複素環式誘導体、その調製および治療上の使用
本発明は、式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｘは、−Ｃ−、−ＳＯ２−、−Ｃ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ−Ｎ（Ｒ５）−基を表し；Ｙは、酸素原子またはイオウ原子を表し；Ｒ１は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、炭素環基、Ｃ３−Ｃ１２非芳香族炭素環基により置換されたメチル、フェニル、フェノキシメチル、ベンジル、ベンズヒドリル、ベンズヒドリルメチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリル、チエニル基；インドリル；ベンゾフリルを表し；Ｒ３は、置換または非置換のフェニルを表し；Ｒ４は、置換または非置換のフェニルを表し；Ｒ５は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキルを表す。）ならびにこれらの塩および溶媒和物に関する。また、本発明は、これを調製するための方法およびその治療上の使用に関する。
（式中、Ｘは、−Ｃ−、−ＳＯ２−、−Ｃ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ−Ｎ（Ｒ５）−基を表し；Ｙは、酸素原子またはイオウ原子を表し；Ｒ１は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、炭素環基、Ｃ３−Ｃ１２非芳香族炭素環基により置換されたメチル、フェニル、フェノキシメチル、ベンジル、ベンズヒドリル、ベンズヒドリルメチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリル、チエニル基；インドリル；ベンゾフリルを表し；Ｒ３は、置換または非置換のフェニルを表し；Ｒ４は、置換または非置換のフェニルを表し；Ｒ５は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキルを表す。）ならびにこれらの塩および溶媒和物に関する。また、本発明は、これを調製するための方法およびその治療上の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジアリールオキサゾールカルボキサミド誘導体は、特許出願ＷＯ２００５／０８０３５７およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００５年、１５、１４４１ページにカンナビノイド受容体の調節物質として記載されており；ジアリールチアゾールカルボキサミド誘導体は、特許出願ＷＯ２００３／０７８４１３およびＷＯ２００４／０５８２５５、ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年，４８、１８２３ページに記載されている。
【０００３】
特許出願ＷＯ２００６／０７４４４５は、カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体に対する活性を有する、様々な複素環式化合物（特にチアゾールおよびオキサゾール誘導体）について記載している。
【発明の開示】
【０００４】
今、カンナビノイドＣＢ１受容体に対するアンタゴニスト特性を有する新規な複素環式誘導体が発見された。
【０００５】
本発明の１つの主題は、以下の式に相当する化合物である。
【０００６】
【化５】
［上記式において、
Ｘは、次式の基を表し；
【０００７】
【化６】
Ｙは、酸素原子またはイオウ原子を表し；
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ２は、
（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換されたＣ３−Ｃ１２非芳香族炭素環基；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで炭素環上で１回もしくは複数回置換されたＣ３−Ｃ１２非芳香族炭素環基で置換されたメチル；
非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキオキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から；またはフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルもしくはピラゾリル基（前記基は、非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または複数回置換されている。）から独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたフェニル；
メチル上で非置換であるまたは１つもしくは２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基でメチル上で置換され、フェニル上で非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から独立に選択された１つもしくは複数の置換基でフェニル上で置換されたフェノキシメチル；
非置換であるまたはハロゲン原子、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から独立に選択された置換基によってフェニル上で１回もしくは複数回置換された；または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択された１つもしくは２つの同じもしくは異なる基でα−置換されたベンジル；
ベンジヒドリルまたはベンズヒドリルメチル基；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフチル；
ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリルまたはチエニル基（前記基は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはトリフルオロメチル基から独立に選択された１つもしくは複数の置換基によって置換されている。）；
非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたインドリル；
非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたベンゾフリル
を表し；
Ｒ３は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基およびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたフェニルを表し；
Ｒ４は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基およびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたフェニルを表し；
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
ｎは、０、１または２を表し；
Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
ただし、Ｘが−ＣＯ−またはＣＯＮＲ５−基を表すとき、Ｒ２は、
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換されたＣ４−Ｃ７非芳香族炭素環基；
非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびトリフルオロメチル基から、または１−ピロリルもしくは１−ピラゾリル基から独立に選択された置換基で１回または複数回置換されたフェニル；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換された１，２，３，４−テトラナフタレン；
ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリルまたはチエニル基（前記基は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはトリフルオロメチル基から独立に選択された１つもしくは複数の置換基で置換されている。）；
非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたインドリル；
非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたベンゾフリル
以外である。］
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、さらにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を成す。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち１つもしくは複数の水分子または溶媒との会合または組合せの形態で存在することができる。そのような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を成す。
【００１０】
「ハロゲン原子」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素原子を意味する。
【００１１】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」および「（Ｃ１−Ｃ７）アルキル」という用語は、それぞれメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルまたはヘプチル基などの、１個から４個の炭素原子またはそれぞれ１個から７個の炭素原子の直鎖または分枝のアルキル基を意味する。
【００１２】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第二ブトキシまたは第三ブトキシ基などの、１個から４個の炭素原子の直鎖または分枝のアルコキシ基を意味する。
【００１３】
「（Ｃ３−Ｃ１２）非芳香族炭素環基」という用語は、単環式基または融合もしくは架橋した二環式もしくは三環式基を意味し；「単環式基」という用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの、シクロアルキルを意味し（ここでは、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基が好ましい。）；「融合または架橋した二環式または三環式基」という用語は、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルまたはアダマンチルを意味する。
【００１４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、−Ｙ−が酸素原子を表す式（Ｉ）のオキサゾール−およびＹ−がイオウ原子を表す式（Ｉ）のチアゾールについて言及する。
【００１５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、
−Ｘ−が−ＣＯ−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が式（Ｉ）の化合物の定義の通りである式（ＩＡ）の化合物；
−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が式（Ｉ）の化合物の定義の通りである式（ＩＢ）の化合物；
−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が式（Ｉ）の化合物の定義の通りである式（ＩＣ）の化合物；
−Ｘ−が−ＣＳＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が式（Ｉ）の化合物の定義の通りである式（ＩＤ）の化合物
について言及する。
【００１６】
より具体的には、
Ｙが酸素原子を表し、Ｘが−ＣＯ−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が（Ｉ）の定義の通りである式（ＩＡ）のオキサゾール；
Ｙがイオウ原子を表し、Ｘが−ＣＯ−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が（Ｉ）の定義の通りである式（ＩＡ）のチアゾール；
Ｙがイオウ原子を表し、Ｘが−ＳＯ２−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が（Ｉ）の定義の通りである式（ＩＢ）のオキサゾール；
Ｙがイオウ原子を表し、Ｘが−ＳＯ２−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が（Ｉ）の定義の通りである式（ＩＢ）のチアゾール；
Ｙが酸素原子を表し、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が（Ｉ）の定義の通りである式（ＩＣ）のオキサゾール；
Ｙがイオウ原子を表し、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が（Ｉ）の定義の通りである式（ＩＣ）のチアゾール；
Ｙが酸素原子を表し、Ｘが−ＣＳＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が（Ｉ）の定義の通りである式（ＩＤ）のオキサゾール；
Ｙがイオウ原子を表し、Ｘが−ＣＳＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が（Ｉ）の定義の通りである式（ＩＥ）のチアゾール
について言及する。
【００１７】
本発明の主題である化合物の中で、好ましい化合物は、
Ｒ１が水素原子を表し、
Ｒ２が（Ｉ）の定義の値のうちの１つを有し；
Ｒ３およびＲ４が２，４−ジクロロフェニルおよび４−クロロフェニル、２−クロロフェニルおよび４−クロロフェニルまたは２，４−ジクロロフェニルおよび４−メトキシフェニルを表す式（Ｉ）の化合物およびその水和物または溶媒和物である。
【００１８】
特に最も好ましい化合物は、置換基Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が上記の定義の通りであり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ベンズヒドリルメチル基から選択された基を表す式（Ｉ）の化合物およびその水和物または溶媒和物である。
【００１９】
また、好ましい化合物は、置換基Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が上記の定義の通りであり、Ｒ２が、
ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立に選択された置換基で１回または複数回置換されたフェニル；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されたピラゾリル基；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換された２−インドリル基
から選択された基を表す式（ＩＢ）および（ＩＤ）の化合物およびその水和物または溶媒和物である。
【００２０】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、
次式の化合物を
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の定義の通りである。）
式（ＩＡ）の化合物（式中、−Ｘ−は−ＣＯ−基を表す。）を調製する必要があるとき、次式の酸もしくはこの酸の機能的誘導体
ＨＯＯＣ−Ｒ２ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は、式（ＩＡ）の化合物の定義の通りである。）
により処理する；または
式（ＩＢ）の化合物（式中、−Ｘ−は−ＳＯ２−基を表す。）を調製する必要があるとき、
次式のハロゲン化スルホニル
Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ２ （ＩＶ）
（式中、Ｒ２は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の定義の通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。）
により処理する；または
式（ＩＣ）の化合物（式中、−Ｘ−は−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表す。）を調製する必要があるとき、
次式のハロホルメート
ＨａｌＣＯＯＡｒ （Ｖ）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ａｒは、フェニルまたは４−ニトロフェニルを表す。）
により処理し、次式の中間体化合物を得、
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の定義の通りである。）この中間体を次いで次式のアミン
ＨＮ（Ｒ５）Ｒ２ （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ２およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物の定義の通りである。）
と反応させる；または
式（ＩＤ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＣＳＮＨ−基を表す。）を調製する必要があるとき、
イソチオシアネート
Ｒ２Ｎ＝Ｃ＝Ｓ （ＶＩＩＩ）
により処理する
ことを特徴とする方法に従って調製することができる。
【００２１】
必要に応じて、式（ＩＣ）または式（ＩＤ）の化合物（式中、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）は、式（Ｉ）に相当する化合物（式中、Ｒ５は、水素原子を表す。）に対するアルキル化反応を通して調製することができる。
【００２２】
場合によって、式（Ｉ）の化合物を、その酸付加塩に置き換える。
【００２３】
式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）自体の酸と処理するとき、この方法は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）またはテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）などのペプチド化学において使用されるカップリング剤の存在下の、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下において、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中において、−１０℃と溶媒の還流温度の間の温度にて実施される。
【００２４】
酸（ＩＩＩ）の機能的誘導体として、酸塩化物、無水物、混合無水物、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル（ここでアルキルは、直鎖または分枝である。）および活性化エステル（例えばｐ−ニトロフェニルエステル）を使用することができる。
【００２５】
したがって、本発明による方法において、式（ＩＩＩ）の酸と塩化チオニルまたは塩化オキサリルを反応させることよって得られた酸塩化物を、塩素化溶剤（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒中において、不活性雰囲気下で、０℃と室温の間の温度で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンなどの三級アミンの存在下において、式（ＩＩ）の化合物と反応させることもできる。
【００２６】
一変形は、式（ＩＩＩ）の酸の混合無水物を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、クロロギ酸エチルを式（ＩＩＩ）の酸と反応させることによって調製し、ジクロロメタンなどの溶媒中において、不活性雰囲気下、室温で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、これを式（ＩＩ）の化合物と反応させることからなる。
【００２７】
式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）のハロゲン化スルホニルで処理するとき、この方法は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中において、室温と溶媒の還流温度の間の温度にて実施される。
【００２８】
式（ＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）のハロホルメートで処理するとき、この方法は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中において、０℃と室温の間の温度に実施される。このように得られた式（ＶＩ）の中間化合物を、次に、ジクロロメタンなどの溶媒中において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、式（ＶＩＩ）のアミンと反応させる。
【００２９】
この方法の一変形によれば、式（ＩＣ）の化合物［式中、−Ｘ−は、−ＣＯＮ（Ｒ５）−基（Ｒ５＝Ｈ）を表す。］は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中において、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、式（ＩＩ）の化合物を、式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩＩ）のイソシアネートと反応させることにより調製することができる。
【００３０】
この方法の別の変形によれば、式（ＩＣ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表す。）は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中において、０℃と室温の間の温度で、式（ＩＩ）の化合物を、式ＣｌＣＯＮ（Ｒ５）Ｒ２（ＩＸ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００３１】
また、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｒ５≠ＨのＩＣ）、（Ｒ５≠ＨのＩＤ）の化合物（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）を、当業者に公知の方法から選択される方法（ハロゲン化アルキルによるアルキル化など）により、式（Ｉ）の相当する化合物（式中、Ｒ１は、水素原子を表す。）から調製することができる。
【００３２】
このように得られた式（Ｉ）の化合物を、反応媒質から次いで分離し、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーによる標準的方法に従って精製することができる。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物を、以下の反応スキームに従って調製することができる。
【００３４】
【化９】
【００３５】
式（ＩＸ）のエステルを、国際特許出願ＷＯ２００５／０８０３５７またはＷＯ２００３／０７８４１３に記載の方法に従って調製する。ステップａ１において、ＬｉＡｌＨ４またはＬｉＢＨ４などの還元剤を使用する。ステップｂ１において、ＰＣｌ５が、塩素化剤として使用される。最後に、ステップｃ１において、式（ＩＩ）の化合物を調製するために、カリウムフタルイミド、次にヒドラジン水和物を反応させる。
【００３６】
必要に応じて、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、水素原子を表す。）を、例えば、アルキル化剤による反応、還元的媒質中におけるアルデヒドによる還元的アミノ化または酸塩化物によるアシル化、その後の還元などの当業者に公知の方法を用いて、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）に変換することができる。
【００３７】
優先的に、式（ＩＩ）のオキサゾールを、以下の反応スキームに従って調製する。
【００３８】
【化１０】
【００３９】
式（ＸＩＩ）の化合物は、公知であるまたは例えば国際特許出願ＷＯ２００３／００７８８７に記載の方法などの公知の方法により調製する。ステップａ２において、臭素化は、例えば、ベンゼンもしくはジクロロメタンなどの溶媒中の臭素の作用により、またはテトラヒドロフラン中の三臭化トリメチルフェニルアンモニウムの作用により実施することができる。ステップｂ２において、フタルイミド誘導体を反応させる。酢酸（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）のセシウム塩。中間体として得られた式（ＸＶ）の化合物を、ステップｃ２において、酢酸アンモニウムで処理し、式（ＸＶＩ）のオキサゾール誘導体を形成させる。ステップｄ２において、ヒドラジンの作用により、式（ＩＩ）の化合物を調製できる。
【００４０】
優先的に、式（ＩＩ）のチアゾールを、以下の反応スキームに従って調製する。
【００４１】
【化１１】
【００４２】
ステップａ３において、チアゾールを、式（ＸＩＩＩ）の化合物に対する酢酸エチルアミノ（チオキソ）の作用により形成させる。次に、このプロセスをスキーム１について前述のように実施する。
【００４３】
続く実施例は、本発明による特定の化合物の調製法について述べる。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、単に例示するものである。これらの調製法および実施例では、以下の略語を使用する。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＡｅＯＨ：酢酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＰｙＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム
ＴＢＴＵ：テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ｒｔ：室温
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。
【００４４】
本発明による化合物を、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）の組合せによって分析する。分子ピーク（ＭＨ＋）および保持時間（ｔ）（分）を測定する。
【００４５】
条件ＭＳ２
ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）を、３０℃で、流速０．８ｍｌ／分で使用する。
【００４６】
溶出剤は、以下の通り構成される。
【００４７】
溶媒Ａ：０．０２５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液；
溶媒Ｂ：０．０２５％ＴＦＡアセトニトリル溶液。
【００４８】
【表１】
【００４９】
ＵＶ検出は、２１０と４００ｎｍの間でダイオードアレイ検出器を用いて実施し、質量検出は、ポジティブＥＳＩ化学イオン化モードにおいて実施する。
【００５０】
条件ＭＳ５
ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）を、流速１ｍｌ／分で使用する。
【００５１】
溶出剤は、以下の通り構成される。
溶媒Ａ：０．０２５％ＴＦＡ水溶液、
溶媒Ｂ：０．０２５％ＴＦＡアセトニトリル溶液。
【００５２】
【表２】
【００５３】
ＵＶ検出は、２１０と４００ｎｍの間でダイオードアレイ検出器を用いて実施し、質量検出は、ポジティブＥＳＩモードにおいて実施する。
【００５４】
条件ＭＳ４
Ｔｏｓｏｈａａｓ ＴＳＫゲルスーパーＯＤＳカラム（４．６×５ｍｍ、２μｍ）、流速２．７５ｍｌ／分で使用する。
【００５５】
溶出剤は、以下の通り構成される。
溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；
溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液。
【００５６】
【表３】
【００５７】
ＵＶ検出は、２１０と４００ｎｍの間でダイオードアレイ検出器を用いて実施し、質量検出は、ポジティブＥＳＩ化学イオン化モードにおいて実施する。
【００５８】
条件Ａ
シンメトリーＣ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ）を、３０℃、流速０．４ｍｌ／分で使用する。
【００５９】
溶出剤は、以下の通り構成される。
溶媒Ａ：ｐＨ３．１５の０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液；
溶媒Ｂ：０．００５％ＴＦＡアセトニトリル溶液。
【００６０】
【表４】
【００６１】
ＵＶ検出は、λ２２０ｎｍで実施し、質量検出は、ポジティブＥＳＩ化学イオン化モードにおいて実施する。
【００６２】
調製
１．Ｙ＝Ｏの式（ＩＩ）の化合物の調製
調製１．１
１−（４−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）メタナンアミン。
【００６３】
Ａ）２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノン。
三臭化フェニルトリメチルアンモニウム２９．５４ｇを、１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノン２０．８３ｇのＴＨＦ溶液に加える。均一溶液を、室温で１時間１５分撹拌する。反応媒質を、濾過し、乾燥するまで濃縮する。粗反応生成物を、ジクロロメタンに溶解し、水、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、次に水で連続して洗浄する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸留することにより乾燥するまで濃縮する。生成物を、ゆっくりと結晶する油の形態で得る。結晶を、エタノールの最小量で洗浄し、予期された生成物を得る。
【００６４】
Ｂ）酢酸（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）のセシウム塩。
酢酸（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）１５ｇを、炭酸セシウム１１．９ｇのＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ混合物（１０／１、ｖ／ｖ）に溶解する。混合物を、室温で１時間撹拌する。反応媒質を、乾燥するまで濃縮し、アセトンに溶解し、蒸発乾固する（３回）。次に、粗成生物を、アセトンから再結晶化させる。結晶を濾過し、氷冷アセトンで洗浄した後、予期された生成物を収率９７％で得る。
【００６５】
Ｃ）２−（（４−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン。
ステップＢで調製したセシウム塩４０．９ｇを、ステップＡで得たブロモケトン２４．６ｇのＤＭＦ（３００ｍｌ）溶液にへらで加える。混合物を室温で４８時間撹拌する。得られた混合物を、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３（１Ｍ）で抽出する。混合物を濾過する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固し、次に沈殿物を水で洗浄し、エーテルですすぐ。有機相および沈殿物から得た固体を、混合し、混合物を、以下のステップにおいて現在の形態で使用する。
【００６６】
このように得られた中間体８．８ｇを、酢酸７０ｍｌに溶解し、次に酢酸アンモニウム７．３ｇを加える。混合物を、溶媒の還流温度で７時間撹拌する。次に、均一混合物を、室温まで冷却することで、沈殿物を生成させる。混合物を濾過する。一方で、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。一方で、沈殿物をエーテルですすぐ。得られた生成物を、混合し、予期された化合物を得る。
【００６７】
Ｄ）１−（４−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）メタンアミン。
前ステップで得られたフタルイミド誘導体５．７４ｇを、エタノール（２００ｍｌ）に溶解し、５０℃で完全に溶解する。ヒドラジン一水和物２．４８ｍｌを加え、混合物を溶媒の還流温度で４時間維持し、次に反応媒質を室温まで冷却する。混合物を濾過し、沈殿物をエタノールですすぐ。濾液を濃縮し、次にエーテルに溶解する。第２の沈殿物を再度濾過し、エーテルですすぐ。濾液を１０％ＫＯＨ水溶液で洗浄する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。予期された生成物を、黄色がかった固体の形態で得る。
【００６８】
Ｙ＝Ｏの式（ＩＩ）での他の中間体を、後述する手順に従って調製した。
【００６９】
【表５】
【００７０】
２．Ｙ＝Ｓの式（ＩＩ）の化合物の調製
調製２．１
１−（４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）メタンアミン。
【００７１】
Ａ）２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン。
臭素２．５ｍｌを、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エタノンのジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に１滴ずつ加える。混合物を、室温で４時間撹拌する。反応媒質を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。予期された生成物を、ペンタンから沈殿させる（収率＝９４％）。
【００７２】
Ｂ）エチル４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート
前ステップで得られた誘導体１７ｇおよび酢酸エチルアミノ（チオキソ）９ｇを、エタノール１０ｍｌに懸濁する。混合物を、３０分後、５０℃でホモジナイズする。加熱を５０℃で６時間続ける。反応媒質を室温で２０分間撹拌する。次に沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄する。予期された生成物を固体の形態で得る（収率＝６２．４％）。
【００７３】
Ｃ）（４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）メタノール；
前ステップで得られた化合物３．１ｇを、無水ＴＨＦに溶解し、０℃まで冷却する。ＬｉＡＩＨ４２２２ｍｇを部分的に加える。不活性雰囲気下、０℃で１時間３０分撹拌した後、反応媒質を、０℃で連続して水２２２μｌ、ＮａＯＨ２２２μｌ溶液（４Ｎ）を撹拌しながら３０分間加え、その後に水２２２μｌを加えることにより中和させる。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過する。濾液を蒸発乾固し、予期された生成物を粗生成物の形態で得る（収率＝９０％）。
【００７４】
Ｄ）２−クロロメチル−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール；
前ステップで得られたアルコール誘導体７ｇを、ＤＣＭ３００ｍｌに溶解し、不化成雰囲気下で０℃まで冷却する。ＰＣｌ５３．９５ｇを部分的に１０分間かけて加える。０℃で１５分間撹拌した後、撹拌を室温で終夜続ける。反応媒質を、５％ＮＡＣｌ／氷混合物に注ぐ。混合物をＤＣＭで抽出する。混合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。予期された生成物を、粗生成物の形態で得る（収率＝９２％）。
【００７５】
Ｅ）２−（（４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン；
前ステップで得られたクロロ誘導体１３．５ｇを、無水ＤＭＦに溶解する。カリウム１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イデ９．４ｇを加え、混合物を６５℃で２０時間加熱する。次に不均質媒質を濾過し、沈殿物をエーテルですすぐ。濾液を蒸発乾固する。一方で、沈殿物を、水、ＮａＯＨ溶液（０．２Ｍ）、次に水で洗浄する（収率＝５４％）。一方で、残渣をＤＣＭに溶解し、連続してＮａＯＨ水溶液（０．２Ｍ）、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する（収率＝３７％）。
【００７６】
２つの画分を混合し、予期された生成物を得る。
【００７７】
Ｆ）１−（４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）メタンアミン。
前ステップで得られたフタルイミド誘導体９．５ｇを、エタノール（３００ｍｌ）に懸濁した後、ヒドラジン水和物（１．５２ｍｌ）を加える。混合物を、溶媒の還流温度で４時間加熱する。反応媒質を室温まで冷却する。不均一媒質を濾過する。濾液を乾燥するまで濃縮し、エタノールに溶解する。もう一度、不均一になっている媒質を濾過する。濾液を連続してＮａＯＨ（０．２Ｍ、３Ｘ）、次に水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して予期された生成物を得る（収率＝６７％）。
【００７８】
Ｙ＝Ｓの式（ＩＩ）の他の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【００７９】
【表６】
【実施例１】
【００８０】
式（Ｉ）の化合物（式中、−Ｘ−＝−ＣＯ−）を、後述するプロセスに従ってコンビナトリアルケミストリーにより調製する。
【００８１】
式（ＩＩＩ）のカルボン酸を、ＤＩＰＥＡの３当量の存在下において、０．２５Ｍの濃度までＤＭＦに溶解する。これらの溶液１２０μｌを、各２ｍｌのウェルに入れ、０．２５Ｍの濃度のＴＢＴＵのＤＭＦ溶液１２０μｌを加える。０．１Ｍの濃度の式（ＩＩ）のメチルアミンを含むＤＭＦ溶液３００μｌおよびＤＩＰＥＡの３当量を、各ウェルに加える。プレートをｒｔで１６時間振盪し、次に蒸発させる。各ウェルにおいて生成した生成物を、ＥｔＯＡｃ５００μｌに溶解し、次に０．１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３４００μｌを加え、プレートを振盪する。沈降による相の分離後、水相４３０μｌを廃棄し、次に５％ＮａＣｌ３００μｌを加え、プレートを振盪する。次に水相３５０μｌを廃棄し、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳによる分析のために２０μｌを取り、残りを真空下で蒸発させ、予期された化合物を得る。
【実施例２】
【００８２】
式（Ｉ）の化合物（式中、−Ｘ−＝−ＣＯＮＨ−）を、後述するプロセスに従ってコンビナトリアルケミストリーにより調製する。
【００８３】
式（ＩＩ）の化合物を、ＤＩＰＥＡの３当量の存在下において、０．１Ｍの濃度までＤＭＦに溶解する。これらの溶液３００μｌを、各２ｍｌのウェルに入れ、０．２５Ｍの濃度の式（ＶＩＩＩ）のイソシアネート化合物を含むＴＨＦ溶液１２０μｌを加える。プレートをｒｔで１６時間振盪する。各ウェルにおいて生じた生成物を、ＥｔＯＡｃ５００μｌを加えることにより溶解し、０．１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３４００μｌを加え、プレートを振盪する。沈降による相の分離後、水相４３０μｌを廃棄し、５％ＮａＣｌ３００μｌを加え、プレートを振盪する。沈降による相の分離後、水相３５０μｌを廃棄し、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳによる分析のために２０μｌを取り、残りを真空下で蒸発させ、予期された化合物を得る。
【実施例３】
【００８４】
式（Ｉ）の化合物（式中、−Ｘ−＝−ＳＯ２−）を、後述するプロセスに従ってコンビナトリアルケミストリーにより調製する。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物を、ＤＩＰＥＡの３当量の存在下において、０．１Ｍの濃度までＤＭＦに溶解する。これらの溶液３００μｌを、各２ｍｌのウェルに入れ、０．２５Ｍの濃度の式（ＩＶ）の相当する塩化スルホニルを含むＴＨＦ溶液１２０μｌを加える。プレートをｒｔで１６時間振盪し、次に蒸発させる。
【００８６】
各ウェルにおいて生じた生成物を、ＥｔＯＡｃ５００μｌを加えることにより溶解し、０．１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３４００μｌを加え、プレートを振盪する。沈降による相の分離後、水相４３０μｌを廃棄し、５％ＮａＣｌ３００μｌを加え、プレートを振盪する。沈降による相の分離後、水相３５０μｌを廃棄し、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳによる分析のために２０μｌを取り、残りを真空下で蒸発させ、予期された化合物を得る。
【００８７】
続く表は、本発明による多くの化合物の化学構造および物理的性質を例示する。これらの表において、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎＰｒおよびｔＢｕは、それぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよび第三ブチル基を例示する。
【００８８】
【表７】
【００８９】
【表８】
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４年、３５０、２４０−２４４ページ）に記載の実験的条件下で、ＣＢ１カンナビノイド受容体に対する非常に良好なインビトロでの親和性（ＩＣ５０≦５×１０−７Ｍ）を示す。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物のアンタゴニストの性質を、Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０、１３９７３−１３９８０ページ、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、２７８、８７１−８７８ページおよびＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、２７２、２２３３０−２２３３９ページに記載のアデニル酸シクラーゼ阻害モデルにおいて得られた結果によって示した。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の毒性は、これらの薬物としての使用と一致する。
【００９３】
したがって、別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または代わりに式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含む、ヒトまたは獣医学のための薬物である。
【００９４】
したがって、本発明による化合物は、ヒトおよび動物におけるＣＢ１カンナビノイド受容体が関わる疾患の治療または予防に使用することができる。
【００９５】
例えば、制限されることなく、式（Ｉ）の化合物は、特に、不安、うつ病、気分障害、不眠、せん妄障害、強迫性障害、精神病一般、統合失調症、多動児（ＭＢＤ）における注意欠陥多動性障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＡＨＤ）を含む精神障害の治療薬として、さらに特に、アルコール依存症およびニコチン依存症を含む物質乱用および／または物質依存の場合における向精神物質の使用に伴う障害の治療のための向精神薬として有用である。
【００９６】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、片頭痛、ストレス、心因性疾患、パニック発作、てんかん、運動障害、特に、ジスキネジーまたはパーキンソン病、振戦および筋緊張異常の治療のための薬物として使用することができる。
【００９７】
また、本発明による式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療、特に、老年性認知症およびアルツハイマー病の治療薬として、さらに注意または意識障害の治療における薬物として使用することができる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血、頭部外傷の治療、ならびに舞踏病、ハンチントン舞踏病およびツレット症候群を含む急性または慢性神経変性疾患の治療における神経保護薬として有用であり得る。
【００９８】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、神経因性疼痛、急性末梢性疼痛、炎症に起因する慢性痛などの疼痛の治療における薬物として使用することができる。
【００９９】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害（ａｐｐｅｔｅｎｃｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（砂糖、含水炭素、薬物、アルコールまたはあらゆる食欲をそそる物質に対する欲求）ならびに／または摂食行動障害の治療における、特に、肥満もしくは食欲異常亢進の治療のために、さらにＩＩ型糖尿病もしくはインスリン非依存性糖尿病の治療のために、異脂肪血症およびメタボリック症候群の治療のために、ヒトまたは獣医学における薬物として使用することができる。したがって、本発明による式（Ｉ）の化合物は、肥満および肥満に伴うリスク、特に心血管リスクの治療に有用である。
【０１００】
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、胃腸障害、下痢性疾患、潰瘍、嘔吐、膀胱および尿障害、内分泌起因の障害、心臓血管疾患、低血圧、出血性ショック、感染性ショック、慢性肝硬変、肝臓脂肪症、脂肪性肝炎、喘息、レイノー症候群、緑内障、生殖障害、妊娠早期中絶、早産、炎症現象、免疫系疾患、特に、自己免疫疾患およびリウマチ様関節炎などの神経炎症疾患、反応性関節炎、髄鞘脱落に帰着する疾患、多発性硬化症、脳炎などの感染性およびウィルス性疾患、脳卒中の治療における薬物として、さらに抗癌化学療法、ギランバレー症候群ならびに骨疾患および骨粗鬆症の治療のための薬物として使用することができる。
【０１０１】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、精神病性障害、特に、統合失調症、多動児における注意欠陥多動性障害（ＡＨＤ）；食欲および肥満障害；記憶および認知障害；アルコール依存症、ニコチン依存症（すなわち、アルコール離脱症状およびタバコ離脱症状）を治療するために最も特に有用である。
【０１０２】
より具体的には、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、代謝異常、胃腸障害、炎症現象、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症およびニコチン依存症の治療および予防において有用である。
【０１０３】
この態様の１つによれば、本発明は、上記の障害および疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物または水和物の使用に関する。
【０１０４】
別の態様によれば、本発明は、有効成分として、本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１種の化合物の有効量、前記化合物の溶媒和物または水和物および少なくも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１０５】
前記賦形剤は、薬剤形状および所望の投与方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０１０６】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、上記の障害または疾患の予防または治療のために、上記の式（Ｉ）の有効成分または可能なこの溶媒和物もしくは水和物を、標準の医薬品賦形剤と混合して、単位投与形態でヒトおよび動物に投与することができる。
【０１０７】
適切な単位投与形態は、経口投与形態（錠剤、軟もしくは硬ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶剤または懸濁剤など）、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻腔内の投与形態、吸入、外用、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態ならびにインプラントを含む。外用投与のために、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、ポマードまたはローションとして使用することができる。
【０１０８】
例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含み得る。
本発明による化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース：６．０ｍｇ
コーンスターチ：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
【０１０９】
経口経路を通して、１日あたり投与される有効成分の用量は、１回または複数回の用量摂取において、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１１０】
より高用量またはより低用量が適切である特定の場合が存在する可能性があり、そのような用量は、本発明の範囲を逸脱しない。一般の慣例によれば、各患者に適した用量は、投与方法、前記患者の体重および反応によって医師により決定される。
【０１１１】
また、別の態様によれば、本発明は、上記の病態の治療法に関し、この治療法は、本発明による化合物、または水和物もしくは溶媒和物の有効量の患者への投与を含む。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジアリールオキサゾールカルボキサミド誘導体は、特許出願ＷＯ２００５／０８０３５７およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００５年、１５、１４４１ページにカンナビノイド受容体の調節物質として記載されており；ジアリールチアゾールカルボキサミド誘導体は、特許出願ＷＯ２００３／０７８４１３およびＷＯ２００４／０５８２５５、ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年，４８、１８２３ページに記載されている。
【０００３】
特許出願ＷＯ２００６／０７４４４５は、カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体に対する活性を有する、様々な複素環式化合物（特にチアゾールおよびオキサゾール誘導体）について記載している。
【発明の開示】
【０００４】
今、カンナビノイドＣＢ１受容体に対するアンタゴニスト特性を有する新規な複素環式誘導体が発見された。
【０００５】
本発明の１つの主題は、以下の式に相当する化合物である。
【０００６】
【化５】
［上記式において、
Ｘは、次式の基を表し；
【０００７】
【化６】
Ｙは、酸素原子またはイオウ原子を表し；
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ２は、
（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換されたＣ３−Ｃ１２非芳香族炭素環基；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで炭素環上で１回もしくは複数回置換されたＣ３−Ｃ１２非芳香族炭素環基で置換されたメチル；
非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキオキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から；またはフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルもしくはピラゾリル基（前記基は、非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または複数回置換されている。）から独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたフェニル；
メチル上で非置換であるまたは１つもしくは２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基でメチル上で置換され、フェニル上で非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から独立に選択された１つもしくは複数の置換基でフェニル上で置換されたフェノキシメチル；
非置換であるまたはハロゲン原子、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から独立に選択された置換基によってフェニル上で１回もしくは複数回置換された；または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択された１つもしくは２つの同じもしくは異なる基でα−置換されたベンジル；
ベンジヒドリルまたはベンズヒドリルメチル基；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフチル；
ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリルまたはチエニル基（前記基は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはトリフルオロメチル基から独立に選択された１つもしくは複数の置換基によって置換されている。）；
非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたインドリル；
非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたベンゾフリル
を表し；
Ｒ３は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基およびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたフェニルを表し；
Ｒ４は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基およびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたフェニルを表し；
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
ｎは、０、１または２を表し；
Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
ただし、Ｘが−ＣＯ−またはＣＯＮＲ５−基を表すとき、Ｒ２は、
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換されたＣ４−Ｃ７非芳香族炭素環基；
非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびトリフルオロメチル基から、または１−ピロリルもしくは１−ピラゾリル基から独立に選択された置換基で１回または複数回置換されたフェニル；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換された１，２，３，４−テトラナフタレン；
ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリルまたはチエニル基（前記基は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはトリフルオロメチル基から独立に選択された１つもしくは複数の置換基で置換されている。）；
非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたインドリル；
非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたベンゾフリル
以外である。］
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、さらにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を成す。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち１つもしくは複数の水分子または溶媒との会合または組合せの形態で存在することができる。そのような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を成す。
【００１０】
「ハロゲン原子」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素原子を意味する。
【００１１】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」および「（Ｃ１−Ｃ７）アルキル」という用語は、それぞれメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルまたはヘプチル基などの、１個から４個の炭素原子またはそれぞれ１個から７個の炭素原子の直鎖または分枝のアルキル基を意味する。
【００１２】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第二ブトキシまたは第三ブトキシ基などの、１個から４個の炭素原子の直鎖または分枝のアルコキシ基を意味する。
【００１３】
「（Ｃ３−Ｃ１２）非芳香族炭素環基」という用語は、単環式基または融合もしくは架橋した二環式もしくは三環式基を意味し；「単環式基」という用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの、シクロアルキルを意味し（ここでは、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基が好ましい。）；「融合または架橋した二環式または三環式基」という用語は、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルまたはアダマンチルを意味する。
【００１４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、−Ｙ−が酸素原子を表す式（Ｉ）のオキサゾール−およびＹ−がイオウ原子を表す式（Ｉ）のチアゾールについて言及する。
【００１５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、
−Ｘ−が−ＣＯ−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が式（Ｉ）の化合物の定義の通りである式（ＩＡ）の化合物；
−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が式（Ｉ）の化合物の定義の通りである式（ＩＢ）の化合物；
−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が式（Ｉ）の化合物の定義の通りである式（ＩＣ）の化合物；
−Ｘ−が−ＣＳＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が式（Ｉ）の化合物の定義の通りである式（ＩＤ）の化合物
について言及する。
【００１６】
より具体的には、
Ｙが酸素原子を表し、Ｘが−ＣＯ−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が（Ｉ）の定義の通りである式（ＩＡ）のオキサゾール；
Ｙがイオウ原子を表し、Ｘが−ＣＯ−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が（Ｉ）の定義の通りである式（ＩＡ）のチアゾール；
Ｙがイオウ原子を表し、Ｘが−ＳＯ２−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が（Ｉ）の定義の通りである式（ＩＢ）のオキサゾール；
Ｙがイオウ原子を表し、Ｘが−ＳＯ２−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が（Ｉ）の定義の通りである式（ＩＢ）のチアゾール；
Ｙが酸素原子を表し、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が（Ｉ）の定義の通りである式（ＩＣ）のオキサゾール；
Ｙがイオウ原子を表し、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が（Ｉ）の定義の通りである式（ＩＣ）のチアゾール；
Ｙが酸素原子を表し、Ｘが−ＣＳＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が（Ｉ）の定義の通りである式（ＩＤ）のオキサゾール；
Ｙがイオウ原子を表し、Ｘが−ＣＳＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が（Ｉ）の定義の通りである式（ＩＥ）のチアゾール
について言及する。
【００１７】
本発明の主題である化合物の中で、好ましい化合物は、
Ｒ１が水素原子を表し、
Ｒ２が（Ｉ）の定義の値のうちの１つを有し；
Ｒ３およびＲ４が２，４−ジクロロフェニルおよび４−クロロフェニル、２−クロロフェニルおよび４−クロロフェニルまたは２，４−ジクロロフェニルおよび４−メトキシフェニルを表す式（Ｉ）の化合物およびその水和物または溶媒和物である。
【００１８】
特に最も好ましい化合物は、置換基Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が上記の定義の通りであり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ベンズヒドリルメチル基から選択された基を表す式（Ｉ）の化合物およびその水和物または溶媒和物である。
【００１９】
また、好ましい化合物は、置換基Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が上記の定義の通りであり、Ｒ２が、
ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立に選択された置換基で１回または複数回置換されたフェニル；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されたピラゾリル基；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換された２−インドリル基
から選択された基を表す式（ＩＢ）および（ＩＤ）の化合物およびその水和物または溶媒和物である。
【００２０】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、
次式の化合物を
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の定義の通りである。）
式（ＩＡ）の化合物（式中、−Ｘ−は−ＣＯ−基を表す。）を調製する必要があるとき、次式の酸もしくはこの酸の機能的誘導体
ＨＯＯＣ−Ｒ２ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は、式（ＩＡ）の化合物の定義の通りである。）
により処理する；または
式（ＩＢ）の化合物（式中、−Ｘ−は−ＳＯ２−基を表す。）を調製する必要があるとき、
次式のハロゲン化スルホニル
Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ２ （ＩＶ）
（式中、Ｒ２は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の定義の通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。）
により処理する；または
式（ＩＣ）の化合物（式中、−Ｘ−は−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表す。）を調製する必要があるとき、
次式のハロホルメート
ＨａｌＣＯＯＡｒ （Ｖ）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ａｒは、フェニルまたは４−ニトロフェニルを表す。）
により処理し、次式の中間体化合物を得、
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の定義の通りである。）この中間体を次いで次式のアミン
ＨＮ（Ｒ５）Ｒ２ （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ２およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物の定義の通りである。）
と反応させる；または
式（ＩＤ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＣＳＮＨ−基を表す。）を調製する必要があるとき、
イソチオシアネート
Ｒ２Ｎ＝Ｃ＝Ｓ （ＶＩＩＩ）
により処理する
ことを特徴とする方法に従って調製することができる。
【００２１】
必要に応じて、式（ＩＣ）または式（ＩＤ）の化合物（式中、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）は、式（Ｉ）に相当する化合物（式中、Ｒ５は、水素原子を表す。）に対するアルキル化反応を通して調製することができる。
【００２２】
場合によって、式（Ｉ）の化合物を、その酸付加塩に置き換える。
【００２３】
式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）自体の酸と処理するとき、この方法は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）またはテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）などのペプチド化学において使用されるカップリング剤の存在下の、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下において、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中において、−１０℃と溶媒の還流温度の間の温度にて実施される。
【００２４】
酸（ＩＩＩ）の機能的誘導体として、酸塩化物、無水物、混合無水物、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル（ここでアルキルは、直鎖または分枝である。）および活性化エステル（例えばｐ−ニトロフェニルエステル）を使用することができる。
【００２５】
したがって、本発明による方法において、式（ＩＩＩ）の酸と塩化チオニルまたは塩化オキサリルを反応させることよって得られた酸塩化物を、塩素化溶剤（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒中において、不活性雰囲気下で、０℃と室温の間の温度で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンなどの三級アミンの存在下において、式（ＩＩ）の化合物と反応させることもできる。
【００２６】
一変形は、式（ＩＩＩ）の酸の混合無水物を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、クロロギ酸エチルを式（ＩＩＩ）の酸と反応させることによって調製し、ジクロロメタンなどの溶媒中において、不活性雰囲気下、室温で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、これを式（ＩＩ）の化合物と反応させることからなる。
【００２７】
式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）のハロゲン化スルホニルで処理するとき、この方法は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中において、室温と溶媒の還流温度の間の温度にて実施される。
【００２８】
式（ＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）のハロホルメートで処理するとき、この方法は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中において、０℃と室温の間の温度に実施される。このように得られた式（ＶＩ）の中間化合物を、次に、ジクロロメタンなどの溶媒中において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、式（ＶＩＩ）のアミンと反応させる。
【００２９】
この方法の一変形によれば、式（ＩＣ）の化合物［式中、−Ｘ−は、−ＣＯＮ（Ｒ５）−基（Ｒ５＝Ｈ）を表す。］は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中において、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、式（ＩＩ）の化合物を、式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩＩ）のイソシアネートと反応させることにより調製することができる。
【００３０】
この方法の別の変形によれば、式（ＩＣ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表す。）は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中において、０℃と室温の間の温度で、式（ＩＩ）の化合物を、式ＣｌＣＯＮ（Ｒ５）Ｒ２（ＩＸ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００３１】
また、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｒ５≠ＨのＩＣ）、（Ｒ５≠ＨのＩＤ）の化合物（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）を、当業者に公知の方法から選択される方法（ハロゲン化アルキルによるアルキル化など）により、式（Ｉ）の相当する化合物（式中、Ｒ１は、水素原子を表す。）から調製することができる。
【００３２】
このように得られた式（Ｉ）の化合物を、反応媒質から次いで分離し、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーによる標準的方法に従って精製することができる。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物を、以下の反応スキームに従って調製することができる。
【００３４】
【化９】
【００３５】
式（ＩＸ）のエステルを、国際特許出願ＷＯ２００５／０８０３５７またはＷＯ２００３／０７８４１３に記載の方法に従って調製する。ステップａ１において、ＬｉＡｌＨ４またはＬｉＢＨ４などの還元剤を使用する。ステップｂ１において、ＰＣｌ５が、塩素化剤として使用される。最後に、ステップｃ１において、式（ＩＩ）の化合物を調製するために、カリウムフタルイミド、次にヒドラジン水和物を反応させる。
【００３６】
必要に応じて、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、水素原子を表す。）を、例えば、アルキル化剤による反応、還元的媒質中におけるアルデヒドによる還元的アミノ化または酸塩化物によるアシル化、その後の還元などの当業者に公知の方法を用いて、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）に変換することができる。
【００３７】
優先的に、式（ＩＩ）のオキサゾールを、以下の反応スキームに従って調製する。
【００３８】
【化１０】
【００３９】
式（ＸＩＩ）の化合物は、公知であるまたは例えば国際特許出願ＷＯ２００３／００７８８７に記載の方法などの公知の方法により調製する。ステップａ２において、臭素化は、例えば、ベンゼンもしくはジクロロメタンなどの溶媒中の臭素の作用により、またはテトラヒドロフラン中の三臭化トリメチルフェニルアンモニウムの作用により実施することができる。ステップｂ２において、フタルイミド誘導体を反応させる。酢酸（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）のセシウム塩。中間体として得られた式（ＸＶ）の化合物を、ステップｃ２において、酢酸アンモニウムで処理し、式（ＸＶＩ）のオキサゾール誘導体を形成させる。ステップｄ２において、ヒドラジンの作用により、式（ＩＩ）の化合物を調製できる。
【００４０】
優先的に、式（ＩＩ）のチアゾールを、以下の反応スキームに従って調製する。
【００４１】
【化１１】
【００４２】
ステップａ３において、チアゾールを、式（ＸＩＩＩ）の化合物に対する酢酸エチルアミノ（チオキソ）の作用により形成させる。次に、このプロセスをスキーム１について前述のように実施する。
【００４３】
続く実施例は、本発明による特定の化合物の調製法について述べる。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、単に例示するものである。これらの調製法および実施例では、以下の略語を使用する。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＡｅＯＨ：酢酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＰｙＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム
ＴＢＴＵ：テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ｒｔ：室温
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。
【００４４】
本発明による化合物を、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）の組合せによって分析する。分子ピーク（ＭＨ＋）および保持時間（ｔ）（分）を測定する。
【００４５】
条件ＭＳ２
ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）を、３０℃で、流速０．８ｍｌ／分で使用する。
【００４６】
溶出剤は、以下の通り構成される。
【００４７】
溶媒Ａ：０．０２５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液；
溶媒Ｂ：０．０２５％ＴＦＡアセトニトリル溶液。
【００４８】
【表１】
【００４９】
ＵＶ検出は、２１０と４００ｎｍの間でダイオードアレイ検出器を用いて実施し、質量検出は、ポジティブＥＳＩ化学イオン化モードにおいて実施する。
【００５０】
条件ＭＳ５
ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）を、流速１ｍｌ／分で使用する。
【００５１】
溶出剤は、以下の通り構成される。
溶媒Ａ：０．０２５％ＴＦＡ水溶液、
溶媒Ｂ：０．０２５％ＴＦＡアセトニトリル溶液。
【００５２】
【表２】
【００５３】
ＵＶ検出は、２１０と４００ｎｍの間でダイオードアレイ検出器を用いて実施し、質量検出は、ポジティブＥＳＩモードにおいて実施する。
【００５４】
条件ＭＳ４
Ｔｏｓｏｈａａｓ ＴＳＫゲルスーパーＯＤＳカラム（４．６×５ｍｍ、２μｍ）、流速２．７５ｍｌ／分で使用する。
【００５５】
溶出剤は、以下の通り構成される。
溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；
溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液。
【００５６】
【表３】
【００５７】
ＵＶ検出は、２１０と４００ｎｍの間でダイオードアレイ検出器を用いて実施し、質量検出は、ポジティブＥＳＩ化学イオン化モードにおいて実施する。
【００５８】
条件Ａ
シンメトリーＣ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ）を、３０℃、流速０．４ｍｌ／分で使用する。
【００５９】
溶出剤は、以下の通り構成される。
溶媒Ａ：ｐＨ３．１５の０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液；
溶媒Ｂ：０．００５％ＴＦＡアセトニトリル溶液。
【００６０】
【表４】
【００６１】
ＵＶ検出は、λ２２０ｎｍで実施し、質量検出は、ポジティブＥＳＩ化学イオン化モードにおいて実施する。
【００６２】
調製
１．Ｙ＝Ｏの式（ＩＩ）の化合物の調製
調製１．１
１−（４−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）メタナンアミン。
【００６３】
Ａ）２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノン。
三臭化フェニルトリメチルアンモニウム２９．５４ｇを、１−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノン２０．８３ｇのＴＨＦ溶液に加える。均一溶液を、室温で１時間１５分撹拌する。反応媒質を、濾過し、乾燥するまで濃縮する。粗反応生成物を、ジクロロメタンに溶解し、水、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、次に水で連続して洗浄する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸留することにより乾燥するまで濃縮する。生成物を、ゆっくりと結晶する油の形態で得る。結晶を、エタノールの最小量で洗浄し、予期された生成物を得る。
【００６４】
Ｂ）酢酸（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）のセシウム塩。
酢酸（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）１５ｇを、炭酸セシウム１１．９ｇのＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ混合物（１０／１、ｖ／ｖ）に溶解する。混合物を、室温で１時間撹拌する。反応媒質を、乾燥するまで濃縮し、アセトンに溶解し、蒸発乾固する（３回）。次に、粗成生物を、アセトンから再結晶化させる。結晶を濾過し、氷冷アセトンで洗浄した後、予期された生成物を収率９７％で得る。
【００６５】
Ｃ）２−（（４−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン。
ステップＢで調製したセシウム塩４０．９ｇを、ステップＡで得たブロモケトン２４．６ｇのＤＭＦ（３００ｍｌ）溶液にへらで加える。混合物を室温で４８時間撹拌する。得られた混合物を、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３（１Ｍ）で抽出する。混合物を濾過する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固し、次に沈殿物を水で洗浄し、エーテルですすぐ。有機相および沈殿物から得た固体を、混合し、混合物を、以下のステップにおいて現在の形態で使用する。
【００６６】
このように得られた中間体８．８ｇを、酢酸７０ｍｌに溶解し、次に酢酸アンモニウム７．３ｇを加える。混合物を、溶媒の還流温度で７時間撹拌する。次に、均一混合物を、室温まで冷却することで、沈殿物を生成させる。混合物を濾過する。一方で、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。一方で、沈殿物をエーテルですすぐ。得られた生成物を、混合し、予期された化合物を得る。
【００６７】
Ｄ）１−（４−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）メタンアミン。
前ステップで得られたフタルイミド誘導体５．７４ｇを、エタノール（２００ｍｌ）に溶解し、５０℃で完全に溶解する。ヒドラジン一水和物２．４８ｍｌを加え、混合物を溶媒の還流温度で４時間維持し、次に反応媒質を室温まで冷却する。混合物を濾過し、沈殿物をエタノールですすぐ。濾液を濃縮し、次にエーテルに溶解する。第２の沈殿物を再度濾過し、エーテルですすぐ。濾液を１０％ＫＯＨ水溶液で洗浄する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。予期された生成物を、黄色がかった固体の形態で得る。
【００６８】
Ｙ＝Ｏの式（ＩＩ）での他の中間体を、後述する手順に従って調製した。
【００６９】
【表５】
【００７０】
２．Ｙ＝Ｓの式（ＩＩ）の化合物の調製
調製２．１
１−（４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）メタンアミン。
【００７１】
Ａ）２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン。
臭素２．５ｍｌを、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エタノンのジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に１滴ずつ加える。混合物を、室温で４時間撹拌する。反応媒質を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。予期された生成物を、ペンタンから沈殿させる（収率＝９４％）。
【００７２】
Ｂ）エチル４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート
前ステップで得られた誘導体１７ｇおよび酢酸エチルアミノ（チオキソ）９ｇを、エタノール１０ｍｌに懸濁する。混合物を、３０分後、５０℃でホモジナイズする。加熱を５０℃で６時間続ける。反応媒質を室温で２０分間撹拌する。次に沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄する。予期された生成物を固体の形態で得る（収率＝６２．４％）。
【００７３】
Ｃ）（４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）メタノール；
前ステップで得られた化合物３．１ｇを、無水ＴＨＦに溶解し、０℃まで冷却する。ＬｉＡＩＨ４２２２ｍｇを部分的に加える。不活性雰囲気下、０℃で１時間３０分撹拌した後、反応媒質を、０℃で連続して水２２２μｌ、ＮａＯＨ２２２μｌ溶液（４Ｎ）を撹拌しながら３０分間加え、その後に水２２２μｌを加えることにより中和させる。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過する。濾液を蒸発乾固し、予期された生成物を粗生成物の形態で得る（収率＝９０％）。
【００７４】
Ｄ）２−クロロメチル−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール；
前ステップで得られたアルコール誘導体７ｇを、ＤＣＭ３００ｍｌに溶解し、不化成雰囲気下で０℃まで冷却する。ＰＣｌ５３．９５ｇを部分的に１０分間かけて加える。０℃で１５分間撹拌した後、撹拌を室温で終夜続ける。反応媒質を、５％ＮＡＣｌ／氷混合物に注ぐ。混合物をＤＣＭで抽出する。混合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。予期された生成物を、粗生成物の形態で得る（収率＝９２％）。
【００７５】
Ｅ）２−（（４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン；
前ステップで得られたクロロ誘導体１３．５ｇを、無水ＤＭＦに溶解する。カリウム１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イデ９．４ｇを加え、混合物を６５℃で２０時間加熱する。次に不均質媒質を濾過し、沈殿物をエーテルですすぐ。濾液を蒸発乾固する。一方で、沈殿物を、水、ＮａＯＨ溶液（０．２Ｍ）、次に水で洗浄する（収率＝５４％）。一方で、残渣をＤＣＭに溶解し、連続してＮａＯＨ水溶液（０．２Ｍ）、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する（収率＝３７％）。
【００７６】
２つの画分を混合し、予期された生成物を得る。
【００７７】
Ｆ）１−（４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）メタンアミン。
前ステップで得られたフタルイミド誘導体９．５ｇを、エタノール（３００ｍｌ）に懸濁した後、ヒドラジン水和物（１．５２ｍｌ）を加える。混合物を、溶媒の還流温度で４時間加熱する。反応媒質を室温まで冷却する。不均一媒質を濾過する。濾液を乾燥するまで濃縮し、エタノールに溶解する。もう一度、不均一になっている媒質を濾過する。濾液を連続してＮａＯＨ（０．２Ｍ、３Ｘ）、次に水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して予期された生成物を得る（収率＝６７％）。
【００７８】
Ｙ＝Ｓの式（ＩＩ）の他の中間体を、上記の手順に従って調製した。
【００７９】
【表６】
【実施例１】
【００８０】
式（Ｉ）の化合物（式中、−Ｘ−＝−ＣＯ−）を、後述するプロセスに従ってコンビナトリアルケミストリーにより調製する。
【００８１】
式（ＩＩＩ）のカルボン酸を、ＤＩＰＥＡの３当量の存在下において、０．２５Ｍの濃度までＤＭＦに溶解する。これらの溶液１２０μｌを、各２ｍｌのウェルに入れ、０．２５Ｍの濃度のＴＢＴＵのＤＭＦ溶液１２０μｌを加える。０．１Ｍの濃度の式（ＩＩ）のメチルアミンを含むＤＭＦ溶液３００μｌおよびＤＩＰＥＡの３当量を、各ウェルに加える。プレートをｒｔで１６時間振盪し、次に蒸発させる。各ウェルにおいて生成した生成物を、ＥｔＯＡｃ５００μｌに溶解し、次に０．１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３４００μｌを加え、プレートを振盪する。沈降による相の分離後、水相４３０μｌを廃棄し、次に５％ＮａＣｌ３００μｌを加え、プレートを振盪する。次に水相３５０μｌを廃棄し、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳによる分析のために２０μｌを取り、残りを真空下で蒸発させ、予期された化合物を得る。
【実施例２】
【００８２】
式（Ｉ）の化合物（式中、−Ｘ−＝−ＣＯＮＨ−）を、後述するプロセスに従ってコンビナトリアルケミストリーにより調製する。
【００８３】
式（ＩＩ）の化合物を、ＤＩＰＥＡの３当量の存在下において、０．１Ｍの濃度までＤＭＦに溶解する。これらの溶液３００μｌを、各２ｍｌのウェルに入れ、０．２５Ｍの濃度の式（ＶＩＩＩ）のイソシアネート化合物を含むＴＨＦ溶液１２０μｌを加える。プレートをｒｔで１６時間振盪する。各ウェルにおいて生じた生成物を、ＥｔＯＡｃ５００μｌを加えることにより溶解し、０．１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３４００μｌを加え、プレートを振盪する。沈降による相の分離後、水相４３０μｌを廃棄し、５％ＮａＣｌ３００μｌを加え、プレートを振盪する。沈降による相の分離後、水相３５０μｌを廃棄し、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳによる分析のために２０μｌを取り、残りを真空下で蒸発させ、予期された化合物を得る。
【実施例３】
【００８４】
式（Ｉ）の化合物（式中、−Ｘ−＝−ＳＯ２−）を、後述するプロセスに従ってコンビナトリアルケミストリーにより調製する。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物を、ＤＩＰＥＡの３当量の存在下において、０．１Ｍの濃度までＤＭＦに溶解する。これらの溶液３００μｌを、各２ｍｌのウェルに入れ、０．２５Ｍの濃度の式（ＩＶ）の相当する塩化スルホニルを含むＴＨＦ溶液１２０μｌを加える。プレートをｒｔで１６時間振盪し、次に蒸発させる。
【００８６】
各ウェルにおいて生じた生成物を、ＥｔＯＡｃ５００μｌを加えることにより溶解し、０．１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３４００μｌを加え、プレートを振盪する。沈降による相の分離後、水相４３０μｌを廃棄し、５％ＮａＣｌ３００μｌを加え、プレートを振盪する。沈降による相の分離後、水相３５０μｌを廃棄し、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳによる分析のために２０μｌを取り、残りを真空下で蒸発させ、予期された化合物を得る。
【００８７】
続く表は、本発明による多くの化合物の化学構造および物理的性質を例示する。これらの表において、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎＰｒおよびｔＢｕは、それぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよび第三ブチル基を例示する。
【００８８】
【表７】
【００８９】
【表８】
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４年、３５０、２４０−２４４ページ）に記載の実験的条件下で、ＣＢ１カンナビノイド受容体に対する非常に良好なインビトロでの親和性（ＩＣ５０≦５×１０−７Ｍ）を示す。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物のアンタゴニストの性質を、Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０、１３９７３−１３９８０ページ、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、２７８、８７１−８７８ページおよびＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、２７２、２２３３０−２２３３９ページに記載のアデニル酸シクラーゼ阻害モデルにおいて得られた結果によって示した。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の毒性は、これらの薬物としての使用と一致する。
【００９３】
したがって、別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または代わりに式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含む、ヒトまたは獣医学のための薬物である。
【００９４】
したがって、本発明による化合物は、ヒトおよび動物におけるＣＢ１カンナビノイド受容体が関わる疾患の治療または予防に使用することができる。
【００９５】
例えば、制限されることなく、式（Ｉ）の化合物は、特に、不安、うつ病、気分障害、不眠、せん妄障害、強迫性障害、精神病一般、統合失調症、多動児（ＭＢＤ）における注意欠陥多動性障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＡＨＤ）を含む精神障害の治療薬として、さらに特に、アルコール依存症およびニコチン依存症を含む物質乱用および／または物質依存の場合における向精神物質の使用に伴う障害の治療のための向精神薬として有用である。
【００９６】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、片頭痛、ストレス、心因性疾患、パニック発作、てんかん、運動障害、特に、ジスキネジーまたはパーキンソン病、振戦および筋緊張異常の治療のための薬物として使用することができる。
【００９７】
また、本発明による式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療、特に、老年性認知症およびアルツハイマー病の治療薬として、さらに注意または意識障害の治療における薬物として使用することができる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血、頭部外傷の治療、ならびに舞踏病、ハンチントン舞踏病およびツレット症候群を含む急性または慢性神経変性疾患の治療における神経保護薬として有用であり得る。
【００９８】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、神経因性疼痛、急性末梢性疼痛、炎症に起因する慢性痛などの疼痛の治療における薬物として使用することができる。
【００９９】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害（ａｐｐｅｔｅｎｃｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（砂糖、含水炭素、薬物、アルコールまたはあらゆる食欲をそそる物質に対する欲求）ならびに／または摂食行動障害の治療における、特に、肥満もしくは食欲異常亢進の治療のために、さらにＩＩ型糖尿病もしくはインスリン非依存性糖尿病の治療のために、異脂肪血症およびメタボリック症候群の治療のために、ヒトまたは獣医学における薬物として使用することができる。したがって、本発明による式（Ｉ）の化合物は、肥満および肥満に伴うリスク、特に心血管リスクの治療に有用である。
【０１００】
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、胃腸障害、下痢性疾患、潰瘍、嘔吐、膀胱および尿障害、内分泌起因の障害、心臓血管疾患、低血圧、出血性ショック、感染性ショック、慢性肝硬変、肝臓脂肪症、脂肪性肝炎、喘息、レイノー症候群、緑内障、生殖障害、妊娠早期中絶、早産、炎症現象、免疫系疾患、特に、自己免疫疾患およびリウマチ様関節炎などの神経炎症疾患、反応性関節炎、髄鞘脱落に帰着する疾患、多発性硬化症、脳炎などの感染性およびウィルス性疾患、脳卒中の治療における薬物として、さらに抗癌化学療法、ギランバレー症候群ならびに骨疾患および骨粗鬆症の治療のための薬物として使用することができる。
【０１０１】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、精神病性障害、特に、統合失調症、多動児における注意欠陥多動性障害（ＡＨＤ）；食欲および肥満障害；記憶および認知障害；アルコール依存症、ニコチン依存症（すなわち、アルコール離脱症状およびタバコ離脱症状）を治療するために最も特に有用である。
【０１０２】
より具体的には、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、代謝異常、胃腸障害、炎症現象、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症およびニコチン依存症の治療および予防において有用である。
【０１０３】
この態様の１つによれば、本発明は、上記の障害および疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物または水和物の使用に関する。
【０１０４】
別の態様によれば、本発明は、有効成分として、本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１種の化合物の有効量、前記化合物の溶媒和物または水和物および少なくも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１０５】
前記賦形剤は、薬剤形状および所望の投与方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０１０６】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、上記の障害または疾患の予防または治療のために、上記の式（Ｉ）の有効成分または可能なこの溶媒和物もしくは水和物を、標準の医薬品賦形剤と混合して、単位投与形態でヒトおよび動物に投与することができる。
【０１０７】
適切な単位投与形態は、経口投与形態（錠剤、軟もしくは硬ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶剤または懸濁剤など）、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻腔内の投与形態、吸入、外用、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態ならびにインプラントを含む。外用投与のために、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、ポマードまたはローションとして使用することができる。
【０１０８】
例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含み得る。
本発明による化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース：６．０ｍｇ
コーンスターチ：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
【０１０９】
経口経路を通して、１日あたり投与される有効成分の用量は、１回または複数回の用量摂取において、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１１０】
より高用量またはより低用量が適切である特定の場合が存在する可能性があり、そのような用量は、本発明の範囲を逸脱しない。一般の慣例によれば、各患者に適した用量は、投与方法、前記患者の体重および反応によって医師により決定される。
【０１１１】
また、別の態様によれば、本発明は、上記の病態の治療法に関し、この治療法は、本発明による化合物、または水和物もしくは溶媒和物の有効量の患者への投与を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態の、次式に相当する化合物。
【化１】
［上記式において、
Ｘは、次式の基を表し；
【化２】
Ｙは、酸素原子またはイオウ原子を表し；
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ２は、
（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換されたＣ３−Ｃ１２非芳香族炭素環基；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで炭素環上で１回もしくは複数回置換されたＣ３−Ｃ１２非芳香族炭素環基で置換されたメチル；
非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から；またはフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルもしくはピラゾリル基（前記基は、非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または複数回置換されている。）から独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたフェニル；
メチル上で非置換であるまたは１つもしくは２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基でメチル上で置換され、フェニル上で非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から独立に選択された１つもしくは複数の置換基でフェニル上で置換されたフェノキシメチル；
非置換であるまたはハロゲン原子、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から独立に選択された置換基によってフェニル上で１回もしくは複数回置換された；または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択された１つもしくは２つの同じもしくは異なる基でα−置換されたベンジル；
ベンジヒドリルまたはベンズヒドリルメチル基；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル；
ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリルまたはチエニル基（前記基は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立に選択された１つもしくは複数の置換基によって置換されている。）；
非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換された２−インドリル；
非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたベンゾフリル
を表し；
Ｒ３は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基およびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたフェニルを表し；
Ｒ４は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基、およびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたフェニルを表し；
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
ｎは、０、１または２を表し；
Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
ただし、Ｘが−ＣＯ−またはＣＯＮＲ５−基を表すとき、Ｒ２は、
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換されたＣ４−Ｃ７非芳香族炭素環基；
非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびトリフルオロメチル基から、または１−ピロリルもしくは１−ピラゾリル基から独立に選択された置換基で１回または複数回置換されたフェニル；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフチル；
ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリルまたはチエニル基（前記基は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立に選択された１つもしくは複数の置換基で置換されている。）；
非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたインドリル；
非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたベンゾフリル
以外である。］
【請求項２】
塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態の、−Ｙ−が酸素原子を表す式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態の、−Ｙ−がイオウ原子を表す式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態の、−Ｘ−が−ＣＯ−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が式（Ｉ）の化合物の定義の通りである式（ＩＡ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態の、−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が式（Ｉ）の化合物の定義の通りである式（ＩＢ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態の、−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が式（Ｉ）の化合物の定義の通りである式（ＩＣ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態の、−Ｘ−が−ＣＳＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が式（Ｉ）の化合物の定義の通りである式（ＩＤ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
次式の化合物を
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の定義の通りである。）
式（ＩＡ）の化合物（式中、−Ｘ−は−ＣＯ−基を表す。）を調製する必要があるとき、次式の酸もしくはこの酸の機能的誘導体
ＨＯＯＣ−Ｒ２ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は、式（ＩＡ）の化合物の定義の通りである。）
により処理する；または
式（ＩＢ）の化合物（式中、−Ｘ−は−ＳＯ２−基を表す。）を調製する必要があるとき、
次式のハロゲン化スルホニル
Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ２ （ＩＶ）
（式中、Ｒ２は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の定義の通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。）
により処理する；または
式（ＩＣ）の化合物（式中、−Ｘ−は−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表す。）を調製する必要があるとき、
次式のハロホルメート
ＨａｌＣＯＯＡｒ （Ｖ）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ａｒは、フェニルまたは４−ニトロフェニルを表す。）
により処理し、次式の中間体化合物を得、
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の定義の通りである。）この中間体を次いで次式のアミン
ＨＮ（Ｒ５）Ｒ２ （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ２およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物の定義の通りである。）
と反応させる；または
式（ＩＤ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＣＳＮＨ−基を表す。）を調製する必要があるとき、
イソチオシアネート
Ｒ２Ｎ＝Ｃ＝Ｓ （ＶＩＩＩ）
により処理する
ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の水和物もしくは溶媒和物およびさらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
食欲障害、代謝異常、胃腸障害、炎症現象、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症およびニコチン依存症を治療または予防するための薬物調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態の、次式に相当する化合物。
【化１】
［上記式において、
Ｘは、次式の基を表し；
【化２】
Ｙは、酸素原子またはイオウ原子を表し；
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ２は、
（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換されたＣ３−Ｃ１２非芳香族炭素環基；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで炭素環上で１回もしくは複数回置換されたＣ３−Ｃ１２非芳香族炭素環基で置換されたメチル；
非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から；またはフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルもしくはピラゾリル基（前記基は、非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または複数回置換されている。）から独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたフェニル；
メチル上で非置換であるまたは１つもしくは２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基でメチル上で置換され、フェニル上で非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から独立に選択された１つもしくは複数の置換基でフェニル上で置換されたフェノキシメチル；
非置換であるまたはハロゲン原子、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から独立に選択された置換基によってフェニル上で１回もしくは複数回置換された；または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択された１つもしくは２つの同じもしくは異なる基でα−置換されたベンジル；
ベンジヒドリルまたはベンズヒドリルメチル基；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル；
ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリルまたはチエニル基（前記基は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立に選択された１つもしくは複数の置換基によって置換されている。）；
非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換された２−インドリル；
非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたベンゾフリル
を表し；
Ｒ３は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基およびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたフェニルを表し；
Ｒ４は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基、およびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたフェニルを表し；
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
ｎは、０、１または２を表し；
Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
ただし、Ｘが−ＣＯ−またはＣＯＮＲ５−基を表すとき、Ｒ２は、
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換されたＣ４−Ｃ７非芳香族炭素環基；
非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノおよびトリフルオロメチル基から、または１−ピロリルもしくは１−ピラゾリル基から独立に選択された置換基で１回または複数回置換されたフェニル；
非置換であるまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフチル；
ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリルまたはチエニル基（前記基は、非置換であるまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立に選択された１つもしくは複数の置換基で置換されている。）；
非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたインドリル；
非置換であるまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択された置換基で１回もしくは複数回置換されたベンゾフリル
以外である。］
【請求項２】
塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態の、−Ｙ−が酸素原子を表す式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態の、−Ｙ−がイオウ原子を表す式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態の、−Ｘ−が−ＣＯ−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が式（Ｉ）の化合物の定義の通りである式（ＩＡ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態の、−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が式（Ｉ）の化合物の定義の通りである式（ＩＢ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態の、−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が式（Ｉ）の化合物の定義の通りである式（ＩＣ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態の、−Ｘ−が−ＣＳＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が式（Ｉ）の化合物の定義の通りである式（ＩＤ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
次式の化合物を
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の定義の通りである。）
式（ＩＡ）の化合物（式中、−Ｘ−は−ＣＯ−基を表す。）を調製する必要があるとき、次式の酸もしくはこの酸の機能的誘導体
ＨＯＯＣ−Ｒ２ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は、式（ＩＡ）の化合物の定義の通りである。）
により処理する；または
式（ＩＢ）の化合物（式中、−Ｘ−は−ＳＯ２−基を表す。）を調製する必要があるとき、
次式のハロゲン化スルホニル
Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ２ （ＩＶ）
（式中、Ｒ２は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の定義の通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。）
により処理する；または
式（ＩＣ）の化合物（式中、−Ｘ−は−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表す。）を調製する必要があるとき、
次式のハロホルメート
ＨａｌＣＯＯＡｒ （Ｖ）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ａｒは、フェニルまたは４−ニトロフェニルを表す。）
により処理し、次式の中間体化合物を得、
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の定義の通りである。）この中間体を次いで次式のアミン
ＨＮ（Ｒ５）Ｒ２ （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ２およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物の定義の通りである。）
と反応させる；または
式（ＩＤ）の化合物（式中、−Ｘ−は、−ＣＳＮＨ−基を表す。）を調製する必要があるとき、
イソチオシアネート
Ｒ２Ｎ＝Ｃ＝Ｓ （ＶＩＩＩ）
により処理する
ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の水和物もしくは溶媒和物およびさらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
食欲障害、代謝異常、胃腸障害、炎症現象、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症およびニコチン依存症を治療または予防するための薬物調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５１８４５３（Ｐ２００９−５１８４５３Ａ）
【公表日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４５０３７（Ｐ２００８−５４５０３７）
【出願日】平成１８年１２月１１日（２００６．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／００２６９５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６８８１５
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１１日（２００６．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／００２６９５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６８８１５
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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