１４位で官能化されたタキサン誘導体及びその製造方法
【課題】新規１３−ケトバッカチンIII及びタキサン誘導体並びにその製造法の提供。
【解決手段】１３−ケトバッカチン誘導体の１４位を官能化し、更に式IIIの化合物へ変換する。
【解決手段】１３−ケトバッカチン誘導体の１４位を官能化し、更に式IIIの化合物へ変換する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規１３−ケトバッカチンIII及びタキサン誘導体並びにその製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
WO 94/22856は、１４−ヒドロキシ−タキサンが、従来のタキサンと比較して、改善された抗腫瘍特性を有することを開示している。ＩＤＮ ５１０９と称される、上記１４−ヒドロキシ−誘導体の一つは、現在、先行臨床開発にある。上記１４−ヒドロキシル化誘導体は、天然の１４−ヒドロキシバッカチンから容易に調製することができる。
【０００３】
ヒドロキシ基とは異なる置換基を１４位に有するＩＤＮ ５１０９類似体は、タキサン耐性腫瘍ばかりでなくＭＤＲ細胞系に対しても有効であるように、驚くべき生物活性を有することがわかっている。
【０００４】
本発明の誘導体は、１３−ケトバッカチンIIIのエノール化及び、所望の基に変換できる適切な求電子試薬での処理により得ることができる。続くＣ１３カルボニルの還元及びイソセリン鎖でのエステル化により、下記定義のように、本発明の化合物を得る。
【０００５】
７−保護１３−ケトバッカチンIIIは、１２，１３−イソタキサン類への（Wicnienskiら、US 5,821, 363）、１３位で（Menichincheriら、W09614308）、並びにＣ及びＤ環で（Duboisら、Tetrahedr. Lett. 2000,41, 3331-3334; Uotoら、Chem. Pharm. Bull. 1997,45 (12), 2093-2095）、修飾された新規タキサン類への、重要な中間体として、大変に興味深い化合物である。７−保護１３−ケトバッカチンIIIは、タクソール及び類似体の全合成の研究において重要な中間体である（Nicolaouら、J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633; Nicolaouら、1995, 117, 2409-2420; Nicolaouら、US 5,504,222）。７−保護１３−ケトバッカチンIIIの幾つかの修飾として、ヒドラゾン及びオキシムの形成（Menichincheriら、W09614308; Meninchincheriら、Med. Chem. Res. (1996), 6 (4), 264-292）、酸化剤（Bombardelliら、W00212215; Harriman ら、Tetrahedr. Lett. 1995,36 (49), 8909-8912）又は還元剤（Marderら、Tetrahedr. 1995,51 (7), 1985-1994）による直接処理などが報告されている。基における転位反応は開示されている（Pinciroliら、Tetrahedr. Lett. 1996, 37 (52), 9365- 9368; Yu and Liu, Tetrahedr. Lett. 1997,38 (23), 4133-4136）が、１３，１４−エノール化の反応は、いままで記載されていない。
【０００６】
更なる態様によると、本発明は、更なる合成のため充分に安定した中間体を得るための１３−ケトバッカチンIIIの１３，１４エノール化の方法に関する。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、下記一般式III：
【０００８】
【化１】
【０００９】
（式中、
Ｘは、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ3、＝ＣＨ−Ｒ8であるか、又はＲ6がフェニルと異なる場合、−Ｏ−Ｒ3であり；
Ｒ2は、水素又はアシルであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル、チオカルボニル、ＳＯ、ＳＯ2基を形成し；
Ｒ4は、水素であるか、又はＲ3若しくはＲ8と一緒になって、Ｒ3及びＲ8のそれぞれの定義に特定された基を形成し；
Ｒ5は、水素又はアルコール保護基であり；
Ｒ6は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールであるが、但しＸが−Ｏ−Ｒ3の場合、フェニルと異なり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル基を形成し；
Ｒ9は、アシル又はヒドロキシアミノアシル基である）
を有する。
【００１０】
式IIIの化合物は式IIの化合物から調製することができるが、式IIの化合物は式Ｉで示される１３−ケトバッカチンIII誘導体の変換により得られる：
【００１１】
【化２】
【００１２】
（式I及び式IIにおいて、
Ｒ1は、アルコール保護基であり；
Ｒ2は、アシル基又はアルコール保護基であり；
Ｅは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ3、＝Ｎ2、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ3、−ＮＨ−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−Ｔｓ、−ＮＨ−＝Ｎ−Ｂｏｃ、−Ｎ（ＣＯ2Ｒ7）ＮＨＣＯ2Ｒ7、＝ＣＨ−Ｒ8であり；
Ｔｓは、ｐ−トルエンスルホニルであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル、チオカルボニル、ＳＯ、ＳＯ2基を形成し；
Ｒ4は、水素であるか、又はＲ3若しくはＲ8と一緒になって、Ｒ3及びＲ8のそれぞれの定義に特定された基を形成し；
Ｒ5は、水素又はアルコール保護基であり；
Ｒ6は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールであり；
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール又はアリールアルキル基であり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル基を形成する）。
【００１３】
式IIIの化合物は、白血病及びメラノーマの処置と同様に、特に卵巣、乳房、肺、結腸、脳などの臓器の腫瘍など、種々の発生源による組織の異常増殖の処置に有用である。
【００１４】
式Ｉ、II及びIIIの化合物において、アシル基は、好ましくは直鎖状若しくは分岐状のＣ2〜Ｃ6脂肪族アシル基、又は１個以上のＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、ハロゲンで場合により置換されているベンゾイル基であり；アリールは、好ましくはフェニルであり；置換アリールは、好ましくは１個以上のＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、ハロゲンで置換されているフェニルであり；ヘテロアリールは、好ましくは２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３−フリル、２−若しくは３−テノイルであり；アリールアルキルは、好ましくはベンジルであり；ヒドロキシアミノアシル基は、好ましくは、アミノ基においてベンゾイル又はＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基で置換されている、β−イソブチルイソセリン又はフェニルイソセリン残基である。
【００１５】
本発明によると、式IIの化合物（ここで、Ｅは、−ＯＨ、＝Ｎ2、−Ｎ3、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−Ｔｓ、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−Ｂｏｃ、−Ｎ（ＣＯ2Ｒ7）ＮＨＣＯ2Ｒ7、＝ＣＨ−Ｒ8である）は、式Iで示した適切な１３−ケトバッカチンIII保護誘導体から、下記スキームに示された方法であって、また下記：
ａ）塩基で処理して、Ｍがアルカリ金属である式IVで示されるエノラートを形成すること；
ｂ）Ｅ基に変換することができる適切な求電子試薬でエノラートIVを処理して、式IIの化合物を得ること、
を含む方法により得ることができる。
【００１６】
【化３】
【００１７】
工程ａ）におけるエノラート形成は、保護１３−ケトバッカチンIIIを、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの不活性溶媒中で、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２〔１Ｈ〕ピリミジノン（ＤＭＰＵ）とも混合させた中で、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミンなどの塩基で処理して、容易に得ることができる。反応は、−４０℃〜−７８℃の温度の範囲で適切に実施する。
【００１８】
特に好ましい保護基は、シリルエーテル、アセタール、エーテル、カルボナート及びカルバマートである。
【００１９】
出発１３−ケトバッカチンIII（式Ｉ）は、文献に記載されているように、適切な保護バッカチンから従来の酸化剤を用いる反応により、容易に得ることができる。
【００２０】
２位で異なるベンゾアート基を有する７−保護１３−ケトバッカチンIIIは、Ojimaら（J. Am. Chem. Soc. 2000,122, 5343-5353）の方法に従って調製することができる。
【００２１】
報告された実施例においては、Ｒ1は、通常、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ)又は２−メトキシプロパン（ＭＯＰ）であり、Ｒ2は、通常、アセチルであるが、他の等価の基を、同様の化合物を調製するために都合よく使用することもできる。
【００２２】
上記スキームに従って、工程ｂ）では、エノラートIVをインシトゥー（in situ）で、オキサジリジン類(例えば、Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルオキサジリジン、Ｎ−ベンゼンスルホニルｍ−ニトロフェニルオキサジリジン及びショウノウスルホニルオキサジリジン）、ジアザジカルボキシレート類(例えば、ジ−tert−ブチルジアザジカルボキシレート及びジベンジルジアザジカルボキシレート）、ｐ−トルエンスルホニルアジド、ｔ−ブトキシカルボニルアジド、アルデヒド類（例えば、アセトアルデヒド、エチルグリオキシラート）などの求電子試薬で処理して、Ｅが−ＯＨ、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−Ｔｓ、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−Ｂｏｃ、−Ｎ（ＣＯ2Ｒ7）ＮＨＣＯ2Ｒ7、＝ＣＨ−Ｒ8である、式IIで示される１３−ケトバッカチンIIIを得る。
【００２３】
ｐ−トルエンスルホニルアジドを求電子試薬として使用する場合、ＥがＮ3又はＮ2である分解生成物の他に、Ｅが−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−Ｔｓ（又はＮ＝Ｎ−ＮＨＴｓ互変異性体）である生成物が得られる。反応のクエンチ条件は、生成物のうちの一つだけに主に直接反応するように調節してもよい。このように、トシラジド誘導体は、ジクロロメタン又は酢酸エチルなど極性非プロトン性溶媒による抽出によって、粗生成物から回収することができる。ジアゾ誘導体は、適度に長時間、場合により加熱しながら、極性非プロトン性溶媒中で粗反応を撹拌して得られる。アジド誘導体は、アジド供与体を加えた直後、粗反応を、ＴＨＦ中の酢酸とＤＭＰＵ又はＨＭＰＡとの混合物などのプロトン剤で処理することにより得られる。
【００２４】
エチルグリオキシラートを求電子試薬として使用した場合、Ｃｌヒドロキシル基においてカルベトキシ基のクロトン縮合と、同時に閉環が起こり、α、β−不飽和γーラクトンが得られる。
【００２５】
全ての場合において、反応のジアステレオ選択により、Ｅ基は主に１４β立体配置において導入される。
【００２６】
あるいは、エノラートIVを、シリル化（例えば、トリ−イソプロピルシリルクロライド）、アシル化（例えば、ジ−tert−ブチルピロカルボナート）、アルキル化（例えば、硫酸ジメチル又はヨウ化メチル）、又はリン酸剤で処理して、それにより式Ｖ：
【００２７】
【化４】
【００２８】
（式中、
Ｒ10は、アシル、アルキル、トリアルキルシリル又はホスフェートであり；そして
Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は上記定義のとおりである）
で示されるエノール誘導体を得ることができる。
【００２９】
化合物Vはまた、式IIで示されるケトンを、塩化メチレン、トルエン、又はそれらの混合物などの非プロトン性溶媒中で、トリエチルアミン又はピリジンなどの特に弱い塩基により、エノール化することにより、容易に得ることができる。
【００３０】
化合物Ｖを、適切な条件において、求電子試薬で処理して、式IIの化合物を得ることができる。
【００３１】
上記記載の手順により１４位において導入された基を更に変換して、１４位で官能化されている他の１３−ケトバッカチンIII誘導体を得ることができる。
【００３２】
従って、Ｅが−Ｎ（ＣＯ2Ｒ7）ＮＨＣＯ2Ｒ7である式IIの化合物は、従来の方法に従って、脱カルボキシル化により対応するヒドラジノ誘導体（ここで、Ｅは−ＮＨ−ＮＨ2である）に変換することができる。
【００３３】
Ｅが−Ｎ3である式IIの化合物は、水性媒体中のトリフェニルホスフィン又は適切な溶媒中のＨ2−ＰＤ／Ｃなどの還元系の手段を用いて、アミン（Ｅ＝ＮＨ2）に容易に還元することができる。
【００３４】
Ｅが−ＯＨ又は−ＮＨ2である式IIの化合物を、カルボナート化剤（例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、又はトリホスゲン）、チオカルボナート化剤（例えば、チオカルボニルジイミダゾール、チオホスゲン）、又はスルホニル化剤（例えば、塩化スルホニル又は塩化チオニル）で処理して、Ｅが−ＯＲ3又は−ＮＨＲ3である式IIの化合物を得ることができる。反応は、−４０℃〜７０℃の温度の幅で、塩基（例えば、ピリジン又はトリエチルアミン）の存在下、塩素化溶媒中で都合よく実行することができる。
【００３５】
あるいは、Ｅが−ＯＨ又は−ＮＨ2である式IIの化合物を、弱い塩基の存在下で、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化ベンジルなどの薬剤を用いてアルキル化することができる。
【００３６】
式IIの化合物は、本発明の式IIIの化合物の合成のための主要な中間体である。特に、化合物IIIは、式IIの化合物から得ることができる：
【００３７】
【化５】
【００３８】
（式中、Ｅは−Ｏ−Ｒ3、−Ｎ3、−ＮＨ−Ｒ3、＝ＣＨ−Ｒ8であり、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6は上記と同義である）が、これは、
ａ）Ｃ１３カルボニルの還元により、式VII：
【００３９】
【化６】
【００４０】
（式中、
Ｘは、−Ｏ−Ｒ3、−Ｎ3、−ＮＨ−Ｒ3、−ＣＨ2−Ｒ8であり；
Ｙ及びＺは、水素であるか、又はＸが−ＣＨ2−Ｒ8の場合、一緒になって二重結合を形成し；
他の基は上記と同義である）
で示される化合物を得ること、
ｂ）式IXで示される酸の誘導体により１３位でエステル化して、式VIII:
【００４１】
【化７】
【００４２】
（式中、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9は上記と同義であり；
Ｘは、−Ｏ−Ｒ3、−Ｎ3、−ＮＨ−Ｒ3、＝ＣＨ−Ｒ8である）
で示される化合物を得ること、
ｃ）場合により保護基を開裂すること、
を含む方法を介する。
【００４３】
工程ａ）のＣ１３ケトンの還元は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素テトラエチルアンモニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な水素化物で実行する。反応は、通常、還元剤の過剰量で行うことが好ましいが、理論量で実行することができる。使用する還元剤によって、反応はアルコール、エーテル、アルコールとエーテルの混合物又は不活性溶媒中において、温度範囲−５０℃〜０℃で実行する。
【００４４】
工程ｂ）のＣ１３エステル化は、通常、式IX：
【００４５】
【化８】
【００４６】
（式中、
Ｒ11及びＲ13は、同一又は異なることができ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ1〜Ｃ4アルコキシである）
で示されるカルボン酸、又は対応する塩の作用によって、カルボジイミド類（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド）などの縮合剤の存在下で、実行される。７−保護バッカチンIIIの１３位でのエステル化の他の既知の方法も、またうまく利用することができる。
【００４７】
工程ｃ）の保護基は、保護基に関する文献に記載された条件の下で除去する。
【００４８】
最も好まれるカルボン酸は、式X：
【００４９】
【化９】
【００５０】
で示されるＮ−Ｂｏｃ−イソブチルイソセリン誘導体である。
【００５１】
この場合、実施例で示される条件下で、式VIIの化合物とカップリングさせて、式XI：
【００５２】
【化１０】
【００５３】
で示される化合物を得て、それを７位で選択的脱保護することにより、式XII:
【００５４】
【化１１】
【００５５】
で示される化合物を得て、それをオキサゾリジン環の開環に付して、式XIII:
【００５６】
【化１２】
【００５７】
(式中、
Ｘ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は上記と同義である）で示される化合物を得る。
【００５８】
Ｃ１３エステル化が式Xで示されるカルボン酸で実行される場合、Ｃ７脱保護は、好ましくはオキサゾリジンの開環の前に実施される。
【００５９】
Ｘが−Ｎ3である式XIの誘導体は、特に興味深く、それは式XIV:
【００６０】
【化１３】
【００６１】
（式中、
Ｒ3は、水素、アシル、アルキルであるか、又はＲ4と一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2基を形成し；
Ｒ4は、水素であるか、又はＲ3と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2基を形成する）
で示される化合物を、以下の工程を含む前記調製方法の代替的調製方法に従って、調製するための有用な中間体である：
ａ）１４−アジド基を還元して、式XV:
【００６２】
【化１４】
【００６３】
で示される化合物を得ること、
ｂ）場合により、アシル化剤又はアルキル化剤で処理して、式XVI:
【００６４】
【化１５】
【００６５】
示される化合物を得ること、
ｃ）Ｃ７保護基を開裂し、オキサゾリジンを開環して、式XIVの化合物を得ること。
【００６６】
式XIV、XV及びXVIにおける、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記定義と同じ意味を有する。
【００６７】
想定される治療のための使用については、式IIIの化合物は、適切な医薬製剤の形態で、主に市販のタキサン誘導体（例えば、Paclitaxel 及び Docetaxel）の臨床実務において原則としてかねてから既に使用されているのと同様の非経口投与経路と用量にて、投与されるであろう。
【００６８】
下記の実施例は本発明を更に詳細に説明する。
【００６９】
実施例１
７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII
ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ml）中の１３−ケトバッカチンIII（１．１０ｇ、１．９mmol）の溶液を、２０℃で四塩化炭素（１４ml）に加えた。バッカチン誘導体の部分沈澱が起きた。その後、１−メチルイミダゾール（２３μl、０．２８mmol）及びジ−tert−ブチル−ジカルボナート（１．０３ｇ、４．７mmol）を、アルゴン流下、撹拌しながら加えた。８時間後、更に１−メチル−イミダゾール（１６．０μl、０．２０mmol）を加えた。溶液を２５℃で２４時間放置し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。油状残渣を、１：１ アセトン／水の混合物（１０ml）に溶解し、２０℃で約１６時間放置した。沈殿物を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥させて、標記生成物１．１２ｇを得た。母液をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．５：１．０）に付して、更に生成物０．１２ｇを得た。その結果、生成物１．２４ｇを得た（１．８１mmol、９５％）。
【００７０】
【表１】
【００７１】
実施例２
７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII
１３−ケトバッカチンIII（５ｇ、８．５mmol）、トリエチルシリルクロリド（３．６ml、２１．４mmol、２．５当量）及びＮ−メチルイミダゾール（２．７３ml、３４．３mmol、４当量）を、無水塩化メチレン（２５ml）に溶解した。溶液を室温で１．５時間撹拌しながら放置して、２M ＮａＨＳＯ4溶液（２５ml）中に注意深く注いでクエンチした。水相をＤＣＭ（２×１０ml）で繰り返し抽出し、合わせた有機相をブライン（２×２０ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記生成物４．７ｇを得て、それを更に精製しないで次の工程に直接使用した。融点：２１２℃。
【００７２】
【表２】
【００７３】
実施例３
１４β−アジド−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII
ＴＨＦ（１．８ml）及びＤＭＰＵ（０．８ml）中の７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII（０．１４９ｇ、０．２２mmol）の溶液を、無水ＴＨＦ（１．５ml）中のカリウムtert−ブトキシド（０．０６４ｇ、０．５６８mmol）の懸濁液に、−７５℃で、窒素流下、強力に撹拌しながら２分かけて加えた。１５分後、ＴＨＦ０．７mlに溶解したトシルアジド０．０６３ｇ（０．３３mmol）を、−７５℃で２分かけて加えた。２時間後、温度を−５０℃に上げ、反応を、氷酢酸０．０５７ml（１．００mmol）を加えてクエンチした。温度をゆっくりと２０℃に上げ、１９時間後、反応混合物をＥｔ2Ｏ １５mlで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液１０mlで抽出した。有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．７：１．０）に付して、標記生成物０．０８０ｇ（０．１０mmol、５０％）を得た。
【００７４】
【表３】
【００７５】
実施例４
１４−ジアゾ−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII及び１４−β−（１−ｐ−トルエンスルホニル）トリアゼニル−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII
ＴＨＦ（０．７ml）及びＨＭＰＡ（０．２ml）中の７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII（０．０３ｇ、０．０４mmol）の溶液を、無水ＴＨＦ（０．７ml）中のカリウムtert−ブトキシド（０．０１３ｇ、０．０４mmol）の懸濁液に、−７５℃で、窒素流下、強力に撹拌しながら２分かけて加えた。１５分後、ＴＨＦ０．２mlに溶解したトシルアジド０．０１３ｇ（０．０７mmol）を、−７５℃で２分かけて加えた。２時間後、温度を−５０℃に上げ、反応を、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液５．０mlを加えてクエンチした。温度をゆっくりと２０℃に上げ、反応混合物をＥｔ2Ｏ ３．０mlで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液６．０mlで抽出した。有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．７：１．０）に付して、７−Ｂｏｃ−１４−ジアゾ−１３−ケトバッカチンIII及び１４β−（１−ｐ−トルエンスルホニル）トリアゼニル−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII（０．０２５ｇ、０．０２８mmol、１３％）を、互変異性体の３：１混合物として得た。
【００７６】
１４−ジアゾ−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII:
【００７７】
【表４】
【００７８】
１４−β−（１−ｐ−トルエンスルホニル）トリアゼニル−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII：
【００７９】
【表５】
【００８０】
実施例５
１４β−アミノ−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII
７：３ アセトニトリル−水 １．５ml中の１４β−アジド−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII ０．０４ｇ（０．０５mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン０．０１３ｇ（０．０５mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．４：１．０）に付して、標記生成物０．０２４ｇ（０．０３mmol、７１％）を得た。
【００８１】
【表６】
【００８２】
実施例６
１４β−アジド−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII
ＴＨＦ７．５ml及びＤＭＰＵ３．７ml中の７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII １．４０ｇ（２．０mmol）の溶液に、窒素流下、ＴＨＦ中の１．０Mカリウムtert−ブトキシド５．２mlの溶液を、−７８℃で、強力に撹拌しながら２分かけて加えた。１０分後、ＴＨＦ５．８mlに溶解したトシルアジド０．７０ｇ（３．６mmol）を、同じ温度でたいへんゆっくりと加えた。反応を、１時間３０分後、酢酸０．５ml（９．２mmol）を加えて、クエンチした。温度は自然に室温に達した。２４時間後、反応混合物をＥｔ2Ｏ ５０mlで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液５０mlで抽出した。得られた有機相をＨ2Ｏで３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ、１．８：０．７：０．４）に付して、標記生成物１．１２ｇ（１．５mmol、７６％）を得た。
【００８３】
【表７】
【００８４】
実施例７
１４−ジアゾ−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII及び１４β−（１−ｐ−トルエンスルホニル）トリアゼニル−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII
ＴＨＦ３．５ml及びＤＭＰＵ０．６ml中の７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII ０．２２ｇ（０．３２mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０Mカリウムtert−ブトキシド０．８mlの溶液を、−７８℃で、強力に撹拌しながらゆっくりと加えた。１５分後、ＴＨＦ０．９mlに溶解したトシラジド０．１１ｇ（０．５８mmol）を、−７０℃にてシリンジで加えた。温度を２０分かけて−５０℃にした。反応を、１時間後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液４mlを加えてクエンチした。温度を２０℃にし、反応混合物をＥｔ2Ｏ ３mlで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液２mlで抽出した。有機相をＨ2Ｏで３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２．１：１．０）に付して、７−ＴＥＳ−１３−ケト−１４−ジアゾ−バッカチンIII ０．０９２ｇ（０．１３mmol、４０％）及び７−ＴＥＳ−１３−ケト−１４β−（１−ｐ−トルエンスルホニル）トリアゼニル−バッカチンIII ０．０６２ｇ（０．０７mmol、２３％）を、互変異性体の混合物として得た。
【００８５】
１４−ジアゾ−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII：
【００８６】
【表８】
【００８７】
１４β−（１−ｐ−トルエンスルホニル）トリアゼニル−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII：
【００８８】
【表９】
【００８９】
実施例８
１４β−アジド−７−ＴＥＳ−バッカチンIII
ＴＨＦ０．７ml及びエタノール１２ml中の１４β−アジド−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII ０．４６ｇ（０．６３mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム０．４７ｇ（１２．５mmol）を少量ずつ、−４０℃で、強力に撹拌しながら加えた。温度が自然に−２８度に上がった。４日後、反応を酢酸２mlを加えてクエンチし、酢酸エチル１５mlで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２．１：１．０）に付して、標記生成物０．３３ｇ（０．４４mmol、７０％）を得た。
【００９０】
【表１０】
【００９１】
実施例９
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−１４β−アジド−７−ＴＥＳ−バッカチンIII
０℃に冷却したトルエン５ml中のＮ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリン酸０．０７４ｇ（０．１８mmol）の溶液に、７−ＴＥＳ−１４β−アジド−バッカチンIII ０．０８ｇ（０．１１mmol）、ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０．０４ｇ（０．１８mmol）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．０１ｇ（０．１２mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸(ＰＴＳＡ）０．００３ｇ(０．０２mmol）を、窒素流下、撹拌しながら加えた。７０℃で１時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、固体をジクロロメタンで３回洗浄した；続いて合わせた有機相を減圧下蒸発させた。粗反応をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２．２：１．０）に付して、標記生成物０．０８９ｇ（０．０８mmol、７２％）を得た。
【００９２】
【表１１】
【００９３】
実施例１０
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル）−１４β−アジド−バッカチンIII
アセトニトリル２ml及びピリジン２ml中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル）−１４β−アジド−７−ＴＥＳ−バッカチンIII ０．０８０ｇ（０．０７mmol）の溶液に、フッ化水素酸−ピリジン０．８ml（０．１ml／基質１０mg）を、０℃で加えた。３０分後、温度を２５℃にした。３時間後、反応を、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液４mlを加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔ ８mlで３回抽出した。有機相をＣｕＳＯ4飽和水溶液で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗反応（ジクロロメタン１．５ml中に溶解）を、ＭｅＯＨ中の０．１M塩化アセチル溶液０．７mlに、０℃で加えた。３時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液３mlを加えてクエンチした。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．０：１．２）に付して、標記生成物０．０４ｇ（０．０５mmol、７０％）を得た。
【００９４】
【表１２】
【００９５】
実施例１１
１４β−アミノ−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII
アセトニトリル／水 ９／１の混合溶液３．２ml中の１４β−アジド−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII ０．０８ｇ（０．１１mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン０．０３ｇ（０．１２mmol）を加えた。反応を５℃に冷却し、１８時間後、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＥＴ2Ｏ、１．８：０．７：０．３）に付して、標記生成物０．０７ｇ（０．１１mmol、９７％）を得た。
【００９６】
【表１３】
【００９７】
実施例１２
１４β−アミノ−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII １４，１−カルバマート
ＣＨ2Ｃｌ2 ６ml中の１４β−アミノ−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII ０．１８ｇ（０．２６mmol）の溶液に、トルエン中の１．９３Mホスゲンの溶液０．１３ml（０．２６mmol）及びピリジン０．０４ml（０．５１mmol）を、−７８℃で撹拌しながら加えた。１時間後、反応混合物を、水５mlを加えてクエンチし、ジクロロメタン１０mlで抽出した；有機相をブラインで３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＥＴ2Ｏ、１．８：０．７：０．３）に付して、標記生成物０．１６ｇ（０．２２mmol、８６％）を得た。
【００９８】
【表１４】
【００９９】
実施例１３
１４β−アミノ−７−ＴＥＳ−１３−バッカチンIII １４，１−カルバマート
エタノール４ml中の１４β−アミノ−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII １４，１−カルバマート０．０７ｇ（０．１mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム０．０５６ｇ（１．４９mmol）を、−４０℃で撹拌しながら加えた。温度を−１８℃にし、次に４時間後、更なる水素化ホウ素ナトリウム０．０４ｇ（１．０mmol）を加えた。１８時間後、反応混合物を、酢酸２mlを加えてクエンチし、酢酸エチル１０mlで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、１４β−アミノ−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １４，１−カルバマートの存在及び、α／β＝６２／３８の比率中においてその１３βエピマーの存在を示した。混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ、１．０：０．９）に付して、標記生成物０．０４ｇ（０．０６mmol、６２％）を得た。
【０１００】
【表１５】
【０１０１】
実施例１４
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−１４β−アミノ−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １４，１−カルバマート
０℃に冷却したトルエン６ml中のＮ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリン０．１２４ｇ（０．３０mmol）の溶液に、７−ＴＥＳ−１４β−アミノ−バッカチンIII １４，１−カルバマート０．１０２ｇ（０．１４mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０．０６ｇ（０．３０mmol）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．０２ｇ（０．１５mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸(ＰＴＳＡ）０．００５ｇ（０．０３mmol）を、窒素流下、撹拌しながら加えた。７０℃で２時間後、更にＮ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリン０．０４５ｇ（０．１１mmol）及びＤＣＣ ０．０２２ｇ（０．１１mmol）を加えた。更に３時間後、反応を冷却し、濾過した。固体をジクロロメタンで３回洗浄した；続いて合わせた有機相を減圧下で濃縮した。反応混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2、１．０：０．６：０．６）に付して、標記生成物０．１３６ｇ（０．１２mmol、８６％）を得た。
【０１０２】
【表１６】
【０１０３】
実施例１５
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル）−１４β−アミノ−バッカチンIII １４，１−カルバマート
ジクロロメタン１．６ml中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−１４β−アミノ−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １４，１−カルバマート０．１１４ｇ（０．１０mmol）の溶液に、メタノール中の０．０１M塩化アセチル溶液１．０２mlを、０℃で加えた。５℃で２４時間後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液７mlを加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔ １０mlで抽出した。続いて、合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーの精製（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＥＴ2Ｏ、１：０．７：０．３）に付して、標記化合物０．０６ｇ（０．０６１mmol、６６％）を得た。
【０１０４】
【表１７】
【０１０５】
実施例１６
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−１４β−アミノ−バッカチンIII
触媒量のパラジウム担持炭を、ＭｅｏＨ ２．０ml中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−１４β−アジド−７−ＴＥＳ−バッカチンIII ０．０５２ｇ（０．０５mmol）の溶液に加え、次にその中に水素ガスを泡立てた。室温にて１８時間後、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、固体を酢酸エチル６mlで洗浄した。得られた有機相を４５℃に２０分間加熱し、続いて、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2、０．７：０．３：１．０）に付して、標記生成物０．７２ｇ（０．０６４mmol、７０％）を得た。
【０１０６】
【表１８】
【０１０７】
実施例１７
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル）−１４β−アミノ−バッカチンIII
アセトニトリル２．７ml及びピリジン２．７ml中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−１４β−アミノ−バッカチンIII ０．１０７ｇ（０．０９mmol）の溶液に、フッ化水素酸−ピリジン１０．７ml（０．１ml／基質１０mg）を、０℃で加えた。３０分後、温度を２５℃にした。３時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液６mlを加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔ ８mlで３回抽出した。有機相をＣｕＳＯ4飽和水溶液で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗反応を、ジクロロメタン３．５mlに溶解し、次にＭｅＯＨ中の０．１M塩化アセチル溶液１．１５mlを０℃で加えた。３時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液５mlを加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔ ８mlで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．０：１．２）に付して、標記生成物０．０５ｇ（０．０６mmol、７０％）を得た。
【０１０８】
【表１９】
【０１０９】
実施例１８
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−１４β−ｔ−ブトキシカルバモイル−バッカチンIII １４，１−カルバマート
ジクロロメタン３ml中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−１４β−アミノ−バッカチンIII ０．１１ｇ（０．１０mmol）の溶液に、ＢＯＣ2Ｏ ０．０４ｇ（０．２０mmol）、トリエチルアミン０．０３ml（０．２１mmol)及びジメチルアミノピリジン０．００６ｇ（０．０５mmol）を室温にて加えた。３時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液４mlを加えてクエンチし、ジクロロメタン６mlで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3、８．０：３．０：５．０）に付して、標記生成物０．０９ｇ（０．０６mmol、６９％）を得た。
【０１１０】
【表２０】
【０１１１】
実施例１９
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル）−１４β−ｔ−ブトキシカルバモイル−バッカチンIII １４，１−カルバマート
アセトニトリル２．１ml及びピリジン２．１ml中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−１４β−ｔ−ブトキシカルバモイル−バッカチンIII １４，１−カルバマート０．０８ｇ（０．０７mmol）の溶液に、フッ化水素酸−ピリジン０．８ml（０．１ml／基質１０mg）を、０℃で加えた。３０分後、温度を２５℃にした。３時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液６mlを加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔ ７mlで３回抽出した。有機相をＣｕＳＯ4飽和水溶液で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗反応を、ジクロロメタン３mlに溶解し、次にＭｅＯＨ中の０．１M塩化アセチル溶液０．８２mlを、０℃で加えた。３時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液７mlを加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔ ８mlで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．０：１．２）に付して、標記生成物０．０３ｇ（０．０６mmol、４６％）を得た。
【０１１２】
【表２１】
【０１１３】
実施例２０
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−１４β−アミノ−バッカチンIII １４，１−チオカルバマート
アセトニトリル７ml中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−１４β−アミノ−バッカチンIII ０．１７１ｇ（０．１５mmol）の溶液に、ジ−２−ピリジル−チオノカルボネート０．１４ｇ（０．６１mmol）を、室温で加えた。２時間後、反応混合物を水４mlを加えてクエンチし、ジクロロメタン６mlで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2、７．０：５．０：８．０）に付して、標記生成物０．１３ｇ（０．１１mmol、６９％）を得た。
【０１１４】
【表２２】
【０１１５】
実施例２１
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル）−１４β−アミノ−バッカチンIII １４，１−チオカルバマート
アセトニトリル２．７ml及びピリジン２．７ml中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−１４β−アミノ−バッカチンIII １４，１−チオカルバマート０．１１ｇ（０．１０mmol）の溶液に、フッ化水素酸−ピリジン１．１mlを、０℃で加えた。３０分後、温度を２５℃に上げた。２時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液６mlを加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔ １１mlで３回抽出した。有機相をＣｕＳＯ4飽和水溶液で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗反応(ジクロロメタン４ml中に溶解）に、ＭｅＯＨ中の０．１M塩化アセチル溶液１．２mlを、０℃で加えた。３時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液７mlを加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔ ８mlで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、1．４：１）に付して、標記生成物０．０３ｇ（０．０５mmol、６２％）を得た。
【０１１６】
【表２３】
【０１１７】
実施例２２
7−ＴＥＳ−１４（Ｂｏｃ）−トリアゼニル−１３−ケトバッカチンIII
カリウムtert−ブトキシド（０．０６ｇ、０．５２mmol）を、無水ＴＨＦ １．５ml中で、窒素流下、強力に撹拌しながら、−７５℃にて懸濁した。１０分後、ＴＨＦ １．０ml及びＤＭＰＵ ０．７ml中の７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII ０．１３ｇ（０．１９mmol）の溶液を、３分かけて同じ温度で加えた。１５分後、ＴＨＦ １ｍｌに溶解したterＢｏｃ−アジド０．０６ｇ（０．４１mmol）を、２分かけて−７０℃で加えた。２時間後、温度を−５０℃に上げた後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液５．０mlを加えてクエンチした。温度をゆっくりと２０℃に上げ、反応混合物をＥｔ2Ｏ ３．０mlで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液６．０mlで抽出した。有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２．３：１．０）に付して、標記生成物０．０２２ｇ（０．２６mmol、５０％）を得た。
【０１１８】
【表２４】
【０１１９】
実施例２３
１４−〔Ｎ，Ｎ′−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII
カリウムtert−ブトキシド０．１６ｇ（１．４７mmol）を、無水ＴＨＦ ３．０ml中で、窒素流下、強力に撹拌しながら、−７２℃にて懸濁した。混合物に、ＴＨＦ ２．５ml及びＤＭＰＵ １．８ml中の７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII ０．３７ｇ（０．５４mmol）を、２分かけて同じ温度で加えた。１５分後、ＴＨＦ ３．０ml及びＤＭＰＵ ０．２mlに溶解したジ−tert−ベンジル−アゾジカルボン酸０．３２ｇ（１．１９mmol）を、−６８℃でゆっくりと加えた。温度を−５０℃に上げ、８時間後、反応混合物を、エチルエーテル１０mlで希釈した酢酸２ml（０．０３mmol）を加えてクエンチし、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液１０mlで抽出した。有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．３：５．０）に付して、標記生成物０．３０ｇ（０．２９mmol、５５％）を得た。
【０１２０】
【表２５】
【０１２１】
実施例２４
１４−〔Ｎ，Ｎ′−ビス−（Ｂｏｃ）ヒドラジノ〕−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII
カリウムtert−ブトキシド０．１６ｇ（１．４７mmol）を、無水ＴＨＦ ３．０ml中で、窒素流下、強力に撹拌しながら、−７２℃にて懸濁した。混合物に、ＴＨＦ ２．５ml及びＤＭＰＵ １．８ml中の７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII ０．３７ｇ（０．５４mmol）を、２分かけて同じ温度で加えた。１５分後、ＴＨＦ ３．０ml及びＤＭＰＵ ０．２mlに溶解したジ−tert−ブチル−アゾジカルボン酸０．２７ｇ（１．１９mmol）を、−６８℃でゆっくりと加えた。１時間後、反応を、エチルエーテル１０mlで希釈した酢酸２ml（０．０３mmol）を加えてクエンチし、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で抽出した。有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．３：５．０）に付して、標記生成物０．３５ｇ（０．３７０mmol、７０％）を得た。
【０１２２】
【表２６】
【０１２３】
実施例２５
１３−ケトバッカチンIII １３，１４−トリイソプロピルシリル エノールエーテル
無水ＴＨＦ ２ml中の７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII ０．０７ｇ（０．１０mmol）の溶液に、１．０Mカリウムtert−ブトキシド溶液０．２５ml（０．２５mmol）を、窒素流下、撹拌しながら、−７５℃で加えた。１２分後、塩化トリイソプロピルシリル０．０４ml（０．１７mmol）をシリンジを用いて同じ温度で大変ゆっくりと加えた。４５分後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液７mlを加えてクエンチし、Ｅｔ2Ｏ １５．０mlで３回抽出した。有機相を水で４回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ、１．８：０．７：０．５）に付して、標記化合物０．０３５ｇ（０．０４mmol、４３％）を得た。
【０１２４】
【表２７】
【０１２５】
実施例２６
7−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII １３，１４−ジエチルホスホエノラート
無水ＴＨＦ（７．５ml）中の７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII（２５８mg、Ｍ．Ｗ．＝６９８ｇ／mol、０．３７mmol）の溶液に、トルエン中のＫＨＭＤＳ（１．７ml、０．８５mmol、２．３当量）の０．５M溶液を、窒素下、−７８℃で一滴ずつ加えた。−７８℃にて１時間撹拌した後、ジエチルクロロホスリン酸（８０μl、Ｍ．Ｗ＝１７２．５５ｇ／mol、０．５５mmol、１．２ｇ／ｍｌ、１．５当量）を、そこに加えた。混合物を−７８℃で３０分間、０℃で１．５時間、室温で一晩、撹拌しながら放置し、次に水（１５ml）を加え、ＡｃＯＥｔ（３×１５ml）で抽出した。粗（３００mg）を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン １：１）により精製して、所望の生成物（１５０mg、Ｍ．Ｗ．＝８３４ｇ／mol、０．１８mmol）を、収率４８％で得た。ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン １：１）Ｒｆ＝０．２６
【０１２６】
実施例２７
７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII １３，１４−Ｂｏｃ−エノールエステル
塩化メチレン（５．０ml）中の１３−ケトバッカチンIII（０．５２５ｇ、０．９mmol）及びＤＭＡＰ（９mg、７０mmol）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（０．２３６ｇ、１．１０mmol）を撹拌しながら加えた。溶液を室温で一晩撹拌しながら放置した。溶媒を減圧下で除去し、油状残渣を５０％アセトン水溶液（１０ml）に溶解し、１時間撹拌しながら放置した。溶液を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーに付して、標記生成物０．３６ｇ（０．５２mmol、５８％）、未反応の生成物８０mg及び７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII ５０mgを得た。
【０１２７】
【表２８】
【０１２８】
実施例２８
７−ＴＥＳ−１３−ケト−１４−（Ｎ，Ｎ′−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジノ）−バッカチンIII
無水ＴＨＦ（１２ml）及びＤＭＰＵ（２．５ml）中の１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチンIII（４５０mg、０．６４mmol）の溶液を、窒素下、撹拌しながら−７０℃に冷却し、次にカリウムtert−ブトキシド（１．６１ml、ＴＨＦ中１M、１．６１mmol）を一滴ずつ加えた。溶液を−６５℃で４５分間撹拌し、次にジベンジルアザジカルボン酸（２７６mg、９０％、０．８２mmol）を加え、ＴＬＣにより反応を検査した：２時間後、変換がまだ不完全だったので、従って更にジベンジルアザジカルボン酸（６９mg、０．２０mmol）を加えた。１時間後、反応を酢酸（０．１５ml、ＴＨＦ中４０％）で処理し、室温に温め、次にＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍｌ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×１０ml）で抽出した。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（１０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ2Ｃｌ2中の１→２％ＡｃＯＥｔ）により精製し、標記生成物（４５１mg、７０％）及び１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチンIII（４５mg、１０％）を得た。Ｒｆ＝０．６（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；融点１８１〜１８２℃（Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＰ）；
【０１２９】
【表２９】
【０１３０】
実施例２９
７−ＴＥＳ−１３−ケト−１４−ヒドラジノ−バッカチンIII
ＡｃＯＥｔ（４５ml）中の１３−ケト−７−ＴＥＳ−１４−（Ｎ，Ｎ′−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−ヒドラジノ）−バッカチン（５６４mg、０．５５mmol）の溶液を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（５５７mg）を用いて、４５分間水素化した。触媒をセライトで濾取し、次に溶媒を加熱せずに減圧下で蒸発させて、標記生成物（３８６mg、９６％）を得た。この化合物は、種々の条件（クロマトグラフカラム）及び溶媒（ＣＤＣｌ3）において不安定であった。Ｒｆ＝０．２（シリカ、ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＡｃＯＥｔ）；
【０１３１】
【表３０】
【０１３２】
実施例３０
７−ＴＥＳ−１３−ケト−バッカチンIII〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒドロフラン−２−オン
無水ＴＨＦ（２０ml）中の１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチン（６００mg、０．８６mmol）の溶液を、窒素下、撹拌しながら−７０℃に冷却し、次にカリウムtert−ブトキシド（２．１６ml、ＴＨＦ中１M、２．１６mmol）を一滴ずつ加え、−６５℃で４５分間撹拌した。次に、エチルグリオキシラート（０．３６ml、トルエン中５０％、１．２９mmol）を加え、ＴＬＣにより反応を検査した：２時間後、変換はまだ不完全で、従って更にジベンジルアザジカルボン酸（０．１２ml、０．４３mmol）を加えた。１時間後、反応を無水クエン酸（２９０mg）で処理し、室温に温め、次に直ちにカラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン中１０→２０％ＡｃＯＥｔ）に付して精製し、標記生成物（５０３mg、７９％）を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．５５（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）融点２５２〜２５３℃（Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＰ）；
【０１３３】
【表３１】
【０１３４】
実施例３１
７−ＴＥＳ−１３，１４−デヒドロ−バッカチンIII〔１４，１−ｄ〕−フラン−２−オン
ＡｃＯＥｔ（１０ml）中の１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチン〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒドロフラン−２−オン誘導体（９０mg、０．１２mmol）の溶液を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（９０mg）を用いて、４５分間水素化した。触媒をセライトで濾取し、次に溶媒を蒸発させ、残渣をカラム（シリカ、シクロヘキサン中２０→５０％ＡｃＯＥｔ）で精製して、標記生成物（６７mg、７５％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；融点２３５〜２３６℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；
【０１３５】
【表３２】
【０１３６】
実施例３２
７−ＴＥＳ−バッカチン〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒロドロフラン−２−オン
ＭｅＯＨ（１０ml）中のＢｕ4ＮＢＨ4（１８０mg、０．７mmol）の溶液を、撹拌しながら−３０℃に冷却し、次にＴＨＦ（１ml）中の７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチン〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒドロフラン−２−オン（２００mg、０．２８mmol）の溶液に滴加した。３０分後、反応混合物をクエン酸（１８０mg）で処理し、室温で温めた。水（１０ml）を加えた後、混合物をＡｃＯＥｔ（２×１０ml）で抽出し、有機相を水（５ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中２０→３０％ＡｃＯＥｔ）に付して精製し、７−ＴＥＳ−１３，１４−デヒドロ−バッカチン〔１４，１−ｄ〕−フラン−２−オン（１０３mg、５２％）及び標記生成物（５２mg、２６％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１５（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；
【０１３７】
【表３３】
【０１３８】
実施例３３
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−バッカチン−〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒドロフラン−２−オン
【０１３９】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリンの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリンナトリウム塩（７２mg、０．１６８mmol）を、水（５ml）に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）を加えた。ＮａＨＳＯ4水溶液（２M、０．１５ml）をそこに滴加して、ｐＨを３．０に調整した。数分間撹拌し、有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（２ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５ml）及びＮａＣｌ飽和水溶液（５ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、遊離酸（６８mg、１００％）を白色の固体として得た。
【０１４０】
エステル化
７−ＴＥＳ−１３，１４−デヒドロ−バッカチン〔１４，１−ｄ〕−フラン−２−オン（１００mg、０．１４mmol）を、トルエン（４ml）に懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）に溶解したＮ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリン（６８mg、０．１６８mmol）を一滴ずつ加え、次にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（７mg）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（３５mg、０．１６８mmol）を一滴ずつ加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、次に冷却し、ＤＣＵが完全に沈澱するまで室温に保った。沈殿物を濾過し（ＤＣＵ）、トルエン（２×３ml）で洗浄し、次に濾液を飽和ＮａＨＣＯ3（５ml）で、次に０．４M ＨＣｌ（１０ml）で洗浄してＤＭＡＰを除去し、最後に飽和ＮａＨＣＯ3（５ml）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中２０→３０％ＡｃＯＥｔ）に付して精製して、標記生成物（８８mg、５６％）を含む最初の画分を得た。Ｒｆ＝０．５５（シリカ、シクロヘキサン中２０％ＡｃＯＥｔ）；融点１５０〜１５３℃（ｉＰＲ2Ｏ／ＥｔＰ）；
【０１４１】
【表３４】
【０１４２】
実施例３４
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−バッカチン−〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒドロフラン−２−オン
アセトニトリル（３ml）及びピリジン（３ml）中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−バッカチン−〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒドロフラン−２−オン（６３mg、０．０５６mmol）の溶液を、ポリエチレン容器中で撹拌し、０℃に冷却した。ＨＦ−ピリジン（０．４ml）の溶液を、そこにゆっくりと加え、次に混合物を室温にあたため、２４時間撹拌し続け、次に氷水（１０ml）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５ml）で抽出した。有機相を、２M ＮａＨＳＯ4で洗浄してｐＨ２にし、次に５％ＮａＨＣＯ3（５ml）で、最後にＮａＣｌ飽和溶液（５ml）で洗浄した。混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中２５→３５％ＡｃＯＥｔ）に付して精製して、標記生成物（４５mg、８０％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；
【０１４３】
【表３５】
【０１４４】
実施例３５
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル〕−バッカチン−〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒドロフラン−２−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（４ml）中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−バッカチン−〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒドロフラン−２−オン誘導体（４４mg、０．０４mmol）の溶液を、撹拌しながら０℃に冷却した。メタノール（０．０１M、０．７ml）中の塩化アセチルの溶液を、混合物に滴加し、それを室温に温め、ＴＬＣにより反応を検査した：１８時間後、出発物質がまだ部分的に存在したので、更なる量の塩化アセチル溶液（０．３ml）を加えた。３時間後、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（４ml）を加え、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中２５→３５％ＡｃＯＥｔ）に付して精製して、標記生成物（３０mg、８５％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；融点１４９〜１５４℃（ＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰＲ2Ｏ）；
【０１４５】
【表３６】
【０１４６】
実施例３６
１３−カルベトキシ−７−ＴＥＳ−１３，１４−デヒドロ−バッカチン
無水ＴＨＦ（５ml）及びＤＭＰＵ（１ml）中の１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチン（１５０mg、０．２１mmol）の溶液を、窒素下、撹拌しながら−７０℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド（０．５４ml、ＴＨＦ中１M、０．５４mmol）を、そこに滴加し、混合物を４５分間−６５℃で撹拌し続け、次にＣｌＣＯＯＥｔ（３１Ｌ、０．３１mmol）を加え、ＴＬＣにより反応を検査した：２時間３０分後、酢酸（０．０５ml、ＴＨＦ中４０％）を混合物に滴加し、それを室温で温めておいた。ＮａＣｌ飽和溶液（５ml）で希釈した後、反応混合物をＡｃＯＥｔ（２×５ml）で抽出し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液（５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣を、シリカのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１→５％ＡｃＯＥｔ）に付して精製して、標記生成物（１３６mg、８２％）を得た。Ｒｆ＝０．５５（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；
【０１４７】
【表３７】
【０１４８】
実施例３７
１３−カルボベンジルオキシ−７−ＴＥＳ−１３，１４−デヒドロ−バッカチンIII
無水ＴＨＦ（５ml）及びＤＭＰＵ（１ml）中の１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチンIII（１５０mg、０．２１mmol）の溶液を、窒素下、撹拌しながら−７０℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド（０．５４ml、ＴＨＦ中１M、０．５４mmol）を、混合物に滴加し、それを４５分間−６５℃で撹拌し続け、次にＣｌＣＯＯＣＨ2Ｐｈ（４９μｌ、０．３１mmol）を加え、ＴＬＣにより反応を検査した：２時間３０分後、酢酸（０．０５ml、ＴＨＦ中４０％）を反応に滴加し、それを室温に温めておいた。ＮａＣｌ飽和溶液（５ml）で希釈した後、反応混合物をＡｃＯＥｔ（２×５ml）で抽出し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液（５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣を、シリカのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１→３％ＡｃＯＥｔ）に付して精製して、標記生成物（１１７mg、６７％）を得た。Ｒｆ＝０．６（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；
【０１４９】
【表３８】
【０１５０】
実施例３８
１４−ヒドロキシ−１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−亜硫酸塩
無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中の１４−ヒドロキシ−１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチン（３００mg、０．４２mmol）の溶液を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（６ml）中のＳＯＣｌ2（０．０９２ml、１．２６mmol）及びトリエチルアミン（０．３５ml、２．５２mmol）の溶液に、０℃で滴加した。反応混合物を２０分間撹拌し続け、次に氷−水（１０ml）に注ぎ、分離した有機相を水（１０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣を、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０→２０％ＡｃＯＥｔ）に付して精製して、２つの亜硫酸異性体Ａ（８６mg、２７％）及びＢ（２０１mg、６３％）を、黄色の個体として得た。
【０１５１】
異性体Ａ−Ｒｆ＝０．６５（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；
【０１５２】
【表３９】
【０１５３】
異性体Ｂ−Ｒｆ＝０．６０（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；
【０１５４】
【表４０】
【０１５５】
実施例３９
１４−ヒドロキシ−１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−硫酸塩
方法Ａ：無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中の１４−ヒドロキシ−１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチンIII（３００mg、０．４２mmol）の溶液を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（６ml）中のＳＯ2Ｃｌ2（０．１ml、１．２６mmol）及びトリエチルアミン（０．３５ml、２．５２mmol）の溶液に、０℃で滴加した。反応混合物を２０分間撹拌し続け、次に氷−水（１０ml）に注ぎ、分離した有機相を水（１０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣を、シリカのクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０→２０％ＡｃＯＥｔ）に付して精製して、標記生成物（１４５mg、４５％）及び極性の少ない生成物（５３mg）を、黄色の個体として得た。
【０１５６】
方法Ｂ：ＣＣｌ4（２ml）及びＣＨ3ＣＮ（２ml）中の１４−ヒドロキシ−１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−亜硫酸塩（異性体Ｂ）（９１mg、０．１２mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次にＲｕＣｌ3（１mg）、ＮａＩＯ4（３８mg、０．１８mmol）、最後に水（３ml）を順次加えた：反応混合物は暗色になり、１５分間撹拌し、次にエチルエーテル（１０ml）に注ぎ、２相に分離した。水相をエチルエーテル（５ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、標記生成物（９０mg、９７％）を得た。
Ｒｆ＝０．６５（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；
【０１５７】
【表４１】
【０１５８】
実施例４０
１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII
−５０℃に冷却したＴＨＦ中の１M ｔ−ＢｕＯＫ（２．５ml、０．８６mmol）溶液を、無水ＴＨＦ（９ml）及びＤＭＰＵ（２ml）中の２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII（６７０mg、０．９６mmol）の溶液に、滴加し、−５０℃で冷却した。溶液を４５分間−６０℃で撹拌し続け、次に無水ＴＨＦ（２ml）中の（±）−カンファースルホニル−オキサジリジン（４４０mg、２mmol）の溶液を、滴加した。混合物を−６０℃で３時間撹拌し、次に無水ＴＨＦ（２ml）中の１０％氷酢酸溶液で処理した。混合物を室温に温めておき、次にＤＣＭ（２×１０ml）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、更に精製せずに次の工程に使用した。
【０１５９】
【表４２】
【０１６０】
実施例４１
１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII １，１４−炭酸塩
無水ＤＣＭ（５０ml）及びピリジン（１６ml）中の１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII（１２．２ｇ）の溶液を、ＤＣＭ（４５ml、５当量）中の２０％ホスゲン溶液中に、−１０℃で滴加した。２時間後、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ml）をそこへ滴加した。水相をＤＣＭ（３×５０ml）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ−ＡｃＯＥｔ＝５０：１）に付して精製して、所望の化合物を９５％の収率で得た。
【０１６１】
【表４３】
【０１６２】
実施例４２
１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−炭酸塩
無水メタノール（１０ml）中の水素化ホウ素テトラエチルアンモニウム（１２当量）の懸濁液を、−５０℃に冷却し、メタノール（１０ml）中の１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−１３−バッカチンIII １，１４−炭酸塩（０．５ｇ、０．６mmol）の溶液に加えた。出発材料が消滅した後（８時間）、反応をクエン酸で処理し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗をクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物を６０％の収率で得た。
【０１６３】
【表４４】
【０１６４】
実施例４３
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−炭酸塩
生成物を、実施例３３に記載の同様の手順に従って、１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−炭酸塩から得た。
【０１６５】
【表４５】
【０１６６】
実施例４４
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイルバッカチンIII １，１４−炭酸塩
生成物を、実施例３４に記載の同様の手順に従って、１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−炭酸塩から得た。
【０１６７】
【表４６】
【０１６８】
実施例４５
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル）−１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイルバッカチンIII １，１４−炭酸塩
生成物を、実施例３５に記載の同様の手順に従って、１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−炭酸塩から得た。
【０１６９】
【表４７】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規１３−ケトバッカチンIII及びタキサン誘導体並びにその製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
WO 94/22856は、１４−ヒドロキシ−タキサンが、従来のタキサンと比較して、改善された抗腫瘍特性を有することを開示している。ＩＤＮ ５１０９と称される、上記１４−ヒドロキシ−誘導体の一つは、現在、先行臨床開発にある。上記１４−ヒドロキシル化誘導体は、天然の１４−ヒドロキシバッカチンから容易に調製することができる。
【０００３】
ヒドロキシ基とは異なる置換基を１４位に有するＩＤＮ ５１０９類似体は、タキサン耐性腫瘍ばかりでなくＭＤＲ細胞系に対しても有効であるように、驚くべき生物活性を有することがわかっている。
【０００４】
本発明の誘導体は、１３−ケトバッカチンIIIのエノール化及び、所望の基に変換できる適切な求電子試薬での処理により得ることができる。続くＣ１３カルボニルの還元及びイソセリン鎖でのエステル化により、下記定義のように、本発明の化合物を得る。
【０００５】
７−保護１３−ケトバッカチンIIIは、１２，１３−イソタキサン類への（Wicnienskiら、US 5,821, 363）、１３位で（Menichincheriら、W09614308）、並びにＣ及びＤ環で（Duboisら、Tetrahedr. Lett. 2000,41, 3331-3334; Uotoら、Chem. Pharm. Bull. 1997,45 (12), 2093-2095）、修飾された新規タキサン類への、重要な中間体として、大変に興味深い化合物である。７−保護１３−ケトバッカチンIIIは、タクソール及び類似体の全合成の研究において重要な中間体である（Nicolaouら、J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633; Nicolaouら、1995, 117, 2409-2420; Nicolaouら、US 5,504,222）。７−保護１３−ケトバッカチンIIIの幾つかの修飾として、ヒドラゾン及びオキシムの形成（Menichincheriら、W09614308; Meninchincheriら、Med. Chem. Res. (1996), 6 (4), 264-292）、酸化剤（Bombardelliら、W00212215; Harriman ら、Tetrahedr. Lett. 1995,36 (49), 8909-8912）又は還元剤（Marderら、Tetrahedr. 1995,51 (7), 1985-1994）による直接処理などが報告されている。基における転位反応は開示されている（Pinciroliら、Tetrahedr. Lett. 1996, 37 (52), 9365- 9368; Yu and Liu, Tetrahedr. Lett. 1997,38 (23), 4133-4136）が、１３，１４−エノール化の反応は、いままで記載されていない。
【０００６】
更なる態様によると、本発明は、更なる合成のため充分に安定した中間体を得るための１３−ケトバッカチンIIIの１３，１４エノール化の方法に関する。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、下記一般式III：
【０００８】
【化１】
【０００９】
（式中、
Ｘは、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ3、＝ＣＨ−Ｒ8であるか、又はＲ6がフェニルと異なる場合、−Ｏ−Ｒ3であり；
Ｒ2は、水素又はアシルであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル、チオカルボニル、ＳＯ、ＳＯ2基を形成し；
Ｒ4は、水素であるか、又はＲ3若しくはＲ8と一緒になって、Ｒ3及びＲ8のそれぞれの定義に特定された基を形成し；
Ｒ5は、水素又はアルコール保護基であり；
Ｒ6は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールであるが、但しＸが−Ｏ−Ｒ3の場合、フェニルと異なり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル基を形成し；
Ｒ9は、アシル又はヒドロキシアミノアシル基である）
を有する。
【００１０】
式IIIの化合物は式IIの化合物から調製することができるが、式IIの化合物は式Ｉで示される１３−ケトバッカチンIII誘導体の変換により得られる：
【００１１】
【化２】
【００１２】
（式I及び式IIにおいて、
Ｒ1は、アルコール保護基であり；
Ｒ2は、アシル基又はアルコール保護基であり；
Ｅは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ3、＝Ｎ2、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ3、−ＮＨ−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−Ｔｓ、−ＮＨ−＝Ｎ−Ｂｏｃ、−Ｎ（ＣＯ2Ｒ7）ＮＨＣＯ2Ｒ7、＝ＣＨ−Ｒ8であり；
Ｔｓは、ｐ−トルエンスルホニルであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル、チオカルボニル、ＳＯ、ＳＯ2基を形成し；
Ｒ4は、水素であるか、又はＲ3若しくはＲ8と一緒になって、Ｒ3及びＲ8のそれぞれの定義に特定された基を形成し；
Ｒ5は、水素又はアルコール保護基であり；
Ｒ6は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールであり；
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール又はアリールアルキル基であり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル基を形成する）。
【００１３】
式IIIの化合物は、白血病及びメラノーマの処置と同様に、特に卵巣、乳房、肺、結腸、脳などの臓器の腫瘍など、種々の発生源による組織の異常増殖の処置に有用である。
【００１４】
式Ｉ、II及びIIIの化合物において、アシル基は、好ましくは直鎖状若しくは分岐状のＣ2〜Ｃ6脂肪族アシル基、又は１個以上のＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、ハロゲンで場合により置換されているベンゾイル基であり；アリールは、好ましくはフェニルであり；置換アリールは、好ましくは１個以上のＣ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、ハロゲンで置換されているフェニルであり；ヘテロアリールは、好ましくは２−、３−若しくは４−ピリジル、２−若しくは３−フリル、２−若しくは３−テノイルであり；アリールアルキルは、好ましくはベンジルであり；ヒドロキシアミノアシル基は、好ましくは、アミノ基においてベンゾイル又はＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基で置換されている、β−イソブチルイソセリン又はフェニルイソセリン残基である。
【００１５】
本発明によると、式IIの化合物（ここで、Ｅは、−ＯＨ、＝Ｎ2、−Ｎ3、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−Ｔｓ、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−Ｂｏｃ、−Ｎ（ＣＯ2Ｒ7）ＮＨＣＯ2Ｒ7、＝ＣＨ−Ｒ8である）は、式Iで示した適切な１３−ケトバッカチンIII保護誘導体から、下記スキームに示された方法であって、また下記：
ａ）塩基で処理して、Ｍがアルカリ金属である式IVで示されるエノラートを形成すること；
ｂ）Ｅ基に変換することができる適切な求電子試薬でエノラートIVを処理して、式IIの化合物を得ること、
を含む方法により得ることができる。
【００１６】
【化３】
【００１７】
工程ａ）におけるエノラート形成は、保護１３−ケトバッカチンIIIを、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの不活性溶媒中で、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２〔１Ｈ〕ピリミジノン（ＤＭＰＵ）とも混合させた中で、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミンなどの塩基で処理して、容易に得ることができる。反応は、−４０℃〜−７８℃の温度の範囲で適切に実施する。
【００１８】
特に好ましい保護基は、シリルエーテル、アセタール、エーテル、カルボナート及びカルバマートである。
【００１９】
出発１３−ケトバッカチンIII（式Ｉ）は、文献に記載されているように、適切な保護バッカチンから従来の酸化剤を用いる反応により、容易に得ることができる。
【００２０】
２位で異なるベンゾアート基を有する７−保護１３−ケトバッカチンIIIは、Ojimaら（J. Am. Chem. Soc. 2000,122, 5343-5353）の方法に従って調製することができる。
【００２１】
報告された実施例においては、Ｒ1は、通常、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ)又は２−メトキシプロパン（ＭＯＰ）であり、Ｒ2は、通常、アセチルであるが、他の等価の基を、同様の化合物を調製するために都合よく使用することもできる。
【００２２】
上記スキームに従って、工程ｂ）では、エノラートIVをインシトゥー（in situ）で、オキサジリジン類(例えば、Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルオキサジリジン、Ｎ−ベンゼンスルホニルｍ−ニトロフェニルオキサジリジン及びショウノウスルホニルオキサジリジン）、ジアザジカルボキシレート類(例えば、ジ−tert−ブチルジアザジカルボキシレート及びジベンジルジアザジカルボキシレート）、ｐ−トルエンスルホニルアジド、ｔ−ブトキシカルボニルアジド、アルデヒド類（例えば、アセトアルデヒド、エチルグリオキシラート）などの求電子試薬で処理して、Ｅが−ＯＨ、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−Ｔｓ、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−Ｂｏｃ、−Ｎ（ＣＯ2Ｒ7）ＮＨＣＯ2Ｒ7、＝ＣＨ−Ｒ8である、式IIで示される１３−ケトバッカチンIIIを得る。
【００２３】
ｐ−トルエンスルホニルアジドを求電子試薬として使用する場合、ＥがＮ3又はＮ2である分解生成物の他に、Ｅが−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−Ｔｓ（又はＮ＝Ｎ−ＮＨＴｓ互変異性体）である生成物が得られる。反応のクエンチ条件は、生成物のうちの一つだけに主に直接反応するように調節してもよい。このように、トシラジド誘導体は、ジクロロメタン又は酢酸エチルなど極性非プロトン性溶媒による抽出によって、粗生成物から回収することができる。ジアゾ誘導体は、適度に長時間、場合により加熱しながら、極性非プロトン性溶媒中で粗反応を撹拌して得られる。アジド誘導体は、アジド供与体を加えた直後、粗反応を、ＴＨＦ中の酢酸とＤＭＰＵ又はＨＭＰＡとの混合物などのプロトン剤で処理することにより得られる。
【００２４】
エチルグリオキシラートを求電子試薬として使用した場合、Ｃｌヒドロキシル基においてカルベトキシ基のクロトン縮合と、同時に閉環が起こり、α、β−不飽和γーラクトンが得られる。
【００２５】
全ての場合において、反応のジアステレオ選択により、Ｅ基は主に１４β立体配置において導入される。
【００２６】
あるいは、エノラートIVを、シリル化（例えば、トリ−イソプロピルシリルクロライド）、アシル化（例えば、ジ−tert−ブチルピロカルボナート）、アルキル化（例えば、硫酸ジメチル又はヨウ化メチル）、又はリン酸剤で処理して、それにより式Ｖ：
【００２７】
【化４】
【００２８】
（式中、
Ｒ10は、アシル、アルキル、トリアルキルシリル又はホスフェートであり；そして
Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は上記定義のとおりである）
で示されるエノール誘導体を得ることができる。
【００２９】
化合物Vはまた、式IIで示されるケトンを、塩化メチレン、トルエン、又はそれらの混合物などの非プロトン性溶媒中で、トリエチルアミン又はピリジンなどの特に弱い塩基により、エノール化することにより、容易に得ることができる。
【００３０】
化合物Ｖを、適切な条件において、求電子試薬で処理して、式IIの化合物を得ることができる。
【００３１】
上記記載の手順により１４位において導入された基を更に変換して、１４位で官能化されている他の１３−ケトバッカチンIII誘導体を得ることができる。
【００３２】
従って、Ｅが−Ｎ（ＣＯ2Ｒ7）ＮＨＣＯ2Ｒ7である式IIの化合物は、従来の方法に従って、脱カルボキシル化により対応するヒドラジノ誘導体（ここで、Ｅは−ＮＨ−ＮＨ2である）に変換することができる。
【００３３】
Ｅが−Ｎ3である式IIの化合物は、水性媒体中のトリフェニルホスフィン又は適切な溶媒中のＨ2−ＰＤ／Ｃなどの還元系の手段を用いて、アミン（Ｅ＝ＮＨ2）に容易に還元することができる。
【００３４】
Ｅが−ＯＨ又は−ＮＨ2である式IIの化合物を、カルボナート化剤（例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、又はトリホスゲン）、チオカルボナート化剤（例えば、チオカルボニルジイミダゾール、チオホスゲン）、又はスルホニル化剤（例えば、塩化スルホニル又は塩化チオニル）で処理して、Ｅが−ＯＲ3又は−ＮＨＲ3である式IIの化合物を得ることができる。反応は、−４０℃〜７０℃の温度の幅で、塩基（例えば、ピリジン又はトリエチルアミン）の存在下、塩素化溶媒中で都合よく実行することができる。
【００３５】
あるいは、Ｅが−ＯＨ又は−ＮＨ2である式IIの化合物を、弱い塩基の存在下で、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化ベンジルなどの薬剤を用いてアルキル化することができる。
【００３６】
式IIの化合物は、本発明の式IIIの化合物の合成のための主要な中間体である。特に、化合物IIIは、式IIの化合物から得ることができる：
【００３７】
【化５】
【００３８】
（式中、Ｅは−Ｏ−Ｒ3、−Ｎ3、−ＮＨ−Ｒ3、＝ＣＨ−Ｒ8であり、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6は上記と同義である）が、これは、
ａ）Ｃ１３カルボニルの還元により、式VII：
【００３９】
【化６】
【００４０】
（式中、
Ｘは、−Ｏ−Ｒ3、−Ｎ3、−ＮＨ−Ｒ3、−ＣＨ2−Ｒ8であり；
Ｙ及びＺは、水素であるか、又はＸが−ＣＨ2−Ｒ8の場合、一緒になって二重結合を形成し；
他の基は上記と同義である）
で示される化合物を得ること、
ｂ）式IXで示される酸の誘導体により１３位でエステル化して、式VIII:
【００４１】
【化７】
【００４２】
（式中、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9は上記と同義であり；
Ｘは、−Ｏ−Ｒ3、−Ｎ3、−ＮＨ−Ｒ3、＝ＣＨ−Ｒ8である）
で示される化合物を得ること、
ｃ）場合により保護基を開裂すること、
を含む方法を介する。
【００４３】
工程ａ）のＣ１３ケトンの還元は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素テトラエチルアンモニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な水素化物で実行する。反応は、通常、還元剤の過剰量で行うことが好ましいが、理論量で実行することができる。使用する還元剤によって、反応はアルコール、エーテル、アルコールとエーテルの混合物又は不活性溶媒中において、温度範囲−５０℃〜０℃で実行する。
【００４４】
工程ｂ）のＣ１３エステル化は、通常、式IX：
【００４５】
【化８】
【００４６】
（式中、
Ｒ11及びＲ13は、同一又は異なることができ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ1〜Ｃ4アルコキシである）
で示されるカルボン酸、又は対応する塩の作用によって、カルボジイミド類（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド）などの縮合剤の存在下で、実行される。７−保護バッカチンIIIの１３位でのエステル化の他の既知の方法も、またうまく利用することができる。
【００４７】
工程ｃ）の保護基は、保護基に関する文献に記載された条件の下で除去する。
【００４８】
最も好まれるカルボン酸は、式X：
【００４９】
【化９】
【００５０】
で示されるＮ−Ｂｏｃ−イソブチルイソセリン誘導体である。
【００５１】
この場合、実施例で示される条件下で、式VIIの化合物とカップリングさせて、式XI：
【００５２】
【化１０】
【００５３】
で示される化合物を得て、それを７位で選択的脱保護することにより、式XII:
【００５４】
【化１１】
【００５５】
で示される化合物を得て、それをオキサゾリジン環の開環に付して、式XIII:
【００５６】
【化１２】
【００５７】
(式中、
Ｘ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は上記と同義である）で示される化合物を得る。
【００５８】
Ｃ１３エステル化が式Xで示されるカルボン酸で実行される場合、Ｃ７脱保護は、好ましくはオキサゾリジンの開環の前に実施される。
【００５９】
Ｘが−Ｎ3である式XIの誘導体は、特に興味深く、それは式XIV:
【００６０】
【化１３】
【００６１】
（式中、
Ｒ3は、水素、アシル、アルキルであるか、又はＲ4と一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2基を形成し；
Ｒ4は、水素であるか、又はＲ3と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2基を形成する）
で示される化合物を、以下の工程を含む前記調製方法の代替的調製方法に従って、調製するための有用な中間体である：
ａ）１４−アジド基を還元して、式XV:
【００６２】
【化１４】
【００６３】
で示される化合物を得ること、
ｂ）場合により、アシル化剤又はアルキル化剤で処理して、式XVI:
【００６４】
【化１５】
【００６５】
示される化合物を得ること、
ｃ）Ｃ７保護基を開裂し、オキサゾリジンを開環して、式XIVの化合物を得ること。
【００６６】
式XIV、XV及びXVIにおける、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記定義と同じ意味を有する。
【００６７】
想定される治療のための使用については、式IIIの化合物は、適切な医薬製剤の形態で、主に市販のタキサン誘導体（例えば、Paclitaxel 及び Docetaxel）の臨床実務において原則としてかねてから既に使用されているのと同様の非経口投与経路と用量にて、投与されるであろう。
【００６８】
下記の実施例は本発明を更に詳細に説明する。
【００６９】
実施例１
７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII
ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ml）中の１３−ケトバッカチンIII（１．１０ｇ、１．９mmol）の溶液を、２０℃で四塩化炭素（１４ml）に加えた。バッカチン誘導体の部分沈澱が起きた。その後、１−メチルイミダゾール（２３μl、０．２８mmol）及びジ−tert−ブチル−ジカルボナート（１．０３ｇ、４．７mmol）を、アルゴン流下、撹拌しながら加えた。８時間後、更に１−メチル−イミダゾール（１６．０μl、０．２０mmol）を加えた。溶液を２５℃で２４時間放置し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。油状残渣を、１：１ アセトン／水の混合物（１０ml）に溶解し、２０℃で約１６時間放置した。沈殿物を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥させて、標記生成物１．１２ｇを得た。母液をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．５：１．０）に付して、更に生成物０．１２ｇを得た。その結果、生成物１．２４ｇを得た（１．８１mmol、９５％）。
【００７０】
【表１】
【００７１】
実施例２
７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII
１３−ケトバッカチンIII（５ｇ、８．５mmol）、トリエチルシリルクロリド（３．６ml、２１．４mmol、２．５当量）及びＮ−メチルイミダゾール（２．７３ml、３４．３mmol、４当量）を、無水塩化メチレン（２５ml）に溶解した。溶液を室温で１．５時間撹拌しながら放置して、２M ＮａＨＳＯ4溶液（２５ml）中に注意深く注いでクエンチした。水相をＤＣＭ（２×１０ml）で繰り返し抽出し、合わせた有機相をブライン（２×２０ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記生成物４．７ｇを得て、それを更に精製しないで次の工程に直接使用した。融点：２１２℃。
【００７２】
【表２】
【００７３】
実施例３
１４β−アジド−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII
ＴＨＦ（１．８ml）及びＤＭＰＵ（０．８ml）中の７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII（０．１４９ｇ、０．２２mmol）の溶液を、無水ＴＨＦ（１．５ml）中のカリウムtert−ブトキシド（０．０６４ｇ、０．５６８mmol）の懸濁液に、−７５℃で、窒素流下、強力に撹拌しながら２分かけて加えた。１５分後、ＴＨＦ０．７mlに溶解したトシルアジド０．０６３ｇ（０．３３mmol）を、−７５℃で２分かけて加えた。２時間後、温度を−５０℃に上げ、反応を、氷酢酸０．０５７ml（１．００mmol）を加えてクエンチした。温度をゆっくりと２０℃に上げ、１９時間後、反応混合物をＥｔ2Ｏ １５mlで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液１０mlで抽出した。有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．７：１．０）に付して、標記生成物０．０８０ｇ（０．１０mmol、５０％）を得た。
【００７４】
【表３】
【００７５】
実施例４
１４−ジアゾ−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII及び１４−β−（１−ｐ−トルエンスルホニル）トリアゼニル−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII
ＴＨＦ（０．７ml）及びＨＭＰＡ（０．２ml）中の７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII（０．０３ｇ、０．０４mmol）の溶液を、無水ＴＨＦ（０．７ml）中のカリウムtert−ブトキシド（０．０１３ｇ、０．０４mmol）の懸濁液に、−７５℃で、窒素流下、強力に撹拌しながら２分かけて加えた。１５分後、ＴＨＦ０．２mlに溶解したトシルアジド０．０１３ｇ（０．０７mmol）を、−７５℃で２分かけて加えた。２時間後、温度を−５０℃に上げ、反応を、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液５．０mlを加えてクエンチした。温度をゆっくりと２０℃に上げ、反応混合物をＥｔ2Ｏ ３．０mlで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液６．０mlで抽出した。有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．７：１．０）に付して、７−Ｂｏｃ−１４−ジアゾ−１３−ケトバッカチンIII及び１４β−（１−ｐ−トルエンスルホニル）トリアゼニル−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII（０．０２５ｇ、０．０２８mmol、１３％）を、互変異性体の３：１混合物として得た。
【００７６】
１４−ジアゾ−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII:
【００７７】
【表４】
【００７８】
１４−β−（１−ｐ−トルエンスルホニル）トリアゼニル−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII：
【００７９】
【表５】
【００８０】
実施例５
１４β−アミノ−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII
７：３ アセトニトリル−水 １．５ml中の１４β−アジド−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII ０．０４ｇ（０．０５mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン０．０１３ｇ（０．０５mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．４：１．０）に付して、標記生成物０．０２４ｇ（０．０３mmol、７１％）を得た。
【００８１】
【表６】
【００８２】
実施例６
１４β−アジド−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII
ＴＨＦ７．５ml及びＤＭＰＵ３．７ml中の７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII １．４０ｇ（２．０mmol）の溶液に、窒素流下、ＴＨＦ中の１．０Mカリウムtert−ブトキシド５．２mlの溶液を、−７８℃で、強力に撹拌しながら２分かけて加えた。１０分後、ＴＨＦ５．８mlに溶解したトシルアジド０．７０ｇ（３．６mmol）を、同じ温度でたいへんゆっくりと加えた。反応を、１時間３０分後、酢酸０．５ml（９．２mmol）を加えて、クエンチした。温度は自然に室温に達した。２４時間後、反応混合物をＥｔ2Ｏ ５０mlで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液５０mlで抽出した。得られた有機相をＨ2Ｏで３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ、１．８：０．７：０．４）に付して、標記生成物１．１２ｇ（１．５mmol、７６％）を得た。
【００８３】
【表７】
【００８４】
実施例７
１４−ジアゾ−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII及び１４β−（１−ｐ−トルエンスルホニル）トリアゼニル−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII
ＴＨＦ３．５ml及びＤＭＰＵ０．６ml中の７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII ０．２２ｇ（０．３２mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０Mカリウムtert−ブトキシド０．８mlの溶液を、−７８℃で、強力に撹拌しながらゆっくりと加えた。１５分後、ＴＨＦ０．９mlに溶解したトシラジド０．１１ｇ（０．５８mmol）を、−７０℃にてシリンジで加えた。温度を２０分かけて−５０℃にした。反応を、１時間後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液４mlを加えてクエンチした。温度を２０℃にし、反応混合物をＥｔ2Ｏ ３mlで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液２mlで抽出した。有機相をＨ2Ｏで３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２．１：１．０）に付して、７−ＴＥＳ−１３−ケト−１４−ジアゾ−バッカチンIII ０．０９２ｇ（０．１３mmol、４０％）及び７−ＴＥＳ−１３−ケト−１４β−（１−ｐ−トルエンスルホニル）トリアゼニル−バッカチンIII ０．０６２ｇ（０．０７mmol、２３％）を、互変異性体の混合物として得た。
【００８５】
１４−ジアゾ−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII：
【００８６】
【表８】
【００８７】
１４β−（１−ｐ−トルエンスルホニル）トリアゼニル−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII：
【００８８】
【表９】
【００８９】
実施例８
１４β−アジド−７−ＴＥＳ−バッカチンIII
ＴＨＦ０．７ml及びエタノール１２ml中の１４β−アジド−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII ０．４６ｇ（０．６３mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム０．４７ｇ（１２．５mmol）を少量ずつ、−４０℃で、強力に撹拌しながら加えた。温度が自然に−２８度に上がった。４日後、反応を酢酸２mlを加えてクエンチし、酢酸エチル１５mlで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２．１：１．０）に付して、標記生成物０．３３ｇ（０．４４mmol、７０％）を得た。
【００９０】
【表１０】
【００９１】
実施例９
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−１４β−アジド−７−ＴＥＳ−バッカチンIII
０℃に冷却したトルエン５ml中のＮ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリン酸０．０７４ｇ（０．１８mmol）の溶液に、７−ＴＥＳ−１４β−アジド−バッカチンIII ０．０８ｇ（０．１１mmol）、ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０．０４ｇ（０．１８mmol）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．０１ｇ（０．１２mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸(ＰＴＳＡ）０．００３ｇ(０．０２mmol）を、窒素流下、撹拌しながら加えた。７０℃で１時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、固体をジクロロメタンで３回洗浄した；続いて合わせた有機相を減圧下蒸発させた。粗反応をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２．２：１．０）に付して、標記生成物０．０８９ｇ（０．０８mmol、７２％）を得た。
【００９２】
【表１１】
【００９３】
実施例１０
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル）−１４β−アジド−バッカチンIII
アセトニトリル２ml及びピリジン２ml中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル）−１４β−アジド−７−ＴＥＳ−バッカチンIII ０．０８０ｇ（０．０７mmol）の溶液に、フッ化水素酸−ピリジン０．８ml（０．１ml／基質１０mg）を、０℃で加えた。３０分後、温度を２５℃にした。３時間後、反応を、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液４mlを加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔ ８mlで３回抽出した。有機相をＣｕＳＯ4飽和水溶液で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗反応（ジクロロメタン１．５ml中に溶解）を、ＭｅＯＨ中の０．１M塩化アセチル溶液０．７mlに、０℃で加えた。３時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液３mlを加えてクエンチした。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．０：１．２）に付して、標記生成物０．０４ｇ（０．０５mmol、７０％）を得た。
【００９４】
【表１２】
【００９５】
実施例１１
１４β−アミノ−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII
アセトニトリル／水 ９／１の混合溶液３．２ml中の１４β−アジド−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII ０．０８ｇ（０．１１mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン０．０３ｇ（０．１２mmol）を加えた。反応を５℃に冷却し、１８時間後、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＥＴ2Ｏ、１．８：０．７：０．３）に付して、標記生成物０．０７ｇ（０．１１mmol、９７％）を得た。
【００９６】
【表１３】
【００９７】
実施例１２
１４β−アミノ−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII １４，１−カルバマート
ＣＨ2Ｃｌ2 ６ml中の１４β−アミノ−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII ０．１８ｇ（０．２６mmol）の溶液に、トルエン中の１．９３Mホスゲンの溶液０．１３ml（０．２６mmol）及びピリジン０．０４ml（０．５１mmol）を、−７８℃で撹拌しながら加えた。１時間後、反応混合物を、水５mlを加えてクエンチし、ジクロロメタン１０mlで抽出した；有機相をブラインで３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＥＴ2Ｏ、１．８：０．７：０．３）に付して、標記生成物０．１６ｇ（０．２２mmol、８６％）を得た。
【００９８】
【表１４】
【００９９】
実施例１３
１４β−アミノ−７−ＴＥＳ−１３−バッカチンIII １４，１−カルバマート
エタノール４ml中の１４β−アミノ−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII １４，１−カルバマート０．０７ｇ（０．１mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム０．０５６ｇ（１．４９mmol）を、−４０℃で撹拌しながら加えた。温度を−１８℃にし、次に４時間後、更なる水素化ホウ素ナトリウム０．０４ｇ（１．０mmol）を加えた。１８時間後、反応混合物を、酢酸２mlを加えてクエンチし、酢酸エチル１０mlで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、１４β−アミノ−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １４，１−カルバマートの存在及び、α／β＝６２／３８の比率中においてその１３βエピマーの存在を示した。混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ、１．０：０．９）に付して、標記生成物０．０４ｇ（０．０６mmol、６２％）を得た。
【０１００】
【表１５】
【０１０１】
実施例１４
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−１４β−アミノ−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １４，１−カルバマート
０℃に冷却したトルエン６ml中のＮ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリン０．１２４ｇ（０．３０mmol）の溶液に、７−ＴＥＳ−１４β−アミノ−バッカチンIII １４，１−カルバマート０．１０２ｇ（０．１４mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０．０６ｇ（０．３０mmol）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．０２ｇ（０．１５mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸(ＰＴＳＡ）０．００５ｇ（０．０３mmol）を、窒素流下、撹拌しながら加えた。７０℃で２時間後、更にＮ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリン０．０４５ｇ（０．１１mmol）及びＤＣＣ ０．０２２ｇ（０．１１mmol）を加えた。更に３時間後、反応を冷却し、濾過した。固体をジクロロメタンで３回洗浄した；続いて合わせた有機相を減圧下で濃縮した。反応混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2、１．０：０．６：０．６）に付して、標記生成物０．１３６ｇ（０．１２mmol、８６％）を得た。
【０１０２】
【表１６】
【０１０３】
実施例１５
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル）−１４β−アミノ−バッカチンIII １４，１−カルバマート
ジクロロメタン１．６ml中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−１４β−アミノ−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １４，１−カルバマート０．１１４ｇ（０．１０mmol）の溶液に、メタノール中の０．０１M塩化アセチル溶液１．０２mlを、０℃で加えた。５℃で２４時間後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液７mlを加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔ １０mlで抽出した。続いて、合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーの精製（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＥＴ2Ｏ、１：０．７：０．３）に付して、標記化合物０．０６ｇ（０．０６１mmol、６６％）を得た。
【０１０４】
【表１７】
【０１０５】
実施例１６
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−１４β−アミノ−バッカチンIII
触媒量のパラジウム担持炭を、ＭｅｏＨ ２．０ml中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−１４β−アジド−７−ＴＥＳ−バッカチンIII ０．０５２ｇ（０．０５mmol）の溶液に加え、次にその中に水素ガスを泡立てた。室温にて１８時間後、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、固体を酢酸エチル６mlで洗浄した。得られた有機相を４５℃に２０分間加熱し、続いて、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2、０．７：０．３：１．０）に付して、標記生成物０．７２ｇ（０．０６４mmol、７０％）を得た。
【０１０６】
【表１８】
【０１０７】
実施例１７
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル）−１４β−アミノ−バッカチンIII
アセトニトリル２．７ml及びピリジン２．７ml中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−１４β−アミノ−バッカチンIII ０．１０７ｇ（０．０９mmol）の溶液に、フッ化水素酸−ピリジン１０．７ml（０．１ml／基質１０mg）を、０℃で加えた。３０分後、温度を２５℃にした。３時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液６mlを加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔ ８mlで３回抽出した。有機相をＣｕＳＯ4飽和水溶液で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗反応を、ジクロロメタン３．５mlに溶解し、次にＭｅＯＨ中の０．１M塩化アセチル溶液１．１５mlを０℃で加えた。３時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液５mlを加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔ ８mlで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．０：１．２）に付して、標記生成物０．０５ｇ（０．０６mmol、７０％）を得た。
【０１０８】
【表１９】
【０１０９】
実施例１８
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−１４β−ｔ−ブトキシカルバモイル−バッカチンIII １４，１−カルバマート
ジクロロメタン３ml中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−１４β−アミノ−バッカチンIII ０．１１ｇ（０．１０mmol）の溶液に、ＢＯＣ2Ｏ ０．０４ｇ（０．２０mmol）、トリエチルアミン０．０３ml（０．２１mmol)及びジメチルアミノピリジン０．００６ｇ（０．０５mmol）を室温にて加えた。３時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液４mlを加えてクエンチし、ジクロロメタン６mlで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3、８．０：３．０：５．０）に付して、標記生成物０．０９ｇ（０．０６mmol、６９％）を得た。
【０１１０】
【表２０】
【０１１１】
実施例１９
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル）−１４β−ｔ−ブトキシカルバモイル−バッカチンIII １４，１−カルバマート
アセトニトリル２．１ml及びピリジン２．１ml中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−１４β−ｔ−ブトキシカルバモイル−バッカチンIII １４，１−カルバマート０．０８ｇ（０．０７mmol）の溶液に、フッ化水素酸−ピリジン０．８ml（０．１ml／基質１０mg）を、０℃で加えた。３０分後、温度を２５℃にした。３時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液６mlを加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔ ７mlで３回抽出した。有機相をＣｕＳＯ4飽和水溶液で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗反応を、ジクロロメタン３mlに溶解し、次にＭｅＯＨ中の０．１M塩化アセチル溶液０．８２mlを、０℃で加えた。３時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液７mlを加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔ ８mlで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．０：１．２）に付して、標記生成物０．０３ｇ（０．０６mmol、４６％）を得た。
【０１１２】
【表２１】
【０１１３】
実施例２０
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−１４β−アミノ−バッカチンIII １４，１−チオカルバマート
アセトニトリル７ml中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−１４β−アミノ−バッカチンIII ０．１７１ｇ（０．１５mmol）の溶液に、ジ−２−ピリジル−チオノカルボネート０．１４ｇ（０．６１mmol）を、室温で加えた。２時間後、反応混合物を水４mlを加えてクエンチし、ジクロロメタン６mlで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2、７．０：５．０：８．０）に付して、標記生成物０．１３ｇ（０．１１mmol、６９％）を得た。
【０１１４】
【表２２】
【０１１５】
実施例２１
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル）−１４β−アミノ−バッカチンIII １４，１−チオカルバマート
アセトニトリル２．７ml及びピリジン２．７ml中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−１４β−アミノ−バッカチンIII １４，１−チオカルバマート０．１１ｇ（０．１０mmol）の溶液に、フッ化水素酸−ピリジン１．１mlを、０℃で加えた。３０分後、温度を２５℃に上げた。２時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液６mlを加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔ １１mlで３回抽出した。有機相をＣｕＳＯ4飽和水溶液で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗反応(ジクロロメタン４ml中に溶解）に、ＭｅＯＨ中の０．１M塩化アセチル溶液１．２mlを、０℃で加えた。３時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液７mlを加えてクエンチし、ＡｃＯＥｔ ８mlで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、1．４：１）に付して、標記生成物０．０３ｇ（０．０５mmol、６２％）を得た。
【０１１６】
【表２３】
【０１１７】
実施例２２
7−ＴＥＳ−１４（Ｂｏｃ）−トリアゼニル−１３−ケトバッカチンIII
カリウムtert−ブトキシド（０．０６ｇ、０．５２mmol）を、無水ＴＨＦ １．５ml中で、窒素流下、強力に撹拌しながら、−７５℃にて懸濁した。１０分後、ＴＨＦ １．０ml及びＤＭＰＵ ０．７ml中の７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII ０．１３ｇ（０．１９mmol）の溶液を、３分かけて同じ温度で加えた。１５分後、ＴＨＦ １ｍｌに溶解したterＢｏｃ−アジド０．０６ｇ（０．４１mmol）を、２分かけて−７０℃で加えた。２時間後、温度を−５０℃に上げた後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液５．０mlを加えてクエンチした。温度をゆっくりと２０℃に上げ、反応混合物をＥｔ2Ｏ ３．０mlで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液６．０mlで抽出した。有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２．３：１．０）に付して、標記生成物０．０２２ｇ（０．２６mmol、５０％）を得た。
【０１１８】
【表２４】
【０１１９】
実施例２３
１４−〔Ｎ，Ｎ′−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジノ〕−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII
カリウムtert−ブトキシド０．１６ｇ（１．４７mmol）を、無水ＴＨＦ ３．０ml中で、窒素流下、強力に撹拌しながら、−７２℃にて懸濁した。混合物に、ＴＨＦ ２．５ml及びＤＭＰＵ １．８ml中の７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII ０．３７ｇ（０．５４mmol）を、２分かけて同じ温度で加えた。１５分後、ＴＨＦ ３．０ml及びＤＭＰＵ ０．２mlに溶解したジ−tert−ベンジル−アゾジカルボン酸０．３２ｇ（１．１９mmol）を、−６８℃でゆっくりと加えた。温度を−５０℃に上げ、８時間後、反応混合物を、エチルエーテル１０mlで希釈した酢酸２ml（０．０３mmol）を加えてクエンチし、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液１０mlで抽出した。有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．３：５．０）に付して、標記生成物０．３０ｇ（０．２９mmol、５５％）を得た。
【０１２０】
【表２５】
【０１２１】
実施例２４
１４−〔Ｎ，Ｎ′−ビス−（Ｂｏｃ）ヒドラジノ〕−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII
カリウムtert−ブトキシド０．１６ｇ（１．４７mmol）を、無水ＴＨＦ ３．０ml中で、窒素流下、強力に撹拌しながら、−７２℃にて懸濁した。混合物に、ＴＨＦ ２．５ml及びＤＭＰＵ １．８ml中の７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII ０．３７ｇ（０．５４mmol）を、２分かけて同じ温度で加えた。１５分後、ＴＨＦ ３．０ml及びＤＭＰＵ ０．２mlに溶解したジ−tert−ブチル−アゾジカルボン酸０．２７ｇ（１．１９mmol）を、−６８℃でゆっくりと加えた。１時間後、反応を、エチルエーテル１０mlで希釈した酢酸２ml（０．０３mmol）を加えてクエンチし、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で抽出した。有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１．３：５．０）に付して、標記生成物０．３５ｇ（０．３７０mmol、７０％）を得た。
【０１２２】
【表２６】
【０１２３】
実施例２５
１３−ケトバッカチンIII １３，１４−トリイソプロピルシリル エノールエーテル
無水ＴＨＦ ２ml中の７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII ０．０７ｇ（０．１０mmol）の溶液に、１．０Mカリウムtert−ブトキシド溶液０．２５ml（０．２５mmol）を、窒素流下、撹拌しながら、−７５℃で加えた。１２分後、塩化トリイソプロピルシリル０．０４ml（０．１７mmol）をシリンジを用いて同じ温度で大変ゆっくりと加えた。４５分後、反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液７mlを加えてクエンチし、Ｅｔ2Ｏ １５．０mlで３回抽出した。有機相を水で４回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ、１．８：０．７：０．５）に付して、標記化合物０．０３５ｇ（０．０４mmol、４３％）を得た。
【０１２４】
【表２７】
【０１２５】
実施例２６
7−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII １３，１４−ジエチルホスホエノラート
無水ＴＨＦ（７．５ml）中の７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII（２５８mg、Ｍ．Ｗ．＝６９８ｇ／mol、０．３７mmol）の溶液に、トルエン中のＫＨＭＤＳ（１．７ml、０．８５mmol、２．３当量）の０．５M溶液を、窒素下、−７８℃で一滴ずつ加えた。−７８℃にて１時間撹拌した後、ジエチルクロロホスリン酸（８０μl、Ｍ．Ｗ＝１７２．５５ｇ／mol、０．５５mmol、１．２ｇ／ｍｌ、１．５当量）を、そこに加えた。混合物を−７８℃で３０分間、０℃で１．５時間、室温で一晩、撹拌しながら放置し、次に水（１５ml）を加え、ＡｃＯＥｔ（３×１５ml）で抽出した。粗（３００mg）を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン １：１）により精製して、所望の生成物（１５０mg、Ｍ．Ｗ．＝８３４ｇ／mol、０．１８mmol）を、収率４８％で得た。ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン １：１）Ｒｆ＝０．２６
【０１２６】
実施例２７
７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII １３，１４−Ｂｏｃ−エノールエステル
塩化メチレン（５．０ml）中の１３−ケトバッカチンIII（０．５２５ｇ、０．９mmol）及びＤＭＡＰ（９mg、７０mmol）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（０．２３６ｇ、１．１０mmol）を撹拌しながら加えた。溶液を室温で一晩撹拌しながら放置した。溶媒を減圧下で除去し、油状残渣を５０％アセトン水溶液（１０ml）に溶解し、１時間撹拌しながら放置した。溶液を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーに付して、標記生成物０．３６ｇ（０．５２mmol、５８％）、未反応の生成物８０mg及び７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII ５０mgを得た。
【０１２７】
【表２８】
【０１２８】
実施例２８
７−ＴＥＳ−１３−ケト−１４−（Ｎ，Ｎ′−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）ヒドラジノ）−バッカチンIII
無水ＴＨＦ（１２ml）及びＤＭＰＵ（２．５ml）中の１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチンIII（４５０mg、０．６４mmol）の溶液を、窒素下、撹拌しながら−７０℃に冷却し、次にカリウムtert−ブトキシド（１．６１ml、ＴＨＦ中１M、１．６１mmol）を一滴ずつ加えた。溶液を−６５℃で４５分間撹拌し、次にジベンジルアザジカルボン酸（２７６mg、９０％、０．８２mmol）を加え、ＴＬＣにより反応を検査した：２時間後、変換がまだ不完全だったので、従って更にジベンジルアザジカルボン酸（６９mg、０．２０mmol）を加えた。１時間後、反応を酢酸（０．１５ml、ＴＨＦ中４０％）で処理し、室温に温め、次にＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍｌ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×１０ml）で抽出した。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（１０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ2Ｃｌ2中の１→２％ＡｃＯＥｔ）により精製し、標記生成物（４５１mg、７０％）及び１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチンIII（４５mg、１０％）を得た。Ｒｆ＝０．６（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；融点１８１〜１８２℃（Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＰ）；
【０１２９】
【表２９】
【０１３０】
実施例２９
７−ＴＥＳ−１３−ケト−１４−ヒドラジノ−バッカチンIII
ＡｃＯＥｔ（４５ml）中の１３−ケト−７−ＴＥＳ−１４−（Ｎ，Ｎ′−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−ヒドラジノ）−バッカチン（５６４mg、０．５５mmol）の溶液を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（５５７mg）を用いて、４５分間水素化した。触媒をセライトで濾取し、次に溶媒を加熱せずに減圧下で蒸発させて、標記生成物（３８６mg、９６％）を得た。この化合物は、種々の条件（クロマトグラフカラム）及び溶媒（ＣＤＣｌ3）において不安定であった。Ｒｆ＝０．２（シリカ、ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＡｃＯＥｔ）；
【０１３１】
【表３０】
【０１３２】
実施例３０
７−ＴＥＳ−１３−ケト−バッカチンIII〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒドロフラン−２−オン
無水ＴＨＦ（２０ml）中の１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチン（６００mg、０．８６mmol）の溶液を、窒素下、撹拌しながら−７０℃に冷却し、次にカリウムtert−ブトキシド（２．１６ml、ＴＨＦ中１M、２．１６mmol）を一滴ずつ加え、−６５℃で４５分間撹拌した。次に、エチルグリオキシラート（０．３６ml、トルエン中５０％、１．２９mmol）を加え、ＴＬＣにより反応を検査した：２時間後、変換はまだ不完全で、従って更にジベンジルアザジカルボン酸（０．１２ml、０．４３mmol）を加えた。１時間後、反応を無水クエン酸（２９０mg）で処理し、室温に温め、次に直ちにカラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン中１０→２０％ＡｃＯＥｔ）に付して精製し、標記生成物（５０３mg、７９％）を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．５５（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）融点２５２〜２５３℃（Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＰ）；
【０１３３】
【表３１】
【０１３４】
実施例３１
７−ＴＥＳ−１３，１４−デヒドロ−バッカチンIII〔１４，１−ｄ〕−フラン−２−オン
ＡｃＯＥｔ（１０ml）中の１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチン〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒドロフラン−２−オン誘導体（９０mg、０．１２mmol）の溶液を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（９０mg）を用いて、４５分間水素化した。触媒をセライトで濾取し、次に溶媒を蒸発させ、残渣をカラム（シリカ、シクロヘキサン中２０→５０％ＡｃＯＥｔ）で精製して、標記生成物（６７mg、７５％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；融点２３５〜２３６℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；
【０１３５】
【表３２】
【０１３６】
実施例３２
７−ＴＥＳ−バッカチン〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒロドロフラン−２−オン
ＭｅＯＨ（１０ml）中のＢｕ4ＮＢＨ4（１８０mg、０．７mmol）の溶液を、撹拌しながら−３０℃に冷却し、次にＴＨＦ（１ml）中の７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチン〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒドロフラン−２−オン（２００mg、０．２８mmol）の溶液に滴加した。３０分後、反応混合物をクエン酸（１８０mg）で処理し、室温で温めた。水（１０ml）を加えた後、混合物をＡｃＯＥｔ（２×１０ml）で抽出し、有機相を水（５ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中２０→３０％ＡｃＯＥｔ）に付して精製し、７−ＴＥＳ−１３，１４−デヒドロ−バッカチン〔１４，１−ｄ〕−フラン−２−オン（１０３mg、５２％）及び標記生成物（５２mg、２６％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１５（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；
【０１３７】
【表３３】
【０１３８】
実施例３３
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−バッカチン−〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒドロフラン−２−オン
【０１３９】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリンの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリンナトリウム塩（７２mg、０．１６８mmol）を、水（５ml）に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）を加えた。ＮａＨＳＯ4水溶液（２M、０．１５ml）をそこに滴加して、ｐＨを３．０に調整した。数分間撹拌し、有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（２ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５ml）及びＮａＣｌ飽和水溶液（５ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、遊離酸（６８mg、１００％）を白色の固体として得た。
【０１４０】
エステル化
７−ＴＥＳ−１３，１４−デヒドロ−バッカチン〔１４，１−ｄ〕−フラン−２−オン（１００mg、０．１４mmol）を、トルエン（４ml）に懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）に溶解したＮ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリン（６８mg、０．１６８mmol）を一滴ずつ加え、次にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（７mg）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（３５mg、０．１６８mmol）を一滴ずつ加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、次に冷却し、ＤＣＵが完全に沈澱するまで室温に保った。沈殿物を濾過し（ＤＣＵ）、トルエン（２×３ml）で洗浄し、次に濾液を飽和ＮａＨＣＯ3（５ml）で、次に０．４M ＨＣｌ（１０ml）で洗浄してＤＭＡＰを除去し、最後に飽和ＮａＨＣＯ3（５ml）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中２０→３０％ＡｃＯＥｔ）に付して精製して、標記生成物（８８mg、５６％）を含む最初の画分を得た。Ｒｆ＝０．５５（シリカ、シクロヘキサン中２０％ＡｃＯＥｔ）；融点１５０〜１５３℃（ｉＰＲ2Ｏ／ＥｔＰ）；
【０１４１】
【表３４】
【０１４２】
実施例３４
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−バッカチン−〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒドロフラン−２−オン
アセトニトリル（３ml）及びピリジン（３ml）中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−７−ＴＥＳ−バッカチン−〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒドロフラン−２−オン（６３mg、０．０５６mmol）の溶液を、ポリエチレン容器中で撹拌し、０℃に冷却した。ＨＦ−ピリジン（０．４ml）の溶液を、そこにゆっくりと加え、次に混合物を室温にあたため、２４時間撹拌し続け、次に氷水（１０ml）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５ml）で抽出した。有機相を、２M ＮａＨＳＯ4で洗浄してｐＨ２にし、次に５％ＮａＨＣＯ3（５ml）で、最後にＮａＣｌ飽和溶液（５ml）で洗浄した。混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中２５→３５％ＡｃＯＥｔ）に付して精製して、標記生成物（４５mg、８０％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；
【０１４３】
【表３５】
【０１４４】
実施例３５
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル〕−バッカチン−〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒドロフラン−２−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（４ml）中の１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−バッカチン−〔１４，１−ｄ〕−３，４−デヒドロフラン−２−オン誘導体（４４mg、０．０４mmol）の溶液を、撹拌しながら０℃に冷却した。メタノール（０．０１M、０．７ml）中の塩化アセチルの溶液を、混合物に滴加し、それを室温に温め、ＴＬＣにより反応を検査した：１８時間後、出発物質がまだ部分的に存在したので、更なる量の塩化アセチル溶液（０．３ml）を加えた。３時間後、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（４ml）を加え、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中２５→３５％ＡｃＯＥｔ）に付して精製して、標記生成物（３０mg、８５％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；融点１４９〜１５４℃（ＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰＲ2Ｏ）；
【０１４５】
【表３６】
【０１４６】
実施例３６
１３−カルベトキシ−７−ＴＥＳ−１３，１４−デヒドロ−バッカチン
無水ＴＨＦ（５ml）及びＤＭＰＵ（１ml）中の１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチン（１５０mg、０．２１mmol）の溶液を、窒素下、撹拌しながら−７０℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド（０．５４ml、ＴＨＦ中１M、０．５４mmol）を、そこに滴加し、混合物を４５分間−６５℃で撹拌し続け、次にＣｌＣＯＯＥｔ（３１Ｌ、０．３１mmol）を加え、ＴＬＣにより反応を検査した：２時間３０分後、酢酸（０．０５ml、ＴＨＦ中４０％）を混合物に滴加し、それを室温で温めておいた。ＮａＣｌ飽和溶液（５ml）で希釈した後、反応混合物をＡｃＯＥｔ（２×５ml）で抽出し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液（５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣を、シリカのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１→５％ＡｃＯＥｔ）に付して精製して、標記生成物（１３６mg、８２％）を得た。Ｒｆ＝０．５５（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；
【０１４７】
【表３７】
【０１４８】
実施例３７
１３−カルボベンジルオキシ−７−ＴＥＳ−１３，１４−デヒドロ−バッカチンIII
無水ＴＨＦ（５ml）及びＤＭＰＵ（１ml）中の１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチンIII（１５０mg、０．２１mmol）の溶液を、窒素下、撹拌しながら−７０℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド（０．５４ml、ＴＨＦ中１M、０．５４mmol）を、混合物に滴加し、それを４５分間−６５℃で撹拌し続け、次にＣｌＣＯＯＣＨ2Ｐｈ（４９μｌ、０．３１mmol）を加え、ＴＬＣにより反応を検査した：２時間３０分後、酢酸（０．０５ml、ＴＨＦ中４０％）を反応に滴加し、それを室温に温めておいた。ＮａＣｌ飽和溶液（５ml）で希釈した後、反応混合物をＡｃＯＥｔ（２×５ml）で抽出し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液（５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣を、シリカのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１→３％ＡｃＯＥｔ）に付して精製して、標記生成物（１１７mg、６７％）を得た。Ｒｆ＝０．６（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；
【０１４９】
【表３８】
【０１５０】
実施例３８
１４−ヒドロキシ−１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−亜硫酸塩
無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中の１４−ヒドロキシ−１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチン（３００mg、０．４２mmol）の溶液を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（６ml）中のＳＯＣｌ2（０．０９２ml、１．２６mmol）及びトリエチルアミン（０．３５ml、２．５２mmol）の溶液に、０℃で滴加した。反応混合物を２０分間撹拌し続け、次に氷−水（１０ml）に注ぎ、分離した有機相を水（１０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣を、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０→２０％ＡｃＯＥｔ）に付して精製して、２つの亜硫酸異性体Ａ（８６mg、２７％）及びＢ（２０１mg、６３％）を、黄色の個体として得た。
【０１５１】
異性体Ａ−Ｒｆ＝０．６５（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；
【０１５２】
【表３９】
【０１５３】
異性体Ｂ−Ｒｆ＝０．６０（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；
【０１５４】
【表４０】
【０１５５】
実施例３９
１４−ヒドロキシ−１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−硫酸塩
方法Ａ：無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中の１４−ヒドロキシ−１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチンIII（３００mg、０．４２mmol）の溶液を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（６ml）中のＳＯ2Ｃｌ2（０．１ml、１．２６mmol）及びトリエチルアミン（０．３５ml、２．５２mmol）の溶液に、０℃で滴加した。反応混合物を２０分間撹拌し続け、次に氷−水（１０ml）に注ぎ、分離した有機相を水（１０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣を、シリカのクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０→２０％ＡｃＯＥｔ）に付して精製して、標記生成物（１４５mg、４５％）及び極性の少ない生成物（５３mg）を、黄色の個体として得た。
【０１５６】
方法Ｂ：ＣＣｌ4（２ml）及びＣＨ3ＣＮ（２ml）中の１４−ヒドロキシ−１３−ケト−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−亜硫酸塩（異性体Ｂ）（９１mg、０．１２mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次にＲｕＣｌ3（１mg）、ＮａＩＯ4（３８mg、０．１８mmol）、最後に水（３ml）を順次加えた：反応混合物は暗色になり、１５分間撹拌し、次にエチルエーテル（１０ml）に注ぎ、２相に分離した。水相をエチルエーテル（５ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、標記生成物（９０mg、９７％）を得た。
Ｒｆ＝０．６５（シリカ、シクロヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）；
【０１５７】
【表４１】
【０１５８】
実施例４０
１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII
−５０℃に冷却したＴＨＦ中の１M ｔ−ＢｕＯＫ（２．５ml、０．８６mmol）溶液を、無水ＴＨＦ（９ml）及びＤＭＰＵ（２ml）中の２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII（６７０mg、０．９６mmol）の溶液に、滴加し、−５０℃で冷却した。溶液を４５分間−６０℃で撹拌し続け、次に無水ＴＨＦ（２ml）中の（±）−カンファースルホニル−オキサジリジン（４４０mg、２mmol）の溶液を、滴加した。混合物を−６０℃で３時間撹拌し、次に無水ＴＨＦ（２ml）中の１０％氷酢酸溶液で処理した。混合物を室温に温めておき、次にＤＣＭ（２×１０ml）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、更に精製せずに次の工程に使用した。
【０１５９】
【表４２】
【０１６０】
実施例４１
１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII １，１４−炭酸塩
無水ＤＣＭ（５０ml）及びピリジン（１６ml）中の１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−１３−ケトバッカチンIII（１２．２ｇ）の溶液を、ＤＣＭ（４５ml、５当量）中の２０％ホスゲン溶液中に、−１０℃で滴加した。２時間後、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ml）をそこへ滴加した。水相をＤＣＭ（３×５０ml）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ−ＡｃＯＥｔ＝５０：１）に付して精製して、所望の化合物を９５％の収率で得た。
【０１６１】
【表４３】
【０１６２】
実施例４２
１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−炭酸塩
無水メタノール（１０ml）中の水素化ホウ素テトラエチルアンモニウム（１２当量）の懸濁液を、−５０℃に冷却し、メタノール（１０ml）中の１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−１３−バッカチンIII １，１４−炭酸塩（０．５ｇ、０．６mmol）の溶液に加えた。出発材料が消滅した後（８時間）、反応をクエン酸で処理し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗をクロマトグラフィーに付して精製し、所望の化合物を６０％の収率で得た。
【０１６３】
【表４４】
【０１６４】
実施例４３
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−炭酸塩
生成物を、実施例３３に記載の同様の手順に従って、１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−炭酸塩から得た。
【０１６５】
【表４５】
【０１６６】
実施例４４
１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイルバッカチンIII １，１４−炭酸塩
生成物を、実施例３４に記載の同様の手順に従って、１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−炭酸塩から得た。
【０１６７】
【表４６】
【０１６８】
実施例４５
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリノイル）−１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイルバッカチンIII １，１４−炭酸塩
生成物を、実施例３５に記載の同様の手順に従って、１３−〔Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジリデン）−β−イソブチルイソセリノイル〕−１４β−ヒドロキシ−２−デベンゾイル−２−ｍ−メトキシベンゾイル−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−炭酸塩から得た。
【０１６９】
【表４７】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式III：
【化１６】
（式中、
Ｘは、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ3、＝ＣＨ−Ｒ8であるか、又はＲ6がフェニルと異なる場合、−Ｏ−Ｒ3であり、
Ｒ2は、水素又はアシルであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル、チオカルボニル、ＳＯ、ＳＯ2基を形成し；
Ｒ4は、水素であるか、又はＲ3若しくはＲ8と一緒になって、Ｒ3及びＲ8のそれぞれの定義に記載された基を形成し；
Ｒ5は、水素又はアルコール保護基であり；
Ｒ6は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールであるが、但しＸがＯＲ3の場合、フェニルと異なり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル基を形成し；
Ｒ9は、アシル又はヒドロキシアミノアシル基である）
で示される化合物。
【請求項２】
式IIIの化合物を製造する方法であって、
式II：
【化１７】
（式中、
Ｅは、−Ｎ3、−ＮＨ−Ｒ3、＝ＣＨ−Ｒ8であるか、又はＲ6がフェニルと異なる場合、−Ｏ−Ｒ3であり、
そしてＲ2、Ｒ5、Ｒ4及びＲ6は、請求項１と同義である）
で示される化合物から、
ａ）Ｃ13カルボニルの還元により、式VII：
【化１８】
（式中、
Ｘは、−Ｏ−Ｒ3、−Ｎ3、−ＮＨ−Ｒ3、−ＣＨ2−Ｒ8であり；
Ｙ及びＺは、水素であるか、又はＸが−ＣＨ2−Ｒ8の場合、一緒になって二重結合を形成し；
そしてその他の基は、上記と同義である）の化合物を得ること；
ｂ）式IXで示される酸誘導体により１３位でエステル化して、式VIII：
【化１９】
（式中、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9及びＸは、上記と同義である）の化合物を得ること；
ｃ）場合により保護基を開裂すること
を含む方法。
【請求項３】
式Ｉの化合物から、式IIの化合物を製造する方法：
【化２０】
（式中、
Ｒ1は、アルコール保護基であり；
Ｒ2は、アシル基又はアルコール保護基であり；
Ｅは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ3、＝Ｎ2、−Ｎ3、−ＮＨ2２、−ＮＨ−Ｒ3、−ＮＨ−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−Ｔｓ、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−Ｂｏｃ、−Ｎ（ＣＯ2Ｒ7）ＮＨＣＯ2Ｒ7、＝ＣＨ−Ｒ8であり；
Ｔｓは、ｐ−トルエンスルホニルであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル、チオカルボニル、ＳＯ、ＳＯ2基を形成し；
Ｒ4は、水素であるか、又はＲ3若しくはＲ8と一緒になって、Ｒ3及びＲ8のそれぞれの定義に記載された基を形成し；
Ｒ5は、水素又はアルコール保護基であり；
Ｒ6は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールであり；
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール又はアリールアルキル基であり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル基を形成する）
であって、
ａ）式Ｉで示される７−保護１３−ケトバッカチンを塩基で処理して、式IVで示されるエノラート中間体を形成すること；
ｂ）エノラートIVを、Ｅ基に変換できる適切な求電子試薬により、又はアシル化剤、アルキル化剤若しくシリル化剤により、クエンチして、式Ｖ：
【化２１】
（式中、Ｒ10は、アルキル、アシル、又はシリル基である）
の化合物を得て、次にそれを化合物IIに変換できること
を含む方法。
【請求項４】
式XIIIの化合物から出発して、式XIVの化合物を製造する方法：
【化２２】
（式中、
Ｒ2は、アシル基、又はアルコール保護基であり；
Ｒ3は、水素、アシル、アルキルであるか、又はＲ4と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2基を形成し；
Ｒ4は、水素であるか、又はＲ3と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2基を形成し
Ｒ5は、水素又はアルコール保護基であり；
Ｒ6は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールである）
であって、
ａ）アジド基をアミノ基に選択的還元すること；
ｂ）場合により、アルキル化剤又はアシル化剤により処理すること；
ｃ）Ｃ７保護基を開裂させること；
ｄ）オキサゾリジンを開環すること
を含む方法。
【請求項５】
式II：
【化２３】
（式中、
Ｅ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、請求項３と同義である）
で示される化合物。
【請求項６】
式IV、式Ｖ：
【化２４】
（式中、
Ｍは、アルカリ金属であり；
Ｒ10が、アシル、アルキル、シリル又はホスホ基であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3が、請求項３と同義である）
で示される化合物。
【請求項７】
式VII：
【化２５】
（式中、
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｚ及びＹは、請求項２と同義である）
で示される化合物。
【請求項８】
式XI及び式XII：
【化２６】
（式中、
Ｘは、−Ｎ3、−ＮＨ−Ｒ3、＝ＣＨ−Ｒ8であるか、又はＲ6がフェニルと異なる場合、−Ｏ−Ｒ3であり；
Ｒ3は、アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル、チオカルボニル、ＳＯ、ＳＯ2基を形成し；
Ｒ4は、水素であるか、又はＲ3若しくはＲ8と一緒なって、Ｒ3及びＲ8のそれぞれの定義に記載された基を形成し；
Ｒ6は、アリール、置換アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ5は、水素又はアルコール保護基であり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になってカルボニル基を形成する）
で示される化合物。
【請求項１】
式III：
【化１６】
（式中、
Ｘは、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ3、＝ＣＨ−Ｒ8であるか、又はＲ6がフェニルと異なる場合、−Ｏ−Ｒ3であり、
Ｒ2は、水素又はアシルであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル、チオカルボニル、ＳＯ、ＳＯ2基を形成し；
Ｒ4は、水素であるか、又はＲ3若しくはＲ8と一緒になって、Ｒ3及びＲ8のそれぞれの定義に記載された基を形成し；
Ｒ5は、水素又はアルコール保護基であり；
Ｒ6は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールであるが、但しＸがＯＲ3の場合、フェニルと異なり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル基を形成し；
Ｒ9は、アシル又はヒドロキシアミノアシル基である）
で示される化合物。
【請求項２】
式IIIの化合物を製造する方法であって、
式II：
【化１７】
（式中、
Ｅは、−Ｎ3、−ＮＨ−Ｒ3、＝ＣＨ−Ｒ8であるか、又はＲ6がフェニルと異なる場合、−Ｏ−Ｒ3であり、
そしてＲ2、Ｒ5、Ｒ4及びＲ6は、請求項１と同義である）
で示される化合物から、
ａ）Ｃ13カルボニルの還元により、式VII：
【化１８】
（式中、
Ｘは、−Ｏ−Ｒ3、−Ｎ3、−ＮＨ−Ｒ3、−ＣＨ2−Ｒ8であり；
Ｙ及びＺは、水素であるか、又はＸが−ＣＨ2−Ｒ8の場合、一緒になって二重結合を形成し；
そしてその他の基は、上記と同義である）の化合物を得ること；
ｂ）式IXで示される酸誘導体により１３位でエステル化して、式VIII：
【化１９】
（式中、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9及びＸは、上記と同義である）の化合物を得ること；
ｃ）場合により保護基を開裂すること
を含む方法。
【請求項３】
式Ｉの化合物から、式IIの化合物を製造する方法：
【化２０】
（式中、
Ｒ1は、アルコール保護基であり；
Ｒ2は、アシル基又はアルコール保護基であり；
Ｅは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ3、＝Ｎ2、−Ｎ3、−ＮＨ2２、−ＮＨ−Ｒ3、−ＮＨ−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−Ｔｓ、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−Ｂｏｃ、−Ｎ（ＣＯ2Ｒ7）ＮＨＣＯ2Ｒ7、＝ＣＨ−Ｒ8であり；
Ｔｓは、ｐ−トルエンスルホニルであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル、チオカルボニル、ＳＯ、ＳＯ2基を形成し；
Ｒ4は、水素であるか、又はＲ3若しくはＲ8と一緒になって、Ｒ3及びＲ8のそれぞれの定義に記載された基を形成し；
Ｒ5は、水素又はアルコール保護基であり；
Ｒ6は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールであり；
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール又はアリールアルキル基であり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル基を形成する）
であって、
ａ）式Ｉで示される７−保護１３−ケトバッカチンを塩基で処理して、式IVで示されるエノラート中間体を形成すること；
ｂ）エノラートIVを、Ｅ基に変換できる適切な求電子試薬により、又はアシル化剤、アルキル化剤若しくシリル化剤により、クエンチして、式Ｖ：
【化２１】
（式中、Ｒ10は、アルキル、アシル、又はシリル基である）
の化合物を得て、次にそれを化合物IIに変換できること
を含む方法。
【請求項４】
式XIIIの化合物から出発して、式XIVの化合物を製造する方法：
【化２２】
（式中、
Ｒ2は、アシル基、又はアルコール保護基であり；
Ｒ3は、水素、アシル、アルキルであるか、又はＲ4と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2基を形成し；
Ｒ4は、水素であるか、又はＲ3と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2基を形成し
Ｒ5は、水素又はアルコール保護基であり；
Ｒ6は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールである）
であって、
ａ）アジド基をアミノ基に選択的還元すること；
ｂ）場合により、アルキル化剤又はアシル化剤により処理すること；
ｃ）Ｃ７保護基を開裂させること；
ｄ）オキサゾリジンを開環すること
を含む方法。
【請求項５】
式II：
【化２３】
（式中、
Ｅ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、請求項３と同義である）
で示される化合物。
【請求項６】
式IV、式Ｖ：
【化２４】
（式中、
Ｍは、アルカリ金属であり；
Ｒ10が、アシル、アルキル、シリル又はホスホ基であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3が、請求項３と同義である）
で示される化合物。
【請求項７】
式VII：
【化２５】
（式中、
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｚ及びＹは、請求項２と同義である）
で示される化合物。
【請求項８】
式XI及び式XII：
【化２６】
（式中、
Ｘは、−Ｎ3、−ＮＨ−Ｒ3、＝ＣＨ−Ｒ8であるか、又はＲ6がフェニルと異なる場合、−Ｏ−Ｒ3であり；
Ｒ3は、アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になって、カルボニル、チオカルボニル、ＳＯ、ＳＯ2基を形成し；
Ｒ4は、水素であるか、又はＲ3若しくはＲ8と一緒なって、Ｒ3及びＲ8のそれぞれの定義に記載された基を形成し；
Ｒ6は、アリール、置換アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ5は、水素又はアルコール保護基であり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルであるか、又はＲ4と一緒になってカルボニル基を形成する）
で示される化合物。
【公開番号】特開２０１０−２７０１４５（Ｐ２０１０−２７０１４５Ａ）
【公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−１７２６５０（Ｐ２０１０−１７２６５０）
【出願日】平成２２年７月３０日（２０１０．７．３０）
【分割の表示】特願２００４−５３５４４０（Ｐ２００４−５３５４４０）の分割
【原出願日】平成１５年９月５日（２００３．９．５）
【出願人】（３９７０６８６５４）インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ (20)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１７２６５０（Ｐ２０１０−１７２６５０）
【出願日】平成２２年７月３０日（２０１０．７．３０）
【分割の表示】特願２００４−５３５４４０（Ｐ２００４−５３５４４０）の分割
【原出願日】平成１５年９月５日（２００３．９．５）
【出願人】（３９７０６８６５４）インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ (20)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]