複素環を有する化合物の重水素化方法
【課題】生体内動態や様々な生理活性の作用機序等を解明するために有用な重水素化された複素環を有する化合物を得る方法として、重水素化還元試薬を用いることなく、高い重水素化率で、該化合物を構成する複素環を位置選択的に重水素化することができる新規な重水素化方法を提供する。
【解決手段】重水素化された溶媒中において、複素環を有する化合物にラジカル還元剤を反応させることにより、該化合物を構成する複素環上に存在するラジカル反応に対して活性を示す官能基が、重水素に置換されることを特徴とする重水素化方法。
【解決手段】重水素化された溶媒中において、複素環を有する化合物にラジカル還元剤を反応させることにより、該化合物を構成する複素環上に存在するラジカル反応に対して活性を示す官能基が、重水素に置換されることを特徴とする重水素化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品開発等において、複素環を有する化合物の生体内動態や様々な生理活性の作用機序等を解明するために有用な複素環を有する化合物の重水素化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、重水素化方法として、有機スズヒドリド重水素化合物（例えば、トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド重水素化物）を用いてハロゲン化合物をラジカル的に還元することによって、ハロゲン基を重水素置換する方法が知られている（例えば、非特許文献１）。
【０００３】
しかしながら、この方法を、例えば、２’,３’,５’−トリ−Ｏ-ベンゾイル−５−ヨ−ドシチジンに適用した場合、得られたシチジン５−重水素化物の５位の重水素化の割合（以下、「重水素化率」という）は４％に過ぎず、極めて低い重水素化率であった（後述の参考例１）。
【０００４】
また非特許文献２には、重水素化テトラヒドロフランの存在下に、ヨードベンゼンにトリ−ｎ−ブチルスズヒドリドを反応させて、重水素化ベンゼンを合成する方法が開示されている。しかしながら、その重水素化率は７０％未満であることが示されており（非特許文献２のｐ８０７、Ｔａｂｌｅ３参照）、充分な重水素化率とはいえない。また、複素環を重水素化する方法については、全く言及されていない。
【０００５】
以上より、有機スズヒドリド重水素化合物等の重水素化還元試薬を使用することなく、しかも高い重水素化率を達成できる、複素環を位置選択的に重水素化する方法が望まれている。
【非特許文献１】Ｓｙｎｔｈｓｉｓ，１９８７，ｐ６６５−６８３
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，６１，ｐ８０５−８０９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記した従来技術の現状に鑑みてなされたものであり、その主な目的は、生体内動態や様々な生理活性の作用機序等を解明するために有用な重水素化された複素環を有する化合物を得る方法として、重水素化還元試薬を用いることなく、高い重水素化率で、複素環を位置選択的に重水素化することができる新規な重水素化方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記した目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、重水素化された溶媒中において、複素環を有する化合物にラジカル還元剤を反応させる方法によれば、有機スズヒドリド重水素化合物のような重水素化還元試薬を用いることなく、高い重水素化率で、該化合物を構成する複素環上に存在するラジカル反応に対して活性を示す官能基が、位置選択的に重水素化することができることを見出し、ここに本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、下記の重水素化方法を提供するものである。
１． 重水素化された溶媒中において、複素環を有する化合物にラジカル還元剤を反応させることにより、該化合物を構成する複素環上に存在するラジカル反応に対して活性を示す官能基が、重水素に置換されることを特徴とする重水素化方法。
２． 光照射条件下又はラジカル開始剤の存在下に、重水素化された溶媒中でラジカル還元剤を反応させることを特徴とする上記項１に記載の重水素化方法。
３． 重水素化された溶媒が重水素化エーテル系溶媒又は重水素化アルコール系溶媒である上記項１又は２に記載の重水素化方法。
４． ラジカル還元剤が、有機スズ化合物及び有機ケイ素化合物のうち少なくとも一種の化合物である上記項１〜３のいずれかに記載の重水素化方法。
５． ラジカル反応に対して活性を示す官能基が、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基である上記項１〜４のいずれかに記載の重水素化方法。
６． 複素環を有する化合物を構成する複素環が、ピリミジン環又はプリン環である上記項１〜５のいずれかに記載の重水素化方法。
７． 複素環を有する化合物が、シトシン、ウラシル、又はアデノシンである上記項１〜６のいずれかに記載の重水素化方法。
【０００９】
以下、本発明の重水素化方法について具体的に説明する。
【００１０】
本発明の重水素化方法によれば、「複素環を有する化合物」上の「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」が重水素原子に置換された化合物を、高い重水素化率で得ることが出来る。本発明において重水素化とは、ジュウテリウム（Ｄ、２Ｈ）又はトリチウム（Ｔ、３Ｈ）である重水素原子により置換されることを意味し、重水素化率とは、「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」が重水素原子に置換された比率を意味する。
【００１１】
本発明の重水素化方法では、重水素化反応を行う対象となる物質、即ち反応基質は、複素環の置換基として、「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」を有する「複素環を有する化合物」である。
【００１２】
「複素環を有する化合物」を構成する複素環は、環の構成原子として酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１種のヘテロ原子を少なくとも１個を含む単環式複素環又は多環式複素環であればよい。
【００１３】
単環式複素環としては、例えばオキシラン環、アジリジン環等のヘテロ原子１つを有する３員複素環；例えばフラン環、チオフェン環、ピロール環、２Ｈ−ピロール環、ピロリン環、２−ピロリン環、ピロリジン環等のヘテロ原子を１つ有する５員複素環；例えば１，３−ジオキソラン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、１，３−オキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、１，３−チアゾール環、イミダゾール環、イミダゾリン環、２−イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾール環、ピラゾリン環、３−ピラゾリン環、ピラゾリジン環等のヘテロ原子を２つ有する５員複素環；例えばフラザン環、トリアゾール環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環等のヘテロ原子を３つ有する５員複素環；例えばピラン環、２Ｈ−ピラン環、ピリジン環、ピペリジン環等のヘテロ原子を１つ有する６員複素環；例えばチオピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペラジン環、モルホリン環等のヘテロ原子を２つ有する６員複素環；１，２，４−トリアジン環等のヘテロ原子を３つ有する６員複素環等を例示できる。多環式複素環としては、２〜３個の単環式複素環同士が縮合したもの或いは単環式複素環と例えばベンゼン環、ナフタレン環等の芳香族環１〜２個が縮合して成る、二環系複素環、三環系複素環等を例示できる。
【００１４】
二環系複素環としては、例えばベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、１−ベンゾチオフェン環、２−ベンゾチオフェン環、インドール環、３−インドール環、イソインドール環、インドリジン環、インドリン環、イソインドリン環、２Ｈ−クロメン環、クロマン環、イソクロマン環、１Ｈ−２−ベンゾピラン環、キノリン環、イソキノリン環、４Ｈ−キノリジン環等のヘテロ原子を１つ有する複素環；例えばベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、１Ｈ−インダゾール環、１，８−ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、キナゾリジン環、シンノリン環、フタラジン環等のヘテロ原子を２つ有する複素環；例えばプリン環、プテリジン環等のヘテロ原子を４つ有する複素環等を例示できる。
【００１５】
三環系複素環としては、例えばカルバゾール環、４ａＨ−カルバゾール環、キサンテン環、フェナントリジン環、アクリジン環等のヘテロ原子を１つ有する複素環；例えばβ−カルボリン環、ペリミジン環、１，７−フェナントロリン環、１，１０−フェナントロリン環、チアントレン環、フェノキサチイン環、フェノキサジン環、フェノチアジン環、フェナジン環等のヘテロ原子を２つ有する複素環等を例示できる。
【００１６】
「複素環を有する化合物」を構成する複素環として好ましくは、ピリミジン環、プリン環が挙げられる。
【００１７】
本発明において「複素環を有する化合物」は、後述する「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」の他に、その他の置換基を有することができる。この様な置換基としては、本発明の重水素化方法に影響を及ぼさない置換基であれば特に限定されないが、例えば水酸基、アミノ基、ケト基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アリール基、アシル基、糖残基等を例示できる。
【００１８】
これらの置換基の内で、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を例示できる。
【００１９】
シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ３〜Ｃ２０シクロアルキル基を例示できる。
【００２０】
アラルキル基としては、２−フェニルエチル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基等のＣ７〜Ｃ２０アラルキル基を例示できる。
【００２１】
アルケニル基としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができ、トランス体及びシス体のいずれでもよい。この様なアルケニル基の具体例としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１，３−ブタジエニル基、１，３−ペンタジエニル基、２−ペンテン−４−イル基、２−ヘキセニル基、１−ヘキセニル基、５−へキセニル基、３−ヘキセニル基、４−へキセニル基、３，３−ジメチル−１−プロペニル基、２−エチル−１−プロペニル基、１，３，５−ヘキサトリエニル、１，３−ヘキサジエニル基、１，４−ヘキサジエニル基等を例示できる。
【００２２】
アリール基としては、フェニル基、ｐ−トリル基、１−または２−ナフチル基、ｏ−ビフェニル基、ｍ−ビフェニル基、ｐ−ビフェニル基等の炭素数６〜１２のアリール基を例示できる。
【００２３】
アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イゾブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１〜６のアシル基、ベンゾイル基等を例示できる。
【００２４】
糖残基とは、糖から水酸基が 脱離した基であり、脱離する水酸基の位置は糖の種類に応じて適宜選択することができる。例えば糖の1位、２位、３位、６位などの水酸基が脱離した糖残基を示すことができる。糖残基は、アルドースから水酸基が 脱離した基であってもよく、或いは、ケトースから水酸基が 脱離した基であってもよい。糖残基は、通常ピラノース型、フラノース型、セプタノース型などの環状構造を有するが、分枝糖から水酸基が 脱離した糖残基の場合には、鎖状構造(開環構造)であっても環状構造であってもよい。環状構造を有するアルドースとしては、例えばエリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、インドース、ガラクトース、タロースなどを例示することができる。環状構造を有するケトースとしては、例えばリブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトースなどを例示することができる。分枝糖としては、例えばアピオース、ストレプトース、エバロース、ノガロース、ビネロース、ハマメロースなどを例示することができる。
【００２５】
「複素環を有する化合物」として好ましくは、ピリミジン塩基、プリン塩基が挙げられる。ピリミジン塩基の具体例としては、チミン、シトシン、ウラシル等を例示でき、プリン塩基の具体例としては、アデニン、グアニン、イソグアニン、アデノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、カフェイン等を例示でき、好ましくはシトシン、ウラシル、アデノシンである。
【００２６】
本発明において「複素環を有する化合物」は、本発明の重水素化方法により重水素置換される置換基として「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」を、該化合物を構成する複素環上に少なくとも１個有することが必要である。ここで「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」とは、ラジカル化される官能基であれば特に制限はなく、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メチルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基；フェニルチオカルボニルオキシ基、イミダゾイルチオカルボニルオキシ基、メチルチオチオカルボニルオキシ基、フェニルセレノカルボニルオキシ基等のチオカルボニルオキシ基；ｔｅｒｔ−ブチルチオエ−テル基等のアルキルチオエ−テル基；フェニルチオエーテル基等のアリ−ルチオエ−テル基；フェニルセレニル基；フェニルテルリル基；イソニトリル基；ニトロ基；等を例示できる。特に、ラジカル反応に対して活性を有する官能基としてはハロゲン原子又はスルホニルオキシ基が好ましく、ハロゲン原子がより好ましく、臭素原子又はヨウ素原子が特に好ましい。
【００２７】
本発明において「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」を、少なくとも１個有する「複素環を有する化合物」の具体例としては、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−ヨードシチジン、５−ヨ−ド−１，３−ジメチルウラシル、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−ヨードウリジン、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−８−ヨードアデノシン、３’，５’−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−５−ヨードウリジン等を例示できる。これらの化合物は、市販されているものを入手するか、公知の方法により製造することが出来る。
【００２８】
本発明の重水素化方法では、重水素化された溶媒中において、上記の「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」を有する「複素環を有する化合物」に、ラジカル還元剤を反応させることによって、該化合物を構成する複素環上に存在する該官能基を重水素化することできる。この様な重水素化方法によれば、有機スズヒドリド重水素化合物等の重水素化還元試薬を用いること無く、高い重水素化率で、位置選択的に重水素化を行うことができる。
【００２９】
本発明の重水素化方法で用いる「重水素化された溶媒」とは、少なくとも１つの水素原子が重水素置換された有機溶媒であればよく、重水素に加えて酸素原子を有する溶媒、例えば、重水素化エーテル系溶媒、重水素化アルコール系溶媒などが好ましく、特に、酸素原子に隣接する炭素原子に結合する水素原子が重水素置換された溶媒が好ましい。重水素化エーテル系溶媒としてはＴＨＦ−ｄ８（テトラヒドロフラン−ｄ８）等を例示でき、重水素化アルコール溶媒としては、ＣＤ３ＯＤ、ＣＤ３ＯＨ、ＣＤ３ＣＤ２ＯＤ、ＣＤ３ＣＤ２ＯＨ、ＣＨ３ＣＤ２ＯＤ、ＣＨ３ＣＤ２ＯＨ等を例示でき、テトラヒドロフラン−ｄ８が特に好ましい。
【００３０】
本発明の重水素化方法において、「ラジカル還元剤」としては、ラジカルを発生する還元剤であれば特に限定なく用いることができる。その具体例としては、有機スズ化合物、有機ケイ素化合物、有機ゲルマニウム化合物、クロロインジウムヒドリド、ヨウ化サマリウムなどを挙げることができる。これらの内で、有機スズ化合物としては、トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド、トリフェニルスズヒドリド、トリオクチルスズヒドリド、ビス[トリ−ｎ−ブチルスズ(IV)]等を例示でき、有機ケイ素化合物としては、トリエチルシラン、トリブチルシラン、ジフェニルシラン、トリフェニルシラン、ペンタメチルジシラン、ジメチル（トリメチルシリル）シラン、トリス（トリメチルシリル）シラン、テトラフェニルジシラン等を例示でき、有機ゲルマニウム化合物としては、トリ−ｎ−ブチルゲルマニウムヒドリド、トリフェニルゲルマニウムヒドリド、トリス（トリメチルシリル）ゲルマニウムヒドリド等を例示できる。これらのラジカル還元剤として好ましくは、有機スズ化合物又は有機ケイ素化合物であり、トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド、ビス[トリ−ｎ−ブチルスズ(IV)]、テトラフェニルジシラン等が特に好ましい。
【００３１】
上記した「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」を有する「複素環を有する化合物」とラジカル還元剤との反応は、例えば、光照射によってラジカル反応を開始する方法、ラジカル開始剤を用いてラジカル反応を開始する方法などによって行うことができる。
【００３２】
光照射によってラジカル反応を開始する方法では、照射光としては、ラジカル反応を開始することができる光であれば特に限定なく使用することができる。例えば、低圧、中圧、高圧水銀灯やタングステンランプによる光を利用でき、特に、高圧水銀灯による光が好ましい。照射光の照射スペクトル幅としては２００〜１０００ｎｍ程度が好ましく、３００〜４００ｎｍ程度がより好ましい。照射時間としては例えば、０．１〜５０時間程度とすることができ、０．５〜１０時間程度とすることが好ましい。
【００３３】
ラジカル開始剤を用いる方法では、ラジカル開始剤としては、例えば、１００℃以下でラジカルを発生することが可能な開始剤を用いることができ、８０℃以下でラジカルを発生することが可能な開始剤を用いることが好ましい。ラジカル開始剤の具体例としては、２，２’−アゾビス(イソブチロニトリル)（ＡＩＢＮ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｖ−６５）、２，２’−アゾビス[２−(２−イミダゾリン−２−イル)プロパン]二塩酸塩（ＶＡ−０４４）、２，２’−アゾビス(２−アミジノプロパン)二塩酸塩（Ｖ−５０）、２，２’−アゾビス[Ｎ−(２−カルボキシエチル)−２−メチルプロピオンアミド]（ＶＡ−０５７）、２，２’−アゾビス(４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル)（Ｖ−７０）、２，２’−アゾビス[２−(２−イミダゾリン−２−イル)プロパン]（ＶＡ−０６１）、２，２’−アゾビスイソ酪酸ジメチル（Ｖ−６０１）等のアゾ化合物、トリエチルボラン等を例示でき、特に、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｖ−６５）が好ましい。ラジカル開始剤を用いる場合には、その使用量は、複素環を有する化合物１当量に対して０．１〜１０当量程度とすることが好ましく、０．２〜０．４当量程度とすることがより好ましい。
【００３４】
重水素化された溶媒の使用量は、反応基質として用いる複素環を有する化合物に対し、通常１〜５００体積倍量程度とすることが好ましく、１０〜２００体積倍量程度とすることがより好ましい。
【００３５】
ラジカル還元剤の使用量は、複素環を有する化合物１当量に対して０．５〜１５当量程度とすることが好ましく、０．５〜６当量程度とすることがより好ましい。反応温度は０〜２００℃程度とすることが好ましく、３０〜１００℃程度とすることがより好ましい。
【００３６】
反応時間は、通常０．１〜５０時間程度とすればよく、０．５〜６時間程度とすることが好ましい。
【００３７】
反応終了後は通常の方法で後処理を行えばよい。生成物は必要に応じて精製を行ってもよい。精製方法としては再結晶、カラムクロマトグラフィー等が挙げられる。
【発明の効果】
【００３８】
本発明の重水素化方法によれば、医薬品開発における薬物動態研究等に利用可能な各種の複素環を有する化合物に対して、有機スズヒドリド重水素化合物等の重水素化還元試薬を用いることなく、高い重水素化率で、該化合物を構成する複素環を位置選択的に重水素化することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００４０】
尚、実施例中の重水素化率は、２７０ＭＨｚＮＭＲにより求めたプロトンの積分値を利用し、下記算出式により求めた。
【００４１】
「重水素化率％」＝１−（「重水素化されるべき位置に結合したプロトンの積分値」/「基準とするプロトンの１プロトンあたりの積分値」）×１００
実施例１
[５−２Ｈ]−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイルシチジンの合成
２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−ヨードシチジン（２０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−ｄ８（２ｍＬ）に溶解し、アゾビス（ジメチルバレロニトリル）（以下、Ｖ−６５）（１．５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（９．４μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間還流した。更にＶ−６５（１．８ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（９．４μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ）を加え１時間還流後、室温まで冷却した。反応液にｎ−ヘキサン（８ｍＬ）を加え室温で撹拌後、析出した結晶をろ取し、[５−２Ｈ]−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイルシチジンを６．８ｍｇ（４２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：４．５８−４．７２（ｍ，３，４’−Ｈ，５’−Ｈ）、５．７４（ｄ，０．０４，５−Ｈ）、５．８９−５．９８（ｍ，２，２’−Ｈ，３’−Ｈ）、６．０７（ｄ，１，１’−Ｈ）、７．３５−８．０２（ｍ，１８，６−Ｈ，Ｂｚ’ｓ，ＮＨ２）
２Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：５．７７（ｂｒ）
ＭＳ、ｍ/ｚ ５５７[Ｍ＋１]
実施例２
[５−２Ｈ]−１，３−ジメチルウラシルの合成
テトラヒドロフラン−ｄ８（４ｍＬ）に５−ヨ−ド−１，３−ジメチルウラシル（４０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を溶解し、これにＶ−６５（７．５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（４８μＬ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。室温まで冷却後、濃縮した。ｎ−ヘキサン（１６ｍＬ）を加え室温で撹拌後、ろ取し、[５−２Ｈ]−１，３−ジメチルウラシルを１３ｍｇ（６２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：３．１５（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ３）、３．２９（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ３）、５．６６（ｄ，０．１０，５−Ｈ）、７．６７（ｔ，１，６−Ｈ）
２Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：５．６７（ｓ）
ＭＳ、ｍ/ｚ １４１[Ｍ＋]
実施例３
[５−２Ｈ]−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイルウリジンの合成
２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−ヨードウリジン（４０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−ｄ８（４ｍＬ）に溶解し、Ｖ−６５（３．１ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１８．８μＬ，０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流した。更にＶ−６５（３．２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１８．８μＬ，０．０７０ｍｍｏｌ）を加え２時間還流後、室温まで冷却し濃縮した。残渣にｎ−ヘキサン（１６ｍＬ）を加え室温で撹拌後、析出物をろ取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製後、[５−２Ｈ]−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイルウリジンを２２ｍｇ（６７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：４．６０−４．７５（ｍ，３，４’−Ｈ，５’−Ｈ）、５．６８（ｄ，０．１０，５−Ｈ）、５．８９−５．９６（ｍ，２，２’−Ｈ，３’−Ｈ）、６．１６（ｄ，１，１’−Ｈ）、７．４２−８．０２（ｍ，１６，６−Ｈ，Ｂｚ’ｓ）、１１．５１（ｓ，１，ＮＨ）
ＭＳ、ｍ/ｚ ５５８[Ｍ＋１]
実施例４
[８−２Ｈ]−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアデノシンの合成
２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−８−ヨ−ドアデノシン（４０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−ｄ８（４ｍＬ）に溶解し、これにＶ−６５（２．８ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１７．４μＬ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流した。更にＶ−６５（２．７ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１７．４μＬ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加え２時間還流後、室温まで冷却し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製後、[８−２Ｈ]−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアデノシンを３０ｍｇ（９１％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：−０．３５，−０．１０，０．０９，０．１２，０．１４（ｓ，１８，ＳｉＭｅ）、０．７２，０．９０，０．９３（ｓ，２７，ＳｉＢｕ−ｔ）、３．７１−３．７９（ｍ，１，４’−Ｈ）、４．００−４．０５（ｍ，２，５’−Ｈ）、４．３３（ｂｒ，１，３’−Ｈ）、４．９０−４．９４（ｍ，１，２’−Ｈ）５．９４（ｄ，１，１’−Ｈ）、７．３０（ｓ，２，ＮＨ２）、８．１３（ｓ，１，２−Ｈ）、８．３４（ｓ，０．０８，８−Ｈ）
ＭＳ、ｍ/ｚ ６１１[Ｍ＋]
実施例５
[５−２Ｈ]−３’，５’−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシウリジンの合成
３’，５’−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−５−ヨ−ト゛ウリジン（４０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−ｄ８（４ｍＬ）に溶解し、これにＶ−６５（３．５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（２２．３μＬ，０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流した。室温まで冷却後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、[５−２Ｈ]−３’，５’−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシウリジンを３１ｍｇ（９７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：０．０７，０．０９（ｓ，１２，ＳｉＭｅ）、０．８８，０．８９（ｓ，１８，ＳｉＢｕ−ｔ）、２．０８−２．２６（ｍ，２，２’−Ｈ）、３．６８−３．８０（ｍ，３，４’−Ｈ，５’−Ｈ）、４．２６−４．３１（ｍ，１，３’−Ｈ）、５．５０（ｄ，０．０８，５−Ｈ）、６．１３（ｔ，１，１’−Ｈ）、７．７０（ｔ，１，６−Ｈ）、１１．３２（ｓ，１，ＮＨ）
ＭＳ、ｍ/ｚ ４５８[Ｍ＋１]
参考例１
[５−２Ｈ]−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイルシチジンの合成
２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−ヨードシチジン（１００ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、これにＶ−６５（７．５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）と重水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（４７μＬ，０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流した。更にＶ−６５（３．５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）と重水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（２０μＬ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え１時間還流後、室温まで冷却した。反応液にｎ−ヘキサン（８ｍｌ）を加え室温で撹拌後、析出物をろ取した。ろ取した結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製後、[５−２Ｈ]−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイルシチジンを５５．２ｍｇ（収率：６８％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：４．５８−４．７２（ｍ，３，４’−Ｈ，５’−Ｈ）、５．７４（ｄ，０．９６，５−Ｈ）、５．８９−５．９７（ｍ，２，２’−Ｈ，３’−Ｈ）、６．０７（ｄ，１，１’−Ｈ）、７．３６−８．０２（ｍ，１８，６−Ｈ，Ｂｚ’ｓ，ＮＨ２）
以下、実施例１〜５、これらに準じて合成した実施例６〜９、及び参考例で得た重水素化物について、重水素化率の式で算出した重水素化率を、反応基質及び重水素化された生成物等とともに表１及び表２に示す。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品開発等において、複素環を有する化合物の生体内動態や様々な生理活性の作用機序等を解明するために有用な複素環を有する化合物の重水素化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、重水素化方法として、有機スズヒドリド重水素化合物（例えば、トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド重水素化物）を用いてハロゲン化合物をラジカル的に還元することによって、ハロゲン基を重水素置換する方法が知られている（例えば、非特許文献１）。
【０００３】
しかしながら、この方法を、例えば、２’,３’,５’−トリ−Ｏ-ベンゾイル−５−ヨ−ドシチジンに適用した場合、得られたシチジン５−重水素化物の５位の重水素化の割合（以下、「重水素化率」という）は４％に過ぎず、極めて低い重水素化率であった（後述の参考例１）。
【０００４】
また非特許文献２には、重水素化テトラヒドロフランの存在下に、ヨードベンゼンにトリ−ｎ−ブチルスズヒドリドを反応させて、重水素化ベンゼンを合成する方法が開示されている。しかしながら、その重水素化率は７０％未満であることが示されており（非特許文献２のｐ８０７、Ｔａｂｌｅ３参照）、充分な重水素化率とはいえない。また、複素環を重水素化する方法については、全く言及されていない。
【０００５】
以上より、有機スズヒドリド重水素化合物等の重水素化還元試薬を使用することなく、しかも高い重水素化率を達成できる、複素環を位置選択的に重水素化する方法が望まれている。
【非特許文献１】Ｓｙｎｔｈｓｉｓ，１９８７，ｐ６６５−６８３
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，６１，ｐ８０５−８０９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記した従来技術の現状に鑑みてなされたものであり、その主な目的は、生体内動態や様々な生理活性の作用機序等を解明するために有用な重水素化された複素環を有する化合物を得る方法として、重水素化還元試薬を用いることなく、高い重水素化率で、複素環を位置選択的に重水素化することができる新規な重水素化方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記した目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、重水素化された溶媒中において、複素環を有する化合物にラジカル還元剤を反応させる方法によれば、有機スズヒドリド重水素化合物のような重水素化還元試薬を用いることなく、高い重水素化率で、該化合物を構成する複素環上に存在するラジカル反応に対して活性を示す官能基が、位置選択的に重水素化することができることを見出し、ここに本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、下記の重水素化方法を提供するものである。
１． 重水素化された溶媒中において、複素環を有する化合物にラジカル還元剤を反応させることにより、該化合物を構成する複素環上に存在するラジカル反応に対して活性を示す官能基が、重水素に置換されることを特徴とする重水素化方法。
２． 光照射条件下又はラジカル開始剤の存在下に、重水素化された溶媒中でラジカル還元剤を反応させることを特徴とする上記項１に記載の重水素化方法。
３． 重水素化された溶媒が重水素化エーテル系溶媒又は重水素化アルコール系溶媒である上記項１又は２に記載の重水素化方法。
４． ラジカル還元剤が、有機スズ化合物及び有機ケイ素化合物のうち少なくとも一種の化合物である上記項１〜３のいずれかに記載の重水素化方法。
５． ラジカル反応に対して活性を示す官能基が、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基である上記項１〜４のいずれかに記載の重水素化方法。
６． 複素環を有する化合物を構成する複素環が、ピリミジン環又はプリン環である上記項１〜５のいずれかに記載の重水素化方法。
７． 複素環を有する化合物が、シトシン、ウラシル、又はアデノシンである上記項１〜６のいずれかに記載の重水素化方法。
【０００９】
以下、本発明の重水素化方法について具体的に説明する。
【００１０】
本発明の重水素化方法によれば、「複素環を有する化合物」上の「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」が重水素原子に置換された化合物を、高い重水素化率で得ることが出来る。本発明において重水素化とは、ジュウテリウム（Ｄ、２Ｈ）又はトリチウム（Ｔ、３Ｈ）である重水素原子により置換されることを意味し、重水素化率とは、「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」が重水素原子に置換された比率を意味する。
【００１１】
本発明の重水素化方法では、重水素化反応を行う対象となる物質、即ち反応基質は、複素環の置換基として、「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」を有する「複素環を有する化合物」である。
【００１２】
「複素環を有する化合物」を構成する複素環は、環の構成原子として酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれた少なくとも１種のヘテロ原子を少なくとも１個を含む単環式複素環又は多環式複素環であればよい。
【００１３】
単環式複素環としては、例えばオキシラン環、アジリジン環等のヘテロ原子１つを有する３員複素環；例えばフラン環、チオフェン環、ピロール環、２Ｈ−ピロール環、ピロリン環、２−ピロリン環、ピロリジン環等のヘテロ原子を１つ有する５員複素環；例えば１，３−ジオキソラン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、１，３−オキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、１，３−チアゾール環、イミダゾール環、イミダゾリン環、２−イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾール環、ピラゾリン環、３−ピラゾリン環、ピラゾリジン環等のヘテロ原子を２つ有する５員複素環；例えばフラザン環、トリアゾール環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環等のヘテロ原子を３つ有する５員複素環；例えばピラン環、２Ｈ−ピラン環、ピリジン環、ピペリジン環等のヘテロ原子を１つ有する６員複素環；例えばチオピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペラジン環、モルホリン環等のヘテロ原子を２つ有する６員複素環；１，２，４−トリアジン環等のヘテロ原子を３つ有する６員複素環等を例示できる。多環式複素環としては、２〜３個の単環式複素環同士が縮合したもの或いは単環式複素環と例えばベンゼン環、ナフタレン環等の芳香族環１〜２個が縮合して成る、二環系複素環、三環系複素環等を例示できる。
【００１４】
二環系複素環としては、例えばベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、１−ベンゾチオフェン環、２−ベンゾチオフェン環、インドール環、３−インドール環、イソインドール環、インドリジン環、インドリン環、イソインドリン環、２Ｈ−クロメン環、クロマン環、イソクロマン環、１Ｈ−２−ベンゾピラン環、キノリン環、イソキノリン環、４Ｈ−キノリジン環等のヘテロ原子を１つ有する複素環；例えばベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、１Ｈ−インダゾール環、１，８−ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、キナゾリジン環、シンノリン環、フタラジン環等のヘテロ原子を２つ有する複素環；例えばプリン環、プテリジン環等のヘテロ原子を４つ有する複素環等を例示できる。
【００１５】
三環系複素環としては、例えばカルバゾール環、４ａＨ−カルバゾール環、キサンテン環、フェナントリジン環、アクリジン環等のヘテロ原子を１つ有する複素環；例えばβ−カルボリン環、ペリミジン環、１，７−フェナントロリン環、１，１０−フェナントロリン環、チアントレン環、フェノキサチイン環、フェノキサジン環、フェノチアジン環、フェナジン環等のヘテロ原子を２つ有する複素環等を例示できる。
【００１６】
「複素環を有する化合物」を構成する複素環として好ましくは、ピリミジン環、プリン環が挙げられる。
【００１７】
本発明において「複素環を有する化合物」は、後述する「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」の他に、その他の置換基を有することができる。この様な置換基としては、本発明の重水素化方法に影響を及ぼさない置換基であれば特に限定されないが、例えば水酸基、アミノ基、ケト基、低級アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アリール基、アシル基、糖残基等を例示できる。
【００１８】
これらの置換基の内で、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を例示できる。
【００１９】
シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ３〜Ｃ２０シクロアルキル基を例示できる。
【００２０】
アラルキル基としては、２−フェニルエチル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基等のＣ７〜Ｃ２０アラルキル基を例示できる。
【００２１】
アルケニル基としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができ、トランス体及びシス体のいずれでもよい。この様なアルケニル基の具体例としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１，３−ブタジエニル基、１，３−ペンタジエニル基、２−ペンテン−４−イル基、２−ヘキセニル基、１−ヘキセニル基、５−へキセニル基、３−ヘキセニル基、４−へキセニル基、３，３−ジメチル−１−プロペニル基、２−エチル−１−プロペニル基、１，３，５−ヘキサトリエニル、１，３−ヘキサジエニル基、１，４−ヘキサジエニル基等を例示できる。
【００２２】
アリール基としては、フェニル基、ｐ−トリル基、１−または２−ナフチル基、ｏ−ビフェニル基、ｍ−ビフェニル基、ｐ−ビフェニル基等の炭素数６〜１２のアリール基を例示できる。
【００２３】
アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イゾブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１〜６のアシル基、ベンゾイル基等を例示できる。
【００２４】
糖残基とは、糖から水酸基が 脱離した基であり、脱離する水酸基の位置は糖の種類に応じて適宜選択することができる。例えば糖の1位、２位、３位、６位などの水酸基が脱離した糖残基を示すことができる。糖残基は、アルドースから水酸基が 脱離した基であってもよく、或いは、ケトースから水酸基が 脱離した基であってもよい。糖残基は、通常ピラノース型、フラノース型、セプタノース型などの環状構造を有するが、分枝糖から水酸基が 脱離した糖残基の場合には、鎖状構造(開環構造)であっても環状構造であってもよい。環状構造を有するアルドースとしては、例えばエリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、インドース、ガラクトース、タロースなどを例示することができる。環状構造を有するケトースとしては、例えばリブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトースなどを例示することができる。分枝糖としては、例えばアピオース、ストレプトース、エバロース、ノガロース、ビネロース、ハマメロースなどを例示することができる。
【００２５】
「複素環を有する化合物」として好ましくは、ピリミジン塩基、プリン塩基が挙げられる。ピリミジン塩基の具体例としては、チミン、シトシン、ウラシル等を例示でき、プリン塩基の具体例としては、アデニン、グアニン、イソグアニン、アデノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、カフェイン等を例示でき、好ましくはシトシン、ウラシル、アデノシンである。
【００２６】
本発明において「複素環を有する化合物」は、本発明の重水素化方法により重水素置換される置換基として「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」を、該化合物を構成する複素環上に少なくとも１個有することが必要である。ここで「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」とは、ラジカル化される官能基であれば特に制限はなく、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メチルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基；フェニルチオカルボニルオキシ基、イミダゾイルチオカルボニルオキシ基、メチルチオチオカルボニルオキシ基、フェニルセレノカルボニルオキシ基等のチオカルボニルオキシ基；ｔｅｒｔ−ブチルチオエ−テル基等のアルキルチオエ−テル基；フェニルチオエーテル基等のアリ−ルチオエ−テル基；フェニルセレニル基；フェニルテルリル基；イソニトリル基；ニトロ基；等を例示できる。特に、ラジカル反応に対して活性を有する官能基としてはハロゲン原子又はスルホニルオキシ基が好ましく、ハロゲン原子がより好ましく、臭素原子又はヨウ素原子が特に好ましい。
【００２７】
本発明において「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」を、少なくとも１個有する「複素環を有する化合物」の具体例としては、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−ヨードシチジン、５−ヨ−ド−１，３−ジメチルウラシル、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−ヨードウリジン、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−８−ヨードアデノシン、３’，５’−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−５−ヨードウリジン等を例示できる。これらの化合物は、市販されているものを入手するか、公知の方法により製造することが出来る。
【００２８】
本発明の重水素化方法では、重水素化された溶媒中において、上記の「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」を有する「複素環を有する化合物」に、ラジカル還元剤を反応させることによって、該化合物を構成する複素環上に存在する該官能基を重水素化することできる。この様な重水素化方法によれば、有機スズヒドリド重水素化合物等の重水素化還元試薬を用いること無く、高い重水素化率で、位置選択的に重水素化を行うことができる。
【００２９】
本発明の重水素化方法で用いる「重水素化された溶媒」とは、少なくとも１つの水素原子が重水素置換された有機溶媒であればよく、重水素に加えて酸素原子を有する溶媒、例えば、重水素化エーテル系溶媒、重水素化アルコール系溶媒などが好ましく、特に、酸素原子に隣接する炭素原子に結合する水素原子が重水素置換された溶媒が好ましい。重水素化エーテル系溶媒としてはＴＨＦ−ｄ８（テトラヒドロフラン−ｄ８）等を例示でき、重水素化アルコール溶媒としては、ＣＤ３ＯＤ、ＣＤ３ＯＨ、ＣＤ３ＣＤ２ＯＤ、ＣＤ３ＣＤ２ＯＨ、ＣＨ３ＣＤ２ＯＤ、ＣＨ３ＣＤ２ＯＨ等を例示でき、テトラヒドロフラン−ｄ８が特に好ましい。
【００３０】
本発明の重水素化方法において、「ラジカル還元剤」としては、ラジカルを発生する還元剤であれば特に限定なく用いることができる。その具体例としては、有機スズ化合物、有機ケイ素化合物、有機ゲルマニウム化合物、クロロインジウムヒドリド、ヨウ化サマリウムなどを挙げることができる。これらの内で、有機スズ化合物としては、トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド、トリフェニルスズヒドリド、トリオクチルスズヒドリド、ビス[トリ−ｎ−ブチルスズ(IV)]等を例示でき、有機ケイ素化合物としては、トリエチルシラン、トリブチルシラン、ジフェニルシラン、トリフェニルシラン、ペンタメチルジシラン、ジメチル（トリメチルシリル）シラン、トリス（トリメチルシリル）シラン、テトラフェニルジシラン等を例示でき、有機ゲルマニウム化合物としては、トリ−ｎ−ブチルゲルマニウムヒドリド、トリフェニルゲルマニウムヒドリド、トリス（トリメチルシリル）ゲルマニウムヒドリド等を例示できる。これらのラジカル還元剤として好ましくは、有機スズ化合物又は有機ケイ素化合物であり、トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド、ビス[トリ−ｎ−ブチルスズ(IV)]、テトラフェニルジシラン等が特に好ましい。
【００３１】
上記した「ラジカル反応に対して活性を示す官能基」を有する「複素環を有する化合物」とラジカル還元剤との反応は、例えば、光照射によってラジカル反応を開始する方法、ラジカル開始剤を用いてラジカル反応を開始する方法などによって行うことができる。
【００３２】
光照射によってラジカル反応を開始する方法では、照射光としては、ラジカル反応を開始することができる光であれば特に限定なく使用することができる。例えば、低圧、中圧、高圧水銀灯やタングステンランプによる光を利用でき、特に、高圧水銀灯による光が好ましい。照射光の照射スペクトル幅としては２００〜１０００ｎｍ程度が好ましく、３００〜４００ｎｍ程度がより好ましい。照射時間としては例えば、０．１〜５０時間程度とすることができ、０．５〜１０時間程度とすることが好ましい。
【００３３】
ラジカル開始剤を用いる方法では、ラジカル開始剤としては、例えば、１００℃以下でラジカルを発生することが可能な開始剤を用いることができ、８０℃以下でラジカルを発生することが可能な開始剤を用いることが好ましい。ラジカル開始剤の具体例としては、２，２’−アゾビス(イソブチロニトリル)（ＡＩＢＮ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｖ−６５）、２，２’−アゾビス[２−(２−イミダゾリン−２−イル)プロパン]二塩酸塩（ＶＡ−０４４）、２，２’−アゾビス(２−アミジノプロパン)二塩酸塩（Ｖ−５０）、２，２’−アゾビス[Ｎ−(２−カルボキシエチル)−２−メチルプロピオンアミド]（ＶＡ−０５７）、２，２’−アゾビス(４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル)（Ｖ−７０）、２，２’−アゾビス[２−(２−イミダゾリン−２−イル)プロパン]（ＶＡ−０６１）、２，２’−アゾビスイソ酪酸ジメチル（Ｖ−６０１）等のアゾ化合物、トリエチルボラン等を例示でき、特に、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｖ−６５）が好ましい。ラジカル開始剤を用いる場合には、その使用量は、複素環を有する化合物１当量に対して０．１〜１０当量程度とすることが好ましく、０．２〜０．４当量程度とすることがより好ましい。
【００３４】
重水素化された溶媒の使用量は、反応基質として用いる複素環を有する化合物に対し、通常１〜５００体積倍量程度とすることが好ましく、１０〜２００体積倍量程度とすることがより好ましい。
【００３５】
ラジカル還元剤の使用量は、複素環を有する化合物１当量に対して０．５〜１５当量程度とすることが好ましく、０．５〜６当量程度とすることがより好ましい。反応温度は０〜２００℃程度とすることが好ましく、３０〜１００℃程度とすることがより好ましい。
【００３６】
反応時間は、通常０．１〜５０時間程度とすればよく、０．５〜６時間程度とすることが好ましい。
【００３７】
反応終了後は通常の方法で後処理を行えばよい。生成物は必要に応じて精製を行ってもよい。精製方法としては再結晶、カラムクロマトグラフィー等が挙げられる。
【発明の効果】
【００３８】
本発明の重水素化方法によれば、医薬品開発における薬物動態研究等に利用可能な各種の複素環を有する化合物に対して、有機スズヒドリド重水素化合物等の重水素化還元試薬を用いることなく、高い重水素化率で、該化合物を構成する複素環を位置選択的に重水素化することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００４０】
尚、実施例中の重水素化率は、２７０ＭＨｚＮＭＲにより求めたプロトンの積分値を利用し、下記算出式により求めた。
【００４１】
「重水素化率％」＝１−（「重水素化されるべき位置に結合したプロトンの積分値」/「基準とするプロトンの１プロトンあたりの積分値」）×１００
実施例１
[５−２Ｈ]−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイルシチジンの合成
２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−ヨードシチジン（２０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−ｄ８（２ｍＬ）に溶解し、アゾビス（ジメチルバレロニトリル）（以下、Ｖ−６５）（１．５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（９．４μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間還流した。更にＶ−６５（１．８ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（９．４μＬ，０．０３５ｍｍｏｌ）を加え１時間還流後、室温まで冷却した。反応液にｎ−ヘキサン（８ｍＬ）を加え室温で撹拌後、析出した結晶をろ取し、[５−２Ｈ]−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイルシチジンを６．８ｍｇ（４２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：４．５８−４．７２（ｍ，３，４’−Ｈ，５’−Ｈ）、５．７４（ｄ，０．０４，５−Ｈ）、５．８９−５．９８（ｍ，２，２’−Ｈ，３’−Ｈ）、６．０７（ｄ，１，１’−Ｈ）、７．３５−８．０２（ｍ，１８，６−Ｈ，Ｂｚ’ｓ，ＮＨ２）
２Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：５．７７（ｂｒ）
ＭＳ、ｍ/ｚ ５５７[Ｍ＋１]
実施例２
[５−２Ｈ]−１，３−ジメチルウラシルの合成
テトラヒドロフラン−ｄ８（４ｍＬ）に５−ヨ−ド−１，３−ジメチルウラシル（４０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を溶解し、これにＶ−６５（７．５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（４８μＬ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。室温まで冷却後、濃縮した。ｎ−ヘキサン（１６ｍＬ）を加え室温で撹拌後、ろ取し、[５−２Ｈ]−１，３−ジメチルウラシルを１３ｍｇ（６２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：３．１５（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ３）、３．２９（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ３）、５．６６（ｄ，０．１０，５−Ｈ）、７．６７（ｔ，１，６−Ｈ）
２Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：５．６７（ｓ）
ＭＳ、ｍ/ｚ １４１[Ｍ＋]
実施例３
[５−２Ｈ]−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイルウリジンの合成
２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−ヨードウリジン（４０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−ｄ８（４ｍＬ）に溶解し、Ｖ−６５（３．１ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１８．８μＬ，０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流した。更にＶ−６５（３．２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１８．８μＬ，０．０７０ｍｍｏｌ）を加え２時間還流後、室温まで冷却し濃縮した。残渣にｎ−ヘキサン（１６ｍＬ）を加え室温で撹拌後、析出物をろ取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製後、[５−２Ｈ]−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイルウリジンを２２ｍｇ（６７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：４．６０−４．７５（ｍ，３，４’−Ｈ，５’−Ｈ）、５．６８（ｄ，０．１０，５−Ｈ）、５．８９−５．９６（ｍ，２，２’−Ｈ，３’−Ｈ）、６．１６（ｄ，１，１’−Ｈ）、７．４２−８．０２（ｍ，１６，６−Ｈ，Ｂｚ’ｓ）、１１．５１（ｓ，１，ＮＨ）
ＭＳ、ｍ/ｚ ５５８[Ｍ＋１]
実施例４
[８−２Ｈ]−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアデノシンの合成
２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−８−ヨ−ドアデノシン（４０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−ｄ８（４ｍＬ）に溶解し、これにＶ−６５（２．８ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１７．４μＬ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流した。更にＶ−６５（２．７ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１７．４μＬ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加え２時間還流後、室温まで冷却し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製後、[８−２Ｈ]−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアデノシンを３０ｍｇ（９１％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：−０．３５，−０．１０，０．０９，０．１２，０．１４（ｓ，１８，ＳｉＭｅ）、０．７２，０．９０，０．９３（ｓ，２７，ＳｉＢｕ−ｔ）、３．７１−３．７９（ｍ，１，４’−Ｈ）、４．００−４．０５（ｍ，２，５’−Ｈ）、４．３３（ｂｒ，１，３’−Ｈ）、４．９０−４．９４（ｍ，１，２’−Ｈ）５．９４（ｄ，１，１’−Ｈ）、７．３０（ｓ，２，ＮＨ２）、８．１３（ｓ，１，２−Ｈ）、８．３４（ｓ，０．０８，８−Ｈ）
ＭＳ、ｍ/ｚ ６１１[Ｍ＋]
実施例５
[５−２Ｈ]−３’，５’−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシウリジンの合成
３’，５’−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−５−ヨ−ト゛ウリジン（４０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−ｄ８（４ｍＬ）に溶解し、これにＶ−６５（３．５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）と水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（２２．３μＬ，０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流した。室温まで冷却後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、[５−２Ｈ]−３’，５’−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシウリジンを３１ｍｇ（９７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：０．０７，０．０９（ｓ，１２，ＳｉＭｅ）、０．８８，０．８９（ｓ，１８，ＳｉＢｕ−ｔ）、２．０８−２．２６（ｍ，２，２’−Ｈ）、３．６８−３．８０（ｍ，３，４’−Ｈ，５’−Ｈ）、４．２６−４．３１（ｍ，１，３’−Ｈ）、５．５０（ｄ，０．０８，５−Ｈ）、６．１３（ｔ，１，１’−Ｈ）、７．７０（ｔ，１，６−Ｈ）、１１．３２（ｓ，１，ＮＨ）
ＭＳ、ｍ/ｚ ４５８[Ｍ＋１]
参考例１
[５−２Ｈ]−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイルシチジンの合成
２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−５−ヨードシチジン（１００ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、これにＶ−６５（７．５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）と重水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（４７μＬ，０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流した。更にＶ−６５（３．５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）と重水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（２０μＬ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え１時間還流後、室温まで冷却した。反応液にｎ−ヘキサン（８ｍｌ）を加え室温で撹拌後、析出物をろ取した。ろ取した結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製後、[５−２Ｈ]−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイルシチジンを５５．２ｍｇ（収率：６８％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：４．５８−４．７２（ｍ，３，４’−Ｈ，５’−Ｈ）、５．７４（ｄ，０．９６，５−Ｈ）、５．８９−５．９７（ｍ，２，２’−Ｈ，３’−Ｈ）、６．０７（ｄ，１，１’−Ｈ）、７．３６−８．０２（ｍ，１８，６−Ｈ，Ｂｚ’ｓ，ＮＨ２）
以下、実施例１〜５、これらに準じて合成した実施例６〜９、及び参考例で得た重水素化物について、重水素化率の式で算出した重水素化率を、反応基質及び重水素化された生成物等とともに表１及び表２に示す。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重水素化された溶媒中において、複素環を有する化合物にラジカル還元剤を反応させることにより、該化合物を構成する複素環上に存在するラジカル反応に対して活性を示す官能基が、重水素に置換されることを特徴とする重水素化方法。
【請求項２】
光照射条件下又はラジカル開始剤の存在下に、重水素化された溶媒中でラジカル還元剤を反応させることを特徴とする請求項１に記載の重水素化方法。
【請求項３】
重水素化された溶媒が重水素化エーテル系溶媒又は重水素化アルコール系溶媒である請求項１又は２に記載の重水素化方法。
【請求項４】
ラジカル還元剤が、有機スズ化合物及び有機ケイ素化合物のうち少なくとも一種の化合物である請求項１〜３のいずれかに記載の重水素化方法。
【請求項５】
ラジカル反応に対して活性を示す官能基が、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基である請求項１〜４のいずれかに記載の重水素化方法。
【請求項６】
複素環を有する化合物を構成する複素環が、ピリミジン環又はプリン環である請求項１〜５のいずれかに記載の重水素化方法。
【請求項７】
複素環を有する化合物が、シトシン、ウラシル、又はアデノシンである請求項１〜６のいずれかに記載の重水素化方法。
【請求項１】
重水素化された溶媒中において、複素環を有する化合物にラジカル還元剤を反応させることにより、該化合物を構成する複素環上に存在するラジカル反応に対して活性を示す官能基が、重水素に置換されることを特徴とする重水素化方法。
【請求項２】
光照射条件下又はラジカル開始剤の存在下に、重水素化された溶媒中でラジカル還元剤を反応させることを特徴とする請求項１に記載の重水素化方法。
【請求項３】
重水素化された溶媒が重水素化エーテル系溶媒又は重水素化アルコール系溶媒である請求項１又は２に記載の重水素化方法。
【請求項４】
ラジカル還元剤が、有機スズ化合物及び有機ケイ素化合物のうち少なくとも一種の化合物である請求項１〜３のいずれかに記載の重水素化方法。
【請求項５】
ラジカル反応に対して活性を示す官能基が、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基である請求項１〜４のいずれかに記載の重水素化方法。
【請求項６】
複素環を有する化合物を構成する複素環が、ピリミジン環又はプリン環である請求項１〜５のいずれかに記載の重水素化方法。
【請求項７】
複素環を有する化合物が、シトシン、ウラシル、又はアデノシンである請求項１〜６のいずれかに記載の重水素化方法。
【公開番号】特開２００９−２６９８５３（Ｐ２００９−２６９８５３Ａ）
【公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１２１３７８（Ｐ２００８−１２１３７８）
【出願日】平成２０年５月７日（２００８．５．７）
【出願人】（０００２０７８２７）大鵬薬品工業株式会社 (52)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月７日（２００８．５．７）
【出願人】（０００２０７８２７）大鵬薬品工業株式会社 (52)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]