能な水素を置換することによって、必要に応じて上記環において置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ４もしくはＲ８より独立して選択される。
【００６５】
「ヘテロシクリル」は、非芳香族飽和単環系もしくは非芳香族飽和多環系であって、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、上記環系における１個以上の環原子が、炭素原子以外の元素（例えば窒素、酸素もしくは硫黄の、単独またはそれらの組み合わせ）であるものを意味する。この環系には、隣り合った酸素原子、ならびに／または硫黄原子は、存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。上記ヘテロシクリル根名称の前の接頭語アザ、オキサもしくはチアは、少なくともそれぞれ窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。上記ヘテロシクリルは、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、上記環において利用可能な水素もしくは任意の窒素（複数の窒素）上の水素を適切に置換することによって、必要に応じて上記環において置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ４もしくはＲ８より独立して選択される。上記ヘテロシクリルの、上記窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環ヘテロシクリル環の限定されない例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００６６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル−アルキル−基を意味し、その中のヘテロシクリルおよびアルキルは、前述されているとおりである。上記ヘテロシクリル環は、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、上記環において利用可能な水素もしくは任意の窒素上の水素を適切に置換することによって、必要に応じて上記環において置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ８より独立して選択される。上記ヘテロシクリルの、窒素原子もしくは硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切なヘテロシクリルアルキル基の、限定されない例としては、
【００６７】
【化６１】
が挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。
【００６８】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、その中のアルキルは、前述で定義されたとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の、限定されない例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００６９】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００７０】
「患者」は、ヒトおよび他の動物の両方を含む。
【００７１】
本明細書中の本文、図式、実施例、構造式、および表において、満たされていない原子価をともなう任意のヘテロ原子は、水素原子もしくは上記原子価を満たす原子を持つと想定されることにもまた、注意するべきである。
【００７２】
用語「少なくとも１つの化合物」もしくは「１つ以上の化合物」は、１つ〜３つの化合物、好ましくは１つの化合物であることを意味する。
【００７３】
任意の置換基もしくは式Ｉの化合物において、任意の変数（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ２など）が１つより多く存在する場合、それぞれの存在におけるその定義は、他のすべての存在におけるその定義と、関係しない。また、置換基および／もしくは変数の組み合わせは、このような組み合わせにより結果として安定した化合物となる場合に限り、許容できる。
【００７４】
上記式Ｉの化合物は、本発明の範囲内では、ラセミ体混合物もしくは鏡像異性体として純粋な化合物として、投与され得る。
【００７５】
本明細書中で使用される、用語「組成物」は、指定量の上記指定成分を含む生成物および、上記指定量の上記指定成分の組み合わせから、直接的もしくは間接的に生じる生成物を包含することを、意味する。
【００７６】
上記式Ｉの化合物は、塩、溶媒和物、およびプロドラッグを形成し得、それらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、別段示されている場合を除き、それらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグへの言及を含むと、理解される。
【００７７】
本発明の化合物の溶媒和物もまた、本発明の範囲内であると、予測される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との、物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含み、種々の程度のイオン結合度および共有結合度を含む。例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合、ある場合は上記溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、液相および単離可能溶媒和物の両方を、包含する。適切な溶媒和物の限定されない例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）およびメタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「ハイドレート」は、溶媒分子が水である、溶媒和物である。
【００７８】
本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲内であると、予測される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、薬物前駆体である化合物であって、その化合物を被験体へ投与した際に、代謝過程もしくは化学過程によって化学的変化を起こし、式Ｉの化合物もしくはそれらの塩および／溶媒和物をもたらされる化合物を、意味する。プロドラッグの考察については、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおいて提供され、これら両方の内容は本明細書中に参考として援用される。
【００７９】
用語「塩」は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに、無機塩基および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を意味する。加えて、式Ｉの化合物が、ピリジンもしくはイミダゾールに限定されないような塩基部分、およびカルボン酸に限定されないような酸部分の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、そしてそれらは、本明細書中で使用される用語「塩」の範囲内に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、無毒で生理的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。上記式Ｉの化合物の塩は、例えば、ある量の（例えば、等量の）酸もしくは塩基と式Ｉの化合物を、塩が沈殿する媒体中もしくは水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって、形成し得る。
【００８０】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｒｉａｔｅｓ）、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば本明細書中で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとして既知）、ウンデカン酸塩、などが挙げられる。加えて、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために、一般的に適切であると考えられる酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイト上において）によって、議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考に加えて援用される。
【００８１】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅｓ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌ）エチレンジアミンとともに形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド（ｇｌｕｃａｍｉｄｅｓ）、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、リジンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル各々の、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩、およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル各々の、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル臭化物、およびフェネチル臭化物）などの因子で、四級化され得る。
【００８２】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内において薬学的に受容可能な塩であることを意味し、そして、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に対応する化合物の遊離形態と、同等であると考えられる。
【００８３】
式Ｉの化合物、およびそれらの塩および溶媒和物には、それらの互変異性体（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして）が存在し得る。全てのこのような互変異性体は、本発明の一部分として本明細書中で予測される。
【００８４】
様々な置換基における不斉炭素が原因で存在し得るもののような、本発明の化合物（それら化合物の塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）の例としては、鏡像異性体（これは不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー異性体が挙げられ、それらは本発明の範囲内であると予測される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含んでいなくてもよく、例えば、ラセミ化合物として混合されていてもよく、他の全の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体を混合されていてもよい。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義された、Ｓ構造もしくはＲ構造を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体もしくはラセミ化合物の塩および溶媒和物に等しく適用されることを意味する。
【００８５】
式Ｉの化合物は、肥満症の処置のために有用な、高選択性、高親和性メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストであり得る。
【００８６】
本発明の１つの局面は、治療的に有効な量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物もしくは上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物へ投与することにより、ＭＣＨにより仲介される疾患、もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法である。
【００８７】
「有効な量」もしくは「治療的に有効な量」は、ＭＣＨにより仲介される疾患、もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置するのに有効な、その結果、望ましい治療的効果をもたらす本発明の化合物のある量を表すことを意味する。
【００８８】
好ましい投与量は、上記式Ｉの化合物について、１日あたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。特に好ましい投与量は、式Ｉの化合物もしくは上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物について、１日あたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜３０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００８９】
さらに、本発明のもう１つの局面は、肥満症を処置するための方法であって、治療的に有効な量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、当該処置を必要とする哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法である。
【００９０】
本発明のさらなる局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および食欲不振）を処置するための方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を、哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法である。
【００９１】
本発明のもう１つの局面は、高脂血症を処置するための方法であって、治療的に有効な量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を、哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法である。
【００９２】
本発明のもう１つの局面は、脂肪性浮腫および脂肪蓄積を処置するための方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を、哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法である。
【００９３】
本発明のもう１つの局面は、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法に関し、治療的に有効な量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を、哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法である。
【００９４】
ＭＣＨサブタイプに対する本発明の化合物の「直接の」効果に加え、以下のような疾患および状態は、体重減少からの利益を受け得、その疾患および状態は、例えば、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心臓血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸である。
【００９５】
本発明はまた、薬学的組成物に関し、これらは少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物である。
【００９６】
本発明はまた、肥満症の処置のための薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、肥満症処置量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物である。
【００９７】
さらに、本発明の他の局面は、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、以下に記載の他の化合物とを組み合わせることである。
【００９８】
したがって、本発明において包含されるものは、哺乳動物（例えば、女性もしくは男性のヒト）へ、
ａ．ある量の第１化合物および
ｂ．ある量の第２化合物
を投与する工程を包含する、肥満症を処置する方法であり、
上記第１化合物は、式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であり；
上記第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくは食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤（ｔｈｒｙｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、食欲抑制剤、もしくはＮＰＹアンタゴニスト）、ならびに／もしくは必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクルもしくは希釈剤であり、
結果として第１化合物および第２化合物の上記量が治療的効果（肥満症の処置）をもたらす、方法である。
【００９９】
本発明のもう１つの局面は、以下のものを含むキットであって；
ａ．第１単位投与形態における、ある量の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；
ｂ．第２単位投与形態における、ある量の抗肥満症剤、ならびに／もしくは食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、食欲抑制剤、もしくはＮＰＹアンタゴニスト）、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；そして、
ｃ．上記第１投与形態および上記第２投与形態を含むための手段、を含み、結果として第１化合物および第２化合物の上記量が治療的効果をもたらす、キットである。
【０１００】
前述の組み合わせ方法、組み合わせ組成物、および組み合わせキットにおける、好ましい抗肥満剤および／もしくは食欲抑制剤（単独もしくはそれらの任意の組み合わせでの服用）は以下である：
フェニルプロパノラミン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａとして後に本明細書中で言及されるもの）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用剤、セロトニン様剤（例えば、デクスフェンフルラミンもしくはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブリモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくはその模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（「レプチン」として後に本明細書中で言及されるもの）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、もしくはＧＩリパーゼインヒビターまたはＧＩリパーゼ減少剤（例えば、オルリスタト（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の有用な食欲抑制剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそれらのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストならびにアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターのアゴニスト（例えば、エキセンジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ））、および毛様体神経栄養因子（例えば、アキソキン（Ａｘｏｋｉｎｅ））が挙げられる。
【０１０１】
本発明のもう１つの局面は、糖尿病を処置する方法であって、哺乳動物（例えば、女性もしくは男性のヒト）へ、
ａ．ある量の第１化合物、および
ｂ．ある量の第２化合物
を投与する方法を包含し、
上記第１化合物は、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
上記第２化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口バイオアベイラブルインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物（ｉｎｓｕｌｉｎ ｍｉｍｅｔｉｃ）、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）もしくはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリドもしくはクロルプロパミドであり、
結果として第１化合物および第２化合物の上記量が治療的効果をもたらす、方法である。
【０１０２】
本発明はまた、薬学的組み合わせ組成物に関し、この薬学的組み合わせ組成物は、以下：
第１の化合物；
第２の化合物；および
必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクルもしくは希釈剤
を含む治療的に効果的な量の組成物
を含み、
上記第１の化合物は、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
上記第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口バイオアベイラブルインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンもしくはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドもしくはクロルプロパミドである。
【０１０３】
本発明のもう１つの局面は、以下のものを含むキットであり、それらは：
ａ．第１単位投与形態における、ある量の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；
ｂ．第２単位投与形態における、ある量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口バイオアベイラブルインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンもしくはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドもしくはクロルプロパミド、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；
ｃ．上記第１投与形態および上記第２投与形態を含むための手段、
を含み、
結果として上記第１化合物および上記第２化合物の上記量が治療的効果をもたらすキットである。
【０１０４】
上記薬学的調製物は、１単位投与形態であることが好ましい。このような形態では、上記調製物は、適切な量の活性成分（例えば、望まれた目的の達成に有効な量）を含む、適切なサイズの単位投与量に細分される。
【０１０５】
調製物の１単位用量における活性化合物の量は、特定用途により、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇで変動しても調節してもよく、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇであり、より好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇである。
【０１０６】
実際に用いられる投与量は、患者の要求および処置される状態の重症度に依存して、変動し得る。特別な局面での適切な投与計画の決定は、当該技術分野の範囲内である。便宜上、１日の総投与量は、必要である場合は、その日の間に少量に分割し投与され得る。
【０１０７】
本発明の化合物および／もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与の量および回数は、担当臨床医が考慮した判断（例えば、患者の年齢、状態およびサイズ、および処置される症状の重症度といった因子）に従って、調節され得る。経口投与のための、代表的な推奨される毎日の投与計画は、２回〜４回で分割した投与量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日に及び得、好ましくは、１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日である。
【０１０８】
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固形または液状のいずれかであり得る。固形調製物としては、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分を含み得る。適切な固形キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、乳糖）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与の適切な固形の剤形として、使用され得る。
【０１０９】
坐剤を調製するため、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドもしくはカカオ脂の混合物）を第一に融解し、そして例えば攪拌によって、活性成分をその中へ均一に分散させる。溶解した均一混合物は、次に都合のよいサイズの型の中へ流し、冷まし、それによって凝固させる。
【０１１０】
液状調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注射剤のための、水もしくは水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。
【０１１１】
液状調製物はまた、鼻腔内投与のための液剤も含み得る。
【０１１２】
吸入剤に適切なエーロゾル調製物は、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス）と組み合わされ得る溶液および粉末形態の固体を、含み得る。
【０１１３】
経口投与または非経口投与のどちらかのため、使用の直前に、液状調製物へ変換される予定の固形調製物もまた、含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達可能であり得る。上記経皮組成物は、クリーム、ローション剤、エーロゾル剤、および／もしくは乳剤の形態をとり得、そしてこの目的において当該分野では慣用的なマトリックス型もしくはレザバー型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【０１１５】
好ましくは、上記化合物は経口的に投与される。
【０１１６】
上記薬学的調製物は、単位投与形態にあること好ましい。このような形態では、上記調製物は、適切な量の上記活性成分（例えば、望まれる目的の達成に有効な量）を含む、単位投与量に細分される。
【０１１７】
式Ｉの化合物は、以下の調製および実施例中における下記の反応スキームに示された液相合成または固相合成のどちらかを使用することにより、当業者に公知である工程によって、生成され得る。
【０１１８】
（合成）
本明細書において開示される本発明は、以下の調製法および実施例によって例証され、以下の調製法および実施例は、添付される特許請求の範囲に規定される本発明の範囲を限定するとは解釈され得ない。代わりの機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【０１１９】
ＮＭＲデータが示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ｍＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかにおいて得られ、そしてそれらは、陽子の数、多重度、およびカップリング定数ヘルツをかっこの中に示して、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場方向のｐｐｍとしてダレポートされる。これらのＬＣ／ＭＳデータが示される場合、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流量：０分−１０％ ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を使用して、分析を実施した。電気噴霧イオン化（ｅｌｅｃｔｒｏ ｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を使用して観察された親イオンが、示される。
【０１２０】
次の略語は、以下に記載される実験の手順を通じて、利用される：
ＳＥＭＣｌは、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを意味し；
ＤＩＢＡＬは、水酸化ジソブチル（ｄｉｓｏｂｕｔｙｌ）アルミニウムを意味し；
ＥｔＯＮａは、ナトリウムエトキシドを意味し；
ＥｔＯＨは、エタノールを意味し；
ＭｅＯＨは、メタノールを意味し；
Ｂｎは、ベンジルを意味し；
Ｍｅは、メチルを意味し；
Ｈ３ＣＮは、アセトニトリルを意味し；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し；
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；
Ｂｏｃは、ブトキシカルボニルを意味し；
ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法を意味し；
ＭＳは、質量分析法を意味し；
室温もしくはｒｔ（周囲の）は、約２５℃を意味し；
ＮａＢＨ（ＯＡｃ３）は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味し；
本発明の範囲内の、代わりの機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかである。
【実施例】
【０１２１】
（実験の実施例）
以下の例は、本発明の化合物のうちのいくつかの調製法を図示し、そして以下の例は、本明細書で開示される本発明の範囲を限定するとは解釈され得ない。
【０１２２】
これらの化合物のすべての立体異性体および互変異性体が、予測される。１ａ、１ｂのような化合物は、（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン）−（４−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルより調製され得る（スキーム１を参照）。
【０１２３】
【化６２】
【０１２４】
【化６３】
【０１２５】
【化６４】
【０１２６】
【化６５】
【０１２７】
【化６６】
【０１２８】
【化６７】
（実験手順）
（手順Ａ：）
１５０ｍＬのエタノール中に４−ブロモフェニルアセトニトリル５．０ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）を攪拌した溶液へ、２．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドを室温で加えた。１０分間の後、４．８ｇ（２４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル−４−オキソ−ピペリジンカルボキシレートを加え、そしてその混合物を同じ温度で３日間攪拌した。それを、２００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、約２５０ｍＬの体積まで濃縮した。その水溶液を、３つの２００ｍＬずつに分けたエーテルで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を、１００ｍＬのブラインで洗浄し、濃縮した。その残留物を、ヘキサン中の５％〜３０％酢酸エチルの勾配でクロマトグラフィを行い溶出し、７．９ｇの化合物１５を得た。Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝３７７；実測値ｍ／ｚ＝３７７。
【０１２９】
化合物２は、同様にして調製し得る。Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ２・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝３６９；実測値ｍ／ｚ＝３６９。
【０１３０】
（手順Ｂ：）
４ｍＬのポリリン酸中の、０．３７ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物２および０．１６ｇ（１ｍｍｏｌ）の４−クロロ，５−フルオロ−ｏ−フェニレンジアミンの混合物を２００℃で４時間攪拌し、６０ｍＬの希釈ＮＨ４ＯＨ中へ注いだ。それを、３つの６０ｍＬずつに分けた酢酸エチルで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を、６０ｍＬのブラインで洗浄し、濃縮した。その残留物を、１％ＮＨ４ＯＨを加えたジクロロメタン（ＤＣＭ）中の２％〜１０％メタノール（ＭｅＯＨ）の勾配でクロマトグラフィを行い溶出し、０．０６ｇの化合物３ａおよび０．１４ｇの化合物３ｂを生じさせた。３ａ：Ｃ２６Ｈ２３ＢｒＦＮ３・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝４７８；実測値ｍ／ｚ＝４７８。３ｂ：Ｃ２６Ｈ２２ＢｒＣｌＦＮ３・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝５１２；実測値ｍ／ｚ＝５１２。
【０１３１】
（手順Ｃ：）
密封された管の中の０．６ｍＬの２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３水溶液および６ｍＬのメタノール−トルエン（１：１）中の、０．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物１３ｃ、０．１８ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸（ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ
ａｃｉｄ）、０．１１ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を還流下で６時間加熱した。それを６０ｍＬのメタノールで希釈し、濾過した。その濾液を濃縮し、そしてその残留物を１％のＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中の３％〜１０％メタノール勾配でシリカゲルクロマトグラフィを行い溶出して精製し、淡黄色の固形物として０．４３ｇの化合物１ｒを得た。Ｃ２７Ｈ２０Ｆ４Ｎ４・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝４７７；実測値ｍ／ｚ＝４７７。
【０１３２】
あるいは、この反応は以下のマイクロ波条件を使用して実施し得た：
密封された管の中の、０．３ｍＬの２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３水溶液および４ｍＬのメタノール−トルエン（１：１）中の０．０５５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物３ｂ、０．０２ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸、０．１ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を、ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．）中で、温度調節を使用してマイクロ波照射下で１２０℃で１０分間加熱した。それを３０ｍＬのメタノールで希釈し、濾過した。その濾液を濃縮し、その残留物を１％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中の７％メタノールで溶出する分離用ＴＬＣによって精製して、０．０４４ｇの化合物１ｂを得た。Ｃ３３Ｈ２６ＣｌＦＮ４・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝５３３；実測値ｍ／ｚ＝５３３。
【０１３３】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１３４】
【化６８】
【０１３５】
【化６９】
【０１３６】
【化７０】
（手順Ｄ：）
１０ｍＬのＨ２Ｏ中の５．３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の４，５−ジクロロ−ｏ−フェニレンジアミン懸濁液に、５ｍＬのＨＣＯＯＨおよび１０ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。上記溶液を、還流下で２時間攪拌し、１５０ｍＬの希ＮａＯＨでクエンチした。それを３つの２５０ｍＬずつに分けた酢酸エチルで抽出した。上記混ぜ合わせた有機抽出物を８０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮して５．４ｇの化合物４ａを得た。
【０１３７】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１３８】
【化７１】
（手順Ｅ：）
２５ｍＬのＤＭＦ中の２．８ｇ（１５ｍｍｏｌ）の化合物４ａの攪拌溶液に、０．７５ｇ（６０％、１８．８ｍｍｏｌ）のＮａＨを加えた。３０分間の後、５ｍＬのＤＭＦ中の３．１５ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃｌの溶液を加えた。その混合物を、室温で２時間攪拌し、そして１５０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。それを３つの１２０ｍＬずつに分けたエーテルで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を６０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残留物をヘキサン中の２０％〜９０％の酢酸エチルの勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行い溶出し、２．９５ｇの化合物５ａを得た。
【０１３９】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１４０】
【化７２】
（手順Ｆ：）
１００ｍＬのメタノール−Ｈ２Ｏ（１：３）中の１２ｇ（３３ｍｍｏｌ）の化合物６（Ａｎａｎｄａｎ Ｐａｌａｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、３１４３）溶液に、１０ｇ（７２ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加えた。その溶液を、室温で１８時間攪拌し、体積約７０ｍＬまで濃縮した。それを１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３つの１５０ｍＬずつに分けたジクロロメタンで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、濃縮した。その残留物を１％のＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中の３％〜１２％のメタノール勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行い抽出し、７ｇの化合物７を得た。Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝２６８；実測値ｍ／ｚ＝２６８。
【０１４１】
（手順Ｇ：）
１５０ｍＬのメタノール中の７ｇ（２６ｍｍｏｌ）の化合物７の溶液に、６．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）２Ｏを加えた。その混合物を、室温で２時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をメタノールから再結晶化し、化合物８を得た。Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮＯ３・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝３６８；実測値ｍ／ｚ＝３６８。
【０１４２】
（手順Ｈ：）
１０ｍＬのＴＨＦ中の１ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の化合物５ａの攪拌溶液に、１．３ｍＬ（３．２５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉを−７８℃で加えた。２０分間の後、０．９２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の化合物８の溶液を加え、そしてその混合物を１時間にわたって０℃まであたためた。それを５０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、３つの７０ｍＬずつに分けたジクロロメタンで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を３０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残留物を１％のＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中の１％〜３％のメタノール勾配でシリカゲルクロマトグラフィを行い溶出することによって精製し、１．７ｇの化合物９ａを得た。
【０１４３】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１４４】
【化７３】
（手順Ｉ：）
２０ｍＬのピリジン中の３．５ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物９ａの攪拌溶液に、０．５ｍＬ（７ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２を室温で加えた。１時間の後それを濃縮し、そしてその残留物をヘキサン中の１０％の酢酸エチルでシリカゲル上でクロマトグラフィを行い溶出し、３．１ｇの化合物１０ａを得た。
【０１４５】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１４６】
【化７４】
【０１４７】
【化７５】
（手順Ｊ）
密封された管内の、５ｍＬのピリジン中の２．８ｇ（４ｍｍｏｌ）の化合物１０ａの溶液を、マイクロ波照射下で３５分間１５０℃で加熱した。その溶媒を蒸発させ、そしてその残留物を２０ｍＬのトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１）で室温で１８時間処理した。それを濃縮し、そしてその残留物を５０ｍＬのメタノールに溶解した。この溶液に０．５ｇのＫ２ＣＯ３および１ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）２Ｏを加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物を、６０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３つの８０ｍＬずつに分けたエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残留物をヘキサン中の１０％〜２５％の酢酸エチル勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行い溶出し、０．９２ｇの化合物１１ａおよび０．５１ｇの化合物１２ａを得た。
【０１４８】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１４９】
【化７６】
【０１５０】
【化７７】
（手順Ｋ）
２ｍＬのジクロロメタン中の０．２６ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の化合物１１ｃの攪拌溶液に、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を室温で加えた。１８時間の後、それを濃縮し、そしてその残留物を１％のＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中の１％〜８％のメタノール勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行い溶出し、０．１９５ｇの化合物１３ｃを黄色泡沫物として得た。Ｃ２０Ｈ１６ＢｒＦ４Ｎ３・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝４５４；実測値ｍ／ｚ＝４５４。
【０１５１】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１５２】
【化７８】
【０１５３】
【化７９】
（手順Ｌ）
３ｍＬのジクロロメタン中の０．０７２ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化合物１ｒの攪拌溶液に、０．０１４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のシクロプロパンカルボキシアルデヒドおよび０．０６５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を室温で加えた。１８時間の後、その混合物を濃縮し、そしてその残留物をジクロロメタン中の２％〜８％のメタノール勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行い溶出し、０．０５５ｇの化合物１ｓを油状物として得た。Ｃ３１Ｈ２６Ｆ４Ｎ４＋の計算値ｍ／ｚ＝５３０；実測値ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋）。
【０１５４】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１５５】
【化８０】
【０１５６】
【化８１】
【０１５７】
【化８２】
（手順Ｍ）
【０１５８】
【化８３】
２ｍＬのジクロロメタン中の０．０５５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物１ｃの溶液に、０．０３ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび０．０１８ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＳＯ２Ｃｌを加えた。その混合物を室温で１８時間攪拌し、１％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中の７％メタノールで溶出する分離用ＴＬＣによって精製し、０．０４ｇの化合物１ｇを得た。Ｃ２７Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝５３７；実測値ｍ／ｚ＝５３７。
【０１５９】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１６０】
【化８４】
【０１６１】
【化８５】
（手順Ｎ）
４０ｍＬのジクロロメタン中の３．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物１５の溶液に、トルエン中の２０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）のＤＩＢＡＬを−７８℃で加えた。その混合物を上記と同じ温度で３時間攪拌し、２ｍＬのメタノールおよび１５０ｍＬの５％ＨＣｌ水溶液でクエンチした。それを３つの１００ｍＬずつに分けたジクロロメタンで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を８０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残留物をヘキサン中の１０％〜４０％の酢酸エチルでシリカゲル上でクロマトグラフィを行って溶出することによって精製し、０．９５ｇの化合物１６を得た。Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮＯ３・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝３８０；実測値ｍ／ｚ＝３８０。
【０１６２】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１６３】
【化８６】
（手順Ｏ）
１０ｍＬのＮａＨＳＯ３中の２．８ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の化合物１６および２５ｍＬのエタノールとの混合物に、１．４３ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の化合物１９ａを加えた。その混合物を還流下で４０時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物を、６０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そして３つの８０ｍＬずつに分けた酢酸エチルで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残留物をヘキサン中の１０％〜４０％の酢酸エチル勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行って溶出することによって精製し、１．１ｇの化合物１１ｃを得た。Ｃ２５Ｈ２４ＢｒＦ４Ｎ３Ｏ２・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝５５６；実測値ｍ／ｚ＝５５６。
【０１６４】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１６５】
【化８７】
（手順Ｐ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド）
【０１６６】
【化８８】
１００ｍＬのトリフルオロ酢酸無水物の攪拌溶液に、１３．９ｇ（７７．６ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを０℃でゆっくりと加えた。３０分間の後、８．６３ｇ（８５．４ｍｍｏｌ）の硝酸カリウムを少しずつ添加した。その混合物を、０℃で１時間攪拌し、そして一晩、室温にまであたためた。その反応物を８００ｍＬの氷水中へ注ぎ；その固形物を真空濾過によって収集し、そして真空下で乾燥させ、黄色粉末として１８．８ｇの化合物１７ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）１１．２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）９．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＡｒＨ）８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、ＡｒＨ）。
【０１６７】
【化８９】
上記トリフルオロアセトアミドを、手順Ｆと同じように加水分解し、黄色固形物としてニトロアニリン １８ａを得た：Ｃ７Ｈ４Ｆ４Ｎ２Ｏ２・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝２２５；実測値ｍ／ｚ＝２２５。
【０１６８】
（手順Ｑ）
【０１６９】
【化９０】
２５０ｍＬのエタノール中の１１．３５ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）のニトロアニリン １８ａの攪拌溶液に、５７．１ｇ（２５３ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を室温で加えた。その反応物を６５℃〜７０℃で４５分間加熱した。その反応物を冷却し、そして９００ｍＬの氷水中に注いだ。それを固体の重炭酸ナトリウムでｐＨ８まで塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、そして蒸発させて暗赤色固形物として９．３３ｇの化合物１９ａを得た。Ｃ７Ｈ６Ｆ４Ｎ４・Ｈ＋の計算値＝１９５；実測値ｍ／ｚ＝１９５。
【０１７０】
化合物１９ｂは、暗赤色固形物と同じように調製した：１Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）６．８１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）６．６０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）３．６８（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）３．５３（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）。
【０１７１】
（手順Ｒ）
【０１７２】
【化９１】
３．６１ｇのカリウムｔ−ブトキシドを含むフラスコに、６０ｍＬのＤＭＳＯおよび７．０１ｇのヨウ化トリメチルスルホニウムを加えた。その溶液を１．５時間室温で攪拌し、次に１０．０１ｇの４−［（４−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含む４８ｍＬのＤＭＳＯの溶液を加えた。それを一晩、室温で攪拌を続けた。その反応物を、水でクエンチし、次にブラインでクエンチした。それを酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、そして橙色油状物（９．９６ｇ）に濃縮した。Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＮ２Ｏ２＋の計算値ｍ／ｚ＝３９１；実測値ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
（手順Ｓ：）
【０１７４】
【化９２】
０．０６５ｇの４’−［１−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１ Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクト−１−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリルジヒドロクロリドを含むフラスコに、数ミリリットルのジクロロメタンおよび数ミリリットルの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。その反応物を約１時間室温で攪拌した。その水層と有機層を分離し、上記有機層をＭｇＳＯ４によって乾燥させ、そして濃縮した。黄色固形物を、２ｍＬのジクロロメタンおよび０．０２５ｍＬのトリエチルアミン中にとり、続いて０．０２０ｍＬの塩化ジメチルカルバミル中にとった。その反応物を、Ｎ２下で一晩攪拌した。その反応物を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出して、ＭｇＳＯ４によって乾かし、そしてシリカゲル上で濃縮した。それをジクロロメタン中の２．５％メタノールで溶出し、橙色泡沫物として０．０３１ｇの２７ａを得た。Ｃ３１Ｈ２８Ｆ４Ｎ５Ｏ＋の計算値ｍ／ｚ＝５６２；実測値ｍ／ｚ＝５６２（ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１７６】
【化９３】
【０１７７】
【化９４】
（手順Ｔ）
【０１７８】
【化９５】
０．０６５ｇの４’−［１−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１ Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクト−１−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリルジヒドロクロリドを含むフラスコに、数ミリリットルのジクロロメタンおよび数ミリリットルの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。その反応物を、室温で約１時間攪拌した。その水層と有機層を分離し、そして上記有機層をＭｇＳＯ４によって乾かし、そして濃縮した。黄色固形物を、２ｍＬのジクロロメタンおよび０．０２５ｍＬのトリエチルアミン中にとり、続いて０．０１４９ｇのブロモ酢酸中にとった。その反応物を、Ｎ２下で一晩攪拌した。その反応物を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出して、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、そしてシリカゲル上で濃縮した。それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として０．００３４ｇの２８ａを得た：Ｃ３０Ｈ２５Ｆ４Ｎ４Ｏ２＋の計算値ｍ／ｚ＝５４９．２；実測値ｍ／ｚ＝５４９．１（ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１８０】
【化９６】
（手順Ｕ）
【０１８１】
【化９７】
０．０６１ｇの４’−［１−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１ Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクト−１−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリルを含むフラスコに、２ｍＬのＴＨＦ、続いて、０．０２５ｍＬのＥｔ３Ｎおよび０．０１２ｍＬの２−ブロモチアゾールを加えた。その反応物を、還流下で一晩加熱した。次にそれを室温まで冷まし、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、そして濃縮した。それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色泡沫物として０．００４２ｇの２９ａを得た：Ｃ３１Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｓ＋の計算値ｍ／ｚ＝５７４．２；実測値ｍ／ｚ＝５７４．１（ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１８３】
【化９８】
（ＭＣＨレセプター結合アッセイ：）
上記ＭＣＨレセプターを発現しているＣＨＯ細胞からの膜を、細胞を５ｍＭ ＨＥＰＥＳで４℃で１５分間溶解することにより、調製した。細胞溶解物を遠心分離し（１２．５０００×ｇ、１５分間）、そしてそのペレットを５ｍＭ ＨＥＰＥＳ中に再懸濁した。９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ、Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のそれぞれに、体積１０ｍＬの結合バッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１％ＢＳＡ）中で、１ｍｇの細胞膜を１０ｍｇのコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と４℃で５分間インキュベートした。その膜／ビーズ混合物を遠心分離（１５００×ｇ、３．５分間）し、その上澄み液を吸引し、そしてそのペレットを１０ｍＬの結合バッファーに再懸濁した。上記遠心分離、上記吸引、および上記再懸濁を、次に繰り返した。次に、上記膜／ビーズ混合物（１００μｌ）を、５０μｌの５００ｐＭ［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）および５０μｌの適切な濃度の化合物（要求される最終濃度の４倍）を含む９６ウェルプレートに加えた。非特異的結合は、結合反応物中に１μＭ ＭＣＨを含ませることによって決定した。上記結合反応物を、室温で２時間インキュベートした。次に、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）中で分析した。データを分析し、Ｋｉ値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して決定した。
【０１８４】
Ｋｉ値が１００ｎＭより大きい化合物は、Ｄクラス化合物として以下の表中に示した。
【０１８５】
Ｋｉ値が５０ｎＭ〜１００ｎＭの間の化合物は、Ｃクラス化合物として以下の表中に示した。
【０１８６】
Ｋｉ値が２０ｎＭ〜５０ｎＭの間の化合物は、Ｂクラス化合物として以下の表中に示した。
【０１８７】
Ｋｉ値が２０ｎＭより小さい化合物は、Ａクラス化合物として以下の表中に示した。
【０１８８】
本発明の好ましい実施形態である、実施例１ｓにおいて、３．５ｎＭのＫｉ値が認められた。
【０１８９】
本発明のもう１つの好ましい実施形態である、実施例２４ａにおいて、１．７ｎＭのＫｉ値が認められた。
【０１９０】
【表１】
【０１９１】
【表２】
【０１９２】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）のアンタゴニスト、ならびに代謝障害および摂食障害の処置におけるそれらの使用、ＭＣＨレセプター調節活性を有する新規の化合物、１つ以上の当該モジュレーターを含む薬学的組成物、当該モジュレーターを調製する方法、ならびに当該モジュレーターを肥満症、糖尿病および関連する障害を処置するために使用する方法に、関係する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
環状ペプチドＭＣＨは、硬骨魚類（硬骨魚類において、環状ペプチドＭＣＨは、体色変化を調節するようである）において、１０年より前に初めて同定された。より最近では、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食行動の制御因子として、その考えられる役割についての研究の題材とされている。Ｓｈｉｍａｄａら（Ｎａｔｕｒｅ、第３９６巻（１９９８年１２月１７日）、６７０頁〜６７３頁）による報告によると、ＭＣＨ欠損マウスは、食欲低下（ｈｙｐｏｐｈａｇｉａ）（減少した摂食）が原因で体重が減少し、そして痩せた。それらの所見に照らしてみると、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満症の処置に対して有効であり得るということが、示唆された。米国特許第５，９０８，８３０号は、代謝速度上昇剤および摂食行動調節剤の投与を包含する、糖尿病もしくは肥満症の処置のための多剤併用療法を開示し、摂食行動調節剤の一例はＭＣＨアンタゴニストである。さらに、ＭＣＨレセプターアンタゴニストは、うつ病ならびに／または不安症の処置においても、有用であり得る。Ｂｏｒｏｗｋｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８、８２５頁〜８３０頁（２００２年８月１日）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第５９０８８３０号明細書
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓｈｉｍａｄａら（Ｎａｔｕｒｅ、第３９６巻（１９９８年１２月１７日）、６７０頁〜６７３頁）
【非特許文献２】Ｂｏｒｏｗｋｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８、８２５頁〜８３０頁（２００２年８月１日）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規のビアリール−ピペリジン−４−イリデン−メチルベンズイミダゾール誘導体化合物を提供する。これらの化合物は、
【化３６】
で表される式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで
【化３７】
の点線は、隣り合った単結合といっしょになって、二重結合、シクロプロピルもしくはシクロブチルを表し；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ４置換アリールもしくはＲ４置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換アラルキル、Ｒ４置換アリール、Ｒ４置換シクロアルキル、Ｒ４置換シクロアルキルアルキル、Ｒ４置換ヘテロアラルキル、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ２は、水素、ヘテロアリール、アルキルもしくはアリールであり；
Ｒ３は、水素、ヘテロアリール、アルキルもしくはアリールであって、ここでＲ２およびＲ３は任意に、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し、ここで上記ヘテロシクリル環は、環系置換基と任意に置換され得、環系置換基の各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は同一であっても異なっていてもよく、そしてＹ１およびＹ２は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は１個〜５個の部分であり、およびそれぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリル、Ｒ８置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ８置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、Ｒ８置換アリール、Ｒ８置換シクロアルキル、Ｒ８置換シクロアルキルアルキル、Ｒ８置換ヘテロアラルキル、Ｒ８置換ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、−アルキレンＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキレンＮＲ６Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、アルケニル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキレンＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨＯ、および−Ｃ＝ＮＯＲ５からなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、１個〜４個の部分であり、それぞれのＲ１１は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、ＣＮ、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択され；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、それぞれのＸは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、Ｒ４置換アリール、Ｒ４置換シクロアルキル、Ｒ４置換ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７より独立して選択される。
【０００６】
本発明はまた、肥満症のような代謝障害、肥満症に関連する障害、および過食症のような摂食障害の処置のための、薬学的組成物にも関する。１つの局面では、本発明は、肥満症のような代謝障害、および過食症のような摂食障害の処置の方法に関する。もう１つの実施形態は、摂食障害の処置の方法を包含し、当該の処置を必要とする哺乳動物へある量の第１化合物および第２化合物を投与する工程を包含し、上記第１化合物は、式Ｉの化合物であり、上記第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくは食欲抑制剤であり、結果として上記量の、上記第１化合物および上記第２化合物は治療的に望ましい効果をもたらす。もう１つの局面では、本発明はまた、肥満症の処置のための薬学的組成物にも関し、その薬学的組成物は、肥満症処置量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の構造式によって表される化合物、
【化１】
または薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であって、ここで
【化２】
の点線は、隣り合った単結合といっしょになって、二重結合、シクロプロピルもしくはシクロブチルを表し；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ４置換アリールもしくはＲ４置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換アラルキル、Ｒ４置換アリール、Ｒ４置換シクロアルキル、Ｒ４置換シクロアルキルアルキル、Ｒ４置換ヘテロアラルキル、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ２は、水素、ヘテロアリール、アルキルもしくはアリールであり；
Ｒ３は、水素、ヘテロアリール、アルキルもしくはアリールであって、ここでＲ２およびＲ３は任意に、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し、ここで該ヘテロシクリル環は、環系置換基と任意に置換し得、環系置換基の各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は同一であっても異なっていてもよく、そしてＹ１およびＹ２は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は１個〜５個の部分であり、およびそれぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリル、Ｒ８置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ８置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、Ｒ８置換アリール、Ｒ８置換シクロアルキル、Ｒ８置換シクロアルキルアルキル、Ｒ８置換ヘテロアラルキル、Ｒ８置換ヘテロアリール、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、−アルキレンＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−アルキレンＮＲ６Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、アルケニル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキレンＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨＯ、および−Ｃ＝ＮＯＲ５からなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、１個〜４個の部分であり、それぞれのＲ１１は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、ＣＮ、および−ＣＦ３からなる該群より独立して選択され；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、およびそれぞれのＸは、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、Ｒ４置換アリール、Ｒ４置換シクロアルキル、Ｒ４置換ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ７より独立して選択される、
化合物または薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。
（項目２）
項目１の化合物であって、Ａｒは、アリール、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールである、化合物。
（項目３）
項目１の化合物であって、Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７である、化合物。
（項目４）
項目３の化合物であって、Ｒ２およびＲ３は、エチルもしくはメチルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、
【化３】
で表される式のヘテロシクリル環を形成し；
そして、
Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物。
（項目５）
項目１の化合物であって、Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物。
（項目６）
項目１の化合物であって、Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【化４】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択される、化合物。
（項目７）
項目１の化合物であって、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【化５】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、アルキルであり；
Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
そして、
Ｘは、１個もしくは２個の部分であり、Ｘは、水素もしくは−ＣＦ３である、化合物。
（項目８）
項目７の化合物であって、
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【化６】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、アルキルであり；
Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
そして、
Ｘは、１個もしくは２個の部分であり、Ｘはクロロ、フルオロもしくは−ＣＦ３である、
化合物。
（項目９）
項目８の化合物であって、
Ａｒは、
【化７】
もしくはＲ４置換フェニルであり；
Ｒ１は、水素、メチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、
【化８】
【化９】
−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、メチルもしくはエチルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、
【化１０】
で表される式のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、
【化１１】
−ＣＮ、−メチレンＮＲ５Ｒ６、
【化１２】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、メチルであり；
Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ８は、−ＯＨであり；
そして、
Ｘは２個の部分であり、Ｘはクロロ、フルオロもしくは−ＣＦ３である、化合物。
（項目１０）
項目９の化合物であって、Ａｒは、
【化１３】
である、化合物。
（項目１１）
項目１０の化合物であって、Ｒ４は、水素、
【化１４】
−ＣＮ、−メチレンＮＲ５Ｒ６、
【化１５】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択される、化合物。
（項目１２）
項目１の化合物であって、Ｒ１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨである、化合物。
（項目１３）
項目１の化合物であって、Ｒ１１は、メトキシである、化合物。
（項目１４）
項目７の化合物であって、以下の親環
【化１６】
において、Ｘが置換された、化合物。
（項目１５）
項目１の化合物であって、Ｘは、フルオロ、クロロもしくは−ＣＦ３である、化合物。
（項目１６）
項目１の化合物であって、以下の式：
【化１７】
によって表される式Ｉの点線部分は、付随する単結合といっしょになって、
【化１８】
を表す、化合物。
（項目１７）
項目１の化合物であって、
【化１９】
の点線は、隣り合った単結合といっしょになって二重結合を表し；
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【化２０】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨであり；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、それぞれのＸは、水素、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物。
（項目１８）
項目１の化合物であって、以下の式：
【化２１】
の点線は、隣り合った単結合といっしょになって、
【化２２】
の式で表されるシクロプロピルを表し；
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【化２３】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨであり；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、それぞれのＸは、水素、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物。
（項目１９）
式Ｉの化合物であって、該式Ｉの化合物は、
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
からなる群より選択される、式Ｉの化合物。
（項目２０）
代謝障害、摂食障害もしくは糖尿病を処置する方法であって、当該処置を必要とする患者に対して、治療的に有効な量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物を、患者へ投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）
代謝障害、摂食障害もしくは糖尿病を処置する方法であって、当該処置を必要とする患者に対して、治療的に有効な量の少なくとも１つの項目１９に記載の化合物を、患者へ投与する工程を包含する、方法。
（項目２２）
項目２０の方法であって、前記摂食障害は、過食症である、方法。
（項目２３）
項目２０の方法であって、前記代謝障害は、肥満症である、方法。
（項目２４）
肥満症に関連する障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、当該処置を必要とする哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法。
（項目２５）
肥満症に関連する障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つの項目１９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、当該処置を必要とする哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法。
（項目２６）
項目２４の方法であって、肥満症に関連する前記障害は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症もしくは高血圧症のうちの少なくとも１つである、方法。
（項目２７）
項目２５の方法であって、肥満症に関連する前記障害は、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症もしくは高血圧症のうちの少なくとも１つである、方法。
（項目２８）
摂食障害を処置する方法であって、当該処置を必要とする哺乳動物へある量の第１化合物および第２化合物を投与する工程を包含し、
該第１化合物は、項目１に記載の化合物、または該化合物と合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；そして
該第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくはβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣物、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、食欲抑制剤であり；
結果として該量の、該第１化合物および該第２化合物が治療的効果をもたらす、方法。
（項目２９）
摂食障害を処置する方法であって、当該処置を必要とする哺乳動物へある量の第１化合物および第２化合物を投与する工程を包含し、
該第１化合物は、項目１９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
そして、
該第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくはβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣物、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、食欲抑制剤であり；
結果として該量の、該第１化合物および該第２化合物が治療的効果をもたらす、方法。
（項目３０）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は治療的に有効な量の第１化合物、第２化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含み；
該第１化合物は、項目１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
該第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくはβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣物、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、食欲抑制剤である、
薬学的組成物。
（項目３１）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は治療的に有効な量の第１化合物、第２化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含み；
該第１化合物は、項目１９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
該第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくはβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣物、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、食欲抑制剤である、
薬学的組成物。
（項目３２）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は治療的に有効な量の第１化合物、第２化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含み；
該第１化合物は、項目１の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
該第２化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、
薬学的組成物。
（項目３３）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は治療的に有効な量の第１化合物、第２化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含み；
該第１化合物は、項目１９に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
該第２化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、薬学的組成物。
（項目３４）
薬学的組成物であって、治療的に有効な量の、少なくとも１つの項目１に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
（項目３５）
薬学的組成物であって、治療的に有効な量の、少なくとも１つの項目１９に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
（項目３６）
薬学的組成物を製造するための方法であって、少なくとも１つの項目１に記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを組み合わせる工程を包含する、方法。
（項目３７）
薬学的組成物を製造するための方法であって、少なくとも１つの項目１９に記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを組み合わせる工程を包含する、方法。
【０００７】
米国仮特許出願番号第６０／４３４，３０６号は、２００２年１２月１８日に出願され、上記仮出願の内容は、本明細書中に全体的に参考として援用される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉで表された化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関しており、多様な部分については前に記述されているとおりである。
【０００９】
これらの新規な化合物は、強力なＭＣＨアンタゴニストであり得、そしてまたＭ２レセプターやｈ−ＨＴレセプターといった他のレセプターに対して、選択的であり得る。
以下の式：
【００１０】
【化３８】
によって表される式Ｉの点線部分は、隣り合った単結合といっしょになって、
【００１１】
【化３９】
もしくは、
【００１２】
【化４０】
を表す。
【００１３】
本発明の１つの局面は、式Ｉで表される化合物であって、Ａｒは、アリール、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールである、化合物を含む。
【００１４】
本発明のもう１つの局面は、式Ｉで表される化合物であって、Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７である。
【００１５】
本発明のもう１つの局面は、式Ｉで表されるこれらの化合物を含み、Ｒ２およびＲ３は、エチルもしくはメチルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、
【００１６】
【化４１】
で表される式のヘテロシクリル環を形成し；
そして、
Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物を含む。
【００１７】
本発明のもう１つの局面は、式Ｉで表される化合物であって、Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【００１８】
【化４２】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択される、化合物を含む。
【００１９】
本発明のもう１つの局面は、式Ｉで表される化合物であって、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【００２０】
【化４３】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、アルキルであり；
Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
そして、
Ｘは、１個もしくは２個の部分であり、およびＸは、ハロゲンもしくは−ＣＦ３である、化合物を含む。
【００２１】
本発明のさらなる局面は、式Ｉで表される化合物であって、
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【００２２】
【化４４】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、アルキルであり；
Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
そして、
Ｘは、１個もしくは２個の部分であり、Ｘはクロロ、フルオロもしくは−ＣＦ３である、化合物を含む。
【００２３】
本発明の代替的局面は、化合物であって、
Ａｒは、
【００２４】
【化４５】
もしくはＲ４置換フェニルであり；
Ｒ１は、水素、メチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、
【００２５】
【化４６】
−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、メチルまたはエチルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、
【００２６】
【化４７】
で表される式のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、
【００２７】
【化４８】
−ＣＮ、−メチレンＮＲ５Ｒ６、
【００２８】
【化４９】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、メチルであり；
Ｒ７は、メチルもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ８は、−ＯＨであり；
そして、
Ｘは２個の部分であり、およびＸはクロロ、フルオロもしくは−ＣＦ３である、化合物を含む。
【００２９】
好ましくは、Ａｒは、
【００３０】
【化５０】
であって、そしてＲ４は、水素、
【００３１】
【化５１】
−ＣＮ、−メチレンＮＲ５Ｒ６、
【００３２】
【化５２】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択される。
【００３３】
本発明のさらなる局面は、式Ｉで表される化合物であって、Ｒ１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨである。好ましくは、Ｒ１１は、メトキシである。
【００３４】
本発明のさらなる局面は、式Ｉで表されるこれらの化合物を含み、以下の親環
【００３５】
【化５３】
において、Ｘが置換される、化合物を含む。
【００３６】
好ましくは、Ｘは、フルオロ、クロロもしくは−ＣＦ３である。
【００３７】
本発明のさらなる局面は、式Ｉで表される化合物であって、ここで以下の式：
【００３８】
【化５４】
によって表される、式Ｉの点線部分は、付随する単結合といっしょになって、
【００３９】
【化５５】
を表す。
【００４０】
本発明のさらなる局面は、式Ｉで表される化合物であって、ここで以下の式：
【００４１】
【化５６】
の点線は、隣り合った単結合といっしょになって二重結合を表し；
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【００４２】
【化５７】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨであり；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、それぞれのＸは、水素、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物を含む。
【００４３】
本発明のさらなる局面は、式Ｉで表される化合物であって、ここで以下の式：
【００４４】
【化５８】
の点線は、隣り合った単結合といっしょになって、
【００４５】
【化５９】
の式で表されるシクロプロピルを表し；
Ａｒは、ヘテロアリールもしくはＲ４置換アリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ４置換ヘテロアリール、−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７もしくは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキルであるか、もしくはＲ２およびＲ３は、それらが結合する窒素といっしょになって、ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４は、１個もしくは２個の部分であり、それぞれのＲ４は、水素、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−アルキレンＮＲ５Ｒ６、
【００４６】
【化６０】
およびＣＨＯからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、−ＯＨもしくはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、アルコキシもしくは−ＯＨであり；
そして、
Ｘは、１個〜４個の部分であり、それぞれのＸは、水素、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群より独立して選択される、化合物を含む。
【００４７】
さらに、さらなる好ましい式Ｉの実施形態は、実施例１ａ、実施例１ｂ、実施例１ｃ、実施例１ｄ、実施例１ｅ、実施例１ｆ、実施例１ｇ、実施例１ｈ、実施例１ｊ、実施例１ｋ、実施例１ｌ、実施例１ｍ、実施例１ｎ、実施例１ｏ、実施例１ｐ、実施例１ｑ、実施例１ｒ、実施例１ｓ、実施例１ｔ、実施例１ｕ、実施例１ｖ、実施例１ｗ、実施例１ｘ、実施例１ｙ、実施例１ｚ、実施例１ａａ、実施例１ａｂ、実施例２３ａ、実施例２３ｂ、実施例２３ｃ、実施例２４ａ、実施例２４ｂ、実施例２５ａ、実施例２５ｂ、実施例２５ｃ、実施例２６ａ、実施例２６ｂ、実施例２７ａ、実施例２７ｂ、実施例２７ｃ、実施例２８ａ、実施例２９ａ、実施例２９ｂ、および実施例２９ｃからなる群より選択される化合物を、含む。
【００４８】
本願発明の他の実施形態は、式Ｉで表される上記化合物で処置をする方法を包含し、ここで、摂食障害は過食症であり、そして代謝障害は肥満症である。
【００４９】
もう１つの実施形態は、肥満症に関連する障害を処置する方法であって、この方法は、当該の処置を必要とする哺乳動物へ、治療的に有効な量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。肥満症に関連する障害の具体的な例としては、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症もしくは高血圧症が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５０】
もう１つの実施形態は、摂食障害を処置する方法を包含し、この方法は、当該処置を必要とする哺乳動物へある量の第１化合物および第２化合物を投与する工程を包含し、上記第１化合物は、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
そして、
上記第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくはβ３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤（ｔｈｒｙｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、食欲抑制剤、およびＮＰＹアンタゴニストからなる群より選択される、食欲抑制剤であり；
結果として上記量の、上記第１化合物および上記第２化合物は、治療的に望ましい効果をもたらす。
【００５１】
別段規定のない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲全体にわたって適用される。用語がそれ自身のみで使用されようと他の用語と組み合わせて使用されようと関係はなく、これらの定義は適用される。それゆえ、「アルキル」の定義は「アルキル」に適用され、「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分にも同様に、適用される。
【００５２】
上記および本明細書全体にわたって使用される、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を持つと理解されるものとする：
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基であって、直鎖状であっても分枝状であってもよく、約１個〜約２０個の炭素原子を上記鎖の中に含むものを意味する。好ましいアルキル基は、約１個〜約１２個の炭素原子を上記鎖の中に含む。より好ましいアルキル基は、上記鎖の中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、メチル、エチルもしくはプロピルのような、１個以上の低級アルキル基が直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、約１個〜約６個の炭素原子を上記鎖の中に持ち、それは直鎖状であっても分枝状であってもよいアルキル基を意味する。適切なアルキル基の、限定されない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５３】
「アルケニル」は、脂肪族炭化水素基であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そしてそれは直鎖状であっても分枝状であってもよく、約２個〜約１５個の炭素原子を上記鎖の中に含むものを意味する。好ましいアルケニル基は、約２個〜約１２個の炭素原子を上記鎖の中に持ち；より好ましいアルケニル基は、約２個〜約６個の炭素原子を上記鎖の中に持つ。分枝状とは、メチル、エチルもしくはプロピルのような、１個以上の低級アルキル基が直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状であっても分枝状であってもよい、約２個〜約６個の炭素原子を上記鎖の中に持つアルケニル基を意味する。用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味しており、それぞれの置換基は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、およびアルコキシからなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の、限定されない例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、および３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。
【００５４】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基であって、その中のアルキル基は上記のとおりである。適切なアルコキシ基の、限定されない例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシが挙げられる。上記アルキル基は、エーテル酸素を介し、隣接部分と連結している。
【００５５】
「アルキレン」は、アルカンジイル基であって、一般に２個の炭素原子上に自由原子価を持つものを意味する。限定されない例としては、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。
【００５６】
「アリール」は、芳香族単環系もしくは芳香族多環系であって、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含むものを意味する。アリールの定義には、インデニル、ナフタレニル、アントラセニル、およびインドリニルのような、縮合アリールが含まれる。縮合アリールは、上記環の飽和親部分または不飽和親部分のどちらかを介して、親部分に結合し得る。上記アリール基は、上記環において非置換であり得るか、もしくは同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ４もしくはＲ８より独立して選択される。適切なアリール基の、限定されない例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。上記「アリール」基もまた、その芳香環の連結する２個の隣り合った炭素を、１個以上の炭素原子および１個以上の酸素原子の組み合わせ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）を介して連結することによって、置換され得る。
【００５７】
「アラルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、その中のアリールおよびアルキルは、前述されているとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の限定されない例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、上記アルキルを介している。用語「置換アラルキル」は、上記アラルキル基が、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味しており、それぞれの置換基は、Ｒ４より独立して選択される。
【００５８】
「シクロアルキル」は、非芳香族単環系もしくは非芳香族多環系であって、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含むものを意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の炭素原子を含む。上記シクロアルキルは、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、上記環において利用可能な水素を置換することによって、必要に応じて上記環において置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ４、Ｒ８より独立して選択されるか、上記シクロアルキル環の隣り合った炭素の２個の部分はともに結合して、メチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基を形成し得る。適切な単環シクロアルキルの限定されない例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環シクロアルキルの限定されない例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００５９】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルアルキル基を意味し、その中のシクロアルキル基およびアルキル基は、前述されているとおりである。上記シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分は、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、環において利用可能な水素を置換することによって、上記環において必要に応じて置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ４もしくはＲ８から独立して選択される。親部分への結合は、アルキル基を介している。
【００６０】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基もしくはヨード基を意味する。好ましくは、フルオロ、クロロもしくはブロモであり、より好ましくは、フルオロおよびクロロである。
【００６１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、臭素であり、より好ましくは、フッ素および塩素である。
【００６２】
「ハロアルキル」は、前述で定義されたとおりのアルキルであって、上記アルキルにおける１個以上の水素原子が、前述で定義されたとおりのハロ基によって置換されたものを、意味している。
【００６３】
「ヘテロアリール」は、芳香族単環系もしくは芳香族多環系であって、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、うち１個以上の上記環原子は炭素以外の元素（例えば窒素、酸素もしくは硫黄の、単独またはそれらの組み合わせ）であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。上記「ヘテロアリール」は、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、上記環において利用可能な水素を置換することによって、必要に応じて上記環において置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ４もしくはＲ８より独立して選択される。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリール基の、限定されない例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる。
【００６４】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、その中のへテロアリールおよびアルキルは、前述されているとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の、限定されない例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。上記「ヘテロアラルキル」は、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、上記環において利用可能な水素を置換することによって、必要に応じて上記環において置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ４もしくはＲ８より独立して選択される。
【００６５】
「ヘテロシクリル」は、非芳香族飽和単環系もしくは非芳香族飽和多環系であって、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、上記環系における１個以上の環原子が、炭素原子以外の元素（例えば窒素、酸素もしくは硫黄の、単独またはそれらの組み合わせ）であるものを意味する。この環系には、隣り合った酸素原子、ならびに／または硫黄原子は、存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。上記ヘテロシクリル根名称の前の接頭語アザ、オキサもしくはチアは、少なくともそれぞれ窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。上記ヘテロシクリルは、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、上記環において利用可能な水素もしくは任意の窒素（複数の窒素）上の水素を適切に置換することによって、必要に応じて上記環において置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ４もしくはＲ８より独立して選択される。上記ヘテロシクリルの、上記窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環ヘテロシクリル環の限定されない例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００６６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル−アルキル−基を意味し、その中のヘテロシクリルおよびアルキルは、前述されているとおりである。上記ヘテロシクリル環は、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって、上記環において利用可能な水素もしくは任意の窒素上の水素を適切に置換することによって、必要に応じて上記環において置換され得、それぞれの置換基は、Ｒ８より独立して選択される。上記ヘテロシクリルの、窒素原子もしくは硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドもしくはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切なヘテロシクリルアルキル基の、限定されない例としては、
【００６７】
【化６１】
が挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。
【００６８】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、その中のアルキルは、前述で定義されたとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の、限定されない例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００６９】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００７０】
「患者」は、ヒトおよび他の動物の両方を含む。
【００７１】
本明細書中の本文、図式、実施例、構造式、および表において、満たされていない原子価をともなう任意のヘテロ原子は、水素原子もしくは上記原子価を満たす原子を持つと想定されることにもまた、注意するべきである。
【００７２】
用語「少なくとも１つの化合物」もしくは「１つ以上の化合物」は、１つ〜３つの化合物、好ましくは１つの化合物であることを意味する。
【００７３】
任意の置換基もしくは式Ｉの化合物において、任意の変数（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ２など）が１つより多く存在する場合、それぞれの存在におけるその定義は、他のすべての存在におけるその定義と、関係しない。また、置換基および／もしくは変数の組み合わせは、このような組み合わせにより結果として安定した化合物となる場合に限り、許容できる。
【００７４】
上記式Ｉの化合物は、本発明の範囲内では、ラセミ体混合物もしくは鏡像異性体として純粋な化合物として、投与され得る。
【００７５】
本明細書中で使用される、用語「組成物」は、指定量の上記指定成分を含む生成物および、上記指定量の上記指定成分の組み合わせから、直接的もしくは間接的に生じる生成物を包含することを、意味する。
【００７６】
上記式Ｉの化合物は、塩、溶媒和物、およびプロドラッグを形成し得、それらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、別段示されている場合を除き、それらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグへの言及を含むと、理解される。
【００７７】
本発明の化合物の溶媒和物もまた、本発明の範囲内であると、予測される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との、物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含み、種々の程度のイオン結合度および共有結合度を含む。例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合、ある場合は上記溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、液相および単離可能溶媒和物の両方を、包含する。適切な溶媒和物の限定されない例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）およびメタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「ハイドレート」は、溶媒分子が水である、溶媒和物である。
【００７８】
本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲内であると、予測される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、薬物前駆体である化合物であって、その化合物を被験体へ投与した際に、代謝過程もしくは化学過程によって化学的変化を起こし、式Ｉの化合物もしくはそれらの塩および／溶媒和物をもたらされる化合物を、意味する。プロドラッグの考察については、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおいて提供され、これら両方の内容は本明細書中に参考として援用される。
【００７９】
用語「塩」は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに、無機塩基および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を意味する。加えて、式Ｉの化合物が、ピリジンもしくはイミダゾールに限定されないような塩基部分、およびカルボン酸に限定されないような酸部分の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、そしてそれらは、本明細書中で使用される用語「塩」の範囲内に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、無毒で生理的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。上記式Ｉの化合物の塩は、例えば、ある量の（例えば、等量の）酸もしくは塩基と式Ｉの化合物を、塩が沈殿する媒体中もしくは水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって、形成し得る。
【００８０】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｒｉａｔｅｓ）、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば本明細書中で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとして既知）、ウンデカン酸塩、などが挙げられる。加えて、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために、一般的に適切であると考えられる酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイト上において）によって、議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考に加えて援用される。
【００８１】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅｓ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌ）エチレンジアミンとともに形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド（ｇｌｕｃａｍｉｄｅｓ）、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、リジンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル各々の、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩、およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル各々の、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル臭化物、およびフェネチル臭化物）などの因子で、四級化され得る。
【００８２】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内において薬学的に受容可能な塩であることを意味し、そして、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に対応する化合物の遊離形態と、同等であると考えられる。
【００８３】
式Ｉの化合物、およびそれらの塩および溶媒和物には、それらの互変異性体（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして）が存在し得る。全てのこのような互変異性体は、本発明の一部分として本明細書中で予測される。
【００８４】
様々な置換基における不斉炭素が原因で存在し得るもののような、本発明の化合物（それら化合物の塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）の例としては、鏡像異性体（これは不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー異性体が挙げられ、それらは本発明の範囲内であると予測される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含んでいなくてもよく、例えば、ラセミ化合物として混合されていてもよく、他の全の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体を混合されていてもよい。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義された、Ｓ構造もしくはＲ構造を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体もしくはラセミ化合物の塩および溶媒和物に等しく適用されることを意味する。
【００８５】
式Ｉの化合物は、肥満症の処置のために有用な、高選択性、高親和性メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストであり得る。
【００８６】
本発明の１つの局面は、治療的に有効な量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物もしくは上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物へ投与することにより、ＭＣＨにより仲介される疾患、もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法である。
【００８７】
「有効な量」もしくは「治療的に有効な量」は、ＭＣＨにより仲介される疾患、もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置するのに有効な、その結果、望ましい治療的効果をもたらす本発明の化合物のある量を表すことを意味する。
【００８８】
好ましい投与量は、上記式Ｉの化合物について、１日あたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。特に好ましい投与量は、式Ｉの化合物もしくは上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物について、１日あたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜３０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００８９】
さらに、本発明のもう１つの局面は、肥満症を処置するための方法であって、治療的に有効な量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、当該処置を必要とする哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法である。
【００９０】
本発明のさらなる局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および食欲不振）を処置するための方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を、哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法である。
【００９１】
本発明のもう１つの局面は、高脂血症を処置するための方法であって、治療的に有効な量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を、哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法である。
【００９２】
本発明のもう１つの局面は、脂肪性浮腫および脂肪蓄積を処置するための方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を、哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法である。
【００９３】
本発明のもう１つの局面は、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法に関し、治療的に有効な量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物を、哺乳動物へ投与する工程を包含する、方法である。
【００９４】
ＭＣＨサブタイプに対する本発明の化合物の「直接の」効果に加え、以下のような疾患および状態は、体重減少からの利益を受け得、その疾患および状態は、例えば、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心臓血管疾患、胆石、特定の癌、および睡眠時無呼吸である。
【００９５】
本発明はまた、薬学的組成物に関し、これらは少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物である。
【００９６】
本発明はまた、肥満症の処置のための薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、肥満症処置量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物である。
【００９７】
さらに、本発明の他の局面は、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、以下に記載の他の化合物とを組み合わせることである。
【００９８】
したがって、本発明において包含されるものは、哺乳動物（例えば、女性もしくは男性のヒト）へ、
ａ．ある量の第１化合物および
ｂ．ある量の第２化合物
を投与する工程を包含する、肥満症を処置する方法であり、
上記第１化合物は、式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であり；
上記第２化合物は、抗肥満症剤、ならびに／もしくは食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤（ｔｈｒｙｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、食欲抑制剤、もしくはＮＰＹアンタゴニスト）、ならびに／もしくは必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクルもしくは希釈剤であり、
結果として第１化合物および第２化合物の上記量が治療的効果（肥満症の処置）をもたらす、方法である。
【００９９】
本発明のもう１つの局面は、以下のものを含むキットであって；
ａ．第１単位投与形態における、ある量の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；
ｂ．第２単位投与形態における、ある量の抗肥満症剤、ならびに／もしくは食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン模倣剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、食欲抑制剤、もしくはＮＰＹアンタゴニスト）、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；そして、
ｃ．上記第１投与形態および上記第２投与形態を含むための手段、を含み、結果として第１化合物および第２化合物の上記量が治療的効果をもたらす、キットである。
【０１００】
前述の組み合わせ方法、組み合わせ組成物、および組み合わせキットにおける、好ましい抗肥満剤および／もしくは食欲抑制剤（単独もしくはそれらの任意の組み合わせでの服用）は以下である：
フェニルプロパノラミン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａとして後に本明細書中で言及されるもの）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用剤、セロトニン様剤（例えば、デクスフェンフルラミンもしくはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブリモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくはその模倣物、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（「レプチン」として後に本明細書中で言及されるもの）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、もしくはＧＩリパーゼインヒビターまたはＧＩリパーゼ減少剤（例えば、オルリスタト（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の有用な食欲抑制剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはそれらのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストならびにアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターのアゴニスト（例えば、エキセンジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ））、および毛様体神経栄養因子（例えば、アキソキン（Ａｘｏｋｉｎｅ））が挙げられる。
【０１０１】
本発明のもう１つの局面は、糖尿病を処置する方法であって、哺乳動物（例えば、女性もしくは男性のヒト）へ、
ａ．ある量の第１化合物、および
ｂ．ある量の第２化合物
を投与する方法を包含し、
上記第１化合物は、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
上記第２化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口バイオアベイラブルインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物（ｉｎｓｕｌｉｎ ｍｉｍｅｔｉｃ）、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）もしくはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリドもしくはクロルプロパミドであり、
結果として第１化合物および第２化合物の上記量が治療的効果をもたらす、方法である。
【０１０２】
本発明はまた、薬学的組み合わせ組成物に関し、この薬学的組み合わせ組成物は、以下：
第１の化合物；
第２の化合物；および
必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクルもしくは希釈剤
を含む治療的に効果的な量の組成物
を含み、
上記第１の化合物は、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり；
上記第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口バイオアベイラブルインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンもしくはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドもしくはクロルプロパミドである。
【０１０３】
本発明のもう１つの局面は、以下のものを含むキットであり、それらは：
ａ．第１単位投与形態における、ある量の式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；
ｂ．第２単位投与形態における、ある量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口バイオアベイラブルインスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンもしくはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドもしくはクロルプロパミド、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；
ｃ．上記第１投与形態および上記第２投与形態を含むための手段、
を含み、
結果として上記第１化合物および上記第２化合物の上記量が治療的効果をもたらすキットである。
【０１０４】
上記薬学的調製物は、１単位投与形態であることが好ましい。このような形態では、上記調製物は、適切な量の活性成分（例えば、望まれた目的の達成に有効な量）を含む、適切なサイズの単位投与量に細分される。
【０１０５】
調製物の１単位用量における活性化合物の量は、特定用途により、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇで変動しても調節してもよく、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇであり、より好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇである。
【０１０６】
実際に用いられる投与量は、患者の要求および処置される状態の重症度に依存して、変動し得る。特別な局面での適切な投与計画の決定は、当該技術分野の範囲内である。便宜上、１日の総投与量は、必要である場合は、その日の間に少量に分割し投与され得る。
【０１０７】
本発明の化合物および／もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与の量および回数は、担当臨床医が考慮した判断（例えば、患者の年齢、状態およびサイズ、および処置される症状の重症度といった因子）に従って、調節され得る。経口投与のための、代表的な推奨される毎日の投与計画は、２回〜４回で分割した投与量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日に及び得、好ましくは、１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日である。
【０１０８】
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固形または液状のいずれかであり得る。固形調製物としては、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分を含み得る。適切な固形キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、乳糖）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与の適切な固形の剤形として、使用され得る。
【０１０９】
坐剤を調製するため、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドもしくはカカオ脂の混合物）を第一に融解し、そして例えば攪拌によって、活性成分をその中へ均一に分散させる。溶解した均一混合物は、次に都合のよいサイズの型の中へ流し、冷まし、それによって凝固させる。
【０１１０】
液状調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注射剤のための、水もしくは水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。
【０１１１】
液状調製物はまた、鼻腔内投与のための液剤も含み得る。
【０１１２】
吸入剤に適切なエーロゾル調製物は、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス）と組み合わされ得る溶液および粉末形態の固体を、含み得る。
【０１１３】
経口投与または非経口投与のどちらかのため、使用の直前に、液状調製物へ変換される予定の固形調製物もまた、含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物はまた、経皮的にも送達可能であり得る。上記経皮組成物は、クリーム、ローション剤、エーロゾル剤、および／もしくは乳剤の形態をとり得、そしてこの目的において当該分野では慣用的なマトリックス型もしくはレザバー型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【０１１５】
好ましくは、上記化合物は経口的に投与される。
【０１１６】
上記薬学的調製物は、単位投与形態にあること好ましい。このような形態では、上記調製物は、適切な量の上記活性成分（例えば、望まれる目的の達成に有効な量）を含む、単位投与量に細分される。
【０１１７】
式Ｉの化合物は、以下の調製および実施例中における下記の反応スキームに示された液相合成または固相合成のどちらかを使用することにより、当業者に公知である工程によって、生成され得る。
【０１１８】
（合成）
本明細書において開示される本発明は、以下の調製法および実施例によって例証され、以下の調製法および実施例は、添付される特許請求の範囲に規定される本発明の範囲を限定するとは解釈され得ない。代わりの機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【０１１９】
ＮＭＲデータが示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ｍＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかにおいて得られ、そしてそれらは、陽子の数、多重度、およびカップリング定数ヘルツをかっこの中に示して、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場方向のｐｐｍとしてダレポートされる。これらのＬＣ／ＭＳデータが示される場合、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流量：０分−１０％ ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を使用して、分析を実施した。電気噴霧イオン化（ｅｌｅｃｔｒｏ ｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を使用して観察された親イオンが、示される。
【０１２０】
次の略語は、以下に記載される実験の手順を通じて、利用される：
ＳＥＭＣｌは、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを意味し；
ＤＩＢＡＬは、水酸化ジソブチル（ｄｉｓｏｂｕｔｙｌ）アルミニウムを意味し；
ＥｔＯＮａは、ナトリウムエトキシドを意味し；
ＥｔＯＨは、エタノールを意味し；
ＭｅＯＨは、メタノールを意味し；
Ｂｎは、ベンジルを意味し；
Ｍｅは、メチルを意味し；
Ｈ３ＣＮは、アセトニトリルを意味し；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し；
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；
Ｂｏｃは、ブトキシカルボニルを意味し；
ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法を意味し；
ＭＳは、質量分析法を意味し；
室温もしくはｒｔ（周囲の）は、約２５℃を意味し；
ＮａＢＨ（ＯＡｃ３）は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味し；
本発明の範囲内の、代わりの機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかである。
【実施例】
【０１２１】
（実験の実施例）
以下の例は、本発明の化合物のうちのいくつかの調製法を図示し、そして以下の例は、本明細書で開示される本発明の範囲を限定するとは解釈され得ない。
【０１２２】
これらの化合物のすべての立体異性体および互変異性体が、予測される。１ａ、１ｂのような化合物は、（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン）−（４−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルより調製され得る（スキーム１を参照）。
【０１２３】
【化６２】
【０１２４】
【化６３】
【０１２５】
【化６４】
【０１２６】
【化６５】
【０１２７】
【化６６】
【０１２８】
【化６７】
（実験手順）
（手順Ａ：）
１５０ｍＬのエタノール中に４−ブロモフェニルアセトニトリル５．０ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）を攪拌した溶液へ、２．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドを室温で加えた。１０分間の後、４．８ｇ（２４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル−４−オキソ−ピペリジンカルボキシレートを加え、そしてその混合物を同じ温度で３日間攪拌した。それを、２００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、約２５０ｍＬの体積まで濃縮した。その水溶液を、３つの２００ｍＬずつに分けたエーテルで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を、１００ｍＬのブラインで洗浄し、濃縮した。その残留物を、ヘキサン中の５％〜３０％酢酸エチルの勾配でクロマトグラフィを行い溶出し、７．９ｇの化合物１５を得た。Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝３７７；実測値ｍ／ｚ＝３７７。
【０１２９】
化合物２は、同様にして調製し得る。Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ２・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝３６９；実測値ｍ／ｚ＝３６９。
【０１３０】
（手順Ｂ：）
４ｍＬのポリリン酸中の、０．３７ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物２および０．１６ｇ（１ｍｍｏｌ）の４−クロロ，５−フルオロ−ｏ−フェニレンジアミンの混合物を２００℃で４時間攪拌し、６０ｍＬの希釈ＮＨ４ＯＨ中へ注いだ。それを、３つの６０ｍＬずつに分けた酢酸エチルで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を、６０ｍＬのブラインで洗浄し、濃縮した。その残留物を、１％ＮＨ４ＯＨを加えたジクロロメタン（ＤＣＭ）中の２％〜１０％メタノール（ＭｅＯＨ）の勾配でクロマトグラフィを行い溶出し、０．０６ｇの化合物３ａおよび０．１４ｇの化合物３ｂを生じさせた。３ａ：Ｃ２６Ｈ２３ＢｒＦＮ３・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝４７８；実測値ｍ／ｚ＝４７８。３ｂ：Ｃ２６Ｈ２２ＢｒＣｌＦＮ３・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝５１２；実測値ｍ／ｚ＝５１２。
【０１３１】
（手順Ｃ：）
密封された管の中の０．６ｍＬの２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３水溶液および６ｍＬのメタノール−トルエン（１：１）中の、０．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物１３ｃ、０．１８ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸（ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ
ａｃｉｄ）、０．１１ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を還流下で６時間加熱した。それを６０ｍＬのメタノールで希釈し、濾過した。その濾液を濃縮し、そしてその残留物を１％のＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中の３％〜１０％メタノール勾配でシリカゲルクロマトグラフィを行い溶出して精製し、淡黄色の固形物として０．４３ｇの化合物１ｒを得た。Ｃ２７Ｈ２０Ｆ４Ｎ４・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝４７７；実測値ｍ／ｚ＝４７７。
【０１３２】
あるいは、この反応は以下のマイクロ波条件を使用して実施し得た：
密封された管の中の、０．３ｍＬの２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３水溶液および４ｍＬのメタノール−トルエン（１：１）中の０．０５５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物３ｂ、０．０２ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸、０．１ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を、ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．）中で、温度調節を使用してマイクロ波照射下で１２０℃で１０分間加熱した。それを３０ｍＬのメタノールで希釈し、濾過した。その濾液を濃縮し、その残留物を１％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中の７％メタノールで溶出する分離用ＴＬＣによって精製して、０．０４４ｇの化合物１ｂを得た。Ｃ３３Ｈ２６ＣｌＦＮ４・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝５３３；実測値ｍ／ｚ＝５３３。
【０１３３】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１３４】
【化６８】
【０１３５】
【化６９】
【０１３６】
【化７０】
（手順Ｄ：）
１０ｍＬのＨ２Ｏ中の５．３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の４，５−ジクロロ−ｏ−フェニレンジアミン懸濁液に、５ｍＬのＨＣＯＯＨおよび１０ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。上記溶液を、還流下で２時間攪拌し、１５０ｍＬの希ＮａＯＨでクエンチした。それを３つの２５０ｍＬずつに分けた酢酸エチルで抽出した。上記混ぜ合わせた有機抽出物を８０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮して５．４ｇの化合物４ａを得た。
【０１３７】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１３８】
【化７１】
（手順Ｅ：）
２５ｍＬのＤＭＦ中の２．８ｇ（１５ｍｍｏｌ）の化合物４ａの攪拌溶液に、０．７５ｇ（６０％、１８．８ｍｍｏｌ）のＮａＨを加えた。３０分間の後、５ｍＬのＤＭＦ中の３．１５ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃｌの溶液を加えた。その混合物を、室温で２時間攪拌し、そして１５０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。それを３つの１２０ｍＬずつに分けたエーテルで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を６０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残留物をヘキサン中の２０％〜９０％の酢酸エチルの勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行い溶出し、２．９５ｇの化合物５ａを得た。
【０１３９】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１４０】
【化７２】
（手順Ｆ：）
１００ｍＬのメタノール−Ｈ２Ｏ（１：３）中の１２ｇ（３３ｍｍｏｌ）の化合物６（Ａｎａｎｄａｎ Ｐａｌａｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、３１４３）溶液に、１０ｇ（７２ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加えた。その溶液を、室温で１８時間攪拌し、体積約７０ｍＬまで濃縮した。それを１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３つの１５０ｍＬずつに分けたジクロロメタンで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、濃縮した。その残留物を１％のＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中の３％〜１２％のメタノール勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行い抽出し、７ｇの化合物７を得た。Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝２６８；実測値ｍ／ｚ＝２６８。
【０１４１】
（手順Ｇ：）
１５０ｍＬのメタノール中の７ｇ（２６ｍｍｏｌ）の化合物７の溶液に、６．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）２Ｏを加えた。その混合物を、室温で２時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をメタノールから再結晶化し、化合物８を得た。Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮＯ３・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝３６８；実測値ｍ／ｚ＝３６８。
【０１４２】
（手順Ｈ：）
１０ｍＬのＴＨＦ中の１ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の化合物５ａの攪拌溶液に、１．３ｍＬ（３．２５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉを−７８℃で加えた。２０分間の後、０．９２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の化合物８の溶液を加え、そしてその混合物を１時間にわたって０℃まであたためた。それを５０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、３つの７０ｍＬずつに分けたジクロロメタンで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を３０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残留物を１％のＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中の１％〜３％のメタノール勾配でシリカゲルクロマトグラフィを行い溶出することによって精製し、１．７ｇの化合物９ａを得た。
【０１４３】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１４４】
【化７３】
（手順Ｉ：）
２０ｍＬのピリジン中の３．５ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物９ａの攪拌溶液に、０．５ｍＬ（７ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２を室温で加えた。１時間の後それを濃縮し、そしてその残留物をヘキサン中の１０％の酢酸エチルでシリカゲル上でクロマトグラフィを行い溶出し、３．１ｇの化合物１０ａを得た。
【０１４５】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１４６】
【化７４】
【０１４７】
【化７５】
（手順Ｊ）
密封された管内の、５ｍＬのピリジン中の２．８ｇ（４ｍｍｏｌ）の化合物１０ａの溶液を、マイクロ波照射下で３５分間１５０℃で加熱した。その溶媒を蒸発させ、そしてその残留物を２０ｍＬのトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１）で室温で１８時間処理した。それを濃縮し、そしてその残留物を５０ｍＬのメタノールに溶解した。この溶液に０．５ｇのＫ２ＣＯ３および１ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）２Ｏを加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物を、６０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３つの８０ｍＬずつに分けたエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残留物をヘキサン中の１０％〜２５％の酢酸エチル勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行い溶出し、０．９２ｇの化合物１１ａおよび０．５１ｇの化合物１２ａを得た。
【０１４８】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１４９】
【化７６】
【０１５０】
【化７７】
（手順Ｋ）
２ｍＬのジクロロメタン中の０．２６ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の化合物１１ｃの攪拌溶液に、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を室温で加えた。１８時間の後、それを濃縮し、そしてその残留物を１％のＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中の１％〜８％のメタノール勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行い溶出し、０．１９５ｇの化合物１３ｃを黄色泡沫物として得た。Ｃ２０Ｈ１６ＢｒＦ４Ｎ３・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝４５４；実測値ｍ／ｚ＝４５４。
【０１５１】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１５２】
【化７８】
【０１５３】
【化７９】
（手順Ｌ）
３ｍＬのジクロロメタン中の０．０７２ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化合物１ｒの攪拌溶液に、０．０１４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のシクロプロパンカルボキシアルデヒドおよび０．０６５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を室温で加えた。１８時間の後、その混合物を濃縮し、そしてその残留物をジクロロメタン中の２％〜８％のメタノール勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行い溶出し、０．０５５ｇの化合物１ｓを油状物として得た。Ｃ３１Ｈ２６Ｆ４Ｎ４＋の計算値ｍ／ｚ＝５３０；実測値ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋）。
【０１５４】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１５５】
【化８０】
【０１５６】
【化８１】
【０１５７】
【化８２】
（手順Ｍ）
【０１５８】
【化８３】
２ｍＬのジクロロメタン中の０．０５５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の化合物１ｃの溶液に、０．０３ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび０．０１８ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＳＯ２Ｃｌを加えた。その混合物を室温で１８時間攪拌し、１％ＮＨ４ＯＨを含むジクロロメタン中の７％メタノールで溶出する分離用ＴＬＣによって精製し、０．０４ｇの化合物１ｇを得た。Ｃ２７Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝５３７；実測値ｍ／ｚ＝５３７。
【０１５９】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１６０】
【化８４】
【０１６１】
【化８５】
（手順Ｎ）
４０ｍＬのジクロロメタン中の３．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物１５の溶液に、トルエン中の２０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）のＤＩＢＡＬを−７８℃で加えた。その混合物を上記と同じ温度で３時間攪拌し、２ｍＬのメタノールおよび１５０ｍＬの５％ＨＣｌ水溶液でクエンチした。それを３つの１００ｍＬずつに分けたジクロロメタンで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を８０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残留物をヘキサン中の１０％〜４０％の酢酸エチルでシリカゲル上でクロマトグラフィを行って溶出することによって精製し、０．９５ｇの化合物１６を得た。Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮＯ３・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝３８０；実測値ｍ／ｚ＝３８０。
【０１６２】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１６３】
【化８６】
（手順Ｏ）
１０ｍＬのＮａＨＳＯ３中の２．８ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の化合物１６および２５ｍＬのエタノールとの混合物に、１．４３ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の化合物１９ａを加えた。その混合物を還流下で４０時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物を、６０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そして３つの８０ｍＬずつに分けた酢酸エチルで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残留物をヘキサン中の１０％〜４０％の酢酸エチル勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィを行って溶出することによって精製し、１．１ｇの化合物１１ｃを得た。Ｃ２５Ｈ２４ＢｒＦ４Ｎ３Ｏ２・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝５５６；実測値ｍ／ｚ＝５５６。
【０１６４】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１６５】
【化８７】
（手順Ｐ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド）
【０１６６】
【化８８】
１００ｍＬのトリフルオロ酢酸無水物の攪拌溶液に、１３．９ｇ（７７．６ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾトリフルオリドを０℃でゆっくりと加えた。３０分間の後、８．６３ｇ（８５．４ｍｍｏｌ）の硝酸カリウムを少しずつ添加した。その混合物を、０℃で１時間攪拌し、そして一晩、室温にまであたためた。その反応物を８００ｍＬの氷水中へ注ぎ；その固形物を真空濾過によって収集し、そして真空下で乾燥させ、黄色粉末として１８．８ｇの化合物１７ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）１１．２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）９．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＡｒＨ）８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、ＡｒＨ）。
【０１６７】
【化８９】
上記トリフルオロアセトアミドを、手順Ｆと同じように加水分解し、黄色固形物としてニトロアニリン １８ａを得た：Ｃ７Ｈ４Ｆ４Ｎ２Ｏ２・Ｈ＋の計算値ｍ／ｚ＝２２５；実測値ｍ／ｚ＝２２５。
【０１６８】
（手順Ｑ）
【０１６９】
【化９０】
２５０ｍＬのエタノール中の１１．３５ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）のニトロアニリン １８ａの攪拌溶液に、５７．１ｇ（２５３ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を室温で加えた。その反応物を６５℃〜７０℃で４５分間加熱した。その反応物を冷却し、そして９００ｍＬの氷水中に注いだ。それを固体の重炭酸ナトリウムでｐＨ８まで塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。その混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、そして蒸発させて暗赤色固形物として９．３３ｇの化合物１９ａを得た。Ｃ７Ｈ６Ｆ４Ｎ４・Ｈ＋の計算値＝１９５；実測値ｍ／ｚ＝１９５。
【０１７０】
化合物１９ｂは、暗赤色固形物と同じように調製した：１Ｈ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）６．８１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）６．６０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）３．６８（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）３．５３（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）。
【０１７１】
（手順Ｒ）
【０１７２】
【化９１】
３．６１ｇのカリウムｔ−ブトキシドを含むフラスコに、６０ｍＬのＤＭＳＯおよび７．０１ｇのヨウ化トリメチルスルホニウムを加えた。その溶液を１．５時間室温で攪拌し、次に１０．０１ｇの４−［（４−ブロモ−フェニル）−シアノ−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含む４８ｍＬのＤＭＳＯの溶液を加えた。それを一晩、室温で攪拌を続けた。その反応物を、水でクエンチし、次にブラインでクエンチした。それを酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、そして橙色油状物（９．９６ｇ）に濃縮した。Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＮ２Ｏ２＋の計算値ｍ／ｚ＝３９１；実測値ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
（手順Ｓ：）
【０１７４】
【化９２】
０．０６５ｇの４’−［１−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１ Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクト−１−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリルジヒドロクロリドを含むフラスコに、数ミリリットルのジクロロメタンおよび数ミリリットルの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。その反応物を約１時間室温で攪拌した。その水層と有機層を分離し、上記有機層をＭｇＳＯ４によって乾燥させ、そして濃縮した。黄色固形物を、２ｍＬのジクロロメタンおよび０．０２５ｍＬのトリエチルアミン中にとり、続いて０．０２０ｍＬの塩化ジメチルカルバミル中にとった。その反応物を、Ｎ２下で一晩攪拌した。その反応物を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出して、ＭｇＳＯ４によって乾かし、そしてシリカゲル上で濃縮した。それをジクロロメタン中の２．５％メタノールで溶出し、橙色泡沫物として０．０３１ｇの２７ａを得た。Ｃ３１Ｈ２８Ｆ４Ｎ５Ｏ＋の計算値ｍ／ｚ＝５６２；実測値ｍ／ｚ＝５６２（ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１７６】
【化９３】
【０１７７】
【化９４】
（手順Ｔ）
【０１７８】
【化９５】
０．０６５ｇの４’−［１−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１ Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクト−１−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリルジヒドロクロリドを含むフラスコに、数ミリリットルのジクロロメタンおよび数ミリリットルの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。その反応物を、室温で約１時間攪拌した。その水層と有機層を分離し、そして上記有機層をＭｇＳＯ４によって乾かし、そして濃縮した。黄色固形物を、２ｍＬのジクロロメタンおよび０．０２５ｍＬのトリエチルアミン中にとり、続いて０．０１４９ｇのブロモ酢酸中にとった。その反応物を、Ｎ２下で一晩攪拌した。その反応物を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出して、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、そしてシリカゲル上で濃縮した。それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として０．００３４ｇの２８ａを得た：Ｃ３０Ｈ２５Ｆ４Ｎ４Ｏ２＋の計算値ｍ／ｚ＝５４９．２；実測値ｍ／ｚ＝５４９．１（ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１８０】
【化９６】
（手順Ｕ）
【０１８１】
【化９７】
０．０６１ｇの４’−［１−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１ Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクト−１−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリルを含むフラスコに、２ｍＬのＴＨＦ、続いて、０．０２５ｍＬのＥｔ３Ｎおよび０．０１２ｍＬの２−ブロモチアゾールを加えた。その反応物を、還流下で一晩加熱した。次にそれを室温まで冷まし、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、そして濃縮した。それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色泡沫物として０．００４２ｇの２９ａを得た：Ｃ３１Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｓ＋の計算値ｍ／ｚ＝５７４．２；実測値ｍ／ｚ＝５７４．１（ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
以下の化合物は、同様にして調製し得る。
【０１８３】
【化９８】
（ＭＣＨレセプター結合アッセイ：）
上記ＭＣＨレセプターを発現しているＣＨＯ細胞からの膜を、細胞を５ｍＭ ＨＥＰＥＳで４℃で１５分間溶解することにより、調製した。細胞溶解物を遠心分離し（１２．５０００×ｇ、１５分間）、そしてそのペレットを５ｍＭ ＨＥＰＥＳ中に再懸濁した。９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ、Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のそれぞれに、体積１０ｍＬの結合バッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１％ＢＳＡ）中で、１ｍｇの細胞膜を１０ｍｇのコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と４℃で５分間インキュベートした。その膜／ビーズ混合物を遠心分離（１５００×ｇ、３．５分間）し、その上澄み液を吸引し、そしてそのペレットを１０ｍＬの結合バッファーに再懸濁した。上記遠心分離、上記吸引、および上記再懸濁を、次に繰り返した。次に、上記膜／ビーズ混合物（１００μｌ）を、５０μｌの５００ｐＭ［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）および５０μｌの適切な濃度の化合物（要求される最終濃度の４倍）を含む９６ウェルプレートに加えた。非特異的結合は、結合反応物中に１μＭ ＭＣＨを含ませることによって決定した。上記結合反応物を、室温で２時間インキュベートした。次に、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）中で分析した。データを分析し、Ｋｉ値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して決定した。
【０１８４】
Ｋｉ値が１００ｎＭより大きい化合物は、Ｄクラス化合物として以下の表中に示した。
【０１８５】
Ｋｉ値が５０ｎＭ〜１００ｎＭの間の化合物は、Ｃクラス化合物として以下の表中に示した。
【０１８６】
Ｋｉ値が２０ｎＭ〜５０ｎＭの間の化合物は、Ｂクラス化合物として以下の表中に示した。
【０１８７】
Ｋｉ値が２０ｎＭより小さい化合物は、Ａクラス化合物として以下の表中に示した。
【０１８８】
本発明の好ましい実施形態である、実施例１ｓにおいて、３．５ｎＭのＫｉ値が認められた。
【０１８９】
本発明のもう１つの好ましい実施形態である、実施例２４ａにおいて、１．７ｎＭのＫｉ値が認められた。
【０１９０】
【表１】
【０１９１】
【表２】
【０１９２】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【公開番号】特開２０１０−４７６１８（Ｐ２０１０−４７６１８Ａ）
【公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２７５９５８（Ｐ２００９−２７５９５８）
【出願日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【分割の表示】特願２００６−５２４７６３（Ｐ２００６−５２４７６３）の分割
【原出願日】平成１６年８月２３日（２００４．８．２３）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【分割の表示】特願２００６−５２４７６３（Ｐ２００６−５２４７６３）の分割
【原出願日】平成１６年８月２３日（２００４．８．２３）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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