高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤
【課題】カルシウム拮抗剤単独投与で見られる反射性頻脈などの副作用を解消し、しかも降圧作用に優れた高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤を提供する。
【解決手段】カルシウム拮抗剤に、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン（一般名：プラトサルタン）、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を組み合わせてなる高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤である。これは、カルシウム拮抗剤と上記のアンジオテンシンII受容体拮抗剤とを配合して組成物にしたものでもよいし、それぞれを容器に収納し単一包装してキットの形態にしてもよい。
【解決手段】カルシウム拮抗剤に、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン（一般名：プラトサルタン）、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を組み合わせてなる高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤である。これは、カルシウム拮抗剤と上記のアンジオテンシンII受容体拮抗剤とを配合して組成物にしたものでもよいし、それぞれを容器に収納し単一包装してキットの形態にしてもよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウム拮抗剤の副作用を軽減させるべく、カルシウム拮抗剤に、特定のアンジオテンシンII受容体拮抗剤を組み合わせた高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウム拮抗剤は、血管を拡張させることにより降圧作用を示し、降圧剤に用いられている。また、アンジオテンシンII受容体拮抗剤は、内因性昇圧作用物質であるアンジオテンシンIIと受容体レベルで拮抗することにより降圧作用を示し、高血圧症の予防又は治療に用いられている。そして、高血圧症の予防又は治療に、アンジオテンシンII受容体拮抗剤とカルシウム拮抗剤とを併用して投与することが提案されている（特許文献１〜３）。また、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン（一般名、プラトサルタン）は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有することが知られている（特許文献４）。しかしながら、このプラトサルタンとカルシウム拮抗剤とを併用することは知られていない。
【特許文献１】特開平３−２７３６２号公報
【特許文献２】特開平５−１３２４６５号公報
【特許文献３】特開平７−５３３７３号公報
【特許文献４】特許第２７０７３９０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、カルシウム拮抗剤投与に見られる反射性頻脈（血圧低下に伴う心拍数増加）の副作用を解消し、しかも降圧作用に優れた高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
カルシウム拮抗剤は降圧作用が優れているが、反射性頻脈の副作用を有する。本発明者等は、高血圧症、心血管系疾患等の予防と治療の重要性に鑑みて、種々研究を重ねた結果、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン及びそのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤が、驚くべきことに、カルシウム拮抗剤の上記の副作用を軽減する作用を有すること、しかもこの組み合わせが優れた血圧降下作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、カルシウム拮抗剤に、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を組み合わせてなる高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤である。
【０００６】
また、本発明は、カルシウム拮抗剤に、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を配合してなる高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤である。
【０００７】
また、本発明は、カルシウム拮抗剤を収納した容器と、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を収納した容器とを単一包装してキットの形態にしてなる高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤である。
【０００８】
上記のカルシウム拮抗剤としては、塩酸エホニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸テロリジン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸フルナリジン、塩酸ベニジピン、塩酸ベラパミル、塩酸マニジピン、シルニジピン、シンナリジン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ニルジピン、ニモジピン、ベシル酸アムロジピン、ペニジピンからなる群から選ばれた少なくとも１種が用いられる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤は、カルシウム拮抗剤に、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を組み合わせて投与することによって、カルシウム拮抗剤単独投与のとき発現する反射性頻脈の副作用を軽減することができる。またこの併用によって優れた血圧降下作用を発揮する。そのため、本発明の予防又は治療剤は、高血圧症又は心血管系疾患、すなわち心臓疾患（狭心症、心不全、心肥大）、血管障害（動脈硬化症、PTCA後再狭窄、末梢性循環障害）、脳疾患（脳溢血、脳梗塞）、腎臓疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎硬化症）の予防又は治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
カルシウム拮抗剤は、カルシウムが細胞の中に入るのを阻止して血管の収縮を防いで降圧作用をなす薬剤である。本発明は、このカルシウム拮抗剤単独投与のとき発現する反射性頻脈の副作用を軽減することを目的とする。本発明で対象となるカルシウム拮抗剤は、例えば、塩酸エホニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸テロリジン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸フルナリジン、塩酸ベニジピン、塩酸ベラパミル、塩酸マニジピン、シルニジピン、シンナリジン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ニルジピン、ニモジピン、ベシル酸アムロジピン、ペニジピンが挙げられる。
【００１１】
カルシウム拮抗剤は、前述したように、投与によって反射性頻脈を発症するという副作用を有する。本発明によれば、カルシウム拮抗剤に、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を組み合わせて投与することによって、カルシウム拮抗剤が有する上記の副作用を軽減できる。なお、後述の比較例１にみるように、この副作用の軽減は、上記以外のアンジオテンシンII受容体拮抗剤、例えばロサルタン、カンデサルタンでは認められない。
【００１２】
本発明で用いる、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オンは、プラトサルタンという一般名で称され、アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する公知の物質（特許文献４）である。本発明においては、プラトサルタンのプロドラッグ、すなわち生体内において代謝されてプラトサルタンに変換される化合物もアンジオテンシンII受容体拮抗剤に用いられる。また、プラトサルタンの薬理上許容される塩もアンジオテンシンII受容体拮抗剤に用いられる。
【００１３】
プラトサルタンのプロドラッグを形成する基としては、例えば、分岐してもよいアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、へキシル基、シクロヘキシル基等)、分岐してもよいアルカノイル基（アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基等）、分岐してもよいアルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基等）、メトキシメチル基、メトキシエトキシ基、（５−メチル−２−オキソ１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、メチルピバロエート基等がある。
【００１４】
プラトサルタンの薬理上許容される塩としては、例えば、塩基付加塩は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、ピリジン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリス（ヒドロキシエチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、コリン等が挙げられる。また酸付加塩は、塩酸、臭素水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、こはく酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等が挙げられえる。
【００１５】
本発明の高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤は、カルシウム拮抗剤に、プラトサルタン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を組み合わせたものである。投与にあたっては、カルシウム拮抗剤に上記のアンジオテンシンII受容体拮抗剤を配合し、この配合した状態で投与してもよい。またカルシウム拮抗剤を収納した容器と上記のアンジオテンシンII受容体拮抗剤を収納した容器とを単一包装してキットの形態にし、それぞれを同時に投与してもよい。また、それぞれを別々に時間を異にして投与してもよい。
【００１６】
カルシウム拮抗剤及び上記のアンジオテンシンII受容体拮抗剤は、適宜の薬理学的に許容される賦形剤や希釈剤などと混合し、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等の経口剤的に、若しくは坐剤等の非経口的に投与することができる。これらのそれぞれの投与量は、症状、年齢、体重等により異なるが、経口投与の場合には、カルシウム拮抗剤は０．０５〜１０００ｍｇであり、これに対してアンジオテンシンII受容体拮抗剤はプラトサルタンとして１〜５００ｍｇで、１日１回乃至数回症状に応じて投与される。カルシウム拮抗剤と上記のアンジオテンシンII受容体拮抗剤との投与量の比率は大幅に変わり得るが、質量比で１：５００〜５００：１の範囲内が適当である。
【実施例１】
【００１７】
１４週齢の雄性SＨR（Spontaneously hypertensive rat、SPFグレード、生産元：（株）星野試験動物飼育所：高血圧自然発症ラット）を、１週間以上の検疫後、検体に用いた。１６週齢からTail-cuff法による血圧測定の馴化を行ない、投与開始前日の収縮期血圧が均一になるように、検体を４つの群（各群６匹）に群分けした。第１群のコントロール群には、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液を投与した。第２群〜第４群には、被験物質を０．５％ＭＣ溶液に懸濁させた液を投与した。すなわち、ニフェジピン（カルシウム拮抗剤）は３ｍｇ／２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＭＣ溶液を用いて調製し（第２群）、プラトサルタンは３ｍｇ／２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＭＣ溶液を用いて調製し（第３群）、またニフェジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用は（ニフェジピン３ｍｇ＋プラトサルタン３ｍｇ）／２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＭＣ溶液を用いて調製して（第４群：本発明品）投与した。
投与は、それぞれの液を２ｍＬ／ｋｇの割合で１日１回づつ７日間経口で投与した。投与７日目の投与前及び投与２時間後及び５時間後に、Tail-cuff法により血圧及び心拍数を測定した。この群構成、被験物質及びその１日当りの投与量、収縮期血圧の測定値（平均値±標準誤差：ｍｍＨｇ)、心拍数の測定値（平均値±標準誤差：Beats/分）を、それぞれ表１に示す。
【００１８】
【表１】
【００１９】
表１に見るように、ニフェジピン（カルシウム拮抗剤）の単剤投与（第２群）の場合、「投与７日目の投与前」は、収縮期血圧が２１９ｍｍＨｇであるのに対し心拍数が３７１Beats/分、「投与７日目の投与２時間後」は、収縮期血圧が１９４ｍｍＨｇであるのに対し心拍数が４０４Beats/分、「投与７日目の投与５時間後」は、収縮期血圧が２０１ｍｍＨｇであるのに対し心拍数が３７４Beats/分と、投与によって収縮期血圧が下がると、心拍数もそれに応じて大きく増大した。
ところが、ニフェジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとを併用投与した併用群（第４群）の場合は、「投与７日目の投与前」は、収縮期血圧が２０７ｍｍＨｇであるのに対し心拍数が３７０Beats/分、「投与７日目の投与２時間後」は、収縮期血圧が１８７ｍｍＨｇであるのに対し心拍数が３８４Beats/分、「投与７日目の投与５時間後」は、収縮期血圧が１８３ｍｍＨｇであるのに対し心拍数が３７８Beats/分と、併用投与によって、収縮期血圧がニフェジピン（カルシウム拮抗剤）単剤投与のときよりも著しく下がり、その下がった割合に比して、心拍数はニフェジピン（カルシウム拮抗剤）単剤投与のときよりも著しく少なかった。
このように、ニフェジピン（カルシウム拮抗剤）単剤投与による反射頻脈が、プラトサルタンと併用投与することによって著しく改善され、また降圧効果そのものも大きくなる。
【実施例２】
【００２０】
１９週齢の雄性SＨR（Spontaneously hypertensive rat、SPFグレード、生産元：（株）星野試験動物飼育所：高血圧自然発症ラット）を、１週間以上の検疫後に、検体に用いた。２０週齢でエーテル麻酔下に頚部及び頚背部を切開し、右頚動脈に内部をヘパリンで満たしたカテーテルを挿入した。カテーテルの他端は皮下を通して頚背部に導出し、切開部を縫合してプラスチック製の個別ケージ中で個別飼育した。翌日、検体を第１群〜第６群の６つの群（各群６匹）に群分けし、各検体について、頚背部に導出したカテーテルを圧トランスデューサーに接続し、ひずみ圧力アンプを介して血圧を測定してレコーダーに記録した。心拍数は、血圧脈派から心拍数計を用いて算出し、同様にレコーダーに記録した。
【００２１】
第１群のコントロール群には、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液を投与した。第２群〜第６群には、被験物質を０．５％ＭＣ溶液に懸濁させた液を投与した。すなわち、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）、アムロジピン（カルシウム拮抗剤）及びプラトサルタンを、それぞれ３ｍｇ／２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＭＣ溶液を用いて調製し投与した。ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用（第５群：本発明品）は、（３ｍｇニカルジピン＋３ｍｇプラトサルタン）／２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＭＣ溶液を用いて調製して投与した。また、アムロジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用（第６群：本発明品）は、（３ｍｇアムロジピン＋３ｍｇプラトサルタン）／２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＭＣ溶液を用いて調製して投与した。そして、投与１時間後及び投与４時間後のそれぞれの血圧及び心拍数を測定した。群構成、被験物質及び１日当りの投与量、血圧の測定値（平均値±標準誤差：ｍｍＨｇ）及び心拍数の測定値（平均値±標準誤差：Beats／分）をそれぞれ表２に示す。
【００２２】
【表２】
【００２３】
表２によれば、投与１時間後において、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合（第２群）は、血圧が１４０ｍｍＨｇに下がり、そのときの心拍数は４００ Beats／分まで増大している。これに対し、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用投与の場合（第５群：本発明品）は、血圧が１３３ｍｍＨｇまで下がり、しかも心拍数は３５２ Beats／分と少なかった。また、投与４時間後において、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合（第２群）は、血圧が１５１ｍｍＨｇと投与１時間後の血圧より上昇し、心拍数も投与１時間後の４００ Beats／分から３５６ Beats／分に下がっている。一方、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用投与の場合（第５群：本発明品）は、血圧が１３０ｍｍＨｇと投与１時間後の血圧より更に下がっており、心拍数も上がってはいるものの３６２ Beats／分にとどまっている。
【００２４】
このように、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合とニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用投与の場合を対比すると、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合の最も血圧が下がったときの心拍数の増大を、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用投与によって抑え得ることがわかる。また、この併用投与によって、更に血圧が下がっており、その最も血圧が下がったときの心拍数は、単独投与の場合の最も血圧が下がったときの心拍数より少ない。
【００２５】
また、投与１時間後において、アムロジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合（第３群）は、血圧が１５０ｍｍＨｇに下がり、そのときの心拍数は３７９ Beats／分まで増大している。これに対し、アムロジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用投与の場合（第６群：本発明品）は、血圧が１３４ｍｍＨｇまで下がり、しかも心拍数は３２７ Beats／分と少なかった。また、投与４時間後において、アムロジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合（第３群）は、血圧が１３８ｍｍＨｇと投与１時間後の血圧より更により下がり、心拍数も投与１時間後の３７９ Beats／分から３９８ Beats／分に上昇した。一方、アムロジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用投与の場合（第６群：本発明品）は、血圧が１２７ｍｍＨｇと投与１時間後の血圧より更に下がっており、心拍数は３６１ Beats／分になった。
【００２６】
このように、投与１時間後と投与４時間後のいずれの場合も、アムロジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合に比し、アムロジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用投与の場合は、血圧がより下がり、また心拍数も低減した。また、この併用投与によって、単独投与の場合より更に血圧が下がっており、その最も血圧が下がったときの心拍数は、単独投与の場合の最も血圧が下がったときの心拍数より少ない。
【００２７】
〔比較例〕
この比較例は、実施例２の第５群、すなわち、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用において、プラトサルタンに代えて、ロサルタン（アンジオテンシンII受容体拮抗剤）を用いたときの例である。この比較例は次のようにした。
１９週齢の雄性SＨR（Spontaneously hypertensive rat、SPFグレード、生産元：（株）星野試験動物飼育所：高血圧自然発症ラット）を、１週間以上の検疫後に、検体に用いた。２０週齢でエーテル麻酔下に頚部及び頚背部を切開し、右頚動脈に内部をヘパリンで満たしたカテーテルを挿入した。カテーテルの他端は皮下を通して頚背部に導出し、切開部を縫合してプラスチック製の個別ケージ中で個別飼育した。
翌日、検体を第１群〜第６群の６つの群（各群６匹）に群分けし、各検体について、頚背部に導出したカテーテルを圧トランスデューサーに接続し、ひずみ圧力アンプを介して血圧を測定してレコーダーに記録した。心拍数は、血圧脈派から心拍数計を用いて算出し、同様にレコーダーに記録した。
【００２８】
第１群のコントロール群には、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液を投与した。第２群〜第４群には、被験物質を０．５％ＭＣ溶液に懸濁させた液を投与した。すなわち、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）及びロサルタン（アンジオテンシンII受容体拮抗剤）は、それぞれ３ｍｇ／２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＭＣ溶液を用いて調製して投与した。ニカルジピンとロサルタンとの併用は（３ｍｇロサルタン＋３ｍｇニカルジピン）／２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＭＣ溶液を用いて調製して投与した。
そして、投与１時間後及び投与４時間後のそれぞれの血圧及び心拍数を測定した。群構成、被験物質及び１日当りの投与量、血圧の測定値（平均値±標準誤差：ｍｍＨｇ）及び心拍数の測定値（平均値±標準誤差：Beats／分）を、それぞれ表３に示す。
【００２９】
【表３】
【００３０】
表３によると、投与１時間後において、投与１時間後において、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合（第２群）は、血圧が１４０ｍｍＨｇに下がり、そのときの心拍数は４００ Beats／分まで増大している。これに対し、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とロサルタン（アンジオテンシン受容体拮抗剤）との併用投与の場合（第４群）は、血圧が１３７ｍｍＨｇまで下がったが、心拍数は４１４ Beats／分と増大している。また、投与４時間後において、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合（第２群）は、血圧が１５１ｍｍＨｇと投与１時間後の血圧より上昇し、心拍数も投与１時間後の４００ Beats／分から３５６ Beats／分に下がっている。これに比し、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とロサルタン（アンジオテンシン受容体拮抗剤）との併用投与の場合（第４群）は、血圧が投与１時間後の血圧より上昇して１３８ｍｍＨｇになり、心拍数は３０５ Beats／分に減少した。
【００３１】
このように、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とロサルタン（アンジオテンシン受容体拮抗剤）との併用投与の場合は、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合より更に血圧が下がっている。しかし、併用投与の場合の最も血圧が下がったときの心拍数（４１４ Beats／分）は、単独投与の場合の最も血圧が下がったときの心拍数（４００ Beats／分）より多い。すなわち、血圧に関しては併用効果があるが、心拍数については併用効果が認められなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウム拮抗剤の副作用を軽減させるべく、カルシウム拮抗剤に、特定のアンジオテンシンII受容体拮抗剤を組み合わせた高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウム拮抗剤は、血管を拡張させることにより降圧作用を示し、降圧剤に用いられている。また、アンジオテンシンII受容体拮抗剤は、内因性昇圧作用物質であるアンジオテンシンIIと受容体レベルで拮抗することにより降圧作用を示し、高血圧症の予防又は治療に用いられている。そして、高血圧症の予防又は治療に、アンジオテンシンII受容体拮抗剤とカルシウム拮抗剤とを併用して投与することが提案されている（特許文献１〜３）。また、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン（一般名、プラトサルタン）は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有することが知られている（特許文献４）。しかしながら、このプラトサルタンとカルシウム拮抗剤とを併用することは知られていない。
【特許文献１】特開平３−２７３６２号公報
【特許文献２】特開平５−１３２４６５号公報
【特許文献３】特開平７−５３３７３号公報
【特許文献４】特許第２７０７３９０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、カルシウム拮抗剤投与に見られる反射性頻脈（血圧低下に伴う心拍数増加）の副作用を解消し、しかも降圧作用に優れた高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
カルシウム拮抗剤は降圧作用が優れているが、反射性頻脈の副作用を有する。本発明者等は、高血圧症、心血管系疾患等の予防と治療の重要性に鑑みて、種々研究を重ねた結果、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン及びそのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤が、驚くべきことに、カルシウム拮抗剤の上記の副作用を軽減する作用を有すること、しかもこの組み合わせが優れた血圧降下作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、カルシウム拮抗剤に、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を組み合わせてなる高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤である。
【０００６】
また、本発明は、カルシウム拮抗剤に、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を配合してなる高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤である。
【０００７】
また、本発明は、カルシウム拮抗剤を収納した容器と、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を収納した容器とを単一包装してキットの形態にしてなる高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤である。
【０００８】
上記のカルシウム拮抗剤としては、塩酸エホニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸テロリジン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸フルナリジン、塩酸ベニジピン、塩酸ベラパミル、塩酸マニジピン、シルニジピン、シンナリジン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ニルジピン、ニモジピン、ベシル酸アムロジピン、ペニジピンからなる群から選ばれた少なくとも１種が用いられる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤は、カルシウム拮抗剤に、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を組み合わせて投与することによって、カルシウム拮抗剤単独投与のとき発現する反射性頻脈の副作用を軽減することができる。またこの併用によって優れた血圧降下作用を発揮する。そのため、本発明の予防又は治療剤は、高血圧症又は心血管系疾患、すなわち心臓疾患（狭心症、心不全、心肥大）、血管障害（動脈硬化症、PTCA後再狭窄、末梢性循環障害）、脳疾患（脳溢血、脳梗塞）、腎臓疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎硬化症）の予防又は治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
カルシウム拮抗剤は、カルシウムが細胞の中に入るのを阻止して血管の収縮を防いで降圧作用をなす薬剤である。本発明は、このカルシウム拮抗剤単独投与のとき発現する反射性頻脈の副作用を軽減することを目的とする。本発明で対象となるカルシウム拮抗剤は、例えば、塩酸エホニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸テロリジン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸フルナリジン、塩酸ベニジピン、塩酸ベラパミル、塩酸マニジピン、シルニジピン、シンナリジン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ニルジピン、ニモジピン、ベシル酸アムロジピン、ペニジピンが挙げられる。
【００１１】
カルシウム拮抗剤は、前述したように、投与によって反射性頻脈を発症するという副作用を有する。本発明によれば、カルシウム拮抗剤に、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を組み合わせて投与することによって、カルシウム拮抗剤が有する上記の副作用を軽減できる。なお、後述の比較例１にみるように、この副作用の軽減は、上記以外のアンジオテンシンII受容体拮抗剤、例えばロサルタン、カンデサルタンでは認められない。
【００１２】
本発明で用いる、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オンは、プラトサルタンという一般名で称され、アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する公知の物質（特許文献４）である。本発明においては、プラトサルタンのプロドラッグ、すなわち生体内において代謝されてプラトサルタンに変換される化合物もアンジオテンシンII受容体拮抗剤に用いられる。また、プラトサルタンの薬理上許容される塩もアンジオテンシンII受容体拮抗剤に用いられる。
【００１３】
プラトサルタンのプロドラッグを形成する基としては、例えば、分岐してもよいアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、へキシル基、シクロヘキシル基等)、分岐してもよいアルカノイル基（アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基等）、分岐してもよいアルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基等）、メトキシメチル基、メトキシエトキシ基、（５−メチル−２−オキソ１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、メチルピバロエート基等がある。
【００１４】
プラトサルタンの薬理上許容される塩としては、例えば、塩基付加塩は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、ピリジン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリス（ヒドロキシエチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、コリン等が挙げられる。また酸付加塩は、塩酸、臭素水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、こはく酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等が挙げられえる。
【００１５】
本発明の高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤は、カルシウム拮抗剤に、プラトサルタン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を組み合わせたものである。投与にあたっては、カルシウム拮抗剤に上記のアンジオテンシンII受容体拮抗剤を配合し、この配合した状態で投与してもよい。またカルシウム拮抗剤を収納した容器と上記のアンジオテンシンII受容体拮抗剤を収納した容器とを単一包装してキットの形態にし、それぞれを同時に投与してもよい。また、それぞれを別々に時間を異にして投与してもよい。
【００１６】
カルシウム拮抗剤及び上記のアンジオテンシンII受容体拮抗剤は、適宜の薬理学的に許容される賦形剤や希釈剤などと混合し、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等の経口剤的に、若しくは坐剤等の非経口的に投与することができる。これらのそれぞれの投与量は、症状、年齢、体重等により異なるが、経口投与の場合には、カルシウム拮抗剤は０．０５〜１０００ｍｇであり、これに対してアンジオテンシンII受容体拮抗剤はプラトサルタンとして１〜５００ｍｇで、１日１回乃至数回症状に応じて投与される。カルシウム拮抗剤と上記のアンジオテンシンII受容体拮抗剤との投与量の比率は大幅に変わり得るが、質量比で１：５００〜５００：１の範囲内が適当である。
【実施例１】
【００１７】
１４週齢の雄性SＨR（Spontaneously hypertensive rat、SPFグレード、生産元：（株）星野試験動物飼育所：高血圧自然発症ラット）を、１週間以上の検疫後、検体に用いた。１６週齢からTail-cuff法による血圧測定の馴化を行ない、投与開始前日の収縮期血圧が均一になるように、検体を４つの群（各群６匹）に群分けした。第１群のコントロール群には、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液を投与した。第２群〜第４群には、被験物質を０．５％ＭＣ溶液に懸濁させた液を投与した。すなわち、ニフェジピン（カルシウム拮抗剤）は３ｍｇ／２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＭＣ溶液を用いて調製し（第２群）、プラトサルタンは３ｍｇ／２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＭＣ溶液を用いて調製し（第３群）、またニフェジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用は（ニフェジピン３ｍｇ＋プラトサルタン３ｍｇ）／２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＭＣ溶液を用いて調製して（第４群：本発明品）投与した。
投与は、それぞれの液を２ｍＬ／ｋｇの割合で１日１回づつ７日間経口で投与した。投与７日目の投与前及び投与２時間後及び５時間後に、Tail-cuff法により血圧及び心拍数を測定した。この群構成、被験物質及びその１日当りの投与量、収縮期血圧の測定値（平均値±標準誤差：ｍｍＨｇ)、心拍数の測定値（平均値±標準誤差：Beats/分）を、それぞれ表１に示す。
【００１８】
【表１】
【００１９】
表１に見るように、ニフェジピン（カルシウム拮抗剤）の単剤投与（第２群）の場合、「投与７日目の投与前」は、収縮期血圧が２１９ｍｍＨｇであるのに対し心拍数が３７１Beats/分、「投与７日目の投与２時間後」は、収縮期血圧が１９４ｍｍＨｇであるのに対し心拍数が４０４Beats/分、「投与７日目の投与５時間後」は、収縮期血圧が２０１ｍｍＨｇであるのに対し心拍数が３７４Beats/分と、投与によって収縮期血圧が下がると、心拍数もそれに応じて大きく増大した。
ところが、ニフェジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとを併用投与した併用群（第４群）の場合は、「投与７日目の投与前」は、収縮期血圧が２０７ｍｍＨｇであるのに対し心拍数が３７０Beats/分、「投与７日目の投与２時間後」は、収縮期血圧が１８７ｍｍＨｇであるのに対し心拍数が３８４Beats/分、「投与７日目の投与５時間後」は、収縮期血圧が１８３ｍｍＨｇであるのに対し心拍数が３７８Beats/分と、併用投与によって、収縮期血圧がニフェジピン（カルシウム拮抗剤）単剤投与のときよりも著しく下がり、その下がった割合に比して、心拍数はニフェジピン（カルシウム拮抗剤）単剤投与のときよりも著しく少なかった。
このように、ニフェジピン（カルシウム拮抗剤）単剤投与による反射頻脈が、プラトサルタンと併用投与することによって著しく改善され、また降圧効果そのものも大きくなる。
【実施例２】
【００２０】
１９週齢の雄性SＨR（Spontaneously hypertensive rat、SPFグレード、生産元：（株）星野試験動物飼育所：高血圧自然発症ラット）を、１週間以上の検疫後に、検体に用いた。２０週齢でエーテル麻酔下に頚部及び頚背部を切開し、右頚動脈に内部をヘパリンで満たしたカテーテルを挿入した。カテーテルの他端は皮下を通して頚背部に導出し、切開部を縫合してプラスチック製の個別ケージ中で個別飼育した。翌日、検体を第１群〜第６群の６つの群（各群６匹）に群分けし、各検体について、頚背部に導出したカテーテルを圧トランスデューサーに接続し、ひずみ圧力アンプを介して血圧を測定してレコーダーに記録した。心拍数は、血圧脈派から心拍数計を用いて算出し、同様にレコーダーに記録した。
【００２１】
第１群のコントロール群には、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液を投与した。第２群〜第６群には、被験物質を０．５％ＭＣ溶液に懸濁させた液を投与した。すなわち、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）、アムロジピン（カルシウム拮抗剤）及びプラトサルタンを、それぞれ３ｍｇ／２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＭＣ溶液を用いて調製し投与した。ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用（第５群：本発明品）は、（３ｍｇニカルジピン＋３ｍｇプラトサルタン）／２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＭＣ溶液を用いて調製して投与した。また、アムロジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用（第６群：本発明品）は、（３ｍｇアムロジピン＋３ｍｇプラトサルタン）／２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＭＣ溶液を用いて調製して投与した。そして、投与１時間後及び投与４時間後のそれぞれの血圧及び心拍数を測定した。群構成、被験物質及び１日当りの投与量、血圧の測定値（平均値±標準誤差：ｍｍＨｇ）及び心拍数の測定値（平均値±標準誤差：Beats／分）をそれぞれ表２に示す。
【００２２】
【表２】
【００２３】
表２によれば、投与１時間後において、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合（第２群）は、血圧が１４０ｍｍＨｇに下がり、そのときの心拍数は４００ Beats／分まで増大している。これに対し、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用投与の場合（第５群：本発明品）は、血圧が１３３ｍｍＨｇまで下がり、しかも心拍数は３５２ Beats／分と少なかった。また、投与４時間後において、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合（第２群）は、血圧が１５１ｍｍＨｇと投与１時間後の血圧より上昇し、心拍数も投与１時間後の４００ Beats／分から３５６ Beats／分に下がっている。一方、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用投与の場合（第５群：本発明品）は、血圧が１３０ｍｍＨｇと投与１時間後の血圧より更に下がっており、心拍数も上がってはいるものの３６２ Beats／分にとどまっている。
【００２４】
このように、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合とニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用投与の場合を対比すると、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合の最も血圧が下がったときの心拍数の増大を、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用投与によって抑え得ることがわかる。また、この併用投与によって、更に血圧が下がっており、その最も血圧が下がったときの心拍数は、単独投与の場合の最も血圧が下がったときの心拍数より少ない。
【００２５】
また、投与１時間後において、アムロジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合（第３群）は、血圧が１５０ｍｍＨｇに下がり、そのときの心拍数は３７９ Beats／分まで増大している。これに対し、アムロジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用投与の場合（第６群：本発明品）は、血圧が１３４ｍｍＨｇまで下がり、しかも心拍数は３２７ Beats／分と少なかった。また、投与４時間後において、アムロジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合（第３群）は、血圧が１３８ｍｍＨｇと投与１時間後の血圧より更により下がり、心拍数も投与１時間後の３７９ Beats／分から３９８ Beats／分に上昇した。一方、アムロジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用投与の場合（第６群：本発明品）は、血圧が１２７ｍｍＨｇと投与１時間後の血圧より更に下がっており、心拍数は３６１ Beats／分になった。
【００２６】
このように、投与１時間後と投与４時間後のいずれの場合も、アムロジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合に比し、アムロジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用投与の場合は、血圧がより下がり、また心拍数も低減した。また、この併用投与によって、単独投与の場合より更に血圧が下がっており、その最も血圧が下がったときの心拍数は、単独投与の場合の最も血圧が下がったときの心拍数より少ない。
【００２７】
〔比較例〕
この比較例は、実施例２の第５群、すなわち、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とプラトサルタンとの併用において、プラトサルタンに代えて、ロサルタン（アンジオテンシンII受容体拮抗剤）を用いたときの例である。この比較例は次のようにした。
１９週齢の雄性SＨR（Spontaneously hypertensive rat、SPFグレード、生産元：（株）星野試験動物飼育所：高血圧自然発症ラット）を、１週間以上の検疫後に、検体に用いた。２０週齢でエーテル麻酔下に頚部及び頚背部を切開し、右頚動脈に内部をヘパリンで満たしたカテーテルを挿入した。カテーテルの他端は皮下を通して頚背部に導出し、切開部を縫合してプラスチック製の個別ケージ中で個別飼育した。
翌日、検体を第１群〜第６群の６つの群（各群６匹）に群分けし、各検体について、頚背部に導出したカテーテルを圧トランスデューサーに接続し、ひずみ圧力アンプを介して血圧を測定してレコーダーに記録した。心拍数は、血圧脈派から心拍数計を用いて算出し、同様にレコーダーに記録した。
【００２８】
第１群のコントロール群には、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液を投与した。第２群〜第４群には、被験物質を０．５％ＭＣ溶液に懸濁させた液を投与した。すなわち、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）及びロサルタン（アンジオテンシンII受容体拮抗剤）は、それぞれ３ｍｇ／２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＭＣ溶液を用いて調製して投与した。ニカルジピンとロサルタンとの併用は（３ｍｇロサルタン＋３ｍｇニカルジピン）／２ｍＬの懸濁液となるように０．５％ＭＣ溶液を用いて調製して投与した。
そして、投与１時間後及び投与４時間後のそれぞれの血圧及び心拍数を測定した。群構成、被験物質及び１日当りの投与量、血圧の測定値（平均値±標準誤差：ｍｍＨｇ）及び心拍数の測定値（平均値±標準誤差：Beats／分）を、それぞれ表３に示す。
【００２９】
【表３】
【００３０】
表３によると、投与１時間後において、投与１時間後において、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合（第２群）は、血圧が１４０ｍｍＨｇに下がり、そのときの心拍数は４００ Beats／分まで増大している。これに対し、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とロサルタン（アンジオテンシン受容体拮抗剤）との併用投与の場合（第４群）は、血圧が１３７ｍｍＨｇまで下がったが、心拍数は４１４ Beats／分と増大している。また、投与４時間後において、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合（第２群）は、血圧が１５１ｍｍＨｇと投与１時間後の血圧より上昇し、心拍数も投与１時間後の４００ Beats／分から３５６ Beats／分に下がっている。これに比し、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とロサルタン（アンジオテンシン受容体拮抗剤）との併用投与の場合（第４群）は、血圧が投与１時間後の血圧より上昇して１３８ｍｍＨｇになり、心拍数は３０５ Beats／分に減少した。
【００３１】
このように、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）とロサルタン（アンジオテンシン受容体拮抗剤）との併用投与の場合は、ニカルジピン（カルシウム拮抗剤）単独投与の場合より更に血圧が下がっている。しかし、併用投与の場合の最も血圧が下がったときの心拍数（４１４ Beats／分）は、単独投与の場合の最も血圧が下がったときの心拍数（４００ Beats／分）より多い。すなわち、血圧に関しては併用効果があるが、心拍数については併用効果が認められなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウム拮抗剤に、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を組み合わせてなる高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤。
【請求項２】
カルシウム拮抗剤に、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を配合してなる高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤。
【請求項３】
カルシウム拮抗剤を収納した容器と、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を収納した容器とを単一包装してキットの形態にしてなる高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤。
【請求項４】
カルシウム拮抗剤が、塩酸エホニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸テロリジン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸フルナリジン、塩酸ベニジピン、塩酸ベラパミル、塩酸マニジピン、シルニジピン、シンナリジン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ニルジピン、ニモジピン、ベシル酸アムロジピン、ペニジピンからなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項１〜３のいずれかに記載の高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤。
【請求項１】
カルシウム拮抗剤に、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を組み合わせてなる高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤。
【請求項２】
カルシウム拮抗剤に、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を配合してなる高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤。
【請求項３】
カルシウム拮抗剤を収納した容器と、２−プロピル−３−｛［２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプトイミダゾール−４（３Ｈ）−オン、そのプロドラッグ及びその薬理上許容される塩から選ばれたアンジオテンシンII受容体拮抗剤を収納した容器とを単一包装してキットの形態にしてなる高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤。
【請求項４】
カルシウム拮抗剤が、塩酸エホニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸テロリジン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸フルナリジン、塩酸ベニジピン、塩酸ベラパミル、塩酸マニジピン、シルニジピン、シンナリジン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ニルジピン、ニモジピン、ベシル酸アムロジピン、ペニジピンからなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項１〜３のいずれかに記載の高血圧症又は心血管系疾患の予防又は治療剤。
【公開番号】特開２００８−８８１０８（Ｐ２００８−８８１０８Ａ）
【公開日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２７０５０１（Ｐ２００６−２７０５０１）
【出願日】平成１８年１０月２日（２００６．１０．２）
【出願人】（５９２０８６３１８）壽製薬株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月２日（２００６．１０．２）
【出願人】（５９２０８６３１８）壽製薬株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]