複素環化合物および使用方法
【課題】 ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)の強力なアゴニストである(薬理学的)薬剤を提供すること。
【解決手段】 式
【化１】
で示される化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)の強力なアゴニストであることを見いだした。
【解決手段】 式
【化１】
で示される化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)の強力なアゴニストであることを見いだした。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環化合物、それらを含む医薬組成物およびレチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)および３種のサブタイプＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγを伴うペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーに関連した状態の処置方法に関するものである。
【発明の開示】
【０００２】
一態様において、本発明は、式
【化１】
［式中、
Ｌは、
【化２】
基（式中、Ｒ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、アリールチオまたはアラルキルチオであり、
Ｒ３は水素またはアリールであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、組合わされ、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員環を形成するアルキレンであり、
ｎは０または１〜２の整数であり、
Ｙは水素であるか、または
ｎが１である場合、ＹおよびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成し、
Ｒ４は水素であるか、または
ｎが１である場合、Ｒ４およびＹは、それらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成し、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成する）であるか、または
Ｌは、
【化３】
基（式中、Ｒ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ"は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはハロゲンであり、
ｍは１〜２の整数であり、
Ｙは水素であり、
Ｒ４は水素であるか、または
ｍが１である場合、Ｒ４およびＹは、それらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成する）であり、
ＲおよびＲ'は、独立して水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
ＲおよびＲ'が互いに隣接している炭素原子に結合している場合、ＲおよびＲ'は一緒になってメチレンジオキシ基を形成するか、または
ＲおよびＲ'が互いに隣接している炭素原子に結合している場合、ＲおよびＲ'は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜６員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成するか、または
Ｒ−ＣおよびＲ'−Ｃは、独立して窒素により置換され得、
Ｘは−Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗ（式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−であり、
Ｒ５は、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
ｐは１〜８の整数であり、
ｐが１であるとき、Ｚが単結合ではない場合Ｑは単結合であるか、または
Ｑは−Ｏ(ＣＨ２)ｒ−または−Ｓ(ＣＨ２)ｒ−であり、ｒは０または１〜８の整数であるか、または
Ｑは、−Ｏ(ＣＨ２)１−８Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ２)１−８Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ２)１−８Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であり、Ｒ６は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
ｐが１ではない場合、Ｑは、−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり、
Ｗは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
ＷおよびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１２員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得るものとする）である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物を提供する。
【０００３】
別の態様において、本発明は、哺乳類におけるＰＰＡＲ受容体活性が介在する状態の処置方法を提供する。上記状態には、脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧症、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚病、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病がある。本発明化合物は、グルコース寛容減損、高血糖症およびインスリン抵抗性が関与する状態、例えば１型および２型糖尿病およびＸ症候群の処置および予防用の血糖降下薬として哺乳類において特に有用である。好ましいのは、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ受容体の二重アゴニストである本発明化合物である。
【０００４】
本発明は、複素環化合物、それらを含む医薬組成物、化合物の製造方法並びに上記化合物を用いた、ＰＰＡＲ類の活性化を含む、ＲＸＲおよびＰＰＡＲファミリーが介在する状態の処置方法に関するものである。本発明化合物はまた、ＲＸＲ受容体とヘテロ二量体複合体を形成することが知られている他の核受容体についてのリガンドと組合わせて使用され得る。
【０００５】
さらに、本発明は、上記状態の処置を目的とする本発明複素環化合物を含む医薬組成物に関するものである。
【０００６】
以下、本発明化合物の記載に使用される様々な語の定義を列挙する。これらの定義は、特定の例で個々にまたは大きな基の一部として他に限定されていない場合、請求の範囲を含め本明細書の全体を通して使用されている語に当てはまるものとし、例えばある基の結合点がその基内の特定原子に限定される場合、結合点は特定原子のところで矢印により特定される。
【０００７】
「所望により置換されていてもよいアルキル」の語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜７個の炭素原子を有する非置換または置換直鎖または分枝状鎖炭化水素基をいう。非置換アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチルなどがある。置換アルキル基の例には、限定はされないが、以下の基の１個またはそれ以上により置換されたアルキル基がある：ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、ヘテロシクリル、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルなど。
【０００８】
「低級アルキル」の語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する上記のアルキル基をいう。
「ハロゲン」または「ハロ」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【０００９】
「アルケニル」の語は、少なくとも２個の炭素原子を有し、さらに結合点に炭素対炭素二重結合を含む上記アルキル基のいずれかをいう。２〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００１０】
「アルキニル」の語は、少なくとも２個の炭素原子を有し、さらに結合点に炭素対炭素三重結合を含む上記アルキル基のいずれかをいう。２〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００１１】
「アルキレン」の語は、単結合により結合された１〜６個の炭素原子の直鎖架橋(例、−(ＣＨ２)ｘ−(式中、ｘは１〜６である))をいい、１〜３個の低級アルキルまたはアルコキシ基により置換され得る。
【００１２】
「シクロアルキル」の語は、３〜１２個の炭素原子の所望により置換されていてもよい単環式、二環式または三環式炭化水素基をいい、それらは各々所望により１個またはそれ以上の置換基、例えばアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル−およびアリールスルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどにより置換され得る。
【００１３】
単環式炭化水素基の例には、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどがある。
【００１４】
二環式炭化水素基の例には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどがある。
【００１５】
三環式炭化水素基の例には、アダマンチルなどがある。
「アルコキシ」の語は、アルキル−Ｏ−をいう。
【００１６】
「アシル」の語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリールアルカノイルまたはヘテロアリールアルカノイルをいう。
【００１７】
「アルカノイル」の語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−をいう。
「アルカノイルオキシ」の語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−をいう。
【００１８】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」の語は、それぞれアルキル−ＮＨ−および(アルキル)２Ｎ−をいう。
【００１９】
「アルカノイルアミノ」の語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−をいう。
「アルキルチオ」の語は、アルキル−Ｓ−をいう。
【００２０】
「アルキルアミノチオカルボニル」の語は、アルキル−ＮＨＣ(Ｓ)−をいう。
「トリアルキルシリル」の語は、(アルキル)３Ｓｉ−をいう。
【００２１】
「トリアルキルシリルオキシ」の語は、(アルキル)３ＳｉＯ−をいう。
「アルキルチオノ」の語は、アルキル−Ｓ(Ｏ)−をいう。
【００２２】
「アルキルスルホニル」の語は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−をいう。
「アルコキシカルボニル」の語は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−をいう。
【００２３】
「アルコキシカルボニルオキシ」の語は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−をいう。
「カルバモイル」の語は、アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アラルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−およびアルキル(アラルキル)−ＮＣ(Ｏ)−という。
【００２４】
「アリール」の語は、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基をいい、それらは各々所望により１〜４個の置換基、例えばアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アルキル−およびアリールスルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクロイルなどにより置換され得る。
【００２５】
「単環式アリール」の語は、アリールのところに記載されている所望により置換されていてもよいフェニルをいう。
【００２６】
「アラルキル」の語は、アルキル基を通して直接結合されたアリール基、例えばベンジルをいう。
【００２７】
「アラルキルチオ」の語は、アラルキル−Ｓ−という。
「アラルコキシ」の語は、アルコキシ基を通して直接結合されたアリール基をいう。
【００２８】
「アリールスルホニル」の語は、アリール−Ｓ(Ｏ)２−をいう。
「アリールチオ」の語は、アリール−Ｓ−をいう。
【００２９】
「アロイル」の語は、アリール−Ｃ(Ｏ)−をいう。
「アロイルアミノ」の語は、アリール−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−をいう。
「アリールオキシカルボニル」の語は、アリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−をいう。
【００３０】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」の語は、所望により置換されていてもよい、完全に飽和または不飽和の、芳香族または非芳香族環基であって、例えば４〜７員単環式、７〜１２員二環式または１０〜１５員三環式環系であり、少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する基をいう。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有し得、その場合窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化され得る。複素環基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合され得る。
【００３１】
単環式複素環基の例には、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどがある。
【００３２】
二環式複素環基の例には、インドリル、ジヒドロイ(ン)ドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノオキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えば、フロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,２−ｂ]−ピリジニル]またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル)、フタラジニルなどがある。
【００３３】
三環式複素環基の例には、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノオキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどがある。
【００３４】
「ヘテロシクリル」の語は、置換複素環基を含む。置換複素環基は、下記のものの１、２または３個により置換された複素環基をいう：
(ａ)アルキル、
(ｂ)ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)、
(ｃ)ハロ、
(ｄ)オキソ(すなわち＝Ｏ)、
(ｅ)所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
(ｆ)アルコキシ、
(ｇ)シクロアルキル、
(ｈ)カルボキシ、
(ｉ)ヘテロシクロオキシ、
(ｊ)アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル、
(ｋ)メルカプト、
(ｌ)ニトロ、
(ｍ)シアノ、
(ｎ)スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリールまたはスルホンアミドジアルキル、
(ｏ)アリール、
(ｐ)アルキルカルボニルオキシ、
(ｑ)アリールカルボニルオキシ、
(ｒ)アリールチオ、
(ｓ)アリールオキシ、
(ｔ)アルキルチオ、
(ｕ)ホルミル、
(ｖ)カルバモイル、
(ｗ)アラルキル、または
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロにより置換されたアリール。
【００３５】
「ヘテロシクロオキシ」の語は、酸素架橋を通して結合された複素環基をいう。
【００３６】
「ヘテロアリール」の語は、芳香族複素環、例えば単環式または二環式アリール、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリルなどをいい、所望により例えば低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより置換されていてもよい。
【００３７】
「ヘテロアリールスルホニル」の語は、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−をいう。
「ヘテロアロイル」の語は、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−をいう。
「ヘテロアラルキル」の語は、アルキル基を通して結合されたヘテロアリール基をいう。
【００３８】
プロドラッグ誘導体、例えばソルボリシスにより、または生理学的条件下で遊離カルボン酸に変換され得る本発明カルボン酸の医薬上許容されるプロドラッグエステル誘導体も本発明に包含される。
【００３９】
上記カルボン酸エステルの例は、好ましくは当業界で慣用的に使用されている低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノまたはジ置換低級アルキルエステル、例えばω−(アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシ−メチルエステルなどである。
【００４０】
本発明化合物は、置換基の性質によって１個またはそれ以上の不斉中心を有し得る。それらのジアステレオマー、光学異性体、すなわち鏡像異性体、および幾何異性体も本発明に包含される。
【００４１】
好ましいのは、Ｘが−Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗ（式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−であり、
Ｒ５は、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
ｐは１〜８の整数であり、
Ｑは単結合である（ただし、ｐが１であるとき、Ｚが単結合ではない）か、または
Ｑは−Ｏ(ＣＨ２)ｒ−または−Ｓ(ＣＨ２)ｒ−であり、ｒは０または１〜８の整数であるか、または
Ｑは、−Ｏ(ＣＨ２)１−８Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ２)１−８Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ２)１−８Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であり、Ｒ６は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
ｐが１ではない場合、Ｑは、−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり、
Ｗは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
ＷおよびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１２員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得るものとする）である式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００４２】
さらに好ましいのは、式
【化４】
［式中、
Ｌは、
【化５】
基（式中、Ｒ１は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は水素であるか、または
Ｒ２およびＲ３は、組合わされて、それらが結合している炭素原子と一緒になって６員環を形成するアルキレンであり、
ｎは０または１〜２の整数であり、
Ｙは水素であり、
Ｒ４は水素である）であるか、または
Ｌは、
【化６】
基（式中、Ｒ１は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ"は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはハロゲンであり、
ｍは１〜２の整数であり、
Ｙは水素であり、
Ｒ４は水素である）であり、
ＲおよびＲ'は、独立して水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであるか、または
ＲおよびＲ'が互いに隣接している炭素原子に結合している場合、ＲおよびＲ'は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、
Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−であって、Ｒ５は、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
ｐは１〜５の整数であり、
Ｑは単結合である（ただし、ｐが１であるとき、Ｚが単結合ではない）か、または
Ｑは−Ｏ(ＣＨ２)ｒ−または−Ｓ(ＣＨ２)ｒ−であって、ｒは０であるか、または
Ｑは−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であって、Ｒ６は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
ｐが１ではない場合、Ｑは、−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり、
Ｗは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、または
ＷおよびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、９〜１０員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得る］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００４３】
さらに好ましいのは、Ｌが、
【化７】
基(式中、Ｒ１は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は水素であり、
ｎは０または１〜２の整数である)であるか、または
Ｌが、
【化８】
基(式中、Ｒ１は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ"は水素であり、
ｍは１〜２の整数である)であり、
Ｒが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ'が水素であり、
Ｚが、単結合、ＯまたはＳであり、
ｐが１〜５の整数であり、
Ｑは単結合である（ただし、ｐが１であるとき、Ｚが単結合ではない）か、または
Ｑが、Ｏ、Ｓまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であって、Ｒ６が、水素、所望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであるか、または
ｐが１ではない場合、Ｑが、−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−であって、Ｒ５が、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
Ｗが、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、または
ＷおよびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、９〜１０員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得る、式(ＩＡ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００４４】
最も好ましいのは、式
【化９】
［式中、
Ｌは、
【化１０】
基であって、Ｒ１は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
ｎは０または１であるか、または
Ｌは、
【化１１】
基であって、Ｒ１は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
ｍは１であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり
Ｚは、単結合、ＯまたはＳであり、
ｐは１〜５の整数であり、
Ｑは単結合である（ただし、ｐが１であるとき、Ｚが単結合ではない）か、または
Ｑは、Ｏ、Ｓまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であって、Ｒ６は、水素、所望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであるか、または
ｐが１ではない場合、Ｑは、−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−であって、Ｒ５は、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
Ｗは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、または
ＷおよびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、９〜１０員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得る］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００４５】
さらに好ましいのは、Ｌが、
【化１２】
基であって、Ｒ１が水素であり、ｎが０または１であり、
Ｒが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり
Ｚが、単結合、ＯまたはＳであり、
ｐが１〜４の整数であり、
Ｑは単結合である（ただし、ｐが１であるとき、Ｚが単結合ではない）か、または
ＱがＯまたはＳであり、
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルである、
式(ＩＢ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００４６】
また、さらに好ましいのは、Ｌが、
【化１３】
基であって、Ｒ１が水素であり、
Ｒが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり
Ｚが、単結合、ＯまたはＳであり、
ｐが１〜４の整数であり、
Ｑは単結合である（ただし、ｐが１であるとき、Ｚが単結合ではない）か、または
ＱがＯまたはＳであり、
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルである、
式(ＩＢ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００４７】
また、さらに好ましいのは、基Ｌにおける不斉中心が(Ｒ)立体配置である、式(ＩＢ)の化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００４８】
また、さらに好ましいのは、
Ｒ１が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり
Ｚが、ＯまたはＳであり、
ｐが２であり、
Ｑが−ＮＲ６−であって、Ｒ６が低級アルキルであり、
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルである、
Ａ群と称される式(ＩＢ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００４９】
好ましいのは、Ｒが、水素、クロロ、ｎ−プロピルまたはメトキシである、Ａ群における化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５０】
また、さらに好ましいのは、
Ｒ１が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり
Ｚが単結合であり、
ｐが２であり、
Ｑが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であって、Ｒ６が所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであるか、または
ＷおよびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、９〜１０員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得る、
Ｂ群と称される、式(ＩＢ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５１】
好ましいのは、Ｒが、水素、クロロ、ｎ−プロピルまたはメトキシである、Ｂ群における化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５２】
また、さらに好ましいのは、
Ｒ１が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり
Ｚが、単結合、ＯまたはＳであり、
ｐが２〜３の整数であり、
ＱがＯまたはＳであり、
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルである、
Ｃ群と称される、式(ＩＢ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５３】
好ましいのは、Ｒが、水素、クロロ、ｎ−プロピルまたはメトキシである、Ｃ群における化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５４】
Ｃ群における別の好ましい化合物群は、Ｗが、
【化１４】
から成る群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５５】
また、さらに好ましいのは、
Ｒ１が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり
ＺがＯまたはＳであり、
ｐが１〜２の整数であり、
Ｑが単結合であり、
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルである、
Ｄ群と称される、式(ＩＢ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５６】
好ましいのは、Ｒが、水素、クロロ、ｎ−プロピルまたはメトキシである、Ｄ群における化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５７】
Ｄ群における別の好ましい化合物群は、Ｗが、
【化１５】
から成る群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５８】
また、Ｄ群におけるさらに別の好ましい化合物群は、
Ｒ１が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり
ＺがＯまたはＳであり、
ｐが２であり、
Ｑが単結合であり、
Ｗが、
【化１６】
から成る群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５９】
本発明の特定具体例は、
(Ｒ)-１-｛４-[４-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-アゼチジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル｝-アゼチジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-アゼチジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(４-フルオロ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-アゼチジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-アゼチジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-アゼチジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-アゼチジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[４-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-(４-｛３-[２-プロピル-４-(４-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-プロポキシ｝-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-(４-｛２-[２-プロピル-４-(４-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-エトキシ｝-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛３-メトキシ４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛３-クロロ-４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-３-プロピル-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロピル]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(４-フルオロ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[４-(２-ビフェニル−４−イル-５-メチル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[３-メトキシ−４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[３-クロロ-４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-３-プロピル-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル)-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(４-フルオロ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛３-メトキシ−４-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛３-クロロ-４-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-(４-｛２-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４−イル]-エトキシ｝-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イル)-エチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[４-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛３-メトキシ−４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛３-クロロ-４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(４-フルオロ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[３-メトキシ４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[３-クロロ-４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-３-プロピル-ベンゼンスルホニル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル)-ベンゼンスルホニル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(４-フルオロ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;および
(Ｒ)-１-｛３-クロロ-４-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
またはその医薬上許容される塩、またはその鏡像体、またはその鏡像体の混合物である。
【００６０】
本発明の酸性化合物の医薬上許容される塩類は、塩基により形成される塩類、すなわちカチオン塩類、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩類、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム並びにアンモニウム塩類、例えばアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス−(ヒドロキシメチル)−メチルアンモニウム塩類である。
【００６１】
同様に、塩基性基、例えばピリジルが構造の一部を構成する場合、例えば無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸の酸付加塩類も可能である。
【００６２】
式(Ｉ)の化合物は、式
【化１７】
(式中、ＲおよびＲ'は前記の意味を有し、Ｘ'は前記Ｘを表すか、またはＸ'はＸに変換可能な基である)で示されるスルホン酸類似体から出発して製造され得る。まず式(II)の化合物を、本明細書記載の反応条件または当業界で周知の条件を用いて、塩素化剤、例えばチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドで処理することにより式
【化１８】
(式中、Ｒ、Ｒ'およびＸ'は前記の意味を有する)
のスルホニルクロリドを形成し得る。
【００６３】
次いで、式(III)(ただし、Ｒ、Ｒ'およびＸ'は前記の意味を有する)のスルホニルクロリドを、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、式
【化１９】
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｙ、Ｒ"およびｍは前記の意味を有する)
で示されるアミンと反応させることにより、式
【化２０】
［式中、Ｒ、Ｒ'およびＸ'は前記の意味を有し、Ｌは
【化２１】
基(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｙ、Ｒ"およびｍは前記の意味を有する)を表す］
で示される化合物を生成し得る。式(IV)および(Ｖ)のアミンは、本明細書記載の方法またはその改良法、または当業界で公知の方法により生成され得る。
【００６４】
式(Ｉ')(ただし、Ｘ'は前記Ｘを表す)の化合物は、本明細書記載の方法またはその改良法、または当業界で周知の方法を用いて式(Ｉ')(ただし、Ｘ'はＸに変換可能な基である)の化合物から生成され得る。例えば、まず式(Ｉ')(ただし、Ｘ'はベンジルオキシである)の化合物は、極性有機溶媒、例えば酢酸エチルまたはエタノール中、例えば触媒、例えばパラジウム・炭素の存在下、水素での還元により、式
【化２２】
(式中、Ｒ、Ｒ'およびＬは前記の意味を有する)
の化合物に変換され得る。次いで、生成した式(VI)のフェノールを、不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、式
【化２３】
(式中、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有し、Ｌｇは脱離基、例えばブロミド、クロリドまたはトリフルオロメタンスルホネートを表す)
のアルキル化剤で処理することにより、式(Ｉ')(ただし、Ｘ'は−Ｏ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗであり、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)の化合物を形成させ得る。
【００６５】
別法として、式(Ｉ')(ただし、Ｘ'は−Ｏ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗであり、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)の化合物は、極性溶媒、例えば１,４−ジオキサン中、塩基水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて、式(II)の化合物をそのジアルカリ金属塩、例えばジナトリウム塩に変換し、次いで式(VII)(式中、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味であり、Ｌｇは、脱離基、例えばブロミド、クロリドまたはトリフルオロメタンスルホネートを表す)のアルキル化剤で処理して、式
【化２４】
(式中、Ｒ、Ｒ'、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)
の化合物を形成させることにより、式(II)(ただし、Ｘ'はヒドロキシであり、ＲおよびＲ'は前記の意味である)のスルホン酸類似体から生成され得る。
【００６６】
式(VIII)(式中、Ｒ、Ｒ'、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)の化合物を、塩素化剤、例えばチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドで処理することにより、式
【化２５】
(式中、式中、Ｒ、Ｒ'、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)
で示されるスルホニルクロリドを生成させ得る。式(IX)のスルホニルクロリドを、極性溶媒、例えば１,４−ジオキサン中、塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液の存在下、式(IV)または(Ｖ)のアミンまたはその酸付加塩(ただし、Ｒ１は水素であり、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｙ、Ｒ"およびｍは前記の意味を有する)と反応させることにより、式(Ｉ')(ただし、Ｘ'は−Ｏ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗであり、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)の化合物を形成させ得る。
【００６７】
同様に、式(Ｉ')(ただし、Ｒ、Ｒ'およびＬは前記の意味を有し、Ｘ'はチオールである)の化合物は、式(Ｉ')(ただし、Ｘ'は−Ｓ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗである)に変換され得る。例えば、式
【化２６】
(式中、ＲおよびＲ'は前記の意味である)
のチオールは、当業界で周知の方法により二量体化され、式
【化２７】
(式中、ＲおよびＲ'は前記の意味である)
のジスルフィドを形成し得る。
【００６８】
式(XI)(ＲおよびＲ'は前記の意味である)の化合物は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、クロロスルホン酸で処理し、次いで例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性加水分解することにより、式
【化２８】
(式中、ＲおよびＲ'は前記の意味である)
のビス・スルホニルクロリド類似体に変換され得る。次いで、生成したビスナトリウム塩を、塩素化剤、例えばチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドで処理することにより、式(XII)のスルホニルクロリドを形成させ得る。
【００６９】
式(XII)(ただし、ＲおよびＲ'は前記の意味を有する)のスルホニルクロリドを、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、式
【化２９】
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｙ、Ｒ"およびｍは前記の意味を有する)
のアミンと反応させることにより、式
【化３０】
［式中、ＲおよびＲ'は前記の意味を有し、Ｌは、
【化３１】
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｙ、Ｒ"およびｍは前記の意味を有する)
基を表す］
のジスルフィドを生成させ得る。
【００７０】
式(XIII)(ただし、Ｒ、Ｒ'およびＬは前記の意味を有する)のジスルフィドを、極性溶媒、例えばエタノールまたはテトラヒドロフラン中、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはトリフェニルホスフィンでそれぞれ処理することにより、式
【化３２】
(式中、Ｒ、Ｒ'およびＬは前記の意味を有する)
のチオールに還元し得る。
【００７１】
次いで、式(XIV)のチオールを、不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、式
【化３３】
(式中、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有し、Ｌｇは脱離基、例えばブロミド、クロリドまたはトリフルオロメタンスルホネートを表す)
のアルキル化剤で処理することにより、式(Ｉ')(ただし、Ｘ'は−Ｓ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗであり、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)の化合物を形成させ得る。
【００７２】
好ましくは、式(VII)のアルキル化剤は、ｐが２〜５の整数であり、ＱがＯであり、Ｌｇがクロリドまたはブロミドであり、Ｗが
【化３４】
である群から選択されるか、または式(VII)のアルキル化剤は、ｐが１〜２であり、Ｑが結合であり、Ｌｇがクロリドまたはブロミドであり、Ｗが
【化３５】
である群から選択されるか、または式(VII)のアルキル化剤は、ｐが２であり、Ｑが結合であり、Ｌｇがクロリドまたはブロミドであり、Ｗが
【化３６】
である群から選択される。
【００７３】
式(VII)のアルキル化剤は、本明細書記載の方法またはその改良法を用いて、または当業界で公知の方法を用いて製造され得、例えば４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾールおよび４−クロロメチル−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)−フェニル]−オキサゾールは、国際ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／６４８８８号に記載された方法を用いて、またはJ.Med.Chem.、第４３巻、９９５−１０１０頁(２０００)に従って製造され得る。１−(３−ブロモプロポキシ)−４−フェノキシ−２−プロピル−ベンゼンは、国際ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／７８３１２号に記載された方法で製造され得る。
【００７４】
好ましくは、式
【化３７】
(式中、ＲａおよびＲｂは、独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはアリールである)
を有する式(VII)のアルキル化剤は、式
【化３８】
(式中、ＲａおよびＲｂは、式(VIIａ)の場合と同じ意味を有する)
の化合物を、アセトニトリル中、塩素化剤、例えばオキシ塩化リン(ＰＯＣｌ３)で処理することにより製造され得る。式(VIIａ)のアルキル化剤を高い化学的収率および純度で得るためには、反応をアセトニトリル中で実施することが不可欠であり、すなわち、式(VIIａ)のアルキル化剤は、高い位置選択性、好ましくは９９％より高い選択性で本発明方法に従って得られる。塩素化は、好ましくは周囲温度、例えば室温で実施される。
【００７５】
式(VIIｂ)の化合物は、酸触媒、例えば気体塩酸および有機溶媒、例えば酢酸エチルまたは酢酸、好ましくは氷酢酸の存在下、式
【化３９】
(式中、ＲａおよびＲｂは、式(VIIｂ)の場合と同じ意味を有する)
のアルデヒドを、式
【化４０】
の２,３−ブタジオンモノオキシムと縮合して、式(VIIｂ)(ただし、ＲａおよびＲｂは前記の意味を有する)の化合物を生成させることにより製造され得る。
【００７６】
好ましい実施態様では、式(VIIａ)のアルキル化剤は、４−クロロメチル−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾールである。
【００７７】
また、別法として、式(VI)のフェノールおよび式(XIV)のチオールを、ミツノブ条件下、例えば、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、式
【化４１】
(式中、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)
のアルコールと反応させることにより、式(Ｉ')(ただし、Ｘ'は、それぞれ−Ｏ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗまたは−Ｓ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗであり、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味である)の化合物を生成させ得る。式(VII")のアルコールは、本明細書記載の方法またはその改良法により、または当業界で周知の方法により製造され得る。
【００７８】
式(Ｉ')(ただし、Ｘ'は、−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗであり、ｐおよびＷは前記の意味であり、ＱはＯまたはＳを表す)の化合物は、式
【化４２】
(式中、Ｒ、Ｒ'およびｐは前記の意味を有し、Ｐｇは保護基、例えばアシル、例えばアセチルまたは低級アルコキシカルボニルを表す)
の化合物を、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、クロロスルホン酸と反応させ、それに続いて塩素化剤、例えばチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドで処理して、式
【化４３】
(式中、Ｒ、Ｒ'、ｐおよびＰｇは前記の意味を有する)
のスルホニルクロリドを生成させることにより得られる。
【００７９】
式(XVI)のスルホニルクロリドを、上記と同様式(VI)または(Ｖ)のアミンとカップリングさせることにより、式
【化４４】
(式中、Ｒ、Ｒ'、ｐ、ＰｇおよびＬは前記の意味を有する)
の化合物を形成させ得る。それに続いて、特にＰｇがアセチルであるとき、極性溶媒、例えばメタノール、テトラヒドロフランまたは１,４−ジオキサン中、塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて保護基を除去することにより、式
【化４５】
(式中、Ｒ、Ｒ'、ｐおよびＬは前記の意味を有する)
のアルコールを得る。
【００８０】
式(XVIII)のアルコールを、例えばミツノブ条件下、式Ｗ−ＯＨのフェノールまたは式Ｗ−ＳＨのチオールとカップリングすることにより、式(Ｉ')[ただし、Ｒ、Ｒ'およびＬはそれぞれ前記の意味を有し、Ｘ'は−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗを表し、ｐおよびＷは前記の意味を有し、ＱはＯまたはＳである]の化合物を形成させ得る。
【００８１】
別法として、本明細書記載の方法またはその改良法を用いるか、または当業界で周知の方法を用いることにより、式(XVIII)のアルコールを、式
【化４６】
(式中、Ｒ、Ｒ'、ｐおよびＬは前記の意味を有し、Ｌｇは、脱離基、例えばクロリド、ブロミドまたはトリフルオロスルホネートを表す)
の化合物に変換させ得る。それに続いて、不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、式Ｗ−ＯＨのフェノールまたは式Ｗ−ＳＨのチオールと反応させることにより、式(Ｉ')[ただし、Ｒ、Ｒ'およびＬはそれぞれ前記の意味を有し、Ｘ'は−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗを表し、ｐおよびＷは前記の意味を有し、ＱはＯまたはＳである]の化合物が得られる。
【００８２】
式(Ｉ')[ただし、Ｒ、Ｒ'およびＬは前記の意味を有し、Ｘ'は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗを表し、Ｒ５、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する]の化合物は、式
【化４７】
(式中、Ｒ、Ｒ'およびＬは前記の意味を有し、Ｒ１は所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルである)
のカルボン酸の活性化誘導体を、式
【化４８】
(式中、Ｒ５、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)
のアミンまたはその酸付加塩と反応させることにより製造され得る。式(XX)のカルボン酸および式(XXI)のアミンは、本明細書記載の方法またはその改良法を用いるか、または当業界で周知の方法を用いて製造され得る。
【００８３】
同様に、式(Ｉ')[ただし、Ｒ、Ｒ'およびＬは前記の意味を有し、Ｘ'は−Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−Ｗを表し、Ｚ、ｐ、Ｒ６およびＷは前記の意味を有する]の化合物は、式
【化４９】
(式中、Ｒ、Ｒ'、Ｌ、Ｚおよびｐは前記の意味を有し、Ｒ１は所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルである)
のカルボン酸の活性化誘導体を、式
【化５０】
(式中、Ｒ６およびＷは前記の意味を有する)
のアミンまたはその酸付加塩と反応させることにより製造され得る。式(XXII)のカルボン酸および式(XXIII)のアミンは、本明細書記載の方法またはその改良法を用いるか、または当業界で周知の方法を用いて製造され得る。
【００８４】
本明細書で挙げられた工程において、カルボン酸の活性化誘導体、例えば式(XX)および(XXII)で示されるものには、酸塩化物、臭化物およびフッ化物、混合無水物、低級アルキルエステルおよびその活性化エステル、およびカップリング剤により形成された付加物、例えば１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートなどがある。混合無水物は、好ましくはピバル酸によるもの、または炭酸の低級アルキルヘミエステル、例えばエチルまたはイソブチル類似体である。活性化エステルには、例えば、スクシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエステルがある。カルボン酸の活性化誘導体、例えばそれぞれ式(XX)または(XXII)で示されるものとアミン、例えば式(XXI)または(XXIII)で示されるものの反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で実施され得る。式(XX)および(XXII)のカルボン酸は、本明細書または文献に記載の方法を用いてそれらの活性化誘導体に変換され得る。
【００８５】
式(Ｉ')[ただし、Ｒ、Ｒ'およびＬは前記の意味を有し、Ｘ'は、−Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｗまたは−Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｗを表し、Ｚ、ｐ、Ｒ５およびＷは前記の意味を有する]の化合物は、式
【化５１】
(式中、Ｒ、Ｒ'、Ｚ、ｐ、Ｒ５およびＬは前記の意味を有し、Ｒ１は所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルである)
のアミンを、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、Ｎ−誘導体化剤、例えば活性化カルボン酸誘導体、イソシアネートまたはクロロホルメートとそれぞれ反応させることにより得られる。式(XXIV)のアミンは、本明細書記載の方法またはその改良法を用いるか、または当業界で周知の方法を用いて製造され得る。
【００８６】
式(Ｉ')(ただし、Ｒ、Ｒ'、ＬおよびＸ'は前記の意味を有し、Ｒ１は所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルである)の化合物は、本明細書記載の反応条件またはその改良法を用いるか、または当業界で周知の方法を用いて式(Ｉ')(ただし、Ｒ１は水素である)の化合物に変換され得、例えば式(Ｉ')(ただし、Ｒ１は低級アルキル、例えばメチルまたはエチルである)の化合物を、極性溶媒、例えばメタノール、エタノール、１,４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中、塩基水溶液、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムで処理することにより、式(Ｉ')(ただし、Ｒ、Ｒ'、ＬおよびＸ'は前記の意味を有し、Ｒ１は水素である)の化合物を生成させ得る。
【００８７】
本明細書記載の方法で本発明化合物に変換される出発化合物および中間体、存在する官能基、例えばアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、所望により調製的有機化学で一般的である慣用的保護基により保護されていてもよい。保護アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、分子フレームワークが破壊されたりまたは他の望ましくない副反応が起こることなく緩やかな条件下で遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換され得るものである。
【００８８】
保護基を導入する目的は、所望の化学的変換の実施に使用される条件下において反応成分との望ましくない反応から官能基を保護することである。特定反応についての保護基の必要性および選択は、当業者には周知であり、保護される官能基(ヒドロキシ基、アミノ基など)の性質、置換基がその一部である分子の構造および安定性および反応条件により異なる。
【００８９】
これらの条件を満たす公知の保護基およびそれらの導入および除去については、例えばMcOmie、“Protective Groups in Organic Chemistry”、プレナム・プレス、ロンドン、ニューヨーク(１９７３)、およびGreeneおよびWuts、“Protective Groups in Organic Synthesis”、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、インコーポレイテッド、ニューヨーク(１９９９)に記載されている。
【００９０】
上記反応は、標準的方法に従って、希釈剤、好ましくは例えば試薬に不活性であり、その溶媒であるもの、または他の上記薬剤をそれぞれ縮合させる触媒および／または不活性雰囲気の存在または不存在下、低温、室温または高温(好ましくは使用溶媒の沸点またはその前後)、および大気圧または大気圧より高圧で実施される。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、後記実施例に示されている。
【００９１】
さらに本発明には本方法の変形も包含され、その場合、そのいずれかの段階で得られる中間生成物を出発材料として使用し、残りの工程を実施するか、または出発材料を反応条件下その場で形成させるか、または反応成分をそれらの塩または光学的に純粋な対掌体形態で使用する。
【００９２】
本発明化合物および中間体はまた、自体公知の方法に従って互いに変換され得る。
本発明はまた、新規出発材料およびそれらの製造方法に関するものである。
【００９３】
出発材料および方法の選択により、化合物は、例えば実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、光学異性体(対掌体)、ラセミ体またはその混合物として、可能な異性体の一つまたはその混合物の形態であり得る。前記の可能な異性体またはその混合物もこの発明の範囲内に含まれる。
【００９４】
生成したいかなる異性体混合物でも、例えばクロマトグラフィーおよび／または分画結晶化により、成分の物理化学的差異に基いて純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
【００９５】
得られた最終生成物または中間体のいかなるラセミ体でも、公知方法により、例えば、光学活性酸または塩基により得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学対掌体に分離され得る。すなわち、カルボン酸中間体は、例えばＤ−またはＬ−(アルファ−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ)塩類の分画結晶化により、それらの光学対掌体に分離され得る。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィーにより分離され得る。
【００９６】
最後に、本発明化合物は、遊離形態で、または塩形成基が存在する場合にはその塩として得られる。
【００９７】
本発明酸性化合物は、医薬上許容される塩基、例えばアルカリ金属水酸化物水溶液による塩に、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下で変換され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、例えばジエチルエーテルにより沈澱させ得る。生成した塩は、酸での処理により遊離化合物に変換され得る。これらまたは他の塩類もまた、得られた化合物の精製に使用され得る。
【００９８】
塩基性基を有する本発明化合物は、酸付加塩、特に医薬上許容される塩に変換され得る。これらは、例えば無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸、または有機カルボン酸、例えば非置換またはハロゲンにより置換された例えば(Ｃ１−Ｃ４)アルカンカルボン酸、例えば酢酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばしゅう酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えばヒドロキシ−カルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、または有機スルホン酸、例えば(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル−スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、または非置換または例えばハロゲンにより置換されたアリールスルホン酸により形成される。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸により形成された塩類である。
【００９９】
遊離化合物およびそれらの塩形態である化合物間の密接な関係を考慮すると、本明細書において化合物といえば常に、対応する塩も、それが環境下で可能または適切である場合には含まれるものとする。
【０１００】
また、化合物は、それらの塩類も含め、水和物形態で得られるか、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。
【０１０１】
本発明医薬組成物は、ＰＰＡＲ受容体、特にＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγが介在する状態の処置を目的とする、ヒトを含む哺乳類への腸溶、例えば経口または直腸、経皮および非経口投与に適切なものである。上記状態には、本発明化合物が使用され得る処置に関して後記で挙げている状態が含まれる。上記医薬組成物は、本発明薬理学的活性化合物の有効量を単独または１種またはそれ以上の医薬的に許容される担体と組合わせて含む。
【０１０２】
本発明の薬理学的活性化合物は、腸溶または非経口適用に適切な賦形剤または担体と連係的または混合してその有効量を含む医薬組成物の製造に使用され得る。上記組成物は、滅菌されるか、および／またはアジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩および／または緩衝液を含み得る。さらに、それらはまた、他の治療上貴重な物質を含み得る。上記組成物は、それぞれ慣用的混合、造粒またはコーティング方法に従って製造され、約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の割合で有効成分を含む。
【０１０３】
経皮適用に適切な処方物は、治療有効量の本発明化合物を担体と共に含む。有利な担体は、吸収されやすい薬理学的に許容される溶媒を含むことにより、宿主の皮膚に浸透し易くする。特徴的には、経皮装置は、裏当て部材、所望により担体と共に化合物を含むレザーバー、所望による長時間にわたって予め定められた制御速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリアー、および装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態である。
【０１０４】
医薬処方物は、上記本発明化合物の治療有効量を単独または別の治療薬と組合わせて、例えば各々文献で報告されている治療有効用量で含む。上記治療薬には、インスリン、インスリン誘導体またはミメティクス(模擬物質)、インスリン分泌促進剤、例えばスルホニル尿素、例えばグリピジドおよびアマリル、インスリン分泌増強スルホニル尿素受容体リガンド、例えばメグリチニド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド、インスリンセンシタイザー、例えばプロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤またはＲＸＲリガンド、ビグアニド、例えばメトホルミン、アルファ‐グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンジン−４、およびＧＬＰ−１ミメティクス、ＤＰＰＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばイソロイシン‐チアゾリジド、ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７、脂質降下薬、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチンおよびリバスタチン、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ(肝臓Ｘ受容体)およびＬＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸またはアスピリンがある。本発明化合物は、他の有効成分と同時、その前または後に、同一または異なる投与経路により別々に、または同じ医薬処方物で一緒に投与され得る。
【０１０５】
約５０〜７０ｋｇの哺乳類についての単位用量は、約１ｍｇと１０００ｍｇの間、有利には約５〜５００ｍｇ間の有効成分を含み得る。活性化合物の治療有効量は、温血動物(哺乳類)の種、体重、年齢および個々の状態、投与形態、および含まれる化合物により異なる。
【０１０６】
本発明化合物は、ＰＰＡＲ受容体に結合するため、ＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγが介在する状態の処置に使用され得る。従って、上記化合物は、脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧症、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚病、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置に使用され得る。特に、本発明化合物は、グルコース寛容減損、高血糖症およびインスリン抵抗性が関与する状態、例えば１型および２型糖尿病およびＸ症候群の処置および予防用の血糖降下薬として哺乳類で使用され得る。
【０１０７】
上記特性は、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは摘出臓器、組織およびその調製物を用いたインビトロおよびインビボ試験で立証され得る。上記化合物は、溶液、好ましくは水溶液形態によりインビトロで、および腸溶的、非経口的、有利には静脈内経路で例えば懸濁液または水溶液としてインビボで適用され得る。インビトロでの用量は、約１０−５モルと１０−１０モル間の濃度範囲であり得る。インビボ治療有効量は、投与経路により約１〜５００ｍｇ／ｋｇ間、好ましくは約５〜１００ｍｇ／ｋｇ間の範囲であり得る。
【０１０８】
本発明化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ受容体に結合するため、哺乳類においてＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ受容体の二重アゴニストとして使用され得る。
【０１０９】
本発明による化合物の活性は、以下の方法または文献で詳述されている方法により評価され得る。
【０１１０】
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγ受容体へのインビトロ機能的結合は、以下の要領で測定される：
【０１１１】
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγ受容体についての機能的結合検定法は、コアクチベーター依存的受容体リガンド検定法(ＣＡＲＬＡ)の変形である(Krey et al.、“Fatty Acids,Eicosanoids, and Hypolipidemic Agents Identified as Ligands of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors by Coactivator-Dependent Receptor Ligand Assay”(コアクチベーター依存的受容体リガンド検定法によりペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のリガンドとして同定された脂肪酸、エイコサノイドおよび脂質降下薬)、Molecular Endocrinology、第１１巻、７７９−７９１頁(１９９７)参照)。このＣＡＲＬＡ検定法は、以前に検討されたＴＲ−ＦＲＥＴ検出方法を使用する(Hemmila、“LANCE:Homogeneous Assay Platform for HTS”(LANCE:HTSについてのホモジニアス検定プラットホーム)、J.Biol.Screening、第４巻、３０３−３０７頁(１９９９)；Mathis、“HTRF Technology”(HTRF技術)、J.Biomol.Screening、第４巻、３０９−３１３頁(１９９９)参照)。検定法は全て、ｈＰＰＡＲαリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)(アミノ酸１６７〜４６８)(ＧＳＴ−ｈＰＰＡＲαＬＢＤ)、ＧＳＴ−ｈＰＰＡＲδＬＢＤ(アミノ酸１３９−４４２)またはＧＳＴ−ｈＰＰＡＲγＬＢＤ(アミノ酸１７５−４７６)のグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)融合蛋白質３ｎＭ、Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体(ワラック)３ｎＭ、ビオチニル化ステロイド受容体コアクチベーター−１(ＳＲＣ−１)ペプチド(Ｎ−末端ビオチニル化ペプチド、ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ、ＳＲＣ−１のアミノ酸６７６−７００から誘導)３０ｎＭ、およびストレプトアビジン標識アロフィコシアニン(ＡＰＣ；プロザイム)１０ｎＭを含んでいた。ＰＰＡＲ ＬＢＤへのリガンドの結合は、ＬＢＤの立体配座を改変させ、ビオチニル化ＳＲＣ−１ペプチドを結合させ得る。この結果、Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体およびストレプトアビジン標識ＡＰＣが極めて接近することにより、蛍光エネルギー移動が容易になる。ビオチニル化ＳＲＣ−１ペプチドは、標準固相ペプチド合成方法により製造される。ＧＳＴ−ＰＰＡＲ ＬＢＤは、１８℃での標準発現条件を用いることにより、エシェリキア・コリ(E.coli)株ＢＬ２１(ＤＥ３)においてｐＧＥＸベクター(アマーシャム・ファルマシア)で発現される。場合によっては、ＧＳＴ‐ＰＰＡＲ ＬＢＤは、ｇｒｏＥＳＬと共発現される。ＧＳＴ融合蛋白質を、グルタチオンセファロースアフィニティーカラム(アマーシャム・ファルマシア)で製造業者により記載された方法を用いて精製する。検定緩衝液は、５０ｍＭのトリス、ｐＨ７.４、５０ｍＭのＫＣｌ、０.１％のＢＳＡおよび１ｍＭのＤＴＴ(ジチオトレイトール)を含んでいた。２５μＬの最終量で黒色半領域９６ウェルプレートにおいて検定を実施する。全成分を混合後、反応混合物を室温で３時間置いた後、ワラック・ビクター２プレートリーダーでＴＲ−ＦＲＥＴ(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動)シグナルを読み取る(６６５ｎＭおよび６２０ｎＭでのシグナルの比率を測定する)。４−パラメーターロジスティック方程式を用いてＥｘｃｅｌアドイン・プログラムＸＬＦｉｔ(ＩＤビジネス・ソルーションズ、ギルドフォード、サリー、英国)によりＥＣ５０値を評価する。
【０１１２】
インビボでのグルコースおよびインスリン低下活性は以下の要領で評価され得る：
１１週齢の成熟雄Ｃ５７ＢＬｏｂ／ｏｂマウス(ジャクソン・ラボ、バー・ハーバー、メイン)を、明(暗)サイクル逆転室(午後６時から午前６時まで照明)において１ケージ当たり６匹収容し、ピュリナローデントチャウ飼料を自由採食および自由飲水させる。１日目、尾の血液試料を午前８時に採取し、血漿グルコースレベルを測定する。動物を無作為に対照および化合物群に割当てる。群の血漿グルコース値の平均をマッチさせた。次いで、動物に賦形剤(０.５％カルボキシメチル−セルロースおよび０.２％トウィーン８０)または賦形剤中の化合物(３０ｍｇ／ｋｇで)を経口投与する。マウスに全部で３日間毎日服用させる。４日目、基礎血液を採取する。ＹＳＩ２７００デュアル・チャンネル・バイオケミストリー・アナライザー(イエロー・スプリングス・インスツルメント・カンパニー、イエロースプリングス、オハイオ)を用いることによりグルコース濃度について、およびＥＬＩＳＡ検定法を用いることによりインスリン濃度について血漿試料を分析する。
【０１１３】
本発明の実例となる、実施例１の化合物は、ＰＰＡＲα受容体結合検定法において約２７ｎＭのＥＣ５０、ＰＰＡＲγ受容体結合検定法において約２３ｎＭのＥＣ５０、およびＰＰＡＲδ受容体結合検定法において約１７３ｎＭのＥＣ５０を示す。実施例５−１０の化合物は、ＰＰＡＲα受容体結合検定法において約３ｎＭのＥＣ５０、ＰＰＡＲγ受容体結合検定法において約３ｎＭのＥＣ５０、およびＰＰＡＲδ受容体結合検定法において約１２５０ｎＭのＥＣ５０を示し、そして実施例６−３９の化合物は、ＰＰＡＲα受容体結合検定法において約７ｎＭのＥＣ５０、ＰＰＡＲγ受容体結合検定法において約２ｎＭのＥＣ５０、およびＰＰＡＲδ受容体結合検定法において約１１６５ｎＭのＥＣ５０を示す。さらに、上記化合物は、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて約３０ｍｇ／ｋｇの１日経口用量で３日後には血漿グルコースおよびインスリンレベルを著しく低下させる。
【０１１４】
以下の実施例は、本発明の説明を目的としており、それに対する制限であるとみなされるべきではない。温度は摂氏で与えられている。特記しない場合、蒸発は全て、減圧下、好ましくは約１５〜１００ｍｍＨｇ(＝２０〜１３３ｍｂａｒ)間で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析および分光特性、例えばＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認される。使用されている略語は当業界で慣用的なものである。
【実施例】
【０１１５】
実施例１
(Ｒ)−１−｛４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化５２】
Ａ．(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
室温で攪拌しながら水(７９ｍＬ)中の(Ｒ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(２.８９ｇ、１４.５ｍｍｏｌ)および１Ｎ水酸化ナトリウム(３７.７ｍＬ、３７.７ｍｍｏｌ)の溶液に、ジオキサン(１０４ｍＬ)中の４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド(４.１ｇ、１４.５ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する。滴下完了後、反応混合物のｐＨをモニターし、次の２時間の間に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることにより７〜８間に維持する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶液を砕氷中に注ぎ、生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液(１５ｍＬ)によりｐＨ２〜３に酸性化する。生成物をジクロロメタン(２×１５０ｍＬ)中へ抽出する。抽出物を水(１５０ｍＬ)、ブライン(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(ＭｇＳＯ４)で乾燥し、濾過し、濃縮して、５.５ｇの(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を油状物として得る：[M+1]+ = 410.32, [M-1]- = 408.24。
【０１１６】
Ｂ．(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール(２６０ｍＬ)中の標記Ａ化合物、(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(５.５５ｇ、１３.６ｍｍｏｌ)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.５２ｇ、２.７ｍｍｏｌ)の溶液を、４時間還流温度で窒素下加熱する。溶液を一晩室温で放置すると、結晶性固体が形成される。結晶を真空濾過により集め、高度真空下で乾燥する。結晶の第二クロップを母液から得、これを単離し、高度真空下で乾燥する。合わせた収量３.８４ｇの(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを、純粋な結晶性生成物として得る：[M+1]+ = 424.27。
【０１１７】
Ｃ．(Ｒ)−１−(４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
窒素下エタノール(２００ｍＬ)中の標記Ｂ化合物、(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル(３.００ｇ、７.１ｍｍｏｌ)の懸濁液に、１０％パラジウム・炭素(０.３ｇ)を加える。生成した混合物を４６ｐｓｉで１８.５時間、室温で水素化する。混合物を真空濾過によりセライトで濾過する。濾液を真空中で濃縮し、1.３１ｇの(Ｒ)−１−(４−ヒドロキシ−ベンゼン−スルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを得、それ以上精製せずに使用する：[M+1]+ =３３４.２２, [M-1]- = ３３２.１６。
【０１１８】
Ｄ．(Ｒ)−１−｛４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
室温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中の標記Ｃ化合物、(Ｒ)−１−(４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル(1.３１ｇ、3.９ｍｍｏｌ)の溶液に、一回で無水炭酸カリウム(2.１６ｇ、１５.６ｍｍｏｌ)を加える。１５分後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロパン−１−ブロミド(１.３７ｇ、３.９ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で加える。反応混合物を室温で６４時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を水(１５０ｍＬ)で希釈し、生成した混合物をエーテル(２×１５０ｍＬ)で抽出する。有機抽出物を水(３×１００ｍＬ)およびブライン(１００ｍＬ)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中濃縮して、２.３２ｇの粗(Ｒ)−１−｛４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを得る。粗生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２：１００ｇ；溶離液３０％→５０％酢酸エチル、ヘキサン中)により精製して、１.４７ｇの純粋な(Ｒ)−１−｛４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼン−スルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを無色ゴムとして得る：[M+1]+ =６０２.４９。
【０１１９】
Ｅ．(Ｒ)−１−｛４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
室温で窒素下メタノール(５０ｍＬ)中の標記Ｄ化合物、(Ｒ)−１−｛４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル(１.４７ｇ、２.４４ｍｍｏｌ)の混合物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(４.９ｍＬ、４.９ｍｍｏｌ)を滴下する。滴下完了後、混合物を室温で４５分間攪拌した時点で、５ｍＬのテトラヒドロフランを加えることにより、出発材料の溶解を促す。混合物を一晩攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残さを水(５０ｍＬ)およびエーテル(５０ｍＬ)間に分配する。水層を分離し、１Ｎ塩酸水溶液で酸性化する。生成物をジクロロメタン中に抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥し、濾過し、濃縮して、１.０２ｇの(Ｒ)−１−｛４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色泡状固体として得る。固体をエタノール(１ｍＬ)で処理することにより、固体を溶解させ、放置すると結晶が形成し始める。結晶を分離し、高度真空下４０℃で乾燥して、０.８５ｇの純粋な(Ｒ)−１−｛４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得る：[M+1]+ =５８８.４６, [M-1]- = ５８６.４１。
【０１２０】
実施例２
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化５３】
Ａ．４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(８６ｍＬ、８６ｍｍｏｌ)中の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩二水和物(２０ｇ、８６ｍｍｏｌ)の溶液を攪拌し、１時間５０〜６０℃で加熱する。溶液を５０℃で真空中濃縮し、固体を得る。固体を無水トルエンに懸濁し、真空濃縮する。この過程を２回反復する。固体を高度真空中で１８時間、５０℃で乾燥し、２１.３４ｇの４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩を得る。
【０１２１】
Ｂ．４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩
２０ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の標記Ａ化合物、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩(３.５０ｇ、１６.１ｍｍｏｌ)および４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール(４.００ｇ、１９.３ｍｍｏｌ)の混合物を攪拌し、１８時間１１０℃で窒素下加熱する。冷却した反応混合物を濾過し、得られた固体をジクロロメタンで十分に洗浄する。固体を一晩乾燥して、１.４２ｇの４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩を得る：[M+1]+ =３４６.０５, [M-1]- = ３４４.０２。
【０１２２】
Ｃ．４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド
０℃で窒素下攪拌しながらチオニルクロリド(８.０ｍＬ)および２滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドから成る溶液に、標記Ｂ化合物、４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(１.４２ｇ、３.８ｍｍｏｌ)を１回で加える。生成した懸濁液を１０分間０℃で攪拌する。氷浴を除去し、懸濁液を室温で１.５時間攪拌する。さらに３滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた後、さらに１時間攪拌すると、澄明溶液が生成する。残さを水(２０ｍＬ)および酢酸エチル(２０ｍＬ)間に分配する。有機層を分離し、水(３×２０ｍＬ)、０.１Ｎの水酸化ナトリウム(３×２０ｍＬ)およびブライン(２０ｍＬ)で連続洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中濃縮して、油状物を得、これがゆっくりと凝固して、０.４８ｇの４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルクロリドを得る：[M+1]+ =３６３.９９。
【０１２３】
Ｄ．(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
室温で標記Ｃ化合物、(Ｒ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩(０.９２ｇ、４.６ｍｍｏｌ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１２.０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ)および水(２５ｍＬ)から成る溶液に、ジオキサン(３３ｍＬ)中の４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド(１.６５ｇ、４.６ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する。滴下完了後、反応混合物のｐＨをモニターし、次の２時間の間に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることにより７〜８間に維持する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶液を砕氷に注ぎ、生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液(１１ｍＬ)によりｐＨ２〜３に酸性化する。形成した沈澱物を集め、水で洗浄し、高度真空下で一晩乾燥し、１.５ｇの(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得る：[M+1]+ =４９１.２, [M-1]- = ４８９.１。
【０１２４】
実施例３
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化５４】
【０１２５】
Ａ．４,４'−ジチオビスベンゼンスルホン酸
０℃のジクロロメタン(４０ｍＬ)中のフェニルジスルフィド(４.３６ｇ、２０ｍｍｏｌ)の溶液に、ジクロロメタン(６０ｍＬ)中のクロロスルホン酸(４.６４ｇ、２.９５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する。混合物を０℃で１時間、次いで室温で１.５時間攪拌する。反応混合物を真空中濃縮乾固し、残さをジエチルエーテルおよび水間に分配する。水相を分離し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、真空下半分の体積に濃縮する。生成した溶液を一晩冷蔵する。一晩形成された沈澱物を廃棄し、固体が現れ始めるまで濾液をさらに真空中で濃縮する。混合物を２時間冷蔵庫に入れておく。混合物をエタノールで処理し、形成された固体を濾過し、エタノールで２回洗浄し、室温で一晩、高度真空下で乾燥し、白色固体として６.０ｇの４,４'−ジチオビスベンゼンスルホン酸を得る：[M-1]- = ３９８.８。
【０１２６】
Ｂ．４,４'−ジチオビスベンゼンスルホニルクロリド
０℃のチオニルクロリド(７０ｍＬ)に、標記Ａ化合物４,４'−ジチオビスベンゼンスルホン酸(５.９ｇ、１４ｍｍｏｌ)、次いでＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.４ｍＬ)を分割して加える。生成した混合物を室温で５時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮乾固し、酢酸エチル、次いで氷および水で処理する。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中濃縮し、黄褐色固体として４.０ｇの４,４'−ジチオビスベンゼンスルホニルクロリドを得る。
【０１２７】
Ｃ．４,４'−ジチオビス−[(Ｒ)−１−ベンゼンスルホニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸]
０℃の(Ｒ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩(４.３５ｇ、２１.７ｍｍｏｌ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(４３.５ｍＬ、４３.５ｍｍｏｌ)および水(２０ｍＬ)から成る溶液に、ジオキサン(６０ｍＬ)中の標記Ｂ化合物、４,４'−ジチオビスベンゼンスルホニルクロリド(３.０ｇ、７.２４ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する。滴下完了後、反応混合物のｐＨをモニターし、次の２時間の間に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることにより７〜８間に維持する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を砕氷に注ぎ、生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液によりｐＨ２〜３に酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を１Ｎ塩酸水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、泡状固体として４.０ｇの４,４'−ジチオビス−(１−ベンゼンスルホニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸)を得る：[M-1]- = ６６７.２５。
【０１２８】
Ｄ．(Ｒ)−１−(４−メルカプト−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
０℃のエタノール(６０ｍＬ)中の水素化ホウ素ナトリウム(０.１８５ｇ、４.８６ｍｍｏｌ)の溶液に、標記Ｃ化合物、４,４'−ジチオビス−(１−ベンゼンスルホニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸)(０.６５ｇ、０.９７３ｍｍｏｌ)を分割して加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を氷／水で処理し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル中に抽出する。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中濃縮し、ゴムとして０.６３ｇの(Ｒ)−１−(４−メルカプト−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得る：[M-1]= ３３３.９。
【０１２９】
Ｅ．(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ジオキサン(８ｍＬ)中の標記Ｄ化合物、(Ｒ)−１−(４−メルカプト−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(０.５６ｇ、１.６７ｍｍｏｌ)の溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(３.４ｍＬ)および水(２ｍＬ)を加える。生成した溶液を、ジオキサン(４ｍＬ)中の４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール(０.４２３ｇ、２.０４ｍｍｏｌ)の溶液で滴下処理する。１.５時間攪拌後、反応混合物を真空中でほぼ乾固状態に濃縮する。残さを水中に取り、水相をエーテルで洗浄し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル中に抽出する。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を真空下で濃縮し、高度真空下で一晩乾燥し、０.６８ｇの(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸をゴムとして得る：[M-1]- = ５０４.９。
【０１３０】
実施例４
以下の化合物は、実施例１と同様にして実施例１における標記Ｃ化合物を適切なアルキル化剤で処理することにより、または実施例２または３記載のプロトコールに従うことにより製造される。
【化５５】
【０１３１】
【表１】
【０１３２】
実施例５
以下の化合物は、前記実施例と同様にして製造される：
【化５６】
【０１３３】
【表２】
【０１３４】
実施例６
以下の化合物は、前記実施例と同様にして、または本明細書記載の方法を用いて製造される：
【化５７】
【０１３５】
【表３】
【表４】
【表５】
【０１３６】
実施例７
４−クロロメチル−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾール
【化５８】
Ａ．４,５−ジメチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾール・３−オキシド、塩酸塩
２〜５℃の氷酢酸８００ｍＬ中の４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(４００.０ｇ、２.３ｍｏｌ)および２,３−ブタンジオンモノオキシム(２１２ｇ、２.０５５ｍｏｌ)の溶液に、塩化水素ガス(２５０ｇ)を１.５時間ゆっくりと吹き込む。混合物を同温度でさらに１時間攪拌する。５〜２５℃間に温度を維持しながら、３.７５Ｌのｔ−ブチルメチルエーテルを添加する(最初の４００ｍＬの添加は発熱性である)。生成した懸濁液を３０分間攪拌し、次いで１０℃に冷却し、固体を濾過により集める。フィルターケーキを５００ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、５５〜６０℃(２０ｍｂａｒ)で１８時間乾燥することにより、５５０ｇ(９１％収率)の４,５−ジメチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾール・３−オキシド、塩酸塩を得る：ｍ.ｐ.１８２〜１８４℃(分解)。
【０１３７】
Ｂ．４−クロロメチル−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾール
４.０６Ｌのアセトニトリル中の標記Ａ化合物、４,５−ジメチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール・３−オキシド塩酸塩(５００ｇ、１.７０ｍｏｌ)の懸濁液を、室温で１５分間攪拌し、次いで１０℃に冷却する。４９１ｇ(３.１７ｍｏｌ)のＰＯＣｌ３を、３０分間にわたって１５℃で加える。懸濁液を室温で１６時間攪拌し、混合物を１０℃に冷却し、６Ｌの水を反応混合物にゆっくりと加える(初めの４００ｍＬの水添加は非常に発熱性が高い)。次いで、懸濁液を室温でさらに６時間攪拌し、固体を濾過により集め、２Ｌの水で洗浄し、５０℃(２０ｍｂａｒ)で一定重量に乾燥することにより、４−クロロメチル−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾールを白色固体(４００ｇ、８５％収率)として得る：ｍ.ｐ.９７〜９８℃。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環化合物、それらを含む医薬組成物およびレチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)および３種のサブタイプＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγを伴うペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーに関連した状態の処置方法に関するものである。
【発明の開示】
【０００２】
一態様において、本発明は、式
【化１】
［式中、
Ｌは、
【化２】
基（式中、Ｒ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、アリールチオまたはアラルキルチオであり、
Ｒ３は水素またはアリールであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、組合わされ、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員環を形成するアルキレンであり、
ｎは０または１〜２の整数であり、
Ｙは水素であるか、または
ｎが１である場合、ＹおよびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成し、
Ｒ４は水素であるか、または
ｎが１である場合、Ｒ４およびＹは、それらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成し、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成する）であるか、または
Ｌは、
【化３】
基（式中、Ｒ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ"は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはハロゲンであり、
ｍは１〜２の整数であり、
Ｙは水素であり、
Ｒ４は水素であるか、または
ｍが１である場合、Ｒ４およびＹは、それらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成する）であり、
ＲおよびＲ'は、独立して水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
ＲおよびＲ'が互いに隣接している炭素原子に結合している場合、ＲおよびＲ'は一緒になってメチレンジオキシ基を形成するか、または
ＲおよびＲ'が互いに隣接している炭素原子に結合している場合、ＲおよびＲ'は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜６員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成するか、または
Ｒ−ＣおよびＲ'−Ｃは、独立して窒素により置換され得、
Ｘは−Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗ（式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−であり、
Ｒ５は、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
ｐは１〜８の整数であり、
ｐが１であるとき、Ｚが単結合ではない場合Ｑは単結合であるか、または
Ｑは−Ｏ(ＣＨ２)ｒ−または−Ｓ(ＣＨ２)ｒ−であり、ｒは０または１〜８の整数であるか、または
Ｑは、−Ｏ(ＣＨ２)１−８Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ２)１−８Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ２)１−８Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であり、Ｒ６は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
ｐが１ではない場合、Ｑは、−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり、
Ｗは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
ＷおよびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１２員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得るものとする）である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物を提供する。
【０００３】
別の態様において、本発明は、哺乳類におけるＰＰＡＲ受容体活性が介在する状態の処置方法を提供する。上記状態には、脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧症、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚病、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病がある。本発明化合物は、グルコース寛容減損、高血糖症およびインスリン抵抗性が関与する状態、例えば１型および２型糖尿病およびＸ症候群の処置および予防用の血糖降下薬として哺乳類において特に有用である。好ましいのは、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ受容体の二重アゴニストである本発明化合物である。
【０００４】
本発明は、複素環化合物、それらを含む医薬組成物、化合物の製造方法並びに上記化合物を用いた、ＰＰＡＲ類の活性化を含む、ＲＸＲおよびＰＰＡＲファミリーが介在する状態の処置方法に関するものである。本発明化合物はまた、ＲＸＲ受容体とヘテロ二量体複合体を形成することが知られている他の核受容体についてのリガンドと組合わせて使用され得る。
【０００５】
さらに、本発明は、上記状態の処置を目的とする本発明複素環化合物を含む医薬組成物に関するものである。
【０００６】
以下、本発明化合物の記載に使用される様々な語の定義を列挙する。これらの定義は、特定の例で個々にまたは大きな基の一部として他に限定されていない場合、請求の範囲を含め本明細書の全体を通して使用されている語に当てはまるものとし、例えばある基の結合点がその基内の特定原子に限定される場合、結合点は特定原子のところで矢印により特定される。
【０００７】
「所望により置換されていてもよいアルキル」の語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜７個の炭素原子を有する非置換または置換直鎖または分枝状鎖炭化水素基をいう。非置換アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチルなどがある。置換アルキル基の例には、限定はされないが、以下の基の１個またはそれ以上により置換されたアルキル基がある：ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、ヘテロシクリル、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルなど。
【０００８】
「低級アルキル」の語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する上記のアルキル基をいう。
「ハロゲン」または「ハロ」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【０００９】
「アルケニル」の語は、少なくとも２個の炭素原子を有し、さらに結合点に炭素対炭素二重結合を含む上記アルキル基のいずれかをいう。２〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００１０】
「アルキニル」の語は、少なくとも２個の炭素原子を有し、さらに結合点に炭素対炭素三重結合を含む上記アルキル基のいずれかをいう。２〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００１１】
「アルキレン」の語は、単結合により結合された１〜６個の炭素原子の直鎖架橋(例、−(ＣＨ２)ｘ−(式中、ｘは１〜６である))をいい、１〜３個の低級アルキルまたはアルコキシ基により置換され得る。
【００１２】
「シクロアルキル」の語は、３〜１２個の炭素原子の所望により置換されていてもよい単環式、二環式または三環式炭化水素基をいい、それらは各々所望により１個またはそれ以上の置換基、例えばアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル−およびアリールスルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどにより置換され得る。
【００１３】
単環式炭化水素基の例には、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどがある。
【００１４】
二環式炭化水素基の例には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどがある。
【００１５】
三環式炭化水素基の例には、アダマンチルなどがある。
「アルコキシ」の語は、アルキル−Ｏ−をいう。
【００１６】
「アシル」の語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリールアルカノイルまたはヘテロアリールアルカノイルをいう。
【００１７】
「アルカノイル」の語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−をいう。
「アルカノイルオキシ」の語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−をいう。
【００１８】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」の語は、それぞれアルキル−ＮＨ−および(アルキル)２Ｎ−をいう。
【００１９】
「アルカノイルアミノ」の語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−をいう。
「アルキルチオ」の語は、アルキル−Ｓ−をいう。
【００２０】
「アルキルアミノチオカルボニル」の語は、アルキル−ＮＨＣ(Ｓ)−をいう。
「トリアルキルシリル」の語は、(アルキル)３Ｓｉ−をいう。
【００２１】
「トリアルキルシリルオキシ」の語は、(アルキル)３ＳｉＯ−をいう。
「アルキルチオノ」の語は、アルキル−Ｓ(Ｏ)−をいう。
【００２２】
「アルキルスルホニル」の語は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−をいう。
「アルコキシカルボニル」の語は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−をいう。
【００２３】
「アルコキシカルボニルオキシ」の語は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−をいう。
「カルバモイル」の語は、アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アラルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−およびアルキル(アラルキル)−ＮＣ(Ｏ)−という。
【００２４】
「アリール」の語は、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基をいい、それらは各々所望により１〜４個の置換基、例えばアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アルキル−およびアリールスルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクロイルなどにより置換され得る。
【００２５】
「単環式アリール」の語は、アリールのところに記載されている所望により置換されていてもよいフェニルをいう。
【００２６】
「アラルキル」の語は、アルキル基を通して直接結合されたアリール基、例えばベンジルをいう。
【００２７】
「アラルキルチオ」の語は、アラルキル−Ｓ−という。
「アラルコキシ」の語は、アルコキシ基を通して直接結合されたアリール基をいう。
【００２８】
「アリールスルホニル」の語は、アリール−Ｓ(Ｏ)２−をいう。
「アリールチオ」の語は、アリール−Ｓ−をいう。
【００２９】
「アロイル」の語は、アリール−Ｃ(Ｏ)−をいう。
「アロイルアミノ」の語は、アリール−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−をいう。
「アリールオキシカルボニル」の語は、アリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−をいう。
【００３０】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」の語は、所望により置換されていてもよい、完全に飽和または不飽和の、芳香族または非芳香族環基であって、例えば４〜７員単環式、７〜１２員二環式または１０〜１５員三環式環系であり、少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する基をいう。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有し得、その場合窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化され得る。複素環基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合され得る。
【００３１】
単環式複素環基の例には、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどがある。
【００３２】
二環式複素環基の例には、インドリル、ジヒドロイ(ン)ドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノオキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えば、フロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,２−ｂ]−ピリジニル]またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル)、フタラジニルなどがある。
【００３３】
三環式複素環基の例には、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノオキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどがある。
【００３４】
「ヘテロシクリル」の語は、置換複素環基を含む。置換複素環基は、下記のものの１、２または３個により置換された複素環基をいう：
(ａ)アルキル、
(ｂ)ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)、
(ｃ)ハロ、
(ｄ)オキソ(すなわち＝Ｏ)、
(ｅ)所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
(ｆ)アルコキシ、
(ｇ)シクロアルキル、
(ｈ)カルボキシ、
(ｉ)ヘテロシクロオキシ、
(ｊ)アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル、
(ｋ)メルカプト、
(ｌ)ニトロ、
(ｍ)シアノ、
(ｎ)スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリールまたはスルホンアミドジアルキル、
(ｏ)アリール、
(ｐ)アルキルカルボニルオキシ、
(ｑ)アリールカルボニルオキシ、
(ｒ)アリールチオ、
(ｓ)アリールオキシ、
(ｔ)アルキルチオ、
(ｕ)ホルミル、
(ｖ)カルバモイル、
(ｗ)アラルキル、または
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロにより置換されたアリール。
【００３５】
「ヘテロシクロオキシ」の語は、酸素架橋を通して結合された複素環基をいう。
【００３６】
「ヘテロアリール」の語は、芳香族複素環、例えば単環式または二環式アリール、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリルなどをいい、所望により例えば低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより置換されていてもよい。
【００３７】
「ヘテロアリールスルホニル」の語は、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−をいう。
「ヘテロアロイル」の語は、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−をいう。
「ヘテロアラルキル」の語は、アルキル基を通して結合されたヘテロアリール基をいう。
【００３８】
プロドラッグ誘導体、例えばソルボリシスにより、または生理学的条件下で遊離カルボン酸に変換され得る本発明カルボン酸の医薬上許容されるプロドラッグエステル誘導体も本発明に包含される。
【００３９】
上記カルボン酸エステルの例は、好ましくは当業界で慣用的に使用されている低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノまたはジ置換低級アルキルエステル、例えばω−(アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシ−メチルエステルなどである。
【００４０】
本発明化合物は、置換基の性質によって１個またはそれ以上の不斉中心を有し得る。それらのジアステレオマー、光学異性体、すなわち鏡像異性体、および幾何異性体も本発明に包含される。
【００４１】
好ましいのは、Ｘが−Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗ（式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−であり、
Ｒ５は、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
ｐは１〜８の整数であり、
Ｑは単結合である（ただし、ｐが１であるとき、Ｚが単結合ではない）か、または
Ｑは−Ｏ(ＣＨ２)ｒ−または−Ｓ(ＣＨ２)ｒ−であり、ｒは０または１〜８の整数であるか、または
Ｑは、−Ｏ(ＣＨ２)１−８Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ２)１−８Ｏ−、−Ｓ(ＣＨ２)１−８Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であり、Ｒ６は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
ｐが１ではない場合、Ｑは、−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり、
Ｗは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
ＷおよびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１２員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得るものとする）である式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００４２】
さらに好ましいのは、式
【化４】
［式中、
Ｌは、
【化５】
基（式中、Ｒ１は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は水素であるか、または
Ｒ２およびＲ３は、組合わされて、それらが結合している炭素原子と一緒になって６員環を形成するアルキレンであり、
ｎは０または１〜２の整数であり、
Ｙは水素であり、
Ｒ４は水素である）であるか、または
Ｌは、
【化６】
基（式中、Ｒ１は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ"は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはハロゲンであり、
ｍは１〜２の整数であり、
Ｙは水素であり、
Ｒ４は水素である）であり、
ＲおよびＲ'は、独立して水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであるか、または
ＲおよびＲ'が互いに隣接している炭素原子に結合している場合、ＲおよびＲ'は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、
Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−であって、Ｒ５は、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
ｐは１〜５の整数であり、
Ｑは単結合である（ただし、ｐが１であるとき、Ｚが単結合ではない）か、または
Ｑは−Ｏ(ＣＨ２)ｒ−または−Ｓ(ＣＨ２)ｒ−であって、ｒは０であるか、または
Ｑは−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であって、Ｒ６は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
ｐが１ではない場合、Ｑは、−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり、
Ｗは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、または
ＷおよびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、９〜１０員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得る］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００４３】
さらに好ましいのは、Ｌが、
【化７】
基(式中、Ｒ１は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は水素であり、
ｎは０または１〜２の整数である)であるか、または
Ｌが、
【化８】
基(式中、Ｒ１は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ"は水素であり、
ｍは１〜２の整数である)であり、
Ｒが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ'が水素であり、
Ｚが、単結合、ＯまたはＳであり、
ｐが１〜５の整数であり、
Ｑは単結合である（ただし、ｐが１であるとき、Ｚが単結合ではない）か、または
Ｑが、Ｏ、Ｓまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であって、Ｒ６が、水素、所望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであるか、または
ｐが１ではない場合、Ｑが、−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−であって、Ｒ５が、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
Ｗが、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、または
ＷおよびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、９〜１０員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得る、式(ＩＡ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００４４】
最も好ましいのは、式
【化９】
［式中、
Ｌは、
【化１０】
基であって、Ｒ１は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
ｎは０または１であるか、または
Ｌは、
【化１１】
基であって、Ｒ１は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
ｍは１であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり
Ｚは、単結合、ＯまたはＳであり、
ｐは１〜５の整数であり、
Ｑは単結合である（ただし、ｐが１であるとき、Ｚが単結合ではない）か、または
Ｑは、Ｏ、Ｓまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であって、Ｒ６は、水素、所望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであるか、または
ｐが１ではない場合、Ｑは、−ＮＲ６−、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−であって、Ｒ５は、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
Ｗは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、または
ＷおよびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、９〜１０員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得る］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００４５】
さらに好ましいのは、Ｌが、
【化１２】
基であって、Ｒ１が水素であり、ｎが０または１であり、
Ｒが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり
Ｚが、単結合、ＯまたはＳであり、
ｐが１〜４の整数であり、
Ｑは単結合である（ただし、ｐが１であるとき、Ｚが単結合ではない）か、または
ＱがＯまたはＳであり、
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルである、
式(ＩＢ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００４６】
また、さらに好ましいのは、Ｌが、
【化１３】
基であって、Ｒ１が水素であり、
Ｒが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり
Ｚが、単結合、ＯまたはＳであり、
ｐが１〜４の整数であり、
Ｑは単結合である（ただし、ｐが１であるとき、Ｚが単結合ではない）か、または
ＱがＯまたはＳであり、
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルである、
式(ＩＢ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００４７】
また、さらに好ましいのは、基Ｌにおける不斉中心が(Ｒ)立体配置である、式(ＩＢ)の化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００４８】
また、さらに好ましいのは、
Ｒ１が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり
Ｚが、ＯまたはＳであり、
ｐが２であり、
Ｑが−ＮＲ６−であって、Ｒ６が低級アルキルであり、
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルである、
Ａ群と称される式(ＩＢ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００４９】
好ましいのは、Ｒが、水素、クロロ、ｎ−プロピルまたはメトキシである、Ａ群における化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５０】
また、さらに好ましいのは、
Ｒ１が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり
Ｚが単結合であり、
ｐが２であり、
Ｑが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−であって、Ｒ６が所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルであるか、または
ＷおよびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、９〜１０員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得る、
Ｂ群と称される、式(ＩＢ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５１】
好ましいのは、Ｒが、水素、クロロ、ｎ−プロピルまたはメトキシである、Ｂ群における化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５２】
また、さらに好ましいのは、
Ｒ１が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり
Ｚが、単結合、ＯまたはＳであり、
ｐが２〜３の整数であり、
ＱがＯまたはＳであり、
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルである、
Ｃ群と称される、式(ＩＢ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５３】
好ましいのは、Ｒが、水素、クロロ、ｎ−プロピルまたはメトキシである、Ｃ群における化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５４】
Ｃ群における別の好ましい化合物群は、Ｗが、
【化１４】
から成る群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５５】
また、さらに好ましいのは、
Ｒ１が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり
ＺがＯまたはＳであり、
ｐが１〜２の整数であり、
Ｑが単結合であり、
Ｗがアリールまたはヘテロシクリルである、
Ｄ群と称される、式(ＩＢ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５６】
好ましいのは、Ｒが、水素、クロロ、ｎ−プロピルまたはメトキシである、Ｄ群における化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５７】
Ｄ群における別の好ましい化合物群は、Ｗが、
【化１５】
から成る群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５８】
また、Ｄ群におけるさらに別の好ましい化合物群は、
Ｒ１が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり
ＺがＯまたはＳであり、
ｐが２であり、
Ｑが単結合であり、
Ｗが、
【化１６】
から成る群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
【００５９】
本発明の特定具体例は、
(Ｒ)-１-｛４-[４-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-アゼチジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル｝-アゼチジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-アゼチジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(４-フルオロ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-アゼチジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-アゼチジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-アゼチジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-アゼチジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[４-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-(４-｛３-[２-プロピル-４-(４-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-プロポキシ｝-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-(４-｛２-[２-プロピル-４-(４-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-エトキシ｝-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛３-メトキシ４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛３-クロロ-４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-３-プロピル-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロピル]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(４-フルオロ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[４-(２-ビフェニル−４−イル-５-メチル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[３-メトキシ−４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[３-クロロ-４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-３-プロピル-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル)-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(４-フルオロ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛３-メトキシ−４-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛３-クロロ-４-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-(４-｛２-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４−イル]-エトキシ｝-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イル)-エチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[４-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛３-メトキシ−４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛３-クロロ-４-[３-(４-フェノキシ-２-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(４-フルオロ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[３-メトキシ４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[３-クロロ-４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４-イルメトキシ)-３-プロピル-ベンゼンスルホニル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-[４-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル)-ベンゼンスルホニル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(４-フルオロ-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-５-メチル-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;および
(Ｒ)-１-｛３-クロロ-４-[２-(５-メチル-２-フェニル-オキサゾール-４−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-ピロリジン-２-カルボン酸;
(Ｒ)-１-｛４-[５-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-４−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル｝-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
またはその医薬上許容される塩、またはその鏡像体、またはその鏡像体の混合物である。
【００６０】
本発明の酸性化合物の医薬上許容される塩類は、塩基により形成される塩類、すなわちカチオン塩類、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩類、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム並びにアンモニウム塩類、例えばアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス−(ヒドロキシメチル)−メチルアンモニウム塩類である。
【００６１】
同様に、塩基性基、例えばピリジルが構造の一部を構成する場合、例えば無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸の酸付加塩類も可能である。
【００６２】
式(Ｉ)の化合物は、式
【化１７】
(式中、ＲおよびＲ'は前記の意味を有し、Ｘ'は前記Ｘを表すか、またはＸ'はＸに変換可能な基である)で示されるスルホン酸類似体から出発して製造され得る。まず式(II)の化合物を、本明細書記載の反応条件または当業界で周知の条件を用いて、塩素化剤、例えばチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドで処理することにより式
【化１８】
(式中、Ｒ、Ｒ'およびＸ'は前記の意味を有する)
のスルホニルクロリドを形成し得る。
【００６３】
次いで、式(III)(ただし、Ｒ、Ｒ'およびＸ'は前記の意味を有する)のスルホニルクロリドを、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、式
【化１９】
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｙ、Ｒ"およびｍは前記の意味を有する)
で示されるアミンと反応させることにより、式
【化２０】
［式中、Ｒ、Ｒ'およびＸ'は前記の意味を有し、Ｌは
【化２１】
基(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｙ、Ｒ"およびｍは前記の意味を有する)を表す］
で示される化合物を生成し得る。式(IV)および(Ｖ)のアミンは、本明細書記載の方法またはその改良法、または当業界で公知の方法により生成され得る。
【００６４】
式(Ｉ')(ただし、Ｘ'は前記Ｘを表す)の化合物は、本明細書記載の方法またはその改良法、または当業界で周知の方法を用いて式(Ｉ')(ただし、Ｘ'はＸに変換可能な基である)の化合物から生成され得る。例えば、まず式(Ｉ')(ただし、Ｘ'はベンジルオキシである)の化合物は、極性有機溶媒、例えば酢酸エチルまたはエタノール中、例えば触媒、例えばパラジウム・炭素の存在下、水素での還元により、式
【化２２】
(式中、Ｒ、Ｒ'およびＬは前記の意味を有する)
の化合物に変換され得る。次いで、生成した式(VI)のフェノールを、不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、式
【化２３】
(式中、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有し、Ｌｇは脱離基、例えばブロミド、クロリドまたはトリフルオロメタンスルホネートを表す)
のアルキル化剤で処理することにより、式(Ｉ')(ただし、Ｘ'は−Ｏ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗであり、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)の化合物を形成させ得る。
【００６５】
別法として、式(Ｉ')(ただし、Ｘ'は−Ｏ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗであり、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)の化合物は、極性溶媒、例えば１,４−ジオキサン中、塩基水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて、式(II)の化合物をそのジアルカリ金属塩、例えばジナトリウム塩に変換し、次いで式(VII)(式中、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味であり、Ｌｇは、脱離基、例えばブロミド、クロリドまたはトリフルオロメタンスルホネートを表す)のアルキル化剤で処理して、式
【化２４】
(式中、Ｒ、Ｒ'、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)
の化合物を形成させることにより、式(II)(ただし、Ｘ'はヒドロキシであり、ＲおよびＲ'は前記の意味である)のスルホン酸類似体から生成され得る。
【００６６】
式(VIII)(式中、Ｒ、Ｒ'、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)の化合物を、塩素化剤、例えばチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドで処理することにより、式
【化２５】
(式中、式中、Ｒ、Ｒ'、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)
で示されるスルホニルクロリドを生成させ得る。式(IX)のスルホニルクロリドを、極性溶媒、例えば１,４−ジオキサン中、塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液の存在下、式(IV)または(Ｖ)のアミンまたはその酸付加塩(ただし、Ｒ１は水素であり、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｙ、Ｒ"およびｍは前記の意味を有する)と反応させることにより、式(Ｉ')(ただし、Ｘ'は−Ｏ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗであり、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)の化合物を形成させ得る。
【００６７】
同様に、式(Ｉ')(ただし、Ｒ、Ｒ'およびＬは前記の意味を有し、Ｘ'はチオールである)の化合物は、式(Ｉ')(ただし、Ｘ'は−Ｓ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗである)に変換され得る。例えば、式
【化２６】
(式中、ＲおよびＲ'は前記の意味である)
のチオールは、当業界で周知の方法により二量体化され、式
【化２７】
(式中、ＲおよびＲ'は前記の意味である)
のジスルフィドを形成し得る。
【００６８】
式(XI)(ＲおよびＲ'は前記の意味である)の化合物は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、クロロスルホン酸で処理し、次いで例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性加水分解することにより、式
【化２８】
(式中、ＲおよびＲ'は前記の意味である)
のビス・スルホニルクロリド類似体に変換され得る。次いで、生成したビスナトリウム塩を、塩素化剤、例えばチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドで処理することにより、式(XII)のスルホニルクロリドを形成させ得る。
【００６９】
式(XII)(ただし、ＲおよびＲ'は前記の意味を有する)のスルホニルクロリドを、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、式
【化２９】
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｙ、Ｒ"およびｍは前記の意味を有する)
のアミンと反応させることにより、式
【化３０】
［式中、ＲおよびＲ'は前記の意味を有し、Ｌは、
【化３１】
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｙ、Ｒ"およびｍは前記の意味を有する)
基を表す］
のジスルフィドを生成させ得る。
【００７０】
式(XIII)(ただし、Ｒ、Ｒ'およびＬは前記の意味を有する)のジスルフィドを、極性溶媒、例えばエタノールまたはテトラヒドロフラン中、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはトリフェニルホスフィンでそれぞれ処理することにより、式
【化３２】
(式中、Ｒ、Ｒ'およびＬは前記の意味を有する)
のチオールに還元し得る。
【００７１】
次いで、式(XIV)のチオールを、不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、式
【化３３】
(式中、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有し、Ｌｇは脱離基、例えばブロミド、クロリドまたはトリフルオロメタンスルホネートを表す)
のアルキル化剤で処理することにより、式(Ｉ')(ただし、Ｘ'は−Ｓ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗであり、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)の化合物を形成させ得る。
【００７２】
好ましくは、式(VII)のアルキル化剤は、ｐが２〜５の整数であり、ＱがＯであり、Ｌｇがクロリドまたはブロミドであり、Ｗが
【化３４】
である群から選択されるか、または式(VII)のアルキル化剤は、ｐが１〜２であり、Ｑが結合であり、Ｌｇがクロリドまたはブロミドであり、Ｗが
【化３５】
である群から選択されるか、または式(VII)のアルキル化剤は、ｐが２であり、Ｑが結合であり、Ｌｇがクロリドまたはブロミドであり、Ｗが
【化３６】
である群から選択される。
【００７３】
式(VII)のアルキル化剤は、本明細書記載の方法またはその改良法を用いて、または当業界で公知の方法を用いて製造され得、例えば４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾールおよび４−クロロメチル−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)−フェニル]−オキサゾールは、国際ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／６４８８８号に記載された方法を用いて、またはJ.Med.Chem.、第４３巻、９９５−１０１０頁(２０００)に従って製造され得る。１−(３−ブロモプロポキシ)−４−フェノキシ−２−プロピル−ベンゼンは、国際ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／７８３１２号に記載された方法で製造され得る。
【００７４】
好ましくは、式
【化３７】
(式中、ＲａおよびＲｂは、独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはアリールである)
を有する式(VII)のアルキル化剤は、式
【化３８】
(式中、ＲａおよびＲｂは、式(VIIａ)の場合と同じ意味を有する)
の化合物を、アセトニトリル中、塩素化剤、例えばオキシ塩化リン(ＰＯＣｌ３)で処理することにより製造され得る。式(VIIａ)のアルキル化剤を高い化学的収率および純度で得るためには、反応をアセトニトリル中で実施することが不可欠であり、すなわち、式(VIIａ)のアルキル化剤は、高い位置選択性、好ましくは９９％より高い選択性で本発明方法に従って得られる。塩素化は、好ましくは周囲温度、例えば室温で実施される。
【００７５】
式(VIIｂ)の化合物は、酸触媒、例えば気体塩酸および有機溶媒、例えば酢酸エチルまたは酢酸、好ましくは氷酢酸の存在下、式
【化３９】
(式中、ＲａおよびＲｂは、式(VIIｂ)の場合と同じ意味を有する)
のアルデヒドを、式
【化４０】
の２,３−ブタジオンモノオキシムと縮合して、式(VIIｂ)(ただし、ＲａおよびＲｂは前記の意味を有する)の化合物を生成させることにより製造され得る。
【００７６】
好ましい実施態様では、式(VIIａ)のアルキル化剤は、４−クロロメチル−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾールである。
【００７７】
また、別法として、式(VI)のフェノールおよび式(XIV)のチオールを、ミツノブ条件下、例えば、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、式
【化４１】
(式中、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)
のアルコールと反応させることにより、式(Ｉ')(ただし、Ｘ'は、それぞれ−Ｏ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗまたは−Ｓ−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗであり、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味である)の化合物を生成させ得る。式(VII")のアルコールは、本明細書記載の方法またはその改良法により、または当業界で周知の方法により製造され得る。
【００７８】
式(Ｉ')(ただし、Ｘ'は、−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗであり、ｐおよびＷは前記の意味であり、ＱはＯまたはＳを表す)の化合物は、式
【化４２】
(式中、Ｒ、Ｒ'およびｐは前記の意味を有し、Ｐｇは保護基、例えばアシル、例えばアセチルまたは低級アルコキシカルボニルを表す)
の化合物を、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、クロロスルホン酸と反応させ、それに続いて塩素化剤、例えばチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドで処理して、式
【化４３】
(式中、Ｒ、Ｒ'、ｐおよびＰｇは前記の意味を有する)
のスルホニルクロリドを生成させることにより得られる。
【００７９】
式(XVI)のスルホニルクロリドを、上記と同様式(VI)または(Ｖ)のアミンとカップリングさせることにより、式
【化４４】
(式中、Ｒ、Ｒ'、ｐ、ＰｇおよびＬは前記の意味を有する)
の化合物を形成させ得る。それに続いて、特にＰｇがアセチルであるとき、極性溶媒、例えばメタノール、テトラヒドロフランまたは１,４−ジオキサン中、塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて保護基を除去することにより、式
【化４５】
(式中、Ｒ、Ｒ'、ｐおよびＬは前記の意味を有する)
のアルコールを得る。
【００８０】
式(XVIII)のアルコールを、例えばミツノブ条件下、式Ｗ−ＯＨのフェノールまたは式Ｗ−ＳＨのチオールとカップリングすることにより、式(Ｉ')[ただし、Ｒ、Ｒ'およびＬはそれぞれ前記の意味を有し、Ｘ'は−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗを表し、ｐおよびＷは前記の意味を有し、ＱはＯまたはＳである]の化合物を形成させ得る。
【００８１】
別法として、本明細書記載の方法またはその改良法を用いるか、または当業界で周知の方法を用いることにより、式(XVIII)のアルコールを、式
【化４６】
(式中、Ｒ、Ｒ'、ｐおよびＬは前記の意味を有し、Ｌｇは、脱離基、例えばクロリド、ブロミドまたはトリフルオロスルホネートを表す)
の化合物に変換させ得る。それに続いて、不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、式Ｗ−ＯＨのフェノールまたは式Ｗ−ＳＨのチオールと反応させることにより、式(Ｉ')[ただし、Ｒ、Ｒ'およびＬはそれぞれ前記の意味を有し、Ｘ'は−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗを表し、ｐおよびＷは前記の意味を有し、ＱはＯまたはＳである]の化合物が得られる。
【００８２】
式(Ｉ')[ただし、Ｒ、Ｒ'およびＬは前記の意味を有し、Ｘ'は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５−(ＣＨ２)ｐ−Ｑ−Ｗを表し、Ｒ５、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する]の化合物は、式
【化４７】
(式中、Ｒ、Ｒ'およびＬは前記の意味を有し、Ｒ１は所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルである)
のカルボン酸の活性化誘導体を、式
【化４８】
(式中、Ｒ５、ｐ、ＱおよびＷは前記の意味を有する)
のアミンまたはその酸付加塩と反応させることにより製造され得る。式(XX)のカルボン酸および式(XXI)のアミンは、本明細書記載の方法またはその改良法を用いるか、または当業界で周知の方法を用いて製造され得る。
【００８３】
同様に、式(Ｉ')[ただし、Ｒ、Ｒ'およびＬは前記の意味を有し、Ｘ'は−Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６−Ｗを表し、Ｚ、ｐ、Ｒ６およびＷは前記の意味を有する]の化合物は、式
【化４９】
(式中、Ｒ、Ｒ'、Ｌ、Ｚおよびｐは前記の意味を有し、Ｒ１は所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルである)
のカルボン酸の活性化誘導体を、式
【化５０】
(式中、Ｒ６およびＷは前記の意味を有する)
のアミンまたはその酸付加塩と反応させることにより製造され得る。式(XXII)のカルボン酸および式(XXIII)のアミンは、本明細書記載の方法またはその改良法を用いるか、または当業界で周知の方法を用いて製造され得る。
【００８４】
本明細書で挙げられた工程において、カルボン酸の活性化誘導体、例えば式(XX)および(XXII)で示されるものには、酸塩化物、臭化物およびフッ化物、混合無水物、低級アルキルエステルおよびその活性化エステル、およびカップリング剤により形成された付加物、例えば１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートなどがある。混合無水物は、好ましくはピバル酸によるもの、または炭酸の低級アルキルヘミエステル、例えばエチルまたはイソブチル類似体である。活性化エステルには、例えば、スクシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエステルがある。カルボン酸の活性化誘導体、例えばそれぞれ式(XX)または(XXII)で示されるものとアミン、例えば式(XXI)または(XXIII)で示されるものの反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で実施され得る。式(XX)および(XXII)のカルボン酸は、本明細書または文献に記載の方法を用いてそれらの活性化誘導体に変換され得る。
【００８５】
式(Ｉ')[ただし、Ｒ、Ｒ'およびＬは前記の意味を有し、Ｘ'は、−Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｗまたは−Ｚ−(ＣＨ２)ｐ−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｗを表し、Ｚ、ｐ、Ｒ５およびＷは前記の意味を有する]の化合物は、式
【化５１】
(式中、Ｒ、Ｒ'、Ｚ、ｐ、Ｒ５およびＬは前記の意味を有し、Ｒ１は所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルである)
のアミンを、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、Ｎ−誘導体化剤、例えば活性化カルボン酸誘導体、イソシアネートまたはクロロホルメートとそれぞれ反応させることにより得られる。式(XXIV)のアミンは、本明細書記載の方法またはその改良法を用いるか、または当業界で周知の方法を用いて製造され得る。
【００８６】
式(Ｉ')(ただし、Ｒ、Ｒ'、ＬおよびＸ'は前記の意味を有し、Ｒ１は所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルである)の化合物は、本明細書記載の反応条件またはその改良法を用いるか、または当業界で周知の方法を用いて式(Ｉ')(ただし、Ｒ１は水素である)の化合物に変換され得、例えば式(Ｉ')(ただし、Ｒ１は低級アルキル、例えばメチルまたはエチルである)の化合物を、極性溶媒、例えばメタノール、エタノール、１,４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中、塩基水溶液、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムで処理することにより、式(Ｉ')(ただし、Ｒ、Ｒ'、ＬおよびＸ'は前記の意味を有し、Ｒ１は水素である)の化合物を生成させ得る。
【００８７】
本明細書記載の方法で本発明化合物に変換される出発化合物および中間体、存在する官能基、例えばアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、所望により調製的有機化学で一般的である慣用的保護基により保護されていてもよい。保護アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、分子フレームワークが破壊されたりまたは他の望ましくない副反応が起こることなく緩やかな条件下で遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換され得るものである。
【００８８】
保護基を導入する目的は、所望の化学的変換の実施に使用される条件下において反応成分との望ましくない反応から官能基を保護することである。特定反応についての保護基の必要性および選択は、当業者には周知であり、保護される官能基(ヒドロキシ基、アミノ基など)の性質、置換基がその一部である分子の構造および安定性および反応条件により異なる。
【００８９】
これらの条件を満たす公知の保護基およびそれらの導入および除去については、例えばMcOmie、“Protective Groups in Organic Chemistry”、プレナム・プレス、ロンドン、ニューヨーク(１９７３)、およびGreeneおよびWuts、“Protective Groups in Organic Synthesis”、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、インコーポレイテッド、ニューヨーク(１９９９)に記載されている。
【００９０】
上記反応は、標準的方法に従って、希釈剤、好ましくは例えば試薬に不活性であり、その溶媒であるもの、または他の上記薬剤をそれぞれ縮合させる触媒および／または不活性雰囲気の存在または不存在下、低温、室温または高温(好ましくは使用溶媒の沸点またはその前後)、および大気圧または大気圧より高圧で実施される。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、後記実施例に示されている。
【００９１】
さらに本発明には本方法の変形も包含され、その場合、そのいずれかの段階で得られる中間生成物を出発材料として使用し、残りの工程を実施するか、または出発材料を反応条件下その場で形成させるか、または反応成分をそれらの塩または光学的に純粋な対掌体形態で使用する。
【００９２】
本発明化合物および中間体はまた、自体公知の方法に従って互いに変換され得る。
本発明はまた、新規出発材料およびそれらの製造方法に関するものである。
【００９３】
出発材料および方法の選択により、化合物は、例えば実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、光学異性体(対掌体)、ラセミ体またはその混合物として、可能な異性体の一つまたはその混合物の形態であり得る。前記の可能な異性体またはその混合物もこの発明の範囲内に含まれる。
【００９４】
生成したいかなる異性体混合物でも、例えばクロマトグラフィーおよび／または分画結晶化により、成分の物理化学的差異に基いて純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
【００９５】
得られた最終生成物または中間体のいかなるラセミ体でも、公知方法により、例えば、光学活性酸または塩基により得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学対掌体に分離され得る。すなわち、カルボン酸中間体は、例えばＤ−またはＬ−(アルファ−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ)塩類の分画結晶化により、それらの光学対掌体に分離され得る。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィーにより分離され得る。
【００９６】
最後に、本発明化合物は、遊離形態で、または塩形成基が存在する場合にはその塩として得られる。
【００９７】
本発明酸性化合物は、医薬上許容される塩基、例えばアルカリ金属水酸化物水溶液による塩に、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下で変換され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、例えばジエチルエーテルにより沈澱させ得る。生成した塩は、酸での処理により遊離化合物に変換され得る。これらまたは他の塩類もまた、得られた化合物の精製に使用され得る。
【００９８】
塩基性基を有する本発明化合物は、酸付加塩、特に医薬上許容される塩に変換され得る。これらは、例えば無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸、または有機カルボン酸、例えば非置換またはハロゲンにより置換された例えば(Ｃ１−Ｃ４)アルカンカルボン酸、例えば酢酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばしゅう酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えばヒドロキシ−カルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、または有機スルホン酸、例えば(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル−スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、または非置換または例えばハロゲンにより置換されたアリールスルホン酸により形成される。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸により形成された塩類である。
【００９９】
遊離化合物およびそれらの塩形態である化合物間の密接な関係を考慮すると、本明細書において化合物といえば常に、対応する塩も、それが環境下で可能または適切である場合には含まれるものとする。
【０１００】
また、化合物は、それらの塩類も含め、水和物形態で得られるか、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。
【０１０１】
本発明医薬組成物は、ＰＰＡＲ受容体、特にＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγが介在する状態の処置を目的とする、ヒトを含む哺乳類への腸溶、例えば経口または直腸、経皮および非経口投与に適切なものである。上記状態には、本発明化合物が使用され得る処置に関して後記で挙げている状態が含まれる。上記医薬組成物は、本発明薬理学的活性化合物の有効量を単独または１種またはそれ以上の医薬的に許容される担体と組合わせて含む。
【０１０２】
本発明の薬理学的活性化合物は、腸溶または非経口適用に適切な賦形剤または担体と連係的または混合してその有効量を含む医薬組成物の製造に使用され得る。上記組成物は、滅菌されるか、および／またはアジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩および／または緩衝液を含み得る。さらに、それらはまた、他の治療上貴重な物質を含み得る。上記組成物は、それぞれ慣用的混合、造粒またはコーティング方法に従って製造され、約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の割合で有効成分を含む。
【０１０３】
経皮適用に適切な処方物は、治療有効量の本発明化合物を担体と共に含む。有利な担体は、吸収されやすい薬理学的に許容される溶媒を含むことにより、宿主の皮膚に浸透し易くする。特徴的には、経皮装置は、裏当て部材、所望により担体と共に化合物を含むレザーバー、所望による長時間にわたって予め定められた制御速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリアー、および装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態である。
【０１０４】
医薬処方物は、上記本発明化合物の治療有効量を単独または別の治療薬と組合わせて、例えば各々文献で報告されている治療有効用量で含む。上記治療薬には、インスリン、インスリン誘導体またはミメティクス(模擬物質)、インスリン分泌促進剤、例えばスルホニル尿素、例えばグリピジドおよびアマリル、インスリン分泌増強スルホニル尿素受容体リガンド、例えばメグリチニド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド、インスリンセンシタイザー、例えばプロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤またはＲＸＲリガンド、ビグアニド、例えばメトホルミン、アルファ‐グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンジン−４、およびＧＬＰ−１ミメティクス、ＤＰＰＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばイソロイシン‐チアゾリジド、ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７、脂質降下薬、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチンおよびリバスタチン、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ(肝臓Ｘ受容体)およびＬＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸またはアスピリンがある。本発明化合物は、他の有効成分と同時、その前または後に、同一または異なる投与経路により別々に、または同じ医薬処方物で一緒に投与され得る。
【０１０５】
約５０〜７０ｋｇの哺乳類についての単位用量は、約１ｍｇと１０００ｍｇの間、有利には約５〜５００ｍｇ間の有効成分を含み得る。活性化合物の治療有効量は、温血動物(哺乳類)の種、体重、年齢および個々の状態、投与形態、および含まれる化合物により異なる。
【０１０６】
本発明化合物は、ＰＰＡＲ受容体に結合するため、ＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγが介在する状態の処置に使用され得る。従って、上記化合物は、脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧症、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚病、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置に使用され得る。特に、本発明化合物は、グルコース寛容減損、高血糖症およびインスリン抵抗性が関与する状態、例えば１型および２型糖尿病およびＸ症候群の処置および予防用の血糖降下薬として哺乳類で使用され得る。
【０１０７】
上記特性は、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは摘出臓器、組織およびその調製物を用いたインビトロおよびインビボ試験で立証され得る。上記化合物は、溶液、好ましくは水溶液形態によりインビトロで、および腸溶的、非経口的、有利には静脈内経路で例えば懸濁液または水溶液としてインビボで適用され得る。インビトロでの用量は、約１０−５モルと１０−１０モル間の濃度範囲であり得る。インビボ治療有効量は、投与経路により約１〜５００ｍｇ／ｋｇ間、好ましくは約５〜１００ｍｇ／ｋｇ間の範囲であり得る。
【０１０８】
本発明化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ受容体に結合するため、哺乳類においてＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ受容体の二重アゴニストとして使用され得る。
【０１０９】
本発明による化合物の活性は、以下の方法または文献で詳述されている方法により評価され得る。
【０１１０】
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγ受容体へのインビトロ機能的結合は、以下の要領で測定される：
【０１１１】
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγ受容体についての機能的結合検定法は、コアクチベーター依存的受容体リガンド検定法(ＣＡＲＬＡ)の変形である(Krey et al.、“Fatty Acids,Eicosanoids, and Hypolipidemic Agents Identified as Ligands of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors by Coactivator-Dependent Receptor Ligand Assay”(コアクチベーター依存的受容体リガンド検定法によりペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のリガンドとして同定された脂肪酸、エイコサノイドおよび脂質降下薬)、Molecular Endocrinology、第１１巻、７７９−７９１頁(１９９７)参照)。このＣＡＲＬＡ検定法は、以前に検討されたＴＲ−ＦＲＥＴ検出方法を使用する(Hemmila、“LANCE:Homogeneous Assay Platform for HTS”(LANCE:HTSについてのホモジニアス検定プラットホーム)、J.Biol.Screening、第４巻、３０３−３０７頁(１９９９)；Mathis、“HTRF Technology”(HTRF技術)、J.Biomol.Screening、第４巻、３０９−３１３頁(１９９９)参照)。検定法は全て、ｈＰＰＡＲαリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)(アミノ酸１６７〜４６８)(ＧＳＴ−ｈＰＰＡＲαＬＢＤ)、ＧＳＴ−ｈＰＰＡＲδＬＢＤ(アミノ酸１３９−４４２)またはＧＳＴ−ｈＰＰＡＲγＬＢＤ(アミノ酸１７５−４７６)のグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)融合蛋白質３ｎＭ、Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体(ワラック)３ｎＭ、ビオチニル化ステロイド受容体コアクチベーター−１(ＳＲＣ−１)ペプチド(Ｎ−末端ビオチニル化ペプチド、ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ、ＳＲＣ−１のアミノ酸６７６−７００から誘導)３０ｎＭ、およびストレプトアビジン標識アロフィコシアニン(ＡＰＣ；プロザイム)１０ｎＭを含んでいた。ＰＰＡＲ ＬＢＤへのリガンドの結合は、ＬＢＤの立体配座を改変させ、ビオチニル化ＳＲＣ−１ペプチドを結合させ得る。この結果、Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体およびストレプトアビジン標識ＡＰＣが極めて接近することにより、蛍光エネルギー移動が容易になる。ビオチニル化ＳＲＣ−１ペプチドは、標準固相ペプチド合成方法により製造される。ＧＳＴ−ＰＰＡＲ ＬＢＤは、１８℃での標準発現条件を用いることにより、エシェリキア・コリ(E.coli)株ＢＬ２１(ＤＥ３)においてｐＧＥＸベクター(アマーシャム・ファルマシア)で発現される。場合によっては、ＧＳＴ‐ＰＰＡＲ ＬＢＤは、ｇｒｏＥＳＬと共発現される。ＧＳＴ融合蛋白質を、グルタチオンセファロースアフィニティーカラム(アマーシャム・ファルマシア)で製造業者により記載された方法を用いて精製する。検定緩衝液は、５０ｍＭのトリス、ｐＨ７.４、５０ｍＭのＫＣｌ、０.１％のＢＳＡおよび１ｍＭのＤＴＴ(ジチオトレイトール)を含んでいた。２５μＬの最終量で黒色半領域９６ウェルプレートにおいて検定を実施する。全成分を混合後、反応混合物を室温で３時間置いた後、ワラック・ビクター２プレートリーダーでＴＲ−ＦＲＥＴ(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動)シグナルを読み取る(６６５ｎＭおよび６２０ｎＭでのシグナルの比率を測定する)。４−パラメーターロジスティック方程式を用いてＥｘｃｅｌアドイン・プログラムＸＬＦｉｔ(ＩＤビジネス・ソルーションズ、ギルドフォード、サリー、英国)によりＥＣ５０値を評価する。
【０１１２】
インビボでのグルコースおよびインスリン低下活性は以下の要領で評価され得る：
１１週齢の成熟雄Ｃ５７ＢＬｏｂ／ｏｂマウス(ジャクソン・ラボ、バー・ハーバー、メイン)を、明(暗)サイクル逆転室(午後６時から午前６時まで照明)において１ケージ当たり６匹収容し、ピュリナローデントチャウ飼料を自由採食および自由飲水させる。１日目、尾の血液試料を午前８時に採取し、血漿グルコースレベルを測定する。動物を無作為に対照および化合物群に割当てる。群の血漿グルコース値の平均をマッチさせた。次いで、動物に賦形剤(０.５％カルボキシメチル−セルロースおよび０.２％トウィーン８０)または賦形剤中の化合物(３０ｍｇ／ｋｇで)を経口投与する。マウスに全部で３日間毎日服用させる。４日目、基礎血液を採取する。ＹＳＩ２７００デュアル・チャンネル・バイオケミストリー・アナライザー(イエロー・スプリングス・インスツルメント・カンパニー、イエロースプリングス、オハイオ)を用いることによりグルコース濃度について、およびＥＬＩＳＡ検定法を用いることによりインスリン濃度について血漿試料を分析する。
【０１１３】
本発明の実例となる、実施例１の化合物は、ＰＰＡＲα受容体結合検定法において約２７ｎＭのＥＣ５０、ＰＰＡＲγ受容体結合検定法において約２３ｎＭのＥＣ５０、およびＰＰＡＲδ受容体結合検定法において約１７３ｎＭのＥＣ５０を示す。実施例５−１０の化合物は、ＰＰＡＲα受容体結合検定法において約３ｎＭのＥＣ５０、ＰＰＡＲγ受容体結合検定法において約３ｎＭのＥＣ５０、およびＰＰＡＲδ受容体結合検定法において約１２５０ｎＭのＥＣ５０を示し、そして実施例６−３９の化合物は、ＰＰＡＲα受容体結合検定法において約７ｎＭのＥＣ５０、ＰＰＡＲγ受容体結合検定法において約２ｎＭのＥＣ５０、およびＰＰＡＲδ受容体結合検定法において約１１６５ｎＭのＥＣ５０を示す。さらに、上記化合物は、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて約３０ｍｇ／ｋｇの１日経口用量で３日後には血漿グルコースおよびインスリンレベルを著しく低下させる。
【０１１４】
以下の実施例は、本発明の説明を目的としており、それに対する制限であるとみなされるべきではない。温度は摂氏で与えられている。特記しない場合、蒸発は全て、減圧下、好ましくは約１５〜１００ｍｍＨｇ(＝２０〜１３３ｍｂａｒ)間で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析および分光特性、例えばＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認される。使用されている略語は当業界で慣用的なものである。
【実施例】
【０１１５】
実施例１
(Ｒ)−１−｛４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化５２】
Ａ．(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
室温で攪拌しながら水(７９ｍＬ)中の(Ｒ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(２.８９ｇ、１４.５ｍｍｏｌ)および１Ｎ水酸化ナトリウム(３７.７ｍＬ、３７.７ｍｍｏｌ)の溶液に、ジオキサン(１０４ｍＬ)中の４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド(４.１ｇ、１４.５ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する。滴下完了後、反応混合物のｐＨをモニターし、次の２時間の間に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることにより７〜８間に維持する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶液を砕氷中に注ぎ、生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液(１５ｍＬ)によりｐＨ２〜３に酸性化する。生成物をジクロロメタン(２×１５０ｍＬ)中へ抽出する。抽出物を水(１５０ｍＬ)、ブライン(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(ＭｇＳＯ４)で乾燥し、濾過し、濃縮して、５.５ｇの(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を油状物として得る：[M+1]+ = 410.32, [M-1]- = 408.24。
【０１１６】
Ｂ．(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール(２６０ｍＬ)中の標記Ａ化合物、(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(５.５５ｇ、１３.６ｍｍｏｌ)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.５２ｇ、２.７ｍｍｏｌ)の溶液を、４時間還流温度で窒素下加熱する。溶液を一晩室温で放置すると、結晶性固体が形成される。結晶を真空濾過により集め、高度真空下で乾燥する。結晶の第二クロップを母液から得、これを単離し、高度真空下で乾燥する。合わせた収量３.８４ｇの(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを、純粋な結晶性生成物として得る：[M+1]+ = 424.27。
【０１１７】
Ｃ．(Ｒ)−１−(４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
窒素下エタノール(２００ｍＬ)中の標記Ｂ化合物、(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル(３.００ｇ、７.１ｍｍｏｌ)の懸濁液に、１０％パラジウム・炭素(０.３ｇ)を加える。生成した混合物を４６ｐｓｉで１８.５時間、室温で水素化する。混合物を真空濾過によりセライトで濾過する。濾液を真空中で濃縮し、1.３１ｇの(Ｒ)−１−(４−ヒドロキシ−ベンゼン−スルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを得、それ以上精製せずに使用する：[M+1]+ =３３４.２２, [M-1]- = ３３２.１６。
【０１１８】
Ｄ．(Ｒ)−１−｛４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
室温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中の標記Ｃ化合物、(Ｒ)−１−(４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル(1.３１ｇ、3.９ｍｍｏｌ)の溶液に、一回で無水炭酸カリウム(2.１６ｇ、１５.６ｍｍｏｌ)を加える。１５分後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロパン−１−ブロミド(１.３７ｇ、３.９ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で加える。反応混合物を室温で６４時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を水(１５０ｍＬ)で希釈し、生成した混合物をエーテル(２×１５０ｍＬ)で抽出する。有機抽出物を水(３×１００ｍＬ)およびブライン(１００ｍＬ)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中濃縮して、２.３２ｇの粗(Ｒ)−１−｛４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを得る。粗生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２：１００ｇ；溶離液３０％→５０％酢酸エチル、ヘキサン中)により精製して、１.４７ｇの純粋な(Ｒ)−１−｛４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼン−スルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを無色ゴムとして得る：[M+1]+ =６０２.４９。
【０１１９】
Ｅ．(Ｒ)−１−｛４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
室温で窒素下メタノール(５０ｍＬ)中の標記Ｄ化合物、(Ｒ)−１−｛４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル(１.４７ｇ、２.４４ｍｍｏｌ)の混合物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(４.９ｍＬ、４.９ｍｍｏｌ)を滴下する。滴下完了後、混合物を室温で４５分間攪拌した時点で、５ｍＬのテトラヒドロフランを加えることにより、出発材料の溶解を促す。混合物を一晩攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残さを水(５０ｍＬ)およびエーテル(５０ｍＬ)間に分配する。水層を分離し、１Ｎ塩酸水溶液で酸性化する。生成物をジクロロメタン中に抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥し、濾過し、濃縮して、１.０２ｇの(Ｒ)−１−｛４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色泡状固体として得る。固体をエタノール(１ｍＬ)で処理することにより、固体を溶解させ、放置すると結晶が形成し始める。結晶を分離し、高度真空下４０℃で乾燥して、０.８５ｇの純粋な(Ｒ)−１−｛４−[３−(４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得る：[M+1]+ =５８８.４６, [M-1]- = ５８６.４１。
【０１２０】
実施例２
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化５３】
Ａ．４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(８６ｍＬ、８６ｍｍｏｌ)中の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩二水和物(２０ｇ、８６ｍｍｏｌ)の溶液を攪拌し、１時間５０〜６０℃で加熱する。溶液を５０℃で真空中濃縮し、固体を得る。固体を無水トルエンに懸濁し、真空濃縮する。この過程を２回反復する。固体を高度真空中で１８時間、５０℃で乾燥し、２１.３４ｇの４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩を得る。
【０１２１】
Ｂ．４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩
２０ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の標記Ａ化合物、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩(３.５０ｇ、１６.１ｍｍｏｌ)および４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール(４.００ｇ、１９.３ｍｍｏｌ)の混合物を攪拌し、１８時間１１０℃で窒素下加熱する。冷却した反応混合物を濾過し、得られた固体をジクロロメタンで十分に洗浄する。固体を一晩乾燥して、１.４２ｇの４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩を得る：[M+1]+ =３４６.０５, [M-1]- = ３４４.０２。
【０１２２】
Ｃ．４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド
０℃で窒素下攪拌しながらチオニルクロリド(８.０ｍＬ)および２滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドから成る溶液に、標記Ｂ化合物、４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(１.４２ｇ、３.８ｍｍｏｌ)を１回で加える。生成した懸濁液を１０分間０℃で攪拌する。氷浴を除去し、懸濁液を室温で１.５時間攪拌する。さらに３滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた後、さらに１時間攪拌すると、澄明溶液が生成する。残さを水(２０ｍＬ)および酢酸エチル(２０ｍＬ)間に分配する。有機層を分離し、水(３×２０ｍＬ)、０.１Ｎの水酸化ナトリウム(３×２０ｍＬ)およびブライン(２０ｍＬ)で連続洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中濃縮して、油状物を得、これがゆっくりと凝固して、０.４８ｇの４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルクロリドを得る：[M+1]+ =３６３.９９。
【０１２３】
Ｄ．(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
室温で標記Ｃ化合物、(Ｒ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩(０.９２ｇ、４.６ｍｍｏｌ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１２.０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ)および水(２５ｍＬ)から成る溶液に、ジオキサン(３３ｍＬ)中の４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド(１.６５ｇ、４.６ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する。滴下完了後、反応混合物のｐＨをモニターし、次の２時間の間に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることにより７〜８間に維持する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶液を砕氷に注ぎ、生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液(１１ｍＬ)によりｐＨ２〜３に酸性化する。形成した沈澱物を集め、水で洗浄し、高度真空下で一晩乾燥し、１.５ｇの(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得る：[M+1]+ =４９１.２, [M-1]- = ４８９.１。
【０１２４】
実施例３
(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化５４】
【０１２５】
Ａ．４,４'−ジチオビスベンゼンスルホン酸
０℃のジクロロメタン(４０ｍＬ)中のフェニルジスルフィド(４.３６ｇ、２０ｍｍｏｌ)の溶液に、ジクロロメタン(６０ｍＬ)中のクロロスルホン酸(４.６４ｇ、２.９５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する。混合物を０℃で１時間、次いで室温で１.５時間攪拌する。反応混合物を真空中濃縮乾固し、残さをジエチルエーテルおよび水間に分配する。水相を分離し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、真空下半分の体積に濃縮する。生成した溶液を一晩冷蔵する。一晩形成された沈澱物を廃棄し、固体が現れ始めるまで濾液をさらに真空中で濃縮する。混合物を２時間冷蔵庫に入れておく。混合物をエタノールで処理し、形成された固体を濾過し、エタノールで２回洗浄し、室温で一晩、高度真空下で乾燥し、白色固体として６.０ｇの４,４'−ジチオビスベンゼンスルホン酸を得る：[M-1]- = ３９８.８。
【０１２６】
Ｂ．４,４'−ジチオビスベンゼンスルホニルクロリド
０℃のチオニルクロリド(７０ｍＬ)に、標記Ａ化合物４,４'−ジチオビスベンゼンスルホン酸(５.９ｇ、１４ｍｍｏｌ)、次いでＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.４ｍＬ)を分割して加える。生成した混合物を室温で５時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮乾固し、酢酸エチル、次いで氷および水で処理する。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中濃縮し、黄褐色固体として４.０ｇの４,４'−ジチオビスベンゼンスルホニルクロリドを得る。
【０１２７】
Ｃ．４,４'−ジチオビス−[(Ｒ)−１−ベンゼンスルホニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸]
０℃の(Ｒ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩(４.３５ｇ、２１.７ｍｍｏｌ)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(４３.５ｍＬ、４３.５ｍｍｏｌ)および水(２０ｍＬ)から成る溶液に、ジオキサン(６０ｍＬ)中の標記Ｂ化合物、４,４'−ジチオビスベンゼンスルホニルクロリド(３.０ｇ、７.２４ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する。滴下完了後、反応混合物のｐＨをモニターし、次の２時間の間に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることにより７〜８間に維持する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を砕氷に注ぎ、生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液によりｐＨ２〜３に酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を１Ｎ塩酸水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、泡状固体として４.０ｇの４,４'−ジチオビス−(１−ベンゼンスルホニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸)を得る：[M-1]- = ６６７.２５。
【０１２８】
Ｄ．(Ｒ)−１−(４−メルカプト−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
０℃のエタノール(６０ｍＬ)中の水素化ホウ素ナトリウム(０.１８５ｇ、４.８６ｍｍｏｌ)の溶液に、標記Ｃ化合物、４,４'−ジチオビス−(１−ベンゼンスルホニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸)(０.６５ｇ、０.９７３ｍｍｏｌ)を分割して加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を氷／水で処理し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル中に抽出する。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中濃縮し、ゴムとして０.６３ｇの(Ｒ)−１−(４−メルカプト−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得る：[M-1]= ３３３.９。
【０１２９】
Ｅ．(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ジオキサン(８ｍＬ)中の標記Ｄ化合物、(Ｒ)−１−(４−メルカプト−ベンゼンスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(０.５６ｇ、１.６７ｍｍｏｌ)の溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(３.４ｍＬ)および水(２ｍＬ)を加える。生成した溶液を、ジオキサン(４ｍＬ)中の４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール(０.４２３ｇ、２.０４ｍｍｏｌ)の溶液で滴下処理する。１.５時間攪拌後、反応混合物を真空中でほぼ乾固状態に濃縮する。残さを水中に取り、水相をエーテルで洗浄し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル中に抽出する。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を真空下で濃縮し、高度真空下で一晩乾燥し、０.６８ｇの(Ｒ)−１−[４−(５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸をゴムとして得る：[M-1]- = ５０４.９。
【０１３０】
実施例４
以下の化合物は、実施例１と同様にして実施例１における標記Ｃ化合物を適切なアルキル化剤で処理することにより、または実施例２または３記載のプロトコールに従うことにより製造される。
【化５５】
【０１３１】
【表１】
【０１３２】
実施例５
以下の化合物は、前記実施例と同様にして製造される：
【化５６】
【０１３３】
【表２】
【０１３４】
実施例６
以下の化合物は、前記実施例と同様にして、または本明細書記載の方法を用いて製造される：
【化５７】
【０１３５】
【表３】
【表４】
【表５】
【０１３６】
実施例７
４−クロロメチル−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾール
【化５８】
Ａ．４,５−ジメチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾール・３−オキシド、塩酸塩
２〜５℃の氷酢酸８００ｍＬ中の４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(４００.０ｇ、２.３ｍｏｌ)および２,３−ブタンジオンモノオキシム(２１２ｇ、２.０５５ｍｏｌ)の溶液に、塩化水素ガス(２５０ｇ)を１.５時間ゆっくりと吹き込む。混合物を同温度でさらに１時間攪拌する。５〜２５℃間に温度を維持しながら、３.７５Ｌのｔ−ブチルメチルエーテルを添加する(最初の４００ｍＬの添加は発熱性である)。生成した懸濁液を３０分間攪拌し、次いで１０℃に冷却し、固体を濾過により集める。フィルターケーキを５００ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、５５〜６０℃(２０ｍｂａｒ)で１８時間乾燥することにより、５５０ｇ(９１％収率)の４,５−ジメチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾール・３−オキシド、塩酸塩を得る：ｍ.ｐ.１８２〜１８４℃(分解)。
【０１３７】
Ｂ．４−クロロメチル−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾール
４.０６Ｌのアセトニトリル中の標記Ａ化合物、４,５−ジメチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール・３−オキシド塩酸塩(５００ｇ、１.７０ｍｏｌ)の懸濁液を、室温で１５分間攪拌し、次いで１０℃に冷却する。４９１ｇ(３.１７ｍｏｌ)のＰＯＣｌ３を、３０分間にわたって１５℃で加える。懸濁液を室温で１６時間攪拌し、混合物を１０℃に冷却し、６Ｌの水を反応混合物にゆっくりと加える(初めの４００ｍＬの水添加は非常に発熱性が高い)。次いで、懸濁液を室温でさらに６時間攪拌し、固体を濾過により集め、２Ｌの水で洗浄し、５０℃(２０ｍｂａｒ)で一定重量に乾燥することにより、４−クロロメチル−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾールを白色固体(４００ｇ、８５％収率)として得る：ｍ.ｐ.９７〜９８℃。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
(式中、ＲａおよびＲｂは、独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはアリールである)
で示されるアルキル化剤の製造方法であって、式
【化２】
(式中、ＲａおよびＲｂは式(VIIa)の場合と同じ意味を有する)
で示される化合物を、アセトニトリル中において塩素化剤で処理することを含む方法。
【請求項２】
塩素化剤がオキシ塩化リンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式(VIIａ)のアルキル化剤が、４−クロロメチル−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾールである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
式(VIIb)の化合物が、式
【化３】
(式中、ＲａおよびＲｂは請求項１記載の意味を有する)
で示されるアルデヒドを、酸触媒および有機溶媒の存在下、式
【化４】
で示される２,３−ブタジオンモノオキシムと縮合して式(VIIb)の化合物を生じさせることにより製造される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
酸触媒が気体の塩酸であり、有機溶媒が氷酢酸である、請求項４記載の方法。
【請求項１】
式
【化１】
(式中、ＲａおよびＲｂは、独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルまたはアリールである)
で示されるアルキル化剤の製造方法であって、式
【化２】
(式中、ＲａおよびＲｂは式(VIIa)の場合と同じ意味を有する)
で示される化合物を、アセトニトリル中において塩素化剤で処理することを含む方法。
【請求項２】
塩素化剤がオキシ塩化リンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式(VIIａ)のアルキル化剤が、４−クロロメチル−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾールである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
式(VIIb)の化合物が、式
【化３】
(式中、ＲａおよびＲｂは請求項１記載の意味を有する)
で示されるアルデヒドを、酸触媒および有機溶媒の存在下、式
【化４】
で示される２,３−ブタジオンモノオキシムと縮合して式(VIIb)の化合物を生じさせることにより製造される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
酸触媒が気体の塩酸であり、有機溶媒が氷酢酸である、請求項４記載の方法。
【公開番号】特開２００９−２４００１（Ｐ２００９−２４００１Ａ）
【公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１７４６５９（Ｐ２００８−１７４６５９）
【出願日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【分割の表示】特願２００３−５４５６２２（Ｐ２００３−５４５６２２）の分割
【原出願日】平成１４年１１月２０日（２００２．１１．２０）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【分割の表示】特願２００３−５４５６２２（Ｐ２００３−５４５６２２）の分割
【原出願日】平成１４年１１月２０日（２００２．１１．２０）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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