過剰増殖性障害の処置に有用なヒドロキサム酸
【化１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、および過剰増殖性障害の処置におけるその使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、および過剰増殖性障害の処置におけるその使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なヒドロキサム酸化合物、そのプロドラッグ、そのような化合物およびプロドラッグを含有する製薬学的組成物、および過剰増殖性障害（ｈｙｐｅｒ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を処置するためのこれら化合物または組成物の使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の化合物
本発明の１つの態様は、式Ｉ
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中
ＷはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいＯ−フェニル、
場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【０００５】
【化２】
【０００６】
およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【０００７】
【化３】
【０００８】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、各々独立して、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ピロリジニル、
【０００９】
【化４】
【００１０】
イミダゾリル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２から選択される１もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ピロリジニル、イミダゾリル、
【００１１】
【化５】
【００１２】
および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいインドリル、ならびに
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高３個の置換基で場合により置換されてもよい別のヘテロアリール、
から選択され、
ＬはＣＨＲ４、ＣＨＲ５−ＣＨＲ６およびＣＨＲ５−ＣＨ２−ＣＨＲ６から選択され、
Ｒ１はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、テトラヒドロピラニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいピリジル、
フェニルが場合により各々独立してＲ１２、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＯＨおよび
【００１３】
【化６】
【００１４】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２−フェニル、
場合により１個のフェニル環で置換されてもよいＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
場合により各々独立してＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ジオキソピロリジニル、
【００１５】
【化７】
【００１６】
グルコピラノシル、グルコピラノシルアミノ；場合により各々独立してＯＨ、
【００１７】
【化８】
【００１８】
およびイミダゾリルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいＯ−フェニル；１個のＨが場合によりＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、
【００１９】
【化９】
【００２０】
および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基で置き換えられてもよいＮＨ２；場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２および
【００２１】
【化１０】
【００２２】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび
【００２３】
【化１１】
【００２４】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１も
しくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル；場合によりＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【００２５】
【化１２】
【００２６】
およびＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよいピロリル；場合により各々独立してＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【００２７】
【化１３】
【００２８】
から選択される最高３個の置換基で置換されてもよいピラゾリル；ならびに場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から選択され、
Ｒ２は各々の場合に独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮおよびＣＯＯＨから選択され、
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロから選択され、
Ｒ４はＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ５はＨ、ＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ６はＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ９ならびに場合によりＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ７はＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ８はＯＨ、ＮＨ２、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、モルホリニルおよびピロリジニルから選択され、
Ｒ９はＮＨ２、モルホリニル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２ならびに場合によりＯＨ、ＣＯＯＨおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２から選択される１個の置換基で置換されてもよいＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ１０は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、モルホリニル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいヘテロアリール、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合によりフェニル、イミダゾリルおよび
【００２９】
【化１４】
【００３０】
から選択される１個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル環で場合により置換されてもよいＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ならびに
フェニルが場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＮＨ−フェニル
から選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルおよび場合により１個のフェニル環で置換されてもよいＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３および場合により各々独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルから選択され、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ２およびＮＨから選択され、そして
ＸがＮＨである時、ＮＨ上のＨは場合によりＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置き換えられてもよく、そして
ＸがＯ、ＳまたはＣＨ２である時、
【００３１】
【化１５】
【００３２】
部分は場合により
【００３３】
【化１６】
【００３４】
部分の任意のＨ原子を（Ｃ１−Ｃ４）アルキルに置き換えることにより置換されてもよく、
ｍは０、１および２から選択され、
ｎは１および２から選択され、
−− は二重結合および単結合から選択される］
の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはカーボネートである。
【００３５】
上で確認される用語は、明細書を通して以下の意味を有する：
「場合により置換されていてもよい」という用語は、そのように修飾される部分が、０から少なくとも示した最高数までの置換基を有することができることを意味する。置換基は置き換えが化学的に可能であり、そして化学的に安定である限り、そのように修飾される部分上のＨ原子を置き換えることができる。任意の部分に２以上の置換基がある場合、各置換基は他の置換基から独立して選択され、したがって同じか、または異なることができる。
【００３６】
用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」および「Ｃ１−Ｃ６アルキル」
は、それぞれ約１から約３個、約４個または約６個のＣ原子を有する直鎖もしくは分枝状の飽和炭素基を意味する。そのような基には、限定するわけではないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を包含する。
【００３７】
「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」という用語は、約１個から約３個のＣ原子を有する直鎖もしくは分枝状の飽和炭素基を意味し、該炭素基はＯ原子に結合している。Ｏ原子はアルコキシ置換基の残りの分子への結合点である。そのような基には限定するわけではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等を包含する。
【００３８】
アルキルまたはアルコキシ基が「場合により置換されてもよい」場合、これは置換基が分子中のＣ原子の位置に関して化学的に適切である限り、かつ言及した最大数の置換基についてのみ任意の具体的なアルコキシ基中のＨ原子を置き換える限り、基の中の任意のＣ原子上のＨ原子が言及した置換基に置き換えられることを意味する。
【００３９】
用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、上に定義したように約３個から約６個のＣ原子を有するアルキル基の単環式類似体を意味する。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基の例には、限定するわけではないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【００４０】
用語「ハロ」はＣｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩから選択される原子を意味し、ここでＣｌ、ＢｒおよびＦが好ましい。
【００４１】
「（Ｏ）」が化学式中で使用されている場合、これは＝Ｏを意味する。「Ｃ（Ｏ）」はカルボニル基を意味し、そして「Ｓ（Ｏ）２」はスルホニル基を意味する。
【００４２】
式「Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２は、Ｎ原子に結合した２つの可能なアルキル基の各々が互いに独立して選択されるので、それらは同じでも異なってもよいことを意味する。
【００４３】
（Ｒ２）ｍの場合、ｍが１または２である時、Ｒ２は各々の場合でフェニル環上の任意の利用可能なＣ原子でコア分子に結合している。すなわちｍが１である時、Ｒ２はフェニル環上の３つの利用可能なＣ原子の任意の１つで結合している。ｍが２である時、各Ｒ２基はフェニル環上の３つの利用可能なＣ原子から選択される別々の利用可能なＣ原子に結合し、そして各Ｒ２は互いに独立して選択される。
【００４４】
用語「ヘテロアリール」および「別のヘテロアリール」（今後、別々に、および集合的に「別の／ヘテロアリール」）は、以下にさらに説明するように各々が約５個から約１０個の原子を含有し、その１、２、３または４個がそれぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択され、残る原子はＣである芳香族の単環または縮合二環式環を意味する。
【００４５】
別の／ヘテロアリールが５個の原子を含有する芳香族の単環式環である場合、どの環にも少なくとも１個のＯ原子または１個のＳ原子が存在すれば、原子の１、２、３または４個はそれぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択され、残る原子はＣである。ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ−ＣＦ３またはアルコキシ置換基が環の利用可能なＣ原子のみで環に結合しているならば、５員のヘテロアリールは、任意の利用可能なＣまたはＮ原子でコア分子に結合し、そして任意の置換基は任意の利用可能なＣまたはＮ原子でヘテロアリールに結合することができる。そのような５−員のヘテロアリール基には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリルおよびチア
ジアゾリル等を、すべてのそれらの可能な異性体形で含む。
【００４６】
別の／ヘテロアリールが６個の原子を含有する芳香族の単環式環である場合、環中の１または２個の原子はＮであり、そして残る原子はＣである。この部分は任意の利用可能なＣ原子でコア分子に結合し、そして任意の置換基が任意の利用可能なＣ原子で６員のヘテロアリールに結合することができる。そのような基には、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル等を、すべてのそれらの可能な異性体形で含む。
【００４７】
別の／ヘテロアリールが縮合した二環式環である場合、少なくとも１つのＯ原子または１つのＳ原子が任意の縮合二環式環に存在するならば、縮合二環式環は一緒に縮合している２つの環に分割される９〜１０個の原子を有し、そしてその１、２、３または４個は各々が独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。完全な縮合二環式環系は、芳香族である。ヘテロ原子は縮合二環式部分上の任意の利用可能な場所に位置することができる。縮合二環式ヘテロアリールは、利用可能なＣまたはＮ原子を介してコア分子に結合し、そして場合により任意の利用可能なＣまたはＮ原子（１つまたは複数）で、言及した置換基に置換されてもよいが、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ−ＣＦ３またはアルコキシ置換基は、任意の環の利用可能なＣ原子のみで環に結合している。二環式ヘテロアリール基には、−５−６および−６−６縮合二環を含む。縮合二環には限定するわけではないが、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル等を、すべてのそれらの可能な異性体形で含む。
【００４８】
Ｗが別のヘテロアリールである場合、インドリルはこの基に含まれない。Ｗが場合により置換されてもよいインドリルである場合、インドリル部分は任意の利用可能なＣまたはＮ原子で分子の残りに結合することができ、そしてインドリル部分の任意の利用可能なＣまたはＮ原子で場合により置換されることもできる。
【００４９】
Ｒ１が、別のヘテロアリールで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、ピロリルおよびピラゾリルは別のヘテロアリール基に含まれない。Ｒ１が、場合により置換されてもよいピロリルまたは場合により置換されてもよいピラゾリルで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、該ピロリルまたはピラゾリルは任意の任意の利用可能なＣまたはＮ原子で分子の残りに結合することができ、そしてこれは環上の任意の利用可能なＣ原子で場合により置換されることができるが、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ−ＣＦ３またはアルコキシ置換基は環の利用可能なＣ部分のみで環に結合する。
【００５０】
グルコピラノシル基が分子の残りに結合する場合、これは基ピラニル環に結合した任意のＯ原子を介して結合し、そしてグルコピラノシルアミノ基が分子の残りに結合する場合、これはそのＮ原子を介して結合する。
【００５１】
フェニル環が１もしくは複数の置換基で置換される場合、置換基（１もしくは複数）は、任意の利用可能なＣ原子でフェニル環に結合することができる。フェニル環上に１より多くの置換基が存在する場合、各々は互いに独立して選択されるので、それらは同じでも異なってもよい。
【００５２】
【化１７】
【００５３】
は場合により置換されてもよいモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはピ
ペラジニルを意味する。
【００５４】
【化１８】
【００５５】
環は、
【００５６】
【化１９】
【００５７】
中の任意の利用可能なＮ原子を介して分子の残りに結合することができる。
【００５８】
【化２０】
【００５９】
環が置換されている場合、置換基（１もしくは複数）は、環の任意の利用可能なＣまたはＮ原子（１もしくは複数）で環に結合する。環上に１より多くの置換基が存在する場合、各々は互いに独立して選択されるので、それらは同じでも異なってもよい。
【００６０】
ｎが１である場合、Ｗ−Ｌ−Ｎ（Ｒ１）−側鎖は、炭素原子が以下の番号：
【００６１】
【化２１】
【００６２】
である場合、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３原子、好ましくはＣ１またはＣ２原子で分子の残りに結合することができる。
【００６３】
ｎが２である場合、Ｗ−Ｌ−Ｎ（Ｒ１）−側鎖は、炭素原子が以下の番号：
【００６４】
【化２２】
【００６５】
である場合、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８原子、好ましくはＣ５またはＣ６原子で分子の残りに結合することができる。
【００６６】
ＬがＣＨＲ５−ＣＨＲ６またはＣＨＲ５−ＣＨ２−ＣＨＲ６である場合、ＷはＣＨＲ５
炭素原子でこれらの基に連結し、そしてＮ（Ｒ１）はＣＨＲ６炭素原子でこれらの基に連結する。
【００６７】
式Ｉの代表的な化合物を表１に示す。列挙したＨＰＬＣ保持時間および／またはＭ＋Ｈ質量分析スペクトルのような特性データを有するこれらの化合物例を実際に合成した。特性データが無い化合物は合成しなかったが、それらは当業者に周知である以下の手順、および／または本出願に開示した手順に従い合成することができる。
【００６８】
【表１】
【００６９】
【表２】
【００７０】
【表３】
【００７１】
【表４】
【００７２】
【表５】
【００７３】
【表６】
【００７４】
【表７】
【００７５】
【表８】
【００７６】
【表９】
【００７７】
【表１０】
【００７８】
【表１１】
【００７９】
【表１２】
【００８０】
【表１３】
【００８１】
【表１４】
【００８２】
【表１５】
【００８３】
【表１６】
【００８４】
【表１７】
【００８５】
【表１８】
【００８６】
【表１９】
【００８７】
【表２０】
【００８８】
【表２１】
【００８９】
【表２２】
【００９０】
【表２３】
【００９１】
【表２４】
【００９２】
【表２５】
【００９３】
【表２６】
【００９４】
【表２７】
【００９５】
【表２８】
【００９６】
【表２９】
【００９７】
【表３０】
【００９８】
【表３１】
【００９９】
【表３２】
【０１００】
【表３３】
【０１０１】
【表３４】
【０１０２】
【表３５】
【０１０３】
【表３６】
【０１０４】
【表３７】
【０１０５】
【表３８】
【０１０６】
【表３９】
【０１０７】
【表４０】
【０１０８】
【表４１】
【０１０９】
【表４２】
【０１１０】
【表４３】
【０１１１】
【表４４】
【０１１２】
【表４５】
【０１１３】
【表４６】
【０１１４】
【表４７】
【０１１５】
【表４８】
【０１１６】
【表４９】
【０１１７】
【表５０】
【０１１８】
【表５１】
【０１１９】
【表５２】
【０１２０】
【表５３】
【０１２１】
【表５４】
【０１２２】
【表５５】
【０１２３】
【表５６】
【０１２４】
【表５７】
【０１２５】
【表５８】
【０１２６】
【表５９】
【０１２７】
【表６０】
【０１２８】
【表６１】
【０１２９】
【表６２】
【０１３０】
【表６３】
【０１３１】
【表６４】
【０１３２】
【表６５】
【０１３３】
【表６６】
【０１３４】
【表６７】
【０１３５】
【表６８】
【０１３６】
【表６９】
【０１３７】
【表７０】
【０１３８】
【表７１】
【０１３９】
【表７２】
【０１４０】
【表７３】
【０１４１】
【表７４】
【０１４２】
【表７５】
【０１４３】
【表７６】
【０１４４】
【表７７】
【０１４５】
【表７８】
【０１４６】
【表７９】
【０１４７】
【表８０】
【０１４８】
【表８１】
【０１４９】
【表８２】
【０１５０】
【表８３】
【０１５１】
【表８４】
【０１５２】
【表８５】
【０１５３】
【表８６】
【０１５４】
【表８７】
【０１５５】
【表８８】
【０１５６】
【表８９】
【０１５７】
【表９０】
【０１５８】
【表９１】
【０１５９】
【表９２】
【０１６０】
【表９３】
【０１６１】
【表９４】
【０１６２】
【表９５】
【０１６３】
【表９６】
【０１６４】
【表９７】
【０１６５】
【表９８】
【０１６６】
【表９９】
【０１６７】
【表１００】
【０１６８】
【表１０１】
【０１６９】
【表１０２】
【０１７０】
【表１０３】
【０１７１】
【表１０４】
【０１７２】
【表１０５】
【０１７３】
【表１０６】
【０１７４】
【表１０７】
【０１７５】
【表１０８】
【０１７６】
【表１０９】
【０１７７】
【表１１０】
【０１７８】
【表１１１】
【０１７９】
【表１１２】
【０１８０】
【表１１３】
【０１８１】
【表１１４】
【０１８２】
【表１１５】
【０１８３】
【表１１６】
【０１８４】
【表１１７】
【０１８５】
【表１１８】
【０１８６】
【表１１９】
【０１８７】
【表１２０】
【０１８８】
【表１２１】
【０１８９】
【表１２２】
【０１９０】
【表１２３】
【０１９１】
【表１２４】
【０１９２】
【表１２５】
【０１９３】
【表１２６】
【０１９４】
【表１２７】
【０１９５】
【表１２８】
【０１９６】
【表１２９】
【０１９７】
【表１３０】
【０１９８】
【表１３１】
【０１９９】
【表１３２】
【０２００】
【表１３３】
【０２０１】
【表１３４】
【０２０２】
【表１３５】
【０２０３】
【表１３６】
【０２０４】
【表１３７】
【０２０５】
【表１３８】
【０２０６】
【表１３９】
【０２０７】
【表１４０】
【０２０８】
【表１４１】
【０２０９】
【表１４２】
【０２１０】
【表１４３】
【０２１１】
【表１４４】
【０２１２】
【表１４５】
【０２１３】
表１に示す化合物に関する化学名を以下の表２に示す。
【０２１４】
【表１４６】
【０２１５】
【表１４７】
【０２１６】
【表１４８】
【０２１７】
【表１４９】
【０２１８】
【表１５０】
【０２１９】
【表１５１】
【０２２０】
【表１５２】
【０２２１】
【表１５３】
【０２２２】
【表１５４】
【０２２３】
【表１５５】
【０２２４】
【表１５６】
【０２２５】
【表１５７】
【０２２６】
【表１５８】
【０２２７】
【表１５９】
【０２２８】
【表１６０】
【０２２９】
【表１６１】
【０２３０】
【表１６２】
【０２３１】
【表１６３】
【０２３２】
【表１６４】
【０２３３】
【表１６５】
【０２３４】
【表１６６】
【０２３５】
【表１６７】
【０２３６】
【表１６８】
【０２３７】
【表１６９】
【０２３８】
【表１７０】
【０２３９】
【表１７１】
【０２４０】
【表１７２】
【０２４１】
【表１７３】
【０２４２】
【表１７４】
【０２４３】
【表１７５】
【０２４４】
【表１７６】
【０２４５】
【表１７７】
【０２４６】
【表１７８】
【０２４７】
【表１７９】
【０２４８】
【表１８０】
【０２４９】
【表１８１】
【０２５０】
【表１８２】
【０２５１】
【表１８３】
【０２５２】
【表１８４】
【０２５３】
【表１８５】
【０２５４】
【表１８６】
【０２５５】
【表１８７】
【０２５６】
【表１８８】
【０２５７】
【表１８９】
【０２５８】
【表１９０】
【０２５９】
【表１９１】
【０２６０】
【表１９２】
【０２６１】
【表１９３】
【０２６２】
【表１９４】
【０２６３】
【表１９５】
【０２６４】
【表１９６】
【０２６５】
【表１９７】
【０２６６】
【表１９８】
【０２６７】
【表１９９】
【０２６８】
【表２００】
【０２６９】
【表２０１】
【０２７０】
【表２０２】
【０２７１】
【表２０３】
【０２７２】
【表２０４】
【０２７３】
【表２０５】
【０２７４】
【表２０６】
【０２７５】
【表２０７】
【０２７６】
【表２０８】
【０２７７】
【表２０９】
【０２７８】
【表２１０】
【０２７９】
【表２１１】
【０２８０】
【表２１２】
【０２８１】
【表２１３】
【０２８２】
【表２１４】
【０２８３】
本発明の化合物は、所望する多様な置換基の位置および性質に依存して１もしくは複数の不斉中心を含有することができる。不斉炭素原子は（Ｒ）もしくは（Ｓ）の立体配置で存在することができる。特定の場合では、不斉性は、所定の結合、例えば具体的な化合物の２個の置換された芳香環を結びつける中心結合の周囲の制限された回転によってもまた存在し得る。また環上の置換基は、シスもしくはトランスのいずれかの形態でも存在し、そして二重結合上の置換基は、＝Ｚもしくは＝Ｅ形のいずれかで存在するかもしれない。すべてのこのような立体配置（鏡像異性体およびジアステレオマーを含む）を本発明の範囲内に含むことを意図している。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じる本発明の化合物の絶対配置をもつものである。分離された、純粋な、もしくは部分的に精製された本発明の化合物の異性体もしくはラセミ化合物の混合物もまた本発明の範囲内に含む。前記異性体の精製および前記異性体混合物の分離は、当該技術分野で既知の標準的技術により達成することができる。
【０２８４】
１もしくは複数の不斉中心を含む化合物に関して、（±）、（＋）もしくは（−）はそれぞれラセミ混合物、正の旋光度をもしくは負の旋光度を有するエナンチオマーを記載するために使用する。構造または化学名の前に（＋）もしくは（−）の記号が無い場合、記載する化合物は、示した相対的な立体化学をもつラセミ混合物である。除外は、例１、７、１６、４０、４１、４２および１２８ならびにそれらの対応するキラル中間体である。絶対立体化学は、構造および／またはＩＵＰＡＣ名で表す。
【０２８５】
またこれらの化合物の製薬学的に許容され得る塩も本発明の範囲内にある。「製薬学的に許容され得る塩」という用語は、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機もしくは有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「製薬学用塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１−１９，１９７７を参照されたい。
【０２８６】
本発明の化合物の代表的塩には、例えば当該技術分野で周知の手段により無機もしくは有機酸または塩基から形成される従来の非毒性塩および四級アンモニウム塩を包む。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ケイヒ酸塩、シクロペンタンプロピ
オン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を包む。
【０２８７】
塩基塩は、カリウムおよびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩を包む。加えて、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのような低級アルキルハロゲン化物：硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルのようなジアルキル硫酸塩；ならびに硫酸ジアミル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアラルキルハロゲン化物ならびにその他のような作用物質で四級化してもよい。
本発明のプロドラッグ
上記に同定される化合物のプロドラッグ形も、特定の状況で有用になると思われ、そしてそのような化合物も本発明の範囲内にある。本発明の目的に関して、プロドラッグは患者の体内で１もしくは複数の代謝プロセスにより元の化合物に転換される化合物である。そのような転換プロセスには、「グッドマンおよびギルマンの治療薬の薬理学的基礎（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」（第９版）、Ｍｏｌｉｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，編集、マグロウ−ヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｉ）出版、第１１〜１３（１９９６）（これは引用により本明細書に編入する）に記載されている主な薬物の生物変換反応を含み、それらには限定するわけではないが胃、消化管または血漿での加水分解がある。
【０２８８】
プロドラッグ化合物は、よりよく吸収され、よりよく分布され、かつ／または、より迅速に中枢神経系に浸透し、よりゆっくりと代謝または排除され得る等の点で、元の化合物より利益を有することができる。プロドラッグ形は結晶性および水溶性の点でも製剤の利点を有することができる。したがって本発明のプロドラッグは、代謝され得る元の化合物の特性を強化する化学構造を有することができる。そのような強化された特性のさらなる例には、例えば「製薬学的剤形および薬剤送達系（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」（第６版）、Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，編集、ウィリアムス＆ウィルキンス（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）出版、第２７〜２９（１９９５）（これは引用により本明細書に編入する）に記載されているものを含む。
【０２８９】
プロドラッグの例には、１もしくは複数のヒドロキシル基を有する上記の表で確認される元の化合物を含み、ここでこれら化合物上のヒドロキシル基は、エステルまたはカーボネート基に転換される。そのようなエステルにはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびアルキル−フェニルエステル等のようなアルキルエステルを含む。エステルの具体例には、酢酸エステルおよび安息香酸エステルを含む。本発明の化合物のカーボネートの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルカーボネートのような製薬学的に許容され得るカーボネートを含む。カーボネートの具体例には、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３（エチルカーボネート）およびＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２（イソプロピルカーボネート）を含む。
【０２９０】
これらのエステルまたはカーボネート基（１もしくは複数）は、生理学的ｐＨで加水分
解されることができ、内因性エステラーゼまたはリパーゼにより分解されることができ、またはそうではなくインビボで分解されて過剰増殖性障害を処置するための活性物質として元の化合物を放出することができる（例えば米国特許第４，９４２，１８４号、同第４，９６０，７９０号、同第５，８１７，８４０号および同第５８２４７０１明細書を参照にされたい。これらすべては引用により全部、本明細書に編入する）。
【０２９１】
内容が逆を明らかに示さない限り、用語「この発明の化合物」、「本発明の化合物」等が本明細書で使用される時はいつでも、化学的に可能な製薬学的に許容され得る塩および／またはエステル、ならびに参照した化合物のすべての立体化学的異性体を含むことを意図する。
本発明の化合物の作製方法
一般に、本発明で使用する化合物は、市販されているか、または日常的な通常の化学法に従い生成することができる出発材料を使用して、当該技術分野で既知の標準的技法により、それらに類似する既知の方法により、および／または本明細書に記載する方法により調製することができる。本発明の化合物の調製に利用される具体的な方法は、所望する具体的化合物に依存する。アミンが置換されているかどうか、分子の種々の位置で可能な具体的置換基の選択等のような因子はそれぞれ、本発明の具体的化合物の調製で通る経路で役割を果たす。これらの因子は当業者により容易に認識される。
【０２９２】
以下の調製法は、本発明の化合物の合成の読者を目的として提示する。
略号および頭字語
以下の略号が本開示を通じて使用される場合、それらは以下の意味を有する：
【０２９３】
【表２１５】
【０２９４】
【表２１６】
【０２９５】
実験手順：
ＬＣ−ＭＳ法
方法Ａ：
ＨＰＬＣ−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、４つのポ
ンプ、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器、ＹＭＣ ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）を備えたヒューレット パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）の１１００ ＨＰＬＣ、およびエレクトロスプレーイオン化を含むフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）のＬＣＱイオントラップ質量分析器を使用して得た。スペクトルは供給源のイオン数に従い、可変のイオン時間を使用して１２０〜１２００ａｍｕから走査した。溶出液はＡ：０．０２％のＴＦＡを含有する水中２％アセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを含有するアセトニトリル中の２％水であった。３．５分間にわたり１．０ｍＬ／分の流速で、１０％Ｂ〜９５％への勾配溶出を、最初に０．５分の保持時間、そして０．５分の９５％Ｂの最終保持時間で使用して行った。全操作時間は６．５分間であった。
方法Ｂ
ＨＰＬＣ−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、２つギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）３０６ポンプ、ギルソンの２１５自動サンプリング器、ギルソンのダイオードアレイ検出器、ＹＭＣ ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）を備えたギルソンのＨＰＬＣシステム、およびｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を含むマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＬＣＺの１つの４重極質量分析器を使用して得た。スペクトルは１．５秒間にわたり１２０〜８００ａｍｕから走査した。ＥＬＳＤ（エバポラティブ ライト スカッタリング検出器：Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ
Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）データも、アナログチャンネルとして得た。溶出液はＡ：０．０２％のＴＦＡを含有する水中２％アセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを含有するアセトニトリル中の２％水であった。３．５分間にわたり、１．５ｍＬ／分の流速で１０％Ｂ〜９０％への勾配溶出を、最初に０．５分の保持時間、そして０．５分の９０％Ｂの最終保持時間で使用して行った。全操作時間は４．８分間であった。
ＮＭＲ法
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）のＭｅｒｃｕｒｙ（３００ＭＨｚ）またはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）のＡｖａｎｃｅ（５００ＭＨｚ）分光器を使用して、Ｍｅ４Ｓｉ（δ０．００）または残存プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ３δ７．２６；ＭｅＯＨδ３．３０；ＤＭＳＯδ２．４９）のいずれかを標準として用いて測定した。合成した例のＮＭＲデータ（その中の幾つかは以下の詳細な特性に開示されていない）は、対応する構造の挙示と一致する。
旋光性
精製されたエナンチオマーの旋光性は、パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）２４１偏光計を使用して、Ｎａ Ｄライン下で室温にて測定した。［α］Ｄを算出し、そして使用した溶媒および濃度（ｇ／１００ｍＬ）と共に与える。
【０２９６】
元素分析は、ニュージャージー州、マジソンのＲｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ研究室により行った。行ったが、以下の詳細な特性には開示しない元素分析の結果は、対応する構造の挙示と一致する。
【０２９７】
本発明の化合物の一般的な合成は、以下の流れ図Ｉ−Ｘに記載する。インダン誘導化化合物の合成の具体的説明は、適当な出発材料に代えることにより、テトラヒドロナフタレン誘導化化合物の合成にも応用することができた。出発材料および／または中間体は、市販されているか、または文献の手順または具体的な実施例に記載されている手順に類似する様式で調製される。
【０２９８】
式（Ｉ）の化合物の右手部分（場合により置換されてもよいフェニルプロパノエート部分）は、以下にさらに記載する連結Ａまたは連結Ｂを形成することにより構築することができる。左手部分は、連結Ｃまたは連結Ｄを形成することにより構築することができる。
【０２９９】
【化２３】
【０３００】
当業者は、合成工程の順序が出発材料の入手可能性および官能基の適合性に依存し、そして化合物毎に変動し得ると考えるべきである（例え具体的な化合物例を提供するために従う工程順序の例については、表１の「合成順序」のカラムを参照にされたい）。保護および脱保護反応は、当業者には明白なように以下の反応に加えて含むことができる。以下で使用する基および用語Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、ｍ、ＬおよびＷは、特に言及しない限り、前に定義した通りである。
連結Ａ
連結Ａは、分子の場合により置換されてもよいインダン部分の、分子の場合により置換されてもよいプロペノエート部分へのカップリングである。これは流れ図Ｉで具体的に説明するＨｅｃｋ反応のような金属媒介型の交差カップリング反応を使用することにより形成することができる。
【０３０１】
【化２４】
【０３０２】
あるいは連結Ａは、流れ図ＩＩで具体的に説明するように、中間体プロピノエートを介し、続いてプロピノエートのハロゲン化により形成することができる。
【０３０３】
【化２５】
【０３０４】
連結Ｂ
連結Ｂは、場合により置換されてもよいインダンアルデヒドまたはケトンの、分子のアセテート部分へのカップリングである。これは流れ図ＩＩＩで具体的に説明するように、Ｗｉｔｔｉｇ反応またはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応のようなオレフィン化反応を使用することにより形成することができる。
【０３０５】
【化２６】
【０３０６】
連結Ｃ
連結Ｃは、場合により置換されてもよいインダノンの、場合により置換されてもよいアミンへのカップリングである。これは流れ図ＩＶで具体的に説明するように、場合により置換されてもよいインダノンの還元的アミノ化または連続的完全および置換を介して形成することができる。場合により置換されてもよいアミンは、市販させれているか、または以下に掲げる具体的手順または文献の手順に記載されているものに類似する様式で調製される（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），６８（１２），４９３８−４９４０）。
【０３０７】
【化２７】
【０３０８】
連結Ｄ
連結Ｄは、場合により置換されてもよいアミノインダンの、場合により置換されてもよいアルキル基へのカップリングである。これは流れ図Ｖで具体的に説明するように、還元的アミン化またはＮ−アルキル化のいずれかを介して形成することができる。
【０３０９】
【化２８】
【０３１０】
ヒドロキサム酸の形成
ヒドロキサム酸は、流れ図ＶＩで具体的に説明するように幾つかの経路を介して形成することができる。
【０３１１】
【化２９】
【０３１２】
さらなる操作
以下の官能基が分子中に存在する場合、流れ図ＶＩＩに列挙する変換を行うことができる。
【０３１３】
【化３０】
【０３１４】
Ｒ１が、場合により置換されてもよいフェニル、場合により置換されてもよいピロリル、場合により置換されてもよいピラゾリル、または場合により置換されてもよい別のヘテロアリールで場合により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ１はアルデヒドと場合により置換されてもよいアミノ−インダンとの間の還元的アミノ化反応を
介して、それが結合しているＮ原子に連結される（流れ図ＶＩＩＩ）。アルデヒドは市販されているか、または文献の手順に記載されているものに類似する様式［例えば、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０），６８（５），７９１−４；Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９５），７３（５），６７５−８４；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１），５７（１５），３０６３−３０６７．Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７８），５６（５），６５４−７；Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８１），５９（１７），２６７３−６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ（２００２），４３（２０），３６７３−３６７５；Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８０），５８（２３），２５２７−３０；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９４），４（２１），２６２７−３０；Ｃｈｅｍｉｃｋｅ Ｚｖｅｓｔｉ（１９８３），３７（２），２５１−６２］、流れ図ＩＸおよびＸ、または以下の具体的手順に示す一般的な合成順序で調製される。明確な具体的説明を目的とするために、１，４−置換パターンのみを流れ図ＩＸおよびＸに示す。しかし合成順序は、１，２−または１，３−置換パターンにも応用することができる。
【０３１５】
【化３１】
【０３１６】
【化３２】
【０３１７】
【化３３】
【０３１８】
以下の具体的な実施例は、本発明を具体的に説明するために提示するが、それらは本発明の範囲をどのようにも限定するとは解釈されるべきではない。中間体を列挙する表において、列挙するＨＰＬＣ保持時間、Ｍ＋Ｈ質量分析データ、ＴＬＣ Ｒｆ値またはＮＭＲデータのような特性データを有する化合物は、実際に合成した。特性データが無い化合物は合成しなかった；しかしそれらは当業者に周知な手順および／または本出願に開示する手順に従うことにより合成することができる。
本発明の実験的実施例
中間体Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール−
１−カルボキシレート
【０３１９】
【化３４】
【０３２０】
エチル１Ｈ−インドール−３−イルアセテート（２．５ｇ、１２．３ミリモル）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、そして生成した溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（２．９ｇ、１６．６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．８９ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２３ミリモル）を加えた。反応物を１６時間、ｒｔで撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をＥｔ２Ｏに再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３を加え、そして混合物を３０分間、激しく撹拌した。有機相を集め、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。粗生成物は、溶出液としてＥｔ２Ｏを使用してシリカのプラグを通すことによりさらに精製した。溶媒を真空下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを油として得た（３．７３ｇ、９９％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.１４（ｍ，１Ｈ），７.５４（ｍ，２Ｈ），７.３２（ｍ，１Ｈ），７.２４（ｍ，２Ｈ），４.１９（ｑ，２Ｈ），３.７１（ｓ，１Ｈ），１.６８（ｓ，９Ｈ），１.２９（ｔ，３Ｈ）。
【０３２１】
以下の中間体化合物は、類似様式で合成する。
【０３２２】
【表２１７】
【０３２３】
中間体Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−
１−カルボキシレート
【０３２４】
【化３５】
【０３２５】
中間体Ａ１（ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート）（１．５ｇ、４．９４ミリモル）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そして生成した混合物を−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（Ｈｅｘ中の１Ｍ、７３８ｍｇ、５．１９ミリモル）を溶液に滴下した。最初に当量のＤＩＢＡＬ添加を加えた後に反応は起こらなかった。さらにＤＩＢＡＬを反応に加えた（１１０７ｍｇ、７．７９ミリモル）。次いで反応はＭｅＯＨを用いて−７８℃で止めて、さらに出発材料が存在してもアルコール形成を制限した。ロッセルの塩（酒石酸ナトリウムカリウム）の飽和溶液を反応物に加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を集め、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで溶媒を真空下で除去した。粗生成物は、溶出液としてＨｅｘ中の５〜１０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを油として得た（２１５ｍｇ、１７％収率）：１Ｈ-ＮＭＲδ（ＣＤ２Ｃｌ２）９.７８（ｍ，１Ｈ），８.１８（ｍ，１Ｈ），７.６１（ｍ，１Ｈ），７.４７（ｍ，１Ｈ），７.３７（ｍ，１Ｈ），７.２７（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｍ，２Ｈ），１.７０（ｍ，９Ｈ）。
【０３２６】
中間体Ｃ
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミン塩酸塩
【０３２７】
【化３６】
【０３２８】
２−アミノインダン塩酸塩（４．１２ｇ、２４．３ミリモル）および水（４０ｍＬ）を混合し、そして生成した混合物を６０℃に加熱した。臭素（４．０７ｇ、２５．５ミリモル）を４５分間にわたり滴下し、そして反応混合物をさらに１時間撹拌した後に、氷浴中で冷却した。形成された固体を濾過し、そして水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、５−ブロモインダンを塩酸塩として得た（３．８ｇ、６３％）。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.０８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７.４９（ｍ，１Ｈ），７.３６（ｍ，１Ｈ），７.２３（ｄ，１Ｈ），４.００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３.２５（ｍ，２Ｈ），２.９２（ｍ，２Ｈ）。
【０３２９】
中間体Ｄ
メチル（２Ｅ）−３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）
−２−プロペノエート
【０３３０】
【化３７】
【０３３１】
５−ブロモ−１−インダノン（１．５０ｇ、７１．０ミリモル）の溶液（ＣＨ３ＣＮ：４５ｍＬおよびＥｔ３Ｎ：４５ｍＬ中）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９５７ｇ、４．２ミリモル）、ＰＰｈ３（２．７９３ｇ、１０．７ミリモル）、メチルアクリレート（１６ｍＬ、１７７．７ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴン下で１６時間、８５℃に加熱した。混合物をｒｔに冷却し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。生成した黒い残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、そしてＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を２Ｎ ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。生成した黄色い粗固体を、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、メチル（２Ｅ）−３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエートを得た（１３．２３ｇ、８６％）：ＴＬＣ Ｒ１＝０.３５（Ｈｅｘ中の２５％ＥｔＯＡｃ），１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ７.７２（ｄ，１Ｈ），７.７（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｓ，１Ｈ），７.５４−７.５７（ｍ，１Ｈ），６.５（ｄ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.１６（ｔ，２Ｈ）および ２.７０（ｔ，２Ｈ）。
【０３３２】
以下の化合物を、類似様式で合成する：
【０３３３】
【表２１８】
【０３３４】
【表２１９】
【０３３５】
中間体Ｅ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート
【０３３６】
【化３８】
【０３３７】
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中の中間体Ｄ［メチル（２Ｅ）−３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート）］（１．００ｇ、４．６２ミリモル）、トリプタミン（０．７８ｇ、４．８６ミリモル）、トルエンスルホン酸（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）およびトルエン（２５ｍＬ）の混合物を、３時間加熱還流した。粗混合物を真空下で濃縮して、黒い残渣を得た。これをジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９８ｇ、４．６２ミリモル）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で止め、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、暗い残渣として粗生成物を得た。これを４０Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅを用いてＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２（５／９５）で溶出して精製して、メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエートを茶色い固体として得た（０．６８ｇ、４０％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６１．０．ＲＴ２．２７分（方法Ａ）。１Ｈ-ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.７６（ｓ，１Ｈ），７.６３（ｄ，１Ｈ），７.５６（ｓ，１Ｈ），７.４９（ｍ，２Ｈ），７.３４（ｍ，２Ｈ），７.１３（ｄ，１Ｈ），７.０５（ｍ，１Ｈ），６.９５（ｍ，１Ｈ），６.５８（ｄ，１Ｈ），４.２３（ｔ，１Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），２.９２（ｍ，５Ｈ），２.７３（ｍ，１Ｈ），２.３３（ｍ，１Ｈ），１.８０（ｍ，１Ｈ）。
【０３３８】
以下の化合物を類似様式で合成する。中間体Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６およびＥ７について、ｎ−ブタノールおよびトルエンの混合物をシッフ塩基形成の溶媒として使用する。
【０３３９】
中間体Ｅも、ＨＣｌ塩として別の処理を含む中間体Ｑの合成で記載するものに類似する様式で合成する。
【０３４０】
【表２２０】
【０３４１】
【表２２１】
【０３４２】
ａ．インダンのキラル中心の絶対配置は、Ｓｔａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８，４８３７−４８４９により観察された面の選択性に基づき仮に割り当てる。
ｂ．Ｅ１およびＥ２は同じ反応で形成され、そしてＥ２は鏡像異性体として単離する。
【０３４３】
中間体Ｆ
５−ブロモ−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝
エチル）−２−インダンアミン
【０３４４】
【化３９】
【０３４５】
中間体Ｃ（５−ブロモ−２−インダンアミン）（２２６ｍｇ、１．０７ミリモル）、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（１８６ｍｇ、１．０７ミリモル）およびジクロロエタン（１０ｍＬ）を、ＡｃＯＨ（７３ｕＬ、１．２８ミリモル）と一緒にフラスコに入れ、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１６ｍｇ、１．４９ミリモル）を即座に加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応はＮａＨＣＯ３で止め、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、５−ブロモ−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−インダンアミンを油として得た（３８４ｍｇ、９７％）。これは精製せずにさらなる反応に使用した。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ７.２６（ｍ，１Ｈ），７.１７（ｍ，１Ｈ），６.９９（ｍ，１Ｈ），３.６４（ｍ，２Ｈ），３.５６（ｍ，１Ｈ），３.０４（ｍ，２Ｈ），２.５７−２.７０（ｍ，４Ｈ），０.８３（ｓ，９Ｈ），０.０１（ｓ，６Ｈ）。
【０３４６】
以下の化合物を類似様式で合成する。
【０３４７】
【表２２２】
【０３４８】
【表２２３】
【０３４９】
【表２２４】
【０３５０】
【表２２５】
【０３５１】
【表２２６】
【０３５２】
【表２２７】
【０３５３】
【表２２８】
【０３５４】
【表２２９】
【０３５５】
【表２３０】
【０３５６】
【表２３１】
【０３５７】
【表２３２】
【０３５８】
【表２３３】
【０３５９】
【表２３４】
【０３６０】
【表２３５】
【０３６１】
【表２３６】
【０３６２】
【表２３７】
【０３６３】
【表２３８】
【０３６４】
【表２３９】
【０３６５】
【表２４０】
【０３６６】
【表２４１】
【０３６７】
【表２４２】
【０３６８】
【表２４３】
【０３６９】
【表２４４】
【０３７０】
【表２４５】
【０３７１】
【表２４６】
【０３７２】
【表２４７】
【０３７３】
【表２４８】
【０３７４】
【表２４９】
【０３７５】
【表２５０】
【０３７６】
【表２５１】
【０３７７】
【表２５２】
【０３７８】
【表２５３】
【０３７９】
【表２５４】
【０３８０】
【表２５５】
【０３８１】
中間体Ｇ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］
オキシ｝エチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート
【０３８２】
【化４０】
【０３８３】
中間体Ｅ（メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート）（０．４９ｇ、１．３５ミリモル）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．６５ｇ、２．７１ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．３５ｇ、２．７１ミリモル）の混合物（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、触媒量のＫＩを加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物をｒｔに冷却し、そして水で止め、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた、溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た。これを２５Ｓ Ｂｉｏｔａｇｅを用いてヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶出して精製して、メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエートを黄色い油として得た（０．４８ｇ、６７％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１９．１．ＲＴ２．９０分（方法Ａ）；１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７.６７（ｄ，１Ｈ），７.４０（ｓ，１Ｈ），７.３３（ｍ，４Ｈ），７.０３（ｍ，２Ｈ），６.８９（ｍ，１Ｈ），６.４７（ｄ，１Ｈ），４.６５（ｔ，１Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.６３（ｍ，２Ｈ），２.９０（ｍ，６Ｈ），２.６４（ｍ，２Ｈ），２.２４（ｍ，１Ｈ），２.０２（ｍ，１Ｈ），０.８５（ｓ，９Ｈ），０.００（ｓ，６Ｈ）。
【０３８４】
以下の化合物を類似様式で合成する。中間体Ｇ１の場合、中間体ＡおよびＣを出発材料として使用する。中間体Ｇ５、Ｇ６およびＧ７の場合、ＮａＨを塩基として使用し、そして中間体Ｇを出発材料として使用する。また中間体Ｇは、中間体Ｅと｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒドとの間の還元的アミノ化により合成される。
【０３８５】
【表２５６】
【０３８６】
【表２５７】
【０３８７】
【表２５８】
【０３８８】
中間体Ｈ１およびＨ２
（±）（Ｅ）−３−（１−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−インダン−５−イル）−アクリル酸
メチルエステルのキラル分離
【０３８９】
【化４１】
【０３９０】
ラセミ中間体Ｊ（メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート）（０．３１ｇ）は、０．１％Ｅｔ３Ｎを含むヘキサン中の２５〜４０％ｉＰｒＯＨ（流速＝１５ｍＬ／分）を使用して、キラルＰＡＫ ＡＤ−Ｈを用いて分離して、第１ピーク（ＲＴ＝１８．７３分、１０５ｍｇ）：［α］Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋７０．２（ｃ１．０）を得た。第２ピーク（ＲＴ＝２２．９３分、１０３ｍｇ）：［α］Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−６７．９（ｃ１．０）。全体の収率は６７％であった。
【０３９１】
中間体Ｉ１およびＩ２
（±）（Ｅ）−３−｛１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−
インダン−５−イル｝−アクリル酸メチルエステルのキラル分離
【０３９２】
【化４２】
【０３９３】
ラセミ中間体Ｅ（メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート）（０．２８ｇ）は、０．１％Ｅｔ３Ｎを含むヘキサン中の２０〜２８％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１／１）を使用して（流速＝１５ｍＬ／分、２５０ｕＬ／注入）、キラルＰＡＫ ＡＤ−Ｈを用いて分離して、第１ピーク（ＲＴ＝６．７０分、１００ｍｇ）および第２ピーク（ＲＴ＝８．１０分、８５ｍｇ）を得た。全体の収率は６６％であった。
【０３９４】
中間体Ｊ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−
プロペノエート
【０３９５】
【化４３】
【０３９６】
中間体Ｇ（メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート）（１．７４ｇ、３．３５ミリモル）の溶液（５ｍＬのＭｅＯＨ中）に、５％ＴＦＡ（水中、１５ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３で止め、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧化で除去して粗残渣を得た。これを２５Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅを用いて１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、所望の生成物であるメチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエートを黄色い油として得た（１．１０ｇ、８０％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０５．０．ＲＴ２．２６分（方法Ａ）；１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７.６８（ｄ，１Ｈ），７.４３（ｓ，１Ｈ），７.３０（ｍ，４Ｈ），７.０３（ｍ，２Ｈ），６.９０（ｍ，１Ｈ），６.５０（ｄ，１Ｈ），４.６６（ｔ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.６１（ｍ，２Ｈ），２.９２（ｍ，８Ｈ），２.２８（ｍ，１Ｈ），２.０６（ｍ，１Ｈ）。
【０３９７】
以下の化合物を類似様式で合成する：
【０３９８】
【表２５９】
【０３９９】
【表２６０】
【０４００】
【表２６１】
【０４０１】
【表２６２】
【０４０２】
【表２６３】
【０４０３】
【表２６４】
【０４０４】
【表２６５】
【０４０５】
【表２６６】
【０４０６】
【表２６７】
【０４０７】
【表２６８】
【０４０８】
中間体Ｋ
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル
トリフルオロメタンスルホネート
【０４０９】
【化４４】
【０４１０】
６−ヒドロキシ−１−テトラロン（１．００ｇ、６．１７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．７２ｍＬ、１２．３３ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）ｒｔで溶解した。生成した溶液を０℃に冷却し、この時点でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５６ｇ、９．２５ミリモル）を滴下した。反応物を２０分間撹拌し、この時点で飽和ＮａＨＣＯ３の溶液を加えた。二相混合物を１０分間、激しく撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を集め、そして１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を真空下で除去した後、粗油は溶出液としてＨｅｘ中の２０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル トリフルオロメタンスルホネートをほぼ無色の油として得た（１．３２ｇ、７３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ８.１０（ｍ，１Ｈ），７.２３（ｍ，２Ｈ），３.０４（ｄｄ，２Ｈ），２.６８（ｄｄ，２Ｈ），２.１９（ｍ，２Ｈ）。
【０４１１】
中間体Ｌ
メチル（２Ｅ）−３−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
ナフタレニル）−２−プロペノエート
【０４１２】
【化４５】
【０４１３】
中間体Ｋ（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル トリフルオロメタンスルホネート）（１．３ｇ、４．４２ミリモル）、メチルアクリレート（３．９８ｍＬ、４４．２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．２３ｍＬ、８．８４ミリモル）およびＤＰＰＰ（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）にｒｔで溶解した。溶液を窒素で１５分間、脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）を加え、そして溶液を８０℃で１６ｈ加熱した。反応物をｒｔに冷却し、そして揮発性溶媒を真空下で除去した。粗生成物は溶出液としてＨｅｘ中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｅ）−３−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−２−プロペノエート（６７０ｍｇ、６６％収率）を白色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２３１．１，ＲＴ３．２２分（方法Ａ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ７.９９（ｄ，１Ｈ），７.６７（ｄ，１Ｈ），７.４９（ｍ，１Ｈ），７.４４（ｓ，１Ｈ），６.５４（ｄ，１Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），３.８８（ｄｄ，２Ｈ），２.６６（ｄｄ，２Ｈ），２.１６（ｍ，２Ｈ）。
【０４１４】
中間体Ｍ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛アセチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート
【０４１５】
【化４６】
【０４１６】
中間体Ｅ（メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート）（８２ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液（ＴＨＦ中）に、０℃でアセチルクロライド（２１ｍｇ、０．２７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３４ｍｇ、０．３４ミリモル）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。朝、反応を水で止めた。混合物はＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。これを真空下で濃縮して粗残渣を得た。これはＨｅｘ中の８０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１対のロトマー（ｒｏｔｏｍｅｒ）として所望の生成物を得た（７４ｍｇ、８１％収率）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０２．９，ＲＴ２．９８分（方法Ａ）；１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７.７３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｍ，１Ｈ），７.２８（ｍ，２Ｈ），７.１０（ｍ，４Ｈ），６.５７（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），５.９６ および ５.５７（ｔ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.４８（ｔ，１Ｈ），３.０５（ｍ，５Ｈ），２.５０（ｍ，１Ｈ），２.２０（ｓ，３Ｈ），２.１６（ｍ，１Ｈ）。
【０４１７】
以下の化合物を類似様式で合成する：
【０４１８】
【表２６９】
【０４１９】
中間体Ｎ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［（エチルアミノ）カルボニル］［２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート
【０４２０】
【化４７】
【０４２１】
中間体Ｅ［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート］（８８ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、０℃でエチルイソシアネート（１９ｍｇ、０．２７ミリモル）を加えた。生成した混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、そしてＨｅｘ中６０％のＥｔＯＡｃで溶出する２５Ｓ Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、所望の生成物であるメチル（２Ｅ）−３−（１−｛［（エチルアミノ）カルボニル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレートを黄色い固体として得た（
１００ｍｇ，９５％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３２．０，ＲＴ３．１０分（方法Ａ）。
【０４２２】
【表２７０】
【０４２３】
【表２７１】
【０４２４】
中間体Ｏ
メチル（２Ｅ）−３−｛１−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
（フェニルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝
アクリレート
【０４２５】
【化４８】
【０４２６】
中間体Ｅ［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート］（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、０℃でベンゼンスルホニルクロライド（５８ｍｇ、０．３３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（４２ｍｇ、０．４２ミリモル）を滴下した。生成した混合物をｒｔで一晩撹拌した後、これを真空下で濃縮した。生成した残渣はＨｅｘ中の２５％ＥｔＯＡｃで溶出する２５Ｓ Ｂｉｏｔａｇｅを用いて精製して、所望の生成物であるメチル（２Ｅ）−３−｛１−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（フェニルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝アクリレートを黄色い固体として得た（６７ｍｇ，４８％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５００．９，ＲＴ３．８２分（方法Ａ）。
【０４２７】
以下の化合物を類似様式で合成する：
【０４２８】
【表２７２】
【０４２９】
中間体Ｐ１およびＰ２
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（３−ヒドロキシプロピル）［２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）
アクリレートのキラル分離
【０４３０】
【化４９】
【０４３１】
ラセミ中間体Ｊ３であるメチル（２Ｅ）−３−（１−｛（３−ヒドロキシプロピル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート（０．６ｇ）は、０．１％Ｅｔ３Ｎを含むヘキサン中の３
５〜６５％Ｂ（Ｂ＝１：１のメタノール：エタノール）を使用して（流速＝１５ｍＬ／分、１５０ｕＬ／注入）、キラルＰＡＫ ＡＤ−Ｈを用いて分離して、第１ピーク（ＲＴ＝５．３５分、９５ｍｇ）を得た。第２ピーク（ＲＴ＝７．９８分、８５ｍｇ）：［α］Ｄ＝＋９０．２（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。全体の収率は４１％であった。
【０４３２】
中間体Ｑ
メチル（２Ｅ）−３−｛１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート
【０４３３】
【化５０】
【０４３４】
中間体Ｄ［メチル（２Ｅ）−３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート］（２５０ｍｇ、１．１６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、チタニウム（ＩＶ）メトキシド（４９７ｍｇ、２．８９ミリモル、２．５当量）、モレキュラーシーブ（４Ａ、３７０ｍｇ）および３−（メチルアミン）ピリジン（１３７ｍｇ、１．２７ミリモル、１．１当量）で処理した。反応混合物をｒｔで窒素下にて一晩撹拌した。翌朝、混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１０ｍｇ、２．８９ミリモル、２．５当量）で処理し、そしてｒｔで一晩撹拌した。これをＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで希釈し、そして反応を水で止め、そして３０分間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅをエマルジョンに加え、そして濾過した。次いで濾液をシリカゲルに吸着させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２中の２〜３％ＭｅＯＨを用いてＢｉｏｔａｇｅで精製して、３４０ｍｇ（９５％収率）の生成物を固体として得た。Ｒｆ＝０．２５（シリカ、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ４：９６）；ＬＣ／ＭＳ＝３０８．９［（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝１．２４分（方法Ａ）］：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１.７３−１.８６（ｍ，１Ｈ），２.２６−２.３７（ｍ，１Ｈ），２.６７−２.７８（ｍ，１Ｈ），２.８８−２.９７（ｍ，１Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.７６（ｄ，１Ｈ），３.８２（ｄ，１Ｈ），４.１３（ｔ，１Ｈ），６.５８（ｄ，１Ｈ），７.３１−７.３５（ｍ，１Ｈ），７.４１（ｄ，１Ｈ），７.５２（ｄ，１Ｈ），７.５７（ｓ，１Ｈ），７.６４（ｄ，１Ｈ），７.７７−７.８２（ｍ，１Ｈ），８.４２（ｄｄ，１Ｈ），８.５７（ｄ，１Ｈ）。
【０４３５】
あるいはＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨでの希釈無しに、１Ｎの水性ＨＣｌを使用して反応を止める。所望する生成物をその塩酸塩形で集める。中間体Ｅ、Ｑ１３、Ｑ５４、Ｑ５８、Ｑ５９およびＱ６０をそれらの塩酸塩で調製する。
【０４３６】
以下の化合物を類似様式で合成する。
【０４３７】
【表２７３】
【０４３８】
【表２７４】
【０４３９】
【表２７５】
【０４４０】
【表２７６】
【０４４１】
【表２７７】
【０４４２】
【表２７８】
【０４４３】
【表２７９】
【０４４４】
【表２８０】
【０４４５】
【表２８１】
【０４４６】
【表２８２】
【０４４７】
中間体Ｒ１およびＲ２
（±）メチル（２Ｅ）−３−（５−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−２−イル）アクリレートのキラル分離
【０４４８】
【化５１】
【０４４９】
ラセミ中間体Ｊ８であるメチル（２Ｅ）−３−（５−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アクリレート（０．６７ｇ）は、０．１％Ｅｔ３Ｎを含むヘキサン中の３５〜５０％ｉＰｒＯＨを使用して（流速＝１５ｍＬ／分、１６００ｕＬ／注入、９０ｍｇ／注入）、キラルＰＡＫ ＡＤ−Ｈ２０×２５０を用いて分離して、第１ピーク（ＲＴ＝１４．２９分、２９５ｍｇ）：［α］Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋１６８．７（ｃ１．０）を得た。第２ピーク（ＲＴ＝１７．３６分、２８８ｍｇ）：［α］Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−１７２．６（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。全体の収率は８６％であった。
【０４５０】
上記および中間体Ｈ１、Ｈ２、Ｉ１、Ｐ１およびＰ２について記載した手順に類似する手順を使用して、以下の化合物を類似様式で調製する。
【０４５１】
【表２８３】
【０４５２】
【表２８４】
【０４５３】
【表２８５】
【０４５４】
【表２８６】
【０４５５】
【表２８７】
【０４５６】
【表２８８】
【０４５７】
【表２８９】
【０４５８】
【表２９０】
【０４５９】
【表２９１】
【０４６０】
【表２９２】
【０４６１】
【表２９３】
【０４６２】
【表２９４】
【０４６３】
【表２９５】
【０４６４】
【表２９６】
【０４６５】
【表２９７】
【０４６６】
【表２９８】
【０４６７】
【表２９９】
【０４６８】
【表３００】
【０４６９】
【表３０１】
【０４７０】
中間体Ｓ
メチル３−（１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパノエート
【０４７１】
【化５２】
【０４７２】
中間体Ｊ［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（３００ｍｇ、０．７４ミリモル）およびＣｕＣｌ（５５ｍｇ、０．５６ミリモル）の撹拌溶液混合物（５ｍＬのＭｅＯＨおよび２．５ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃でＮａＢＨ４（２８０ｍｇ、７．４２ミリモル）を加えた。黒い混合物を０℃で１ｈ撹拌しておいた。生成した黒い沈殿を濾過により除去し、そして濾液を１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化した。白色沈殿が形成し、そしてこれを溶解するために飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物はＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して無色の油を得た。粗生成物はさらに２回、上記と同じ条件に供した。３回目の終わりに、反応物を上記のように処理し、そして粗残渣は、調製用ＴＬＣ［ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３を含む）］を使用して精製して、メチル３−（１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパノエートを無色の油として得た（６５ｍｇ、２１％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０７．１，ＲＴ２．３５分（方法Ａ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７.３３（ｍ，２Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ
＝５.７Ｈｚ，１Ｈ），７.０５（ｍ，５Ｈ），４.６２（ｔ，１Ｈ），３.６２（ｓ，３Ｈ），３.５８（ｍ，２Ｈ），２.８６（ｍ，１２Ｈ），２.２２（ｍ，１Ｈ），２.０２（ｍ，１Ｈ）。
【０４７３】
中間体Ｔ
（メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−アミノエチル）［２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）
アクリレート
【０４７４】
【化５３】
【０４７５】
中間体Ｆ２［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（６．８０ｇ、１３．５ミリモル）を、無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、２０ｍＬ）を溶液に加え、そして生成した混合物をｒｔに温めた。次いで反応物を４０℃で１ｈ加熱し、この時点で溶媒を真空下で除去し、そして粗固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、そして濾過により集めた。固体をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３溶液の二相混合物に溶解した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を除去して、メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−アミノエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレートを黄色い固体として得た（３．７０ｇ、６８％収率）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０４．１，ＲＴ０．９７分（方法Ａ）。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ８.２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.６７（ｄ，１Ｈ），７.４５−７.２９（ｍ，５Ｈ），７.１３（ｍ，１Ｈ），７.０３−６.９９（ｍ，２Ｈ），６.４３（ｄ，１Ｈ），４.６４（ｔ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.０５−２.５０（ｍ，１０Ｈ），２.２４（ｍ，１Ｈ），２.０２（ｍ，１Ｈ）。
【０４７６】
中間体Ｕ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］［２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−５−イル）アクリレート
【０４７７】
【化５４】
【０４７８】
中間体Ｊ［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル
）アクリレート］（１５０ｍｇ、０．３７ミリモル）の溶液（３ｍＬのＴＨＦ中）に、２−クロロフェノール（５２ｍｇ、０．４１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１９４ｍｇ、０．７４ミリモル）およびＡＤＤＰ（１８７ｍｇ、０．７４ミリモル）を加えた。混合物を窒素下で一晩、撹拌しておいた。ＨＰＬＣ分析では、出発材料が生成物に完全に転換していることが示された。ヘキサン（９ｍＬ）を混合物に加えた。固体を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。粗残渣は、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃで溶出する２５Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅを用いて精製して、メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレートを淡黄色の油として得た（１６０ｍｇ、８４％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１５．１，ＲＴ２．６６分（方法Ａ）。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.７０（ｓ，１Ｈ），７.６３５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｓ，１Ｈ），７.４７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ），７.３９（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ および １.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３１（ｍ，４Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.０１（ｍ，２Ｈ），６.９２（ｍ，２Ｈ），６.５７５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４.６６（ｔ，１Ｈ），４.０８（ｔ，２Ｈ），３.６９（ｓ，３Ｈ），２.８９（ｍ，８Ｈ），２.２６（ｍ，１Ｈ），１.９６（ｍ，１Ｈ）。
【０４７９】
以下の化合物を、上記に類似する様式で合成する。
【０４８０】
【表３０２】
【０４８１】
【表３０３】
【０４８２】
中間体Ｖ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛メチル［２−（１−メチル−１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−５−イル）アクリレート
【０４８３】
【化５５】
【０４８４】
中間体Ｅ［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（１．１５ｍｇ、３．１９ミリモル）の冷却溶液（３０ｍＬのＴＨＦ中）に、ＮａＨ（０．３６ｇ、８．９３ミリモル）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、そしてＭｅＩ（１．３６ｇ、９．５７ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでｒｔで２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌおよび氷水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０％）を用いたＢｉｏｔａｇｅカートリッジ（２５Ｓ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより、メチル（２Ｅ）−３−（１−｛メチル［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレートを得た（０．５９ｇ、４７％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８９．０，ＲＴ２．５１分（方法Ａ）。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７.６１（ｄ，１Ｈ），７.５４（ｓ，１Ｈ），７.４８（ｓ，１Ｈ），７.３８（ｓ，１Ｈ），７.３３（ｄ，１Ｈ），７.２３（ｓ，１Ｈ），７.０７（ｍ，２Ｈ），６.９３（ｍ，１Ｈ），６.５６（ｄ，１Ｈ），４.４３（ｔ，１Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.６９（ｓ，３Ｈ），２.７１−２.９２（ｍ，４Ｈ），２.６０（ｔ，２Ｈ），２.２５（ｓ，３Ｈ），２.０５（ｍ，１Ｈ），１.９５（ｍ，１Ｈ）。
【０４８５】
以下の化合物を類似様式で合成する：
【０４８６】
【表３０４】
【０４８７】
中間体Ｗ
メチル（２Ｅ）−３−｛１−［（２−ヒドロキシエチル）（２−フェノキシエチル）
アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝アクリレート
【０４８８】
【化５６】
【０４８９】
中間体Ｆ１６８［メチル（２Ｅ）−３−｛１−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝アクリレート］（１２０ｍｇ、０．２９ミリモル）、フェノール（３２ｍｇ、０．３４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ、０．５７ミリモル）およびＡＤＤＰ（１４４ｍｇ、０．５７ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして１８時間撹拌した。ヘキサンを反応混合物に加えて、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させた。次いで粗反応混合物を濾過し、そして濾液はＢａｋｅｒ ＳＰＥカートリッジ中にトシックアシッド（ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）を支持したシリカ（Ｓｉ−Ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）シリサイクル社（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ｉｎｃ．）（２ｇ）に吸着させた。Ｓｉ−Ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄはＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶出し、そして溶出液を捨てた。１２時間後、Ｓｉ−Ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄを２Ｎ ＮＨ３（３０ｍＬのＭｅＯＨ中）で溶出し、そして溶出液を集め、そして溶媒を真空下で除去した。粗物質はＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で溶媒を除去した。生成物は、ＭｅＯＨ中に１％の２Ｎ ＮＨ３を加えて含んだ４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する２５Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅを用いてさらに精製して、メチル（２Ｅ）−３−｛１−［（２−ヒドロキシエチル）（２−フェノキシエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝アクリレートを明るい黄色の油として得た（７２ｍｇ、６６％収率）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８２．０，ＲＴ２．１９分（方法Ａ）。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ７.６７（ｄ，１Ｈ），７.４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７.２８（ｍ，２Ｈ），６.９５（ｍ，１Ｈ），６.８９（ｍ，２Ｈ），６.４３（ｍ，１Ｈ），４.６３（ｔ，１Ｈ），４.１０−３.９９（ｍ，２Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.６６（ｍ，１Ｈ），３.５０（ｍ，１Ｈ），３.０３−２.８３（ｍ，４Ｈ），２.７３（ｍ，１Ｈ），２.３２（ｍ，１Ｈ），２.０５（ｍ，１Ｈ）。
【０４９０】
以下の化合物を、上記に類似する様式で調製する。
【０４９１】
【表３０５】
【０４９２】
【表３０６】
【０４９３】
中間体Ｘ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）
［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−５−イル）アクリレート
【０４９４】
【化５７】
【０４９５】
中間体ＥのＨＣｌ塩［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロペノエート塩酸塩］（０．１５ｇ、０．３８ミリモル）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして２−インドールカルボン酸（０．０６１ｇ、０．３４ミリモル）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１８ｇ、１．３７ミリモル）およびＰｙＢＯＰ（０．１８ｇ、０．３４ミリモル）を加えた。生成した混合物を部屋で一晩撹拌し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ、水、そしてブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣はヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１）〜（３：１）で溶出する４０Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅにより精製して、メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレートを白色固体として得た（０．０９８ｇ、５７％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０４．０，ＲＴ３．８２分（方法Ａ）。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７.７０（ｄ，１Ｈ），７.６０（ｄ，１Ｈ），７.５２
（ｓ，１Ｈ），７.４６（ｔ，２Ｈ），７.２６（ｍ，３Ｈ），７.０６（ｔ，１Ｈ），７.０１（ｔ，１Ｈ），６.８８（ｍ，３Ｈ），６.５３（ｄ，１Ｈ），６.１７（ｓ，１Ｈ），３.５７（ｍ，１Ｈ），２.９９（ｍ，６Ｈ），２.４３（ｍ，１Ｈ），２.０５（ｍ，１Ｈ）。
【０４９６】
以下の化合物を、上記に類似する様式で調製する。
【０４９７】
【表３０７】
【０４９８】
【表３０８】
【０４９９】
中間体Ｙ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］［２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−５−イル）アクリレート
【０５００】
【化５８】
【０５０１】
中間体Ｏ［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛｛［４−（２−シアノエトキシ）フェニル］スルホニル｝［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（０．３０ｇ、０．５３ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＭｅＯＨ中）に、Ｋ２ＣＯ３（０．２９ｇ、２．１ミリモル）を加えた。混合物をｒｔで５時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を濾過してＫ２ＣＯ３を除去した。濾液を真空下で濃縮して黄色い残渣を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５
−イル）アクリレートを暗色の油として得た（０．２５ｇ、９１％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］５１７．０，ＲＴ３．２６分（方法Ａ）。
【０５０２】
中間体Ｚ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛｛［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）
シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］スルホニル｝［２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート
【０５０３】
【化５９】
【０５０４】
中間体Ｙ［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（０．１０ｇ、０．１７ミリモル）の溶液（２ｍＬのＤＭＦ中）に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．０６ｇ、０．２６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．０９６ｇ、０．７０ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、１：１のメチル（２Ｅ）−３−（１−｛｛［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］スルホニル｝［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート、および２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（２Ｅ）−３−（１−｛｛［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］スルホニル｝［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート（１１０ｍｇ）の粗混合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６７５．０，ＲＴ４．７８分および［Ｍ＋Ｈ］８１９．３，ＲＴ５．６６分（方法Ａ）。
【０５０５】
以下の化合物は、上記に類似する様式で調製する。
【０５０６】
【表３０９】
【０５０７】
中間体ＡＡ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］
アミノ｝エチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート
【０５０８】
【化６０】
【０５０９】
中間体Ｔ ［（メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−アミノエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（１５０ｍｇ、０．３７ミリモル）、およびＥｔ３Ｎ（８０ｕＬ、０．５６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した。溶液を−４０℃に冷却し、そしてジメチルスルファモイルクロライド（５０ｕＬ、０．４１ミリモル）を加えた。反応物をｒｔに温め、そして１８時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて真空下で溶媒を除去した。粗生成物は、溶出液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝エチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレートを油状の固体として得た（１２３ｍｇ、６５％収率）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１１．１，ＲＴ２．３６分（方法Ａ）。
【０５１０】
中間体ＡＢ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート
【０５１１】
【化６１】
【０５１２】
中間体Ｏ４［メチル（２Ｅ）−３−｛｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（０．２８ｇ、０．５４ミリモル）の溶液（１０ｍｌのＭｅＯＨ中）に、１Ｍの塩化水素（１，４−ジオキサン中、０．８ｍｌ）をゆっくりと加えた。混合物を５時間、加熱還流した。ｒｔに冷却後、溶媒を蒸発させて黄色い残渣を得た。残渣はＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（５／９５、容量／容量）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（０．２６ｇ、９０％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１５．９，ＲＴ３．４８分（方法Ａ）。
【０５１３】
中間体ＡＣ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
フェニル）スルホニル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート
【０５１４】
【化６２】
【０５１５】
中間体ＡＢ［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（７４ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液（４ｍｌのＭｅＯＨ中）を、２０ｍｌの密閉試験管に入れ、そしてエチレンオキシドを３０分間、通気した。密閉試験管を閉じ、そして１００℃で１時間加熱した。ｒｔに冷却後、粗生成物を逆相調製用ＨＰＬＣで分離して、所望の生成物を８０％純度で得た（２３ｍｇ、２３％）。さらなる精製は行わなかった。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］５５９．９，ＲＴ２．６３分（方法Ａ）。
【０５１６】
中間体ＡＤ
１−ブロモ−３−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼン
【０５１７】
【化６３】
【０５１８】
３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（８２０ｍｇ、４．００ミリモル）の溶液（１０ｍＬのトルエン中）に、チオニルクロライド（０．４４ｍＬ、６．００ミリモル）および２滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を９０℃に３０分間加熱し、ｒｔに冷却し、そして濃縮して、中間体１−ブロモ−３−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼン（８９０ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７.７１（ｍ，１Ｈ），７.５３（ｍ，１Ｈ），７.１７（ｍ，１Ｈ），４.８２（ｄ，２Ｈ）。
【０５１９】
中間体ＡＥ
（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）マロン酸
【０５２０】
【化６４】
【０５２１】
ＮａＨ（０．０７ｇ、３．１０ミリモル）の冷却懸濁液（５ｍＬのＴＨＦ中）に、ジエチルマロネート（０．４７ｍＬ、３．１０ミリモル）溶液（５ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。反応物をｒｔに温め、そして１時間撹拌した。次いで中間体ＡＤ［１−ブロモ−３−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼン］（０．３９ｇ、１．７２ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。反応混合物を一晩還流し、冷却し、そして濃縮した。水を加え、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を短いシリカゲルパッドを通して、粗中間体のジエチル（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）マロネート（０．５９ｇ、６８％）を得た。
【０５２２】
ジエチル（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）マロネート（０．５８ｇ、１．７３ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＥｔＯＨ中）に、ＮａＯＨ（５０％、２ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間還流し、冷却し、そして濃縮した。ＨＣｌ（１Ｎ）を加えてｐＨを４に変え、そして混合物をエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）マロン酸を白色固体として得た（０．４５ｇ、９３％）。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.９１（ｓ，２Ｈ），７.５４（ｍ，１Ｈ），７.３０（ｍ，１Ｈ），７.０６（ｍ，１Ｈ），３.５７（ｔ，１Ｈ），３.０７（ｄ，２Ｈ）。
【０５２３】
中間体ＡＦ
（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸
【０５２４】
【化６５】
【０５２５】
中間体ＡＥ［３−ブロモ−２−フルオロフェニル）マロン酸］（４５０ｍｇ、１．５５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのジオキサン中）を一晩還流し、冷却し、そして濃縮した。水を加え、そして混合物をエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸を白色固体として得た（３７０ｍｇ、９６％）。ＧＣ／ＭＳ［正確な質量］２４６：１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.５１（ｓ，１Ｈ），７.５１（ｍ，１Ｈ），７.３３（ｍ，１Ｈ），７.０８（ｍ，１Ｈ），２.８５（ｔ，２Ｈ），２.５３（ｔ，２Ｈ）。
【０５２６】
中間体ＡＧ
５−ブロモ−４−フルオロインダン−１−オン
【０５２７】
【化６６】
【０５２８】
中間体ＡＦ［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸］（１５０ｍｇ、０．６１ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、チオニルクロライド（０．１３ｍＬ、１．８２ミリモル）および２滴のＤＭＦを加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、そして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、次いでＡｌＣｌ３の冷却溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、そしてｒｔで３時間撹拌し、氷浴に注ぎ、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０／９０）を用いたＢｉｏｔａｇｅカートリッジ（２５Ｓ）を使用するクロマトグラフィーにより、５−ブロモ−４−フルオロインダン−１−オンを得た（１２０ｍｇ、８６％）。ＧＣ／ＭＳ［正確な質量］２２８：１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７.７４（ｍ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），３.１２（ｔ，２Ｈ），２.６８（ｍ，２Ｈ）。
【０５２９】
中間体ＡＨ
Ｎ−（４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド
【０５３０】
【化６７】
【０５３１】
エチル４−アミノベンゾエート（１．００ｇ、６．０５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのピリジン中）を、メタンスルホニルクロライド（１．１１ｇ、９．６９ミリモル）で処理
し、そしてｒｔで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、そして層が分離した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体をＥｔ２Ｏ／ヘキサンで洗浄して、エチル４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾエートを明るいピンク色の固体として得た（１．２９ｇ、８８％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.３２（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，２Ｈ），７.２６（ｄ，２Ｈ），４.２６（ｑ，２Ｈ），３.０８（ｓ，３Ｈ），１.２８（ｔ，３Ｈ）。
【０５３２】
ＬｉＡＨ４溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、６．９ｍＬ、６．９０ミリモル）を、オーブンで乾燥したフラスコに窒素下で加えた。溶液をＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈し、そして０℃に冷却した。エチル−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾエート（１．２９ｇ、５．３０ミリモル）の溶液（５ｍＬのＴＨＦ中）を、ＬＡＨ溶液に滴下した。添加後、反応物をｒｔに温め、そして１時間撹拌した。少量のアリコートのＴＬＣでは、完全な反応が示された。次いで反応物を０℃に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および１０％ＮａＨＳＯ４（７ｍＬ）で慎重に処理した。懸濁液はｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミドを白色固体（０．９９ｇ、９３％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９.６２（ｓ，１Ｈ），７.２４（ｄ，２Ｈ），７.１３（ｄ，２Ｈ），５.１２（ｔ，１Ｈ），４.４２（ｄ，２Ｈ），２.９２（ｓ，３Ｈ）。
【０５３３】
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド（０．９９ｇ、４．９１ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、そしてＭｎＯ２（１．０１ｇ、９，８３ミリモル）で処理した。反応物を５０℃で一晩撹拌した。酸化マンガンはｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして濾液は４０〜５０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出する４０Ｓ Ｂｉｏｔａｇｅを用いて精製して、Ｎ−（４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミドを白色固体として得た（０．６４ｇ、６５％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.４７（ｓ，１Ｈ），９.８６（ｓ，１Ｈ），７.８６（ｄ，２Ｈ），７.３３（ｄ，２Ｈ），３.１３（ｓ，３Ｈ）。
【０５３４】
上記の手順、およびアミド形成（中間体Ｍ、Ｘ）、スルホンアミド形成（中間体Ｏ）、尿素形成（中間体Ｎ）、およびスルホニルウレア形成（中間体ＡＡ）について記載した手順に従うことにより、以下の無水物を類似様式で調製する。
【０５３５】
【表３１０】
【０５３６】
【表３１１】
【０５３７】
化合物例１
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（１Ｒ）−１−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ
−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］アミノ｝−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペンアミド
【０５３８】
【化６８】
【０５３９】
中間体Ｅ１（メチル（２Ｅ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート）（１．４０ｇ、３．５９ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２８８ｇ、３２．２７ミリモル）の混合物（４０ｍＬのＭｅＯＨ中）を、ｒｔで１０分間撹拌し、そして約５℃に氷浴で冷却した。ＫＯＨペレット（３．７８ｇ、５７．３ミリモル）を冷却反応混合物に加えた。氷浴を１０分後に取り除いた。反応物をｒｔに温め、そして２時間撹拌しておいた。反応は２００ｍＬの飽和の水性ＮＨ４Ｃｌで止め、ＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和の水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペンアミド（１．１０ｇ、７８％）を白色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］３９１．９，ＲＴ１．６５分（方法Ａ）。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.７（ｓ，１Ｈ），１０.６（広い，１Ｈ），９.０（広い，１Ｈ），７.５１（ｄ，１Ｈ），７.２９−７.４１（ｍ，５Ｈ），７.１３（ｄ，１Ｈ），７.０５
（ｔ，１Ｈ），６.９５（ｔ，１Ｈ），６.３５（ｄ，１Ｈ），４.５３（ｄ，１Ｈ），４.２６（ｔ，１Ｈ），３.３９（ｓ，２Ｈ），３.０３（ｍ，１Ｈ），２.２.８３−２.９０（ｍ，１Ｈ），２.６２−２.６９（ｍ，４Ｈ），２.２４−２.２９（ｍ，１Ｈ），および
１.３５−１.４１（ｍ，１Ｈ）。
【０５４０】
化合物例１９３
（−）−（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛（２−ヒドロキシエチル）
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−５−イル）ブタ−２−エンアミド
【０５４１】
【化６９】
【０５４２】
中間体Ｒ３［メチル（２Ｅ）−３−｛（１Ｓ）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝ブタ−２−エノエート−３−プロピル−１Ｈ−インドール］（０．４４５ｇ、１．０６ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＮＨ２ＯＨ（１０ｍＬ、水中５０％）を、上記混合物に加え、続いて１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。生成した溶液を０℃で２時間撹拌し、そしてｒｔでさらに１時間撹拌した。反応はＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で止め、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そして両方の層が透明になるまで撹拌した。有機層が分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た（０．３１ｇ、７０％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］４２０．２，ＲＴ１．８３分（方法Ａ）。１Ｈ-ＮＭ
Ｒ（ＣＤ３ＯＤ）δ７.２６（ｍ，５Ｈ），７.１４（ｍ，２Ｈ），６.９０（ｔ，１Ｈ），６.０２（ｓ，１Ｈ），４.７１（ｓ，１Ｈ），３.６３（ｍ，２Ｈ），２.９２（ｍ，８Ｈ），２.５１（ｓ，３Ｈ），２.３３（ｍ，１Ｈ），２.１０（ｍ，１Ｈ）。
【０５４３】
化合物例４３、４４、４５、４６、１８１、１８２および１８３を除き、表１のすべての他の化合物例は、化合物例１および１９３について上に記載した様式に類似する様式で合成する。
【０５４４】
化合物例４３
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−
プロペンアミド
【０５４５】
【化７０】
【０５４６】
化合物例１０（ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛５
−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート］（１１９ｍｇ、０．２１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。粗物質を少量のＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を１：１のＮＨＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ９）の撹拌溶液に加えた。生成物が沈殿し、そして混合物を濾過した。固体を集め、そして乾燥させて（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペンアミドを白色固体として得た（４６ｍｇ、６０％）：１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.８２（ｓ，１Ｈ），７.５２（ｄ，１Ｈ），７.１７−７.４２（ｍ，６Ｈ），６.９５−７.０８（ｍ，２Ｈ），６.３８（ｄ，１Ｈ），３.７４（ｍ，１Ｈ），２.７７−３.１７（ｍ，８Ｈ）。
【０５４７】
例４４、４５および４６は、類似様式で合成する。例４５および４６の場合、水中９５％ＴＦＡを使用する。
【０５４８】
化合物例１８２
Ｎ−｛（１Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ
−１−エン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−Ｎ−
［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］
ベンズアミド
【０５４９】
【化７１】
【０５５０】
中間体Ｅ１［メチル（２Ｅ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（０．２ｇ、０．５１ミリモル）、ベンゾイルクロライド（０．２８ｇ、２．０５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．２９ｍｌ、２．０５ミリモル）の混合物（２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）を、ｒｔで１６時間撹拌した。粗混合物に、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３２ｇ、４．６１ミリモル）を加えた。反応混合物をｒｔで１０分間撹拌し、そして０℃に氷浴で冷却した。水酸化カリウム（０．６７ｇ、１０．２４ミリモル）を反応混合物にペレットとして加えた。反応物の撹拌を１時続行した。反応は飽和の水性ＮＨ４Ｃｌで止め、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を飽和の水性ＮＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒除去し、そして粗生成物を逆相調製用ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を油として得た（４ｍｇ、１．５％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］４９６．０，ＲＴ２．４５分（方法Ａ）。
【０５５１】
例１８１および１８３は、上記に類似する様式で調製する。
【０５５２】
本発明のプロドラッグは、一般に当該技術分野で周知な方法により作成することができる。例えば、ヒドロキシル基は化合物をカルボン酸クロライドまたは無水物と、標準的条件下で反応させることによりエステルに転換することができる。またヒドロキシル基は、化合物をクロロホルメートと標準的条件下で反応させることによりカーボネートに転換す
ることができる。
【０５５３】
本明細書で同定される化合物の塩は、ＴＨＦのような適する溶媒中での無水ＨＣｌを用いた遊離塩基の処理により調製される塩酸塩として化合物を単離することにより得ることができる。一般に、本発明の化合物の所望の塩は、当該技術分野で周知の手段による化合物の最終的単離および精製の間に、その場所で調製することができる。あるいは、所望の塩は、精製された化合物をその遊離塩基形で、適する有機もしくは無機酸と個別に反応させ、そしてこのように形成された塩を単離することにより調製することができる。これらの方法は常法でありかつ当業者に容易に明らかであろう。
【０５５４】
さらに、本発明の化合物上の感受性または反応性基は、上記の方法の最中に保護および脱保護することが必要かもしれない。保護基は一般に、当該技術分野で周知な通常の方法により加え、そして除去することができる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）；ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）；ニューヨーク（１９９９）を参照にされたい）。
本発明の化合物の組成物
本発明の化合物は、それが必要な患者へ適切に処方された製薬学的組成物で投与することにより、所望の薬理学的効果を達成するために利用することができる。本発明は、製薬学的に許容され得る担体および本発明の製薬学的に有効な量の本発明の化合物もしくはその塩を含んでなる製薬学的組成物を包む。製薬学的に許容され得る担体とは、該担体に起因する副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の有効な活性と一致する濃度で、患者に対し比較的非毒性かつ無害であるいずれかの担体である。化合物の製薬学的有効量は、処置されている特定の状態に対し結果を生じるか、もしくは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放型調製物を含むいずれかの効果的な通常の単位剤形を使用して、経口で、非経口で、局所で、鼻に、眼に、耳に、舌下で、直腸に、膣に等で、当該技術分野で周知の製薬学的に許容され得る担体とともに投与することができる。
【０５５５】
経口投与のためには、化合物をカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、溶融物、散剤、溶液、懸濁剤もしくは乳剤のような固体もしくは液体製剤に処方することができ、また、製薬学的組成物 の製造のための当該技術分野に既知の方法に従って調製することができる。固体の単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、ならびに乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンのような不活性の増量剤を含有する通常の硬もしくは軟殻ゼラチン型のものであることができるカプセル剤であることができる。
【０５５６】
別の態様において、本発明の化合物は、アラビアガム、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンのような結合剤、ジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプン、およびグアガム、トラガカントガム、アラビアガムのような投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図される崩壊剤、錠剤の造粒の流動性を改善するため、ならびに錠剤のダイおよびパンチの表面への錠剤材料の付着を予防することを意図される潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、錠剤の審美的質を高めかつそれらを患者により許容できるようにすることを意図される色素、着色剤、およびペパーミント、冬緑油もしくはチェリー着香料のような着香料と組合せた、乳糖、ショ糖およびトウモロコシデンプンのような通例の錠剤基材を用いて錠剤化することができる。経口の液体の剤形での使用に適する賦形剤は、製薬学的に許容され得る界面活性剤、沈殿防止剤もしくは乳化剤の添加を伴うもしくは伴わないかのいずれかの、リン酸二カルシウム、ならびに、水ならびにアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤を含む。種々の他の材料が、コ
ーティングとして、もしくは投薬単位の物理的形状を別の方法で改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤もしくはカプセル剤は、セラック、糖、もしくは双方でコーティングすることができる。
【０５５７】
分散可能な粉末および顆粒は水性懸濁剤の調製に適する。それらは分散助剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤、および１種もしくは複数の保存剤との混合状態の有効成分を提供する。適する分散助剤もしくは湿潤剤および沈殿防止剤は、上に既に挙げたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば上述した甘味料、着香料および着色剤もまた存在してよい。
【０５５８】
また本発明の製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は流動パラフィンのような植物油もしくは植物油の混合物であってよい。適する乳化剤は（１）アラビアガムおよびトラガカントガムのような天然に存在するガム、（２）ダイズおよびレシチンのような天然に存在するホスファチド、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、（４）前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでよい。乳剤はまた、甘味料および着香料も含有してもよい。
【０５５９】
油性懸濁剤は、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油のような植物油、または流動パラフィンのような鉱物油中に有効成分を懸濁することにより配合することができる。油性懸濁剤は、例えばミツロウ、固形パラフィンもしくはセチルアルコールのような増粘剤を含有してよい。懸濁剤はまた、１もしくは複数の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート；１もしくは複数の着色剤；１もしくは複数の着香料；およびショ糖もしくはサッカリンのような１もしくは複数の甘味料も含有してもよい。
【０５６０】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖のような甘味料とともに配合してよい。こうした製剤はまた、緩和剤、ならびにメチルおよびプロピルパラベンのような保存剤、ならびに着香料および着色剤も含有してもよい。
【０５６１】
また本発明の化合物は、セッケンもしくは界面活性剤のような製薬学的に許容され得る表面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースのような懸濁化剤、または乳化剤および他の製薬学的補助物質の添加を伴うもしくは伴わない、水、生理的食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液のような滅菌の液体もしくは液体の混合物、エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコール、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、または脂肪酸グリセリド、あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる、製薬学的担体を含む生理学的に許容され得る希釈剤中の該化合物の注入可能な投薬用量として、非経口にすなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑膜内に、筋肉内にもしくは腹腔内に投与することができる。
【０５６２】
本発明の非経口製剤で使用することができる油の具体的に説明するものは、石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油である。適する脂肪酸はオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を包含する。適する脂肪酸エステルは、例えばエチルオレエートおよびイソプロピルミリステートである。適するセッケンには、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよトリエタノールアミン塩を含み、適する界面活性剤には陽イオン性界面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物
、アルキルピリジニウムハロゲン化物およびアルキルアミン酢酸塩；陰イオン性界面活性剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド硫酸塩、ならびにスルホコハク酸塩；非イオン性界面活性剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性界面活性剤、例えばアルキル−β−アミノプロピオン酸塩および２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
【０５６３】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約０．５％から約２５重量％までの有効成分を含有することができる。保存剤および緩衝剤もまた有利に使用してよい。注入の部位での刺激を最小限にし、または排除するために、こうした組成物は約１２から約１７までの親水−親油バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性表面活性剤を含有してよい。こうした製剤中の界面活性剤の量は約５％から約１５重量％までの範囲である。表面活性剤は、上のＨＬＢを有する単一成分であることができ、または所望のＨＬＢを有する２以上の成分の混合物であることができる。
【０５６４】
非経口製剤中で使用される界面活性剤の具体的に説明するものは、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレエート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される、疎水性基材とのエチレンオキシドの高分子量付加物である。
【０５６５】
製薬学的組成物 は滅菌の注入可能な水性懸濁剤の形態でよい。こうした懸濁剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムのような適する分散助剤もしくは湿潤剤および沈殿防止化剤：レシチンのような天然に存在するホスファチドであってよい分散助剤もしくは湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを使用して、既知の方法に従って配合することができる。
【０５６６】
また滅菌の注入可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の滅菌の注入可能な溶液もしくは懸濁剤でよい。使用できる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。加えて、滅菌の固定油を溶媒もしくは懸濁媒体として慣習的に使用する。この目的には、合成のモノもしくはジグリセリドを含む任意の刺激が無い固定油も使用してよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を、注入可能物の調製に使用することができる。
【０５６７】
本発明の組成物は、薬物の直腸投与のための坐剤の形態でも投与することができる。これらの組成物は、常温で固体であるがしかし直腸温度で液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出することができる適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより調製することができる。そのような物質は、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０５６８】
本発明の方法で使用される別の製剤は経皮送達デバイス（「貼付剤」）を使用する。こうした経皮貼付剤を、制御された量での本発明の化合物を連続的もしくは断続的に注入すること提供するために使用してよい。製薬学的作用物質の送達のための経皮貼付剤の構成および使用は当該技術分野で周知である（例えば１９９１年６月１１日に発効された米国
特許第５，０２３，２５２号明細書（引用により本明細書に編入する）を参照されたい）。こうした貼付剤は、製薬学的作用物質の連続的、拍動的もしくはオンデマンド送達のため構成することができる。
【０５６９】
非経口投与のための放出制御製剤には、当該技術分野で既知であるリポソーム、ポリマー性微小球およびポリマー性ゲル製剤を含む。
【０５７０】
製薬学的組成物を機械的送達デバイスを介して患者に導入することが望ましいか、または必要であるかもしれない。製薬学的作用物質の送達のための機械的送達デバイスの構成および使用は当該技術分野で周知である。例えば脳に直接薬物を投与するための直接技術は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系中への薬物送達カテーテルの留置を必要とする。身体の特定の解剖学的領域への作用物質の輸送に使用される１つのこうした埋込可能な送達系は、１９９１年４月３０日に発効された米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記述されている。
【０５７１】
本発明の組成物は、一般に担体もしくは希釈剤と称される他の通例の製薬学的に許容され得る調合成分もまた、必要なもしくは所望により含有することができる。適切な剤形のこうした組成物を製造するための通例の手順を利用することができる。そのような成分および手順は、以下の参考文献（そのそれぞれは引用により本明細書に編入する）：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，“非経口的製剤用の賦形剤の概論（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）”ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９８、５２（５）、２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ“米国で販売されている低分子量治療薬の非経口製剤（Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｍａｒｋｅｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）（１９９９）−第１部（Ｐａｒｔ−１）”ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９９、５３（６）、３２４−３４９；およびＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，“注入可能な生成物における賦形剤およびそれらの用途（Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）”ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７、５１（４）、１６６−１７１に記述されるものを含む。
【０５７２】
その意図する投与経路のために組成物を配合するのに適切に使用することができる、多く使用される製薬学的成分には：
酸性化剤（例には、限定するわけではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含む）；
アルカリ化剤（例には、限定するわけではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロールアミンを含む）；
吸着剤（例には、限定するわけではないが、粉末状セルロースおよび活性炭を含む）；
エーロゾル噴射剤（例には、限定するわけではないが二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３を含む）；
空気置換剤（例には、限定するわけではないが窒素およびアルゴンを含む）；
抗真菌保存剤（例には、限定するわけでないが安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含む）；
抗菌保存剤（例には、限定するわけではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含む）；
酸化防止剤（例には、限定するわけではないが、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む）；
結合物質（例には、限定するわけではないがブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーを含む）；
緩衝剤（例には、限定するわけではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物を含む）；
運搬剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例には、限定するわけではないが、アラビアゴムシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および静菌性注射用水を含む）；
キレート剤（例には、限定するわけではないがエデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含む）；
着色剤（例には、限定するわけではないが、ＦＤ＆Ｃ赤色３号、ＦＤ＆Ｃ赤色２０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色２号、Ｄ＆Ｃ緑色５号、Ｄ＆Ｃ橙色５号、Ｄ＆Ｃ赤色８号、カラメルおよび酸化鉄赤を含む）；
澄明化剤（例には、限定するわけではないがベントナイトを含む）；
乳化剤（例には、限定するわけではないがアラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートを含む）；
カプセル化剤（例には、限定するわけではないがゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートを含む）；
着香料（例には、限定するわけではないが、アニス油、ケイヒ油、カカオ、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを含む）；
保湿剤（例には、限定するわけではないがグリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含む）；
研和剤（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例には、限定するわけではないが鉱物油およびグリセリンを含む）；
油（例には、限定するわけではないがラッカセイ油（ａｒａｃｈｉｓ ｏｉｌ）、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油（ｐｅａｎｕｔ ｏｉｌ）、ゴマ油および植物油を挙げることができる）；
軟膏基材（例には、限定するわけではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏を含む）；
浸透増強剤（経皮送達）（例には、限定するわけではないが、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、モノ一もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素を含む）；
可塑剤（例には、限定されるものでないがフタル酸ジエチルおよびグリセロールを含む）；
溶媒（例には、限定するわけではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水を含む）；
硬化剤（例には、限定するわけではないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微晶質蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋を含む）；
坐剤基材（例には、限定するわけではないがカカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）を含む）；
表面活性剤（例には、限定するわけではないが塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートを含む）；
沈殿防止剤（例こは、限定するわけではないが、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）を含む）；
甘味料（例には、限定するわけではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖を含む）；
錠剤固結防止剤（例には、限定するわけではないがステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含む）；
錠剤結合剤（例には、限定するわけではないが、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよび糊化済デンプンを含む）；
錠剤およびカプセル剤の希釈剤（例には、限定するわけではないが、リン酸二カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微晶質セルロース、粉末状セルロース、析出炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンを含む）；
錠剤コーティング剤（例には、限定するわけではないが、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびセラックを含む）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例には、限定するわけてきはないがリン酸二カルシウムを含む）；
錠剤崩壊剤（例には、限定するわけではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンを含む）；
錠剤流動促進剤（例には、限定するわけではないがコロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクを含む）；
錠剤滑沢剤（例には、限定するわけではないがステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含む）；
錠剤／カプセル剤の不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例には、限定するわけではないが二酸化チタンを含む）；
錠剤光沢剤（例には、限定するわけではないがカルナウバ蝋および白蝋を含む）；
増粘剤（例には、限定するわけではないがミツロウ、セチルアルコールおよびパラフィンを含む）；
張性調整剤（例には、限定するわけではないがデキストロースおよび塩化ナトリウムを含む）；
粘度増加剤（例には、限定するわけではないが、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含む）；ならびに
湿潤剤（例には、限定するわけではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートを含む）
を包含する。
【０５７３】
当業者は、先行する情報を利用して、本発明をその最も完全な程度まで利用することができると考えられる。しかしながら以下は、本発明の方法で使用することができる製薬学的製剤の例である。それらは具体的説明を目的とするのみであり、そして本発明をいかな
るようにも制限すると解釈されるべきでない。
【０５７４】
本発明の製薬学的組成物は、以下のとおり具体的に説明することができる。
滅菌ＩＶ溶液：本発明の所望の化合物の２ｍｇ／ｍＬ溶液を、滅菌の注入可能な水を使用して作成し、そして必要な場合はｐＨを調節する。この溶液を投与のため滅菌５％デキストロースで０．２〜１ｍｇ／ｍＬに希釈し、そしてＩＶ注入として１２０分にわたって投与する。
ＩＶ投与のための凍結乾燥粉末：滅菌調製物剤は、（ｉ）１００〜１０００ｍｇの凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、および（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を用いて調製することができる。この製剤は、滅菌の注入可能な生理的食塩水もしくは５％デキストロースで１０ないし２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、これを生理的食塩水もしくは５％デキストロースで０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬにさらに希釈し、そしてＩＶボーラスもしくは１５〜１２０分にわたるＩＶ注入のいずれかにより投与する。
筋肉内懸濁剤：以下の溶液もしくは懸濁剤を筋肉内注入のために調製することができる：５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水に不溶性の化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
硬殻カプセル剤：多数の単位カプセルは、標準的二片硬質ゼラチンカプセルそれぞれに１００ｍｇの粉末状有効成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製する。
軟質ゼラチンカプセル剤：ダイズ油、綿実油もしくはオリーブ油のような消化可能な油中の有効成分の混合物を調製し、そして容積形ポンプによって溶融ゼラチン中に注入して、１００ｍｇの有効成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを成形する。カプセルを洗浄し、そして乾燥させる。有効成分は、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して、水と混合可能な医薬混合物を調製することができる。
錠剤：多数の錠剤を、単位用量が１００ｍｇの有効成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微晶質セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８．８ｍｇの乳糖となるように、通常の手順により調製する。適切な水性および非水性コーティングを塗布して、味のよさを増大させ、上品さおよび安定性を向上させ、もしくは吸収を遅らせることができる。
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは通例および新規方法により作成される固体の経口剤形である。これらの単位は、医薬品の即時溶解および送達のために水なしに経口で服用する。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料のような成分を含有する液体に混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術により固体の錠剤もしくはカプレット剤に固化する。薬剤化合物は、粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーもしくは発泡成分とともに圧縮して、水の必要性を伴わない即時放出を意図する多孔質マトリックスを生成することができる。
過剰増殖性障害の処置方法
本発明の別の態様は、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置するために、その塩およびそのプロドラッグおよび対応するその組成物を含む上記の化合物の使用方法にも関する。本方法は、患者の過剰増殖性障害を処置するのに有効である量の本発明の化合物、もしくはその製薬学的に許容され得る塩を、患者に投与することを含んで成る。本発明の目的に関して、患者は、ある種の過剰増殖性障害の処置が必要なヒトを含む哺乳動物である。過剰増殖性障害には、限定するわけではないが、胸部、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頚部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移のような充実性腫瘍を含む。それらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含む。
【０５７５】
胸部の癌の例には、限定するわけではないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌を含む。
【０５７６】
気道の癌の例には、限定するわけではなが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含む。
【０５７７】
脳の癌の例には、限定するわけではないかが、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍を含む。
【０５７８】
男性生殖器の腫瘍には、限定するわけではないが、前立腺および精巣癌を含む。女性生殖器の腫瘍には、限定すわけではないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫を含む。
【０５７９】
消化管の腫瘍には、限定するわけではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵、直腸、小腸および唾液腺の癌を含む。
【０５８０】
尿路の腫瘍には、限定するわけではないが、膀胱、陰茎、腎、腎盂、尿管および尿道の癌を含む。
【０５８１】
眼の癌には、限定するわけではないが、眼内黒色腫および網膜芽腫を含む。
【０５８２】
肝癌の例には、限定するわけではないが、肝細胞癌（線維層状変異体を含むか、もしくは含まない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆道癌）および混合型肝細胞胆管癌を含む。
【０５８３】
皮膚癌には、限定するわけではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞腫および非黒色腫皮膚癌を含む。
【０５８４】
頭頚部癌には、限定するわけではないが、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口咽頭癌、ならびに口唇および口腔癌を含む。
【０５８５】
リンパ腫には、限定するわけではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫を含む。
【０５８６】
肉腫には、限定するわけではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含む。
【０５８７】
白血病には、限定するわけではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛状細胞性白血病を含む。
【０５８８】
これらの障害はヒトにおいて十分に特徴づけられているが、しかしまた他の哺乳動物でも類似の病因論を伴い存在し、そして本発明の製薬学的組成物を投与することにより処置することができる。
【０５８９】
本発明の化合物の用途は、例えば以下に記載するインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるインビトロでのそれらの活性により具体的に説明することができる。インビトロでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と、臨床の設定における抗腫瘍活性との間の関連性は、当該技術分野で十分に確立されている。例えば、タキソール（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ
ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ １９９３ １１（６），５２８−３５）、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）（Ｂｉｓｓｅｒｙ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ １９９５，６（３），３３９）、およびトポイソメラーゼインヒビター（Ｅ
ｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３７（５），３８５−９３）の治療薬的用途は、インビトロの腫瘍増殖アッセイで証明された。
【０５９０】
以下のアッセイは、本明細書で同定される障害の処置に関する化合物の活性を測定することができる方法の１つである。
インビトロの腫瘍細胞増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するために使用する付着腫瘍細胞増殖アッセイには、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により開発されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏと呼ばれる読みだし装置が関与する（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，ＢＡ「増大する論争：細胞増殖アッセイ。現代のキットは細胞増殖の定量を容易にする（Ｇｒｏｗｉｎｇ ｉｓｓｕｅ；Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ．Ｍｏｒｄｅｒｎ ｋｉｔｓ ｅａｓｅ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ） Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ２００１，１５（１３），２６およびＣｒｏｕｃｈ，ＳＰ ｅｔ ａｌ．，「細胞増殖および細胞傷害性の尺度としてのＡＴＰ生物発光の使用（Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ＡＴＰ ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ａｓ ａ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９９３，１６０，８１−８８）。
【０５９１】
ＨＣＴ１１６細胞（結腸癌腫、ＡＴＣＣから購入）またはＡ５４９（肺癌腫、ＡＴＣＣから購入）を、１０％ウシ胎児血清を含む完全培地に、３０００細胞／ウェルで９６−ウェルプレートにプレーティングし、そして３７℃で２４時間インキュベーションした。プレーティングから２４時間後、化合物は０．２％のＤＭＳＯ濃度中に連続希釈した１０ｎＭ〜２０μＭの最終濃度範囲で加えた。細胞は試験化合物の添加後、完全成長培地中で３７℃にて７２時間インキュベーションされた。４日に、プロメガのＣｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ（商標）アッセイキットを使用して、細胞を溶解し、そして１００マイクロリットルの基質／バッファー混合物を各ウェルに加え、混合し、そして室温で８分間インキュベーションした。サンプルはルミノメーターで読んで、各ウェルに由来する細胞溶解物に存在するＡＴＰの量を測定し、これはそのウェル中の生存細胞の数に相当する。２４時間のインキュベーションで読んだ値を、０日として差し引く。ＩＣ５０の測定には、線形回帰分析を使用して、このアッセイ形式を使用して細胞増殖に５０％の阻害を生じる薬剤濃度を測定した。
【０５９２】
本発明の代表的化合物は、ＨＣＴ１１６細胞を用いたアッセイにおいて腫瘍細胞増殖の有意な阻害を示し（＞１０ｕＭで５０％阻害）、そして代表的化合物はＡ５４９細胞でも実験し、そして活性であることが分かった。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＡＴＣＣから購入した乳腺癌腫）、ＬｎＣａＰ（ＡＴＣＣから購入した前立腺癌腫）、Ｈ４６０（ＡＴＣＣから購入した肺腺癌腫）またはＨｅｌａ（頸部腺癌腫）細胞も、同様なアッセイに使用することができる。
【０５９３】
哺乳動物において、上で同定された状態の処置の決定のための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイにより、ならびにこれらの状態を処置するのに使用される既知の医薬の結果とのこれらの結果の比較により、過剰増殖性障害の処置に有用である化合物を評価するために知られている上記、ならびに既知の標準的研究技術に基づき、本発明の化合物の有効投薬用量を、それぞれ所望の適応症の処置について容易に決定することができる。これらの状態の１つの処置で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投薬用量単位、投与様式、処置の持続期間、処置される患者の齢および性別、ならびに処置する状態の性質および程度のような考慮に従って広範に変動することができる。
【０５９４】
投与されるべき有効成分の総量は、一般に、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２
００ｍｇ／ｋｇまで、そして好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲であることができる。単位投薬用量は、約０．５ｍｇから約１５００ｍｇまでの有効成分を含有してよく、そして１日１回もしくはそれ以上投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注入を含む注入（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、ならびに注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）技術の使用による投与のための１日の投薬用量は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重までであることができる。１日の直腸投薬処方は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重までであることができる。１日の膣投薬処方は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重までであることができる。１日の局所投薬処方は、好ましくは１日１ないし４回の間投与される０．１から２００ｍｇまでであることができる。経皮濃度は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇまでの１日用量を維持するのに必要とされるものであることができる。１日の吸入投薬処方は、好ましくは０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重までであることができる。
【０５９５】
もちろん、各患者の特定の初期および継続投薬処方は、主治医により決定される状態の性質および重篤度、使用する具体的化合物の活性、患者の齢および全身状態、投与時期、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組合せ、等にしたがい変動し得る。本発明の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩もしくは組成物の所望の処置様式および投与回数は、通例の処置試験を使用して当業者により確認されることができる。
【０５９６】
本発明の化合物は、単独の製薬学的作用物質として、もしくは、組合せが許容できない有害な影響を引き起こさない場合は１もしくは複数の他の製薬学的作用物質と組合せて投与することができる。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖もしくは他の適応症の作用物質など、ならびにそれらの混合状態および組合せ物と組み合わせることができる。
【０５９７】
組成物に追加することができる任意選択の抗過剰増殖作用物質には、限定するわけではないが、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンのような、ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘの第１１版、（１９９６）（これは引用により本明細書に編入する）中の癌化学療法薬物の処方に列挙される化合物を含む。
【０５９８】
本発明と共に使用するのに適する他の抗過剰増殖作用物質には、限定するわけではないが、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンのような、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版）、編者Ｍｏｌｉｎｏｆｆら、マグロウ−ヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）出版、１２２５−１２８７ペ
ージ、（１９９６）（これにより引用することにより組み込まれる）の腫瘍性疾患の処置で使用されることが認められる化合物を含む。本発明と共に使用するのに適する他の抗過剰増殖作用物質には、限定するわけではないがエポチロン、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンのような他の抗癌剤を含む。
【０５９９】
当業者は、先行する情報を使用して、本発明を完全に利用することができると考えられる。
【０６００】
当業者には、変更および修飾が、本明細書に説明する本発明の精神もしくは範囲から逸脱することなく本発明に対して行うことができることが明らかであるはずである。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なヒドロキサム酸化合物、そのプロドラッグ、そのような化合物およびプロドラッグを含有する製薬学的組成物、および過剰増殖性障害（ｈｙｐｅｒ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を処置するためのこれら化合物または組成物の使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の化合物
本発明の１つの態様は、式Ｉ
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中
ＷはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいＯ−フェニル、
場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【０００５】
【化２】
【０００６】
およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【０００７】
【化３】
【０００８】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、各々独立して、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ピロリジニル、
【０００９】
【化４】
【００１０】
イミダゾリル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２から選択される１もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ピロリジニル、イミダゾリル、
【００１１】
【化５】
【００１２】
および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいインドリル、ならびに
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高３個の置換基で場合により置換されてもよい別のヘテロアリール、
から選択され、
ＬはＣＨＲ４、ＣＨＲ５−ＣＨＲ６およびＣＨＲ５−ＣＨ２−ＣＨＲ６から選択され、
Ｒ１はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、テトラヒドロピラニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいピリジル、
フェニルが場合により各々独立してＲ１２、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＯＨおよび
【００１３】
【化６】
【００１４】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２−フェニル、
場合により１個のフェニル環で置換されてもよいＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
場合により各々独立してＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ジオキソピロリジニル、
【００１５】
【化７】
【００１６】
グルコピラノシル、グルコピラノシルアミノ；場合により各々独立してＯＨ、
【００１７】
【化８】
【００１８】
およびイミダゾリルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいＯ−フェニル；１個のＨが場合によりＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、
【００１９】
【化９】
【００２０】
および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基で置き換えられてもよいＮＨ２；場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２および
【００２１】
【化１０】
【００２２】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび
【００２３】
【化１１】
【００２４】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１も
しくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル；場合によりＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【００２５】
【化１２】
【００２６】
およびＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよいピロリル；場合により各々独立してＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【００２７】
【化１３】
【００２８】
から選択される最高３個の置換基で置換されてもよいピラゾリル；ならびに場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から選択され、
Ｒ２は各々の場合に独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮおよびＣＯＯＨから選択され、
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロから選択され、
Ｒ４はＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ５はＨ、ＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ６はＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ９ならびに場合によりＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ７はＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ８はＯＨ、ＮＨ２、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、モルホリニルおよびピロリジニルから選択され、
Ｒ９はＮＨ２、モルホリニル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２ならびに場合によりＯＨ、ＣＯＯＨおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２から選択される１個の置換基で置換されてもよいＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ１０は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、モルホリニル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいヘテロアリール、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合によりフェニル、イミダゾリルおよび
【００２９】
【化１４】
【００３０】
から選択される１個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル環で場合により置換されてもよいＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ならびに
フェニルが場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＮＨ−フェニル
から選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルおよび場合により１個のフェニル環で置換されてもよいＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３および場合により各々独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルから選択され、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ２およびＮＨから選択され、そして
ＸがＮＨである時、ＮＨ上のＨは場合によりＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置き換えられてもよく、そして
ＸがＯ、ＳまたはＣＨ２である時、
【００３１】
【化１５】
【００３２】
部分は場合により
【００３３】
【化１６】
【００３４】
部分の任意のＨ原子を（Ｃ１−Ｃ４）アルキルに置き換えることにより置換されてもよく、
ｍは０、１および２から選択され、
ｎは１および２から選択され、
−− は二重結合および単結合から選択される］
の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはカーボネートである。
【００３５】
上で確認される用語は、明細書を通して以下の意味を有する：
「場合により置換されていてもよい」という用語は、そのように修飾される部分が、０から少なくとも示した最高数までの置換基を有することができることを意味する。置換基は置き換えが化学的に可能であり、そして化学的に安定である限り、そのように修飾される部分上のＨ原子を置き換えることができる。任意の部分に２以上の置換基がある場合、各置換基は他の置換基から独立して選択され、したがって同じか、または異なることができる。
【００３６】
用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」および「Ｃ１−Ｃ６アルキル」
は、それぞれ約１から約３個、約４個または約６個のＣ原子を有する直鎖もしくは分枝状の飽和炭素基を意味する。そのような基には、限定するわけではないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を包含する。
【００３７】
「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」という用語は、約１個から約３個のＣ原子を有する直鎖もしくは分枝状の飽和炭素基を意味し、該炭素基はＯ原子に結合している。Ｏ原子はアルコキシ置換基の残りの分子への結合点である。そのような基には限定するわけではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等を包含する。
【００３８】
アルキルまたはアルコキシ基が「場合により置換されてもよい」場合、これは置換基が分子中のＣ原子の位置に関して化学的に適切である限り、かつ言及した最大数の置換基についてのみ任意の具体的なアルコキシ基中のＨ原子を置き換える限り、基の中の任意のＣ原子上のＨ原子が言及した置換基に置き換えられることを意味する。
【００３９】
用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、上に定義したように約３個から約６個のＣ原子を有するアルキル基の単環式類似体を意味する。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基の例には、限定するわけではないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【００４０】
用語「ハロ」はＣｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩから選択される原子を意味し、ここでＣｌ、ＢｒおよびＦが好ましい。
【００４１】
「（Ｏ）」が化学式中で使用されている場合、これは＝Ｏを意味する。「Ｃ（Ｏ）」はカルボニル基を意味し、そして「Ｓ（Ｏ）２」はスルホニル基を意味する。
【００４２】
式「Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２は、Ｎ原子に結合した２つの可能なアルキル基の各々が互いに独立して選択されるので、それらは同じでも異なってもよいことを意味する。
【００４３】
（Ｒ２）ｍの場合、ｍが１または２である時、Ｒ２は各々の場合でフェニル環上の任意の利用可能なＣ原子でコア分子に結合している。すなわちｍが１である時、Ｒ２はフェニル環上の３つの利用可能なＣ原子の任意の１つで結合している。ｍが２である時、各Ｒ２基はフェニル環上の３つの利用可能なＣ原子から選択される別々の利用可能なＣ原子に結合し、そして各Ｒ２は互いに独立して選択される。
【００４４】
用語「ヘテロアリール」および「別のヘテロアリール」（今後、別々に、および集合的に「別の／ヘテロアリール」）は、以下にさらに説明するように各々が約５個から約１０個の原子を含有し、その１、２、３または４個がそれぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択され、残る原子はＣである芳香族の単環または縮合二環式環を意味する。
【００４５】
別の／ヘテロアリールが５個の原子を含有する芳香族の単環式環である場合、どの環にも少なくとも１個のＯ原子または１個のＳ原子が存在すれば、原子の１、２、３または４個はそれぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択され、残る原子はＣである。ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ−ＣＦ３またはアルコキシ置換基が環の利用可能なＣ原子のみで環に結合しているならば、５員のヘテロアリールは、任意の利用可能なＣまたはＮ原子でコア分子に結合し、そして任意の置換基は任意の利用可能なＣまたはＮ原子でヘテロアリールに結合することができる。そのような５−員のヘテロアリール基には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリルおよびチア
ジアゾリル等を、すべてのそれらの可能な異性体形で含む。
【００４６】
別の／ヘテロアリールが６個の原子を含有する芳香族の単環式環である場合、環中の１または２個の原子はＮであり、そして残る原子はＣである。この部分は任意の利用可能なＣ原子でコア分子に結合し、そして任意の置換基が任意の利用可能なＣ原子で６員のヘテロアリールに結合することができる。そのような基には、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル等を、すべてのそれらの可能な異性体形で含む。
【００４７】
別の／ヘテロアリールが縮合した二環式環である場合、少なくとも１つのＯ原子または１つのＳ原子が任意の縮合二環式環に存在するならば、縮合二環式環は一緒に縮合している２つの環に分割される９〜１０個の原子を有し、そしてその１、２、３または４個は各々が独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。完全な縮合二環式環系は、芳香族である。ヘテロ原子は縮合二環式部分上の任意の利用可能な場所に位置することができる。縮合二環式ヘテロアリールは、利用可能なＣまたはＮ原子を介してコア分子に結合し、そして場合により任意の利用可能なＣまたはＮ原子（１つまたは複数）で、言及した置換基に置換されてもよいが、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ−ＣＦ３またはアルコキシ置換基は、任意の環の利用可能なＣ原子のみで環に結合している。二環式ヘテロアリール基には、−５−６および−６−６縮合二環を含む。縮合二環には限定するわけではないが、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル等を、すべてのそれらの可能な異性体形で含む。
【００４８】
Ｗが別のヘテロアリールである場合、インドリルはこの基に含まれない。Ｗが場合により置換されてもよいインドリルである場合、インドリル部分は任意の利用可能なＣまたはＮ原子で分子の残りに結合することができ、そしてインドリル部分の任意の利用可能なＣまたはＮ原子で場合により置換されることもできる。
【００４９】
Ｒ１が、別のヘテロアリールで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、ピロリルおよびピラゾリルは別のヘテロアリール基に含まれない。Ｒ１が、場合により置換されてもよいピロリルまたは場合により置換されてもよいピラゾリルで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、該ピロリルまたはピラゾリルは任意の任意の利用可能なＣまたはＮ原子で分子の残りに結合することができ、そしてこれは環上の任意の利用可能なＣ原子で場合により置換されることができるが、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ−ＣＦ３またはアルコキシ置換基は環の利用可能なＣ部分のみで環に結合する。
【００５０】
グルコピラノシル基が分子の残りに結合する場合、これは基ピラニル環に結合した任意のＯ原子を介して結合し、そしてグルコピラノシルアミノ基が分子の残りに結合する場合、これはそのＮ原子を介して結合する。
【００５１】
フェニル環が１もしくは複数の置換基で置換される場合、置換基（１もしくは複数）は、任意の利用可能なＣ原子でフェニル環に結合することができる。フェニル環上に１より多くの置換基が存在する場合、各々は互いに独立して選択されるので、それらは同じでも異なってもよい。
【００５２】
【化１７】
【００５３】
は場合により置換されてもよいモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまたはピ
ペラジニルを意味する。
【００５４】
【化１８】
【００５５】
環は、
【００５６】
【化１９】
【００５７】
中の任意の利用可能なＮ原子を介して分子の残りに結合することができる。
【００５８】
【化２０】
【００５９】
環が置換されている場合、置換基（１もしくは複数）は、環の任意の利用可能なＣまたはＮ原子（１もしくは複数）で環に結合する。環上に１より多くの置換基が存在する場合、各々は互いに独立して選択されるので、それらは同じでも異なってもよい。
【００６０】
ｎが１である場合、Ｗ−Ｌ−Ｎ（Ｒ１）−側鎖は、炭素原子が以下の番号：
【００６１】
【化２１】
【００６２】
である場合、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３原子、好ましくはＣ１またはＣ２原子で分子の残りに結合することができる。
【００６３】
ｎが２である場合、Ｗ−Ｌ−Ｎ（Ｒ１）−側鎖は、炭素原子が以下の番号：
【００６４】
【化２２】
【００６５】
である場合、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８原子、好ましくはＣ５またはＣ６原子で分子の残りに結合することができる。
【００６６】
ＬがＣＨＲ５−ＣＨＲ６またはＣＨＲ５−ＣＨ２−ＣＨＲ６である場合、ＷはＣＨＲ５
炭素原子でこれらの基に連結し、そしてＮ（Ｒ１）はＣＨＲ６炭素原子でこれらの基に連結する。
【００６７】
式Ｉの代表的な化合物を表１に示す。列挙したＨＰＬＣ保持時間および／またはＭ＋Ｈ質量分析スペクトルのような特性データを有するこれらの化合物例を実際に合成した。特性データが無い化合物は合成しなかったが、それらは当業者に周知である以下の手順、および／または本出願に開示した手順に従い合成することができる。
【００６８】
【表１】
【００６９】
【表２】
【００７０】
【表３】
【００７１】
【表４】
【００７２】
【表５】
【００７３】
【表６】
【００７４】
【表７】
【００７５】
【表８】
【００７６】
【表９】
【００７７】
【表１０】
【００７８】
【表１１】
【００７９】
【表１２】
【００８０】
【表１３】
【００８１】
【表１４】
【００８２】
【表１５】
【００８３】
【表１６】
【００８４】
【表１７】
【００８５】
【表１８】
【００８６】
【表１９】
【００８７】
【表２０】
【００８８】
【表２１】
【００８９】
【表２２】
【００９０】
【表２３】
【００９１】
【表２４】
【００９２】
【表２５】
【００９３】
【表２６】
【００９４】
【表２７】
【００９５】
【表２８】
【００９６】
【表２９】
【００９７】
【表３０】
【００９８】
【表３１】
【００９９】
【表３２】
【０１００】
【表３３】
【０１０１】
【表３４】
【０１０２】
【表３５】
【０１０３】
【表３６】
【０１０４】
【表３７】
【０１０５】
【表３８】
【０１０６】
【表３９】
【０１０７】
【表４０】
【０１０８】
【表４１】
【０１０９】
【表４２】
【０１１０】
【表４３】
【０１１１】
【表４４】
【０１１２】
【表４５】
【０１１３】
【表４６】
【０１１４】
【表４７】
【０１１５】
【表４８】
【０１１６】
【表４９】
【０１１７】
【表５０】
【０１１８】
【表５１】
【０１１９】
【表５２】
【０１２０】
【表５３】
【０１２１】
【表５４】
【０１２２】
【表５５】
【０１２３】
【表５６】
【０１２４】
【表５７】
【０１２５】
【表５８】
【０１２６】
【表５９】
【０１２７】
【表６０】
【０１２８】
【表６１】
【０１２９】
【表６２】
【０１３０】
【表６３】
【０１３１】
【表６４】
【０１３２】
【表６５】
【０１３３】
【表６６】
【０１３４】
【表６７】
【０１３５】
【表６８】
【０１３６】
【表６９】
【０１３７】
【表７０】
【０１３８】
【表７１】
【０１３９】
【表７２】
【０１４０】
【表７３】
【０１４１】
【表７４】
【０１４２】
【表７５】
【０１４３】
【表７６】
【０１４４】
【表７７】
【０１４５】
【表７８】
【０１４６】
【表７９】
【０１４７】
【表８０】
【０１４８】
【表８１】
【０１４９】
【表８２】
【０１５０】
【表８３】
【０１５１】
【表８４】
【０１５２】
【表８５】
【０１５３】
【表８６】
【０１５４】
【表８７】
【０１５５】
【表８８】
【０１５６】
【表８９】
【０１５７】
【表９０】
【０１５８】
【表９１】
【０１５９】
【表９２】
【０１６０】
【表９３】
【０１６１】
【表９４】
【０１６２】
【表９５】
【０１６３】
【表９６】
【０１６４】
【表９７】
【０１６５】
【表９８】
【０１６６】
【表９９】
【０１６７】
【表１００】
【０１６８】
【表１０１】
【０１６９】
【表１０２】
【０１７０】
【表１０３】
【０１７１】
【表１０４】
【０１７２】
【表１０５】
【０１７３】
【表１０６】
【０１７４】
【表１０７】
【０１７５】
【表１０８】
【０１７６】
【表１０９】
【０１７７】
【表１１０】
【０１７８】
【表１１１】
【０１７９】
【表１１２】
【０１８０】
【表１１３】
【０１８１】
【表１１４】
【０１８２】
【表１１５】
【０１８３】
【表１１６】
【０１８４】
【表１１７】
【０１８５】
【表１１８】
【０１８６】
【表１１９】
【０１８７】
【表１２０】
【０１８８】
【表１２１】
【０１８９】
【表１２２】
【０１９０】
【表１２３】
【０１９１】
【表１２４】
【０１９２】
【表１２５】
【０１９３】
【表１２６】
【０１９４】
【表１２７】
【０１９５】
【表１２８】
【０１９６】
【表１２９】
【０１９７】
【表１３０】
【０１９８】
【表１３１】
【０１９９】
【表１３２】
【０２００】
【表１３３】
【０２０１】
【表１３４】
【０２０２】
【表１３５】
【０２０３】
【表１３６】
【０２０４】
【表１３７】
【０２０５】
【表１３８】
【０２０６】
【表１３９】
【０２０７】
【表１４０】
【０２０８】
【表１４１】
【０２０９】
【表１４２】
【０２１０】
【表１４３】
【０２１１】
【表１４４】
【０２１２】
【表１４５】
【０２１３】
表１に示す化合物に関する化学名を以下の表２に示す。
【０２１４】
【表１４６】
【０２１５】
【表１４７】
【０２１６】
【表１４８】
【０２１７】
【表１４９】
【０２１８】
【表１５０】
【０２１９】
【表１５１】
【０２２０】
【表１５２】
【０２２１】
【表１５３】
【０２２２】
【表１５４】
【０２２３】
【表１５５】
【０２２４】
【表１５６】
【０２２５】
【表１５７】
【０２２６】
【表１５８】
【０２２７】
【表１５９】
【０２２８】
【表１６０】
【０２２９】
【表１６１】
【０２３０】
【表１６２】
【０２３１】
【表１６３】
【０２３２】
【表１６４】
【０２３３】
【表１６５】
【０２３４】
【表１６６】
【０２３５】
【表１６７】
【０２３６】
【表１６８】
【０２３７】
【表１６９】
【０２３８】
【表１７０】
【０２３９】
【表１７１】
【０２４０】
【表１７２】
【０２４１】
【表１７３】
【０２４２】
【表１７４】
【０２４３】
【表１７５】
【０２４４】
【表１７６】
【０２４５】
【表１７７】
【０２４６】
【表１７８】
【０２４７】
【表１７９】
【０２４８】
【表１８０】
【０２４９】
【表１８１】
【０２５０】
【表１８２】
【０２５１】
【表１８３】
【０２５２】
【表１８４】
【０２５３】
【表１８５】
【０２５４】
【表１８６】
【０２５５】
【表１８７】
【０２５６】
【表１８８】
【０２５７】
【表１８９】
【０２５８】
【表１９０】
【０２５９】
【表１９１】
【０２６０】
【表１９２】
【０２６１】
【表１９３】
【０２６２】
【表１９４】
【０２６３】
【表１９５】
【０２６４】
【表１９６】
【０２６５】
【表１９７】
【０２６６】
【表１９８】
【０２６７】
【表１９９】
【０２６８】
【表２００】
【０２６９】
【表２０１】
【０２７０】
【表２０２】
【０２７１】
【表２０３】
【０２７２】
【表２０４】
【０２７３】
【表２０５】
【０２７４】
【表２０６】
【０２７５】
【表２０７】
【０２７６】
【表２０８】
【０２７７】
【表２０９】
【０２７８】
【表２１０】
【０２７９】
【表２１１】
【０２８０】
【表２１２】
【０２８１】
【表２１３】
【０２８２】
【表２１４】
【０２８３】
本発明の化合物は、所望する多様な置換基の位置および性質に依存して１もしくは複数の不斉中心を含有することができる。不斉炭素原子は（Ｒ）もしくは（Ｓ）の立体配置で存在することができる。特定の場合では、不斉性は、所定の結合、例えば具体的な化合物の２個の置換された芳香環を結びつける中心結合の周囲の制限された回転によってもまた存在し得る。また環上の置換基は、シスもしくはトランスのいずれかの形態でも存在し、そして二重結合上の置換基は、＝Ｚもしくは＝Ｅ形のいずれかで存在するかもしれない。すべてのこのような立体配置（鏡像異性体およびジアステレオマーを含む）を本発明の範囲内に含むことを意図している。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じる本発明の化合物の絶対配置をもつものである。分離された、純粋な、もしくは部分的に精製された本発明の化合物の異性体もしくはラセミ化合物の混合物もまた本発明の範囲内に含む。前記異性体の精製および前記異性体混合物の分離は、当該技術分野で既知の標準的技術により達成することができる。
【０２８４】
１もしくは複数の不斉中心を含む化合物に関して、（±）、（＋）もしくは（−）はそれぞれラセミ混合物、正の旋光度をもしくは負の旋光度を有するエナンチオマーを記載するために使用する。構造または化学名の前に（＋）もしくは（−）の記号が無い場合、記載する化合物は、示した相対的な立体化学をもつラセミ混合物である。除外は、例１、７、１６、４０、４１、４２および１２８ならびにそれらの対応するキラル中間体である。絶対立体化学は、構造および／またはＩＵＰＡＣ名で表す。
【０２８５】
またこれらの化合物の製薬学的に許容され得る塩も本発明の範囲内にある。「製薬学的に許容され得る塩」という用語は、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機もしくは有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「製薬学用塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１−１９，１９７７を参照されたい。
【０２８６】
本発明の化合物の代表的塩には、例えば当該技術分野で周知の手段により無機もしくは有機酸または塩基から形成される従来の非毒性塩および四級アンモニウム塩を包む。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ケイヒ酸塩、シクロペンタンプロピ
オン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を包む。
【０２８７】
塩基塩は、カリウムおよびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩を包む。加えて、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのような低級アルキルハロゲン化物：硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルのようなジアルキル硫酸塩；ならびに硫酸ジアミル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアラルキルハロゲン化物ならびにその他のような作用物質で四級化してもよい。
本発明のプロドラッグ
上記に同定される化合物のプロドラッグ形も、特定の状況で有用になると思われ、そしてそのような化合物も本発明の範囲内にある。本発明の目的に関して、プロドラッグは患者の体内で１もしくは複数の代謝プロセスにより元の化合物に転換される化合物である。そのような転換プロセスには、「グッドマンおよびギルマンの治療薬の薬理学的基礎（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」（第９版）、Ｍｏｌｉｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，編集、マグロウ−ヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｉ）出版、第１１〜１３（１９９６）（これは引用により本明細書に編入する）に記載されている主な薬物の生物変換反応を含み、それらには限定するわけではないが胃、消化管または血漿での加水分解がある。
【０２８８】
プロドラッグ化合物は、よりよく吸収され、よりよく分布され、かつ／または、より迅速に中枢神経系に浸透し、よりゆっくりと代謝または排除され得る等の点で、元の化合物より利益を有することができる。プロドラッグ形は結晶性および水溶性の点でも製剤の利点を有することができる。したがって本発明のプロドラッグは、代謝され得る元の化合物の特性を強化する化学構造を有することができる。そのような強化された特性のさらなる例には、例えば「製薬学的剤形および薬剤送達系（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」（第６版）、Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，編集、ウィリアムス＆ウィルキンス（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）出版、第２７〜２９（１９９５）（これは引用により本明細書に編入する）に記載されているものを含む。
【０２８９】
プロドラッグの例には、１もしくは複数のヒドロキシル基を有する上記の表で確認される元の化合物を含み、ここでこれら化合物上のヒドロキシル基は、エステルまたはカーボネート基に転換される。そのようなエステルにはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびアルキル−フェニルエステル等のようなアルキルエステルを含む。エステルの具体例には、酢酸エステルおよび安息香酸エステルを含む。本発明の化合物のカーボネートの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルカーボネートのような製薬学的に許容され得るカーボネートを含む。カーボネートの具体例には、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３（エチルカーボネート）およびＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２（イソプロピルカーボネート）を含む。
【０２９０】
これらのエステルまたはカーボネート基（１もしくは複数）は、生理学的ｐＨで加水分
解されることができ、内因性エステラーゼまたはリパーゼにより分解されることができ、またはそうではなくインビボで分解されて過剰増殖性障害を処置するための活性物質として元の化合物を放出することができる（例えば米国特許第４，９４２，１８４号、同第４，９６０，７９０号、同第５，８１７，８４０号および同第５８２４７０１明細書を参照にされたい。これらすべては引用により全部、本明細書に編入する）。
【０２９１】
内容が逆を明らかに示さない限り、用語「この発明の化合物」、「本発明の化合物」等が本明細書で使用される時はいつでも、化学的に可能な製薬学的に許容され得る塩および／またはエステル、ならびに参照した化合物のすべての立体化学的異性体を含むことを意図する。
本発明の化合物の作製方法
一般に、本発明で使用する化合物は、市販されているか、または日常的な通常の化学法に従い生成することができる出発材料を使用して、当該技術分野で既知の標準的技法により、それらに類似する既知の方法により、および／または本明細書に記載する方法により調製することができる。本発明の化合物の調製に利用される具体的な方法は、所望する具体的化合物に依存する。アミンが置換されているかどうか、分子の種々の位置で可能な具体的置換基の選択等のような因子はそれぞれ、本発明の具体的化合物の調製で通る経路で役割を果たす。これらの因子は当業者により容易に認識される。
【０２９２】
以下の調製法は、本発明の化合物の合成の読者を目的として提示する。
略号および頭字語
以下の略号が本開示を通じて使用される場合、それらは以下の意味を有する：
【０２９３】
【表２１５】
【０２９４】
【表２１６】
【０２９５】
実験手順：
ＬＣ−ＭＳ法
方法Ａ：
ＨＰＬＣ−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、４つのポ
ンプ、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器、ＹＭＣ ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）を備えたヒューレット パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）の１１００ ＨＰＬＣ、およびエレクトロスプレーイオン化を含むフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）のＬＣＱイオントラップ質量分析器を使用して得た。スペクトルは供給源のイオン数に従い、可変のイオン時間を使用して１２０〜１２００ａｍｕから走査した。溶出液はＡ：０．０２％のＴＦＡを含有する水中２％アセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを含有するアセトニトリル中の２％水であった。３．５分間にわたり１．０ｍＬ／分の流速で、１０％Ｂ〜９５％への勾配溶出を、最初に０．５分の保持時間、そして０．５分の９５％Ｂの最終保持時間で使用して行った。全操作時間は６．５分間であった。
方法Ｂ
ＨＰＬＣ−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、２つギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）３０６ポンプ、ギルソンの２１５自動サンプリング器、ギルソンのダイオードアレイ検出器、ＹＭＣ ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）を備えたギルソンのＨＰＬＣシステム、およびｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を含むマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＬＣＺの１つの４重極質量分析器を使用して得た。スペクトルは１．５秒間にわたり１２０〜８００ａｍｕから走査した。ＥＬＳＤ（エバポラティブ ライト スカッタリング検出器：Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ
Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）データも、アナログチャンネルとして得た。溶出液はＡ：０．０２％のＴＦＡを含有する水中２％アセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを含有するアセトニトリル中の２％水であった。３．５分間にわたり、１．５ｍＬ／分の流速で１０％Ｂ〜９０％への勾配溶出を、最初に０．５分の保持時間、そして０．５分の９０％Ｂの最終保持時間で使用して行った。全操作時間は４．８分間であった。
ＮＭＲ法
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）のＭｅｒｃｕｒｙ（３００ＭＨｚ）またはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）のＡｖａｎｃｅ（５００ＭＨｚ）分光器を使用して、Ｍｅ４Ｓｉ（δ０．００）または残存プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ３δ７．２６；ＭｅＯＨδ３．３０；ＤＭＳＯδ２．４９）のいずれかを標準として用いて測定した。合成した例のＮＭＲデータ（その中の幾つかは以下の詳細な特性に開示されていない）は、対応する構造の挙示と一致する。
旋光性
精製されたエナンチオマーの旋光性は、パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）２４１偏光計を使用して、Ｎａ Ｄライン下で室温にて測定した。［α］Ｄを算出し、そして使用した溶媒および濃度（ｇ／１００ｍＬ）と共に与える。
【０２９６】
元素分析は、ニュージャージー州、マジソンのＲｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ研究室により行った。行ったが、以下の詳細な特性には開示しない元素分析の結果は、対応する構造の挙示と一致する。
【０２９７】
本発明の化合物の一般的な合成は、以下の流れ図Ｉ−Ｘに記載する。インダン誘導化化合物の合成の具体的説明は、適当な出発材料に代えることにより、テトラヒドロナフタレン誘導化化合物の合成にも応用することができた。出発材料および／または中間体は、市販されているか、または文献の手順または具体的な実施例に記載されている手順に類似する様式で調製される。
【０２９８】
式（Ｉ）の化合物の右手部分（場合により置換されてもよいフェニルプロパノエート部分）は、以下にさらに記載する連結Ａまたは連結Ｂを形成することにより構築することができる。左手部分は、連結Ｃまたは連結Ｄを形成することにより構築することができる。
【０２９９】
【化２３】
【０３００】
当業者は、合成工程の順序が出発材料の入手可能性および官能基の適合性に依存し、そして化合物毎に変動し得ると考えるべきである（例え具体的な化合物例を提供するために従う工程順序の例については、表１の「合成順序」のカラムを参照にされたい）。保護および脱保護反応は、当業者には明白なように以下の反応に加えて含むことができる。以下で使用する基および用語Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、ｍ、ＬおよびＷは、特に言及しない限り、前に定義した通りである。
連結Ａ
連結Ａは、分子の場合により置換されてもよいインダン部分の、分子の場合により置換されてもよいプロペノエート部分へのカップリングである。これは流れ図Ｉで具体的に説明するＨｅｃｋ反応のような金属媒介型の交差カップリング反応を使用することにより形成することができる。
【０３０１】
【化２４】
【０３０２】
あるいは連結Ａは、流れ図ＩＩで具体的に説明するように、中間体プロピノエートを介し、続いてプロピノエートのハロゲン化により形成することができる。
【０３０３】
【化２５】
【０３０４】
連結Ｂ
連結Ｂは、場合により置換されてもよいインダンアルデヒドまたはケトンの、分子のアセテート部分へのカップリングである。これは流れ図ＩＩＩで具体的に説明するように、Ｗｉｔｔｉｇ反応またはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応のようなオレフィン化反応を使用することにより形成することができる。
【０３０５】
【化２６】
【０３０６】
連結Ｃ
連結Ｃは、場合により置換されてもよいインダノンの、場合により置換されてもよいアミンへのカップリングである。これは流れ図ＩＶで具体的に説明するように、場合により置換されてもよいインダノンの還元的アミノ化または連続的完全および置換を介して形成することができる。場合により置換されてもよいアミンは、市販させれているか、または以下に掲げる具体的手順または文献の手順に記載されているものに類似する様式で調製される（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），６８（１２），４９３８−４９４０）。
【０３０７】
【化２７】
【０３０８】
連結Ｄ
連結Ｄは、場合により置換されてもよいアミノインダンの、場合により置換されてもよいアルキル基へのカップリングである。これは流れ図Ｖで具体的に説明するように、還元的アミン化またはＮ−アルキル化のいずれかを介して形成することができる。
【０３０９】
【化２８】
【０３１０】
ヒドロキサム酸の形成
ヒドロキサム酸は、流れ図ＶＩで具体的に説明するように幾つかの経路を介して形成することができる。
【０３１１】
【化２９】
【０３１２】
さらなる操作
以下の官能基が分子中に存在する場合、流れ図ＶＩＩに列挙する変換を行うことができる。
【０３１３】
【化３０】
【０３１４】
Ｒ１が、場合により置換されてもよいフェニル、場合により置換されてもよいピロリル、場合により置換されてもよいピラゾリル、または場合により置換されてもよい別のヘテロアリールで場合により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ１はアルデヒドと場合により置換されてもよいアミノ−インダンとの間の還元的アミノ化反応を
介して、それが結合しているＮ原子に連結される（流れ図ＶＩＩＩ）。アルデヒドは市販されているか、または文献の手順に記載されているものに類似する様式［例えば、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０），６８（５），７９１−４；Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９５），７３（５），６７５−８４；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１），５７（１５），３０６３−３０６７．Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７８），５６（５），６５４−７；Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８１），５９（１７），２６７３−６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ（２００２），４３（２０），３６７３−３６７５；Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８０），５８（２３），２５２７−３０；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９４），４（２１），２６２７−３０；Ｃｈｅｍｉｃｋｅ Ｚｖｅｓｔｉ（１９８３），３７（２），２５１−６２］、流れ図ＩＸおよびＸ、または以下の具体的手順に示す一般的な合成順序で調製される。明確な具体的説明を目的とするために、１，４−置換パターンのみを流れ図ＩＸおよびＸに示す。しかし合成順序は、１，２−または１，３−置換パターンにも応用することができる。
【０３１５】
【化３１】
【０３１６】
【化３２】
【０３１７】
【化３３】
【０３１８】
以下の具体的な実施例は、本発明を具体的に説明するために提示するが、それらは本発明の範囲をどのようにも限定するとは解釈されるべきではない。中間体を列挙する表において、列挙するＨＰＬＣ保持時間、Ｍ＋Ｈ質量分析データ、ＴＬＣ Ｒｆ値またはＮＭＲデータのような特性データを有する化合物は、実際に合成した。特性データが無い化合物は合成しなかった；しかしそれらは当業者に周知な手順および／または本出願に開示する手順に従うことにより合成することができる。
本発明の実験的実施例
中間体Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール−
１−カルボキシレート
【０３１９】
【化３４】
【０３２０】
エチル１Ｈ−インドール−３−イルアセテート（２．５ｇ、１２．３ミリモル）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、そして生成した溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（２．９ｇ、１６．６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．８９ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２３ミリモル）を加えた。反応物を１６時間、ｒｔで撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をＥｔ２Ｏに再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３を加え、そして混合物を３０分間、激しく撹拌した。有機相を集め、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。粗生成物は、溶出液としてＥｔ２Ｏを使用してシリカのプラグを通すことによりさらに精製した。溶媒を真空下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを油として得た（３．７３ｇ、９９％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.１４（ｍ，１Ｈ），７.５４（ｍ，２Ｈ），７.３２（ｍ，１Ｈ），７.２４（ｍ，２Ｈ），４.１９（ｑ，２Ｈ），３.７１（ｓ，１Ｈ），１.６８（ｓ，９Ｈ），１.２９（ｔ，３Ｈ）。
【０３２１】
以下の中間体化合物は、類似様式で合成する。
【０３２２】
【表２１７】
【０３２３】
中間体Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−
１−カルボキシレート
【０３２４】
【化３５】
【０３２５】
中間体Ａ１（ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート）（１．５ｇ、４．９４ミリモル）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そして生成した混合物を−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（Ｈｅｘ中の１Ｍ、７３８ｍｇ、５．１９ミリモル）を溶液に滴下した。最初に当量のＤＩＢＡＬ添加を加えた後に反応は起こらなかった。さらにＤＩＢＡＬを反応に加えた（１１０７ｍｇ、７．７９ミリモル）。次いで反応はＭｅＯＨを用いて−７８℃で止めて、さらに出発材料が存在してもアルコール形成を制限した。ロッセルの塩（酒石酸ナトリウムカリウム）の飽和溶液を反応物に加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を集め、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで溶媒を真空下で除去した。粗生成物は、溶出液としてＨｅｘ中の５〜１０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを油として得た（２１５ｍｇ、１７％収率）：１Ｈ-ＮＭＲδ（ＣＤ２Ｃｌ２）９.７８（ｍ，１Ｈ），８.１８（ｍ，１Ｈ），７.６１（ｍ，１Ｈ），７.４７（ｍ，１Ｈ），７.３７（ｍ，１Ｈ），７.２７（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｍ，２Ｈ），１.７０（ｍ，９Ｈ）。
【０３２６】
中間体Ｃ
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミン塩酸塩
【０３２７】
【化３６】
【０３２８】
２−アミノインダン塩酸塩（４．１２ｇ、２４．３ミリモル）および水（４０ｍＬ）を混合し、そして生成した混合物を６０℃に加熱した。臭素（４．０７ｇ、２５．５ミリモル）を４５分間にわたり滴下し、そして反応混合物をさらに１時間撹拌した後に、氷浴中で冷却した。形成された固体を濾過し、そして水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、５−ブロモインダンを塩酸塩として得た（３．８ｇ、６３％）。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.０８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７.４９（ｍ，１Ｈ），７.３６（ｍ，１Ｈ），７.２３（ｄ，１Ｈ），４.００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３.２５（ｍ，２Ｈ），２.９２（ｍ，２Ｈ）。
【０３２９】
中間体Ｄ
メチル（２Ｅ）−３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）
−２−プロペノエート
【０３３０】
【化３７】
【０３３１】
５−ブロモ−１−インダノン（１．５０ｇ、７１．０ミリモル）の溶液（ＣＨ３ＣＮ：４５ｍＬおよびＥｔ３Ｎ：４５ｍＬ中）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９５７ｇ、４．２ミリモル）、ＰＰｈ３（２．７９３ｇ、１０．７ミリモル）、メチルアクリレート（１６ｍＬ、１７７．７ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴン下で１６時間、８５℃に加熱した。混合物をｒｔに冷却し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。生成した黒い残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、そしてＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を２Ｎ ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。生成した黄色い粗固体を、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、メチル（２Ｅ）−３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエートを得た（１３．２３ｇ、８６％）：ＴＬＣ Ｒ１＝０.３５（Ｈｅｘ中の２５％ＥｔＯＡｃ），１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ７.７２（ｄ，１Ｈ），７.７（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｓ，１Ｈ），７.５４−７.５７（ｍ，１Ｈ），６.５（ｄ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.１６（ｔ，２Ｈ）および ２.７０（ｔ，２Ｈ）。
【０３３２】
以下の化合物を、類似様式で合成する：
【０３３３】
【表２１８】
【０３３４】
【表２１９】
【０３３５】
中間体Ｅ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート
【０３３６】
【化３８】
【０３３７】
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中の中間体Ｄ［メチル（２Ｅ）−３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート）］（１．００ｇ、４．６２ミリモル）、トリプタミン（０．７８ｇ、４．８６ミリモル）、トルエンスルホン酸（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）およびトルエン（２５ｍＬ）の混合物を、３時間加熱還流した。粗混合物を真空下で濃縮して、黒い残渣を得た。これをジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９８ｇ、４．６２ミリモル）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で止め、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、暗い残渣として粗生成物を得た。これを４０Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅを用いてＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２（５／９５）で溶出して精製して、メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエートを茶色い固体として得た（０．６８ｇ、４０％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６１．０．ＲＴ２．２７分（方法Ａ）。１Ｈ-ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.７６（ｓ，１Ｈ），７.６３（ｄ，１Ｈ），７.５６（ｓ，１Ｈ），７.４９（ｍ，２Ｈ），７.３４（ｍ，２Ｈ），７.１３（ｄ，１Ｈ），７.０５（ｍ，１Ｈ），６.９５（ｍ，１Ｈ），６.５８（ｄ，１Ｈ），４.２３（ｔ，１Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），２.９２（ｍ，５Ｈ），２.７３（ｍ，１Ｈ），２.３３（ｍ，１Ｈ），１.８０（ｍ，１Ｈ）。
【０３３８】
以下の化合物を類似様式で合成する。中間体Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６およびＥ７について、ｎ−ブタノールおよびトルエンの混合物をシッフ塩基形成の溶媒として使用する。
【０３３９】
中間体Ｅも、ＨＣｌ塩として別の処理を含む中間体Ｑの合成で記載するものに類似する様式で合成する。
【０３４０】
【表２２０】
【０３４１】
【表２２１】
【０３４２】
ａ．インダンのキラル中心の絶対配置は、Ｓｔａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８，４８３７−４８４９により観察された面の選択性に基づき仮に割り当てる。
ｂ．Ｅ１およびＥ２は同じ反応で形成され、そしてＥ２は鏡像異性体として単離する。
【０３４３】
中間体Ｆ
５−ブロモ−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝
エチル）−２−インダンアミン
【０３４４】
【化３９】
【０３４５】
中間体Ｃ（５−ブロモ−２−インダンアミン）（２２６ｍｇ、１．０７ミリモル）、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（１８６ｍｇ、１．０７ミリモル）およびジクロロエタン（１０ｍＬ）を、ＡｃＯＨ（７３ｕＬ、１．２８ミリモル）と一緒にフラスコに入れ、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１６ｍｇ、１．４９ミリモル）を即座に加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応はＮａＨＣＯ３で止め、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、５−ブロモ−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−インダンアミンを油として得た（３８４ｍｇ、９７％）。これは精製せずにさらなる反応に使用した。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ７.２６（ｍ，１Ｈ），７.１７（ｍ，１Ｈ），６.９９（ｍ，１Ｈ），３.６４（ｍ，２Ｈ），３.５６（ｍ，１Ｈ），３.０４（ｍ，２Ｈ），２.５７−２.７０（ｍ，４Ｈ），０.８３（ｓ，９Ｈ），０.０１（ｓ，６Ｈ）。
【０３４６】
以下の化合物を類似様式で合成する。
【０３４７】
【表２２２】
【０３４８】
【表２２３】
【０３４９】
【表２２４】
【０３５０】
【表２２５】
【０３５１】
【表２２６】
【０３５２】
【表２２７】
【０３５３】
【表２２８】
【０３５４】
【表２２９】
【０３５５】
【表２３０】
【０３５６】
【表２３１】
【０３５７】
【表２３２】
【０３５８】
【表２３３】
【０３５９】
【表２３４】
【０３６０】
【表２３５】
【０３６１】
【表２３６】
【０３６２】
【表２３７】
【０３６３】
【表２３８】
【０３６４】
【表２３９】
【０３６５】
【表２４０】
【０３６６】
【表２４１】
【０３６７】
【表２４２】
【０３６８】
【表２４３】
【０３６９】
【表２４４】
【０３７０】
【表２４５】
【０３７１】
【表２４６】
【０３７２】
【表２４７】
【０３７３】
【表２４８】
【０３７４】
【表２４９】
【０３７５】
【表２５０】
【０３７６】
【表２５１】
【０３７７】
【表２５２】
【０３７８】
【表２５３】
【０３７９】
【表２５４】
【０３８０】
【表２５５】
【０３８１】
中間体Ｇ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］
オキシ｝エチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート
【０３８２】
【化４０】
【０３８３】
中間体Ｅ（メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート）（０．４９ｇ、１．３５ミリモル）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．６５ｇ、２．７１ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．３５ｇ、２．７１ミリモル）の混合物（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、触媒量のＫＩを加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物をｒｔに冷却し、そして水で止め、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた、溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た。これを２５Ｓ Ｂｉｏｔａｇｅを用いてヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶出して精製して、メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエートを黄色い油として得た（０．４８ｇ、６７％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１９．１．ＲＴ２．９０分（方法Ａ）；１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７.６７（ｄ，１Ｈ），７.４０（ｓ，１Ｈ），７.３３（ｍ，４Ｈ），７.０３（ｍ，２Ｈ），６.８９（ｍ，１Ｈ），６.４７（ｄ，１Ｈ），４.６５（ｔ，１Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.６３（ｍ，２Ｈ），２.９０（ｍ，６Ｈ），２.６４（ｍ，２Ｈ），２.２４（ｍ，１Ｈ），２.０２（ｍ，１Ｈ），０.８５（ｓ，９Ｈ），０.００（ｓ，６Ｈ）。
【０３８４】
以下の化合物を類似様式で合成する。中間体Ｇ１の場合、中間体ＡおよびＣを出発材料として使用する。中間体Ｇ５、Ｇ６およびＧ７の場合、ＮａＨを塩基として使用し、そして中間体Ｇを出発材料として使用する。また中間体Ｇは、中間体Ｅと｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒドとの間の還元的アミノ化により合成される。
【０３８５】
【表２５６】
【０３８６】
【表２５７】
【０３８７】
【表２５８】
【０３８８】
中間体Ｈ１およびＨ２
（±）（Ｅ）−３−（１−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）−エチル］−アミノ｝−インダン−５−イル）−アクリル酸
メチルエステルのキラル分離
【０３８９】
【化４１】
【０３９０】
ラセミ中間体Ｊ（メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート）（０．３１ｇ）は、０．１％Ｅｔ３Ｎを含むヘキサン中の２５〜４０％ｉＰｒＯＨ（流速＝１５ｍＬ／分）を使用して、キラルＰＡＫ ＡＤ−Ｈを用いて分離して、第１ピーク（ＲＴ＝１８．７３分、１０５ｍｇ）：［α］Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋７０．２（ｃ１．０）を得た。第２ピーク（ＲＴ＝２２．９３分、１０３ｍｇ）：［α］Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−６７．９（ｃ１．０）。全体の収率は６７％であった。
【０３９１】
中間体Ｉ１およびＩ２
（±）（Ｅ）−３−｛１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−
インダン−５−イル｝−アクリル酸メチルエステルのキラル分離
【０３９２】
【化４２】
【０３９３】
ラセミ中間体Ｅ（メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート）（０．２８ｇ）は、０．１％Ｅｔ３Ｎを含むヘキサン中の２０〜２８％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１／１）を使用して（流速＝１５ｍＬ／分、２５０ｕＬ／注入）、キラルＰＡＫ ＡＤ−Ｈを用いて分離して、第１ピーク（ＲＴ＝６．７０分、１００ｍｇ）および第２ピーク（ＲＴ＝８．１０分、８５ｍｇ）を得た。全体の収率は６６％であった。
【０３９４】
中間体Ｊ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−
プロペノエート
【０３９５】
【化４３】
【０３９６】
中間体Ｇ（メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート）（１．７４ｇ、３．３５ミリモル）の溶液（５ｍＬのＭｅＯＨ中）に、５％ＴＦＡ（水中、１５ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３で止め、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧化で除去して粗残渣を得た。これを２５Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅを用いて１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、所望の生成物であるメチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエートを黄色い油として得た（１．１０ｇ、８０％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０５．０．ＲＴ２．２６分（方法Ａ）；１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７.６８（ｄ，１Ｈ），７.４３（ｓ，１Ｈ），７.３０（ｍ，４Ｈ），７.０３（ｍ，２Ｈ），６.９０（ｍ，１Ｈ），６.５０（ｄ，１Ｈ），４.６６（ｔ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.６１（ｍ，２Ｈ），２.９２（ｍ，８Ｈ），２.２８（ｍ，１Ｈ），２.０６（ｍ，１Ｈ）。
【０３９７】
以下の化合物を類似様式で合成する：
【０３９８】
【表２５９】
【０３９９】
【表２６０】
【０４００】
【表２６１】
【０４０１】
【表２６２】
【０４０２】
【表２６３】
【０４０３】
【表２６４】
【０４０４】
【表２６５】
【０４０５】
【表２６６】
【０４０６】
【表２６７】
【０４０７】
【表２６８】
【０４０８】
中間体Ｋ
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル
トリフルオロメタンスルホネート
【０４０９】
【化４４】
【０４１０】
６−ヒドロキシ−１−テトラロン（１．００ｇ、６．１７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．７２ｍＬ、１２．３３ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）ｒｔで溶解した。生成した溶液を０℃に冷却し、この時点でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５６ｇ、９．２５ミリモル）を滴下した。反応物を２０分間撹拌し、この時点で飽和ＮａＨＣＯ３の溶液を加えた。二相混合物を１０分間、激しく撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を集め、そして１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を真空下で除去した後、粗油は溶出液としてＨｅｘ中の２０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル トリフルオロメタンスルホネートをほぼ無色の油として得た（１．３２ｇ、７３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ８.１０（ｍ，１Ｈ），７.２３（ｍ，２Ｈ），３.０４（ｄｄ，２Ｈ），２.６８（ｄｄ，２Ｈ），２.１９（ｍ，２Ｈ）。
【０４１１】
中間体Ｌ
メチル（２Ｅ）−３−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
ナフタレニル）−２−プロペノエート
【０４１２】
【化４５】
【０４１３】
中間体Ｋ（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル トリフルオロメタンスルホネート）（１．３ｇ、４．４２ミリモル）、メチルアクリレート（３．９８ｍＬ、４４．２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．２３ｍＬ、８．８４ミリモル）およびＤＰＰＰ（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）にｒｔで溶解した。溶液を窒素で１５分間、脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）を加え、そして溶液を８０℃で１６ｈ加熱した。反応物をｒｔに冷却し、そして揮発性溶媒を真空下で除去した。粗生成物は溶出液としてＨｅｘ中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｅ）−３−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−２−プロペノエート（６７０ｍｇ、６６％収率）を白色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２３１．１，ＲＴ３．２２分（方法Ａ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ７.９９（ｄ，１Ｈ），７.６７（ｄ，１Ｈ），７.４９（ｍ，１Ｈ），７.４４（ｓ，１Ｈ），６.５４（ｄ，１Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），３.８８（ｄｄ，２Ｈ），２.６６（ｄｄ，２Ｈ），２.１６（ｍ，２Ｈ）。
【０４１４】
中間体Ｍ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛アセチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート
【０４１５】
【化４６】
【０４１６】
中間体Ｅ（メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート）（８２ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液（ＴＨＦ中）に、０℃でアセチルクロライド（２１ｍｇ、０．２７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３４ｍｇ、０．３４ミリモル）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。朝、反応を水で止めた。混合物はＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。これを真空下で濃縮して粗残渣を得た。これはＨｅｘ中の８０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１対のロトマー（ｒｏｔｏｍｅｒ）として所望の生成物を得た（７４ｍｇ、８１％収率）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０２．９，ＲＴ２．９８分（方法Ａ）；１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７.７３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｍ，１Ｈ），７.２８（ｍ，２Ｈ），７.１０（ｍ，４Ｈ），６.５７（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），５.９６ および ５.５７（ｔ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.４８（ｔ，１Ｈ），３.０５（ｍ，５Ｈ），２.５０（ｍ，１Ｈ），２.２０（ｓ，３Ｈ），２.１６（ｍ，１Ｈ）。
【０４１７】
以下の化合物を類似様式で合成する：
【０４１８】
【表２６９】
【０４１９】
中間体Ｎ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［（エチルアミノ）カルボニル］［２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート
【０４２０】
【化４７】
【０４２１】
中間体Ｅ［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート］（８８ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、０℃でエチルイソシアネート（１９ｍｇ、０．２７ミリモル）を加えた。生成した混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、そしてＨｅｘ中６０％のＥｔＯＡｃで溶出する２５Ｓ Ｂｉｏｔａｇｅで精製して、所望の生成物であるメチル（２Ｅ）−３−（１−｛［（エチルアミノ）カルボニル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレートを黄色い固体として得た（
１００ｍｇ，９５％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３２．０，ＲＴ３．１０分（方法Ａ）。
【０４２２】
【表２７０】
【０４２３】
【表２７１】
【０４２４】
中間体Ｏ
メチル（２Ｅ）−３−｛１−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］
（フェニルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝
アクリレート
【０４２５】
【化４８】
【０４２６】
中間体Ｅ［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート］（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、０℃でベンゼンスルホニルクロライド（５８ｍｇ、０．３３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（４２ｍｇ、０．４２ミリモル）を滴下した。生成した混合物をｒｔで一晩撹拌した後、これを真空下で濃縮した。生成した残渣はＨｅｘ中の２５％ＥｔＯＡｃで溶出する２５Ｓ Ｂｉｏｔａｇｅを用いて精製して、所望の生成物であるメチル（２Ｅ）−３−｛１−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（フェニルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝アクリレートを黄色い固体として得た（６７ｍｇ，４８％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５００．９，ＲＴ３．８２分（方法Ａ）。
【０４２７】
以下の化合物を類似様式で合成する：
【０４２８】
【表２７２】
【０４２９】
中間体Ｐ１およびＰ２
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（３−ヒドロキシプロピル）［２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）
アクリレートのキラル分離
【０４３０】
【化４９】
【０４３１】
ラセミ中間体Ｊ３であるメチル（２Ｅ）−３−（１−｛（３−ヒドロキシプロピル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート（０．６ｇ）は、０．１％Ｅｔ３Ｎを含むヘキサン中の３
５〜６５％Ｂ（Ｂ＝１：１のメタノール：エタノール）を使用して（流速＝１５ｍＬ／分、１５０ｕＬ／注入）、キラルＰＡＫ ＡＤ−Ｈを用いて分離して、第１ピーク（ＲＴ＝５．３５分、９５ｍｇ）を得た。第２ピーク（ＲＴ＝７．９８分、８５ｍｇ）：［α］Ｄ＝＋９０．２（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。全体の収率は４１％であった。
【０４３２】
中間体Ｑ
メチル（２Ｅ）−３−｛１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート
【０４３３】
【化５０】
【０４３４】
中間体Ｄ［メチル（２Ｅ）−３−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート］（２５０ｍｇ、１．１６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、チタニウム（ＩＶ）メトキシド（４９７ｍｇ、２．８９ミリモル、２．５当量）、モレキュラーシーブ（４Ａ、３７０ｍｇ）および３−（メチルアミン）ピリジン（１３７ｍｇ、１．２７ミリモル、１．１当量）で処理した。反応混合物をｒｔで窒素下にて一晩撹拌した。翌朝、混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１０ｍｇ、２．８９ミリモル、２．５当量）で処理し、そしてｒｔで一晩撹拌した。これをＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで希釈し、そして反応を水で止め、そして３０分間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅをエマルジョンに加え、そして濾過した。次いで濾液をシリカゲルに吸着させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２中の２〜３％ＭｅＯＨを用いてＢｉｏｔａｇｅで精製して、３４０ｍｇ（９５％収率）の生成物を固体として得た。Ｒｆ＝０．２５（シリカ、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ４：９６）；ＬＣ／ＭＳ＝３０８．９［（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝１．２４分（方法Ａ）］：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１.７３−１.８６（ｍ，１Ｈ），２.２６−２.３７（ｍ，１Ｈ），２.６７−２.７８（ｍ，１Ｈ），２.８８−２.９７（ｍ，１Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.７６（ｄ，１Ｈ），３.８２（ｄ，１Ｈ），４.１３（ｔ，１Ｈ），６.５８（ｄ，１Ｈ），７.３１−７.３５（ｍ，１Ｈ），７.４１（ｄ，１Ｈ），７.５２（ｄ，１Ｈ），７.５７（ｓ，１Ｈ），７.６４（ｄ，１Ｈ），７.７７−７.８２（ｍ，１Ｈ），８.４２（ｄｄ，１Ｈ），８.５７（ｄ，１Ｈ）。
【０４３５】
あるいはＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨでの希釈無しに、１Ｎの水性ＨＣｌを使用して反応を止める。所望する生成物をその塩酸塩形で集める。中間体Ｅ、Ｑ１３、Ｑ５４、Ｑ５８、Ｑ５９およびＱ６０をそれらの塩酸塩で調製する。
【０４３６】
以下の化合物を類似様式で合成する。
【０４３７】
【表２７３】
【０４３８】
【表２７４】
【０４３９】
【表２７５】
【０４４０】
【表２７６】
【０４４１】
【表２７７】
【０４４２】
【表２７８】
【０４４３】
【表２７９】
【０４４４】
【表２８０】
【０４４５】
【表２８１】
【０４４６】
【表２８２】
【０４４７】
中間体Ｒ１およびＲ２
（±）メチル（２Ｅ）−３−（５−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−２−イル）アクリレートのキラル分離
【０４４８】
【化５１】
【０４４９】
ラセミ中間体Ｊ８であるメチル（２Ｅ）−３−（５−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アクリレート（０．６７ｇ）は、０．１％Ｅｔ３Ｎを含むヘキサン中の３５〜５０％ｉＰｒＯＨを使用して（流速＝１５ｍＬ／分、１６００ｕＬ／注入、９０ｍｇ／注入）、キラルＰＡＫ ＡＤ−Ｈ２０×２５０を用いて分離して、第１ピーク（ＲＴ＝１４．２９分、２９５ｍｇ）：［α］Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋１６８．７（ｃ１．０）を得た。第２ピーク（ＲＴ＝１７．３６分、２８８ｍｇ）：［α］Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−１７２．６（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。全体の収率は８６％であった。
【０４５０】
上記および中間体Ｈ１、Ｈ２、Ｉ１、Ｐ１およびＰ２について記載した手順に類似する手順を使用して、以下の化合物を類似様式で調製する。
【０４５１】
【表２８３】
【０４５２】
【表２８４】
【０４５３】
【表２８５】
【０４５４】
【表２８６】
【０４５５】
【表２８７】
【０４５６】
【表２８８】
【０４５７】
【表２８９】
【０４５８】
【表２９０】
【０４５９】
【表２９１】
【０４６０】
【表２９２】
【０４６１】
【表２９３】
【０４６２】
【表２９４】
【０４６３】
【表２９５】
【０４６４】
【表２９６】
【０４６５】
【表２９７】
【０４６６】
【表２９８】
【０４６７】
【表２９９】
【０４６８】
【表３００】
【０４６９】
【表３０１】
【０４７０】
中間体Ｓ
メチル３−（１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパノエート
【０４７１】
【化５２】
【０４７２】
中間体Ｊ［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（３００ｍｇ、０．７４ミリモル）およびＣｕＣｌ（５５ｍｇ、０．５６ミリモル）の撹拌溶液混合物（５ｍＬのＭｅＯＨおよび２．５ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃でＮａＢＨ４（２８０ｍｇ、７．４２ミリモル）を加えた。黒い混合物を０℃で１ｈ撹拌しておいた。生成した黒い沈殿を濾過により除去し、そして濾液を１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化した。白色沈殿が形成し、そしてこれを溶解するために飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物はＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して無色の油を得た。粗生成物はさらに２回、上記と同じ条件に供した。３回目の終わりに、反応物を上記のように処理し、そして粗残渣は、調製用ＴＬＣ［ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３を含む）］を使用して精製して、メチル３−（１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパノエートを無色の油として得た（６５ｍｇ、２１％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０７．１，ＲＴ２．３５分（方法Ａ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７.３３（ｍ，２Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ
＝５.７Ｈｚ，１Ｈ），７.０５（ｍ，５Ｈ），４.６２（ｔ，１Ｈ），３.６２（ｓ，３Ｈ），３.５８（ｍ，２Ｈ），２.８６（ｍ，１２Ｈ），２.２２（ｍ，１Ｈ），２.０２（ｍ，１Ｈ）。
【０４７３】
中間体Ｔ
（メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−アミノエチル）［２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）
アクリレート
【０４７４】
【化５３】
【０４７５】
中間体Ｆ２［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（６．８０ｇ、１３．５ミリモル）を、無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、２０ｍＬ）を溶液に加え、そして生成した混合物をｒｔに温めた。次いで反応物を４０℃で１ｈ加熱し、この時点で溶媒を真空下で除去し、そして粗固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、そして濾過により集めた。固体をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３溶液の二相混合物に溶解した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を除去して、メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−アミノエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレートを黄色い固体として得た（３．７０ｇ、６８％収率）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０４．１，ＲＴ０．９７分（方法Ａ）。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ８.２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.６７（ｄ，１Ｈ），７.４５−７.２９（ｍ，５Ｈ），７.１３（ｍ，１Ｈ），７.０３−６.９９（ｍ，２Ｈ），６.４３（ｄ，１Ｈ），４.６４（ｔ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.０５−２.５０（ｍ，１０Ｈ），２.２４（ｍ，１Ｈ），２.０２（ｍ，１Ｈ）。
【０４７６】
中間体Ｕ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］［２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−５−イル）アクリレート
【０４７７】
【化５４】
【０４７８】
中間体Ｊ［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル
）アクリレート］（１５０ｍｇ、０．３７ミリモル）の溶液（３ｍＬのＴＨＦ中）に、２−クロロフェノール（５２ｍｇ、０．４１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１９４ｍｇ、０．７４ミリモル）およびＡＤＤＰ（１８７ｍｇ、０．７４ミリモル）を加えた。混合物を窒素下で一晩、撹拌しておいた。ＨＰＬＣ分析では、出発材料が生成物に完全に転換していることが示された。ヘキサン（９ｍＬ）を混合物に加えた。固体を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。粗残渣は、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃで溶出する２５Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅを用いて精製して、メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレートを淡黄色の油として得た（１６０ｍｇ、８４％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１５．１，ＲＴ２．６６分（方法Ａ）。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.７０（ｓ，１Ｈ），７.６３５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｓ，１Ｈ），７.４７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ），７.３９（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ および １.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３１（ｍ，４Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.０１（ｍ，２Ｈ），６.９２（ｍ，２Ｈ），６.５７５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４.６６（ｔ，１Ｈ），４.０８（ｔ，２Ｈ），３.６９（ｓ，３Ｈ），２.８９（ｍ，８Ｈ），２.２６（ｍ，１Ｈ），１.９６（ｍ，１Ｈ）。
【０４７９】
以下の化合物を、上記に類似する様式で合成する。
【０４８０】
【表３０２】
【０４８１】
【表３０３】
【０４８２】
中間体Ｖ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛メチル［２−（１−メチル−１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−５−イル）アクリレート
【０４８３】
【化５５】
【０４８４】
中間体Ｅ［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（１．１５ｍｇ、３．１９ミリモル）の冷却溶液（３０ｍＬのＴＨＦ中）に、ＮａＨ（０．３６ｇ、８．９３ミリモル）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、そしてＭｅＩ（１．３６ｇ、９．５７ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでｒｔで２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌおよび氷水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０％）を用いたＢｉｏｔａｇｅカートリッジ（２５Ｓ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより、メチル（２Ｅ）−３−（１−｛メチル［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレートを得た（０．５９ｇ、４７％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８９．０，ＲＴ２．５１分（方法Ａ）。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７.６１（ｄ，１Ｈ），７.５４（ｓ，１Ｈ），７.４８（ｓ，１Ｈ），７.３８（ｓ，１Ｈ），７.３３（ｄ，１Ｈ），７.２３（ｓ，１Ｈ），７.０７（ｍ，２Ｈ），６.９３（ｍ，１Ｈ），６.５６（ｄ，１Ｈ），４.４３（ｔ，１Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.６９（ｓ，３Ｈ），２.７１−２.９２（ｍ，４Ｈ），２.６０（ｔ，２Ｈ），２.２５（ｓ，３Ｈ），２.０５（ｍ，１Ｈ），１.９５（ｍ，１Ｈ）。
【０４８５】
以下の化合物を類似様式で合成する：
【０４８６】
【表３０４】
【０４８７】
中間体Ｗ
メチル（２Ｅ）−３−｛１−［（２−ヒドロキシエチル）（２−フェノキシエチル）
アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝アクリレート
【０４８８】
【化５６】
【０４８９】
中間体Ｆ１６８［メチル（２Ｅ）−３−｛１−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝アクリレート］（１２０ｍｇ、０．２９ミリモル）、フェノール（３２ｍｇ、０．３４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ、０．５７ミリモル）およびＡＤＤＰ（１４４ｍｇ、０．５７ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして１８時間撹拌した。ヘキサンを反応混合物に加えて、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させた。次いで粗反応混合物を濾過し、そして濾液はＢａｋｅｒ ＳＰＥカートリッジ中にトシックアシッド（ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）を支持したシリカ（Ｓｉ−Ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）シリサイクル社（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ｉｎｃ．）（２ｇ）に吸着させた。Ｓｉ−Ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄはＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶出し、そして溶出液を捨てた。１２時間後、Ｓｉ−Ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄを２Ｎ ＮＨ３（３０ｍＬのＭｅＯＨ中）で溶出し、そして溶出液を集め、そして溶媒を真空下で除去した。粗物質はＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で溶媒を除去した。生成物は、ＭｅＯＨ中に１％の２Ｎ ＮＨ３を加えて含んだ４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する２５Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅを用いてさらに精製して、メチル（２Ｅ）−３−｛１−［（２−ヒドロキシエチル）（２−フェノキシエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝アクリレートを明るい黄色の油として得た（７２ｍｇ、６６％収率）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８２．０，ＲＴ２．１９分（方法Ａ）。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ７.６７（ｄ，１Ｈ），７.４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７.２８（ｍ，２Ｈ），６.９５（ｍ，１Ｈ），６.８９（ｍ，２Ｈ），６.４３（ｍ，１Ｈ），４.６３（ｔ，１Ｈ），４.１０−３.９９（ｍ，２Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.６６（ｍ，１Ｈ），３.５０（ｍ，１Ｈ），３.０３−２.８３（ｍ，４Ｈ），２.７３（ｍ，１Ｈ），２.３２（ｍ，１Ｈ），２.０５（ｍ，１Ｈ）。
【０４９０】
以下の化合物を、上記に類似する様式で調製する。
【０４９１】
【表３０５】
【０４９２】
【表３０６】
【０４９３】
中間体Ｘ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）
［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−５−イル）アクリレート
【０４９４】
【化５７】
【０４９５】
中間体ＥのＨＣｌ塩［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロペノエート塩酸塩］（０．１５ｇ、０．３８ミリモル）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして２−インドールカルボン酸（０．０６１ｇ、０．３４ミリモル）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１８ｇ、１．３７ミリモル）およびＰｙＢＯＰ（０．１８ｇ、０．３４ミリモル）を加えた。生成した混合物を部屋で一晩撹拌し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ、水、そしてブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣はヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１）〜（３：１）で溶出する４０Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅにより精製して、メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレートを白色固体として得た（０．０９８ｇ、５７％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０４．０，ＲＴ３．８２分（方法Ａ）。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７.７０（ｄ，１Ｈ），７.６０（ｄ，１Ｈ），７.５２
（ｓ，１Ｈ），７.４６（ｔ，２Ｈ），７.２６（ｍ，３Ｈ），７.０６（ｔ，１Ｈ），７.０１（ｔ，１Ｈ），６.８８（ｍ，３Ｈ），６.５３（ｄ，１Ｈ），６.１７（ｓ，１Ｈ），３.５７（ｍ，１Ｈ），２.９９（ｍ，６Ｈ），２.４３（ｍ，１Ｈ），２.０５（ｍ，１Ｈ）。
【０４９６】
以下の化合物を、上記に類似する様式で調製する。
【０４９７】
【表３０７】
【０４９８】
【表３０８】
【０４９９】
中間体Ｙ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］［２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−５−イル）アクリレート
【０５００】
【化５８】
【０５０１】
中間体Ｏ［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛｛［４−（２−シアノエトキシ）フェニル］スルホニル｝［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（０．３０ｇ、０．５３ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＭｅＯＨ中）に、Ｋ２ＣＯ３（０．２９ｇ、２．１ミリモル）を加えた。混合物をｒｔで５時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を濾過してＫ２ＣＯ３を除去した。濾液を真空下で濃縮して黄色い残渣を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５
−イル）アクリレートを暗色の油として得た（０．２５ｇ、９１％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］５１７．０，ＲＴ３．２６分（方法Ａ）。
【０５０２】
中間体Ｚ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛｛［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）
シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］スルホニル｝［２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート
【０５０３】
【化５９】
【０５０４】
中間体Ｙ［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（０．１０ｇ、０．１７ミリモル）の溶液（２ｍＬのＤＭＦ中）に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．０６ｇ、０．２６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．０９６ｇ、０．７０ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、１：１のメチル（２Ｅ）−３−（１−｛｛［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］スルホニル｝［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート、および２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（２Ｅ）−３−（１−｛｛［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）フェニル］スルホニル｝［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート（１１０ｍｇ）の粗混合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６７５．０，ＲＴ４．７８分および［Ｍ＋Ｈ］８１９．３，ＲＴ５．６６分（方法Ａ）。
【０５０５】
以下の化合物は、上記に類似する様式で調製する。
【０５０６】
【表３０９】
【０５０７】
中間体ＡＡ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］
アミノ｝エチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート
【０５０８】
【化６０】
【０５０９】
中間体Ｔ ［（メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−アミノエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（１５０ｍｇ、０．３７ミリモル）、およびＥｔ３Ｎ（８０ｕＬ、０．５６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した。溶液を−４０℃に冷却し、そしてジメチルスルファモイルクロライド（５０ｕＬ、０．４１ミリモル）を加えた。反応物をｒｔに温め、そして１８時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて真空下で溶媒を除去した。粗生成物は、溶出液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝エチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレートを油状の固体として得た（１２３ｍｇ、６５％収率）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１１．１，ＲＴ２．３６分（方法Ａ）。
【０５１０】
中間体ＡＢ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート
【０５１１】
【化６１】
【０５１２】
中間体Ｏ４［メチル（２Ｅ）−３−｛｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（０．２８ｇ、０．５４ミリモル）の溶液（１０ｍｌのＭｅＯＨ中）に、１Ｍの塩化水素（１，４−ジオキサン中、０．８ｍｌ）をゆっくりと加えた。混合物を５時間、加熱還流した。ｒｔに冷却後、溶媒を蒸発させて黄色い残渣を得た。残渣はＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（５／９５、容量／容量）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（０．２６ｇ、９０％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１５．９，ＲＴ３．４８分（方法Ａ）。
【０５１３】
中間体ＡＣ
メチル（２Ｅ）−３−（１−｛（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
フェニル）スルホニル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート
【０５１４】
【化６２】
【０５１５】
中間体ＡＢ［メチル（２Ｅ）−３−（１−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（７４ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液（４ｍｌのＭｅＯＨ中）を、２０ｍｌの密閉試験管に入れ、そしてエチレンオキシドを３０分間、通気した。密閉試験管を閉じ、そして１００℃で１時間加熱した。ｒｔに冷却後、粗生成物を逆相調製用ＨＰＬＣで分離して、所望の生成物を８０％純度で得た（２３ｍｇ、２３％）。さらなる精製は行わなかった。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］５５９．９，ＲＴ２．６３分（方法Ａ）。
【０５１６】
中間体ＡＤ
１−ブロモ−３−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼン
【０５１７】
【化６３】
【０５１８】
３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（８２０ｍｇ、４．００ミリモル）の溶液（１０ｍＬのトルエン中）に、チオニルクロライド（０．４４ｍＬ、６．００ミリモル）および２滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を９０℃に３０分間加熱し、ｒｔに冷却し、そして濃縮して、中間体１−ブロモ−３−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼン（８９０ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７.７１（ｍ，１Ｈ），７.５３（ｍ，１Ｈ），７.１７（ｍ，１Ｈ），４.８２（ｄ，２Ｈ）。
【０５１９】
中間体ＡＥ
（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）マロン酸
【０５２０】
【化６４】
【０５２１】
ＮａＨ（０．０７ｇ、３．１０ミリモル）の冷却懸濁液（５ｍＬのＴＨＦ中）に、ジエチルマロネート（０．４７ｍＬ、３．１０ミリモル）溶液（５ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。反応物をｒｔに温め、そして１時間撹拌した。次いで中間体ＡＤ［１−ブロモ−３−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼン］（０．３９ｇ、１．７２ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。反応混合物を一晩還流し、冷却し、そして濃縮した。水を加え、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を短いシリカゲルパッドを通して、粗中間体のジエチル（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）マロネート（０．５９ｇ、６８％）を得た。
【０５２２】
ジエチル（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）マロネート（０．５８ｇ、１．７３ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＥｔＯＨ中）に、ＮａＯＨ（５０％、２ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間還流し、冷却し、そして濃縮した。ＨＣｌ（１Ｎ）を加えてｐＨを４に変え、そして混合物をエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）マロン酸を白色固体として得た（０．４５ｇ、９３％）。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.９１（ｓ，２Ｈ），７.５４（ｍ，１Ｈ），７.３０（ｍ，１Ｈ），７.０６（ｍ，１Ｈ），３.５７（ｔ，１Ｈ），３.０７（ｄ，２Ｈ）。
【０５２３】
中間体ＡＦ
（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸
【０５２４】
【化６５】
【０５２５】
中間体ＡＥ［３−ブロモ−２−フルオロフェニル）マロン酸］（４５０ｍｇ、１．５５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのジオキサン中）を一晩還流し、冷却し、そして濃縮した。水を加え、そして混合物をエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸を白色固体として得た（３７０ｍｇ、９６％）。ＧＣ／ＭＳ［正確な質量］２４６：１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.５１（ｓ，１Ｈ），７.５１（ｍ，１Ｈ），７.３３（ｍ，１Ｈ），７.０８（ｍ，１Ｈ），２.８５（ｔ，２Ｈ），２.５３（ｔ，２Ｈ）。
【０５２６】
中間体ＡＧ
５−ブロモ−４−フルオロインダン−１−オン
【０５２７】
【化６６】
【０５２８】
中間体ＡＦ［（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸］（１５０ｍｇ、０．６１ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、チオニルクロライド（０．１３ｍＬ、１．８２ミリモル）および２滴のＤＭＦを加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、そして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、次いでＡｌＣｌ３の冷却溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、そしてｒｔで３時間撹拌し、氷浴に注ぎ、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０／９０）を用いたＢｉｏｔａｇｅカートリッジ（２５Ｓ）を使用するクロマトグラフィーにより、５−ブロモ−４−フルオロインダン−１−オンを得た（１２０ｍｇ、８６％）。ＧＣ／ＭＳ［正確な質量］２２８：１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７.７４（ｍ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ），３.１２（ｔ，２Ｈ），２.６８（ｍ，２Ｈ）。
【０５２９】
中間体ＡＨ
Ｎ−（４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド
【０５３０】
【化６７】
【０５３１】
エチル４−アミノベンゾエート（１．００ｇ、６．０５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのピリジン中）を、メタンスルホニルクロライド（１．１１ｇ、９．６９ミリモル）で処理
し、そしてｒｔで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、そして層が分離した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体をＥｔ２Ｏ／ヘキサンで洗浄して、エチル４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾエートを明るいピンク色の固体として得た（１．２９ｇ、８８％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.３２（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，２Ｈ），７.２６（ｄ，２Ｈ），４.２６（ｑ，２Ｈ），３.０８（ｓ，３Ｈ），１.２８（ｔ，３Ｈ）。
【０５３２】
ＬｉＡＨ４溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、６．９ｍＬ、６．９０ミリモル）を、オーブンで乾燥したフラスコに窒素下で加えた。溶液をＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈し、そして０℃に冷却した。エチル−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾエート（１．２９ｇ、５．３０ミリモル）の溶液（５ｍＬのＴＨＦ中）を、ＬＡＨ溶液に滴下した。添加後、反応物をｒｔに温め、そして１時間撹拌した。少量のアリコートのＴＬＣでは、完全な反応が示された。次いで反応物を０℃に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および１０％ＮａＨＳＯ４（７ｍＬ）で慎重に処理した。懸濁液はｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミドを白色固体（０．９９ｇ、９３％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９.６２（ｓ，１Ｈ），７.２４（ｄ，２Ｈ），７.１３（ｄ，２Ｈ），５.１２（ｔ，１Ｈ），４.４２（ｄ，２Ｈ），２.９２（ｓ，３Ｈ）。
【０５３３】
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド（０．９９ｇ、４．９１ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、そしてＭｎＯ２（１．０１ｇ、９，８３ミリモル）で処理した。反応物を５０℃で一晩撹拌した。酸化マンガンはｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして濾液は４０〜５０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出する４０Ｓ Ｂｉｏｔａｇｅを用いて精製して、Ｎ−（４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミドを白色固体として得た（０．６４ｇ、６５％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.４７（ｓ，１Ｈ），９.８６（ｓ，１Ｈ），７.８６（ｄ，２Ｈ），７.３３（ｄ，２Ｈ），３.１３（ｓ，３Ｈ）。
【０５３４】
上記の手順、およびアミド形成（中間体Ｍ、Ｘ）、スルホンアミド形成（中間体Ｏ）、尿素形成（中間体Ｎ）、およびスルホニルウレア形成（中間体ＡＡ）について記載した手順に従うことにより、以下の無水物を類似様式で調製する。
【０５３５】
【表３１０】
【０５３６】
【表３１１】
【０５３７】
化合物例１
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（１Ｒ）−１−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ
−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］アミノ｝−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペンアミド
【０５３８】
【化６８】
【０５３９】
中間体Ｅ１（メチル（２Ｅ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペノエート）（１．４０ｇ、３．５９ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２８８ｇ、３２．２７ミリモル）の混合物（４０ｍＬのＭｅＯＨ中）を、ｒｔで１０分間撹拌し、そして約５℃に氷浴で冷却した。ＫＯＨペレット（３．７８ｇ、５７．３ミリモル）を冷却反応混合物に加えた。氷浴を１０分後に取り除いた。反応物をｒｔに温め、そして２時間撹拌しておいた。反応は２００ｍＬの飽和の水性ＮＨ４Ｃｌで止め、ＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和の水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペンアミド（１．１０ｇ、７８％）を白色固体として得た：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］３９１．９，ＲＴ１．６５分（方法Ａ）。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.７（ｓ，１Ｈ），１０.６（広い，１Ｈ），９.０（広い，１Ｈ），７.５１（ｄ，１Ｈ），７.２９−７.４１（ｍ，５Ｈ），７.１３（ｄ，１Ｈ），７.０５
（ｔ，１Ｈ），６.９５（ｔ，１Ｈ），６.３５（ｄ，１Ｈ），４.５３（ｄ，１Ｈ），４.２６（ｔ，１Ｈ），３.３９（ｓ，２Ｈ），３.０３（ｍ，１Ｈ），２.２.８３−２.９０（ｍ，１Ｈ），２.６２−２.６９（ｍ，４Ｈ），２.２４−２.２９（ｍ，１Ｈ），および
１.３５−１.４１（ｍ，１Ｈ）。
【０５４０】
化合物例１９３
（−）−（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛（２−ヒドロキシエチル）
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−５−イル）ブタ−２−エンアミド
【０５４１】
【化６９】
【０５４２】
中間体Ｒ３［メチル（２Ｅ）−３−｛（１Ｓ）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝ブタ−２−エノエート−３−プロピル−１Ｈ−インドール］（０．４４５ｇ、１．０６ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＮＨ２ＯＨ（１０ｍＬ、水中５０％）を、上記混合物に加え、続いて１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。生成した溶液を０℃で２時間撹拌し、そしてｒｔでさらに１時間撹拌した。反応はＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で止め、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そして両方の層が透明になるまで撹拌した。有機層が分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た（０．３１ｇ、７０％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］４２０．２，ＲＴ１．８３分（方法Ａ）。１Ｈ-ＮＭ
Ｒ（ＣＤ３ＯＤ）δ７.２６（ｍ，５Ｈ），７.１４（ｍ，２Ｈ），６.９０（ｔ，１Ｈ），６.０２（ｓ，１Ｈ），４.７１（ｓ，１Ｈ），３.６３（ｍ，２Ｈ），２.９２（ｍ，８Ｈ），２.５１（ｓ，３Ｈ），２.３３（ｍ，１Ｈ），２.１０（ｍ，１Ｈ）。
【０５４３】
化合物例４３、４４、４５、４６、１８１、１８２および１８３を除き、表１のすべての他の化合物例は、化合物例１および１９３について上に記載した様式に類似する様式で合成する。
【０５４４】
化合物例４３
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−
プロペンアミド
【０５４５】
【化７０】
【０５４６】
化合物例１０（ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛５
−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート］（１１９ｍｇ、０．２１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。粗物質を少量のＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を１：１のＮＨＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ９）の撹拌溶液に加えた。生成物が沈殿し、そして混合物を濾過した。固体を集め、そして乾燥させて（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−プロペンアミドを白色固体として得た（４６ｍｇ、６０％）：１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.８２（ｓ，１Ｈ），７.５２（ｄ，１Ｈ），７.１７−７.４２（ｍ，６Ｈ），６.９５−７.０８（ｍ，２Ｈ），６.３８（ｄ，１Ｈ），３.７４（ｍ，１Ｈ），２.７７−３.１７（ｍ，８Ｈ）。
【０５４７】
例４４、４５および４６は、類似様式で合成する。例４５および４６の場合、水中９５％ＴＦＡを使用する。
【０５４８】
化合物例１８２
Ｎ−｛（１Ｒ）−５−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ
−１−エン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−Ｎ−
［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］
ベンズアミド
【０５４９】
【化７１】
【０５５０】
中間体Ｅ１［メチル（２Ｅ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリレート］（０．２ｇ、０．５１ミリモル）、ベンゾイルクロライド（０．２８ｇ、２．０５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．２９ｍｌ、２．０５ミリモル）の混合物（２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）を、ｒｔで１６時間撹拌した。粗混合物に、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３２ｇ、４．６１ミリモル）を加えた。反応混合物をｒｔで１０分間撹拌し、そして０℃に氷浴で冷却した。水酸化カリウム（０．６７ｇ、１０．２４ミリモル）を反応混合物にペレットとして加えた。反応物の撹拌を１時続行した。反応は飽和の水性ＮＨ４Ｃｌで止め、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を飽和の水性ＮＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒除去し、そして粗生成物を逆相調製用ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を油として得た（４ｍｇ、１．５％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］４９６．０，ＲＴ２．４５分（方法Ａ）。
【０５５１】
例１８１および１８３は、上記に類似する様式で調製する。
【０５５２】
本発明のプロドラッグは、一般に当該技術分野で周知な方法により作成することができる。例えば、ヒドロキシル基は化合物をカルボン酸クロライドまたは無水物と、標準的条件下で反応させることによりエステルに転換することができる。またヒドロキシル基は、化合物をクロロホルメートと標準的条件下で反応させることによりカーボネートに転換す
ることができる。
【０５５３】
本明細書で同定される化合物の塩は、ＴＨＦのような適する溶媒中での無水ＨＣｌを用いた遊離塩基の処理により調製される塩酸塩として化合物を単離することにより得ることができる。一般に、本発明の化合物の所望の塩は、当該技術分野で周知の手段による化合物の最終的単離および精製の間に、その場所で調製することができる。あるいは、所望の塩は、精製された化合物をその遊離塩基形で、適する有機もしくは無機酸と個別に反応させ、そしてこのように形成された塩を単離することにより調製することができる。これらの方法は常法でありかつ当業者に容易に明らかであろう。
【０５５４】
さらに、本発明の化合物上の感受性または反応性基は、上記の方法の最中に保護および脱保護することが必要かもしれない。保護基は一般に、当該技術分野で周知な通常の方法により加え、そして除去することができる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）；ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）；ニューヨーク（１９９９）を参照にされたい）。
本発明の化合物の組成物
本発明の化合物は、それが必要な患者へ適切に処方された製薬学的組成物で投与することにより、所望の薬理学的効果を達成するために利用することができる。本発明は、製薬学的に許容され得る担体および本発明の製薬学的に有効な量の本発明の化合物もしくはその塩を含んでなる製薬学的組成物を包む。製薬学的に許容され得る担体とは、該担体に起因する副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の有効な活性と一致する濃度で、患者に対し比較的非毒性かつ無害であるいずれかの担体である。化合物の製薬学的有効量は、処置されている特定の状態に対し結果を生じるか、もしくは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放型調製物を含むいずれかの効果的な通常の単位剤形を使用して、経口で、非経口で、局所で、鼻に、眼に、耳に、舌下で、直腸に、膣に等で、当該技術分野で周知の製薬学的に許容され得る担体とともに投与することができる。
【０５５５】
経口投与のためには、化合物をカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、溶融物、散剤、溶液、懸濁剤もしくは乳剤のような固体もしくは液体製剤に処方することができ、また、製薬学的組成物 の製造のための当該技術分野に既知の方法に従って調製することができる。固体の単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、ならびに乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンのような不活性の増量剤を含有する通常の硬もしくは軟殻ゼラチン型のものであることができるカプセル剤であることができる。
【０５５６】
別の態様において、本発明の化合物は、アラビアガム、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンのような結合剤、ジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプン、およびグアガム、トラガカントガム、アラビアガムのような投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図される崩壊剤、錠剤の造粒の流動性を改善するため、ならびに錠剤のダイおよびパンチの表面への錠剤材料の付着を予防することを意図される潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、錠剤の審美的質を高めかつそれらを患者により許容できるようにすることを意図される色素、着色剤、およびペパーミント、冬緑油もしくはチェリー着香料のような着香料と組合せた、乳糖、ショ糖およびトウモロコシデンプンのような通例の錠剤基材を用いて錠剤化することができる。経口の液体の剤形での使用に適する賦形剤は、製薬学的に許容され得る界面活性剤、沈殿防止剤もしくは乳化剤の添加を伴うもしくは伴わないかのいずれかの、リン酸二カルシウム、ならびに、水ならびにアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤を含む。種々の他の材料が、コ
ーティングとして、もしくは投薬単位の物理的形状を別の方法で改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤もしくはカプセル剤は、セラック、糖、もしくは双方でコーティングすることができる。
【０５５７】
分散可能な粉末および顆粒は水性懸濁剤の調製に適する。それらは分散助剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤、および１種もしくは複数の保存剤との混合状態の有効成分を提供する。適する分散助剤もしくは湿潤剤および沈殿防止剤は、上に既に挙げたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば上述した甘味料、着香料および着色剤もまた存在してよい。
【０５５８】
また本発明の製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は流動パラフィンのような植物油もしくは植物油の混合物であってよい。適する乳化剤は（１）アラビアガムおよびトラガカントガムのような天然に存在するガム、（２）ダイズおよびレシチンのような天然に存在するホスファチド、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、（４）前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでよい。乳剤はまた、甘味料および着香料も含有してもよい。
【０５５９】
油性懸濁剤は、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油のような植物油、または流動パラフィンのような鉱物油中に有効成分を懸濁することにより配合することができる。油性懸濁剤は、例えばミツロウ、固形パラフィンもしくはセチルアルコールのような増粘剤を含有してよい。懸濁剤はまた、１もしくは複数の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート；１もしくは複数の着色剤；１もしくは複数の着香料；およびショ糖もしくはサッカリンのような１もしくは複数の甘味料も含有してもよい。
【０５６０】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖のような甘味料とともに配合してよい。こうした製剤はまた、緩和剤、ならびにメチルおよびプロピルパラベンのような保存剤、ならびに着香料および着色剤も含有してもよい。
【０５６１】
また本発明の化合物は、セッケンもしくは界面活性剤のような製薬学的に許容され得る表面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースのような懸濁化剤、または乳化剤および他の製薬学的補助物質の添加を伴うもしくは伴わない、水、生理的食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液のような滅菌の液体もしくは液体の混合物、エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコール、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、または脂肪酸グリセリド、あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる、製薬学的担体を含む生理学的に許容され得る希釈剤中の該化合物の注入可能な投薬用量として、非経口にすなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑膜内に、筋肉内にもしくは腹腔内に投与することができる。
【０５６２】
本発明の非経口製剤で使用することができる油の具体的に説明するものは、石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油である。適する脂肪酸はオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を包含する。適する脂肪酸エステルは、例えばエチルオレエートおよびイソプロピルミリステートである。適するセッケンには、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよトリエタノールアミン塩を含み、適する界面活性剤には陽イオン性界面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物
、アルキルピリジニウムハロゲン化物およびアルキルアミン酢酸塩；陰イオン性界面活性剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド硫酸塩、ならびにスルホコハク酸塩；非イオン性界面活性剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性界面活性剤、例えばアルキル−β−アミノプロピオン酸塩および２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
【０５６３】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約０．５％から約２５重量％までの有効成分を含有することができる。保存剤および緩衝剤もまた有利に使用してよい。注入の部位での刺激を最小限にし、または排除するために、こうした組成物は約１２から約１７までの親水−親油バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性表面活性剤を含有してよい。こうした製剤中の界面活性剤の量は約５％から約１５重量％までの範囲である。表面活性剤は、上のＨＬＢを有する単一成分であることができ、または所望のＨＬＢを有する２以上の成分の混合物であることができる。
【０５６４】
非経口製剤中で使用される界面活性剤の具体的に説明するものは、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレエート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される、疎水性基材とのエチレンオキシドの高分子量付加物である。
【０５６５】
製薬学的組成物 は滅菌の注入可能な水性懸濁剤の形態でよい。こうした懸濁剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムのような適する分散助剤もしくは湿潤剤および沈殿防止化剤：レシチンのような天然に存在するホスファチドであってよい分散助剤もしくは湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを使用して、既知の方法に従って配合することができる。
【０５６６】
また滅菌の注入可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の滅菌の注入可能な溶液もしくは懸濁剤でよい。使用できる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。加えて、滅菌の固定油を溶媒もしくは懸濁媒体として慣習的に使用する。この目的には、合成のモノもしくはジグリセリドを含む任意の刺激が無い固定油も使用してよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を、注入可能物の調製に使用することができる。
【０５６７】
本発明の組成物は、薬物の直腸投与のための坐剤の形態でも投与することができる。これらの組成物は、常温で固体であるがしかし直腸温度で液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出することができる適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより調製することができる。そのような物質は、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０５６８】
本発明の方法で使用される別の製剤は経皮送達デバイス（「貼付剤」）を使用する。こうした経皮貼付剤を、制御された量での本発明の化合物を連続的もしくは断続的に注入すること提供するために使用してよい。製薬学的作用物質の送達のための経皮貼付剤の構成および使用は当該技術分野で周知である（例えば１９９１年６月１１日に発効された米国
特許第５，０２３，２５２号明細書（引用により本明細書に編入する）を参照されたい）。こうした貼付剤は、製薬学的作用物質の連続的、拍動的もしくはオンデマンド送達のため構成することができる。
【０５６９】
非経口投与のための放出制御製剤には、当該技術分野で既知であるリポソーム、ポリマー性微小球およびポリマー性ゲル製剤を含む。
【０５７０】
製薬学的組成物を機械的送達デバイスを介して患者に導入することが望ましいか、または必要であるかもしれない。製薬学的作用物質の送達のための機械的送達デバイスの構成および使用は当該技術分野で周知である。例えば脳に直接薬物を投与するための直接技術は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系中への薬物送達カテーテルの留置を必要とする。身体の特定の解剖学的領域への作用物質の輸送に使用される１つのこうした埋込可能な送達系は、１９９１年４月３０日に発効された米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記述されている。
【０５７１】
本発明の組成物は、一般に担体もしくは希釈剤と称される他の通例の製薬学的に許容され得る調合成分もまた、必要なもしくは所望により含有することができる。適切な剤形のこうした組成物を製造するための通例の手順を利用することができる。そのような成分および手順は、以下の参考文献（そのそれぞれは引用により本明細書に編入する）：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，“非経口的製剤用の賦形剤の概論（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）”ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９８、５２（５）、２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ“米国で販売されている低分子量治療薬の非経口製剤（Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｍａｒｋｅｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）（１９９９）−第１部（Ｐａｒｔ−１）”ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９９、５３（６）、３２４−３４９；およびＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，“注入可能な生成物における賦形剤およびそれらの用途（Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）”ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７、５１（４）、１６６−１７１に記述されるものを含む。
【０５７２】
その意図する投与経路のために組成物を配合するのに適切に使用することができる、多く使用される製薬学的成分には：
酸性化剤（例には、限定するわけではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含む）；
アルカリ化剤（例には、限定するわけではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロールアミンを含む）；
吸着剤（例には、限定するわけではないが、粉末状セルロースおよび活性炭を含む）；
エーロゾル噴射剤（例には、限定するわけではないが二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３を含む）；
空気置換剤（例には、限定するわけではないが窒素およびアルゴンを含む）；
抗真菌保存剤（例には、限定するわけでないが安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含む）；
抗菌保存剤（例には、限定するわけではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含む）；
酸化防止剤（例には、限定するわけではないが、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む）；
結合物質（例には、限定するわけではないがブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーを含む）；
緩衝剤（例には、限定するわけではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物を含む）；
運搬剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例には、限定するわけではないが、アラビアゴムシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および静菌性注射用水を含む）；
キレート剤（例には、限定するわけではないがエデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含む）；
着色剤（例には、限定するわけではないが、ＦＤ＆Ｃ赤色３号、ＦＤ＆Ｃ赤色２０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色２号、Ｄ＆Ｃ緑色５号、Ｄ＆Ｃ橙色５号、Ｄ＆Ｃ赤色８号、カラメルおよび酸化鉄赤を含む）；
澄明化剤（例には、限定するわけではないがベントナイトを含む）；
乳化剤（例には、限定するわけではないがアラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートを含む）；
カプセル化剤（例には、限定するわけではないがゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートを含む）；
着香料（例には、限定するわけではないが、アニス油、ケイヒ油、カカオ、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを含む）；
保湿剤（例には、限定するわけではないがグリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含む）；
研和剤（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例には、限定するわけではないが鉱物油およびグリセリンを含む）；
油（例には、限定するわけではないがラッカセイ油（ａｒａｃｈｉｓ ｏｉｌ）、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油（ｐｅａｎｕｔ ｏｉｌ）、ゴマ油および植物油を挙げることができる）；
軟膏基材（例には、限定するわけではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏を含む）；
浸透増強剤（経皮送達）（例には、限定するわけではないが、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、モノ一もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素を含む）；
可塑剤（例には、限定されるものでないがフタル酸ジエチルおよびグリセロールを含む）；
溶媒（例には、限定するわけではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水を含む）；
硬化剤（例には、限定するわけではないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微晶質蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋を含む）；
坐剤基材（例には、限定するわけではないがカカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）を含む）；
表面活性剤（例には、限定するわけではないが塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートを含む）；
沈殿防止剤（例こは、限定するわけではないが、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）を含む）；
甘味料（例には、限定するわけではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖を含む）；
錠剤固結防止剤（例には、限定するわけではないがステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含む）；
錠剤結合剤（例には、限定するわけではないが、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよび糊化済デンプンを含む）；
錠剤およびカプセル剤の希釈剤（例には、限定するわけではないが、リン酸二カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微晶質セルロース、粉末状セルロース、析出炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンを含む）；
錠剤コーティング剤（例には、限定するわけではないが、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびセラックを含む）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例には、限定するわけてきはないがリン酸二カルシウムを含む）；
錠剤崩壊剤（例には、限定するわけではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンを含む）；
錠剤流動促進剤（例には、限定するわけではないがコロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクを含む）；
錠剤滑沢剤（例には、限定するわけではないがステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含む）；
錠剤／カプセル剤の不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例には、限定するわけではないが二酸化チタンを含む）；
錠剤光沢剤（例には、限定するわけではないがカルナウバ蝋および白蝋を含む）；
増粘剤（例には、限定するわけではないがミツロウ、セチルアルコールおよびパラフィンを含む）；
張性調整剤（例には、限定するわけではないがデキストロースおよび塩化ナトリウムを含む）；
粘度増加剤（例には、限定するわけではないが、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含む）；ならびに
湿潤剤（例には、限定するわけではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートを含む）
を包含する。
【０５７３】
当業者は、先行する情報を利用して、本発明をその最も完全な程度まで利用することができると考えられる。しかしながら以下は、本発明の方法で使用することができる製薬学的製剤の例である。それらは具体的説明を目的とするのみであり、そして本発明をいかな
るようにも制限すると解釈されるべきでない。
【０５７４】
本発明の製薬学的組成物は、以下のとおり具体的に説明することができる。
滅菌ＩＶ溶液：本発明の所望の化合物の２ｍｇ／ｍＬ溶液を、滅菌の注入可能な水を使用して作成し、そして必要な場合はｐＨを調節する。この溶液を投与のため滅菌５％デキストロースで０．２〜１ｍｇ／ｍＬに希釈し、そしてＩＶ注入として１２０分にわたって投与する。
ＩＶ投与のための凍結乾燥粉末：滅菌調製物剤は、（ｉ）１００〜１０００ｍｇの凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、および（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を用いて調製することができる。この製剤は、滅菌の注入可能な生理的食塩水もしくは５％デキストロースで１０ないし２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、これを生理的食塩水もしくは５％デキストロースで０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬにさらに希釈し、そしてＩＶボーラスもしくは１５〜１２０分にわたるＩＶ注入のいずれかにより投与する。
筋肉内懸濁剤：以下の溶液もしくは懸濁剤を筋肉内注入のために調製することができる：５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水に不溶性の化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
硬殻カプセル剤：多数の単位カプセルは、標準的二片硬質ゼラチンカプセルそれぞれに１００ｍｇの粉末状有効成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製する。
軟質ゼラチンカプセル剤：ダイズ油、綿実油もしくはオリーブ油のような消化可能な油中の有効成分の混合物を調製し、そして容積形ポンプによって溶融ゼラチン中に注入して、１００ｍｇの有効成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを成形する。カプセルを洗浄し、そして乾燥させる。有効成分は、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して、水と混合可能な医薬混合物を調製することができる。
錠剤：多数の錠剤を、単位用量が１００ｍｇの有効成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微晶質セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８．８ｍｇの乳糖となるように、通常の手順により調製する。適切な水性および非水性コーティングを塗布して、味のよさを増大させ、上品さおよび安定性を向上させ、もしくは吸収を遅らせることができる。
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは通例および新規方法により作成される固体の経口剤形である。これらの単位は、医薬品の即時溶解および送達のために水なしに経口で服用する。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料のような成分を含有する液体に混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術により固体の錠剤もしくはカプレット剤に固化する。薬剤化合物は、粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーもしくは発泡成分とともに圧縮して、水の必要性を伴わない即時放出を意図する多孔質マトリックスを生成することができる。
過剰増殖性障害の処置方法
本発明の別の態様は、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置するために、その塩およびそのプロドラッグおよび対応するその組成物を含む上記の化合物の使用方法にも関する。本方法は、患者の過剰増殖性障害を処置するのに有効である量の本発明の化合物、もしくはその製薬学的に許容され得る塩を、患者に投与することを含んで成る。本発明の目的に関して、患者は、ある種の過剰増殖性障害の処置が必要なヒトを含む哺乳動物である。過剰増殖性障害には、限定するわけではないが、胸部、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頚部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移のような充実性腫瘍を含む。それらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含む。
【０５７５】
胸部の癌の例には、限定するわけではないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌を含む。
【０５７６】
気道の癌の例には、限定するわけではなが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含む。
【０５７７】
脳の癌の例には、限定するわけではないかが、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍を含む。
【０５７８】
男性生殖器の腫瘍には、限定するわけではないが、前立腺および精巣癌を含む。女性生殖器の腫瘍には、限定すわけではないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫を含む。
【０５７９】
消化管の腫瘍には、限定するわけではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵、直腸、小腸および唾液腺の癌を含む。
【０５８０】
尿路の腫瘍には、限定するわけではないが、膀胱、陰茎、腎、腎盂、尿管および尿道の癌を含む。
【０５８１】
眼の癌には、限定するわけではないが、眼内黒色腫および網膜芽腫を含む。
【０５８２】
肝癌の例には、限定するわけではないが、肝細胞癌（線維層状変異体を含むか、もしくは含まない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆道癌）および混合型肝細胞胆管癌を含む。
【０５８３】
皮膚癌には、限定するわけではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞腫および非黒色腫皮膚癌を含む。
【０５８４】
頭頚部癌には、限定するわけではないが、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口咽頭癌、ならびに口唇および口腔癌を含む。
【０５８５】
リンパ腫には、限定するわけではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫を含む。
【０５８６】
肉腫には、限定するわけではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含む。
【０５８７】
白血病には、限定するわけではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛状細胞性白血病を含む。
【０５８８】
これらの障害はヒトにおいて十分に特徴づけられているが、しかしまた他の哺乳動物でも類似の病因論を伴い存在し、そして本発明の製薬学的組成物を投与することにより処置することができる。
【０５８９】
本発明の化合物の用途は、例えば以下に記載するインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるインビトロでのそれらの活性により具体的に説明することができる。インビトロでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と、臨床の設定における抗腫瘍活性との間の関連性は、当該技術分野で十分に確立されている。例えば、タキソール（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ
ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ １９９３ １１（６），５２８−３５）、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）（Ｂｉｓｓｅｒｙ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ １９９５，６（３），３３９）、およびトポイソメラーゼインヒビター（Ｅ
ｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３７（５），３８５−９３）の治療薬的用途は、インビトロの腫瘍増殖アッセイで証明された。
【０５９０】
以下のアッセイは、本明細書で同定される障害の処置に関する化合物の活性を測定することができる方法の１つである。
インビトロの腫瘍細胞増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するために使用する付着腫瘍細胞増殖アッセイには、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により開発されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏと呼ばれる読みだし装置が関与する（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，ＢＡ「増大する論争：細胞増殖アッセイ。現代のキットは細胞増殖の定量を容易にする（Ｇｒｏｗｉｎｇ ｉｓｓｕｅ；Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ．Ｍｏｒｄｅｒｎ ｋｉｔｓ ｅａｓｅ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ） Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ２００１，１５（１３），２６およびＣｒｏｕｃｈ，ＳＰ ｅｔ ａｌ．，「細胞増殖および細胞傷害性の尺度としてのＡＴＰ生物発光の使用（Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ＡＴＰ ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ａｓ ａ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９９３，１６０，８１−８８）。
【０５９１】
ＨＣＴ１１６細胞（結腸癌腫、ＡＴＣＣから購入）またはＡ５４９（肺癌腫、ＡＴＣＣから購入）を、１０％ウシ胎児血清を含む完全培地に、３０００細胞／ウェルで９６−ウェルプレートにプレーティングし、そして３７℃で２４時間インキュベーションした。プレーティングから２４時間後、化合物は０．２％のＤＭＳＯ濃度中に連続希釈した１０ｎＭ〜２０μＭの最終濃度範囲で加えた。細胞は試験化合物の添加後、完全成長培地中で３７℃にて７２時間インキュベーションされた。４日に、プロメガのＣｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ（商標）アッセイキットを使用して、細胞を溶解し、そして１００マイクロリットルの基質／バッファー混合物を各ウェルに加え、混合し、そして室温で８分間インキュベーションした。サンプルはルミノメーターで読んで、各ウェルに由来する細胞溶解物に存在するＡＴＰの量を測定し、これはそのウェル中の生存細胞の数に相当する。２４時間のインキュベーションで読んだ値を、０日として差し引く。ＩＣ５０の測定には、線形回帰分析を使用して、このアッセイ形式を使用して細胞増殖に５０％の阻害を生じる薬剤濃度を測定した。
【０５９２】
本発明の代表的化合物は、ＨＣＴ１１６細胞を用いたアッセイにおいて腫瘍細胞増殖の有意な阻害を示し（＞１０ｕＭで５０％阻害）、そして代表的化合物はＡ５４９細胞でも実験し、そして活性であることが分かった。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＡＴＣＣから購入した乳腺癌腫）、ＬｎＣａＰ（ＡＴＣＣから購入した前立腺癌腫）、Ｈ４６０（ＡＴＣＣから購入した肺腺癌腫）またはＨｅｌａ（頸部腺癌腫）細胞も、同様なアッセイに使用することができる。
【０５９３】
哺乳動物において、上で同定された状態の処置の決定のための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイにより、ならびにこれらの状態を処置するのに使用される既知の医薬の結果とのこれらの結果の比較により、過剰増殖性障害の処置に有用である化合物を評価するために知られている上記、ならびに既知の標準的研究技術に基づき、本発明の化合物の有効投薬用量を、それぞれ所望の適応症の処置について容易に決定することができる。これらの状態の１つの処置で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投薬用量単位、投与様式、処置の持続期間、処置される患者の齢および性別、ならびに処置する状態の性質および程度のような考慮に従って広範に変動することができる。
【０５９４】
投与されるべき有効成分の総量は、一般に、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２
００ｍｇ／ｋｇまで、そして好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲であることができる。単位投薬用量は、約０．５ｍｇから約１５００ｍｇまでの有効成分を含有してよく、そして１日１回もしくはそれ以上投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注入を含む注入（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、ならびに注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）技術の使用による投与のための１日の投薬用量は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重までであることができる。１日の直腸投薬処方は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重までであることができる。１日の膣投薬処方は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重までであることができる。１日の局所投薬処方は、好ましくは１日１ないし４回の間投与される０．１から２００ｍｇまでであることができる。経皮濃度は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇまでの１日用量を維持するのに必要とされるものであることができる。１日の吸入投薬処方は、好ましくは０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重までであることができる。
【０５９５】
もちろん、各患者の特定の初期および継続投薬処方は、主治医により決定される状態の性質および重篤度、使用する具体的化合物の活性、患者の齢および全身状態、投与時期、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組合せ、等にしたがい変動し得る。本発明の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩もしくは組成物の所望の処置様式および投与回数は、通例の処置試験を使用して当業者により確認されることができる。
【０５９６】
本発明の化合物は、単独の製薬学的作用物質として、もしくは、組合せが許容できない有害な影響を引き起こさない場合は１もしくは複数の他の製薬学的作用物質と組合せて投与することができる。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖もしくは他の適応症の作用物質など、ならびにそれらの混合状態および組合せ物と組み合わせることができる。
【０５９７】
組成物に追加することができる任意選択の抗過剰増殖作用物質には、限定するわけではないが、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンのような、ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘの第１１版、（１９９６）（これは引用により本明細書に編入する）中の癌化学療法薬物の処方に列挙される化合物を含む。
【０５９８】
本発明と共に使用するのに適する他の抗過剰増殖作用物質には、限定するわけではないが、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンのような、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版）、編者Ｍｏｌｉｎｏｆｆら、マグロウ−ヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）出版、１２２５−１２８７ペ
ージ、（１９９６）（これにより引用することにより組み込まれる）の腫瘍性疾患の処置で使用されることが認められる化合物を含む。本発明と共に使用するのに適する他の抗過剰増殖作用物質には、限定するわけではないがエポチロン、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンのような他の抗癌剤を含む。
【０５９９】
当業者は、先行する情報を使用して、本発明を完全に利用することができると考えられる。
【０６００】
当業者には、変更および修飾が、本明細書に説明する本発明の精神もしくは範囲から逸脱することなく本発明に対して行うことができることが明らかであるはずである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中
ＷはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいＯ−フェニル、
場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【化２】
およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化３】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、各々独立して、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ピロリジニル、
【化４】
イミダゾリル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２から選択される１もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ピロリジニル、イミダゾリル、
【化５】
および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいインドリル、ならびに
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高３個の置換基で場合により置換されてもよい別のヘテロアリール、
から選択され、
ＬはＣＨＲ４、ＣＨＲ５−ＣＨＲ６およびＣＨＲ５−ＣＨ２−ＣＨＲ６から選択され、
Ｒ１はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、テトラヒドロピラニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいピリジル、
フェニルが場合により各々独立してＲ１２、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＯＨおよび
【化６】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２−フェニル、
場合により１個のフェニル環で置換されてもよいＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
場合により各々独立してＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ジオキソピロリジニル、
【化７】
グルコピラノシル、グルコピラノシルアミノ；場合により各々独立してＯＨ、
【化８】
およびイミダゾリルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいＯ−フェニル；１個のＨが場合によりＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、
【化９】
および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基で置き換えられてもよいＮＨ２；場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）
アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２および
【化１０】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび
【化１１】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル；場合によりＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【化１２】
およびＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよいピロリル；場合により各々独立してＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化１３】
から選択される最高３個の置換基で置換されてもよいピラゾリル；ならびに場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から選択され、
Ｒ２は各々の場合に独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮおよびＣＯＯＨから選択され、
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロから選択され、
Ｒ４はＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ５はＨ、ＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ６はＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ９ならびに場合によりＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２（
Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ７はＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ８はＯＨ、ＮＨ２、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、モルホリニルおよびピロリジニルから選択され、
Ｒ９はＮＨ２、モルホリニル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２ならびに場合によりＯＨ、ＣＯＯＨおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２から選択される１個の置換基で置換されてもよいＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ１０は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、モルホリニル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいヘテロアリール、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合によりフェニル、イミダゾリルおよび
【化１４】
から選択される１個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル環で場合により置換されてもよいＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ならびに
フェニルが場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＮＨ−フェニル
から選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルおよび場合により１個のフェニル環で置換されてもよいＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３および場合により各々独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルから選択され、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ２およびＮＨから選択され、そして
ＸがＮＨである時、ＮＨ上のＨは場合によりＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置き換えられてもよく、そして
ＸがＯ、ＳまたはＣＨ２である時、
【化１５】
部分は場合により
【化１６】
部分の任意のＨ原子を（Ｃ１−Ｃ４）アルキルに置き換えることにより置換されてもよく、
ｍは０、１および２から選択され、
ｎは１および２から選択され、
−− は二重結合および単結合から選択される］
の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはカーボネート。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、テトラヒドロピラニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
フェニルが場合により各々独立してＲ１２、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＯＨおよび
【化１７】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２−フェニル、
場合により１個のフェニル環で置換されてもよいＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
場合により各々独立してＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ジオキソピロリジニル、
【化１８】
場合により各々独立してＯＨ、
【化１９】
およびイミダゾリルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいＯ−フェニル；１個のＨが場合によりＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、
【化２０】
および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基で置き換えられてもよいＮＨ２；場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２および
【化２１】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび
【化２２】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル；場合によりＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【化２３】
およびＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよいピロリル；場合により各々独立してＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化２４】
から選択される最高３個の置換基で置換されてもよいピラゾリル；ならびに場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から選択され、
Ｒ１０が（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２、（Ｃ１−
Ｃ３）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいヘテロアリール、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニルから選択され、
Ｒ１１がＨであり、
Ｒ１２が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３およびＯ−ＣＦ３から選択され、そして
ｍが０および１から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが
場合によりＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいＯ−フェニル、
場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【化２５】
およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化２６】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、各々独立してＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ピロリジニル、
【化２７】
イミダゾリル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２から選択される１もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ピロリジニル、イミダゾリル、
【化２８】
および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１個の置換基で置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいインドリル、ならびに
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高３個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリール、
から選択され、
Ｒ１がＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、テトラヒドロピラニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
フェニルが場合により各々独立してＲ１２、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＯＨおよび
【化２９】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２−フェニル、
場合により１個のフェニル環で置換されてもよいＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
場合により各々独立してＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ジオキソピロリジニル、
【化３０】
場合により各々独立してＯＨ、
【化３１】
およびイミダゾリルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいＯ−フェニル；１個のＨが場合によりＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、
【化３２】
および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基で置き換えられてもよいＮＨ２；場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）
アルキル］２および
【化３３】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび
【化３４】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル；場合によりＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【化３５】
およびＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよいピロリル；場合により各々独立してＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化３６】
から選択される最高３個の置換基で置換されてもよいピラゾリル；ならびに場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリールから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から選択され、
Ｒ２が各々場合で独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはＣＦ３から選択され、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり、
Ｒ６がＨ、および
場合によりＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ１０が（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいヘテロア
リール、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニルから選択され、
Ｒ１１がＨであり、
Ｒ１２が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３から選択され、そして
ｍが、０および１から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが
場合により各々独立してＲ１２、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化３７】
から選択される１個の置換基で場合により置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２、各々独立してＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいインドリル、ならびに
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高３個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリール、
から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＬがＣＨＲ５−ＣＨＲ６である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、テトラヒドロピラニル、
フェニルが場合により各々独立してＲ１２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＯＨおよび
【化３８】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２−フェニル、
場合により各々独立してＯＲ１１、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化３９】
場合により１もしくは２個のＯＨで置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；１個のＨがＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、
【化４０】
および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基で置き換えられたＮＨ２；場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２および
【化４１】
から選択される１個の置換基により置換されてもよいＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび
【化４２】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル；場合によりＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【化４３】
およびＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよいピロリル；場合により各々独立してＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化４４】
から選択される最高３個の置換基で置換されてもよいピラゾリル；ならびに場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリールから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが
場合により各々独立してＲ１２、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化４５】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２、各々独立してＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
【化４６】
から選択される１もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいインドリル、
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高３個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリール、
から選択され、
ＬがＣＨＲ５−ＣＨＲ６であり；
Ｒ１がＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、テトラヒドロピラニル、
フェニルが場合により各々独立してＲ１２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＯＨおよび
【化４７】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２−フェニル、
場合により各々独立してＯＲ１１、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化４８】
場合により１もしくは２個のＯＨで置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；１個のＨがＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、
【化４９】
および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基で置き換えられたＮＨ２；各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ
１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２および
【化５０】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび
【化５１】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル；場合によりＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【化５２】
およびＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよいピロリル；場合により各々独立してＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化５３】
から選択される最高３個の置換基で置換されてもよいピラゾリル；ならびに場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から選択され、
Ｒ２がハロであり、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ６がＨ、および場合によりＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ１０が（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ１１がＨであり、
Ｒ１２が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３およびＯ−ＣＦ３から選択され、そして
ｍが０および１から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが
場合により各々独立してＲ１２、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化５４】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２、各々独立してＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されてもよいインドリル、
から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＨ、
フェニルが場合により各々独立してＲ１２、ＣＯＯＨおよびＯＨから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２−フェニル、
場合により各々独立してＯＲ１１、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化５５】
および場合により１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；１個のＨがＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、
【化５６】
および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基で置き換えられたＮＨ２；場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２および
【化５７】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
、ならびにＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび
【化５８】
から選択される１個の置換基で置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル；場合によりＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、および
【化５９】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいピロリル；場合により各々独立してＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化６０】
から選択される最高３個の置換基で場合により置換されてもよいピラゾリル；から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが
場合により各々独立してＲ１２、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化６１】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２、各々独立してＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいインドリル、
から選択され、
ＬがＣＨＲ５−ＣＨＲ６であり；
Ｒ１がＨ、
フェニルが場合により各々独立してＲ１２、ＣＯＯＨおよびＯＨから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２−フェニル、
場合により各々独立してＯＲ１１、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化６２】
および場合により１もしくは２個のＯＨ基で場合により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；１個のＨがＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、
【化６３】
および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基で置き換えられたＮＨ２；場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２および
【化６４】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび
【化６５】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル；場合によりＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化６６】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいピロリル；場合により各々独立してＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化６７】
から選択される最高３個の置換基で置換されてもよいピラゾリルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から選択され、
Ｒ２がハロであり、
Ｒ３がＨおよび（Ｃ１）アルキルから選択され、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ６がＨ、および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ７がＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ１１がＨであり、
Ｒ１２が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＣＮおよびＣＦ３から選択され、
ｍが０および１から選択され、そして、
ｎが１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＬがＣＨ２−ＣＨ２である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項２に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項３に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項４に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項５に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項６に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項７に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項８に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項９に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１０に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項１１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２３】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる過剰増殖性障害（ｈｙｐｅｒ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置法。
【請求項２４】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を投与するこ
とを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項２５】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項３に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項２６】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項４に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項２７】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項５に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項２８】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項６に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項２９】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項７に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項３０】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項８に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項３１】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項９に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項３２】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項１０に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項３３】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項１１に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項３４】
過剰増殖性障害が、充実性腫瘍、リンパ腫、肉腫および白血病から選択される、請求項２３、請求項２４、請求項２５、請求項２６、請求項２７、請求項２８、請求項２９、請求項３０、請求項３１、請求項３２および請求項３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
障害が充実性腫瘍から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
腫瘍が胸部、生殖器、気道、脳、頭部、首、造血組織、消化管および尿路の癌から選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
障害が胸部、前立腺、卵巣、肺、結腸、頭部、首および造血組織の癌から選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中
ＷはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいＯ−フェニル、
場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【化２】
およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化３】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、各々独立して、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ピロリジニル、
【化４】
イミダゾリル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２から選択される１もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ピロリジニル、イミダゾリル、
【化５】
および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいインドリル、ならびに
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高３個の置換基で場合により置換されてもよい別のヘテロアリール、
から選択され、
ＬはＣＨＲ４、ＣＨＲ５−ＣＨＲ６およびＣＨＲ５−ＣＨ２−ＣＨＲ６から選択され、
Ｒ１はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、テトラヒドロピラニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいピリジル、
フェニルが場合により各々独立してＲ１２、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＯＨおよび
【化６】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２−フェニル、
場合により１個のフェニル環で置換されてもよいＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
場合により各々独立してＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ジオキソピロリジニル、
【化７】
グルコピラノシル、グルコピラノシルアミノ；場合により各々独立してＯＨ、
【化８】
およびイミダゾリルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいＯ−フェニル；１個のＨが場合によりＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、
【化９】
および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基で置き換えられてもよいＮＨ２；場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）
アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２および
【化１０】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび
【化１１】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル；場合によりＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【化１２】
およびＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよいピロリル；場合により各々独立してＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化１３】
から選択される最高３個の置換基で置換されてもよいピラゾリル；ならびに場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から選択され、
Ｒ２は各々の場合に独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮおよびＣＯＯＨから選択され、
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロから選択され、
Ｒ４はＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ５はＨ、ＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ６はＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ９ならびに場合によりＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２（
Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ７はＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ８はＯＨ、ＮＨ２、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、モルホリニルおよびピロリジニルから選択され、
Ｒ９はＮＨ２、モルホリニル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２ならびに場合によりＯＨ、ＣＯＯＨおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２から選択される１個の置換基で置換されてもよいＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ１０は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、モルホリニル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいヘテロアリール、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合によりフェニル、イミダゾリルおよび
【化１４】
から選択される１個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル環で場合により置換されてもよいＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ならびに
フェニルが場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＮＨ−フェニル
から選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルおよび場合により１個のフェニル環で置換されてもよいＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３および場合により各々独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で場合により置換されてもよいフェニルから選択され、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ２およびＮＨから選択され、そして
ＸがＮＨである時、ＮＨ上のＨは場合によりＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置き換えられてもよく、そして
ＸがＯ、ＳまたはＣＨ２である時、
【化１５】
部分は場合により
【化１６】
部分の任意のＨ原子を（Ｃ１−Ｃ４）アルキルに置き換えることにより置換されてもよく、
ｍは０、１および２から選択され、
ｎは１および２から選択され、
−− は二重結合および単結合から選択される］
の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはカーボネート。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、テトラヒドロピラニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
フェニルが場合により各々独立してＲ１２、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＯＨおよび
【化１７】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２−フェニル、
場合により１個のフェニル環で置換されてもよいＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
場合により各々独立してＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ジオキソピロリジニル、
【化１８】
場合により各々独立してＯＨ、
【化１９】
およびイミダゾリルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいＯ−フェニル；１個のＨが場合によりＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、
【化２０】
および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基で置き換えられてもよいＮＨ２；場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２および
【化２１】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび
【化２２】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル；場合によりＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【化２３】
およびＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよいピロリル；場合により各々独立してＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化２４】
から選択される最高３個の置換基で置換されてもよいピラゾリル；ならびに場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から選択され、
Ｒ１０が（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２、（Ｃ１−
Ｃ３）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいヘテロアリール、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニルから選択され、
Ｒ１１がＨであり、
Ｒ１２が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３およびＯ−ＣＦ３から選択され、そして
ｍが０および１から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが
場合によりＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいＯ−フェニル、
場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【化２５】
およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化２６】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、各々独立してＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ピロリジニル、
【化２７】
イミダゾリル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２から選択される１もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ピロリジニル、イミダゾリル、
【化２８】
および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１個の置換基で置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいインドリル、ならびに
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高３個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリール、
から選択され、
Ｒ１がＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、テトラヒドロピラニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
フェニルが場合により各々独立してＲ１２、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＯＨおよび
【化２９】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２−フェニル、
場合により１個のフェニル環で置換されてもよいＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
場合により各々独立してＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ジオキソピロリジニル、
【化３０】
場合により各々独立してＯＨ、
【化３１】
およびイミダゾリルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよいＯ−フェニル；１個のＨが場合によりＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、
【化３２】
および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基で置き換えられてもよいＮＨ２；場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）
アルキル］２および
【化３３】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび
【化３４】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル；場合によりＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【化３５】
およびＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよいピロリル；場合により各々独立してＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化３６】
から選択される最高３個の置換基で置換されてもよいピラゾリル；ならびに場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリールから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から選択され、
Ｒ２が各々場合で独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはＣＦ３から選択され、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨであり、
Ｒ６がＨ、および
場合によりＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ１０が（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいヘテロア
リール、
場合により各々独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニルから選択され、
Ｒ１１がＨであり、
Ｒ１２が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３から選択され、そして
ｍが、０および１から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが
場合により各々独立してＲ１２、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化３７】
から選択される１個の置換基で場合により置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２、各々独立してＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいインドリル、ならびに
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高３個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリール、
から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＬがＣＨＲ５−ＣＨＲ６である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、テトラヒドロピラニル、
フェニルが場合により各々独立してＲ１２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＯＨおよび
【化３８】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２−フェニル、
場合により各々独立してＯＲ１１、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化３９】
場合により１もしくは２個のＯＨで置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；１個のＨがＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、
【化４０】
および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基で置き換えられたＮＨ２；場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２および
【化４１】
から選択される１個の置換基により置換されてもよいＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび
【化４２】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル；場合によりＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【化４３】
およびＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよいピロリル；場合により各々独立してＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化４４】
から選択される最高３個の置換基で置換されてもよいピラゾリル；ならびに場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリールから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが
場合により各々独立してＲ１２、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化４５】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２、各々独立してＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、
【化４６】
から選択される１もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいインドリル、
場合により各々独立してＲ１２から選択される最高３個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリール、
から選択され、
ＬがＣＨＲ５−ＣＨＲ６であり；
Ｒ１がＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、テトラヒドロピラニル、
フェニルが場合により各々独立してＲ１２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＯＨおよび
【化４７】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２−フェニル、
場合により各々独立してＯＲ１１、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化４８】
場合により１もしくは２個のＯＨで置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；１個のＨがＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、
【化４９】
および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基で置き換えられたＮＨ２；各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ
１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２および
【化５０】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび
【化５１】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル；場合によりＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
【化５２】
およびＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよいピロリル；場合により各々独立してＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化５３】
から選択される最高３個の置換基で置換されてもよいピラゾリル；ならびに場合により各々独立してＲ１２から選択される最高２個の置換基で置換されてもよい別のヘテロアリールから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から選択され、
Ｒ２がハロであり、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ６がＨ、および場合によりＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ１０が（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ１１がＨであり、
Ｒ１２が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３およびＯ−ＣＦ３から選択され、そして
ｍが０および１から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが
場合により各々独立してＲ１２、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化５４】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２、各々独立してＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されてもよいインドリル、
から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＨ、
フェニルが場合により各々独立してＲ１２、ＣＯＯＨおよびＯＨから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２−フェニル、
場合により各々独立してＯＲ１１、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化５５】
および場合により１もしくは２個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；１個のＨがＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、
【化５６】
および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基で置き換えられたＮＨ２；場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２および
【化５７】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
、ならびにＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび
【化５８】
から選択される１個の置換基で置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル；場合によりＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、および
【化５９】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいピロリル；場合により各々独立してＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化６０】
から選択される最高３個の置換基で場合により置換されてもよいピラゾリル；から選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが
場合により各々独立してＲ１２、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化６１】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される最高２個の置換基で置換されてもよいフェニル、
場合により各々独立してＲ１２、各々独立してＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいインドリル、
から選択され、
ＬがＣＨＲ５−ＣＨＲ６であり；
Ｒ１がＨ、
フェニルが場合により各々独立してＲ１２、ＣＯＯＨおよびＯＨから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２−フェニル、
場合により各々独立してＯＲ１１、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化６２】
および場合により１もしくは２個のＯＨ基で場合により置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ；１個のＨがＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、
【化６３】
および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基で置き換えられたＮＨ２；場合により各々独立してＲ１２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２および
【化６４】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ならびにＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよび
【化６５】
から選択される１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニル；場合によりＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化６６】
から選択される１個の置換基で置換されてもよいピロリル；場合により各々独立してＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび
【化６７】
から選択される最高３個の置換基で置換されてもよいピラゾリルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
から選択され、
Ｒ２がハロであり、
Ｒ３がＨおよび（Ｃ１）アルキルから選択され、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ６がＨ、および場合により１個のＯＨ基で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ７がＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒ１１がＨであり、
Ｒ１２が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ、ＣＮおよびＣＦ３から選択され、
ｍが０および１から選択され、そして、
ｎが１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＬがＣＨ２−ＣＨ２である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項２に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項３に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項４に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項５に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項６に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項７に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項８に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項９に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１０に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項１１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２３】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる過剰増殖性障害（ｈｙｐｅｒ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置法。
【請求項２４】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を投与するこ
とを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項２５】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項３に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項２６】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項４に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項２７】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項５に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項２８】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項６に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項２９】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項７に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項３０】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項８に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項３１】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項９に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項３２】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項１０に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項３３】
処置が必要な哺乳動物に、製薬学的に有効な量の請求項１１に記載の化合物を投与することを含んでなる、過剰増殖性障害の処置法。
【請求項３４】
過剰増殖性障害が、充実性腫瘍、リンパ腫、肉腫および白血病から選択される、請求項２３、請求項２４、請求項２５、請求項２６、請求項２７、請求項２８、請求項２９、請求項３０、請求項３１、請求項３２および請求項３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
障害が充実性腫瘍から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
腫瘍が胸部、生殖器、気道、脳、頭部、首、造血組織、消化管および尿路の癌から選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
障害が胸部、前立腺、卵巣、肺、結腸、頭部、首および造血組織の癌から選択される請求項３６に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５２３７２２（Ｐ２００６−５２３７２２Ａ）
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１３１１５（Ｐ２００６−５１３１１５）
【出願日】平成１６年４月１６日（２００４．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１９９０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９４３７６
【国際公開日】平成１６年１１月４日（２００４．１１．４）
【出願人】（５０３２１１５９６）バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン (46)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月１６日（２００４．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１９９０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９４３７６
【国際公開日】平成１６年１１月４日（２００４．１１．４）
【出願人】（５０３２１１５９６）バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン (46)
【Ｆターム（参考）】
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