高機能インドリノン系プロテインキナーゼ阻害剤
ヒドロキシカルボキシピロリル−インドリノン誘導体は、プロテインキナーゼの阻害剤としての強化された予想外の薬物特性を有し、プロテインキナーゼ活性異常に関連した疾患、例えば癌の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、ならびにプロテインキナーゼ活性異常に関連した疾患、例えば癌および炎症の治療における前記プロテインキナーゼ阻害剤の使用に関する。より詳細には、本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤として利用することができるヒドロキシルカルボキシピロリル−インドリノン誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、タンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。細胞寿命（例えば、細胞成長、分化、増殖、細胞周期および生存）の多くの態様は、プロテインキナーゼ活性に依存する。さらに、プロテインキナーゼ活性異常が、癌および炎症などの疾患の宿主に関係していた。故に、相当な努力が、プロテインキナーゼ活性を修飾する(modulate)方法の特定に向けられてきた。特に、プロテインキナーゼ阻害剤として作用する小分子を特定するために多くの試みが成されてきた。
【０００３】
幾つかのピロリル−インドリノン誘導体が、プロテインキナーゼの阻害剤として卓越した活性を見せている（Ｌａｒｉｄ ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ Ｊ．１６，６８１，２００２；Ｓｍｏｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，９７，１４１３，２００１；Ｍｅｎｄｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９，３２７，２００３；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６，１１１６，２００３）。これらの化合物の臨床的な有用性には期待がもたれているが、水溶解度および／または他の薬物特性が比較的劣るため疑問視されている部分もある。必要とされるのは、阻害活性と向上した薬物特性の両方を有する類の変性ピロリル−インドリノン誘導体である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ヒドロキシカルボキシピロリル−インドリノン誘導体およびプロテインキナーゼの阻害剤としてのそれらの使用に関する。ヒドロキシカルボキシピロリル−インドリノン誘導体が、プロテインキナーゼ阻害活性を有する既知のピロリル−インドリノン誘導体以上にこの類の化合物を有利に目立たせる、向上した、予想外の薬物特性を有することを本明細書において開示する。ヒドロキシカルボキシピロリル−インドリノン誘導体が、プロテインキナーゼ活性異常に関連した疾患、例えば癌の治療に有用であることも、本明細書において開示する。
【０００５】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：
【化１】
により表される化合物に関する。式Ｉにおいて、Ｒ1は、水素、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、シアノ、置換または非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールからなる群より選択され、Ｒ2は、水素、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ8）アルコキシアルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールアミノからなる群より選択され、Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）ヘテロアリール、およびアミドからなる群より選択され、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群より独立して選択され、各Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択され、Ｒ8は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）Ｏ−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）Ｏ−シクロアルキル、およびＮＲ9Ｒ10からなる群より選択され、この場合のＲ9およびＲ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルリン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル硫酸、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキルカルボン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミド、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ8）アリール、（Ｃ5〜Ｃ8）ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルカルボン酸からなる群より独立して選択されるか、Ｒ9およびＲ10はＮと一緒に、非置換であるか、ヒドロキシル、ケトン、エーテルおよびカルボン酸の１つ以上で置換されている（Ｃ5〜Ｃ8）複素環を形成し、ならびにｎおよびｍは、独立して、０、１、２または３であり、ｐは、１、２または３である。あるいは、本発明のこの態様は、式（Ｉ）により表される化合物の薬学的に許容される塩、その互変異性体、その互変異性体の薬学的に許容される塩、またはプロドラッグにも関する。本発明のこの態様の重要な特徴には、Ｒ6とＲ7の間のヒドロキシル部分（単数または複数）およびＲ7とＲ8の間のカルボキシ部分（単数）が挙げられる。これらの重要な特徴が、結合しているピロリル−インドリノン薬理作用団（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）の薬物特性を強化することを本明細書において開示する。本発明のこの態様の好ましい化学種には、以下の構造：
【化２】
により表される化合物が挙げられる。上記構造において、Ｒ2は、水素およびフルオロからなる群より選択される。
【０００６】
上で説明したような本発明のこの第１の態様は、２つのカテゴリーに分けることができる。その第１のカテゴリーは、酸およびエステルを含み、第２のカテゴリーは、アミドを含む。
【０００７】
この第１のカテゴリーの好ましい実施形態の１つは、式（ＩＩ）：
【化３】
により表すことができる。式ＩＩにおいて、Ｒ8aは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルからなる群より選択される。この実施形態の好ましい化学種の中で、Ｒ1およびＲ2は、水素およびフルオロからなる群より独立して選択され，Ｒ3およびＲ4は、メチルであり，Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8aは、水素であり，ならびにｎおよびｍが、独立して、０、１または２である。好ましい化学種には、下記構造：
【化４】
により表される化合物が挙げられる。
【０００８】
この第１のカテゴリーのもう１つの好ましい実施形態は、式（ＩＩＩ）：
【化５】
により表すことができる。式ＩＩＩにおいて、Ｒ8aは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルからなる群より選択される。この実施形態の好ましい化学種の中で、Ｒ1およびＲ2は、水素およびフルオロからなる群より独立して選択され、Ｒ3およびＲ4は、メチルであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8aは、水素であり、ならびにｎおよびｐは、独立して、１または２である。この実施形態の好ましい化学種には、以下の構造：
【化６】
により表される化合物が挙げられる。本発明のこの実施形態の好ましいエナンチオマー種には、以下の構造：
【化７】
により表される化合物が挙げられる。
【０００９】
この第１のカテゴリーのもう１つの好ましい実施形態は、式（ＩＩＩａ）：
【化８】
により表すことができる。式ＩＩＩａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、水素およびフルオロからなる群より独立して選択され、Ｒ3およびＲ4は、メチルであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8aは、水素であり、ならびにｎおよびｐは、２である。この実施形態の中で、各化学種は、酸または環状ラクトンのいずれかとして存在し得、それらが溶液中またはインビボで共存していてもよい。さらに、上の例において、ヒドロキシル基を有する炭素原子における立体化学は、ＲＳ、ＲまたはＳのいずれかである。好ましい立体化学は、Ｒである。
【００１０】
この第１のカテゴリーの上記好ましい実施形態の代替は、式（ＩＩＩｂ）：
【化９】
により表すことができる。式ＩＩＩｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、水素およびフルオロからなる群より独立して選択され、ならびにＲ3およびＲ4は、メチルである。
【００１１】
本発明のこの第１の態様の第２のカテゴリーは、式（ＩＶ）：
【化１０】
（式中、Ｒ8は、ＮＲ9Ｒ10である）
により表される請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグによって、具体的に表される。本発明のこの態様の好ましい実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、水素、ハロ、シアノからなる群より独立して選択され、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6））アルキルであり、Ｒ7は、水素またはヒドロキシルであり、ｎおよびｐは、独立して、１または２であり、ｍは、０または１であり、ならびにＲ9およびＲ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルリン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル硫酸、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキルカルボン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミド、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ8）アリール、（Ｃ5〜Ｃ8）ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルカルボン酸からなる群より選択されるか、Ｒ9およびＲ10はＮと一緒に、非置換であるか、ヒドロキシル、ケトン、エーテルおよびカルボン酸の１つ以上で置換されている（Ｃ5〜Ｃ8）複素環を形成する。Ｒ9およびＲ10の好ましい例には、以下のラジカルおよびジラジカルが挙げられる：
【化１１】
【００１２】
この実施形態の好ましい化学種は、以下の構造：
【化１２】
により表される群から選択することができる。本発明のこの実施形態のさらなる好ましい化学種は、以下の構造：
【化１３】
により表される群から選択することができる。本発明のこの実施形態のさらなる好ましい化学種は、以下の構造：
【化１４】
（式中、ｎは、０、１または２である）
により表される群から選択することができる。本発明のこの実施形態のさらなる好ましい化学種は、以下の構造：
【化１５】
により表される群から選択することができる。本発明のこの実施形態のさらなる好ましい化学種は、以下の構造：
【化１６】
により表される群から選択することができる。本発明のこの実施形態のさらなる好ましい化学種は、以下の構造：
【化１７】
により表される群から選択することができる。本発明のこの実施形態のさらなる好ましい化学種は、以下の構造：
【化１８】
により表される群から選択することができる。本発明のこの実施形態のさらなる好ましい化学種は、以下の構造：
【化１９】
（式中、Ｒ2は、水素およびフルオロからなる群より選択され、Ｒ8は、以下の構造：
【化２０】
により表されるラジカルからなる群より選択される）
により表される群から選択することができる。
【００１３】
上のカテゴリーまたは実施形態のいずれに対しても、他の上記実施形態または化学種のいずれか１つ以上をそうしたカテゴリーまたは実施形態から排除できるという条件(provisios)を適用することができる。
【００１４】
本発明のもう１つの態様は、本発明の第１の態様の化合物または塩でプロテインキナーゼの触媒活性を修飾するための方法に関する。好ましいやり方では、プロテインキナーゼは、ＶＥＧＦ受容体およびＰＤＧＦ受容体からなる群より選択される。
【００１５】
有用性：
本発明は、ＶＥＧＦＲおよび／またはＰＤＧＦＲ（しかし、これらに限定されない）のプロテインキナーゼ活性を調節および／または修飾することができる化合物を提供する。従って、本発明は、これらのキナーゼの異常機能化に関連した疾患の治療への治療アプローチを提供する。こうした疾患には、固形腫瘍、例えばグリア芽細胞種、黒色腫、およびカポジ肉腫、並びに卵巣癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌および類表皮癌が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲ阻害剤は、再狭窄および糖尿病性網膜症の治療においても使用できる。
【００１６】
さらに、本発明は、ＶＥＧＦ受容体および／またはＰＤＧＦ受容体を含む経路をはじめとする、受容体媒介経路による脈管形成および血管形成の阻害に関する。従って、本発明は、癌および無制御な血管形成を伴う他の疾病の治療への治療アプローチを提供する。
【００１７】
化合物の合成：
本発明の化合物は、出版物に掲載されている一般手順（例えば、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：１１１６−１１９）により合成することができる。しかし、以下の中間体は、本発明の化合物に特有なものであり、上述の一般手順においてそれらのそれぞれの対応物の代わりに使用することができる：４，５−ジフルオロ−オキシインドール、（４Ｒ，６Ｒ）−ｔ−ブチル−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシへキサン酸ｔ−ブチル、および４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸。これらの中間体は、商業的供給業者（例えば、ニュージャージー州、フェアローンのＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、または日本の株式会社カネカ（Ｋａｎｅｋａ Ｃｏｒｐ．））から購入することができる。上述の一般手順からのもう１つのバリエーションは、（４Ｒ，６Ｒ）−ｔ−ブチル−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートを使用する１／１ａおよび２／２ａの合成において、その最終生成物から保護基を除去する必要があるものである。上述の一般手順からのさらにもう１つのバリエーションは、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸を使用する３および４の合成において、アミド化の前に酸を保護する必要があり、その保護基を最終生成物から除去する必要があるものである。上述の一般手順からのこれらのバリエーションは、当業者には理解および実施することができる。従って、当業者は、本発明の化合物を合成することができる。
【００１８】
本明細書において説明する化合物は、好ましい実施形態の現下の代表であり、具体例としてのものであり、本発明の範囲に対する制限と解釈されるものではない。本発明の範囲および精神を逸脱することなく、本明細書に開示する本発明に様々な置換および変更を施すことができることは、当業者には容易にわかることであろう。
【実施例】
【００１９】
実施例１：（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛［５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸・ナトリウム塩
【化２１】
表題化合物の合成を図式１にまとめる。第１段階では、文献で知られている同様の化合物の調製（Ｌｉ Ｓｕｎ，Ｃｈｒｉｓ Ｌｉａｎｇ，Ｓｈｅｒｉ Ｓｈｉｒａｚｉａｎ，Ｙｏｎｇ Ｚｈｏｕ，Ｔｏｄｄ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊｅａｎ Ｃｕｉ，Ｊｕｒｉ Ｙ．Ｆｕｋｕｄａ，Ｊｉ−Ｙｕ Ｃｈｕ，Ａｓａａｄ Ｎｅｍａｔａｌｌａ，Ｘｕｅｙａｎ Ｗａｎｇ，Ｈｕｉ Ｃｈｅｎ，Ａｎａｎｄ Ｓｉｓｔｌａ，Ｔｏｎｙ Ｃ．Ｌｕｕ，Ｆｌｏｒａ Ｔａｎｇ，Ｊａｍｅｓ Ｗｅｉ，ａｎｄ Ｃｈｏ Ｔａｎｇ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ５−［５−Ｆｌｕｏｒｏ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌ−（３Ｚ）−ｙｌｉｄｅｎｅｍｅｔｈｙｌ］−２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄ（２−Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）ａｍｉｄｅ，ａ Ｎｏｖｅｌ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ａｎｄ Ｐｌａｔｅｌｅｔ−Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，１１１６〜１１１９）と同様にして、５−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１Ａ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．から購入）を、触媒量のピロリジンの影響下、還流エタノール中で５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸と縮合させて、ピロールカルボン酸１Ｂを収率９２％で得た。
【化２２】
【００２０】
ＤＭＦ中、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドおよびトリエチルアミンで処理することにより、カルボン酸１Ｂとアミン１Ｃ（Ａｃｒｏｓから入手）とのアミドカップリングを行って、クロマトグラフ精製後に１Ｄを収率９６％で得た。その後、アセトニドおよびｔ−ブチルエステル保護基の除去を段階的に行った（Ｈ．Ｊｅｎｄｒａｌｌａ，Ｅ．Ｇｒａｎｚｅｒ，Ｂ．Ｖｏｎ Ｋｅｒｅｋｊａｒｔｏ，Ｒ．Ｋｒａｕｓｅ，Ｕ．Ｓｃｈａｃｈｔ，Ｅ．Ｂａａｄｅｒ，Ｗ．Ｂａｒｔｍａｎｎ，Ｇ．Ｂｅｃｋ，Ａ．Ｂｅｒｇｍａｎｎ，ａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｅｗ ＨＭＧ−ＣｏＡ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．３．Ｌａｃｔｏｎｅｓ ｏｆ ６−ｐｈｅｎｏｘｙ−３，５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２９６２〜２９８３）。先ず、ＴＨＦとエタノールの混合物中のＨＣｌ水溶液で処理することにより、１Ｄのアセトニド保護を除去して中間エステルジオール（示していない）を得、その反応混合物を重炭酸ナトリウムで中和した後、抽出により単離した。その後、この中間体をメタノール中のＮａＯＨ水溶液（１当量）で処理して、その反応混合物を濃縮した後に表題化合物：（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛［５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸・ナトリウム塩を黄色の固体として得た（両段階にわたり収率８７％）。
【００２１】
１Ｂ：５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２３】
の調製。
５−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．８１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．９８ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（６滴）および無水エタノール（１５ｍＬ）の混合物を加熱して３時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、濾過により固体を収集した。それらの固体を７２℃で３０分間、エタノール（１４ｍＬ）とともに攪拌した。その混合物を室温に冷却した。濾過により固体を収集し、エタノール（３ｍＬ）で洗浄し、真空下、５４℃で一晩乾燥させて、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．４ｇ、収率９１．５％）を橙色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６９．４、１６５．７、１５９．６、１５６．５、１４０．７、１３４．６、１３３．３、１２８．９、１２６．８、１２５．９、１２４．７、１１５．５、１１４．２、１１０．９、１１０．０、１０６．３、１０５．９、１４．６、１１．６。
【００２２】
１Ｄ：（４Ｒ，６Ｒ）−［６−（２−｛［５−（フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸・ｔ−ブチルエステル
【化２４】
の調製。
室温でジメチルホルムアミド（１１．６ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．２５ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８８ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）および（４Ｒ，６Ｒ）−［６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン４−イル］−酢酸・ｔ−ブチルエステル（１．３８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０時間攪拌し、その後、シリカゲルパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残分を水（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）および１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で希釈した。その混合物を、塩化メチレン／メタノールの混合物（９／１、２×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を濃縮乾固した。残分をヘプタン／ジエチルエーテル（３／１、６０ｍＬ）で研和した。濾過により固体を収集し、真空下、３４℃で一晩乾燥させて、（４Ｒ，６Ｒ）−［６−（２−｛［５−（フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン４−イル］−酢酸・ｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、９５．６％）を黄色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１４−６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６９．４、１６４．４、１５９．６、１５６．５、１３６．２、１３４．３、１２９．９、１２７．１、１２６．９、１２５．６、１２４．７、１２０．８、１１４．４、１１２．３、１１２．０、１０９．９、１０９．８、１０５．９、１０５．６、９７．９、７９．６、６６．５、６５．９、４２．２、３５．９、３５．８、３５．１、２９．９、２７．７、１９．６、１３．３、１０．５。
【００２３】
１−Ｎａ：（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛［５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸・ナトリウム塩
【化２５】
の調製。
アルゴン雰囲気下、光を排除した状態で、エタノール（１５．２ｍＬ）、ＴＨＦ（７．６ｍＬ）および２Ｎ塩酸（１．７ｍＬ）中の（４Ｒ，６Ｒ）−［６−（２−｛［５−（フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン４−イル］−酢酸・ｔ−ブチルエステル（１．６９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液（水５ｍＬ中、０．２５６ｇのＮａＨＣＯ3）でｐＨ７に中和し、濃縮してエタノールおよびＴＨＦを除去した。残分を水（５０ｍＬ）で希釈し、メチルｔ−ブチルエーテル／メタノールの混合物（９／１、２００ｍＬ）で抽出し、その後、メチルｔ−ブチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固して、（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛［５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸・ｔ−ブチルエステル（１．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）を得た。このエステル（１．５６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３３．４ｍＬ）に溶解し、脱イオン水（８．３ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物を濃縮乾固した。残分をメタノール（６６ｍＬ）に溶解し、その混合物を再び濃縮した。その混合物をイソプロパノール（４０ｍＬ）と研和した。濾過により固体を収集し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下、３４℃で３時間乾燥させて、（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛［５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸・ナトリウム塩（１．２８ｇ、２段階にわたり収率８７．４％）を黄色の固体として得た。融点２５６〜２５８℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．４０（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ１８０．１、１７１．４、１６８．４、１６１．８、１５８．７、１３７．７、１３５．７、１３１．４、１２８．６、１２８．５、１２７．３、１２５．２、１２１．１、１１６．４、１１３．６、１１３．３、１１１．１、１１０．９、１０６．３、１０６．０、６９．１、６８．９、４５．５、４４．９、３７．８、３７．７、１３．４、１０．８。
【００２４】
α−置換基を有する実施例：２−エチル−４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸：
【化２６】
先進中間体４−アミノ−２−エチル−３−ヒドロキシ−酪酸・エチルエステルは、出版物に掲載されている手順（例えば、Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｄｉｅｔｅｒ；Ｃｈｏｗ，Ｈａｋ−Ｆｕｎ；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｆ．Ｗ．；Ｌａｗｓｏｎ，Ｋｅｖｉｎ；Ｓｕｔｔｅｒ，Ｍａｒｉｕｓ Ａ．；ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，１８，５２９２〜５２９３。Ｉｔｏｈ，Ｔｏｓｈｉｙｕｋｉ；Ｔａｋａｇｉ，Ｙｕｍｉｋｏ；Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｔａｍｏｔｓｕ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８９，３０；２９，３８１１〜３８１２）に従って製造することができる。その後の１Ｂとのアミドカップリング、それに続く脱保護により、表題化合物を得ることができる。
【００２５】
実施例２：（３Ｒ，５Ｒ）−７−（｛５−［４，５−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸・ナトリウム塩
【化２７】
表題化合物は、実施例１の調製において説明した手順に従って調製した。この合成では、５−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンの代わりに４，５−ジフルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを実施例１におけるように使用した。ＬＣ−ＭＳ：単一ピークが２５４ｎｍで観察された。ＭＨ+（遊離酸Ｃ23Ｈ25Ｆ2Ｎ3Ｏ6について）：計算値 ４７８、実測値 ４７８。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）；δ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，３Ｈ）。
【００２６】
実施例３：４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール３−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸
【化２８】
表題化合物は、実施例１の調製において説明した手順に従って調製した。この合成では、（４Ｒ，６Ｒ）−［６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン４−イル］−酢酸・ｔ−ブチルエステルの代わりに４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸を実施例１におけるように使用した。ＬＣ−ＭＳ：単一ピークが２５４ｎｍで観察された。ＭＨ+（遊離酸Ｃ20Ｈ20ＦＮ3Ｏ5について）：計算値 ４０２、実測値 ４０２。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）；δ１３．６８（ｓ，１Ｈ）、１１．４０（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ，水のシグナルの中に埋もれている）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【００２７】
実施例４：４−（｛５−［４，５−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸
【化２９】
表題化合物は、実施例１の調製において説明した手順に従って調製した。この合成では、（４Ｒ，６Ｒ）−［６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸・ｔ−ブチルエステルの代わりに４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸を実施例１におけるように使用した。ＬＣ−ＭＳ：単一ピークが２５４ｎｍで観察された。ＭＨ+（遊離酸Ｃ20Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏ5について）：計算値 ４２０、実測値 ４２０。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）；δ１３．５５（ｓ，１Ｈ）、１２．１０（ｓ，１Ｈ）、１１．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｂ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【００２８】
実施例５：（３Ｒ，５Ｓ）−６−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサン酸・ナトリウム塩
【化３０】
（（４Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン４−イル）−酢酸・ｔ−ブチルエステルの調製：トリフリン酸無水物１．４ｍＬ（２．３６ｇ、８．３４５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ジクロロメタン（無水物、５０ｍＬ）中の２，６−ルチジン１．３５ｍＬ（１１．６３ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチル１．９８１ｇ（７．６０９ｍｍｏｌ、株式会社カネカから入手）の溶液に３分かけて滴加した。この混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、その後、アイススラッシュ浴の上に置き、０℃で４５分間攪拌した。得られたピンク色の混合物をメタノール中のアンモニアの氷冷溶液（７Ｍ溶液、２００ｍＬ）に移し入れた。この混合物を周囲温度の水浴上に置き、室温で６時間攪拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残分をエーテル（２００ｍＬ）と炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬの水中、６ｇ）とで分配し、水性相をエーテル（１５０ｍＬ）で再抽出した。併せた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。その粗生成物を、シリカゲル（１２５）のカラムを用いてクロロホルム−メタノール−濃アンモニア水溶液１００：１０：１（ｖ／ｖ）（１．５Ｌ）の混合物で溶離することにより精製して、Ｙ＝１．７７７ｇ（９０％）の無色液体、（（４Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸・ｔ−ブチルエステルを得た。
1Ｈ（dＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：４．１６７（ｍ，１Ｈ）、３．７４１（ｍ，１Ｈ）、２．４８４（ｍ，２Ｈ）、２．３８４（ｄｄＡＢ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０１（ｄｄＡＢ，Ｊ＝１５Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７３（ｓ，９Ｈ）、１．３６３（ｓ，３Ｈ）、１．２５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．２２３（ｓ，３Ｈ）。
【００２９】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサン酸・ナトリウム塩の調製：
５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・１−オキシ−７−アザベンズトリアゾールエステル４１９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ、米国特許第６，６５３，３０８号に従って調製）を無水ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に懸濁させ、そのスラリーに無水ＤＭＡｃ（７ｍＬ）中の（（４Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸・ｔ−ブチルエステル３１０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１７５ｕＬ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温で２０分間攪拌した。得られた均質混合物を高真空（０．５Ｔｏｒｒ、４５℃）で蒸発させ、残分をメタノール１０ｍＬに吸収させ、２分間、超音波処理し、その後、５℃で３時間放置して結晶化させた。沈殿した中間体（アセトニド−ｔＢｕエステル）を濾過により収集し、氷冷メタノールで洗浄し、高真空で乾燥させた。この中間体（４８５ｍｇの黄橙色結晶質固体、８９．５％ｔｈ．）をニート（ｎｅａｔ）ＴＦＡ２０ｍＬに溶解し、得られた溶液を室温で１５分間保持し、その後、蒸発させた。残分を高真空で１日間、乾燥させた。残分を、（１５分間、攪拌しながら）メタノール１００ｍＬとＴＨＦ１００ｍＬの混合物に溶解した。４０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨを添加し、その混合物を室温で３０分間保持した。この混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。その混合物を回転蒸発で有機溶媒を除去し、少量に濃縮して、沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、吸引により乾燥させ、その後、高真空で乾燥させた。この沈殿（約５％の対応するラクトンを伴う遊離酸からなる）を、３分間、攪拌および穏やかに加熱して還流させながら、メタノール（２００ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（０．９６ｍＬ）の混合物に溶解した。その混合物を室温でさらに１５分間攪拌し、その後、ＣＯ2（気体）で飽和させ、蒸発乾固させ、高真空で乾燥させて、Ｙ＝３７６．５ｍｇ（９０％）の橙色の固体、（３Ｒ，５Ｓ）−６−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサン酸・ナトリウム塩を得た。
ＬＣ／ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４４６（Ｍ＋１）
1Ｈ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：６．６５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９４（ｍ，２Ｈ）、６．２９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５５（ｍ，１Ｈ）、３．８９１（ｍ，１Ｈ）、３．４０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２９（ｄｄＡＢ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２９（ｄｄＡＢ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８２（ｍ，２Ｈ）
【００３０】
実施例６〜８
実施例３および４のアミドの合成についての一般手順を下の図式２に示す：
【化３１】
【００３１】
対応するアミン（０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物６Ａ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を２５℃で一晩攪拌した後、ＤＭＦを減圧下での蒸発により除去した。得られた残分を酢酸エチル（２００ｍＬ）に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ3（３×）およびブライン（３×）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。酢酸エチルを真空下で除去して粗製材料を得た。この粗製材料を分取ＨＰＬＣに付して最終生成物６Ｂを得、その後、それをＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲ分光分析により特性付けした。
【００３２】
実施例６：５−［４，５−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・（２−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−アミド。
【化３２】
分取ＨＰＬＣにより７０ｍｇの表題化合物（７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ24Ｈ26Ｆ2Ｎ4Ｏ5について）：計算値 ４８９、実測値 ４８９。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．５５（ｓ，１Ｈ）、１１．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．６０（ｍ，１２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【００３３】
実施例７：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・（２−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−アミド
【化３３】
分取ＨＰＬＣにより５０ｍｇの表題化合物（５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ5について）：計算値 ４７１、実測値 ４７１。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，５Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【００３４】
実施例８：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・［２−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−アミド
【化３４】
分取ＨＰＬＣにより５５ｍｇの表題化合物（５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ25Ｈ30ＦＮ5Ｏ4について）：計算値 ４８４、実測値 ４８４。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．６５（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ，水のシグナルの中に埋もれている）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【００３５】
実施例９〜１６
実施例１および５のアミドの合成についての一般手順を下の図式３に示す：
【化３５】
【００３６】
方法１：ＥＤＣ（１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物９Ａ（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を２５℃で３時間攪拌した後、対応するアミン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を２５℃で一晩攪拌した。反応が完了していなかった場合にはその溶液を５０℃でもう２、３時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を分取ＨＰＬＣに直接付して最終生成物９Ｂを得、その後、それをＬＣ−ＭＳおよびプロトンＮＭＲ分光分析により特性付けした。
【００３７】
方法２：ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物９Ａ（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を２５℃で５時間攪拌した後（ＬＣ−ＭＳは、モノ−およびジシリルエーテル生成物の混合物が形成されたことを示した）、その溶液にＥＤＣ（１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６ｍｍｏｌ）および対応するアミン（０．４ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を２５℃で一晩攪拌し続けた（ＬＣ−ＭＳは、対応するモノ−およびジ−シリルエーテル生成物のアミドの混合物が形成されたことを示した）。減圧下での蒸発により溶媒を除去した後、得られた残分を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ3（３×）およびブライン（３×）で洗浄した。その後、有機溶媒を真空下で蒸発させて粗製シリルエーテルアミド生成物を得た。ＴＨＦ中のこの粗製材料の溶液にＴＢＡＦ（３当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。２５℃で３０分間攪拌した後、減圧下でＴＨＦを除去した。残分を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁させ、ブライン（３×）で洗浄した。その後、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残分を分取ＨＰＬＣに直接付して最終生成物９Ｂを得、その後、これをＬＣ−ＭＳおよびプロトンＮＭＲ分光分析により特性付けした。
【００３８】
実施例９：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・（（３Ｒ，５Ｒ）−６−ジメチルカルバモイル−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−アミド
【化３６】
この化合物は、方法２により調製した。分取ＨＰＬＣ後に６５ｍｇの量（６４％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ25Ｈ31ＦＮ4Ｏ5について）：計算値 ４８７、実測値 ４８７。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，３Ｈ）。
【００３９】
実施例１０：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−オキソ−７−ピロリジン−１−イル−ヘプチル）−アミド
【化３７】
この化合物は、方法１により調製した。分取ＨＰＬＣ後に５５ｍｇの量（６１％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ27Ｈ33ＦＮ4Ｏ5について）：計算値 ５１３、実測値 ５１３。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．６６（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，３Ｈ）。
【００４０】
実施例１１：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−７−オキソ−ヘプチル）−アミド
【化３８】
この化合物は、方法２により調製した。分取ＨＰＬＣ後に７２ｍｇの量（６６％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ27Ｈ33ＦＮ4Ｏ6について）：計算値 ５２９、実測値 ５２９。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｂ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，５Ｈ）、３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．４２−３．２４ （ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，３Ｈ）。
【００４１】
実施例１２：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−オキソ−ヘプチル］−アミド
【化３９】
この化合物は、方法２により調製した。分取ＨＰＬＣ後に３０ｍｇの量（２７％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ28Ｈ36ＦＮ5Ｏ5について）：計算値 ５４２、実測値 ５４２。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｂ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，３Ｈ）。
【００４２】
実施例１３：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・（（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−ヘキシル）−アミド
【化４０】
この化合物は、方法１により調製した。分取ＨＰＬＣ後に６６ｍｇの量（５４％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ24Ｈ29ＦＮ4Ｏ5について）：計算値 ４７３、実測値 ４７３。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）。
【００４３】
実施例１４：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・［（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−オキソ−ヘキシル］−アミド
【化４１】
この化合物は、方法２により調製した。分取ＨＰＬＣ後に９７ｍｇの量（７５％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ27Ｈ34ＦＮ5Ｏ5について）：計算値 ５２８、実測値 ５２８。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【００４４】
実施例１５：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・（（３Ｒ，５Ｒ）−６−エチルカルバモイル−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−アミド
【化４２】
この化合物は、方法２により調製した。分取ＨＰＬＣ後に４０ｍｇの量（４０％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ25Ｈ31ＦＮ4Ｏ5について）：計算値 ４８７、実測値 ４８７。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【００４５】
実施例１６：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・（（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−モルホリン−４−イル−７−オキソ−ヘプチル）−アミド
【化４３】
この化合物は、方法２により調製した。分取ＨＰＬＣ後に８７ｍｇの量（６９％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ26Ｈ31ＦＮ4Ｏ6について）：計算値 ５１５、実測値 ５１５。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，９Ｈ）、３．２５（ｍ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）。
【００４６】
実施例１７：実施例１のさらに別のアミドの例
当業者は、上の手順および／または既知手順に従って以下の実施例１７ａ〜ｆを製造することができる。
【化４４】
【００４７】
実施例１８：実施例３のさらに別のアミドの例
当業者は、上の手順および／または既知手順に従って以下の実施例１８ａ〜ｆを製造することができる。
【化４５】
【００４８】
実施例１９：実施例５のさらに別のアミドの例
当業者は、上の手順および／または既知手順に従って以下の実施例１９ａ〜ｄを製造することができる。
【化４６】
【００４９】
本明細書において説明する化合物は、好ましい実施形態の現下の代表であり、具体例としてのものであり、本発明の範囲を限定することを意図としない。本発明の範囲および精神を逸脱することなく、本明細書に開示する本発明に様々な置換および変更を施し得ることは、当業者には容易にわかることであろう。
【００５０】
実施例２０〜２６９
実施例１〜５のアミドの、なおさらなる例を下の表に示す。
【化４７】
【００５１】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００５２】
上の表中のＲ2は、以下のラジカルから選択される：
【化４８】
【化４９】
【００５３】
当業者は、上の手順および／または既知手順に従って、これらのアミドの例２０〜２６９を製造することができる。
【００５４】
細胞アッセイ：ＨＵＶＥＣ：ＶＥＧＦ誘発増殖
ＨＵＶＥＣ細胞のＶＥＧＦ誘発増殖における細胞活性について、化合物をアッセイした。ＨＵＶＥＣ細胞（Ｃａｍｂｒｅｘ、ＣＣ−２５１７）は、ＥＧＭ（Ｃａｍｂｒｅｘ、ＣＣ−３１２４）中に、３７℃および５％ＣＯ2で維持した。ＨＵＶＥＣ細胞をＥＧＭ中、細胞数５０００／ウエル（９６ウエルプレート）の密度でプレーティングした。細胞付着（１時間）後、ＥＧＭ培地をＥＢＭ（Ｃａｍｂｒｅｘ、ＣＣ−３１２９）＋０．１％ＦＢＳ（ＡＴＴＣ、３０−２０２０）に替え、細胞を３７℃で２０時間インキュベートした。培地をＥＢＭ＋１％ＦＢＳに替え、化合物をＤＭＳＯ中で系列希釈し、細胞に添加して、０〜５，０００ｎＭおよび１％ＤＭＳＯの最終濃度にした。３７℃で１時間プレインキュベーションした後、細胞を１０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ（Ｓｉｇｍａ、Ｖ７２５９）で刺激し、３７℃で４５時間インキュベートした。４時間のＢｒｄＵ ＤＮＡ取り込みにより細胞増殖を測定し、１ＭのＨ2ＳＯ4を使用してその反応を停止させてＥＬＩＳＡ（Ｒｏｃｈｅ ｋｉｔ、１６４７２２２９）によりＢｒｄＵ標識を定量した。吸収は、６９０ｎｍの基準波長を用いて４５０ｎｍで測定した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、ならびにプロテインキナーゼ活性異常に関連した疾患、例えば癌および炎症の治療における前記プロテインキナーゼ阻害剤の使用に関する。より詳細には、本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤として利用することができるヒドロキシルカルボキシピロリル−インドリノン誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、タンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。細胞寿命（例えば、細胞成長、分化、増殖、細胞周期および生存）の多くの態様は、プロテインキナーゼ活性に依存する。さらに、プロテインキナーゼ活性異常が、癌および炎症などの疾患の宿主に関係していた。故に、相当な努力が、プロテインキナーゼ活性を修飾する(modulate)方法の特定に向けられてきた。特に、プロテインキナーゼ阻害剤として作用する小分子を特定するために多くの試みが成されてきた。
【０００３】
幾つかのピロリル−インドリノン誘導体が、プロテインキナーゼの阻害剤として卓越した活性を見せている（Ｌａｒｉｄ ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ Ｊ．１６，６８１，２００２；Ｓｍｏｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，９７，１４１３，２００１；Ｍｅｎｄｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９，３２７，２００３；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６，１１１６，２００３）。これらの化合物の臨床的な有用性には期待がもたれているが、水溶解度および／または他の薬物特性が比較的劣るため疑問視されている部分もある。必要とされるのは、阻害活性と向上した薬物特性の両方を有する類の変性ピロリル−インドリノン誘導体である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ヒドロキシカルボキシピロリル−インドリノン誘導体およびプロテインキナーゼの阻害剤としてのそれらの使用に関する。ヒドロキシカルボキシピロリル−インドリノン誘導体が、プロテインキナーゼ阻害活性を有する既知のピロリル−インドリノン誘導体以上にこの類の化合物を有利に目立たせる、向上した、予想外の薬物特性を有することを本明細書において開示する。ヒドロキシカルボキシピロリル−インドリノン誘導体が、プロテインキナーゼ活性異常に関連した疾患、例えば癌の治療に有用であることも、本明細書において開示する。
【０００５】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：
【化１】
により表される化合物に関する。式Ｉにおいて、Ｒ1は、水素、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、シアノ、置換または非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールからなる群より選択され、Ｒ2は、水素、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ8）アルコキシアルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールアミノからなる群より選択され、Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）ヘテロアリール、およびアミドからなる群より選択され、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群より独立して選択され、各Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択され、Ｒ8は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）Ｏ−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）Ｏ−シクロアルキル、およびＮＲ9Ｒ10からなる群より選択され、この場合のＲ9およびＲ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルリン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル硫酸、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキルカルボン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミド、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ8）アリール、（Ｃ5〜Ｃ8）ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルカルボン酸からなる群より独立して選択されるか、Ｒ9およびＲ10はＮと一緒に、非置換であるか、ヒドロキシル、ケトン、エーテルおよびカルボン酸の１つ以上で置換されている（Ｃ5〜Ｃ8）複素環を形成し、ならびにｎおよびｍは、独立して、０、１、２または３であり、ｐは、１、２または３である。あるいは、本発明のこの態様は、式（Ｉ）により表される化合物の薬学的に許容される塩、その互変異性体、その互変異性体の薬学的に許容される塩、またはプロドラッグにも関する。本発明のこの態様の重要な特徴には、Ｒ6とＲ7の間のヒドロキシル部分（単数または複数）およびＲ7とＲ8の間のカルボキシ部分（単数）が挙げられる。これらの重要な特徴が、結合しているピロリル−インドリノン薬理作用団（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）の薬物特性を強化することを本明細書において開示する。本発明のこの態様の好ましい化学種には、以下の構造：
【化２】
により表される化合物が挙げられる。上記構造において、Ｒ2は、水素およびフルオロからなる群より選択される。
【０００６】
上で説明したような本発明のこの第１の態様は、２つのカテゴリーに分けることができる。その第１のカテゴリーは、酸およびエステルを含み、第２のカテゴリーは、アミドを含む。
【０００７】
この第１のカテゴリーの好ましい実施形態の１つは、式（ＩＩ）：
【化３】
により表すことができる。式ＩＩにおいて、Ｒ8aは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルからなる群より選択される。この実施形態の好ましい化学種の中で、Ｒ1およびＲ2は、水素およびフルオロからなる群より独立して選択され，Ｒ3およびＲ4は、メチルであり，Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8aは、水素であり，ならびにｎおよびｍが、独立して、０、１または２である。好ましい化学種には、下記構造：
【化４】
により表される化合物が挙げられる。
【０００８】
この第１のカテゴリーのもう１つの好ましい実施形態は、式（ＩＩＩ）：
【化５】
により表すことができる。式ＩＩＩにおいて、Ｒ8aは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルからなる群より選択される。この実施形態の好ましい化学種の中で、Ｒ1およびＲ2は、水素およびフルオロからなる群より独立して選択され、Ｒ3およびＲ4は、メチルであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8aは、水素であり、ならびにｎおよびｐは、独立して、１または２である。この実施形態の好ましい化学種には、以下の構造：
【化６】
により表される化合物が挙げられる。本発明のこの実施形態の好ましいエナンチオマー種には、以下の構造：
【化７】
により表される化合物が挙げられる。
【０００９】
この第１のカテゴリーのもう１つの好ましい実施形態は、式（ＩＩＩａ）：
【化８】
により表すことができる。式ＩＩＩａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、水素およびフルオロからなる群より独立して選択され、Ｒ3およびＲ4は、メチルであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8aは、水素であり、ならびにｎおよびｐは、２である。この実施形態の中で、各化学種は、酸または環状ラクトンのいずれかとして存在し得、それらが溶液中またはインビボで共存していてもよい。さらに、上の例において、ヒドロキシル基を有する炭素原子における立体化学は、ＲＳ、ＲまたはＳのいずれかである。好ましい立体化学は、Ｒである。
【００１０】
この第１のカテゴリーの上記好ましい実施形態の代替は、式（ＩＩＩｂ）：
【化９】
により表すことができる。式ＩＩＩｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、水素およびフルオロからなる群より独立して選択され、ならびにＲ3およびＲ4は、メチルである。
【００１１】
本発明のこの第１の態様の第２のカテゴリーは、式（ＩＶ）：
【化１０】
（式中、Ｒ8は、ＮＲ9Ｒ10である）
により表される請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグによって、具体的に表される。本発明のこの態様の好ましい実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、水素、ハロ、シアノからなる群より独立して選択され、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6））アルキルであり、Ｒ7は、水素またはヒドロキシルであり、ｎおよびｐは、独立して、１または２であり、ｍは、０または１であり、ならびにＲ9およびＲ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルリン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル硫酸、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキルカルボン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミド、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ8）アリール、（Ｃ5〜Ｃ8）ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルカルボン酸からなる群より選択されるか、Ｒ9およびＲ10はＮと一緒に、非置換であるか、ヒドロキシル、ケトン、エーテルおよびカルボン酸の１つ以上で置換されている（Ｃ5〜Ｃ8）複素環を形成する。Ｒ9およびＲ10の好ましい例には、以下のラジカルおよびジラジカルが挙げられる：
【化１１】
【００１２】
この実施形態の好ましい化学種は、以下の構造：
【化１２】
により表される群から選択することができる。本発明のこの実施形態のさらなる好ましい化学種は、以下の構造：
【化１３】
により表される群から選択することができる。本発明のこの実施形態のさらなる好ましい化学種は、以下の構造：
【化１４】
（式中、ｎは、０、１または２である）
により表される群から選択することができる。本発明のこの実施形態のさらなる好ましい化学種は、以下の構造：
【化１５】
により表される群から選択することができる。本発明のこの実施形態のさらなる好ましい化学種は、以下の構造：
【化１６】
により表される群から選択することができる。本発明のこの実施形態のさらなる好ましい化学種は、以下の構造：
【化１７】
により表される群から選択することができる。本発明のこの実施形態のさらなる好ましい化学種は、以下の構造：
【化１８】
により表される群から選択することができる。本発明のこの実施形態のさらなる好ましい化学種は、以下の構造：
【化１９】
（式中、Ｒ2は、水素およびフルオロからなる群より選択され、Ｒ8は、以下の構造：
【化２０】
により表されるラジカルからなる群より選択される）
により表される群から選択することができる。
【００１３】
上のカテゴリーまたは実施形態のいずれに対しても、他の上記実施形態または化学種のいずれか１つ以上をそうしたカテゴリーまたは実施形態から排除できるという条件(provisios)を適用することができる。
【００１４】
本発明のもう１つの態様は、本発明の第１の態様の化合物または塩でプロテインキナーゼの触媒活性を修飾するための方法に関する。好ましいやり方では、プロテインキナーゼは、ＶＥＧＦ受容体およびＰＤＧＦ受容体からなる群より選択される。
【００１５】
有用性：
本発明は、ＶＥＧＦＲおよび／またはＰＤＧＦＲ（しかし、これらに限定されない）のプロテインキナーゼ活性を調節および／または修飾することができる化合物を提供する。従って、本発明は、これらのキナーゼの異常機能化に関連した疾患の治療への治療アプローチを提供する。こうした疾患には、固形腫瘍、例えばグリア芽細胞種、黒色腫、およびカポジ肉腫、並びに卵巣癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌および類表皮癌が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲ阻害剤は、再狭窄および糖尿病性網膜症の治療においても使用できる。
【００１６】
さらに、本発明は、ＶＥＧＦ受容体および／またはＰＤＧＦ受容体を含む経路をはじめとする、受容体媒介経路による脈管形成および血管形成の阻害に関する。従って、本発明は、癌および無制御な血管形成を伴う他の疾病の治療への治療アプローチを提供する。
【００１７】
化合物の合成：
本発明の化合物は、出版物に掲載されている一般手順（例えば、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：１１１６−１１９）により合成することができる。しかし、以下の中間体は、本発明の化合物に特有なものであり、上述の一般手順においてそれらのそれぞれの対応物の代わりに使用することができる：４，５−ジフルオロ−オキシインドール、（４Ｒ，６Ｒ）−ｔ−ブチル−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシへキサン酸ｔ−ブチル、および４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸。これらの中間体は、商業的供給業者（例えば、ニュージャージー州、フェアローンのＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、または日本の株式会社カネカ（Ｋａｎｅｋａ Ｃｏｒｐ．））から購入することができる。上述の一般手順からのもう１つのバリエーションは、（４Ｒ，６Ｒ）−ｔ−ブチル−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートを使用する１／１ａおよび２／２ａの合成において、その最終生成物から保護基を除去する必要があるものである。上述の一般手順からのさらにもう１つのバリエーションは、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸を使用する３および４の合成において、アミド化の前に酸を保護する必要があり、その保護基を最終生成物から除去する必要があるものである。上述の一般手順からのこれらのバリエーションは、当業者には理解および実施することができる。従って、当業者は、本発明の化合物を合成することができる。
【００１８】
本明細書において説明する化合物は、好ましい実施形態の現下の代表であり、具体例としてのものであり、本発明の範囲に対する制限と解釈されるものではない。本発明の範囲および精神を逸脱することなく、本明細書に開示する本発明に様々な置換および変更を施すことができることは、当業者には容易にわかることであろう。
【実施例】
【００１９】
実施例１：（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛［５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸・ナトリウム塩
【化２１】
表題化合物の合成を図式１にまとめる。第１段階では、文献で知られている同様の化合物の調製（Ｌｉ Ｓｕｎ，Ｃｈｒｉｓ Ｌｉａｎｇ，Ｓｈｅｒｉ Ｓｈｉｒａｚｉａｎ，Ｙｏｎｇ Ｚｈｏｕ，Ｔｏｄｄ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊｅａｎ Ｃｕｉ，Ｊｕｒｉ Ｙ．Ｆｕｋｕｄａ，Ｊｉ−Ｙｕ Ｃｈｕ，Ａｓａａｄ Ｎｅｍａｔａｌｌａ，Ｘｕｅｙａｎ Ｗａｎｇ，Ｈｕｉ Ｃｈｅｎ，Ａｎａｎｄ Ｓｉｓｔｌａ，Ｔｏｎｙ Ｃ．Ｌｕｕ，Ｆｌｏｒａ Ｔａｎｇ，Ｊａｍｅｓ Ｗｅｉ，ａｎｄ Ｃｈｏ Ｔａｎｇ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ５−［５−Ｆｌｕｏｒｏ−２−ｏｘｏ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌ−（３Ｚ）−ｙｌｉｄｅｎｅｍｅｔｈｙｌ］−２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄ（２−Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）ａｍｉｄｅ，ａ Ｎｏｖｅｌ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ａｎｄ Ｐｌａｔｅｌｅｔ−Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，１１１６〜１１１９）と同様にして、５−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１Ａ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．から購入）を、触媒量のピロリジンの影響下、還流エタノール中で５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸と縮合させて、ピロールカルボン酸１Ｂを収率９２％で得た。
【化２２】
【００２０】
ＤＭＦ中、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドおよびトリエチルアミンで処理することにより、カルボン酸１Ｂとアミン１Ｃ（Ａｃｒｏｓから入手）とのアミドカップリングを行って、クロマトグラフ精製後に１Ｄを収率９６％で得た。その後、アセトニドおよびｔ−ブチルエステル保護基の除去を段階的に行った（Ｈ．Ｊｅｎｄｒａｌｌａ，Ｅ．Ｇｒａｎｚｅｒ，Ｂ．Ｖｏｎ Ｋｅｒｅｋｊａｒｔｏ，Ｒ．Ｋｒａｕｓｅ，Ｕ．Ｓｃｈａｃｈｔ，Ｅ．Ｂａａｄｅｒ，Ｗ．Ｂａｒｔｍａｎｎ，Ｇ．Ｂｅｃｋ，Ａ．Ｂｅｒｇｍａｎｎ，ａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｅｗ ＨＭＧ−ＣｏＡ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．３．Ｌａｃｔｏｎｅｓ ｏｆ ６−ｐｈｅｎｏｘｙ−３，５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２９６２〜２９８３）。先ず、ＴＨＦとエタノールの混合物中のＨＣｌ水溶液で処理することにより、１Ｄのアセトニド保護を除去して中間エステルジオール（示していない）を得、その反応混合物を重炭酸ナトリウムで中和した後、抽出により単離した。その後、この中間体をメタノール中のＮａＯＨ水溶液（１当量）で処理して、その反応混合物を濃縮した後に表題化合物：（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛［５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸・ナトリウム塩を黄色の固体として得た（両段階にわたり収率８７％）。
【００２１】
１Ｂ：５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２３】
の調製。
５−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．８１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．９８ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（６滴）および無水エタノール（１５ｍＬ）の混合物を加熱して３時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、濾過により固体を収集した。それらの固体を７２℃で３０分間、エタノール（１４ｍＬ）とともに攪拌した。その混合物を室温に冷却した。濾過により固体を収集し、エタノール（３ｍＬ）で洗浄し、真空下、５４℃で一晩乾燥させて、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．４ｇ、収率９１．５％）を橙色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６９．４、１６５．７、１５９．６、１５６．５、１４０．７、１３４．６、１３３．３、１２８．９、１２６．８、１２５．９、１２４．７、１１５．５、１１４．２、１１０．９、１１０．０、１０６．３、１０５．９、１４．６、１１．６。
【００２２】
１Ｄ：（４Ｒ，６Ｒ）−［６−（２−｛［５−（フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸・ｔ−ブチルエステル
【化２４】
の調製。
室温でジメチルホルムアミド（１１．６ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．２５ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８８ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）および（４Ｒ，６Ｒ）−［６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン４−イル］−酢酸・ｔ−ブチルエステル（１．３８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０時間攪拌し、その後、シリカゲルパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残分を水（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）および１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で希釈した。その混合物を、塩化メチレン／メタノールの混合物（９／１、２×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を濃縮乾固した。残分をヘプタン／ジエチルエーテル（３／１、６０ｍＬ）で研和した。濾過により固体を収集し、真空下、３４℃で一晩乾燥させて、（４Ｒ，６Ｒ）−［６−（２−｛［５−（フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン４−イル］−酢酸・ｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、９５．６％）を黄色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１４−６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６９．４、１６４．４、１５９．６、１５６．５、１３６．２、１３４．３、１２９．９、１２７．１、１２６．９、１２５．６、１２４．７、１２０．８、１１４．４、１１２．３、１１２．０、１０９．９、１０９．８、１０５．９、１０５．６、９７．９、７９．６、６６．５、６５．９、４２．２、３５．９、３５．８、３５．１、２９．９、２７．７、１９．６、１３．３、１０．５。
【００２３】
１−Ｎａ：（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛［５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸・ナトリウム塩
【化２５】
の調製。
アルゴン雰囲気下、光を排除した状態で、エタノール（１５．２ｍＬ）、ＴＨＦ（７．６ｍＬ）および２Ｎ塩酸（１．７ｍＬ）中の（４Ｒ，６Ｒ）−［６−（２−｛［５−（フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン４−イル］−酢酸・ｔ−ブチルエステル（１．６９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液（水５ｍＬ中、０．２５６ｇのＮａＨＣＯ3）でｐＨ７に中和し、濃縮してエタノールおよびＴＨＦを除去した。残分を水（５０ｍＬ）で希釈し、メチルｔ−ブチルエーテル／メタノールの混合物（９／１、２００ｍＬ）で抽出し、その後、メチルｔ−ブチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固して、（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛［５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸・ｔ−ブチルエステル（１．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）を得た。このエステル（１．５６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３３．４ｍＬ）に溶解し、脱イオン水（８．３ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物を濃縮乾固した。残分をメタノール（６６ｍＬ）に溶解し、その混合物を再び濃縮した。その混合物をイソプロパノール（４０ｍＬ）と研和した。濾過により固体を収集し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下、３４℃で３時間乾燥させて、（３Ｒ，５Ｒ）−７−｛［５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸・ナトリウム塩（１．２８ｇ、２段階にわたり収率８７．４％）を黄色の固体として得た。融点２５６〜２５８℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．４０（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ１８０．１、１７１．４、１６８．４、１６１．８、１５８．７、１３７．７、１３５．７、１３１．４、１２８．６、１２８．５、１２７．３、１２５．２、１２１．１、１１６．４、１１３．６、１１３．３、１１１．１、１１０．９、１０６．３、１０６．０、６９．１、６８．９、４５．５、４４．９、３７．８、３７．７、１３．４、１０．８。
【００２４】
α−置換基を有する実施例：２−エチル−４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸：
【化２６】
先進中間体４−アミノ−２−エチル−３−ヒドロキシ−酪酸・エチルエステルは、出版物に掲載されている手順（例えば、Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｄｉｅｔｅｒ；Ｃｈｏｗ，Ｈａｋ−Ｆｕｎ；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｆ．Ｗ．；Ｌａｗｓｏｎ，Ｋｅｖｉｎ；Ｓｕｔｔｅｒ，Ｍａｒｉｕｓ Ａ．；ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，１８，５２９２〜５２９３。Ｉｔｏｈ，Ｔｏｓｈｉｙｕｋｉ；Ｔａｋａｇｉ，Ｙｕｍｉｋｏ；Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｔａｍｏｔｓｕ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８９，３０；２９，３８１１〜３８１２）に従って製造することができる。その後の１Ｂとのアミドカップリング、それに続く脱保護により、表題化合物を得ることができる。
【００２５】
実施例２：（３Ｒ，５Ｒ）−７−（｛５−［４，５−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸・ナトリウム塩
【化２７】
表題化合物は、実施例１の調製において説明した手順に従って調製した。この合成では、５−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンの代わりに４，５−ジフルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを実施例１におけるように使用した。ＬＣ−ＭＳ：単一ピークが２５４ｎｍで観察された。ＭＨ+（遊離酸Ｃ23Ｈ25Ｆ2Ｎ3Ｏ6について）：計算値 ４７８、実測値 ４７８。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）；δ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，３Ｈ）。
【００２６】
実施例３：４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール３−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸
【化２８】
表題化合物は、実施例１の調製において説明した手順に従って調製した。この合成では、（４Ｒ，６Ｒ）−［６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン４−イル］−酢酸・ｔ−ブチルエステルの代わりに４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸を実施例１におけるように使用した。ＬＣ−ＭＳ：単一ピークが２５４ｎｍで観察された。ＭＨ+（遊離酸Ｃ20Ｈ20ＦＮ3Ｏ5について）：計算値 ４０２、実測値 ４０２。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）；δ１３．６８（ｓ，１Ｈ）、１１．４０（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ，水のシグナルの中に埋もれている）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【００２７】
実施例４：４−（｛５−［４，５−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸
【化２９】
表題化合物は、実施例１の調製において説明した手順に従って調製した。この合成では、（４Ｒ，６Ｒ）−［６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸・ｔ−ブチルエステルの代わりに４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸を実施例１におけるように使用した。ＬＣ−ＭＳ：単一ピークが２５４ｎｍで観察された。ＭＨ+（遊離酸Ｃ20Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏ5について）：計算値 ４２０、実測値 ４２０。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）；δ１３．５５（ｓ，１Ｈ）、１２．１０（ｓ，１Ｈ）、１１．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｂ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【００２８】
実施例５：（３Ｒ，５Ｓ）−６−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサン酸・ナトリウム塩
【化３０】
（（４Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン４−イル）−酢酸・ｔ−ブチルエステルの調製：トリフリン酸無水物１．４ｍＬ（２．３６ｇ、８．３４５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ジクロロメタン（無水物、５０ｍＬ）中の２，６−ルチジン１．３５ｍＬ（１１．６３ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチル１．９８１ｇ（７．６０９ｍｍｏｌ、株式会社カネカから入手）の溶液に３分かけて滴加した。この混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、その後、アイススラッシュ浴の上に置き、０℃で４５分間攪拌した。得られたピンク色の混合物をメタノール中のアンモニアの氷冷溶液（７Ｍ溶液、２００ｍＬ）に移し入れた。この混合物を周囲温度の水浴上に置き、室温で６時間攪拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残分をエーテル（２００ｍＬ）と炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬの水中、６ｇ）とで分配し、水性相をエーテル（１５０ｍＬ）で再抽出した。併せた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。その粗生成物を、シリカゲル（１２５）のカラムを用いてクロロホルム−メタノール−濃アンモニア水溶液１００：１０：１（ｖ／ｖ）（１．５Ｌ）の混合物で溶離することにより精製して、Ｙ＝１．７７７ｇ（９０％）の無色液体、（（４Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸・ｔ−ブチルエステルを得た。
1Ｈ（dＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：４．１６７（ｍ，１Ｈ）、３．７４１（ｍ，１Ｈ）、２．４８４（ｍ，２Ｈ）、２．３８４（ｄｄＡＢ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０１（ｄｄＡＢ，Ｊ＝１５Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７３（ｓ，９Ｈ）、１．３６３（ｓ，３Ｈ）、１．２５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．２２３（ｓ，３Ｈ）。
【００２９】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサン酸・ナトリウム塩の調製：
５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・１−オキシ−７−アザベンズトリアゾールエステル４１９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ、米国特許第６，６５３，３０８号に従って調製）を無水ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に懸濁させ、そのスラリーに無水ＤＭＡｃ（７ｍＬ）中の（（４Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）−酢酸・ｔ−ブチルエステル３１０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１７５ｕＬ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温で２０分間攪拌した。得られた均質混合物を高真空（０．５Ｔｏｒｒ、４５℃）で蒸発させ、残分をメタノール１０ｍＬに吸収させ、２分間、超音波処理し、その後、５℃で３時間放置して結晶化させた。沈殿した中間体（アセトニド−ｔＢｕエステル）を濾過により収集し、氷冷メタノールで洗浄し、高真空で乾燥させた。この中間体（４８５ｍｇの黄橙色結晶質固体、８９．５％ｔｈ．）をニート（ｎｅａｔ）ＴＦＡ２０ｍＬに溶解し、得られた溶液を室温で１５分間保持し、その後、蒸発させた。残分を高真空で１日間、乾燥させた。残分を、（１５分間、攪拌しながら）メタノール１００ｍＬとＴＨＦ１００ｍＬの混合物に溶解した。４０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨを添加し、その混合物を室温で３０分間保持した。この混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。その混合物を回転蒸発で有機溶媒を除去し、少量に濃縮して、沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、吸引により乾燥させ、その後、高真空で乾燥させた。この沈殿（約５％の対応するラクトンを伴う遊離酸からなる）を、３分間、攪拌および穏やかに加熱して還流させながら、メタノール（２００ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（０．９６ｍＬ）の混合物に溶解した。その混合物を室温でさらに１５分間攪拌し、その後、ＣＯ2（気体）で飽和させ、蒸発乾固させ、高真空で乾燥させて、Ｙ＝３７６．５ｍｇ（９０％）の橙色の固体、（３Ｒ，５Ｓ）−６−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘキサン酸・ナトリウム塩を得た。
ＬＣ／ＭＳ（＋ＥＳＩ）：４４６（Ｍ＋１）
1Ｈ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：６．６５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９４（ｍ，２Ｈ）、６．２９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５５（ｍ，１Ｈ）、３．８９１（ｍ，１Ｈ）、３．４０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２９（ｄｄＡＢ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２９（ｄｄＡＢ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８２（ｍ，２Ｈ）
【００３０】
実施例６〜８
実施例３および４のアミドの合成についての一般手順を下の図式２に示す：
【化３１】
【００３１】
対応するアミン（０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物６Ａ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を２５℃で一晩攪拌した後、ＤＭＦを減圧下での蒸発により除去した。得られた残分を酢酸エチル（２００ｍＬ）に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ3（３×）およびブライン（３×）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。酢酸エチルを真空下で除去して粗製材料を得た。この粗製材料を分取ＨＰＬＣに付して最終生成物６Ｂを得、その後、それをＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲ分光分析により特性付けした。
【００３２】
実施例６：５−［４，５−ジフルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・（２−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−アミド。
【化３２】
分取ＨＰＬＣにより７０ｍｇの表題化合物（７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ24Ｈ26Ｆ2Ｎ4Ｏ5について）：計算値 ４８９、実測値 ４８９。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．５５（ｓ，１Ｈ）、１１．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．６０（ｍ，１２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【００３３】
実施例７：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・（２−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−アミド
【化３３】
分取ＨＰＬＣにより５０ｍｇの表題化合物（５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ5について）：計算値 ４７１、実測値 ４７１。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，５Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【００３４】
実施例８：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・［２−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−アミド
【化３４】
分取ＨＰＬＣにより５５ｍｇの表題化合物（５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ25Ｈ30ＦＮ5Ｏ4について）：計算値 ４８４、実測値 ４８４。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．６５（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ，水のシグナルの中に埋もれている）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【００３５】
実施例９〜１６
実施例１および５のアミドの合成についての一般手順を下の図式３に示す：
【化３５】
【００３６】
方法１：ＥＤＣ（１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物９Ａ（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を２５℃で３時間攪拌した後、対応するアミン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を２５℃で一晩攪拌した。反応が完了していなかった場合にはその溶液を５０℃でもう２、３時間攪拌した。このＤＭＦ溶液を分取ＨＰＬＣに直接付して最終生成物９Ｂを得、その後、それをＬＣ−ＭＳおよびプロトンＮＭＲ分光分析により特性付けした。
【００３７】
方法２：ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物９Ａ（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を２５℃で５時間攪拌した後（ＬＣ−ＭＳは、モノ−およびジシリルエーテル生成物の混合物が形成されたことを示した）、その溶液にＥＤＣ（１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６ｍｍｏｌ）および対応するアミン（０．４ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を２５℃で一晩攪拌し続けた（ＬＣ−ＭＳは、対応するモノ−およびジ−シリルエーテル生成物のアミドの混合物が形成されたことを示した）。減圧下での蒸発により溶媒を除去した後、得られた残分を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ3（３×）およびブライン（３×）で洗浄した。その後、有機溶媒を真空下で蒸発させて粗製シリルエーテルアミド生成物を得た。ＴＨＦ中のこの粗製材料の溶液にＴＢＡＦ（３当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。２５℃で３０分間攪拌した後、減圧下でＴＨＦを除去した。残分を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁させ、ブライン（３×）で洗浄した。その後、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残分を分取ＨＰＬＣに直接付して最終生成物９Ｂを得、その後、これをＬＣ−ＭＳおよびプロトンＮＭＲ分光分析により特性付けした。
【００３８】
実施例９：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・（（３Ｒ，５Ｒ）−６−ジメチルカルバモイル−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−アミド
【化３６】
この化合物は、方法２により調製した。分取ＨＰＬＣ後に６５ｍｇの量（６４％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ25Ｈ31ＦＮ4Ｏ5について）：計算値 ４８７、実測値 ４８７。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，３Ｈ）。
【００３９】
実施例１０：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−オキソ−７−ピロリジン−１−イル−ヘプチル）−アミド
【化３７】
この化合物は、方法１により調製した。分取ＨＰＬＣ後に５５ｍｇの量（６１％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ27Ｈ33ＦＮ4Ｏ5について）：計算値 ５１３、実測値 ５１３。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．６６（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，３Ｈ）。
【００４０】
実施例１１：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−７−オキソ−ヘプチル）−アミド
【化３８】
この化合物は、方法２により調製した。分取ＨＰＬＣ後に７２ｍｇの量（６６％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ27Ｈ33ＦＮ4Ｏ6について）：計算値 ５２９、実測値 ５２９。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｂ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，５Ｈ）、３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．４２−３．２４ （ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，３Ｈ）。
【００４１】
実施例１２：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−オキソ−ヘプチル］−アミド
【化３９】
この化合物は、方法２により調製した。分取ＨＰＬＣ後に３０ｍｇの量（２７％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ28Ｈ36ＦＮ5Ｏ5について）：計算値 ５４２、実測値 ５４２。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｂ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，３Ｈ）。
【００４２】
実施例１３：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・（（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−オキソ−６−ピロリジン−１−イル−ヘキシル）−アミド
【化４０】
この化合物は、方法１により調製した。分取ＨＰＬＣ後に６６ｍｇの量（５４％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ24Ｈ29ＦＮ4Ｏ5について）：計算値 ４７３、実測値 ４７３。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）。
【００４３】
実施例１４：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・［（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−オキソ−ヘキシル］−アミド
【化４１】
この化合物は、方法２により調製した。分取ＨＰＬＣ後に９７ｍｇの量（７５％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ27Ｈ34ＦＮ5Ｏ5について）：計算値 ５２８、実測値 ５２８。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【００４４】
実施例１５：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・（（３Ｒ，５Ｒ）−６−エチルカルバモイル−３，５−ジヒドロキシ−ヘキシル）−アミド
【化４２】
この化合物は、方法２により調製した。分取ＨＰＬＣ後に４０ｍｇの量（４０％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ25Ｈ31ＦＮ4Ｏ5について）：計算値 ４８７、実測値 ４８７。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【００４５】
実施例１６：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸・（（２Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−６−モルホリン−４−イル−７−オキソ−ヘプチル）−アミド
【化４３】
この化合物は、方法２により調製した。分取ＨＰＬＣ後に８７ｍｇの量（６９％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５４ｎｍで単一ピーク、ＭＨ+（Ｃ26Ｈ31ＦＮ4Ｏ6について）：計算値 ５１５、実測値 ５１５。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）；δ１３．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，９Ｈ）、３．２５（ｍ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）。
【００４６】
実施例１７：実施例１のさらに別のアミドの例
当業者は、上の手順および／または既知手順に従って以下の実施例１７ａ〜ｆを製造することができる。
【化４４】
【００４７】
実施例１８：実施例３のさらに別のアミドの例
当業者は、上の手順および／または既知手順に従って以下の実施例１８ａ〜ｆを製造することができる。
【化４５】
【００４８】
実施例１９：実施例５のさらに別のアミドの例
当業者は、上の手順および／または既知手順に従って以下の実施例１９ａ〜ｄを製造することができる。
【化４６】
【００４９】
本明細書において説明する化合物は、好ましい実施形態の現下の代表であり、具体例としてのものであり、本発明の範囲を限定することを意図としない。本発明の範囲および精神を逸脱することなく、本明細書に開示する本発明に様々な置換および変更を施し得ることは、当業者には容易にわかることであろう。
【００５０】
実施例２０〜２６９
実施例１〜５のアミドの、なおさらなる例を下の表に示す。
【化４７】
【００５１】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００５２】
上の表中のＲ2は、以下のラジカルから選択される：
【化４８】
【化４９】
【００５３】
当業者は、上の手順および／または既知手順に従って、これらのアミドの例２０〜２６９を製造することができる。
【００５４】
細胞アッセイ：ＨＵＶＥＣ：ＶＥＧＦ誘発増殖
ＨＵＶＥＣ細胞のＶＥＧＦ誘発増殖における細胞活性について、化合物をアッセイした。ＨＵＶＥＣ細胞（Ｃａｍｂｒｅｘ、ＣＣ−２５１７）は、ＥＧＭ（Ｃａｍｂｒｅｘ、ＣＣ−３１２４）中に、３７℃および５％ＣＯ2で維持した。ＨＵＶＥＣ細胞をＥＧＭ中、細胞数５０００／ウエル（９６ウエルプレート）の密度でプレーティングした。細胞付着（１時間）後、ＥＧＭ培地をＥＢＭ（Ｃａｍｂｒｅｘ、ＣＣ−３１２９）＋０．１％ＦＢＳ（ＡＴＴＣ、３０−２０２０）に替え、細胞を３７℃で２０時間インキュベートした。培地をＥＢＭ＋１％ＦＢＳに替え、化合物をＤＭＳＯ中で系列希釈し、細胞に添加して、０〜５，０００ｎＭおよび１％ＤＭＳＯの最終濃度にした。３７℃で１時間プレインキュベーションした後、細胞を１０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ（Ｓｉｇｍａ、Ｖ７２５９）で刺激し、３７℃で４５時間インキュベートした。４時間のＢｒｄＵ ＤＮＡ取り込みにより細胞増殖を測定し、１ＭのＨ2ＳＯ4を使用してその反応を停止させてＥＬＩＳＡ（Ｒｏｃｈｅ ｋｉｔ、１６４７２２２９）によりＢｒｄＵ標識を定量した。吸収は、６９０ｎｍの基準波長を用いて４５０ｎｍで測定した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ1は、水素、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、シアノ、置換または非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールからなる群より選択され、
Ｒ2は、水素、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ8）アルコキシアルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールアミノからなる群より選択され、
Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）ヘテロアリール、およびアミドからなる群より選択され、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群より独立して選択され、
各Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択され、
Ｒ8は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）Ｏ−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）Ｏ−シクロアルキル、およびＮＲ9Ｒ10からなる群より選択され、この場合のＲ9およびＲ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルリン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル硫酸、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキルカルボン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミド、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ8）アリール、（Ｃ5〜Ｃ8）ヘテロアリール、および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルカルボン酸からなる群より独立して選択されるか、またはＲ9およびＲ10はＮと一緒に、非置換の（Ｃ5〜Ｃ8）複素環または、ヒドロキシル、ケトン、エーテルおよびカルボン酸の１つ以上で置換されている（Ｃ5〜Ｃ8）複素環を形成し、
ｎおよびｍは、独立して、０、１、２または３であり、
ｐは、１、２または３である。）
により表される化合物または薬学的に許容される塩、その互変異性体、その互変異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
以下の構造：
【化２】
（式中、Ｒ2は、水素およびフルオロからなる群より選択される。）
により表される群から選択される、請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項３】
以下の構造：
【化３】
により表される、請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化４】
（式中、Ｒ8aは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルからなる群より選択される。）
により表される、請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が、水素およびフルオロからなる群より独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4が、メチルであり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8aが、水素であり、
ｎおよびｍが、独立して、０、１または２である、
請求項４に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項６】
【化５】
からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項７】
以下の構造：
【化６】
により表される、請求項５に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項８】
以下の構造：
【化７】
により表される、請求項５に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）：
【化８】
（式中、Ｒ8aは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルからなる群より選択される。）
により表される、請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ1およびＲ2が、水素およびフルオロからなる群より独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4が、メチルであり、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ8aが、水素であり、
ｎおよびｐが、独立して、１または２である、
請求項９に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１１】
【化９】
からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１２】
以下の構造：
【化１０】
により表される、請求項１０に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１３】
以下の構造：
【化１１】
により表される、請求項１０に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１４】
以下の構造：
【化１２】
により表される、請求項１０に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１５】
式（ＩＩＩａ）：
【化１３】
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素およびフルオロからなる群より独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4は、メチルであり、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ8aは、水素であり、
ｎおよびｐは、２である。）
により表される、請求項９に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１６】
式（ＩＩＩｂ）：
【化１４】
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素およびフルオロからなる群より独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4は、メチルである。）
により表される、請求項１５に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１７】
式（ＩＶ）：
【化１５】
（式中、Ｒ8は、ＮＲ9Ｒ10である。）
により表される、請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ1およびＲ2が、水素、ハロ、シアノからなる群より独立して選択され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ7が、水素またはヒドロキシルであり、
ｎおよびｐが、独立して、１または２であり、
ｍが、０または１であり、
Ｒ9およびＲ10が、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルリン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル硫酸、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキルカルボン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミド、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ8）アリール、（Ｃ5〜Ｃ8）ヘテロアリール、および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルカルボン酸からなる群より選択されるか、またはＲ9およびＲ10がＮと一緒に、非置換の（Ｃ5〜Ｃ8）複素環、またはヒドロキシル、ケトン、エーテルおよびカルボン酸の１つ以上で置換されている（Ｃ5〜Ｃ8）複素環を形成する、
請求項１７に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１９】
以下の構造：
【化１６】
により表される群から選択される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２０】
以下の構造：
【化１７】
により表される群から選択される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２１】
以下の構造：
【化１８】
により表される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２２】
以下の構造：
【化１９】
により表される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２３】
以下の構造：
【化２０】
により表される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２４】
以下の構造：
【化２１】
（式中、ｎは０、１または２である。）
により表される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２５】
以下の構造：
【化２２】
により表される群から選択される、請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２６】
以下の構造：
【化２３】
により表される群から選択される、請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２７】
以下の構造：
【化２４】
により表される群から選択される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２８】
以下の構造：
【化２５】
により表される群から選択される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２９】
以下の構造：
【化２６】
（式中、
Ｒ2は、水素およびフルオロからなる群より選択され、
Ｒ8は、下記構造：
【化２７】
により表されるラジカルからなる群より選択される。）
により表される群から選択される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項３０】
以下の条件：
請求項２に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項３に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項４に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項５に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項６に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項７に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項９に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１０に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１１に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１２に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１３に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１５に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１６に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１７に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１９に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２０に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２１に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２２に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２３に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２５に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２６に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２７に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２９に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項３０に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、
を伴う、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または塩でプロテインキナーゼの触媒活性を修飾するための方法。
【請求項３２】
前記プロテインキナーゼが、ＶＥＧＦ受容体およびＰＤＧＦ受容体からなる群より選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ1は、水素、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、スルホンアミド、シアノ、置換または非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールからなる群より選択され、
Ｒ2は、水素、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ8）アルコキシアルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールアミノからなる群より選択され、
Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ10）ヘテロアリール、およびアミドからなる群より選択され、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群より独立して選択され、
各Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択され、
Ｒ8は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）Ｏ−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）Ｏ−シクロアルキル、およびＮＲ9Ｒ10からなる群より選択され、この場合のＲ9およびＲ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルリン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル硫酸、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキルカルボン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミド、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ8）アリール、（Ｃ5〜Ｃ8）ヘテロアリール、および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルカルボン酸からなる群より独立して選択されるか、またはＲ9およびＲ10はＮと一緒に、非置換の（Ｃ5〜Ｃ8）複素環または、ヒドロキシル、ケトン、エーテルおよびカルボン酸の１つ以上で置換されている（Ｃ5〜Ｃ8）複素環を形成し、
ｎおよびｍは、独立して、０、１、２または３であり、
ｐは、１、２または３である。）
により表される化合物または薬学的に許容される塩、その互変異性体、その互変異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
以下の構造：
【化２】
（式中、Ｒ2は、水素およびフルオロからなる群より選択される。）
により表される群から選択される、請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項３】
以下の構造：
【化３】
により表される、請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化４】
（式中、Ｒ8aは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルからなる群より選択される。）
により表される、請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が、水素およびフルオロからなる群より独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4が、メチルであり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8aが、水素であり、
ｎおよびｍが、独立して、０、１または２である、
請求項４に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項６】
【化５】
からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項７】
以下の構造：
【化６】
により表される、請求項５に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項８】
以下の構造：
【化７】
により表される、請求項５に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）：
【化８】
（式中、Ｒ8aは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルからなる群より選択される。）
により表される、請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ1およびＲ2が、水素およびフルオロからなる群より独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4が、メチルであり、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ8aが、水素であり、
ｎおよびｐが、独立して、１または２である、
請求項９に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１１】
【化９】
からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１２】
以下の構造：
【化１０】
により表される、請求項１０に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１３】
以下の構造：
【化１１】
により表される、請求項１０に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１４】
以下の構造：
【化１２】
により表される、請求項１０に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１５】
式（ＩＩＩａ）：
【化１３】
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素およびフルオロからなる群より独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4は、メチルであり、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ8aは、水素であり、
ｎおよびｐは、２である。）
により表される、請求項９に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１６】
式（ＩＩＩｂ）：
【化１４】
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素およびフルオロからなる群より独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4は、メチルである。）
により表される、請求項１５に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１７】
式（ＩＶ）：
【化１５】
（式中、Ｒ8は、ＮＲ9Ｒ10である。）
により表される、請求項１に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ1およびＲ2が、水素、ハロ、シアノからなる群より独立して選択され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ7が、水素またはヒドロキシルであり、
ｎおよびｐが、独立して、１または２であり、
ｍが、０または１であり、
Ｒ9およびＲ10が、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ジヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルリン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル硫酸、（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキルカルボン酸、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミド、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ8）アリール、（Ｃ5〜Ｃ8）ヘテロアリール、および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルカルボン酸からなる群より選択されるか、またはＲ9およびＲ10がＮと一緒に、非置換の（Ｃ5〜Ｃ8）複素環、またはヒドロキシル、ケトン、エーテルおよびカルボン酸の１つ以上で置換されている（Ｃ5〜Ｃ8）複素環を形成する、
請求項１７に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項１９】
以下の構造：
【化１６】
により表される群から選択される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２０】
以下の構造：
【化１７】
により表される群から選択される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２１】
以下の構造：
【化１８】
により表される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２２】
以下の構造：
【化１９】
により表される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２３】
以下の構造：
【化２０】
により表される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２４】
以下の構造：
【化２１】
（式中、ｎは０、１または２である。）
により表される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２５】
以下の構造：
【化２２】
により表される群から選択される、請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２６】
以下の構造：
【化２３】
により表される群から選択される、請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２７】
以下の構造：
【化２４】
により表される群から選択される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２８】
以下の構造：
【化２５】
により表される群から選択される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項２９】
以下の構造：
【化２６】
（式中、
Ｒ2は、水素およびフルオロからなる群より選択され、
Ｒ8は、下記構造：
【化２７】
により表されるラジカルからなる群より選択される。）
により表される群から選択される、請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項３０】
以下の条件：
請求項２に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項３に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項４に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項５に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項６に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項７に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項９に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１０に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１１に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１２に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１３に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１４に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１５に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１６に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１７に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項１９に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２０に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２１に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２２に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２３に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２４に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２５に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２６に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２７に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２８に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項２９に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、または
請求項３０に記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグの除外、
を伴う、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物、塩、互変異性体またはプロドラッグ。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または塩でプロテインキナーゼの触媒活性を修飾するための方法。
【請求項３２】
前記プロテインキナーゼが、ＶＥＧＦ受容体およびＰＤＧＦ受容体からなる群より選択される請求項３１に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５１２３５３（Ｐ２００７−５１２３５３Ａ）
【公表日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４１４６２（Ｐ２００６−５４１４６２）
【出願日】平成１６年１１月２６日（２００４．１１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３９７２８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５３６１４
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【出願人】（５０１２４４２２２）ザ スクリプス リサーチ インスティテュート (33)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月２６日（２００４．１１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３９７２８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５３６１４
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【出願人】（５０１２４４２２２）ザ スクリプス リサーチ インスティテュート (33)
【Ｆターム（参考）】
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