誘導性ＮＯシンターゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体
式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｈｅｔ１及びＡが明細書中に記載の意味を有する化合物は新規の効果的なｉＮＯＳ阻害剤である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規のイミダゾピリジン誘導体に関する。
【０００２】
公知の背景技術
ドイツ国特許出願ＤＥ２５０４２５２号及び欧州特許出願ＥＰ０１２５７５６号においては、抗潰瘍活性を有する３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンが記載されている。国際出願ＷＯ００４９０１５号は、窒素酸化物の産生に対する阻害活性を有するピリジン化合物を記載している。
【０００３】
発明の開示
目下、以下に非常に詳細に説明する新規のヘテロアリール置換されたイミダゾピリジン誘導体が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００４】
こうして、本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化１】
［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンである］の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩に関する。
【０００６】
本発明による挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンである］の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【０００７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、特にエチル基及びメチル基である。
【０００８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のアルキレン基である。これに関して挙げられる例は、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基及びテトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基である。
【０００９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基である。本文中で挙げられる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、特にエトキシ基及びメトキシ基である。
【００１０】
モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は、窒素原子の他に、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジイソプロピルアミノ基が有利である。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。
【００１２】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素又は、有利には塩素又はフッ素である。Ｎ−オキシドは、Ｒ１によって置換されたピリジンでのＮ−オキシドを示す。
【００１３】
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基である。特に、Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和のヘテロアリール（複素芳香族）基である。
【００１４】
Ｈｅｔ１基の例は、場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されていてよく、かつこれらに制限されないが、例えばチオフェニル、フラニル、ピロリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサロイル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリジル及びピリミジニル並びにベンゾイミダゾリルであってよい。
【００１５】
Ｈｅｔ１基のより詳細な例としては、これらに制限されないが、例えばチオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、５−エチル−チオフェン−２−イル、４−メチル−フラン−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、５−フェニル−チオフェン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾキサゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１−メチル−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、６−トリフルオロメチル−インドール−２−イル、７−トリフルオロメチル−インドール−２−イル、５−メトキシ−インドール−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、ピラゾール−４−イルイミダゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、５−シアノ−チオフェン−２−イル、５−カルボキシ−チオフェン−２−イル、３−カルボキシ−チオフェン−２−イル、５−ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル、２−アセチル−チオフェン−３−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、４−クロロ−チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２，３−ジクロロ−ピリジン−４−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル、２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル、５，６−ジフルオロ−インドール−２−イル又は５−クロロ−インドール−２−イル、並びにベンゾイミダゾール−２−イル又は５−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イルであってよい。
【００１６】
本発明の第一の特定の態様（態様ａ）において、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基を指すか；又は特に
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和のヘテロアリール（複素芳香族）基を指すが、但し、それぞれの場合において、
態様ａの第一の下位態様では、Ｈｅ１はピリジン−３−イルではなく、かつ／又は
態様ａの第二の下位態様では、Ｈｅｔ１はピリジルではなく、かつ／又は
態様ａの第三の下位態様では、Ｈｅｔ１はＲ５により置換されたピリジン−３−イル（その際、Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである）ではなく、かつ／又は
態様ａの第四の下位態様では、ＨｅｔはＲ５により置換されたピリジル（その際、Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである）ではない。
【００１７】
本発明の第二の特定の態様（態様ｂ）において、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個、特に１又は２個のヘテロ原子を有する、単環式の、５員の不飽和のヘテロアリール（複素芳香族）基である。
【００１８】
本発明の第三の特定の態様（態様ｃ）において、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ２個の窒素原子を有する、単環式の、６員の不飽和ヘテロアリール（複素芳香族）基である。
【００１９】
本発明の第四の特定の態様（態様ｄ）において、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個、特に１又は２個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の、９又は１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基である。
【００２０】
本発明の第五の特定の態様（態様ｅ）において、
ＨｅｔはＲ３及び／又はＲ４により置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであるか、又は特に
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ４はハロゲンである。
【００２１】
本発明の第六の態様（態様ｆ）において、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、シアノ、フェニル、ジメチルアミノ、ホルミル、アセチル又はカルボキシルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサロイル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基又はイソキノリル基又はベンゾイミダゾリル基である。
【００２２】
本発明の第七の態様（態様ｇ）において、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、シアノ又はフェニルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサロイル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基又はイソキノリル基又はベンゾイミダゾリル基である。
【００２３】
本発明の第八の態様（態様ｈ）において、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はメチル、塩素、シアノ又はフェニルであり、かつ
Ｒ４はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基又はベンゾイミダゾリル基である。
【００２４】
本発明の第九の特定の態様（態様ｉ）において、
特定の態様ａによるＨｅｔ１は、例えばＲ３及びＲ４で置換されたピリジニルであるか、又は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されていてよく、かつこれらに制限されないが、例えばチオフェニル、フラニル、ピロリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサロイル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル及びピリミジニル並びにベンゾイミダゾリルであってよい。
【００２５】
本発明の第十の特定の態様（態様ｊ）において、特定の態様ａによるＨｅｔ１のより詳細な例として、例えばチオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、５−エチル−チオフェン−２−イル、４−メチル−フラン−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、５−フェニル−チオフェン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾキサゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１−メチル−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、６−トリフルオロメチル−インドール−２−イル、７−フルオロメチル−インドール−２−イル、５−メトキシ−インドール−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、５−シアノ−チオフェン−２−イル、５−カルボキシ−チオフェン−２−イル、３−カルボキシ−チオフェン−２−イル、５−ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル、２−アセチル−チオフェン−３−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、４−クロロ−チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２，３−ジクロロピリジン−４−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル、２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル、５，６−ジフルオロ−インドール−２−イル又は５−クロロ−インドール−２−イル並びにベンゾイミダゾール−２−イル又は５−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イルが挙げられる。
【００２６】
本発明の第十一の特定の態様（態様ｋ）において、特定の態様ａによるＨｅｔ１のより詳細な例として、例えばチオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾキサゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−４−イル又はイソキノリン−５−イル並びにベンゾイミダゾール−２−イル又は５−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イルが挙げられる。
【００２７】
本発明による化合物についての適当な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される薬理学的に認容性の無機及び有機の酸及び塩基のそれが特に挙げられる。これらの好適なものは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との、一方では、水不溶性の酸付加塩、特に水溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００２８】
他方で、置換によっては塩基との塩も適当である。塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、この場合にも塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００２９】
本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００３０】
専門知識によれば、本発明の化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してよい。従って本発明の範囲内では、本発明による化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた本発明による化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物が包含される。
【００３１】
当業者は、その専門知識に基づいて、本発明による化合物が、縮合イミダゾ環に関して、種々の互変異性形で、例えば１−Ｈ形で、又は有利には式Ｉに示される３−Ｈ形で存在しうることを認識している。従って本発明は純粋形並びに任意の混合比での全ての考えられる互変異性体を含む。特に、本発明は、純粋な１−Ｈ形、有利には３−Ｈ形並びにそれらの混合物を含む。
【００３２】
本発明による実施態様（実施態様ａ）は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレン、特にエチレンであり、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、特に水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基であり、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、そのうち
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンは排除する。
【００３３】
より挙げるに値する実施態様ａによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、シアノ、フェニル、ジメチルアミノ、ホルミル、アセチル又はカルボキシルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつピリジル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はカルボキシルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又は塩素であるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサロイル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基又はイソキノリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、そのうち
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンは排除する。
【００３４】
特に挙げるに値する実施態様ａによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、シアノ又はフェニルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつピリジル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、フッ素又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又は塩素であるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサロイル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基又はイソキノリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、そのうち
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンは排除する。
【００３５】
殊に挙げるに値する実施態様ａによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はメチル、塩素、シアノ又はフェニルであり、かつ
Ｒ４はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつピリジル基であり、その際、
Ｒ３はメチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、かつ
Ｒ４はメチル又は塩素であるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、そのうち
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンは排除する。
【００３６】
強調されるべき実施態様ａによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１はチオフェニル基、フラニル基、ピリジル基又はインドリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、そのうち
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンは排除する。
【００３７】
本発明による更なる一実施態様（実施態様ｂ）は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレン、特にエチレンであり、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、特に水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基であり、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであるが、但し、
Ｈｅｔ１はピリジルではなく、かつ
Ｈｅｔ１はＲ５により置換されたピリジル（その際、Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである）ではない化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３８】
本発明による更なる一実施態様（実施態様ｃ）は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレン、特にエチレンであり、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、特に水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個、特に１又は２個のヘテロ原子を有する、単環式の、５員の不飽和のヘテロアリール（複素芳香族）基であるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ２個の窒素原子を有する、単環式の、６員の不飽和のヘテロアリール（複素芳香族）基であるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個、特に１又は２個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の、９又は１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであるか、又は
ＨｅｔはＲ３及びＲ４により置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであるか、又は特に
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ４はハロゲンである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３９】
挙げるに値する実施態様ｃによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、シアノ、フェニル、ジメチルアミノ、ホルミル、アセチル又はカルボキシルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
ＨｅｔはＲ３及びＲ４により置換されたピリジル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素又はフッ素であり、かつ
Ｒ４は塩素であるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサロイル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基又はイソキノリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４０】
より挙げるに値する実施態様ｃによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、シアノ又はフェニルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
ＨｅｔはＲ３及びＲ４により置換されたピリジル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素又はフッ素であり、かつ
Ｒ４は塩素であるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサロイル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基又はイソキノリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４１】
特に挙げるに値する実施態様ｃによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はメチル、塩素、シアノ又はフェニルであり、かつ
Ｒ４はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサロイル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基又はイソキノリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４２】
殊に挙げるに値する実施態様ｃによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はメチル、塩素、シアノ又はフェニルであり、かつ
Ｒ４はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４３】
強調されるべき実施態様ｃによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１はチオフェニル基、フラニル基又はインドリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４４】
本発明による更なる一実施態様（実施態様ｄ）は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレン、特にエチレンであり、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、特に水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつピリジル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄から無関係に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、かつ１つのベンゼン環を有する、縮合二環式の、９員の不飽和のヘテロアリール基、例えばベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニルであり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４５】
挙げるに値する実施態様ｄによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニルであるか、又は
Ｈｅｔ１はフラニル基であるか、又は
Ｈｅｔ１はピリジル基であるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつベンゾイミダゾリル基、インドリル基、ベンゾチオフェニル基又はベンゾフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４６】
より挙げるに値する実施態様ｄによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつチオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イルであり、その際、
Ｒ３はメチル又はフェニルであるか、又は
Ｈｅｔ１はフラン−２−イル又はフラン−３−イルであるか、又は
Ｈｅｔ１はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつベンゾイミダゾリル、例えばベンゾイミダゾール−２−イルであり、その際、
Ｒ３はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニル、例えばインドール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル又はベンゾチオフェン−３−イルである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４７】
本発明による更なる一実施態様（実施態様ｅ）は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｈｅｔ１はピリジル又はＲ３により置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンは排除する。
【００４８】
本発明による実施態様ｅの第一の下位実施態様は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素又はメチルであり、
Ｈｅｔ１はピリジン−２−イル又はピリジン−４−イルである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。本発明による実施態様ｅの第二の下位実施態様は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｈｅｔ１はＲ３により置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４９】
本発明による実施態様ｅの第三の下位実施態様は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｈｅｔ１はＲ３により置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３はハロゲン又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００５０】
本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシである化合物が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ａがエチレンである化合物が含まれる。
【００５２】
本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２が水素である化合物が含まれる。
【００５３】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＡがエチレンである化合物が含まれる。
【００５４】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＡがエチレンであり、かつＲ２が水素である化合物が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様には、式Ｉａ
【００５６】
【化２】
で示され、その式中、Ｈｅｔ１部がイミダゾピリジン環の６位に結合されている化合物が含まれる。
【００５７】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、Ａがエチレンであり、Ｒ２が水素であり、かつＨｅｔ１がイミダゾピリジン環の６位に結合されている化合物が含まれる。
【００５８】
本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、Ａがエチレンであり、Ｒ２が水素であり、かつＨｅｔ１がイミダゾピリジン環の６位に結合されており、かつピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル又は６−メトキシ−ピリジン−３−イルである化合物が含まれる。
【００５９】
式Ｉの化合物は、以下に記載のように、そして以下の反応式に示されるように、又は以下の実施例に例として特記されるように、又はそれと同様に又は類似に得ることができる。
【００６０】
こうして、以下の反応式１に示されるように、式ＩＩで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡが前記の意味を有し、かつＸが好適な離脱基、有利には臭素又は、特にヨウ素である化合物を、ホウ酸エステル（例えばピナコールエステル）又は、特に式Ｙ−Ｈｅｔ１で示され、その式中、Ｈｅｔ１が前記の意味を有し、かつＹがホウ酸基又はホウ酸エステル基であるホウ酸と、Ｓｕｚｕｋｉ反応に適した条件下に反応させて、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＨｅｔ１が前記の意味を有する化合物が得られる。
【００６１】
反応式１：
【００６２】
【化３】
【００６３】
より詳細には、前記のＳｕｚｕｋｉ反応は、有機溶剤、例えばトルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド又はエーテル溶剤（例えばジメトキシエタン又は、特にジオキサン）又はアルコール溶剤単独中で、又はそれらの混合物中で、又は有利には有機溶剤（特にジオキサン）と水とを含有する混合物中で、有機塩基（例えばトリエチルアミン）又は、有利には無機塩基（例えば水酸化カリウム、水酸化タリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、又は特に炭酸カリウム）と一緒に、遷移金属触媒、例えばニッケル触媒又は、特にパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２又は、特にＰｄ（ＰＰｈ３）４）及び、場合により塩化リチウムの存在下に実施することができる。該反応は、２０℃〜１６０℃、通常は６０℃〜１３０℃の範囲において、１０分ないし５日で、通常は３０分ないし２４時間で実施される。有利には使用される溶剤は脱ガスされて、反応は保護ガス下に実施される。
【００６４】
Ｓｕｚｕｋｉ反応は、例えばTetrahedron Lett. 1998, 39, 4467, J. Org. Chem. 1999, 64, 1372又はHeterocycles 1992, 34, 1395に記載されている。ホウ酸とハロゲン化アリールとの間のＳｕｚｕｋｉクロスカップリングの総論は、Miyaura, N; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457に見出すことができる。
【００６５】
式Ｙ−Ｈｅｔ１で示され、その式中、Ｙ及びＨｅｔ１が前記の意味を有するホウ酸又はホウ酸エステルは公知である、例えば市販されているか、又は当業者に公知のように又は公知化合物と同様にもしくは類似に得ることができる。
【００６６】
式ＩＩで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＡが前記の意味を有する化合物は、以下の実施例に例として記載されるように、及び／又は以下の反応式２に示されるように、又はそれと同様に又は類似に得ることができる。
【００６７】
以下の反応式２において、式ＩＩで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸが前記の意味を有し、かつＡがエチレンである化合物の合成を例として記載する。
【００６８】
反応式２：
【００６９】
【化４】
【００７０】
式ＶＩＩの化合物の２位の炭素鎖は、例えば縮合（マロン酸誘導体による）と引き続きの水素化反応によって延長される。選択的に、該炭素鎖は、Ｗｉｔｔｉｇ反応に引き続き水素か反応を用いて延長させることができる。
【００７１】
メチル ３−（４−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシピリジン−２−イル）プロピオネート（式Ｖの化合物）又は相応の酸（式ＩＶの化合物）は、２，３−ジアミノピリジン誘導体（式ＩＩＩの化合物）により転化させて、所望の式ＩＩの化合物が得られる。
【００７２】
４−メトキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド（式ＶＩＩの化合物）の合成は、例えばAshimori et al, Chem Pharm Bull 38, 2446-2458 (1990)に記載されている。
【００７３】
式ＶＩＩの化合物はまた、市販の４−ニトロ−２−ピコリン−Ｎ−オキシドから出発して、ニトロ基をＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基に交換することによって製造することもできる。次いで、得られた４−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−２−ピコリン−Ｎ−オキシドを、転位と酸化工程を介して転化させて、４−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド（式ＶＩＩの化合物）が得られる。
【００７４】
３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（式ＩＶの化合物）の合成は、出発化合物の節に記載される。
【００７５】
式ＩＩＩで示され、その式中、Ｒ２及びＸが前記の意味を有する化合物は公知であるか、又は該化合物は公知のようにもしくは自体公知の化合物と類似にもしくは同様に製造することができる。
【００７６】
場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。相応の方法は当業者に公知である。
【００７７】
本発明による式Ｉの化合物は、場合により、例えば過酸化水素を用いてメタノール中で又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてジクロロメタン中でそのＮ−オキシドに変換することができる。当業者は、その専門知識に基づいて、Ｎ−オキシド化のために特に必要とされる反応条件に精通している。
【００７８】
当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。実績のある多くの保護基の使用についての詳細な記載は、例えばT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3ｒｄEd又はP. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000に見受けられる。
【００７９】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【００８０】
塩は、遊離の化合物を所望の酸を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、塩基性化によって遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【００８１】
適宜、本発明に挙げられる転化は、当業者に自体公知の方法と類似にもしくは同様に、例えば以下の実施例で記載されるように実施できる。
【００８２】
当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、本発明による化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。
【００８３】
本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。
【００８４】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に、製造が詳細に記載されていない本発明による更なる化合物も、類似の方法又は当業者に公知の方法で、慣用の製造方法及びプロセス技術を用いて製造することができる。
【００８５】
この実施例に挙げられる化合物及びそれらの塩は本発明の有利な対象である。
【００８６】
実施例において、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｈは時間を表し、ｄは日を表し、ｍｉｎは分を表し、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表し、Ｒｆは保持比を表し、ＭＳは質量スペクトルを表し、Ｍは分子イオンを表し、他の略記は当業者に自体慣用の意味を有する。
【００８７】
実施例
最終生成物
１． ６−フラン−２−イル−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．７６ｇの２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（出発材料Ａ１）及び０．４５ｇの２−フラニルホウ酸を３０ｍｌの脱ガスされたジオキサン中に溶解させる。次いで０．５５ｇの炭酸カリウムと０．１７ｇの塩化リチウムを２６ｍｌの脱ガスされた水中に溶かした溶液と０．２３ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。該混合物をＮ２下に２４時間還流加熱し、そして冷却し、水を添加し、ｐＨを７に調整した後に、それをジクロロメタンで３回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そして残留物を加熱したトルエン中に溶解させる。冷却し、そして少量のジエチルエーテルを添加した後に、形成された沈殿物を単離し、そして真空中で乾燥させる。これにより、０．４４５ｇの融点１４７〜１４８℃の表題化合物が得られる。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を３２１．３Ｄａで示す。
【００８８】
２． ６−フラン−３−イル−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．５７ｇの２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（出発材料Ａ１）及び０．２５ｇの３−フラニルホウ酸を１２ｍｌの脱ガスされたジオキサン中に溶解させる。次いで０．４１５ｇの炭酸カリウムと０．１３ｇの塩化リチウムを８ｍｌの脱ガスされた水中に溶かした溶液と０．１７ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。該混合物をＮ２下に２０時間還流加熱し、そして冷却し、水を添加し、ｐＨを７に調整した後に、それをジクロロメタンで３回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残留物を加熱したトルエンから結晶化させる。これにより、０．３５ｇの融点１９３〜１９４℃の表題化合物が得られる。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を３２１．３Ｄａで示す。
【００８９】
３． ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン
０．３８ｇの２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（出発材料Ａ１）及び０．３１ｇの２−（４−ピリジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを５ｍｌの脱ガスされたジオキサン中に溶解させる。次いで０．２７６ｇの炭酸カリウムと０．０８５ｇの塩化リチウムを５ｍｌの脱ガスされた水中に溶かした溶液と０．１１５ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。該混合物をＮ２下に２４時間還流加熱し、そして冷却し、水を添加した後に、それをジクロロメタンで３回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール ２５〜１５：１＋１％ＮＨ４ＯＨ）上でクロマトグラフィーに供する。クロマトグラフィーによる純粋な分画の濃縮とアセトニトリルからの結晶化によって、０．１６ｇの融点２３７〜２３８℃の表題化合物が得られる。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を３３２．３Ｄａで示す。
【００９０】
４． ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．３８ｇの２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（出発材料Ａ１）及び０．１９２ｇの２−チオフェンホウ酸を１６ｍｌの脱ガスされたジオキサン中に溶解させる。次いで０．２７６ｇの炭酸カリウムと０．８５ｇの塩化リチウムを１３ｍｌの脱ガスされた水中に溶かした溶液と０．１１５ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。該混合物をＮ２下に１８時間還流加熱し、そして冷却し、水を添加し、ｐＨを７に調整した後に、それをジクロロメタンで３回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残留物を酢酸エチル／アセトニトリル（２：１）から、最後に１−プロパノールから結晶化させる。これにより、０．１８５ｇの融点１３２〜１３３℃の表題化合物が得られる。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を３３７．３Ｄａで示す。
【００９１】
５． ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（チオフェン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．３８ｇの２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（出発材料Ａ１）及び０．１９２ｇの３−チオフェンホウ酸を１６ｍｌの脱ガスされたジオキサン中に溶解させる。次いで０．２７６ｇの炭酸カリウムと０．８５ｇの塩化リチウムを１３ｍｌの脱ガスされた水中に溶かした溶液と０．１１５ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。該混合物をＮ２下に１８時間還流加熱し、そして冷却し、水を添加し、ｐＨを７に調整した後に、それをジクロロメタンで３回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残留物を１−プロパノールから結晶化させる。これにより、０．２０５ｇの融点１５４〜１５５℃の表題化合物が得られる。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を３３７．３Ｄａで示す。
【００９２】
６． ６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．７６ｇの２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（出発材料Ａ１）及び０．４８３ｇの５−インドールホウ酸を１３ｍｌの脱ガスされたジオキサン中に溶解させる。次いで０．５５ｇの炭酸カリウムと０．１７ｇの塩化リチウムを１３ｍｌの脱ガスされた水中に溶かした溶液と０．２３ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。該混合物をＮ２下に２４時間還流加熱し、そして冷却し、水を添加した後に、それをジクロロメタンで３回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール ２５〜１５：１）上でクロマトグラフィーに供する。クロマトグラフィーによる純粋な分画の濃縮と酢酸エチルからの結晶化によって、０．５５ｇの融点２４１〜２４２℃の表題化合物が得られる。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を３７０．３Ｄａで示す。
【００９３】
好適な出発化合物、例えば以下に挙げる化合物Ａ１と、当業者に公知のように又は本願に記載されるのと同様にもしくは類似に製造できる好適なホウ酸又はホウ酸エステル誘導体から出発して、以下の化合物を、前記の実施例に例として記載される手順に従って又はそれらと同様に又は類似にして得ることができる。
【００９４】
７． ６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＥＦ：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏ；ＭＷ：計算値：３７０．４２
ＭＳ：実測値：３７１．３（ＭＨ＋）
８． ２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−６−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＥＦ：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ；ＭＷ：計算値：３８４．４４
ＭＳ：実測値：３８５．３（ＭＨ＋）
９． ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＥＦ：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４ＯＳ；ＭＷ：計算値：３８６．４８
ＭＳ：実測値：３８７．３（ＭＨ＋）
１０． ６−ベンゾフラン−２−イル−２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＥＦ：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２；ＭＷ：計算値：３７０．４１
ＭＳ：実測値：３７１．３（ＭＨ＋）
１１． ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＥＦ：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４ＯＳ；ＭＷ：計算値：３８６．４８
ＭＳ：実測値：３８７．３（ＭＨ＋）
１２． ２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＥＦ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４ＯＳ；ＭＷ：計算値：３５０．４５
ＭＳ：実測値：３５１．２（ＭＨ＋）
１３． ２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−６−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＥＦ：Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４ＯＳ；ＭＷ：計算値：４１２．５２
ＭＳ：実測値：４１３．３（ＭＨ＋）
出発材料：
Ａ１． ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
撹拌しながら、８．０６ｇの３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ｂ１）、９．５ｇの２，３−ジアミノ−５−ヨードピリジン（Cugola et al., Bioorg.Med. Chem.Lett.22, 2749-2754 (1996)）及び１５０ｇのポリリン酸（ＰＰＡ）の混合物を２２時間にわたり１４０℃で加熱する。冷却した後に、該混合物を約１０００ｍｌの氷水中に注ぎ、次いで６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和（ｐＨ７〜８）させる。該混合物を酢酸エチルで４回抽出し、そして合した有機相を蒸発乾涸させる。残留物をまず酢酸エチルから結晶化させ、次いでメタノールから結晶化させることで、９．４ｇの表題化合物が融点２０７〜２０８℃の淡ベージュ色の粉末として得られ、その質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を３８１．２Ｄａで示す。
【００９５】
Ｂ１． ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸
４１．９５ｇのメチル ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオネート（出発材料Ｃ１）を７００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして２１７ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加する。該混合物を、出発材料が検出できなくなるまで（ＴＬＣ）室温で撹拌する。該混合物を２１７ｍｌの１Ｎ塩酸溶液を用いて中和させ、蒸発乾涸させ、そして高真空下に乾燥させる。無色の残留物を粉砕し、そしてジクロロメタン／メタノール（９：１）で４回抽出する。合した抽出物を蒸発乾涸する。これにより、３３．２ｇの表題化合物が融点１３１〜１３２℃の無色の粉末として得られる。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を１８２Ｄａで示す。
【００９６】
Ｃ１． メチル ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオネート
４３．１ｇのメチル ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）アクリレート（出発材料Ｄ１）を６００ｍｌのメタノール中で３．０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％濃度）上で、出発材料が無くなるまで（ＴＬＣ）水素化させる。触媒を濾過分離し、次いで該混合物を高真空下で濃縮して乾燥させる。これにより、４１．９５ｇの表題化合物が淡黄色の油状物として得られる。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を１９６Ｄａで示す。
【００９７】
Ｄ１． メチル ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）アクリレート
４５ｇの４−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（Ashimori et al., Chem.Pharm.Bull. 38, 2446-2458(1990)）、７５．８０ｇのピリジン塩酸塩、１０２．４５ｇのマロン酸モノメチルカリウム塩及び４．１ｍｌのピペリジンを７００ｍｌのピリジン中に入れた混合物を撹拌しながら緩慢に１２０℃にまで加熱する。ガスの発生が開始したら、熱源を一時的に取り除き、反応を激しくなりすぎないよう停止させる。反応をいったん静めたら、該混合物を１２０℃で更に２．５時間撹拌し、次いでピリジンを減圧下に留去する。残留物を酢酸エチル／水の間で分離させ、そして有機相を水で洗浄してから乾燥させる。濃縮後に得られた残留物をシリカゲルカラム上で酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いてクロマトグラフィーに供する。これにより、まず４３．２ｇの表題化合物が黄色の油状物として得られ、これは静置で結晶化し、その際、融点８０〜８２℃を示す。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を１９４Ｄａで示す。
【００９８】
産業上利用可能性
本発明による化合物は、商業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。これらの化合物は、誘導性窒素酸化物シンターゼといった酵素の選択的阻害剤である。窒素酸化物シンターゼ（ＮＯシンターゼ、ＮＯＳ）は、ＮＯとシトルリンとをアミノ酸であるアルギニンから生成させる酵素である。一定の病態生理学的状況、例えばアルギニン欠乏又はテトラヒドロビオプテリン欠乏において、ＮＯシンターゼによりＮＯの代わりに又はＮＯと一緒にＯ２が発生することが報告されている。ＮＯは、哺乳動物及びヒトを含む殆どの生物におけるシグナル伝達分子として長い間知られている。ＮＯの最も重要な作用は、その平滑筋弛緩活性であり、これは可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化によって分子レベルで引き起こされる。昨年、多くの他の酵素がＮＯ又はＮＯの反応産物によって調節されることが示された。
【００９９】
ＮＯシンターゼには３種のアイソフォームが存在し、これは２つのクラスに分かれ、その生理学的機能と分子特性の点で異なっている。構成的ＮＯシンターゼとして知られる第一のクラスは、内皮ＮＯシンターゼ及びニューロン性ＮＯシンターゼからなる。両者のイソ酵素は種々の細胞型で構成的に発現されるが、血管壁の内皮細胞（従って内皮ＮＯシンターゼ、ｅＮＯＳ又はＮＯＳ−ＩＩＩと呼ばれる）及びニューロン細胞（従ってニューロン性ＮＯシンターゼ、ｎＮＯＳ又はＮＯＳ−Ｉと呼ばれる）において最も顕著である。これらの２種の酵素の活性化はＣａ２＋／カルモジュリンに依存し、後者は細胞内の遊離Ｃａ２＋の一過的な増加によって生ずる。
【０１００】
構成的なアイソフォームの活性化により窒素酸化物の一過的な急増が引き起こされ、これにより細胞又は組織のＮＯ濃度がナノモラー濃度となる。内皮アイソフォームは血圧の生理学的調節に必要とされる。ニューロン性のアイソフォームにより生成されたＮＯは神経伝達物質機能を有すると考えられ、そしてニューロン性のアイソフォームは記憶機能（長期相乗作用）に関与する他の調節過程の中にある。
【０１０１】
構成的アイソフォームに対して、誘導性ＮＯシンターゼ（ｉＮＯＳ、ＮＯＳ−ＩＩ）、つまり第二のクラスの唯一のメンバーの活性化は、ｉＮＯＳプロモーターの転写活性化によって行われる。
【０１０２】
炎症誘発性刺激は、誘導体ＮＯシンターゼの遺伝子の転写を引き起こし、そのシンターゼは細胞内Ｃａ２＋濃度の増大なくして触媒活性を示す。誘導性ＮＯシンターゼの半減期が長いことと、酵素活性が調節されないことのため、高マイクロモラー濃度のＮＯ濃度が長時間にわたって生ずる。これらの高濃度のＮＯ濃度は、単独で又はＯ２−のような他の反応性ラジカルと共同で細胞毒性である。従って、微生物感染の状況では、ｉＮＯＳはマクロファージ及び他の免疫細胞による早期の非特異的免疫応答にあたっての細胞致死に関与する。
【０１０３】
とりわけ誘導性ＮＯシンターゼの高い発現とそれに付随する高いＮＯ濃度又はＯ２−濃度を特徴とする病態生理学的状況は数多く存在する。これらの高いＮＯ濃度は単独で又は他のラジカル種と組み合わせて組織及び器官に損傷をもたらすことと、その濃度が前記の病態生理学に結果として関与するということが示された。炎症は、誘導性ＮＯシンターゼを含む炎症誘発性酵素の発現を特徴とするので、急性と慢性の炎症過程は誘導性ＮＯシンターゼの選択的阻害剤の治療的使用に期待が持てる疾病である。誘導性ＮＯシンターゼによる高いＮＯ産生を伴う他の病態生理学は、幾つかの形のショックである（敗血症ショック、出血性ショック及びサイトカイン誘発性ショック）。非選択的なＮＯシンターゼ阻害剤は、構成的ＮＯシンターゼのアイソフォームの付随した阻害のため心血管及びニューロンに副作用をもたらす。
【０１０４】
敗血症ショックのインビボ動物モデルでは、ＮＯスカベンジャーによる循環血漿ＮＯ濃度の低下又は誘導性ＮＯシンターゼの阻害が体血圧を回復させ、器官損傷を減らし、かつ生存性を高めることが示された（deAngelo Exp. Opin. Pharmacother. 19-29, 1999; Redl et al. Shock 8, Suppl. 51, 1997; Strand et al. Crit.Care Med. 26, 1490-1499, 1998）。また、敗血症ショックに際して高まるＮＯ産生が心臓抑制と心筋不全の原因であるとも示された（Sun et al. J. Mol.Cell Cardiol. 30, 989-997, 1998）。更にまた、ＮＯシンターゼ阻害剤の存在下に左前冠状動脈の閉塞後に梗塞サイズが縮小することを示す報告もある。ヒト心筋疾患及び心筋炎において見られるかなり高い誘導性ＮＯシンターゼ活性は、ＮＯが少なくとも部分的にこれらの病態生理学における拡張と収縮障害の原因であるといった仮説を支持するものである。
【０１０５】
急性又は慢性の炎症の動物モデルにおいて、アイソフォーム選択的又は非選択的な阻害剤による誘導性ＮＯシンターゼの遮断又は遺伝子ノックアウトが治療結果を改善する。実験的な関節炎（Connor et al. Eur. J. Pharmacol. 273, 15-24, 1995）及び骨関節炎（Pelletier et al. Arthritis & Rheum. 41, 1275-1286, 1998）、実験的な胃腸管の炎症（Zingarelli et al. Gut 45, 199-209, 1999）、実験的な糸球体腎炎（Narita et al. Lab. Invest. 72, 17-24, 1995）、実験的な糖尿病（Corbett et al. PNAS 90, 8992-8995, 1993）、ＬＰＳ誘発性の実験的な肺損傷は、誘導性ＮＯシンターゼの阻害によるか又はｉＮＯＳノックアウトマウスにおいて軽減されることが報告されている（Kristof et al. Am. J. Crit. Care. Med. 158, 1883-1889, 1998）。誘導性ＮＯシンターゼに誘導されたＮＯ又はＯ２−の病態生理学的役割は、喘息、気管支炎及びＣＯＰＤのような慢性炎症性疾患においても議論されている。
【０１０６】
更に、ＣＮＳの神経変性疾患、例えばＭＰＴＰ誘発性パーキンソン症候群、アミロイドペプチド誘発性アルツハイマー病（Ishii et al., FASEB J. 14, 1485-1489, 2000）、マロン酸誘発性ハンチントン病（Connop et al. Neuropharmacol. 35, 459-465, 1996）、実験的な髄膜炎（Korytko & Boje Neuropharmacol. 35, 231-237, 1996）及び実験的な脳炎（Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997）のモデルにおいて、ＮＯと誘導性ＮＯシンターゼの因果的関与が示されている。
【０１０７】
ｉＮＯＳ発現の増大は、ＡＩＤＳ患者の脳内に見られるので、ＡＩＤＳ関連痴呆におけるｉＮＯＳの役割を推定することが合理的である（Bagasra et al. J. Neurovirol. 3 153-167, 1997）。
【０１０８】
他の研究は、窒素酸化物を、多発性硬化症の証である小グリア細胞依存性の原発性脱髄の潜在的メディエーターとして関連付けている（Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997）。
【０１０９】
炎症反応とそれに付随する誘導性ＮＯシンターゼの発現は、脳虚血と再潅流の間にも生ずる（Iadecola et al. Stroke 27, 1373-1380, 1996）。浸潤好中球からＯ２−と一緒に生ずるＮＯは細胞と器官の損傷の原因であると考えられる。
【０１１０】
また、外傷的脳損傷（Mesenge et al. J. Neurotrauma 13, 209-214, 1996; Wada et al. Neurosurgery 43, 1427-1436, 1998）のモデルにおいて、ＮＯシンターゼ阻害剤は保護特性を有することが示された。誘導性ＮＯシンターゼについての調節的役割は、種々の主要細胞系統で報告されている（Tozer & Everett Clin Oncol. 9. 357-264, 1997）。
【０１１１】
それらの誘導性ＮＯシンターゼ阻害特性のため、本発明による化合物は、誘導性ＮＯシンターゼの活性の増大のため過剰のＮＯ又はＯ２−が関与しているヒト医学及び獣医学並びにそれらの治療において使用できる。これらの化合物は、制限されないが、以下の疾病の治療及び予防のために使用することができる：
急性炎症性疾病：敗血性ショック、敗血症、ＳＩＲＳ、溶血性ショック、サイトカイン治療（ＩＬ−２、ＴＮＦ）によって誘導されたショック状態、臓器移植及び移植拒絶反応、脳の外傷、急性肺疾患、ＡＲＤＳ、炎症性皮膚疾患、例えば日焼け、炎症性眼疾患、例えばブドウ膜炎、緑内障及び結膜炎。
【０１１２】
末梢器官及びＣＮＳの慢性炎症性疾患：胃腸性炎症性疾患、例えばクローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肺炎症性疾患、例えば喘息及びＣＯＰＤ、関節性疾患、例えば関節リューマチ、変形性関節症及び痛風性関節炎、心臓疾患、例えば心筋症及び心筋炎、関節硬化症、神経性炎症、皮膚疾患、例えば乾癬、皮膚炎及び湿疹、糖尿病、糸球体腎炎；痴呆、例えばアルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、全身性医学的症状による痴呆、例えばＡＩＤＳ−、パーキンソン病、ハンチントン病誘発性痴呆、ＡＬＳ、多発性硬化症；壊死性脈管炎、例えば多発性動脈炎、血清病、ウエーグナー肉芽腫症、川崎病、頭痛、例えば偏頭痛、慢性緊張性頭痛、群発性頭痛及び血管性頭痛、外傷後ストレス障害、疼痛疾患、例えば神経性疼痛、心筋虚血及び大脳虚血／再潅流障害。
【０１１３】
またこれらの化合物は、窒素酸化物シンターゼを発現する癌の治療において有用なこともある。
【０１１４】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、治療学的に有効な、かつ薬理学的に有効かつ認容性の量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。
【０１１５】
更に本発明は病気、特に前記の病気の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１１６】
また本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１１７】
本発明はまた、本発明による化合物の、ｉＮＯＳ阻害活性を有する医薬品組成物の製造のための使用に関する。
【０１１８】
更に本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬品組成物に関する。
【０１１９】
更に本発明は、ｉＮＯＳ阻害活性を有する本発明による医薬品組成物に関する。
【０１２０】
該医薬品は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬品組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０１２１】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０１２２】
本発明による医薬品組成物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。経口及び静脈内の送達が好ましい。
【０１２３】
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【０１２４】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の定量噴霧式エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【０１２５】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の助剤、例えば噴射剤（例えば定量噴霧式エーロゾルの場合にFrigen）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【０１２６】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（puffer spray）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【０１２７】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬品組成物の形で適用する。該医薬品組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０１２８】
本発明による医薬品組成物は自体公知の方法によって製造される。有効化合物の投与は、ｉＮＯＳ阻害剤について慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．１〜１０ｍｇである。全身療法の場合の慣用の用量は、経口で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日であり、静脈内で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／時間である。
【０１２９】
生物学的調査
誘導性ＮＯシンターゼ活性の測定
アッセイは、９６ウェルの平底マイクロタイタープレート（Greiner, Frickenhausen, FRG）において、全容量１００μｌで、１００ｎＭのカルモジュリン、２２６μＭのＣａＣｌ２、４７７μＭのＭｇＣｌ２、５μＭのフラビン−アデニン−ジヌクレオチド（ＦＡＤ）、５μＭのフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、０．１ｍＭのＮＡＤＰＨ、７ｍＭのグルタチオン、１０μＭのＢＨ４及び１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）の存在下で実施する。アルギニン濃度は酵素阻害試験については０．１μＭである。そのアッセイ混合物に１５００００ｄｐｍの［３Ｈ］アルギニンを添加する。酵素反応はヒトの誘導性ＮＯシンターゼを含有する４μｇの粗製細胞質分画を添加することによって開始させ、そして該反応混合物を３７℃で４５〜６０分間にわたってインキュベートする。酵素反応は、１０μｌの２ＭのＭＥＳバッファー（ｐＨ５．０）の添加によって停止させる。インキュベートした混合物５０μｌを、既に５０μｌのＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８型カチオン交換樹脂（バイオラッド社、ミュンヘン、ＦＲＧ）を含有しているＭＡＤＰ Ｎ６５型の濾過型マイクロタイタープレート中に移す。Ｎａ負荷型の樹脂を水中で事前に平衡化させ、７０μｌ（５０μｌの乾燥ビーズに相当する）を、激しく撹拌しながら８チャネルピペットを用いて該濾過型プレート中にピペットで加える。５０μｌの酵素反応混合物を濾過型プレートにピペットで加えた後に、そのプレートを濾過用マニホルド（Porvair, Shepperton, UK）に設置し、そして流液をＰｉｃｏ型シンチレーションプレート（Packard, Meriden, CT）中に回収する。濾過型プレート中の樹脂を７５μｌの水（１×５０μｌ及び１×２５μｌ）で洗浄し、これをまた試料として同様のプレートに回収する。全流液１２５μｌを１７５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０型のシンチレーションカクテル（Packard）と混合し、そしてそのシンチレーションプレートをＴｏｐＳｅａｌ Ｐ薄膜（Packard）でシールする。シンチレーションプレートの計数をシンチレーション計数器で行う。
【０１３０】
化合物の誘導性ＮＯシンターゼ阻害能の測定のために、インキュベートされる混合物中に含まれる阻害剤の濃度を増加させた。ＩＣ５０値は、所定の濃度での阻害のパーセンテージから非線形の最小二乗フィットによって計算した。
【０１３１】
本発明による化合物について測定された阻害値は以下の表Ａからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０１３２】
表Ａ
ｉＮＯＳ活性の阻害［−ｌｏｇＩＣ５０（モル／ｌ）として測定した］
【０１３３】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規のイミダゾピリジン誘導体に関する。
【０００２】
公知の背景技術
ドイツ国特許出願ＤＥ２５０４２５２号及び欧州特許出願ＥＰ０１２５７５６号においては、抗潰瘍活性を有する３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンが記載されている。国際出願ＷＯ００４９０１５号は、窒素酸化物の産生に対する阻害活性を有するピリジン化合物を記載している。
【０００３】
発明の開示
目下、以下に非常に詳細に説明する新規のヘテロアリール置換されたイミダゾピリジン誘導体が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００４】
こうして、本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化１】
［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンである］の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩に関する。
【０００６】
本発明による挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンである］の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【０００７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、特にエチル基及びメチル基である。
【０００８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のアルキレン基である。これに関して挙げられる例は、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基及びテトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基である。
【０００９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基である。本文中で挙げられる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、特にエトキシ基及びメトキシ基である。
【００１０】
モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は、窒素原子の他に、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジイソプロピルアミノ基が有利である。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。
【００１２】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素又は、有利には塩素又はフッ素である。Ｎ−オキシドは、Ｒ１によって置換されたピリジンでのＮ−オキシドを示す。
【００１３】
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基である。特に、Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和のヘテロアリール（複素芳香族）基である。
【００１４】
Ｈｅｔ１基の例は、場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されていてよく、かつこれらに制限されないが、例えばチオフェニル、フラニル、ピロリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサロイル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリジル及びピリミジニル並びにベンゾイミダゾリルであってよい。
【００１５】
Ｈｅｔ１基のより詳細な例としては、これらに制限されないが、例えばチオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、５−エチル−チオフェン−２−イル、４−メチル−フラン−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、５−フェニル−チオフェン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾキサゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１−メチル−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、６−トリフルオロメチル−インドール−２−イル、７−トリフルオロメチル−インドール−２−イル、５−メトキシ−インドール−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、ピラゾール−４−イルイミダゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、５−シアノ−チオフェン−２−イル、５−カルボキシ−チオフェン−２−イル、３−カルボキシ−チオフェン−２−イル、５−ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル、２−アセチル−チオフェン−３−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、４−クロロ−チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２，３−ジクロロ−ピリジン−４−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル、２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル、５，６−ジフルオロ−インドール−２−イル又は５−クロロ−インドール−２−イル、並びにベンゾイミダゾール−２−イル又は５−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イルであってよい。
【００１６】
本発明の第一の特定の態様（態様ａ）において、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基を指すか；又は特に
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和のヘテロアリール（複素芳香族）基を指すが、但し、それぞれの場合において、
態様ａの第一の下位態様では、Ｈｅ１はピリジン−３−イルではなく、かつ／又は
態様ａの第二の下位態様では、Ｈｅｔ１はピリジルではなく、かつ／又は
態様ａの第三の下位態様では、Ｈｅｔ１はＲ５により置換されたピリジン−３−イル（その際、Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである）ではなく、かつ／又は
態様ａの第四の下位態様では、ＨｅｔはＲ５により置換されたピリジル（その際、Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである）ではない。
【００１７】
本発明の第二の特定の態様（態様ｂ）において、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個、特に１又は２個のヘテロ原子を有する、単環式の、５員の不飽和のヘテロアリール（複素芳香族）基である。
【００１８】
本発明の第三の特定の態様（態様ｃ）において、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ２個の窒素原子を有する、単環式の、６員の不飽和ヘテロアリール（複素芳香族）基である。
【００１９】
本発明の第四の特定の態様（態様ｄ）において、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個、特に１又は２個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の、９又は１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基である。
【００２０】
本発明の第五の特定の態様（態様ｅ）において、
ＨｅｔはＲ３及び／又はＲ４により置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであるか、又は特に
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ４はハロゲンである。
【００２１】
本発明の第六の態様（態様ｆ）において、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、シアノ、フェニル、ジメチルアミノ、ホルミル、アセチル又はカルボキシルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサロイル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基又はイソキノリル基又はベンゾイミダゾリル基である。
【００２２】
本発明の第七の態様（態様ｇ）において、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、シアノ又はフェニルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサロイル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基又はイソキノリル基又はベンゾイミダゾリル基である。
【００２３】
本発明の第八の態様（態様ｈ）において、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はメチル、塩素、シアノ又はフェニルであり、かつ
Ｒ４はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基又はベンゾイミダゾリル基である。
【００２４】
本発明の第九の特定の態様（態様ｉ）において、
特定の態様ａによるＨｅｔ１は、例えばＲ３及びＲ４で置換されたピリジニルであるか、又は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されていてよく、かつこれらに制限されないが、例えばチオフェニル、フラニル、ピロリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサロイル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル及びピリミジニル並びにベンゾイミダゾリルであってよい。
【００２５】
本発明の第十の特定の態様（態様ｊ）において、特定の態様ａによるＨｅｔ１のより詳細な例として、例えばチオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、５−エチル−チオフェン−２−イル、４−メチル−フラン−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、５−フェニル−チオフェン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾキサゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１−メチル−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、６−トリフルオロメチル−インドール−２−イル、７−フルオロメチル−インドール−２−イル、５−メトキシ−インドール−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、５−シアノ−チオフェン−２−イル、５−カルボキシ−チオフェン−２−イル、３−カルボキシ−チオフェン−２−イル、５−ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル、２−アセチル−チオフェン−３−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、４−クロロ−チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−４−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２，３−ジクロロピリジン−４−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル、２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル、６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イル、５，６−ジフルオロ−インドール−２−イル又は５−クロロ−インドール−２−イル並びにベンゾイミダゾール−２−イル又は５−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イルが挙げられる。
【００２６】
本発明の第十一の特定の態様（態様ｋ）において、特定の態様ａによるＨｅｔ１のより詳細な例として、例えばチオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾキサゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−４−イル又はイソキノリン−５−イル並びにベンゾイミダゾール−２−イル又は５−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イルが挙げられる。
【００２７】
本発明による化合物についての適当な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される薬理学的に認容性の無機及び有機の酸及び塩基のそれが特に挙げられる。これらの好適なものは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との、一方では、水不溶性の酸付加塩、特に水溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００２８】
他方で、置換によっては塩基との塩も適当である。塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、この場合にも塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００２９】
本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００３０】
専門知識によれば、本発明の化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してよい。従って本発明の範囲内では、本発明による化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた本発明による化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物が包含される。
【００３１】
当業者は、その専門知識に基づいて、本発明による化合物が、縮合イミダゾ環に関して、種々の互変異性形で、例えば１−Ｈ形で、又は有利には式Ｉに示される３−Ｈ形で存在しうることを認識している。従って本発明は純粋形並びに任意の混合比での全ての考えられる互変異性体を含む。特に、本発明は、純粋な１−Ｈ形、有利には３−Ｈ形並びにそれらの混合物を含む。
【００３２】
本発明による実施態様（実施態様ａ）は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレン、特にエチレンであり、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、特に水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基であり、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、そのうち
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンは排除する。
【００３３】
より挙げるに値する実施態様ａによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、シアノ、フェニル、ジメチルアミノ、ホルミル、アセチル又はカルボキシルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつピリジル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はカルボキシルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又は塩素であるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサロイル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基又はイソキノリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、そのうち
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンは排除する。
【００３４】
特に挙げるに値する実施態様ａによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、シアノ又はフェニルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつピリジル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、フッ素又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又は塩素であるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサロイル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基又はイソキノリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、そのうち
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンは排除する。
【００３５】
殊に挙げるに値する実施態様ａによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はメチル、塩素、シアノ又はフェニルであり、かつ
Ｒ４はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつピリジル基であり、その際、
Ｒ３はメチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、かつ
Ｒ４はメチル又は塩素であるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、そのうち
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンは排除する。
【００３６】
強調されるべき実施態様ａによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１はチオフェニル基、フラニル基、ピリジル基又はインドリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、そのうち
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンは排除する。
【００３７】
本発明による更なる一実施態様（実施態様ｂ）は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレン、特にエチレンであり、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、特に水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基であり、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであるが、但し、
Ｈｅｔ１はピリジルではなく、かつ
Ｈｅｔ１はＲ５により置換されたピリジル（その際、Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである）ではない化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３８】
本発明による更なる一実施態様（実施態様ｃ）は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレン、特にエチレンであり、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、特に水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個、特に１又は２個のヘテロ原子を有する、単環式の、５員の不飽和のヘテロアリール（複素芳香族）基であるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ２個の窒素原子を有する、単環式の、６員の不飽和のヘテロアリール（複素芳香族）基であるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個、特に１又は２個のヘテロ原子を有する、縮合二環式の、９又は１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであるか、又は
ＨｅｔはＲ３及びＲ４により置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであるか、又は特に
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ４はハロゲンである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３９】
挙げるに値する実施態様ｃによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、シアノ、フェニル、ジメチルアミノ、ホルミル、アセチル又はカルボキシルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
ＨｅｔはＲ３及びＲ４により置換されたピリジル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素又はフッ素であり、かつ
Ｒ４は塩素であるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサロイル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基又はイソキノリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４０】
より挙げるに値する実施態様ｃによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、シアノ又はフェニルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
ＨｅｔはＲ３及びＲ４により置換されたピリジル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、塩素又はフッ素であり、かつ
Ｒ４は塩素であるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサロイル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基又はイソキノリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４１】
特に挙げるに値する実施態様ｃによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はメチル、塩素、シアノ又はフェニルであり、かつ
Ｒ４はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾキサロイル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基又はイソキノリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４２】
殊に挙げるに値する実施態様ｃによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はメチル、塩素、シアノ又はフェニルであり、かつ
Ｒ４はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４３】
強調されるべき実施態様ｃによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１はチオフェニル基、フラニル基又はインドリル基である化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４４】
本発明による更なる一実施態様（実施態様ｄ）は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、特にメトキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレン、特にエチレンであり、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は、特に水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつピリジル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄から無関係に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、かつ１つのベンゼン環を有する、縮合二環式の、９員の不飽和のヘテロアリール基、例えばベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニルであり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４５】
挙げるに値する実施態様ｄによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニルであるか、又は
Ｈｅｔ１はフラニル基であるか、又は
Ｈｅｔ１はピリジル基であるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつベンゾイミダゾリル基、インドリル基、ベンゾチオフェニル基又はベンゾフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４６】
より挙げるに値する実施態様ｄによる化合物は、式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつチオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イルであり、その際、
Ｒ３はメチル又はフェニルであるか、又は
Ｈｅｔ１はフラン−２−イル又はフラン−３−イルであるか、又は
Ｈｅｔ１はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつベンゾイミダゾリル、例えばベンゾイミダゾール−２−イルであり、その際、
Ｒ３はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニル、例えばインドール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル又はベンゾチオフェン−３−イルである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４７】
本発明による更なる一実施態様（実施態様ｅ）は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｈｅｔ１はピリジル又はＲ３により置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンは排除する。
【００４８】
本発明による実施態様ｅの第一の下位実施態様は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素又はメチルであり、
Ｈｅｔ１はピリジン−２−イル又はピリジン−４−イルである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。本発明による実施態様ｅの第二の下位実施態様は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｈｅｔ１はＲ３により置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４９】
本発明による実施態様ｅの第三の下位実施態様は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｈｅｔ１はＲ３により置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３はハロゲン又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００５０】
本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシである化合物が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ａがエチレンである化合物が含まれる。
【００５２】
本発明の化合物の特定の一実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２が水素である化合物が含まれる。
【００５３】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＡがエチレンである化合物が含まれる。
【００５４】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＡがエチレンであり、かつＲ２が水素である化合物が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様には、式Ｉａ
【００５６】
【化２】
で示され、その式中、Ｈｅｔ１部がイミダゾピリジン環の６位に結合されている化合物が含まれる。
【００５７】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、Ａがエチレンであり、Ｒ２が水素であり、かつＨｅｔ１がイミダゾピリジン環の６位に結合されている化合物が含まれる。
【００５８】
本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様には、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、Ａがエチレンであり、Ｒ２が水素であり、かつＨｅｔ１がイミダゾピリジン環の６位に結合されており、かつピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル又は６−メトキシ−ピリジン−３−イルである化合物が含まれる。
【００５９】
式Ｉの化合物は、以下に記載のように、そして以下の反応式に示されるように、又は以下の実施例に例として特記されるように、又はそれと同様に又は類似に得ることができる。
【００６０】
こうして、以下の反応式１に示されるように、式ＩＩで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡが前記の意味を有し、かつＸが好適な離脱基、有利には臭素又は、特にヨウ素である化合物を、ホウ酸エステル（例えばピナコールエステル）又は、特に式Ｙ−Ｈｅｔ１で示され、その式中、Ｈｅｔ１が前記の意味を有し、かつＹがホウ酸基又はホウ酸エステル基であるホウ酸と、Ｓｕｚｕｋｉ反応に適した条件下に反応させて、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＨｅｔ１が前記の意味を有する化合物が得られる。
【００６１】
反応式１：
【００６２】
【化３】
【００６３】
より詳細には、前記のＳｕｚｕｋｉ反応は、有機溶剤、例えばトルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド又はエーテル溶剤（例えばジメトキシエタン又は、特にジオキサン）又はアルコール溶剤単独中で、又はそれらの混合物中で、又は有利には有機溶剤（特にジオキサン）と水とを含有する混合物中で、有機塩基（例えばトリエチルアミン）又は、有利には無機塩基（例えば水酸化カリウム、水酸化タリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、又は特に炭酸カリウム）と一緒に、遷移金属触媒、例えばニッケル触媒又は、特にパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２又は、特にＰｄ（ＰＰｈ３）４）及び、場合により塩化リチウムの存在下に実施することができる。該反応は、２０℃〜１６０℃、通常は６０℃〜１３０℃の範囲において、１０分ないし５日で、通常は３０分ないし２４時間で実施される。有利には使用される溶剤は脱ガスされて、反応は保護ガス下に実施される。
【００６４】
Ｓｕｚｕｋｉ反応は、例えばTetrahedron Lett. 1998, 39, 4467, J. Org. Chem. 1999, 64, 1372又はHeterocycles 1992, 34, 1395に記載されている。ホウ酸とハロゲン化アリールとの間のＳｕｚｕｋｉクロスカップリングの総論は、Miyaura, N; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457に見出すことができる。
【００６５】
式Ｙ−Ｈｅｔ１で示され、その式中、Ｙ及びＨｅｔ１が前記の意味を有するホウ酸又はホウ酸エステルは公知である、例えば市販されているか、又は当業者に公知のように又は公知化合物と同様にもしくは類似に得ることができる。
【００６６】
式ＩＩで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＡが前記の意味を有する化合物は、以下の実施例に例として記載されるように、及び／又は以下の反応式２に示されるように、又はそれと同様に又は類似に得ることができる。
【００６７】
以下の反応式２において、式ＩＩで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸが前記の意味を有し、かつＡがエチレンである化合物の合成を例として記載する。
【００６８】
反応式２：
【００６９】
【化４】
【００７０】
式ＶＩＩの化合物の２位の炭素鎖は、例えば縮合（マロン酸誘導体による）と引き続きの水素化反応によって延長される。選択的に、該炭素鎖は、Ｗｉｔｔｉｇ反応に引き続き水素か反応を用いて延長させることができる。
【００７１】
メチル ３−（４−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシピリジン−２−イル）プロピオネート（式Ｖの化合物）又は相応の酸（式ＩＶの化合物）は、２，３−ジアミノピリジン誘導体（式ＩＩＩの化合物）により転化させて、所望の式ＩＩの化合物が得られる。
【００７２】
４−メトキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド（式ＶＩＩの化合物）の合成は、例えばAshimori et al, Chem Pharm Bull 38, 2446-2458 (1990)に記載されている。
【００７３】
式ＶＩＩの化合物はまた、市販の４−ニトロ−２−ピコリン−Ｎ−オキシドから出発して、ニトロ基をＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基に交換することによって製造することもできる。次いで、得られた４−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−２−ピコリン−Ｎ−オキシドを、転位と酸化工程を介して転化させて、４−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド（式ＶＩＩの化合物）が得られる。
【００７４】
３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（式ＩＶの化合物）の合成は、出発化合物の節に記載される。
【００７５】
式ＩＩＩで示され、その式中、Ｒ２及びＸが前記の意味を有する化合物は公知であるか、又は該化合物は公知のようにもしくは自体公知の化合物と類似にもしくは同様に製造することができる。
【００７６】
場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。相応の方法は当業者に公知である。
【００７７】
本発明による式Ｉの化合物は、場合により、例えば過酸化水素を用いてメタノール中で又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてジクロロメタン中でそのＮ−オキシドに変換することができる。当業者は、その専門知識に基づいて、Ｎ−オキシド化のために特に必要とされる反応条件に精通している。
【００７８】
当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。実績のある多くの保護基の使用についての詳細な記載は、例えばT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3ｒｄEd又はP. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000に見受けられる。
【００７９】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【００８０】
塩は、遊離の化合物を所望の酸を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、塩基性化によって遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【００８１】
適宜、本発明に挙げられる転化は、当業者に自体公知の方法と類似にもしくは同様に、例えば以下の実施例で記載されるように実施できる。
【００８２】
当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、本発明による化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。
【００８３】
本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。
【００８４】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に、製造が詳細に記載されていない本発明による更なる化合物も、類似の方法又は当業者に公知の方法で、慣用の製造方法及びプロセス技術を用いて製造することができる。
【００８５】
この実施例に挙げられる化合物及びそれらの塩は本発明の有利な対象である。
【００８６】
実施例において、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｈは時間を表し、ｄは日を表し、ｍｉｎは分を表し、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表し、Ｒｆは保持比を表し、ＭＳは質量スペクトルを表し、Ｍは分子イオンを表し、他の略記は当業者に自体慣用の意味を有する。
【００８７】
実施例
最終生成物
１． ６−フラン−２−イル−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．７６ｇの２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（出発材料Ａ１）及び０．４５ｇの２−フラニルホウ酸を３０ｍｌの脱ガスされたジオキサン中に溶解させる。次いで０．５５ｇの炭酸カリウムと０．１７ｇの塩化リチウムを２６ｍｌの脱ガスされた水中に溶かした溶液と０．２３ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。該混合物をＮ２下に２４時間還流加熱し、そして冷却し、水を添加し、ｐＨを７に調整した後に、それをジクロロメタンで３回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そして残留物を加熱したトルエン中に溶解させる。冷却し、そして少量のジエチルエーテルを添加した後に、形成された沈殿物を単離し、そして真空中で乾燥させる。これにより、０．４４５ｇの融点１４７〜１４８℃の表題化合物が得られる。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を３２１．３Ｄａで示す。
【００８８】
２． ６−フラン−３−イル−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．５７ｇの２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（出発材料Ａ１）及び０．２５ｇの３−フラニルホウ酸を１２ｍｌの脱ガスされたジオキサン中に溶解させる。次いで０．４１５ｇの炭酸カリウムと０．１３ｇの塩化リチウムを８ｍｌの脱ガスされた水中に溶かした溶液と０．１７ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。該混合物をＮ２下に２０時間還流加熱し、そして冷却し、水を添加し、ｐＨを７に調整した後に、それをジクロロメタンで３回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残留物を加熱したトルエンから結晶化させる。これにより、０．３５ｇの融点１９３〜１９４℃の表題化合物が得られる。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を３２１．３Ｄａで示す。
【００８９】
３． ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン
０．３８ｇの２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（出発材料Ａ１）及び０．３１ｇの２−（４−ピリジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを５ｍｌの脱ガスされたジオキサン中に溶解させる。次いで０．２７６ｇの炭酸カリウムと０．０８５ｇの塩化リチウムを５ｍｌの脱ガスされた水中に溶かした溶液と０．１１５ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。該混合物をＮ２下に２４時間還流加熱し、そして冷却し、水を添加した後に、それをジクロロメタンで３回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール ２５〜１５：１＋１％ＮＨ４ＯＨ）上でクロマトグラフィーに供する。クロマトグラフィーによる純粋な分画の濃縮とアセトニトリルからの結晶化によって、０．１６ｇの融点２３７〜２３８℃の表題化合物が得られる。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を３３２．３Ｄａで示す。
【００９０】
４． ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．３８ｇの２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（出発材料Ａ１）及び０．１９２ｇの２−チオフェンホウ酸を１６ｍｌの脱ガスされたジオキサン中に溶解させる。次いで０．２７６ｇの炭酸カリウムと０．８５ｇの塩化リチウムを１３ｍｌの脱ガスされた水中に溶かした溶液と０．１１５ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。該混合物をＮ２下に１８時間還流加熱し、そして冷却し、水を添加し、ｐＨを７に調整した後に、それをジクロロメタンで３回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残留物を酢酸エチル／アセトニトリル（２：１）から、最後に１−プロパノールから結晶化させる。これにより、０．１８５ｇの融点１３２〜１３３℃の表題化合物が得られる。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を３３７．３Ｄａで示す。
【００９１】
５． ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（チオフェン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．３８ｇの２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（出発材料Ａ１）及び０．１９２ｇの３−チオフェンホウ酸を１６ｍｌの脱ガスされたジオキサン中に溶解させる。次いで０．２７６ｇの炭酸カリウムと０．８５ｇの塩化リチウムを１３ｍｌの脱ガスされた水中に溶かした溶液と０．１１５ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。該混合物をＮ２下に１８時間還流加熱し、そして冷却し、水を添加し、ｐＨを７に調整した後に、それをジクロロメタンで３回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残留物を１−プロパノールから結晶化させる。これにより、０．２０５ｇの融点１５４〜１５５℃の表題化合物が得られる。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を３３７．３Ｄａで示す。
【００９２】
６． ６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．７６ｇの２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（出発材料Ａ１）及び０．４８３ｇの５−インドールホウ酸を１３ｍｌの脱ガスされたジオキサン中に溶解させる。次いで０．５５ｇの炭酸カリウムと０．１７ｇの塩化リチウムを１３ｍｌの脱ガスされた水中に溶かした溶液と０．２３ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。該混合物をＮ２下に２４時間還流加熱し、そして冷却し、水を添加した後に、それをジクロロメタンで３回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール ２５〜１５：１）上でクロマトグラフィーに供する。クロマトグラフィーによる純粋な分画の濃縮と酢酸エチルからの結晶化によって、０．５５ｇの融点２４１〜２４２℃の表題化合物が得られる。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を３７０．３Ｄａで示す。
【００９３】
好適な出発化合物、例えば以下に挙げる化合物Ａ１と、当業者に公知のように又は本願に記載されるのと同様にもしくは類似に製造できる好適なホウ酸又はホウ酸エステル誘導体から出発して、以下の化合物を、前記の実施例に例として記載される手順に従って又はそれらと同様に又は類似にして得ることができる。
【００９４】
７． ６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＥＦ：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏ；ＭＷ：計算値：３７０．４２
ＭＳ：実測値：３７１．３（ＭＨ＋）
８． ２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−６−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＥＦ：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ；ＭＷ：計算値：３８４．４４
ＭＳ：実測値：３８５．３（ＭＨ＋）
９． ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＥＦ：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４ＯＳ；ＭＷ：計算値：３８６．４８
ＭＳ：実測値：３８７．３（ＭＨ＋）
１０． ６−ベンゾフラン−２−イル−２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＥＦ：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２；ＭＷ：計算値：３７０．４１
ＭＳ：実測値：３７１．３（ＭＨ＋）
１１． ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＥＦ：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４ＯＳ；ＭＷ：計算値：３８６．４８
ＭＳ：実測値：３８７．３（ＭＨ＋）
１２． ２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＥＦ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４ＯＳ；ＭＷ：計算値：３５０．４５
ＭＳ：実測値：３５１．２（ＭＨ＋）
１３． ２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−６−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＥＦ：Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４ＯＳ；ＭＷ：計算値：４１２．５２
ＭＳ：実測値：４１３．３（ＭＨ＋）
出発材料：
Ａ１． ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
撹拌しながら、８．０６ｇの３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ｂ１）、９．５ｇの２，３−ジアミノ−５−ヨードピリジン（Cugola et al., Bioorg.Med. Chem.Lett.22, 2749-2754 (1996)）及び１５０ｇのポリリン酸（ＰＰＡ）の混合物を２２時間にわたり１４０℃で加熱する。冷却した後に、該混合物を約１０００ｍｌの氷水中に注ぎ、次いで６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和（ｐＨ７〜８）させる。該混合物を酢酸エチルで４回抽出し、そして合した有機相を蒸発乾涸させる。残留物をまず酢酸エチルから結晶化させ、次いでメタノールから結晶化させることで、９．４ｇの表題化合物が融点２０７〜２０８℃の淡ベージュ色の粉末として得られ、その質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を３８１．２Ｄａで示す。
【００９５】
Ｂ１． ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸
４１．９５ｇのメチル ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオネート（出発材料Ｃ１）を７００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして２１７ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加する。該混合物を、出発材料が検出できなくなるまで（ＴＬＣ）室温で撹拌する。該混合物を２１７ｍｌの１Ｎ塩酸溶液を用いて中和させ、蒸発乾涸させ、そして高真空下に乾燥させる。無色の残留物を粉砕し、そしてジクロロメタン／メタノール（９：１）で４回抽出する。合した抽出物を蒸発乾涸する。これにより、３３．２ｇの表題化合物が融点１３１〜１３２℃の無色の粉末として得られる。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を１８２Ｄａで示す。
【００９６】
Ｃ１． メチル ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオネート
４３．１ｇのメチル ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）アクリレート（出発材料Ｄ１）を６００ｍｌのメタノール中で３．０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％濃度）上で、出発材料が無くなるまで（ＴＬＣ）水素化させる。触媒を濾過分離し、次いで該混合物を高真空下で濃縮して乾燥させる。これにより、４１．９５ｇの表題化合物が淡黄色の油状物として得られる。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を１９６Ｄａで示す。
【００９７】
Ｄ１． メチル ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）アクリレート
４５ｇの４−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（Ashimori et al., Chem.Pharm.Bull. 38, 2446-2458(1990)）、７５．８０ｇのピリジン塩酸塩、１０２．４５ｇのマロン酸モノメチルカリウム塩及び４．１ｍｌのピペリジンを７００ｍｌのピリジン中に入れた混合物を撹拌しながら緩慢に１２０℃にまで加熱する。ガスの発生が開始したら、熱源を一時的に取り除き、反応を激しくなりすぎないよう停止させる。反応をいったん静めたら、該混合物を１２０℃で更に２．５時間撹拌し、次いでピリジンを減圧下に留去する。残留物を酢酸エチル／水の間で分離させ、そして有機相を水で洗浄してから乾燥させる。濃縮後に得られた残留物をシリカゲルカラム上で酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いてクロマトグラフィーに供する。これにより、まず４３．２ｇの表題化合物が黄色の油状物として得られ、これは静置で結晶化し、その際、融点８０〜８２℃を示す。質量スペクトルは分子ピークＭＨ＋を１９４Ｄａで示す。
【００９８】
産業上利用可能性
本発明による化合物は、商業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。これらの化合物は、誘導性窒素酸化物シンターゼといった酵素の選択的阻害剤である。窒素酸化物シンターゼ（ＮＯシンターゼ、ＮＯＳ）は、ＮＯとシトルリンとをアミノ酸であるアルギニンから生成させる酵素である。一定の病態生理学的状況、例えばアルギニン欠乏又はテトラヒドロビオプテリン欠乏において、ＮＯシンターゼによりＮＯの代わりに又はＮＯと一緒にＯ２が発生することが報告されている。ＮＯは、哺乳動物及びヒトを含む殆どの生物におけるシグナル伝達分子として長い間知られている。ＮＯの最も重要な作用は、その平滑筋弛緩活性であり、これは可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化によって分子レベルで引き起こされる。昨年、多くの他の酵素がＮＯ又はＮＯの反応産物によって調節されることが示された。
【００９９】
ＮＯシンターゼには３種のアイソフォームが存在し、これは２つのクラスに分かれ、その生理学的機能と分子特性の点で異なっている。構成的ＮＯシンターゼとして知られる第一のクラスは、内皮ＮＯシンターゼ及びニューロン性ＮＯシンターゼからなる。両者のイソ酵素は種々の細胞型で構成的に発現されるが、血管壁の内皮細胞（従って内皮ＮＯシンターゼ、ｅＮＯＳ又はＮＯＳ−ＩＩＩと呼ばれる）及びニューロン細胞（従ってニューロン性ＮＯシンターゼ、ｎＮＯＳ又はＮＯＳ−Ｉと呼ばれる）において最も顕著である。これらの２種の酵素の活性化はＣａ２＋／カルモジュリンに依存し、後者は細胞内の遊離Ｃａ２＋の一過的な増加によって生ずる。
【０１００】
構成的なアイソフォームの活性化により窒素酸化物の一過的な急増が引き起こされ、これにより細胞又は組織のＮＯ濃度がナノモラー濃度となる。内皮アイソフォームは血圧の生理学的調節に必要とされる。ニューロン性のアイソフォームにより生成されたＮＯは神経伝達物質機能を有すると考えられ、そしてニューロン性のアイソフォームは記憶機能（長期相乗作用）に関与する他の調節過程の中にある。
【０１０１】
構成的アイソフォームに対して、誘導性ＮＯシンターゼ（ｉＮＯＳ、ＮＯＳ−ＩＩ）、つまり第二のクラスの唯一のメンバーの活性化は、ｉＮＯＳプロモーターの転写活性化によって行われる。
【０１０２】
炎症誘発性刺激は、誘導体ＮＯシンターゼの遺伝子の転写を引き起こし、そのシンターゼは細胞内Ｃａ２＋濃度の増大なくして触媒活性を示す。誘導性ＮＯシンターゼの半減期が長いことと、酵素活性が調節されないことのため、高マイクロモラー濃度のＮＯ濃度が長時間にわたって生ずる。これらの高濃度のＮＯ濃度は、単独で又はＯ２−のような他の反応性ラジカルと共同で細胞毒性である。従って、微生物感染の状況では、ｉＮＯＳはマクロファージ及び他の免疫細胞による早期の非特異的免疫応答にあたっての細胞致死に関与する。
【０１０３】
とりわけ誘導性ＮＯシンターゼの高い発現とそれに付随する高いＮＯ濃度又はＯ２−濃度を特徴とする病態生理学的状況は数多く存在する。これらの高いＮＯ濃度は単独で又は他のラジカル種と組み合わせて組織及び器官に損傷をもたらすことと、その濃度が前記の病態生理学に結果として関与するということが示された。炎症は、誘導性ＮＯシンターゼを含む炎症誘発性酵素の発現を特徴とするので、急性と慢性の炎症過程は誘導性ＮＯシンターゼの選択的阻害剤の治療的使用に期待が持てる疾病である。誘導性ＮＯシンターゼによる高いＮＯ産生を伴う他の病態生理学は、幾つかの形のショックである（敗血症ショック、出血性ショック及びサイトカイン誘発性ショック）。非選択的なＮＯシンターゼ阻害剤は、構成的ＮＯシンターゼのアイソフォームの付随した阻害のため心血管及びニューロンに副作用をもたらす。
【０１０４】
敗血症ショックのインビボ動物モデルでは、ＮＯスカベンジャーによる循環血漿ＮＯ濃度の低下又は誘導性ＮＯシンターゼの阻害が体血圧を回復させ、器官損傷を減らし、かつ生存性を高めることが示された（deAngelo Exp. Opin. Pharmacother. 19-29, 1999; Redl et al. Shock 8, Suppl. 51, 1997; Strand et al. Crit.Care Med. 26, 1490-1499, 1998）。また、敗血症ショックに際して高まるＮＯ産生が心臓抑制と心筋不全の原因であるとも示された（Sun et al. J. Mol.Cell Cardiol. 30, 989-997, 1998）。更にまた、ＮＯシンターゼ阻害剤の存在下に左前冠状動脈の閉塞後に梗塞サイズが縮小することを示す報告もある。ヒト心筋疾患及び心筋炎において見られるかなり高い誘導性ＮＯシンターゼ活性は、ＮＯが少なくとも部分的にこれらの病態生理学における拡張と収縮障害の原因であるといった仮説を支持するものである。
【０１０５】
急性又は慢性の炎症の動物モデルにおいて、アイソフォーム選択的又は非選択的な阻害剤による誘導性ＮＯシンターゼの遮断又は遺伝子ノックアウトが治療結果を改善する。実験的な関節炎（Connor et al. Eur. J. Pharmacol. 273, 15-24, 1995）及び骨関節炎（Pelletier et al. Arthritis & Rheum. 41, 1275-1286, 1998）、実験的な胃腸管の炎症（Zingarelli et al. Gut 45, 199-209, 1999）、実験的な糸球体腎炎（Narita et al. Lab. Invest. 72, 17-24, 1995）、実験的な糖尿病（Corbett et al. PNAS 90, 8992-8995, 1993）、ＬＰＳ誘発性の実験的な肺損傷は、誘導性ＮＯシンターゼの阻害によるか又はｉＮＯＳノックアウトマウスにおいて軽減されることが報告されている（Kristof et al. Am. J. Crit. Care. Med. 158, 1883-1889, 1998）。誘導性ＮＯシンターゼに誘導されたＮＯ又はＯ２−の病態生理学的役割は、喘息、気管支炎及びＣＯＰＤのような慢性炎症性疾患においても議論されている。
【０１０６】
更に、ＣＮＳの神経変性疾患、例えばＭＰＴＰ誘発性パーキンソン症候群、アミロイドペプチド誘発性アルツハイマー病（Ishii et al., FASEB J. 14, 1485-1489, 2000）、マロン酸誘発性ハンチントン病（Connop et al. Neuropharmacol. 35, 459-465, 1996）、実験的な髄膜炎（Korytko & Boje Neuropharmacol. 35, 231-237, 1996）及び実験的な脳炎（Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997）のモデルにおいて、ＮＯと誘導性ＮＯシンターゼの因果的関与が示されている。
【０１０７】
ｉＮＯＳ発現の増大は、ＡＩＤＳ患者の脳内に見られるので、ＡＩＤＳ関連痴呆におけるｉＮＯＳの役割を推定することが合理的である（Bagasra et al. J. Neurovirol. 3 153-167, 1997）。
【０１０８】
他の研究は、窒素酸化物を、多発性硬化症の証である小グリア細胞依存性の原発性脱髄の潜在的メディエーターとして関連付けている（Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997）。
【０１０９】
炎症反応とそれに付随する誘導性ＮＯシンターゼの発現は、脳虚血と再潅流の間にも生ずる（Iadecola et al. Stroke 27, 1373-1380, 1996）。浸潤好中球からＯ２−と一緒に生ずるＮＯは細胞と器官の損傷の原因であると考えられる。
【０１１０】
また、外傷的脳損傷（Mesenge et al. J. Neurotrauma 13, 209-214, 1996; Wada et al. Neurosurgery 43, 1427-1436, 1998）のモデルにおいて、ＮＯシンターゼ阻害剤は保護特性を有することが示された。誘導性ＮＯシンターゼについての調節的役割は、種々の主要細胞系統で報告されている（Tozer & Everett Clin Oncol. 9. 357-264, 1997）。
【０１１１】
それらの誘導性ＮＯシンターゼ阻害特性のため、本発明による化合物は、誘導性ＮＯシンターゼの活性の増大のため過剰のＮＯ又はＯ２−が関与しているヒト医学及び獣医学並びにそれらの治療において使用できる。これらの化合物は、制限されないが、以下の疾病の治療及び予防のために使用することができる：
急性炎症性疾病：敗血性ショック、敗血症、ＳＩＲＳ、溶血性ショック、サイトカイン治療（ＩＬ−２、ＴＮＦ）によって誘導されたショック状態、臓器移植及び移植拒絶反応、脳の外傷、急性肺疾患、ＡＲＤＳ、炎症性皮膚疾患、例えば日焼け、炎症性眼疾患、例えばブドウ膜炎、緑内障及び結膜炎。
【０１１２】
末梢器官及びＣＮＳの慢性炎症性疾患：胃腸性炎症性疾患、例えばクローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肺炎症性疾患、例えば喘息及びＣＯＰＤ、関節性疾患、例えば関節リューマチ、変形性関節症及び痛風性関節炎、心臓疾患、例えば心筋症及び心筋炎、関節硬化症、神経性炎症、皮膚疾患、例えば乾癬、皮膚炎及び湿疹、糖尿病、糸球体腎炎；痴呆、例えばアルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、全身性医学的症状による痴呆、例えばＡＩＤＳ−、パーキンソン病、ハンチントン病誘発性痴呆、ＡＬＳ、多発性硬化症；壊死性脈管炎、例えば多発性動脈炎、血清病、ウエーグナー肉芽腫症、川崎病、頭痛、例えば偏頭痛、慢性緊張性頭痛、群発性頭痛及び血管性頭痛、外傷後ストレス障害、疼痛疾患、例えば神経性疼痛、心筋虚血及び大脳虚血／再潅流障害。
【０１１３】
またこれらの化合物は、窒素酸化物シンターゼを発現する癌の治療において有用なこともある。
【０１１４】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、治療学的に有効な、かつ薬理学的に有効かつ認容性の量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。
【０１１５】
更に本発明は病気、特に前記の病気の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１１６】
また本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１１７】
本発明はまた、本発明による化合物の、ｉＮＯＳ阻害活性を有する医薬品組成物の製造のための使用に関する。
【０１１８】
更に本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬品組成物に関する。
【０１１９】
更に本発明は、ｉＮＯＳ阻害活性を有する本発明による医薬品組成物に関する。
【０１２０】
該医薬品は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬品組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０１２１】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０１２２】
本発明による医薬品組成物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。経口及び静脈内の送達が好ましい。
【０１２３】
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【０１２４】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の定量噴霧式エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【０１２５】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の助剤、例えば噴射剤（例えば定量噴霧式エーロゾルの場合にFrigen）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【０１２６】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（puffer spray）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【０１２７】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬品組成物の形で適用する。該医薬品組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０１２８】
本発明による医薬品組成物は自体公知の方法によって製造される。有効化合物の投与は、ｉＮＯＳ阻害剤について慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．１〜１０ｍｇである。全身療法の場合の慣用の用量は、経口で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日であり、静脈内で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／時間である。
【０１２９】
生物学的調査
誘導性ＮＯシンターゼ活性の測定
アッセイは、９６ウェルの平底マイクロタイタープレート（Greiner, Frickenhausen, FRG）において、全容量１００μｌで、１００ｎＭのカルモジュリン、２２６μＭのＣａＣｌ２、４７７μＭのＭｇＣｌ２、５μＭのフラビン−アデニン−ジヌクレオチド（ＦＡＤ）、５μＭのフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、０．１ｍＭのＮＡＤＰＨ、７ｍＭのグルタチオン、１０μＭのＢＨ４及び１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）の存在下で実施する。アルギニン濃度は酵素阻害試験については０．１μＭである。そのアッセイ混合物に１５００００ｄｐｍの［３Ｈ］アルギニンを添加する。酵素反応はヒトの誘導性ＮＯシンターゼを含有する４μｇの粗製細胞質分画を添加することによって開始させ、そして該反応混合物を３７℃で４５〜６０分間にわたってインキュベートする。酵素反応は、１０μｌの２ＭのＭＥＳバッファー（ｐＨ５．０）の添加によって停止させる。インキュベートした混合物５０μｌを、既に５０μｌのＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８型カチオン交換樹脂（バイオラッド社、ミュンヘン、ＦＲＧ）を含有しているＭＡＤＰ Ｎ６５型の濾過型マイクロタイタープレート中に移す。Ｎａ負荷型の樹脂を水中で事前に平衡化させ、７０μｌ（５０μｌの乾燥ビーズに相当する）を、激しく撹拌しながら８チャネルピペットを用いて該濾過型プレート中にピペットで加える。５０μｌの酵素反応混合物を濾過型プレートにピペットで加えた後に、そのプレートを濾過用マニホルド（Porvair, Shepperton, UK）に設置し、そして流液をＰｉｃｏ型シンチレーションプレート（Packard, Meriden, CT）中に回収する。濾過型プレート中の樹脂を７５μｌの水（１×５０μｌ及び１×２５μｌ）で洗浄し、これをまた試料として同様のプレートに回収する。全流液１２５μｌを１７５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０型のシンチレーションカクテル（Packard）と混合し、そしてそのシンチレーションプレートをＴｏｐＳｅａｌ Ｐ薄膜（Packard）でシールする。シンチレーションプレートの計数をシンチレーション計数器で行う。
【０１３０】
化合物の誘導性ＮＯシンターゼ阻害能の測定のために、インキュベートされる混合物中に含まれる阻害剤の濃度を増加させた。ＩＣ５０値は、所定の濃度での阻害のパーセンテージから非線形の最小二乗フィットによって計算した。
【０１３１】
本発明による化合物について測定された阻害値は以下の表Ａからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０１３２】
表Ａ
ｉＮＯＳ活性の阻害［−ｌｏｇＩＣ５０（モル／ｌ）として測定した］
【０１３３】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基であり、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンである］で示される化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項２】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンである、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項３】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、例えばメトキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレン、例えばエチレンであり、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニルであるか、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつピリジル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄から無関係に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、かつ１つのベンゼン環を有する、縮合二環式の、９員の不飽和のヘテロアリール基、例えばベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニルであり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルである、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項４】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニルであるか、又は
Ｈｅｔ１はフラニル基であるか、又は
Ｈｅｔ１はピリジル基であるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつベンゾイミダゾリル基、インドリル基、ベンゾチオフェニル基又はベンゾフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルである、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項５】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつチオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イルであり、その際、
Ｒ３はメチル又はフェニルであるか、又は
Ｈｅｔ１はフラン−２−イル又はフラン−３−イルであるか、又は
Ｈｅｔ１はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつベンゾイミダゾリル、例えばベンゾイミダゾール−２−イルであり、その際、
Ｒ３はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニル、例えばインドール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル又はベンゾチオフェン−３−イルである、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンを排除した化合物。
【請求項７】
請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、
Ｈｅｔ１はピリジルではなく、かつ
Ｈｅｔ１はＲ５により置換されたピリジル（その際、Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである）ではない化合物。
【請求項８】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はメチル、塩素、シアノ又はフェニルであり、かつ
Ｒ４はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基である、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項９】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｈｅｔ１はピリジル又はＲ３により置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンを排除した化合物。
【請求項１０】
式Ｉａ
【化２】
［式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１はピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル又は６−メトキシ−ピリジン−３−イルである］で示される、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項１１】
疾病の治療のための請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の式Ｉの１種以上の化合物と一緒に通常の医薬品助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬品組成物。
【請求項１３】
急性炎症性疾患の治療のための医薬品組成物の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
末梢器官及びＣＮＳの慢性炎症性疾患の治療のための医薬品組成物の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
患者における急性炎症性疾患の治療方法において、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を投与すること含む方法。
【請求項１６】
患者における末梢器官及びＣＮＳの慢性炎症性疾患の治療方法において、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を投与すること含む方法。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基であり、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンである］で示される化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項２】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の、５〜１０員の不飽和又は部分飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンである、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項３】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、例えばメトキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレン、例えばエチレンであり、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニルであるか、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつピリジル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄から無関係に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、かつ１つのベンゼン環を有する、縮合二環式の、９員の不飽和のヘテロアリール基、例えばベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニルであり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルである、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項４】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニルであるか、又は
Ｈｅｔ１はフラニル基であるか、又は
Ｈｅｔ１はピリジル基であるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつベンゾイミダゾリル基、インドリル基、ベンゾチオフェニル基又はベンゾフラニル基であり、その際、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルである、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項５】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつチオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イルであり、その際、
Ｒ３はメチル又はフェニルであるか、又は
Ｈｅｔ１はフラン−２−イル又はフラン−３−イルであるか、又は
Ｈｅｔ１はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつベンゾイミダゾリル、例えばベンゾイミダゾール−２−イルであり、その際、
Ｒ３はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニル、例えばインドール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル又はベンゾチオフェン−３−イルである、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンを排除した化合物。
【請求項７】
請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、
Ｈｅｔ１はピリジルではなく、かつ
Ｈｅｔ１はＲ５により置換されたピリジル（その際、Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである）ではない化合物。
【請求項８】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３及び／又はＲ４によって置換されており、かつチオフェニル基であり、その際、
Ｒ３はメチル、塩素、シアノ又はフェニルであり、かつ
Ｒ４はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１は場合によりＲ３によって置換されており、かつフラニル基であり、その際、
Ｒ３はメチルであるか、又は
Ｈｅｔ１はインドリル基である、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項９】
式Ｉで示され、式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ＡはＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｈｅｔ１はピリジル又はＲ３により置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩であるが、但し、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンを排除した化合物。
【請求項１０】
式Ｉａ
【化２】
［式中、
Ｒ１はメトキシであり、
Ａはエチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｈｅｔ１はピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル又は６−メトキシ−ピリジン−３−イルである］で示される、請求項１記載の化合物、並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項１１】
疾病の治療のための請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の式Ｉの１種以上の化合物と一緒に通常の医薬品助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬品組成物。
【請求項１３】
急性炎症性疾患の治療のための医薬品組成物の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
末梢器官及びＣＮＳの慢性炎症性疾患の治療のための医薬品組成物の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
患者における急性炎症性疾患の治療方法において、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を投与すること含む方法。
【請求項１６】
患者における末梢器官及びＣＮＳの慢性炎症性疾患の治療方法において、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を投与すること含む方法。
【公表番号】特表２００７−５０７４６５（Ｐ２００７−５０７４６５Ａ）
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３０２６２（Ｐ２００６−５３０２６２）
【出願日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５２３７６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０７６９
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（３９００１９５７４）アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト (69)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＴＡＮＡ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ
【住所又は居所原語表記】Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ−Ｓｔｒ． ２、 Ｄ−７８４６７ Ｋｏｎｓｔａｎｚ、 Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５２３７６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０７６９
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（３９００１９５７４）アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト (69)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＴＡＮＡ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ
【住所又は居所原語表記】Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ−Ｓｔｒ． ２、 Ｄ−７８４６７ Ｋｏｎｓｔａｎｚ、 Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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