２−アミノベンズイミダゾール誘導体
一般式［Ｉ］
［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、低級アルキル基等を表す。Ｒ３は、水素原子等を表す。Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、水素原子又は低級アルキル基を表す。Ｗは、結合手、−（ＣＨ２）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）−等を表す。Ａｒ１は、酸素原子又は硫黄原子を含有してもよい、５又は６員の芳香族含窒素複素環基を表す。Ａｒ２は、置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環基又は芳香族複素環基を表す。］で表されるベンズイミダゾール誘導体を提供する。この化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体の拮抗剤として作用し、中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬品として有用である。
［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、低級アルキル基等を表す。Ｒ３は、水素原子等を表す。Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、水素原子又は低級アルキル基を表す。Ｗは、結合手、−（ＣＨ２）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）−等を表す。Ａｒ１は、酸素原子又は硫黄原子を含有してもよい、５又は６員の芳香族含窒素複素環基を表す。Ａｒ２は、置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環基又は芳香族複素環基を表す。］で表されるベンズイミダゾール誘導体を提供する。この化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体の拮抗剤として作用し、中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬品として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、医薬の分野において有用なベンズイミダゾール誘導体に関する。この化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防薬又は治療薬として有用である。
【背景技術】
メラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ；以下「ＭＣＨ」と称す）は、１９８３年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホルモン／神経ペプチドである。［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３０５巻、３２１頁（１９８３年）］。魚類では、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている。［インターナショナル・レヴュー・オブ・サイトロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｙｔｏｌｏｇｙ）、１２６巻、１頁（１９９１年）；トレンヅ・イン・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、５巻、１２０頁（１９９４年）］。又、哺乳動物においては、ＭＣＨを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯に局在するが、その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており［ザ・ジャーナル・オブ・コンパラティブ・ニューロロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）、３１９巻、２１８頁（１９９２年）］、ＭＣＨは、生体において種々の中枢機能を司っているものと考えられる。
視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、ＭＣＨのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的・薬理学的知見が多く蓄積してきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、Ａｙ／ａマウス、Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットや絶食したマウスの脳内において、ＭＣＨ前駆体のｍＲＮＡの発現が亢進することが報告されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８０巻、２４３頁（１９９６年）；ダイアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４７巻、２９４頁（１９９８年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２６８巻、８８頁（２０００年）；モレキュラー・ブレイン・リサーチ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、９２巻、４３頁（２００１年）］。
ＭＣＨをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８０巻、２４３頁（１９９６年）］、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、９９巻、３２４０頁（２００２年）］。さらに、ＭＣＨ前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、６７０頁（１９９８年）］。
反対に、ＭＣＨ前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、過食を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する［ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０７巻、３７９頁（２００１年）］。その結果、ＭＣＨは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をもリスク・ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与などが知られている［ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１７巻、１７１頁（１９９６年）；ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１８巻、１０９５頁（１９９７年）；ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１５巻、７５７頁（１９９４年）；ジャーナル・オブ・ニューロエンドクリノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、８巻、５７頁（１９９６年）；クリティカル・レヴューズ・イン・ニューロバイオロジー（Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、８巻、２２１頁（１９９４年）］。
ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。ＭＣＨの受容体としては、１型受容体（ＭＣＨ−１Ｒ、ＳＬＣ−１）および２型受容体（ＭＣＨ−２Ｒ、ＳＬＴ）の少なくとも２種類の受容体が知られている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４００巻、２６１頁（１９９９年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４００巻、２６５頁（１９９９年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２６１巻、６２２頁（１９９９年）；ネイチャー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１巻、２６７頁（１９９９年）；フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、４５７巻、５２２頁（１９９９年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２８３巻、１０１３頁（２００１年）；ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、２０１２５頁（２００１年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、９８巻、７５６４頁（２００１年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、９８巻、７５７６頁（２００１年）；ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、３４６６４頁（２００１年）；モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、６０巻、６３２頁（２００１年）］。
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主としてＭＣＨ−１Ｒを介して惹起される［ゲノミクス（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）、７９巻、７８５頁（２００２年）］。ＭＣＨ−１Ｒの遺伝子欠損マウスにＭＣＨを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ−１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ−１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、９９巻、３２４０頁（２００２年）］、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等のへの関与も強く示唆される［モレキュラー・メディシン・トゥデイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ）、６巻、４３頁（２０００年）；トレンヅ・イン・ニューロサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２４巻、５２７頁（２００１年）］。
また、尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている［ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０９巻、９２３頁（２００２年）］。更に、ある種の癌細胞におけるＭＣＨ−１Ｒの発現が報告されており、また、ＭＣＨ及びＭＣＨ−１Ｒの生体内の発現部位からも、癌、睡眠・覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２８９巻、４４頁（２００１年）；ニューロエンドクリノロジー（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、６１巻、３４８頁（１９９５年）、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３７巻、５６１頁（１９９６年）、ザ・ジャーナル・オブ・コンパラティブ・ニューロロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）４３５巻、２６頁、（２００１年）］。
ＭＣＨの機能は、ＭＣＨがＭＣＨ受容体に結合することにより発現される。したがってＭＣＨの受容体結合を阻害すれば、ＭＣＨの作用発現を阻止することができる。その結果、ＭＣＨの受容体結合に拮抗する物質は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
本発明の化合物に類似する化合物としては、例えば日本特許公開公報（以下、「特開」と略す）平３−１０９３７８号、国際公開ＷＯ９５／３２９６７号パンフレット等が知られている。しかしながら特開平３−１０９３７８号に記載の化合物は、ベンズイミダゾールの６位にアミノ基を有しているに対し、本発明の化合物は芳香族含窒素複素環基を有する点で異なり、又、その用途も異なるものである（特開平３−１０９３７８号に記載の用途は血小板凝集抑制作用である）。一方、国際公開ＷＯ９５／３２９６７号には、以下の化合物が開示されている。
この化合物は、５ＨＴ１Ｄ−アンタゴニスト活性を有し、ベンズイミダゾール骨格を包含するものであるが、該化合物はＡの部分がアミド基であり、Ａの部分が芳香族含窒素複素環基を有する本発明化合物とは異なり、更に、作用メカニズム及び用途も異なるものである。
一方、従来公知のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤としては、例えば国際公報ＷＯ０１／２１５７７号パンフレット、国際公報ＷＯ０１／８２９２５号パンフレット、国際公報ＷＯ０２／０２７４４号パンフレット、特開２００２−３３７０号等に記載がある。特に特開２００２−３３７０号では、下記式の化合物がメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤として開示されている。
しかしながらこの引例は、Ａｒ部分が非芳香環と縮合してもよい単環式芳香環を採用することが発明の要旨であり、このＡｒにはベンズイミダゾール環は含まれないため、この発明から当業者は本発明が採用するベンズイミダゾール環を容易に想到することはできず、更に、ベンズイミダゾール環の特定の位置に特定の置換基を配置させることにより該化合物が優れた作用を有する趣旨の本発明に容易に到達することもできない。
本発明は、ＭＣＨがＭＣＨ−１Ｒに結合することに拮抗する作用を有するベンズイミダゾール誘導体を提供するとともに、これを用いた肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤を提供することを目的とする。
【発明の開示】
本発明者らは、ＭＣＨ−１ＲへのＭＣＨの結合を阻害する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、１）ベンズイミダゾール骨格の２位にアルキルアミノ基を有し、且つ２）６位に特定の５又は６員の含窒素複素環基を介して芳香族基を有する、ことを特徴とするベンズイミダゾール誘導体が文献未記載の新規物質であり、又、該化合物がＭＣＨ−１Ｒ拮抗剤として有効であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１） 一般式［Ｉ］
［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルキルオキシ基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい、低級アルキル又は３〜１０員の脂肪族環式基を表し、但し、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子となることはなく、
Ｒ３は、水素原子、又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Ａｒ１は、酸素原子又は硫黄原子を含有してもよい、５員又は６員の芳香族含窒素複素環基を表し、
Ｗは、Ｗ１）結合手、
Ｗ２）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ８）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ９）−（ＣＨ２）ｋ２−、及び
Ｗ１０）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、からなる群から選択される基を表し、
ここで（ＣＨ２）又は−ＮＨ−における１又は２の水素原子は、Ｒ７で置換されていてもよく、Ｒ７は、炭素数１〜３のアルキル基を表すか、又はＡｒ２が置換基を有する場合はＡｒ２上の置換基とともに−（ＣＨ２）ｋ２−を形成し、
ｍ及びｎは、各々独立して、０〜４の整数を表し、但し０≦ｍ＋ｎ≦４であり、
ｋ１は、０〜２の整数を表し、
ｋ２は、１〜４の整数を表し、
Ａｒ２は、グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基を表す。］で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学上許容される塩。
〔グループα〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
［グループβ］
ニトロ基、アリール基、アリールオキシ基、低級シクロアルキル基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルスルファニル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
（２） Ｂ１、Ｂ２及びＢ３が、いずれも水素原子である（１）に記載の化合物、
（３） Ｒ１が、メチル基である（１）に記載の化合物、
（４） Ｒ２が、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びメトキシエチル基からなる群から選択される基である（３）に記載の化合物、
（５） Ｒ３が、水素原子又はメチル基である（１）〜（４）のいずれかの請求項に記載の化合物、
（６） Ａｒ１が、ピロールジイル基、イミダゾールジイル基、ピラゾールジイル基、チアゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、オキサゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、トリアゾールジイル基、テトラゾールジイル基、オキサジアゾールジイル基、チアジアゾールジイル基、ピリジンジイル基、ピラジンジイル基、ピリミジンジイル基及びピリダジンジイル基からなる群から選択される基である（１）〜（５）のいずれかの請求項に記載の化合物、
（７） Ａｒ１が、１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル基、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル基、２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル基及びイミダゾール−１，４−ジイル基からなる群から選択される基である（６）に記載の化合物、
（８） Ｗが、
Ｗ２）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ２−、
Ｗ７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ２）ｍ−、及び
Ｗ９）−（ＣＨ２）ｋ２−からなる群から選択される基である（１）〜（７）のいずれかの請求項に記載の化合物、
（９） Ａｒ２における１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基が、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基及びプテリジニル基からなる群から選択される基である（１）〜（８）のいずれかの請求項に記載の化合物、
（１０） Ａｒ２が、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−トリル基、４−エチルフェニル基、４−（ｎ−プロピル）フェニル基、４−（シクロプロピル）フェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（ジフルオロメチル）フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、４−（２−フルオロエチル）フェニル基、４−（１−メチルプロピル）−フェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、４−メチルスルファニルフェニル基、４−シアノフェニル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、２−ナフチル基、２−ピリジニル基、２−メトキシ−５−ピリジニル基、３−メトキシ−６−ピリジニル基、２−メチル−５−ピリジニル基、（２−トリフルオロメチル）−５−ピリジニル基、（３−トリフルオロメチル）−６−ピリジニル基及び２−ピリミジニル基からなる群から選択される基である（１）〜（９）に記載の化合物、
（１１） 一般式［Ｉ］で表される化合物が、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（クロロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（ベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（フェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（４−メチルフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−６−｛５−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［４−（２−フルオロエチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、及び
・４−フルオロ−Ｎ−（５−｛２−「イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドからなる群から選択されるものである（１）に記載の化合物、
（１２） （１）〜（１１）に記載の化合物を有効成分とする、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
（１３） （１２）に記載の剤を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤、
（１４） 肥満症の予防剤又は治療剤である（１３）に記載の予防剤又は治療剤、
（１５） （１）〜（１１）に記載の化合物、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物、
（１６） 一般式［Ｉ−ａ］
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ及びＡｒ２は、（１）に記載のものと同義である。］で表される化合物の製造方法であって、
１）一般式［ＩＩ］
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１及びＲ２は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］
［式中、Ａｒ２及びＷは、前記同じである。］で表される化合物とを縮合する工程、
２）前記工程で得られた生成物を環化する工程、を包含する方法、
（１７） 一般式［Ｉ−１］
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は、（１）に記載のものと同義であり、ｎ１は、０〜４の整数を表す。］で表される化合物の製造方法であって、一般式［ＩＶ］
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ１は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［Ｖ］
［式中、Ａｒ２及びｎ１は、前記に同じである。］で表される化合物とを縮合する工程、を包含する方法、に関する。
以下に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキル基」には、炭素数１〜６のアルキル基が包含され、具体的には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」には、炭素数３〜６のシクロアルキル基が包含され、具体的には例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
「水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基」には、低級アルキル基、又は低級アルキル基の水素原子の一部若しくは全部が水酸基若しくはフッ素原子で置換されている低級アルキル基が包含され、後者の水酸基若しくはフッ素原子で置換されている低級アルキル基として具体的にはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基等が挙げられる。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基」には、酸素原子に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が結合した基が包含され、具体的には、例えば低級アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられ、又、フッ素原子で置換されている低級アルキルオキシ基としてフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばメチルアミノ基、エルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル基」は、カルボニル基に低級アルキルオキシ基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基が例示され、具体的には、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基」は、アミノ基に低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノ基を包含し、具体的には、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基」は、低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えば（メトキシカルボニル）メチルアミノ基、（エトキシカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルオキシカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル基」は、カルボニル基に低級アルキル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基を包含し、具体的には、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキルカルボニル基」は、カルボニル基に低級シクロアルキル基が結合した基であり、炭素数３〜６のシクロアルキルカルボニル基を包含し、具体的には、例えばシクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的には、例えばアセトアミド基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基」は、低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的には、例えば（メチルカルボニル）メチルアミノ基、（エチルカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキルカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えばメチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ｎ−プロピルカルバモイルアミノ基、イソプロピルカルバモイルアミノ基、ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えばジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルアミノ基、ジイソプロピルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基」は、低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（モノメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（モノエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基」は、低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（ジメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（ジエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にモノ級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えばメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にジ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えばジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」は、スルホニル基に低級アルキル基が結合した基であり、具体的には、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的には、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばモノメチルスルファモイル基、モノエチルスルファモイル基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、モノイソプロピルスルファモイル基、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（モノメチルスルファモイル）アミノ基、（モノエチルスルファモイル）アミノ基、（モノｎ−プロピルスルファモイル）アミノ基、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ基、（モノｎ−ブチルスルファモイル）アミノ基、（モノｓｅｃ−ブチルスルファモイル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジエチルスルファモイル）アミノ基、（エチルメチルスルファモイル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（メチルプロピルスルファモイル）アミノ基、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」は、「低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（モノメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（モノエチルスルファモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」は、「低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（ジメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（ジエチルスルファモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキレンジオキシ基」には、炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基を包含し、具体的には、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等が挙げられる。
「３〜１０員の脂肪族環式基」における脂肪族環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環等の脂肪族炭素環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環、ヘプタメチレンイミン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、１，４−ジアゼパン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環、３，４，５，６−テトラヒドロピロロ−［３，４−Ｃ］ピロロ−２（１Ｈ）環、デカヒドロ［１，６］ナフチリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等の脂肪族含窒素複素環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環等の脂肪族含酸素複素環等が挙げられる。
「３〜１０員の脂肪族環式基」としては、前記脂肪族環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される１価の基を意味する。
グループαからなる群から選択される置換基としては、以下のものが挙げられる。
［グループα］
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
又、グループβからなる群から選択される置換基としては、以下のものが挙げられる。
［グループβ］
ニトロ基、アリール基、アリールオキシ基、低級シクロアルキル基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルスルファニル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
グループβにおけるアリール基として具体的にはフェニル基、ナフチル基が挙げられ、アリールオキシ基として具体的にはフェノキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。
Ａｒ２の「１又は２環性の芳香族炭素環基」における芳香族炭素環として具体的には、ベンゼン環、ナフタレン環等が挙げられる。
Ａｒ２の「１又は２環性の芳香族複素環基」における芳香族複素環として具体的には、ピロール環、フラン環、チエニル環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、インドリン環、ベンゾフラン環、ベンゾチエニル環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、インダゾール環、プリン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環等が挙げられる。
「１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基」としては、前記芳香族炭素環又は芳香族複素環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される１価の基を意味する。
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾール誘導体の「薬学上許容される塩」としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、アミノ基を有する場合の当該アミノ基における酸付加塩若しくはピペリジン環を含む塩基性複素環における酸付加塩、又はカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩が例示される。
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
又、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
以下、本発明のベンズイミダゾール誘導体を更に具体的に開示するため、式［Ｉ］において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。尚、ベンズイミダゾール骨格の位置番号を下記式のとおりとする。
一般式［Ｉ］で表される化合物
一般式［Ｉ］で表される化合物においてＢ１、Ｂ２及びＢ３としては、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルキルオキシ基が例示され、好ましくは水素原子、メチル基等が例示され、特に水素原子が推奨される。
Ｒ１又はＲ２としては、各々独立して、水素原子又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい、低級アルキル又は３〜１０員の脂肪族環式基が例示される。但し、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子となることはない。
Ｒ１又はＲ２においてグループαからなる群から選択される置換基として具体的には、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、アセチル基、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、メタンスルホンアミド基等が例示され、好ましくは、水酸基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、メタンスルホンアミド基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が例示される。
Ｒ１又はＲ２の３〜１０員の脂肪族環式基における脂肪族環として好ましくは、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ピロリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロフラン環、ピロリドン環等が例示される。
Ｒ１又はＲ２として好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、４−メチルペンチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−メトキシ−２−メチルプロピル基、２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル基、２−アセトキシプロピル基、１−エチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル基、２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル基、２−メトキシ−１，２−ジメチルプロピル基、２−アミノ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、１，３−ジメチル−３−ヒドロキシブチル基、１，３−ジメチル−３−メトキシブチル基、２−（メタンスルホンアミド）エチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジン−３−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−アセチルピロリジン−３−イル基、１−プロピオニルピロリジン−３−イル基、１−（イソプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル基、１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−アセチルピペリジン−４−イル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、１−メチルピロリドン−４−イル基等が例示される。
なかでも、１）Ｒ１がメチル基であるもの（又はＲ２がメチル基であるもの）が推奨され、特に、
２）Ｒ１（又はＲ２）がメチル基であり、且つＲ２（又はＲ１）が、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びメトキシエチル基からなる群から選択される基が推奨される。
Ｒ３としては、水素原子又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基が例示され、好ましくは水素原子又はメチル基が推奨される。
Ａｒ１としては、二価の基であって、酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい、５員又は６員の芳香族含窒素複素環基を表し、具体的には、ピロールジイル基、イミダゾールジイル基、ピラゾールジイル基、チアゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、オキサゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、トリアゾールジイル基、テトラゾールジイル基、オキサジアゾールジイル基、チアジアゾールジイル基、ピリジンジイル基、ピラジンジイル基、ピリミジンジイル基、ピリダジンジイル基等が例示される。
なかでも１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル基、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル基、２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル基、イミダゾール−１，４−ジイル基等が好ましく、特に１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル基が推奨される。
Ａｒ２としては、グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基（好ましくは１種若しくは２種の置換基）を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基を表す。
Ａｒ２の「１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基」における芳香族炭素環若しくは芳香族複素環として好ましくは、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環等が推奨される。
グループβからなる群から選択される置換基として好ましくは、フルオロ基、クロロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、２−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、アセチル基、エチルカルボニル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、アセチル基、エチルカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、メタンスルホニル基、メチレンジオキシ基、フェニル基等が例示され、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−メチルプロピル基、シクロプロピル基、フルオロ基、クロロ基、２−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メタンスルホニル基、メチルスルファニル基等が推奨される。
Ａｒ２として具体的には、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−（ジフルオロメチル）フェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（２−フルオロエチル）フェニル基、４−トリル基、４−エチルフェニル基、４−（ｎ−プロピル）フェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−（ｎ−ブチル）フェニル基、４−（イソブチル）フェニル基、４−（１−メチルプロピル）フェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、４−（シクロプロピル）フェニル基、４−（シクロヘキシル）フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−（イソプロピルオキシ）フェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−エチルカルボニルフェニル基、４−（ヒドロキシメチル）フェニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、４−（メトキシカルボニル）フェニル基、４−（エトキシカルボニル）フェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、４−（メチルスルファニル）フェニル基、４−（エチルスルファニル）フェニル基、４−（２−フルオロエチル）フェニル基、４−シアノフェニル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、ビフェニル基、ナフチル基等の芳香族炭素環基；２−ピリジニル基、２−フルオロ−５−ピリジニル基、３−フルオロ−６−ピリジニル基、２−メチル−５−ピリジニル基、２−メトキシ−５−ピリジニル基、３−メトキシ−６−ピリジニル基、２−トリフルオロメチル−５−ピリジニル基、３−トリフルオロメチル−６−ピリジニル基、２−メチル−５−ピリジニル基、２−ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、５−トリフルオロメチル−２−ピリミジニル基、５−トリフルオロメチル−２−ピラジニル基等の芳香族複素環基が例示される。
Ａｒ２として好ましくはフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−トリル基、４−エチルフェニル基、４−（ｎ−プロピル）フェニル基、４−（シクロプロピル）フェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（ジフルオロメチル）フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、４−（２−フルオロエチル）フェニル基、４−（１−メチルプロピル）−フェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、４−メチルスルファニルフェニル基、４−シアノフェニル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、２−ナフチル基、２−ピリジニル基、２−メトキシ−５−ピリジニル基、３−メトキシ−６−ピリジニル基、２−メチル−５−ピリジニル基、（２−トリフルオロメチル）−５−ピリジニル基、（３−トリフルオロメチル）−６−ピリジニル基、２−ピリミジニル基等が推奨される。
Ｗとしては、
Ｗ１）結合手、
Ｗ２）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ８）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ９）−（ＣＨ２）ｋ２−及び
Ｗ１０）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、からなる群から選択される基が例示される。
Ｗにおいて−（ＣＨ２）−又は−ＮＨ−における１又は２個の水素原子は、Ｒ７で置換されていてもよい。Ｒ７は、炭素数１〜３のアルキル基を表すか、又はＡｒ２が置換基を有する場合はＡｒ２上の置換基とともに−（ＣＨ２）ｋ２−を形成する。
ｍ及びｎは、独立して、０〜４の整数を表す。但し０≦ｍ＋ｎ≦４である。
ｋ１は、０〜２の整数を表す。
ｋ２は、１〜４の整数を表す。
具体的なＷとしては、
Ｗ１）結合手（単結合）、
Ｗ２）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−として、
・−ＣＯＮＨ−、
・−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−、
・−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ−、
・−（ＣＨ２）３−ＣＯＮＨ−、
・−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−等が例示され、
Ｗ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−として、
・−ＮＨＣＯ−、
・−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−、
・−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＯ−、
・−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＯ−、
・−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−等が例示され、
Ｗ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−として、
・−ＯＣ（＝Ｏ）−、
・−ＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）−、
・−（ＣＨ２）２−ＯＣ（＝Ｏ）−、
・−（ＣＨ２）３−ＯＣ（＝Ｏ）−、
・−ＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−等が例示され、
Ｗ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−として、
・−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
・−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
・−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
・−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
・−（ＣＨ２）４−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
・−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−等が例示され、
Ｗ６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−として、
・−Ｏ−、
・−ＣＨ２−Ｏ−、
・−Ｏ−ＣＨ２−、
・−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−
・−Ｏ−（ＣＨ２）２−、
・−Ｏ−（ＣＨ２）３−、
・−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
・−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、
・−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２−
・−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−等が例示され、
Ｗ７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ２）ｍ−として、
・−Ｓ−ＣＨ２−、
・−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、
・−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ２−、
・−Ｓ−（ＣＨ２）２−、
・−Ｓ−（ＣＨ２）３−、
・−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、
・−Ｓ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−、
・−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−、
・−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）２−等が例示され
Ｗ８）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−として、
・−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＣＨ２−、
・−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、
・−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ２−、
・−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、
・−ＮＨ−（ＣＨ２）３−等が例示され、
Ｗ９）−（ＣＨ２）ｋ２−として、
・−ＣＨ２−、
・−（ＣＨ２）２−、
・−（ＣＨ２）３−、
・−（ＣＨ２）４−等が例示され、
Ｗ１０）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−として、
・−ＣＨ＝ＣＨ−、
・−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−等が例示される。
更に、置換基Ｗ中、（ＣＨ２）又は（ＮＨ）における１〜２個の水素原子がＡｒ２上の置換基とともに−（ＣＨ２）ｋ２−を形成するものとしては、下記の構造のものが例示される。
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２及びｍは前記に同じである。］
Ｗとして好ましくは、
Ｗ２）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ２−、
Ｗ７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ２）ｍ−及び
Ｗ９）−（ＣＨ２）ｋ２−等が推奨され、より好ましくは、
・−ＣＯＮＨ−
・−ＮＨＣＯ−
・−Ｏ−ＣＨ２−
・−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−
・−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
・−Ｏ−（ＣＨ２）２−
・−Ｏ−（ＣＨ２）３−
・−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−
・−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−
・−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２−
・−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
・−Ｓ−ＣＨ２−
・−（ＣＨ２）２−
・−（ＣＨ２）３−
・−（ＣＨ２）４−等が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物において好ましい形態としては、
１）一般式［Ｉ−ａ］
で表される化合物、
２）一般式［Ｉ−ｂ］
で表される化合物、
３）一般式［Ｉ−ｃ］
で表される化合物、
４）一般式［Ｉ−ｄ］
で表される化合物、等が挙げられ、特に一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物として具体的には、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（クロロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（ベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（４−クロロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（フェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・（３−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル ４−クロロベンゾーエート、
・６−｛５−［（４−クロロフェニル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（３−フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−６−｛５−［（２−フェニルプロピルオキシキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（４−フェニルブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（フェノキシ）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（２−フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［４−クロロ（メチル）アニリノ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ、５−ジメチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（６−メチル−３−ピリジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（１，３−ベンゾージオキソール−５−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（２−ナフチルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（ｓｅｃ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（４−メチルフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−６−｛５−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−アセチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・２−｛４−［（３−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−１−エタノール、
・６−（５−｛［４−（２−フルオロエチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
・４−フルオロ−Ｎ−（５−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン等が例示され、
より好ましくは、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（クロロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（ベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（フェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（４−メチルフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−６−｛５−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［４−（２−フルオロエチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
・４−フルオロ−Ｎ−（５−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド等が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法
一般式［Ｉ］で表される化合物は、例えば以下の製造方法を適宜組み合わせることにより製造可能である。
製造方法１
製造方法１は、一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物の製造方法である。この方法によれば、化合物１を原料として６段階の反応により一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物を得ることができる。
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２及びＷは、前記に同じである。］
工程１−１：市販の化合物１を水酸化パラジウム、パラジウムカーボン等の触媒を用いてアミノ基を還元して化合物２とする。還元反応の条件は、ＷＯ０２／４００１９号を参照できる。
工程１−２：化合物２を、反応溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾール（以下、「ＣＤＩ」ということがある。）を用いて環化して化合物３とする。
ＣＤＩの使用量としては、１モルの化合物２に対し１〜５モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
反応温度としては、０℃〜１５０℃が例示され、好ましくは２０℃〜１００℃が推奨される。又、反応時間としては、通常１〜２４時間が例示される。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という。）、１，４−ジオキサン（以下、「ジオキサン」という）、アセトニトリル、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）等が例示される。
環化反応後、化合物３を含む反応混合物から従来公知の方法により化合物３を単離精製し、又は単離精製することなく、好ましくは単離精製し、次工程を行うことができる。ここで単離精製の方法としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー（プレパラティブＴＬＣ）等が例示できる。又、この単離精製の工程は、以下の製造方法の各工程においても同様に行うことが可能である。
工程１−３：化合物３とオキシ塩化リンとを、好ましくは加熱下で反応させることにより化合物４とする。
オキシ塩化リンの使用量としては、１モルの化合物３に対して１〜２０モルが例示され、好ましくは３〜１０モルが推奨される。
反応温度としては、５０℃〜加熱還流下が例示され、好ましくは７０℃〜加熱還流下が推奨される。又、反応時間としては１〜２４時間が例示される。
当該反応は、無溶媒又は反応溶媒中で行うことが可能であり、反応溶媒を用いる場合の溶媒としてはベンゼン、トルエン等が例示される。
工程１−４：化合物４と化合物５とを反応させ化合物６とする。
即ち、化合物４と化合物５とを、好ましくは不活性溶媒の存在下、２０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１５０℃にて、１０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間加熱することにより化合物６を得る。この反応は、封管（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ）中で行うことができる。
不活性溶媒としては、例えばジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）、アセトン等が例示され、好ましくはジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が推奨される。
化合物５の使用量としては、１モルの化合物４に対し１〜５０モルが例示され、好ましくは２〜１０モルが推奨される。
反応後、得られた化合物６を工程１−２で示した方法にて精製すればよい。
工程１−５：化合物６を反応溶媒中でヒドロキシルアミンと反応させることにより、一般式［ＩＩ］で表される化合物とする。
ヒドロキシルアミンの使用量としては、１モルの化合物６に対し１〜１００モルが例示され、好ましくは３〜２０モルが推奨される。
反応温度としては、２０℃〜１５０℃が例示され、好ましくは５０℃〜１００℃が推奨される。又、反応時間としては、１〜２４時間が例示される。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等の低級アルコールが例示される。
工程１−６：この方法は、１）一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを反応溶媒中で縮合し、次いで、２）得られた生成物を単離し又は単離することなく環化することにより、一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物を得るものである。
１）縮合反応
当該縮合反応は、ペプチド合成法で用いられる従来公知のアミド化方法、例えば「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）に記載されている方法により行うことができる。
この反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ピリジン、ジグリム等又はその混合溶媒等が例示される。
又、縮合反応は、縮合剤の存在下に行うことが好ましく、縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリウム クロライド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（以下、「ＷＳＣ・ＨＣｌ」という。）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール等が例示される。
縮合剤の使用量としては、通常、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物１モルに対し１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
反応温度は、通常、−５０℃〜１００℃が例示され、好ましくは−２０℃〜５０℃が推奨される。
反応時間は、通常、３０分間〜７日間が例示され、好ましくは１時間〜２４時間が推奨される。
一般式［ＩＩＩ］で表されるカルボン酸に代えて、該カルボン酸の反応性誘導体と一般式［ＩＩ］で表される化合物とを反応させることによっても一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物を製造することもできる。
一般式［ＩＩＩ］で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。これらの反応性誘導体は、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照に容易に調製可能である。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の酸ハロゲン化物は、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従いハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、三臭化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン等が例示される。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の混合酸無水物は、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えばトリエチルアミン等のアミンの存在下、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等のクロロ炭酸アルキル；ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の活性エステルは、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＢＴ」という。）等のＮ−ヒドロキシ化合物；４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の活性アミドは、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の反応性誘導体の使用量としては、通常、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し０．５モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、該溶媒としては、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ピリジン、ジグリム等又はその混合溶媒等が挙げられる。
また、上記反応は塩基の非存在下でも進行するが、円滑に反応を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましい。
特に酸ハロゲン化物、混合酸無水物を用いる反応においては、塩基として例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いることができる。
塩基の使用量としては、通常、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し１モル〜過剰モルが例示され、また該塩基が液体である場合には、該塩基を溶媒兼塩基として用いてもよい。
一方、上記のいずれの反応性誘導体を用いる反応においても、反応促進のための触媒としてジメチルアミノピリジン等の塩基性触媒を使用することが可能である。該触媒の使用量としては、前記反応性誘導体１モルに対し０．１〜５モルが例示され、好ましくは０．１〜０．５モルが推奨される。
前記反応性誘導体を用いる場合の反応温度としては、通常、−５０℃〜１００℃が例示され、好ましくは−２０℃〜５０℃が推奨される。
反応性誘導体を用いる場合の反応時間としては、通常、５分間〜７日間が例示され、好ましくは３０分間〜２４時間が推奨される。
２）環化反応
１段階目で得られた反応生成物を、単離し、又は単離することなく、加熱することにより環化反応を行う。
反応温度としては、２０℃〜１５０℃が例示され、好ましくは５０℃〜１１０℃が推奨される。又、反応時間としては３０分〜１８時間が例示される。
生成物を単離しない場合は、１段階目（縮合反応）で用いた反応系でそのまま環化反応を行うことが可能であり、生成物を単離する場合は、単離後、１段階目で用いたものと同じ反応溶媒中で環化反応を行えばよい。
尚、１段階目の反応において、２段階目の環化反応が一部進行することがある。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は、市販の化合物を使用できる他、公知の方法、例えば［ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５４巻、５８５４頁（１９８９年）、６１巻、６３２６頁（１９９６年），］に記載の方法に準じて調製することも可能である。
製造方法２
製造方法２は、一般式［Ｉ−ｂ］で表される化合物の製造方法である。
［式中、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２及びＷは、前記に同じである。］
工程２−１：反応溶媒中、塩化マグネシウムの存在下、化合物１とアジ化ナトリウムとを反応させることにより化合物７を得る。
アジ化ナトリウムの使用量としては、１モルの化合物１に対し１〜１０モルが例示され、好ましくは２〜４モルが推奨される。
塩化マグネシウムの使用量としては、１モルの化合物１に対し、０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン等が例示される。
反応温度としては、５０℃〜２００℃が例示され、好ましくは８０℃〜１５０℃が推奨される。又、反応時間としては１〜２４時間が例示される。
工程２−２：反応溶媒中、塩基存在下、化合物７と化合物８とを反応させることにより、化合物９を得る。
化合物８の使用量としては、１モルの化合物７に対して０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が例示される。又、塩基の使用量としては、１モルの化合物８に対して０．５〜５．０モルが例示され、好ましくは１．０〜３．０が推奨される。
反応溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、塩化メチレン等が例示される。
反応温度としては、０℃〜１００℃が例示され、好ましくは２０℃〜８０℃が推奨される。又、反応時間としては、１〜２４時間が例示される。
工程２−３：化合物９を原料として、工程１−１から工程１−４に準じて反応を行い、一般式［Ｉ−ｂ］で表される化合物とすることができる。
尚、化合物８は、市販の化合物を使用できるほか、後述の化合物１１（Ｙ１＝ＯＨ）を原料として公知の方法により調製することも可能である。
製造方法３
製造方法３は、一般式［Ｉ−ａ１］で表される化合物の製造方法である。この方法は、一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物において、Ｗが、Ｗ６）、Ｗ７）又はＷ８）の場合に適した製造方法である。
［式中、Ｙ１は、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は、前記に同じである。ｎ２は、０〜４の整数を表す。］
工程３−１：この方法は、１）一般式［ＩＩ］で表される化合物とクロロアセチルクロライドを反応溶媒中で縮合し、次いで、２）得られた生成物を単離し又は単離することなく環化することにより、化合物１０を得るものである。
１）縮合反応：一般式［ＩＩ］で表される化合物とクロロアセチルクロリドとを反応させ、化合物１０とする。
クロロアセチルクロリドの使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜１．５モルが推奨される。
当該反応は、塩基の存在下で反応を行うことが可能であり、塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等が例示される。又、塩基の使用量としては、クロロアセチルクロリド１モルにつき１〜５モルが例示される。又、反応溶媒としては、工程１−６に記載のものが使用可能である。
反応温度としては−５０℃〜５０℃が例示され、好ましくは−２０℃〜２０℃が推奨される。又、反応時間としては５分〜１２時間が例示される。
２）環化反応
１段階目で得られた反応生成物を単離し、又は単離することなく、加熱することにより環化反応を行う。
反応温度としては、２０℃〜１５０℃が例示され、好ましくは５０℃〜１３０℃が推奨される。又、反応時間としては３０分〜１８時間が例示される。
尚、生成物を単離しない場合は、１段階目で用いた反応系でそのまま環化反応を行うが、生成物を単離する場合は、単離後、１段階目で用いたものと同じ反応溶媒中で環化反応を行えばよい。
工程３−２：化合物１０と化合物１１とを、反応溶媒中、好ましくは塩基の存在下、反応させて（アルキル化反応）、一般式［Ｉ−ａ１］で表される化合物とする。
化合物１１の使用量としては、１モルの化合物１０に対して０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜２モルが推奨される。
具体的な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が例示される。
塩基の使用量としては、１モルの化合物１０に対し、０．５〜１０モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
反応溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、塩化メチレン等が例示される。
反応温度としては、０〜１５０℃が例示され、好ましくは４０〜１００℃が推奨される。又、反応時間としては１〜２４時間が例示される。
尚、化合物１１は、市販の化合物を使用することが可能であり、又、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の低級アルキルエステルを還元し、Ｙ１がＯである化合物１１とすることができる。そして得られた化合物を、公知の方法、例えば「コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスホーメーション（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、ＶＣＨ、１９８９年）」に記載の官能基変換により、Ｙ１がＮＨ又はＳである化合物１１へと変換可能である。
製造方法４
製造方法４は、一般式［Ｉ−１］で表される化合物、即ち、一般式［Ｉ］で表される化合物においてＷがＷ２）である化合物を製造するに適した方法である。
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２及びｎ１は、前記の通りである。］
一般式［ＩＶ］で表される化合物と一般式［Ｖ］で表される化合物とを、工程１−６に準じて縮合することにより、一般式［Ｉ−１］で表される化合物を得るものであり、反応条件、縮合に使用する試薬等は工程１−６に記載のものを適用可能である。
尚、一般式［Ｖ］で表される化合物は市販の化合物を用いるか、公知の方法又は一般式［ＩＩＩ］の化合物の合成に準じて調製することが可能である。
又、一般式［ＩＶ］で表される化合物は、製造方法Ａ又は製造方法Ｂにより調整することができる。
製造方法Ａ
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１及びＲ２は、前記に同じである。］
化合物１２と化合物１３とを、反応溶媒中、縮合して化合物１４とする。
化合物１３の使用量としては、１モルの化合物１２につき０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜２モルが推奨される。
反応溶媒としては含水メタノール、含水エタノール等が例示される。
反応温度としては、０〜１００℃が例示され、好ましくは１０〜４０℃が推奨される。又、反応時間としては、１〜２４時間が例示される。
得られた化合物１４は、工程１−１に準じてニトロ基を還元することにより、一般式［ＩＶ−ｃ］で表される化合物とすることができる。
製造方法Ｂ
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１及びＲ２は、前記に同じである。］
化合物６とチオセミカルバジドとをトリフルオロ酢酸（以下、「ＴＦＡ」という。）溶媒中、加熱することにより、一般式［ＩＶ−ｄ］で表される化合物を得る。
チオセミカルバジドの使用量としては、１モルの化合物６に対し０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
反応温度としては３０〜１００℃が例示され、好ましくは５０〜１００℃が推奨される。又、反応時間としては、１〜２４時間が例示される。
尚、化合物１２は、製造方法Ｃにて容易に調製可能である。
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１及びＲ２は、前記に同じである。］
市販の化合物１５と化合物５とを、好ましくは不活性溶媒の存在下、２０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１５０℃にて、１０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間加熱することにより化合物１６を得る。尚、この反応は、封管（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ）中で行うことができる。
不活性溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン等が例示され、好ましくはジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が推奨される。
化合物５の使用量としては、１モルの化合物１５に対し１〜５０モルが例示され、好ましくは２〜１０モルが推奨される。
得られた化合物１６を、工程１−１に準じて還元反応を行うことにより化合物１２を得ることができる。
製造方法５
製造方法５は、一般式［Ｉ−２］で表される化合物、即ち、一般式［Ｉ］で表される化合物においてＷがＷ３）又はＷ４）である場合に適した製造方法である。
［式中、Ｙ２は、−ＮＨ２又は−ＯＨを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２及びｎ１は、前記に同じである。］
ここでは、Ｙ２がＮＨ２の場合はアミド化反応となり、Ｙ２がＯＨの場合はエステル化反応となるが、化合物１７と化合物１８とを工程１−６に準じて反応を行うか（Ｙ２がＮＨ２の場合）、又は化合物１７と化合物１８とを従来公知のエステル化反応をすることにより（Ｙ２がＯＨの場合）、各々一般式［Ｉ−２］で表される化合物を得ることができる。
尚、化合物１７は、化合物６又は化合物１２から公知の方法、例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２６巻、１３９３頁、（１９８９年）、同、３２巻、１５６３頁（１９９５年）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、２０巻、４６１頁（１９６４年）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、６０９頁（１９７５年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３８巻、１３５５頁（１９９５年）に記載の方法に準じて調製することが可能である。
化合物１８は、市販の化合物を用いるか、公知の方法又は化合物１１の合成方法に準じて調製することが可能である。
製造方法６
製造方法６は、化合物１７を原料として、各種誘導体化する方法を示したものである。
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｙ１及びｎ１は、前記に同じである。
工程ａ）：化合物１７を、例えばメチルエステル化した後に還元することによりアルコールとする。
工程ｂ）：工程ａ）で得られたアルコールと一般式［Ｖ］で表される化合物とをエステル化反応し、一般式［Ｉ−３］で表される化合物とする。
工程ｃ）：工程ａ）で得られたアルコールをハロゲン化する。
工程ｄ）：工程ｃ）で得られたハロゲン体と化合物１１とを工程３−２に準じて反応を行い、一般式［Ｉ−４］で表される化合物とする。
工程ｅ）：工程ａ）で得られたアルコールを酸化するか、又は化合物１７を還元することにより、アルデヒドとする。
工程ｆ）：工程ｅ）で得られたアルデヒドと、所定のｗｉｔｔｉｇ試薬とを反応させ、一般式［Ｉ−５］で表される化合物とする。
工程ｈ）：工程ｆ）で得られた化合物の炭素−炭素二重結合を水素化し、一般式［Ｉ−６］で表される化合物とする。
尚、製造方法１〜６の各反応においてＲ３（低級アルキル基の場合）の導入方法としては、特に限定されず、従来公知のＮ−アルキル化反応により行うことが可能であり、例えばシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１２４頁、（１９８１年）等に記載の方法により行えばよい。
製造方法１〜６の各反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に製造方法１〜６の各反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
「アミノ基の保護基」としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特にアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が推奨される。
「水酸基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が推奨される。
「カルボキシル基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル基等の低級ハロアルキル基；２−プロペニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が推奨される。
「オキソ基又はカルボニル基の保護基」としては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
又、保護基の除去方法は、保護基の種類及び一般式［Ｉ］で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
上記方法で得られた一般式［Ｉ］で表される化合物は、従来公知の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等が例示できる。
本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
一般式［Ｉ］で表される化合物の薬理試験
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（ＭＣＨ結合阻害試験）
ヒトＭＣＨ−１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３９８巻、２５３頁（１９９６年）、ビオキミカ・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ Ａｃｔａ）、１４０１巻、２１６頁（１９９８年）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｉｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ−１Ｒ発現細胞を得た。
このＭＣＨ−１Ｒを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＭＣＨ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ 塩化マグネシウム、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸、０．０１％バシトラシン及び０．２％ ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、１時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを１０ｍＭ 塩化マグネシウム、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸及び０．０４％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ ヒトＭＣＨ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ＭＣＨ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表１に示す。
上記のとおり本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒに対するＭＣＨの結合を強力に阻害した。従って、本発明の化合物は、ＭＣＨの受容体結合を阻害することにより、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
一般式［Ｉ−１］で表される化合物を含有する医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、好ましくは肥満症の予防剤又は治療剤として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ医薬上許容される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の担体としては、製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。尚、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物全体の１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができ、又、医薬上許容される担体を０〜９９．０重量％、好ましくは４０〜９９．０重量％含有することができる。これらの製剤は、治療上有効な他の化合物、例えば糖尿病治療剤、高血圧治療剤、動脈硬化症治療剤等を含んでいてもよい。
本発明の化合物を上記疾患・疾病の予防剤又は治療剤として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類及び範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、又、非経口投与の場合は、０．００２〜１０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。又、症状によっては予防的に投与することも可能である。
コンビネーション療法
本発明の化合物は、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤（以下、「併用用薬剤」という。）と組み合わせて使用することができる。係る薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用用薬剤としては、例えば「糖尿病治療薬」、「高脂血症治療薬」、「高血圧治療薬」、「抗肥満薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば１）グリダゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）［例えばシグリダゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリダゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリダゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリダゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）等］、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリダゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２等のＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド剤；３）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤；４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンジド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；５）レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）類；６）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６７３、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；７）テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、Ａ１ ３６８８等のα−アミラーゼ阻害剤；８）リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６等のインスリン分泌促進剤；９）クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）等の脂肪酸酸化抑制剤；１０）ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エラロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）等のＡ２アンタゴニスト；１１）ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド、ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）、ＧＬＰ１アミド（７−３６）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタゾール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）等の非チアゾリジンジオン；１３）ＭＫ−０７６７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、１）コレステリルアミン、コレセヴェレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ登録商標、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ登録商標、Ｑｕｅｓｔｒａｎ登録商標等の胆汁酸吸収促進剤；２）アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；４）スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等のコレステロール吸収阻害剤；５）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ−５０５、ＳＭＰ−７０９等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ−６３−２１４９、ＳＣ−５９１、ＳＣ−７９５等のＣＥＴＰ阻害剤；７）スクワレン合成阻害剤、８）プロブコール等の抗酸化剤、９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ジェンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ−７６４７、ＢＭ−１７０７４４、ＬＹ−５１８６７４、フィブリック酸誘導体（例えばＡｔｒｏｍｉｄ登録商標、Ｌｏｐｉｄ登録商標、Ｔｒｉｃｏｒ登録商標等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；１０）ＧＷ−４０６４、ＳＲ−１０３９１２等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、ＸＴＣＯ−１７９６２８等のＬＸＲレセプターアゴニスト；１２）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤；１４）ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；１５）ＢＡＲＡ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ−４３５、ＡＺＤ７７０６等の胆汁酸再吸収阻害剤；１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５等のＰＰＡＲδアゴニスト；１７）トリグリセリド合成阻害剤；１８）ＬＡＢ６８７、ＣＰ３４６０８６等のＭＴＴＰ阻害剤；１９）低密度リポプロテイン受容体インデューサー；２０）スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；２１）血小板凝集阻害剤；２２）ＭＫ−５９１等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。
上記「高血圧治療薬」としては、例えば１）クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系；ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エサクリニック酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ ａｃｉｄ）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；２）アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；３）アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピシ（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ジフェニピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルヴァジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、シソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等のカルシウムチャンネルブロッカー；４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉ）、カニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬；５）オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；６）テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、ＹＭ６２８９９等のエンドセリンアンタゴニスト；７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０等のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬；９）ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；１０）テラゾシン、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、ＸＥＮ０１０等のα１ブロッカー；１１）ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リレメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、グアノベン（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）等のα２アゴニスト；１２）アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
上記「抗肥満薬」としては、例えば１）パロセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、イミプラミン等の５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤；２）ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ−６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、その他ＵＳＰ５，５３２，２３７、ＵＳＰ４，９７３，５８７、ＵＳＰ５，０１３，８３７、ＵＳＰ５，０８１，１２２、ＵＳＰ５，１１２，８２０、ＵＳＰ５，２９２，７３６、ＵＳＰ５，６２４，９４１、ＵＳＰ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７及びＥＰ−６５８５４６に開示化合物等のカンナビノイド１受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；４）ＷＯ０１／８７３５５、ＷＯ０２／０８２５０等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト；５）チオペラミド、３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）プロピル Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、ＧＴ２３９５、Ａ３３１４４０、ＷＯ０２／１５９０５に開示化合物、０−［３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロパノール］カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；６）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、その他ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び特開２００１−２２６２６９号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタゴニスト；７）ＭＣＨ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；８）３−クロロ−５−（１−（６−［２−（５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−４−モルホリニル−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル）フェニル］カルバミン酸イソプロピルエステル、ＢＩＢＰ３２２６、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９、その他ＵＳＰ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、その他ＵＳＰ６，１４０，３５４、ＵＳＰ６，１９１，１６０、ＵＳＰ６，２５８，８３７、ＵＳＰ６，３１３，２９８、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ３４０，６８３、ＵＳＰ６，３２６，３７５、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、 ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９及びＮｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；１０）ヒト組換えレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、組換えメチオニルレプチン（アムゲン）等のレプチン；１１）ＵＳＰ５，５５２，５２４、ＵＳＰ５，５５２，５２３、ＵＳＰ５，５５２，５２２、ＵＳＰ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示化合物等のレプチン誘導体；１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ登録商標）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＷＯ００／２１５０９の開示化合物等のオピオイドアンタゴニスト；１３）ＳＢ−３３４８６７Ａ、その他ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８及びＷＯ０３／０２３５６１に開示化合物等のオーレキシンンタゴニスト；１４）ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ−１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ−１４６１３１、その他ＵＳＰ−５７３９１０６に開示化合物等のコレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；１６）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）等のＣＮＴＦ（ｃｉｌｉａｒｙ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ）；１７）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、その他ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示の化合物等のＣＮＴＦ誘導体；１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、ＵＳＰ６３５８９５１、アメリカ特許庁出願番号２００２／０４９１９６、同２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト；１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、その他ＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト；２０）メラノコルチン３受容体アゴニスト；２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、その他ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９及びＷＯ０３／００９８４７に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト；２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ登録商標／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ登録商標）及びその塩、その他ＵＳＰ４，７４６，６８０、ＵＳＰ４，８０６，５７０、ＵＳＰ５，４３６，２７２、アメリカ特許庁出願番号２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤；２３）デキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオレチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、その他ＵＳＰ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示のセロトニン再取り込み阻害剤；２４）グルカゴン様ペプチド１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ１）アゴニスト；２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ登録商標）；２６）フィトファーム化合物５７（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）（例えば、ＣＰ６４４，６７３）；２７）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤；２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｗ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、その他ＵＳＰ５７０５５１５、ＵＳＰ５４５１６７７、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７、に開示化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト；２９）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤；３０）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；３１）カルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、Ｃ７５等の脂肪酸合成阻害剤；３２）テオフィリン、ペントキシフィレン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アミリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シルスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロピプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；３２）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、その他ＷＯ０２／１５８４５、特開２０００−２５６１９０に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト；３３）フィタニン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイック酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、その他ＷＯ９９／００１２３に開示の化合物等のフィタニック酸（ｐｈｙｔａｎｉｃ ａｃｉｄ）；３４）オレオイルエストロン、その他ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示の化合物等のアシルエストロゲン；３５）グルココルチコイドアンタゴニスト；３６）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、その他ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示化合物等の１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤；３７）ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤（ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１）；３８）イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、その他ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；３９）テトラヒドロリプタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ登録商標）、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（ｔｅａ ｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＡ）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＢ）、ＲＨＣ８０２６７、その他ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、ＵＳＰ４，４５２，８１３、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、ＵＳＰ５，６０２，１５１、ＵＳＰ４，４０５，６４４、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤；３９）脂肪酸トランスポーター阻害剤；４０）ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤；４１）グルコーストランスポーター阻害剤；４２）ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との１種又は２種以上を併用することにより得られる。又、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。尚、実施例で用いた各種試薬は、特に記載しない限り市販品を使用した。
【実施例１】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンの製造
（１）４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル（２１．３５ｇ）の酢酸エチル（２００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム／炭素（４．１０ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下にて終夜攪拌した。反応液を濾過し、濾液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（３０ｇ）を加え、終夜攪拌した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（３０ｇ）を加え、さらに５時間攪拌した。反応液を濃縮し、塩化アンモニウム水溶液を加え、不溶物を濾取し水洗した。乾燥後、５−シアノ−２−ベンズイミダゾロン（１４．０７ｇ）を白色粉末として得た。
（２）上記化合物（１４．０７ｇ）にオキシ塩化リン（１４０ｍｌ）を加え、終夜加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、氷中に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、２−クロロ−５−シアノベンズイミダゾール（１０．９４ｇ）を白色粉末として得た。
（３）耐圧反応管に上記化合物（１．１０ｇ）、１，４−ジオキサン（６ｍｌ）、イソプロピルメチルアミン（３．０ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｌ）を入れ１５０℃にて終夜反応した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、５−シアノ−２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ベンズイミダゾール（９０４ｍｇ）を白色粉末として得た。
（４）上記化合物（６９ｍｇ）にエタノール（１．０ｍｌ）、５０％ヒドロキシアミン水溶液（２００μｌ）を加え５０℃にて終夜反応した。濃縮後、テトラヒドロフランにて共沸後、減圧下乾燥し６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２−「イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。
（５）上記化合物に４−トリフルオロメチルジヒドロケイ皮酸（８４．８ｍｇ）、ジグリム（２ｍｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１１２ｍｇ）を加え５０℃にて終夜反応した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をプレパレティブＴＬＣ（メタノール−クロロホルム＝１／１２）にて精製し、表題化合物（２１．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．３５（４Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４−７．７２（６Ｈ，ｍ），１１．３−１１．５（１Ｈ，ｍ）．
【実施例２〜２３】
実施例１−（５）で用いた４−トリフルオロメチルジヒドロケイ皮酸を所望の化合物に対応する原料に替える他は実施例１と同様にして実施例２〜２３の化合物を得た。その結果を表２及び表３に示す。
【実施例２４〜２７】
実施例１−（３）で用いたイソプロピルメチルアミンを所望の化合物に対応する原料に、実施例１−（５）で用いた４−トリフルオロメチルジヒドロケイ皮酸を４−（トリフルオロメチル）フェノキシ酢酸に代え、他は実施例１と同様にして実施例２４〜２７の化合物を得た。その結果を表４に示す。
【実施例２８】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ，５−ジメチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンの製造
（１）４−アミノ−２−メチルベンゾニトリル（３６８ｍｇ）に無水トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を滴下後、硝酸カリウム（３３８ｍｇ）を加えた。１昼夜攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣にメタノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、水（５ｍｌ）および炭酸カリウム水溶液（５ｍｌ）を加え溶液をアルカリ性にし、１昼夜攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１／１）にて精製し、４−アミノ−２−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（８８ｍｇ）を白色粉末として得た。
（２）４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリルの代わりに上記化合物を用い、実施例１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．８６（１Ｈ，ｓ）．
【実施例２９】
６−｛５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンの製造
（１）実施例１−（４）で得た６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（０．７２ｍｌ）、クロロアセチルクロライド（０．３７ｍｌ）を順次加えた。氷冷下で３０分間、さらに室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた化合物を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、１００℃で２時間撹拌した。減圧下で濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残査にメタノール−酢酸エチルを加えて結晶化し、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−アミン（７１０ｍｇ）を得た。
（２）上記化合物（１０ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、４−エチルフェノール（１２ｍｇ）、炭酸セシウム（３２ｍｇ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１／３）で精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１７−１．２８（６Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），４．５０−４．６２（１Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ）．
【実施例３０〜５０】
実施例２９−（２）で用いた４−エチルフェノールを所望の化合物に対応する原料に代える他は実施例２９と同様にして実施例３０〜５０の化合物を得た。その結果を表５及び表６に示す。
【実施例５１】
Ｎ−（１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
（１）２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−５−アミノベンズイミダゾール２塩酸塩（１００ｍｇ）の水（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）懸濁液に１，４−ジニトロイミダゾール（５７ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（７２．７ｍｇ）を加え終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、水−メタノール（１：１）にて洗浄しＮ−イソプロピル−Ｎ−メチル−５−（４−ニトロイミダゾ−１−イル）−ベンズイミダゾール−２−アミン（９１ｍｇ）を得た。
（２）上記化合物（３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素を加え水素雰囲気下４０分攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液にｐ−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（１００μｌ）を加えた。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた固体をイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．２９（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（３Ｈ，ｍ），８．１８−８．２４（３Ｈ，ｍ），１１．２９（１Ｈ，ｓ）．
【実施例５２】
４−フルオロ−Ｎ−（５−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドの製造
（１）５−シアノ−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］ベンズイミダゾール（５６ｍｇ）とチオセミカルバジド（２４ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、１昼夜加熱攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、得られた残渣にジエチルエーテルを加え粉末化し、２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール（４９ｍｇ）を得た。
（２）上記化合物（２９ｍｇ）にピリジン（５００μｌ）、ｐ−フルオロベンゾイルクロライド（１３μｌ）を加え１昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム＝１／１０）にて精製し表題化合物（５．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３−７．６（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），８．１−８．３（２Ｈ，ｍ）．
【実施例５３】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンの製造
（１）４−アミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（１．００ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に塩化マグネシウム（６２０ｍｇ）、アジ化ナトリウム（８４０ｍｇ）を加え、１２０℃で終夜攪拌した。反応液冷却後、水（１０ｍｌ）を加え、固形物を濾取し水洗した。減圧下乾燥し、２−ニトロ−４−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）アニリン（１．２８ｇ）を黄色固体として得た。
（２）上記化合物（１．００ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．３０ｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェネチル メタンスルホネート（１．４０ｇ）を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、エーテルて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得られた固体をエーテルで洗浄し、２−ニトロ−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル｝アニリン（０．９７ｇ）を黄色固体として得た。
（３）（２）で得られた化合物を用い、実施例１の（１）〜（３）と同様の操作により表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．
【産業上の利用可能性】
本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を有し、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
【技術分野】
本発明は、医薬の分野において有用なベンズイミダゾール誘導体に関する。この化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防薬又は治療薬として有用である。
【背景技術】
メラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅ；以下「ＭＣＨ」と称す）は、１９８３年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホルモン／神経ペプチドである。［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３０５巻、３２１頁（１９８３年）］。魚類では、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている。［インターナショナル・レヴュー・オブ・サイトロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｙｔｏｌｏｇｙ）、１２６巻、１頁（１９９１年）；トレンヅ・イン・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、５巻、１２０頁（１９９４年）］。又、哺乳動物においては、ＭＣＨを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯に局在するが、その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており［ザ・ジャーナル・オブ・コンパラティブ・ニューロロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）、３１９巻、２１８頁（１９９２年）］、ＭＣＨは、生体において種々の中枢機能を司っているものと考えられる。
視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、ＭＣＨのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的・薬理学的知見が多く蓄積してきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、Ａｙ／ａマウス、Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットや絶食したマウスの脳内において、ＭＣＨ前駆体のｍＲＮＡの発現が亢進することが報告されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８０巻、２４３頁（１９９６年）；ダイアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４７巻、２９４頁（１９９８年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２６８巻、８８頁（２０００年）；モレキュラー・ブレイン・リサーチ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、９２巻、４３頁（２００１年）］。
ＭＣＨをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８０巻、２４３頁（１９９６年）］、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、９９巻、３２４０頁（２００２年）］。さらに、ＭＣＨ前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、６７０頁（１９９８年）］。
反対に、ＭＣＨ前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、過食を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する［ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０７巻、３７９頁（２００１年）］。その結果、ＭＣＨは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をもリスク・ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与などが知られている［ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１７巻、１７１頁（１９９６年）；ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１８巻、１０９５頁（１９９７年）；ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１５巻、７５７頁（１９９４年）；ジャーナル・オブ・ニューロエンドクリノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、８巻、５７頁（１９９６年）；クリティカル・レヴューズ・イン・ニューロバイオロジー（Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、８巻、２２１頁（１９９４年）］。
ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。ＭＣＨの受容体としては、１型受容体（ＭＣＨ−１Ｒ、ＳＬＣ−１）および２型受容体（ＭＣＨ−２Ｒ、ＳＬＴ）の少なくとも２種類の受容体が知られている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４００巻、２６１頁（１９９９年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４００巻、２６５頁（１９９９年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２６１巻、６２２頁（１９９９年）；ネイチャー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１巻、２６７頁（１９９９年）；フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、４５７巻、５２２頁（１９９９年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２８３巻、１０１３頁（２００１年）；ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、２０１２５頁（２００１年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、９８巻、７５６４頁（２００１年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、９８巻、７５７６頁（２００１年）；ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、３４６６４頁（２００１年）；モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、６０巻、６３２頁（２００１年）］。
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主としてＭＣＨ−１Ｒを介して惹起される［ゲノミクス（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）、７９巻、７８５頁（２００２年）］。ＭＣＨ−１Ｒの遺伝子欠損マウスにＭＣＨを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ−１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ−１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、９９巻、３２４０頁（２００２年）］、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等のへの関与も強く示唆される［モレキュラー・メディシン・トゥデイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ）、６巻、４３頁（２０００年）；トレンヅ・イン・ニューロサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２４巻、５２７頁（２００１年）］。
また、尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている［ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０９巻、９２３頁（２００２年）］。更に、ある種の癌細胞におけるＭＣＨ−１Ｒの発現が報告されており、また、ＭＣＨ及びＭＣＨ−１Ｒの生体内の発現部位からも、癌、睡眠・覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２８９巻、４４頁（２００１年）；ニューロエンドクリノロジー（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、６１巻、３４８頁（１９９５年）、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３７巻、５６１頁（１９９６年）、ザ・ジャーナル・オブ・コンパラティブ・ニューロロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）４３５巻、２６頁、（２００１年）］。
ＭＣＨの機能は、ＭＣＨがＭＣＨ受容体に結合することにより発現される。したがってＭＣＨの受容体結合を阻害すれば、ＭＣＨの作用発現を阻止することができる。その結果、ＭＣＨの受容体結合に拮抗する物質は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
本発明の化合物に類似する化合物としては、例えば日本特許公開公報（以下、「特開」と略す）平３−１０９３７８号、国際公開ＷＯ９５／３２９６７号パンフレット等が知られている。しかしながら特開平３−１０９３７８号に記載の化合物は、ベンズイミダゾールの６位にアミノ基を有しているに対し、本発明の化合物は芳香族含窒素複素環基を有する点で異なり、又、その用途も異なるものである（特開平３−１０９３７８号に記載の用途は血小板凝集抑制作用である）。一方、国際公開ＷＯ９５／３２９６７号には、以下の化合物が開示されている。
この化合物は、５ＨＴ１Ｄ−アンタゴニスト活性を有し、ベンズイミダゾール骨格を包含するものであるが、該化合物はＡの部分がアミド基であり、Ａの部分が芳香族含窒素複素環基を有する本発明化合物とは異なり、更に、作用メカニズム及び用途も異なるものである。
一方、従来公知のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤としては、例えば国際公報ＷＯ０１／２１５７７号パンフレット、国際公報ＷＯ０１／８２９２５号パンフレット、国際公報ＷＯ０２／０２７４４号パンフレット、特開２００２−３３７０号等に記載がある。特に特開２００２−３３７０号では、下記式の化合物がメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤として開示されている。
しかしながらこの引例は、Ａｒ部分が非芳香環と縮合してもよい単環式芳香環を採用することが発明の要旨であり、このＡｒにはベンズイミダゾール環は含まれないため、この発明から当業者は本発明が採用するベンズイミダゾール環を容易に想到することはできず、更に、ベンズイミダゾール環の特定の位置に特定の置換基を配置させることにより該化合物が優れた作用を有する趣旨の本発明に容易に到達することもできない。
本発明は、ＭＣＨがＭＣＨ−１Ｒに結合することに拮抗する作用を有するベンズイミダゾール誘導体を提供するとともに、これを用いた肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤を提供することを目的とする。
【発明の開示】
本発明者らは、ＭＣＨ−１ＲへのＭＣＨの結合を阻害する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、１）ベンズイミダゾール骨格の２位にアルキルアミノ基を有し、且つ２）６位に特定の５又は６員の含窒素複素環基を介して芳香族基を有する、ことを特徴とするベンズイミダゾール誘導体が文献未記載の新規物質であり、又、該化合物がＭＣＨ−１Ｒ拮抗剤として有効であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１） 一般式［Ｉ］
［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルキルオキシ基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい、低級アルキル又は３〜１０員の脂肪族環式基を表し、但し、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子となることはなく、
Ｒ３は、水素原子、又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Ａｒ１は、酸素原子又は硫黄原子を含有してもよい、５員又は６員の芳香族含窒素複素環基を表し、
Ｗは、Ｗ１）結合手、
Ｗ２）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ８）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ９）−（ＣＨ２）ｋ２−、及び
Ｗ１０）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、からなる群から選択される基を表し、
ここで（ＣＨ２）又は−ＮＨ−における１又は２の水素原子は、Ｒ７で置換されていてもよく、Ｒ７は、炭素数１〜３のアルキル基を表すか、又はＡｒ２が置換基を有する場合はＡｒ２上の置換基とともに−（ＣＨ２）ｋ２−を形成し、
ｍ及びｎは、各々独立して、０〜４の整数を表し、但し０≦ｍ＋ｎ≦４であり、
ｋ１は、０〜２の整数を表し、
ｋ２は、１〜４の整数を表し、
Ａｒ２は、グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基を表す。］で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学上許容される塩。
〔グループα〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
［グループβ］
ニトロ基、アリール基、アリールオキシ基、低級シクロアルキル基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルスルファニル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
（２） Ｂ１、Ｂ２及びＢ３が、いずれも水素原子である（１）に記載の化合物、
（３） Ｒ１が、メチル基である（１）に記載の化合物、
（４） Ｒ２が、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びメトキシエチル基からなる群から選択される基である（３）に記載の化合物、
（５） Ｒ３が、水素原子又はメチル基である（１）〜（４）のいずれかの請求項に記載の化合物、
（６） Ａｒ１が、ピロールジイル基、イミダゾールジイル基、ピラゾールジイル基、チアゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、オキサゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、トリアゾールジイル基、テトラゾールジイル基、オキサジアゾールジイル基、チアジアゾールジイル基、ピリジンジイル基、ピラジンジイル基、ピリミジンジイル基及びピリダジンジイル基からなる群から選択される基である（１）〜（５）のいずれかの請求項に記載の化合物、
（７） Ａｒ１が、１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル基、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル基、２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル基及びイミダゾール−１，４−ジイル基からなる群から選択される基である（６）に記載の化合物、
（８） Ｗが、
Ｗ２）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ２−、
Ｗ７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ２）ｍ−、及び
Ｗ９）−（ＣＨ２）ｋ２−からなる群から選択される基である（１）〜（７）のいずれかの請求項に記載の化合物、
（９） Ａｒ２における１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基が、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基及びプテリジニル基からなる群から選択される基である（１）〜（８）のいずれかの請求項に記載の化合物、
（１０） Ａｒ２が、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−トリル基、４−エチルフェニル基、４−（ｎ−プロピル）フェニル基、４−（シクロプロピル）フェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（ジフルオロメチル）フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、４−（２−フルオロエチル）フェニル基、４−（１−メチルプロピル）−フェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、４−メチルスルファニルフェニル基、４−シアノフェニル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、２−ナフチル基、２−ピリジニル基、２−メトキシ−５−ピリジニル基、３−メトキシ−６−ピリジニル基、２−メチル−５−ピリジニル基、（２−トリフルオロメチル）−５−ピリジニル基、（３−トリフルオロメチル）−６−ピリジニル基及び２−ピリミジニル基からなる群から選択される基である（１）〜（９）に記載の化合物、
（１１） 一般式［Ｉ］で表される化合物が、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（クロロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（ベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（フェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（４−メチルフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−６−｛５−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［４−（２−フルオロエチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、及び
・４−フルオロ−Ｎ−（５−｛２−「イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドからなる群から選択されるものである（１）に記載の化合物、
（１２） （１）〜（１１）に記載の化合物を有効成分とする、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
（１３） （１２）に記載の剤を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤、
（１４） 肥満症の予防剤又は治療剤である（１３）に記載の予防剤又は治療剤、
（１５） （１）〜（１１）に記載の化合物、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物、
（１６） 一般式［Ｉ−ａ］
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ及びＡｒ２は、（１）に記載のものと同義である。］で表される化合物の製造方法であって、
１）一般式［ＩＩ］
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１及びＲ２は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］
［式中、Ａｒ２及びＷは、前記同じである。］で表される化合物とを縮合する工程、
２）前記工程で得られた生成物を環化する工程、を包含する方法、
（１７） 一般式［Ｉ−１］
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は、（１）に記載のものと同義であり、ｎ１は、０〜４の整数を表す。］で表される化合物の製造方法であって、一般式［ＩＶ］
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ１は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［Ｖ］
［式中、Ａｒ２及びｎ１は、前記に同じである。］で表される化合物とを縮合する工程、を包含する方法、に関する。
以下に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキル基」には、炭素数１〜６のアルキル基が包含され、具体的には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」には、炭素数３〜６のシクロアルキル基が包含され、具体的には例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
「水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基」には、低級アルキル基、又は低級アルキル基の水素原子の一部若しくは全部が水酸基若しくはフッ素原子で置換されている低級アルキル基が包含され、後者の水酸基若しくはフッ素原子で置換されている低級アルキル基として具体的にはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基等が挙げられる。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基」には、酸素原子に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が結合した基が包含され、具体的には、例えば低級アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられ、又、フッ素原子で置換されている低級アルキルオキシ基としてフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばメチルアミノ基、エルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル基」は、カルボニル基に低級アルキルオキシ基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基が例示され、具体的には、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基」は、アミノ基に低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノ基を包含し、具体的には、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基」は、低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えば（メトキシカルボニル）メチルアミノ基、（エトキシカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルオキシカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル基」は、カルボニル基に低級アルキル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基を包含し、具体的には、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキルカルボニル基」は、カルボニル基に低級シクロアルキル基が結合した基であり、炭素数３〜６のシクロアルキルカルボニル基を包含し、具体的には、例えばシクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的には、例えばアセトアミド基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基」は、低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的には、例えば（メチルカルボニル）メチルアミノ基、（エチルカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキルカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えばメチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ｎ−プロピルカルバモイルアミノ基、イソプロピルカルバモイルアミノ基、ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えばジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルアミノ基、ジイソプロピルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基」は、低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（モノメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（モノエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基」は、低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（ジメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（ジエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にモノ級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えばメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にジ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えばジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」は、スルホニル基に低級アルキル基が結合した基であり、具体的には、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的には、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばモノメチルスルファモイル基、モノエチルスルファモイル基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、モノイソプロピルスルファモイル基、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（モノメチルスルファモイル）アミノ基、（モノエチルスルファモイル）アミノ基、（モノｎ−プロピルスルファモイル）アミノ基、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ基、（モノｎ−ブチルスルファモイル）アミノ基、（モノｓｅｃ−ブチルスルファモイル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジエチルスルファモイル）アミノ基、（エチルメチルスルファモイル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（メチルプロピルスルファモイル）アミノ基、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」は、「低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（モノメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（モノエチルスルファモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」は、「低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（ジメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（ジエチルスルファモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキレンジオキシ基」には、炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基を包含し、具体的には、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等が挙げられる。
「３〜１０員の脂肪族環式基」における脂肪族環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環等の脂肪族炭素環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環、ヘプタメチレンイミン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、１，４−ジアゼパン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環、３，４，５，６−テトラヒドロピロロ−［３，４−Ｃ］ピロロ−２（１Ｈ）環、デカヒドロ［１，６］ナフチリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等の脂肪族含窒素複素環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環等の脂肪族含酸素複素環等が挙げられる。
「３〜１０員の脂肪族環式基」としては、前記脂肪族環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される１価の基を意味する。
グループαからなる群から選択される置換基としては、以下のものが挙げられる。
［グループα］
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
又、グループβからなる群から選択される置換基としては、以下のものが挙げられる。
［グループβ］
ニトロ基、アリール基、アリールオキシ基、低級シクロアルキル基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルスルファニル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
グループβにおけるアリール基として具体的にはフェニル基、ナフチル基が挙げられ、アリールオキシ基として具体的にはフェノキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。
Ａｒ２の「１又は２環性の芳香族炭素環基」における芳香族炭素環として具体的には、ベンゼン環、ナフタレン環等が挙げられる。
Ａｒ２の「１又は２環性の芳香族複素環基」における芳香族複素環として具体的には、ピロール環、フラン環、チエニル環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、インドリン環、ベンゾフラン環、ベンゾチエニル環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、インダゾール環、プリン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環等が挙げられる。
「１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基」としては、前記芳香族炭素環又は芳香族複素環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される１価の基を意味する。
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾール誘導体の「薬学上許容される塩」としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、アミノ基を有する場合の当該アミノ基における酸付加塩若しくはピペリジン環を含む塩基性複素環における酸付加塩、又はカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩が例示される。
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
又、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
以下、本発明のベンズイミダゾール誘導体を更に具体的に開示するため、式［Ｉ］において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。尚、ベンズイミダゾール骨格の位置番号を下記式のとおりとする。
一般式［Ｉ］で表される化合物
一般式［Ｉ］で表される化合物においてＢ１、Ｂ２及びＢ３としては、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルキルオキシ基が例示され、好ましくは水素原子、メチル基等が例示され、特に水素原子が推奨される。
Ｒ１又はＲ２としては、各々独立して、水素原子又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい、低級アルキル又は３〜１０員の脂肪族環式基が例示される。但し、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子となることはない。
Ｒ１又はＲ２においてグループαからなる群から選択される置換基として具体的には、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、アセチル基、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、メタンスルホンアミド基等が例示され、好ましくは、水酸基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、メタンスルホンアミド基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が例示される。
Ｒ１又はＲ２の３〜１０員の脂肪族環式基における脂肪族環として好ましくは、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ピロリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロフラン環、ピロリドン環等が例示される。
Ｒ１又はＲ２として好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、４−メチルペンチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−メトキシ−２−メチルプロピル基、２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル基、２−アセトキシプロピル基、１−エチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル基、２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル基、２−メトキシ−１，２−ジメチルプロピル基、２−アミノ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、１，３−ジメチル−３−ヒドロキシブチル基、１，３−ジメチル−３−メトキシブチル基、２−（メタンスルホンアミド）エチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジン−３−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−アセチルピロリジン−３−イル基、１−プロピオニルピロリジン−３−イル基、１−（イソプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル基、１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−アセチルピペリジン−４−イル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、１−メチルピロリドン−４−イル基等が例示される。
なかでも、１）Ｒ１がメチル基であるもの（又はＲ２がメチル基であるもの）が推奨され、特に、
２）Ｒ１（又はＲ２）がメチル基であり、且つＲ２（又はＲ１）が、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びメトキシエチル基からなる群から選択される基が推奨される。
Ｒ３としては、水素原子又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基が例示され、好ましくは水素原子又はメチル基が推奨される。
Ａｒ１としては、二価の基であって、酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい、５員又は６員の芳香族含窒素複素環基を表し、具体的には、ピロールジイル基、イミダゾールジイル基、ピラゾールジイル基、チアゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、オキサゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、トリアゾールジイル基、テトラゾールジイル基、オキサジアゾールジイル基、チアジアゾールジイル基、ピリジンジイル基、ピラジンジイル基、ピリミジンジイル基、ピリダジンジイル基等が例示される。
なかでも１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル基、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル基、２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル基、イミダゾール−１，４−ジイル基等が好ましく、特に１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル基が推奨される。
Ａｒ２としては、グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基（好ましくは１種若しくは２種の置換基）を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基を表す。
Ａｒ２の「１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基」における芳香族炭素環若しくは芳香族複素環として好ましくは、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環等が推奨される。
グループβからなる群から選択される置換基として好ましくは、フルオロ基、クロロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、２−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、アセチル基、エチルカルボニル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、アセチル基、エチルカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、メタンスルホニル基、メチレンジオキシ基、フェニル基等が例示され、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−メチルプロピル基、シクロプロピル基、フルオロ基、クロロ基、２−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メタンスルホニル基、メチルスルファニル基等が推奨される。
Ａｒ２として具体的には、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−（ジフルオロメチル）フェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（２−フルオロエチル）フェニル基、４−トリル基、４−エチルフェニル基、４−（ｎ−プロピル）フェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−（ｎ−ブチル）フェニル基、４−（イソブチル）フェニル基、４−（１−メチルプロピル）フェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、４−（シクロプロピル）フェニル基、４−（シクロヘキシル）フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−（イソプロピルオキシ）フェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−エチルカルボニルフェニル基、４−（ヒドロキシメチル）フェニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、４−（メトキシカルボニル）フェニル基、４−（エトキシカルボニル）フェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、４−（メチルスルファニル）フェニル基、４−（エチルスルファニル）フェニル基、４−（２−フルオロエチル）フェニル基、４−シアノフェニル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、ビフェニル基、ナフチル基等の芳香族炭素環基；２−ピリジニル基、２−フルオロ−５−ピリジニル基、３−フルオロ−６−ピリジニル基、２−メチル−５−ピリジニル基、２−メトキシ−５−ピリジニル基、３−メトキシ−６−ピリジニル基、２−トリフルオロメチル−５−ピリジニル基、３−トリフルオロメチル−６−ピリジニル基、２−メチル−５−ピリジニル基、２−ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、５−トリフルオロメチル−２−ピリミジニル基、５−トリフルオロメチル−２−ピラジニル基等の芳香族複素環基が例示される。
Ａｒ２として好ましくはフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−トリル基、４−エチルフェニル基、４−（ｎ−プロピル）フェニル基、４−（シクロプロピル）フェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（ジフルオロメチル）フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、４−（２−フルオロエチル）フェニル基、４−（１−メチルプロピル）−フェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、４−メチルスルファニルフェニル基、４−シアノフェニル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、２−ナフチル基、２−ピリジニル基、２−メトキシ−５−ピリジニル基、３−メトキシ−６−ピリジニル基、２−メチル−５−ピリジニル基、（２−トリフルオロメチル）−５−ピリジニル基、（３−トリフルオロメチル）−６−ピリジニル基、２−ピリミジニル基等が推奨される。
Ｗとしては、
Ｗ１）結合手、
Ｗ２）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ８）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ９）−（ＣＨ２）ｋ２−及び
Ｗ１０）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、からなる群から選択される基が例示される。
Ｗにおいて−（ＣＨ２）−又は−ＮＨ−における１又は２個の水素原子は、Ｒ７で置換されていてもよい。Ｒ７は、炭素数１〜３のアルキル基を表すか、又はＡｒ２が置換基を有する場合はＡｒ２上の置換基とともに−（ＣＨ２）ｋ２−を形成する。
ｍ及びｎは、独立して、０〜４の整数を表す。但し０≦ｍ＋ｎ≦４である。
ｋ１は、０〜２の整数を表す。
ｋ２は、１〜４の整数を表す。
具体的なＷとしては、
Ｗ１）結合手（単結合）、
Ｗ２）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−として、
・−ＣＯＮＨ−、
・−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−、
・−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ−、
・−（ＣＨ２）３−ＣＯＮＨ−、
・−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−等が例示され、
Ｗ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−として、
・−ＮＨＣＯ−、
・−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−、
・−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＯ−、
・−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＯ−、
・−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−等が例示され、
Ｗ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−として、
・−ＯＣ（＝Ｏ）−、
・−ＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）−、
・−（ＣＨ２）２−ＯＣ（＝Ｏ）−、
・−（ＣＨ２）３−ＯＣ（＝Ｏ）−、
・−ＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−等が例示され、
Ｗ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−として、
・−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
・−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
・−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
・−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
・−（ＣＨ２）４−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
・−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−等が例示され、
Ｗ６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−として、
・−Ｏ−、
・−ＣＨ２−Ｏ−、
・−Ｏ−ＣＨ２−、
・−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−
・−Ｏ−（ＣＨ２）２−、
・−Ｏ−（ＣＨ２）３−、
・−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
・−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、
・−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２−
・−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−等が例示され、
Ｗ７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ２）ｍ−として、
・−Ｓ−ＣＨ２−、
・−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、
・−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ２−、
・−Ｓ−（ＣＨ２）２−、
・−Ｓ−（ＣＨ２）３−、
・−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、
・−Ｓ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−、
・−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−、
・−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）２−等が例示され
Ｗ８）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−として、
・−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＣＨ２−、
・−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、
・−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ２−、
・−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、
・−ＮＨ−（ＣＨ２）３−等が例示され、
Ｗ９）−（ＣＨ２）ｋ２−として、
・−ＣＨ２−、
・−（ＣＨ２）２−、
・−（ＣＨ２）３−、
・−（ＣＨ２）４−等が例示され、
Ｗ１０）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−として、
・−ＣＨ＝ＣＨ−、
・−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−等が例示される。
更に、置換基Ｗ中、（ＣＨ２）又は（ＮＨ）における１〜２個の水素原子がＡｒ２上の置換基とともに−（ＣＨ２）ｋ２−を形成するものとしては、下記の構造のものが例示される。
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２及びｍは前記に同じである。］
Ｗとして好ましくは、
Ｗ２）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ２−、
Ｗ７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ２）ｍ−及び
Ｗ９）−（ＣＨ２）ｋ２−等が推奨され、より好ましくは、
・−ＣＯＮＨ−
・−ＮＨＣＯ−
・−Ｏ−ＣＨ２−
・−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−
・−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
・−Ｏ−（ＣＨ２）２−
・−Ｏ−（ＣＨ２）３−
・−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−
・−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−
・−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２−
・−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
・−Ｓ−ＣＨ２−
・−（ＣＨ２）２−
・−（ＣＨ２）３−
・−（ＣＨ２）４−等が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物において好ましい形態としては、
１）一般式［Ｉ−ａ］
で表される化合物、
２）一般式［Ｉ−ｂ］
で表される化合物、
３）一般式［Ｉ−ｃ］
で表される化合物、
４）一般式［Ｉ−ｄ］
で表される化合物、等が挙げられ、特に一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物として具体的には、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（クロロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（ベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（４−クロロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（フェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・（３−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル ４−クロロベンゾーエート、
・６−｛５−［（４−クロロフェニル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（３−フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−６−｛５−［（２−フェニルプロピルオキシキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（４−フェニルブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（フェノキシ）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（２−フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［４−クロロ（メチル）アニリノ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ、５−ジメチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（６−メチル−３−ピリジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（１，３−ベンゾージオキソール−５−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（２−ナフチルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（ｓｅｃ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（４−メチルフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−６−｛５−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−アセチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・２−｛４−［（３−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−１−エタノール、
・６−（５−｛［４−（２−フルオロエチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
・４−フルオロ−Ｎ−（５−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン等が例示され、
より好ましくは、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（クロロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（ベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（フェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（４−メチルフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−６−｛５−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［４−（２−フルオロエチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
・４−フルオロ−Ｎ−（５−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド等が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法
一般式［Ｉ］で表される化合物は、例えば以下の製造方法を適宜組み合わせることにより製造可能である。
製造方法１
製造方法１は、一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物の製造方法である。この方法によれば、化合物１を原料として６段階の反応により一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物を得ることができる。
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２及びＷは、前記に同じである。］
工程１−１：市販の化合物１を水酸化パラジウム、パラジウムカーボン等の触媒を用いてアミノ基を還元して化合物２とする。還元反応の条件は、ＷＯ０２／４００１９号を参照できる。
工程１−２：化合物２を、反応溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾール（以下、「ＣＤＩ」ということがある。）を用いて環化して化合物３とする。
ＣＤＩの使用量としては、１モルの化合物２に対し１〜５モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
反応温度としては、０℃〜１５０℃が例示され、好ましくは２０℃〜１００℃が推奨される。又、反応時間としては、通常１〜２４時間が例示される。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という。）、１，４−ジオキサン（以下、「ジオキサン」という）、アセトニトリル、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）等が例示される。
環化反応後、化合物３を含む反応混合物から従来公知の方法により化合物３を単離精製し、又は単離精製することなく、好ましくは単離精製し、次工程を行うことができる。ここで単離精製の方法としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー（プレパラティブＴＬＣ）等が例示できる。又、この単離精製の工程は、以下の製造方法の各工程においても同様に行うことが可能である。
工程１−３：化合物３とオキシ塩化リンとを、好ましくは加熱下で反応させることにより化合物４とする。
オキシ塩化リンの使用量としては、１モルの化合物３に対して１〜２０モルが例示され、好ましくは３〜１０モルが推奨される。
反応温度としては、５０℃〜加熱還流下が例示され、好ましくは７０℃〜加熱還流下が推奨される。又、反応時間としては１〜２４時間が例示される。
当該反応は、無溶媒又は反応溶媒中で行うことが可能であり、反応溶媒を用いる場合の溶媒としてはベンゼン、トルエン等が例示される。
工程１−４：化合物４と化合物５とを反応させ化合物６とする。
即ち、化合物４と化合物５とを、好ましくは不活性溶媒の存在下、２０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１５０℃にて、１０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間加熱することにより化合物６を得る。この反応は、封管（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ）中で行うことができる。
不活性溶媒としては、例えばジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）、アセトン等が例示され、好ましくはジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が推奨される。
化合物５の使用量としては、１モルの化合物４に対し１〜５０モルが例示され、好ましくは２〜１０モルが推奨される。
反応後、得られた化合物６を工程１−２で示した方法にて精製すればよい。
工程１−５：化合物６を反応溶媒中でヒドロキシルアミンと反応させることにより、一般式［ＩＩ］で表される化合物とする。
ヒドロキシルアミンの使用量としては、１モルの化合物６に対し１〜１００モルが例示され、好ましくは３〜２０モルが推奨される。
反応温度としては、２０℃〜１５０℃が例示され、好ましくは５０℃〜１００℃が推奨される。又、反応時間としては、１〜２４時間が例示される。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等の低級アルコールが例示される。
工程１−６：この方法は、１）一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを反応溶媒中で縮合し、次いで、２）得られた生成物を単離し又は単離することなく環化することにより、一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物を得るものである。
１）縮合反応
当該縮合反応は、ペプチド合成法で用いられる従来公知のアミド化方法、例えば「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）に記載されている方法により行うことができる。
この反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ピリジン、ジグリム等又はその混合溶媒等が例示される。
又、縮合反応は、縮合剤の存在下に行うことが好ましく、縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリウム クロライド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（以下、「ＷＳＣ・ＨＣｌ」という。）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール等が例示される。
縮合剤の使用量としては、通常、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物１モルに対し１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
反応温度は、通常、−５０℃〜１００℃が例示され、好ましくは−２０℃〜５０℃が推奨される。
反応時間は、通常、３０分間〜７日間が例示され、好ましくは１時間〜２４時間が推奨される。
一般式［ＩＩＩ］で表されるカルボン酸に代えて、該カルボン酸の反応性誘導体と一般式［ＩＩ］で表される化合物とを反応させることによっても一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物を製造することもできる。
一般式［ＩＩＩ］で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。これらの反応性誘導体は、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照に容易に調製可能である。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の酸ハロゲン化物は、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従いハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、三臭化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン等が例示される。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の混合酸無水物は、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えばトリエチルアミン等のアミンの存在下、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等のクロロ炭酸アルキル；ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の活性エステルは、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＢＴ」という。）等のＮ−ヒドロキシ化合物；４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の活性アミドは、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の反応性誘導体の使用量としては、通常、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し０．５モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、該溶媒としては、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ピリジン、ジグリム等又はその混合溶媒等が挙げられる。
また、上記反応は塩基の非存在下でも進行するが、円滑に反応を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましい。
特に酸ハロゲン化物、混合酸無水物を用いる反応においては、塩基として例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いることができる。
塩基の使用量としては、通常、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し１モル〜過剰モルが例示され、また該塩基が液体である場合には、該塩基を溶媒兼塩基として用いてもよい。
一方、上記のいずれの反応性誘導体を用いる反応においても、反応促進のための触媒としてジメチルアミノピリジン等の塩基性触媒を使用することが可能である。該触媒の使用量としては、前記反応性誘導体１モルに対し０．１〜５モルが例示され、好ましくは０．１〜０．５モルが推奨される。
前記反応性誘導体を用いる場合の反応温度としては、通常、−５０℃〜１００℃が例示され、好ましくは−２０℃〜５０℃が推奨される。
反応性誘導体を用いる場合の反応時間としては、通常、５分間〜７日間が例示され、好ましくは３０分間〜２４時間が推奨される。
２）環化反応
１段階目で得られた反応生成物を、単離し、又は単離することなく、加熱することにより環化反応を行う。
反応温度としては、２０℃〜１５０℃が例示され、好ましくは５０℃〜１１０℃が推奨される。又、反応時間としては３０分〜１８時間が例示される。
生成物を単離しない場合は、１段階目（縮合反応）で用いた反応系でそのまま環化反応を行うことが可能であり、生成物を単離する場合は、単離後、１段階目で用いたものと同じ反応溶媒中で環化反応を行えばよい。
尚、１段階目の反応において、２段階目の環化反応が一部進行することがある。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は、市販の化合物を使用できる他、公知の方法、例えば［ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５４巻、５８５４頁（１９８９年）、６１巻、６３２６頁（１９９６年），］に記載の方法に準じて調製することも可能である。
製造方法２
製造方法２は、一般式［Ｉ−ｂ］で表される化合物の製造方法である。
［式中、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２及びＷは、前記に同じである。］
工程２−１：反応溶媒中、塩化マグネシウムの存在下、化合物１とアジ化ナトリウムとを反応させることにより化合物７を得る。
アジ化ナトリウムの使用量としては、１モルの化合物１に対し１〜１０モルが例示され、好ましくは２〜４モルが推奨される。
塩化マグネシウムの使用量としては、１モルの化合物１に対し、０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン等が例示される。
反応温度としては、５０℃〜２００℃が例示され、好ましくは８０℃〜１５０℃が推奨される。又、反応時間としては１〜２４時間が例示される。
工程２−２：反応溶媒中、塩基存在下、化合物７と化合物８とを反応させることにより、化合物９を得る。
化合物８の使用量としては、１モルの化合物７に対して０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が例示される。又、塩基の使用量としては、１モルの化合物８に対して０．５〜５．０モルが例示され、好ましくは１．０〜３．０が推奨される。
反応溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、塩化メチレン等が例示される。
反応温度としては、０℃〜１００℃が例示され、好ましくは２０℃〜８０℃が推奨される。又、反応時間としては、１〜２４時間が例示される。
工程２−３：化合物９を原料として、工程１−１から工程１−４に準じて反応を行い、一般式［Ｉ−ｂ］で表される化合物とすることができる。
尚、化合物８は、市販の化合物を使用できるほか、後述の化合物１１（Ｙ１＝ＯＨ）を原料として公知の方法により調製することも可能である。
製造方法３
製造方法３は、一般式［Ｉ−ａ１］で表される化合物の製造方法である。この方法は、一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物において、Ｗが、Ｗ６）、Ｗ７）又はＷ８）の場合に適した製造方法である。
［式中、Ｙ１は、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は、前記に同じである。ｎ２は、０〜４の整数を表す。］
工程３−１：この方法は、１）一般式［ＩＩ］で表される化合物とクロロアセチルクロライドを反応溶媒中で縮合し、次いで、２）得られた生成物を単離し又は単離することなく環化することにより、化合物１０を得るものである。
１）縮合反応：一般式［ＩＩ］で表される化合物とクロロアセチルクロリドとを反応させ、化合物１０とする。
クロロアセチルクロリドの使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜１．５モルが推奨される。
当該反応は、塩基の存在下で反応を行うことが可能であり、塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等が例示される。又、塩基の使用量としては、クロロアセチルクロリド１モルにつき１〜５モルが例示される。又、反応溶媒としては、工程１−６に記載のものが使用可能である。
反応温度としては−５０℃〜５０℃が例示され、好ましくは−２０℃〜２０℃が推奨される。又、反応時間としては５分〜１２時間が例示される。
２）環化反応
１段階目で得られた反応生成物を単離し、又は単離することなく、加熱することにより環化反応を行う。
反応温度としては、２０℃〜１５０℃が例示され、好ましくは５０℃〜１３０℃が推奨される。又、反応時間としては３０分〜１８時間が例示される。
尚、生成物を単離しない場合は、１段階目で用いた反応系でそのまま環化反応を行うが、生成物を単離する場合は、単離後、１段階目で用いたものと同じ反応溶媒中で環化反応を行えばよい。
工程３−２：化合物１０と化合物１１とを、反応溶媒中、好ましくは塩基の存在下、反応させて（アルキル化反応）、一般式［Ｉ−ａ１］で表される化合物とする。
化合物１１の使用量としては、１モルの化合物１０に対して０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜２モルが推奨される。
具体的な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が例示される。
塩基の使用量としては、１モルの化合物１０に対し、０．５〜１０モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
反応溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、塩化メチレン等が例示される。
反応温度としては、０〜１５０℃が例示され、好ましくは４０〜１００℃が推奨される。又、反応時間としては１〜２４時間が例示される。
尚、化合物１１は、市販の化合物を使用することが可能であり、又、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の低級アルキルエステルを還元し、Ｙ１がＯである化合物１１とすることができる。そして得られた化合物を、公知の方法、例えば「コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスホーメーション（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、ＶＣＨ、１９８９年）」に記載の官能基変換により、Ｙ１がＮＨ又はＳである化合物１１へと変換可能である。
製造方法４
製造方法４は、一般式［Ｉ−１］で表される化合物、即ち、一般式［Ｉ］で表される化合物においてＷがＷ２）である化合物を製造するに適した方法である。
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２及びｎ１は、前記の通りである。］
一般式［ＩＶ］で表される化合物と一般式［Ｖ］で表される化合物とを、工程１−６に準じて縮合することにより、一般式［Ｉ−１］で表される化合物を得るものであり、反応条件、縮合に使用する試薬等は工程１−６に記載のものを適用可能である。
尚、一般式［Ｖ］で表される化合物は市販の化合物を用いるか、公知の方法又は一般式［ＩＩＩ］の化合物の合成に準じて調製することが可能である。
又、一般式［ＩＶ］で表される化合物は、製造方法Ａ又は製造方法Ｂにより調整することができる。
製造方法Ａ
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１及びＲ２は、前記に同じである。］
化合物１２と化合物１３とを、反応溶媒中、縮合して化合物１４とする。
化合物１３の使用量としては、１モルの化合物１２につき０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜２モルが推奨される。
反応溶媒としては含水メタノール、含水エタノール等が例示される。
反応温度としては、０〜１００℃が例示され、好ましくは１０〜４０℃が推奨される。又、反応時間としては、１〜２４時間が例示される。
得られた化合物１４は、工程１−１に準じてニトロ基を還元することにより、一般式［ＩＶ−ｃ］で表される化合物とすることができる。
製造方法Ｂ
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１及びＲ２は、前記に同じである。］
化合物６とチオセミカルバジドとをトリフルオロ酢酸（以下、「ＴＦＡ」という。）溶媒中、加熱することにより、一般式［ＩＶ−ｄ］で表される化合物を得る。
チオセミカルバジドの使用量としては、１モルの化合物６に対し０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
反応温度としては３０〜１００℃が例示され、好ましくは５０〜１００℃が推奨される。又、反応時間としては、１〜２４時間が例示される。
尚、化合物１２は、製造方法Ｃにて容易に調製可能である。
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１及びＲ２は、前記に同じである。］
市販の化合物１５と化合物５とを、好ましくは不活性溶媒の存在下、２０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１５０℃にて、１０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間加熱することにより化合物１６を得る。尚、この反応は、封管（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ）中で行うことができる。
不活性溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン等が例示され、好ましくはジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が推奨される。
化合物５の使用量としては、１モルの化合物１５に対し１〜５０モルが例示され、好ましくは２〜１０モルが推奨される。
得られた化合物１６を、工程１−１に準じて還元反応を行うことにより化合物１２を得ることができる。
製造方法５
製造方法５は、一般式［Ｉ−２］で表される化合物、即ち、一般式［Ｉ］で表される化合物においてＷがＷ３）又はＷ４）である場合に適した製造方法である。
［式中、Ｙ２は、−ＮＨ２又は−ＯＨを表し、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２及びｎ１は、前記に同じである。］
ここでは、Ｙ２がＮＨ２の場合はアミド化反応となり、Ｙ２がＯＨの場合はエステル化反応となるが、化合物１７と化合物１８とを工程１−６に準じて反応を行うか（Ｙ２がＮＨ２の場合）、又は化合物１７と化合物１８とを従来公知のエステル化反応をすることにより（Ｙ２がＯＨの場合）、各々一般式［Ｉ−２］で表される化合物を得ることができる。
尚、化合物１７は、化合物６又は化合物１２から公知の方法、例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２６巻、１３９３頁、（１９８９年）、同、３２巻、１５６３頁（１９９５年）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、２０巻、４６１頁（１９６４年）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、６０９頁（１９７５年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３８巻、１３５５頁（１９９５年）に記載の方法に準じて調製することが可能である。
化合物１８は、市販の化合物を用いるか、公知の方法又は化合物１１の合成方法に準じて調製することが可能である。
製造方法６
製造方法６は、化合物１７を原料として、各種誘導体化する方法を示したものである。
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｙ１及びｎ１は、前記に同じである。
工程ａ）：化合物１７を、例えばメチルエステル化した後に還元することによりアルコールとする。
工程ｂ）：工程ａ）で得られたアルコールと一般式［Ｖ］で表される化合物とをエステル化反応し、一般式［Ｉ−３］で表される化合物とする。
工程ｃ）：工程ａ）で得られたアルコールをハロゲン化する。
工程ｄ）：工程ｃ）で得られたハロゲン体と化合物１１とを工程３−２に準じて反応を行い、一般式［Ｉ−４］で表される化合物とする。
工程ｅ）：工程ａ）で得られたアルコールを酸化するか、又は化合物１７を還元することにより、アルデヒドとする。
工程ｆ）：工程ｅ）で得られたアルデヒドと、所定のｗｉｔｔｉｇ試薬とを反応させ、一般式［Ｉ−５］で表される化合物とする。
工程ｈ）：工程ｆ）で得られた化合物の炭素−炭素二重結合を水素化し、一般式［Ｉ−６］で表される化合物とする。
尚、製造方法１〜６の各反応においてＲ３（低級アルキル基の場合）の導入方法としては、特に限定されず、従来公知のＮ−アルキル化反応により行うことが可能であり、例えばシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１２４頁、（１９８１年）等に記載の方法により行えばよい。
製造方法１〜６の各反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に製造方法１〜６の各反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
「アミノ基の保護基」としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特にアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が推奨される。
「水酸基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が推奨される。
「カルボキシル基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル基等の低級ハロアルキル基；２−プロペニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が推奨される。
「オキソ基又はカルボニル基の保護基」としては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
又、保護基の除去方法は、保護基の種類及び一般式［Ｉ］で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
上記方法で得られた一般式［Ｉ］で表される化合物は、従来公知の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等が例示できる。
本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
一般式［Ｉ］で表される化合物の薬理試験
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（ＭＣＨ結合阻害試験）
ヒトＭＣＨ−１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３９８巻、２５３頁（１９９６年）、ビオキミカ・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ Ａｃｔａ）、１４０１巻、２１６頁（１９９８年）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｉｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ−１Ｒ発現細胞を得た。
このＭＣＨ−１Ｒを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＭＣＨ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ 塩化マグネシウム、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸、０．０１％バシトラシン及び０．２％ ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、１時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを１０ｍＭ 塩化マグネシウム、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸及び０．０４％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ ヒトＭＣＨ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ＭＣＨ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表１に示す。
上記のとおり本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒに対するＭＣＨの結合を強力に阻害した。従って、本発明の化合物は、ＭＣＨの受容体結合を阻害することにより、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
一般式［Ｉ−１］で表される化合物を含有する医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、好ましくは肥満症の予防剤又は治療剤として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ医薬上許容される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の担体としては、製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。尚、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物全体の１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができ、又、医薬上許容される担体を０〜９９．０重量％、好ましくは４０〜９９．０重量％含有することができる。これらの製剤は、治療上有効な他の化合物、例えば糖尿病治療剤、高血圧治療剤、動脈硬化症治療剤等を含んでいてもよい。
本発明の化合物を上記疾患・疾病の予防剤又は治療剤として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類及び範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、又、非経口投与の場合は、０．００２〜１０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。又、症状によっては予防的に投与することも可能である。
コンビネーション療法
本発明の化合物は、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤（以下、「併用用薬剤」という。）と組み合わせて使用することができる。係る薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用用薬剤としては、例えば「糖尿病治療薬」、「高脂血症治療薬」、「高血圧治療薬」、「抗肥満薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば１）グリダゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）［例えばシグリダゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリダゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリダゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリダゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）等］、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリダゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２等のＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド剤；３）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤；４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンジド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；５）レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）類；６）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６７３、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；７）テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、Ａ１ ３６８８等のα−アミラーゼ阻害剤；８）リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６等のインスリン分泌促進剤；９）クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）等の脂肪酸酸化抑制剤；１０）ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エラロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）等のＡ２アンタゴニスト；１１）ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド、ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）、ＧＬＰ１アミド（７−３６）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタゾール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）等の非チアゾリジンジオン；１３）ＭＫ−０７６７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、１）コレステリルアミン、コレセヴェレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ登録商標、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ登録商標、Ｑｕｅｓｔｒａｎ登録商標等の胆汁酸吸収促進剤；２）アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；４）スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等のコレステロール吸収阻害剤；５）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ−５０５、ＳＭＰ−７０９等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ−６３−２１４９、ＳＣ−５９１、ＳＣ−７９５等のＣＥＴＰ阻害剤；７）スクワレン合成阻害剤、８）プロブコール等の抗酸化剤、９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ジェンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ−７６４７、ＢＭ−１７０７４４、ＬＹ−５１８６７４、フィブリック酸誘導体（例えばＡｔｒｏｍｉｄ登録商標、Ｌｏｐｉｄ登録商標、Ｔｒｉｃｏｒ登録商標等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；１０）ＧＷ−４０６４、ＳＲ−１０３９１２等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、ＸＴＣＯ−１７９６２８等のＬＸＲレセプターアゴニスト；１２）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤；１４）ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；１５）ＢＡＲＡ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ−４３５、ＡＺＤ７７０６等の胆汁酸再吸収阻害剤；１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５等のＰＰＡＲδアゴニスト；１７）トリグリセリド合成阻害剤；１８）ＬＡＢ６８７、ＣＰ３４６０８６等のＭＴＴＰ阻害剤；１９）低密度リポプロテイン受容体インデューサー；２０）スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；２１）血小板凝集阻害剤；２２）ＭＫ−５９１等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。
上記「高血圧治療薬」としては、例えば１）クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系；ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エサクリニック酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ ａｃｉｄ）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；２）アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；３）アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピシ（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ジフェニピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルヴァジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、シソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等のカルシウムチャンネルブロッカー；４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉ）、カニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬；５）オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；６）テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、ＹＭ６２８９９等のエンドセリンアンタゴニスト；７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０等のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬；９）ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；１０）テラゾシン、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、ＸＥＮ０１０等のα１ブロッカー；１１）ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リレメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、グアノベン（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）等のα２アゴニスト；１２）アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
上記「抗肥満薬」としては、例えば１）パロセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、イミプラミン等の５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤；２）ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ−６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、その他ＵＳＰ５，５３２，２３７、ＵＳＰ４，９７３，５８７、ＵＳＰ５，０１３，８３７、ＵＳＰ５，０８１，１２２、ＵＳＰ５，１１２，８２０、ＵＳＰ５，２９２，７３６、ＵＳＰ５，６２４，９４１、ＵＳＰ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７及びＥＰ−６５８５４６に開示化合物等のカンナビノイド１受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；４）ＷＯ０１／８７３５５、ＷＯ０２／０８２５０等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト；５）チオペラミド、３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）プロピル Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、ＧＴ２３９５、Ａ３３１４４０、ＷＯ０２／１５９０５に開示化合物、０−［３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロパノール］カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；６）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、その他ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び特開２００１−２２６２６９号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタゴニスト；７）ＭＣＨ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；８）３−クロロ−５−（１−（６−［２−（５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−４−モルホリニル−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル）フェニル］カルバミン酸イソプロピルエステル、ＢＩＢＰ３２２６、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９、その他ＵＳＰ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、その他ＵＳＰ６，１４０，３５４、ＵＳＰ６，１９１，１６０、ＵＳＰ６，２５８，８３７、ＵＳＰ６，３１３，２９８、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ３４０，６８３、ＵＳＰ６，３２６，３７５、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、 ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９及びＮｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；１０）ヒト組換えレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、組換えメチオニルレプチン（アムゲン）等のレプチン；１１）ＵＳＰ５，５５２，５２４、ＵＳＰ５，５５２，５２３、ＵＳＰ５，５５２，５２２、ＵＳＰ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示化合物等のレプチン誘導体；１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ登録商標）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＷＯ００／２１５０９の開示化合物等のオピオイドアンタゴニスト；１３）ＳＢ−３３４８６７Ａ、その他ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８及びＷＯ０３／０２３５６１に開示化合物等のオーレキシンンタゴニスト；１４）ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ−１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ−１４６１３１、その他ＵＳＰ−５７３９１０６に開示化合物等のコレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；１６）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）等のＣＮＴＦ（ｃｉｌｉａｒｙ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ）；１７）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、その他ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示の化合物等のＣＮＴＦ誘導体；１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、ＵＳＰ６３５８９５１、アメリカ特許庁出願番号２００２／０４９１９６、同２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト；１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、その他ＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト；２０）メラノコルチン３受容体アゴニスト；２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、その他ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９及びＷＯ０３／００９８４７に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト；２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ登録商標／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ登録商標）及びその塩、その他ＵＳＰ４，７４６，６８０、ＵＳＰ４，８０６，５７０、ＵＳＰ５，４３６，２７２、アメリカ特許庁出願番号２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤；２３）デキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオレチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、その他ＵＳＰ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示のセロトニン再取り込み阻害剤；２４）グルカゴン様ペプチド１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ１）アゴニスト；２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ登録商標）；２６）フィトファーム化合物５７（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）（例えば、ＣＰ６４４，６７３）；２７）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤；２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｗ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、その他ＵＳＰ５７０５５１５、ＵＳＰ５４５１６７７、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７、に開示化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト；２９）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤；３０）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；３１）カルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、Ｃ７５等の脂肪酸合成阻害剤；３２）テオフィリン、ペントキシフィレン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アミリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シルスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロピプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；３２）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、その他ＷＯ０２／１５８４５、特開２０００−２５６１９０に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト；３３）フィタニン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイック酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、その他ＷＯ９９／００１２３に開示の化合物等のフィタニック酸（ｐｈｙｔａｎｉｃ ａｃｉｄ）；３４）オレオイルエストロン、その他ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示の化合物等のアシルエストロゲン；３５）グルココルチコイドアンタゴニスト；３６）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、その他ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示化合物等の１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤；３７）ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤（ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１）；３８）イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、その他ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；３９）テトラヒドロリプタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ登録商標）、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（ｔｅａ ｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＡ）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＢ）、ＲＨＣ８０２６７、その他ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、ＵＳＰ４，４５２，８１３、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、ＵＳＰ５，６０２，１５１、ＵＳＰ４，４０５，６４４、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤；３９）脂肪酸トランスポーター阻害剤；４０）ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤；４１）グルコーストランスポーター阻害剤；４２）ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との１種又は２種以上を併用することにより得られる。又、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。尚、実施例で用いた各種試薬は、特に記載しない限り市販品を使用した。
【実施例１】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンの製造
（１）４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル（２１．３５ｇ）の酢酸エチル（２００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム／炭素（４．１０ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下にて終夜攪拌した。反応液を濾過し、濾液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（３０ｇ）を加え、終夜攪拌した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（３０ｇ）を加え、さらに５時間攪拌した。反応液を濃縮し、塩化アンモニウム水溶液を加え、不溶物を濾取し水洗した。乾燥後、５−シアノ−２−ベンズイミダゾロン（１４．０７ｇ）を白色粉末として得た。
（２）上記化合物（１４．０７ｇ）にオキシ塩化リン（１４０ｍｌ）を加え、終夜加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、氷中に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、２−クロロ−５−シアノベンズイミダゾール（１０．９４ｇ）を白色粉末として得た。
（３）耐圧反応管に上記化合物（１．１０ｇ）、１，４−ジオキサン（６ｍｌ）、イソプロピルメチルアミン（３．０ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｌ）を入れ１５０℃にて終夜反応した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、５−シアノ−２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ベンズイミダゾール（９０４ｍｇ）を白色粉末として得た。
（４）上記化合物（６９ｍｇ）にエタノール（１．０ｍｌ）、５０％ヒドロキシアミン水溶液（２００μｌ）を加え５０℃にて終夜反応した。濃縮後、テトラヒドロフランにて共沸後、減圧下乾燥し６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２−「イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。
（５）上記化合物に４−トリフルオロメチルジヒドロケイ皮酸（８４．８ｍｇ）、ジグリム（２ｍｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１１２ｍｇ）を加え５０℃にて終夜反応した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をプレパレティブＴＬＣ（メタノール−クロロホルム＝１／１２）にて精製し、表題化合物（２１．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．３５（４Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４−７．７２（６Ｈ，ｍ），１１．３−１１．５（１Ｈ，ｍ）．
【実施例２〜２３】
実施例１−（５）で用いた４−トリフルオロメチルジヒドロケイ皮酸を所望の化合物に対応する原料に替える他は実施例１と同様にして実施例２〜２３の化合物を得た。その結果を表２及び表３に示す。
【実施例２４〜２７】
実施例１−（３）で用いたイソプロピルメチルアミンを所望の化合物に対応する原料に、実施例１−（５）で用いた４−トリフルオロメチルジヒドロケイ皮酸を４−（トリフルオロメチル）フェノキシ酢酸に代え、他は実施例１と同様にして実施例２４〜２７の化合物を得た。その結果を表４に示す。
【実施例２８】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ，５−ジメチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンの製造
（１）４−アミノ−２−メチルベンゾニトリル（３６８ｍｇ）に無水トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を滴下後、硝酸カリウム（３３８ｍｇ）を加えた。１昼夜攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣にメタノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、水（５ｍｌ）および炭酸カリウム水溶液（５ｍｌ）を加え溶液をアルカリ性にし、１昼夜攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１／１）にて精製し、４−アミノ−２−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（８８ｍｇ）を白色粉末として得た。
（２）４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリルの代わりに上記化合物を用い、実施例１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．８６（１Ｈ，ｓ）．
【実施例２９】
６−｛５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンの製造
（１）実施例１−（４）で得た６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（０．７２ｍｌ）、クロロアセチルクロライド（０．３７ｍｌ）を順次加えた。氷冷下で３０分間、さらに室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた化合物を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、１００℃で２時間撹拌した。減圧下で濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残査にメタノール−酢酸エチルを加えて結晶化し、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−アミン（７１０ｍｇ）を得た。
（２）上記化合物（１０ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、４−エチルフェノール（１２ｍｇ）、炭酸セシウム（３２ｍｇ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１／３）で精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１７−１．２８（６Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），４．５０−４．６２（１Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ）．
【実施例３０〜５０】
実施例２９−（２）で用いた４−エチルフェノールを所望の化合物に対応する原料に代える他は実施例２９と同様にして実施例３０〜５０の化合物を得た。その結果を表５及び表６に示す。
【実施例５１】
Ｎ−（１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
（１）２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−５−アミノベンズイミダゾール２塩酸塩（１００ｍｇ）の水（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）懸濁液に１，４−ジニトロイミダゾール（５７ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（７２．７ｍｇ）を加え終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、水−メタノール（１：１）にて洗浄しＮ−イソプロピル−Ｎ−メチル−５−（４−ニトロイミダゾ−１−イル）−ベンズイミダゾール−２−アミン（９１ｍｇ）を得た。
（２）上記化合物（３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素を加え水素雰囲気下４０分攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液にｐ−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（１００μｌ）を加えた。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた固体をイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．２９（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（３Ｈ，ｍ），８．１８−８．２４（３Ｈ，ｍ），１１．２９（１Ｈ，ｓ）．
【実施例５２】
４−フルオロ−Ｎ−（５−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドの製造
（１）５−シアノ−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］ベンズイミダゾール（５６ｍｇ）とチオセミカルバジド（２４ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、１昼夜加熱攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、得られた残渣にジエチルエーテルを加え粉末化し、２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール（４９ｍｇ）を得た。
（２）上記化合物（２９ｍｇ）にピリジン（５００μｌ）、ｐ−フルオロベンゾイルクロライド（１３μｌ）を加え１昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム＝１／１０）にて精製し表題化合物（５．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３−７．６（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），８．１−８．３（２Ｈ，ｍ）．
【実施例５３】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンの製造
（１）４−アミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（１．００ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に塩化マグネシウム（６２０ｍｇ）、アジ化ナトリウム（８４０ｍｇ）を加え、１２０℃で終夜攪拌した。反応液冷却後、水（１０ｍｌ）を加え、固形物を濾取し水洗した。減圧下乾燥し、２−ニトロ−４−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）アニリン（１．２８ｇ）を黄色固体として得た。
（２）上記化合物（１．００ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．３０ｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェネチル メタンスルホネート（１．４０ｇ）を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、エーテルて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得られた固体をエーテルで洗浄し、２−ニトロ−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル｝アニリン（０．９７ｇ）を黄色固体として得た。
（３）（２）で得られた化合物を用い、実施例１の（１）〜（３）と同様の操作により表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．
【産業上の利用可能性】
本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を有し、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルキルオキシ基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい、低級アルキル又は３〜１０員の脂肪族環式基を表し、但し、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子となることはなく、
Ｒ３は、水素原子、又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Ａｒ１は、酸素原子又は硫黄原子を含有してもよい、５員又は６員の芳香族含窒素複素環基を表し、
Ｗは、Ｗ１）結合手、
Ｗ２）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ８）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ９）−（ＣＨ２）ｋ２−、及び
Ｗ１０）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、からなる群から選択される基を表し、
ここで（ＣＨ２）又は−ＮＨ−における１又は２の水素原子は、Ｒ７で置換されていてもよく、Ｒ７は、炭素数１〜３のアルキル基を表すか、又はＡｒ２が置換基を有する場合はＡｒ２上の置換基とともに−（ＣＨ２）ｋ２−を形成し、
ｍ及びｎは、各々独立して、０〜４の整数を表し、但し０≦ｍ＋ｎ≦４であり、
ｋ１は、０〜２の整数を表し、
ｋ２は、１〜４の整数を表し、
Ａｒ２は、グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基を表す。］で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学上許容される塩。
〔グループα〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
［グループβ］
ニトロ基、アリール基、アリールオキシ基、低級シクロアルキル基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルスルファニル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
【請求項２】
Ｂ１、Ｂ２及びＢ３が、いずれも水素原子である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル基である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びメトキシエチル基からなる群から選択される基である請求の範囲第３項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素原子又はメチル基である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、ピロールジイル基、イミダゾールジイル基、ピラゾールジイル基、チアゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、オキサゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、トリアゾールジイル基、テトラゾールジイル基、オキサジアゾールジイル基、チアジアゾールジイル基、ピリジンジイル基、ピラジンジイル基、ピリミジンジイル基及びピリダジンジイル基からなる群から選択される基である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が、１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル基、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル基、２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル基及びイミダゾール−１，４−ジイル基からなる群から選択される基である請求の範囲第６項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが、
Ｗ２）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ２−、
Ｗ７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ２）ｍ−、及び
Ｗ９）−（ＣＨ２）ｋ２−からなる群から選択される基である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ２における１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基が、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基及びプテリジニル基からなる群から選択される基である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ２が、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−トリル基、４−エチルフェニル基、４−（ｎ−プロピル）フェニル基、４−（シクロプロピル）フェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（ジフルオロメチル）フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、４−（２−フルオロエチル）フェニル基、４−（１−メチルプロピル）−フェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、４−メチルスルファニルフェニル基、４−シアノフェニル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、２−ナフチル基、２−ピリジニル基、２−メトキシ−５−ピリジニル基、３−メトキシ−６−ピリジニル基、２−メチル−５−ピリジニル基、（２−トリフルオロメチル）−５−ピリジニル基、（３−トリフルオロメチル）−６−ピリジニル基及び２−ピリミジニル基からなる群から選択される基である請求の範囲第９項に記載の化合物。
【請求項１１】
一般式［Ｉ］で表される化合物が、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（クロロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（ベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（フェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（４−メチルフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−６−｛５−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［４−（２−フルオロエチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、及び
・４−フルオロ−Ｎ−（５−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドからなる群から選択されるものである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求の範囲第１項から第１１項に記載の化合物を有効成分とする、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項１３】
請求の範囲第１２項に記載の剤を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤。
【請求項１４】
肥満症の予防剤又は治療剤である請求の範囲第１３項に記載の予防剤又は治療剤。
【請求項１５】
請求の範囲第１項から第１１項に記載の化合物、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
一般式［Ｉ−ａ］
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ及びＡｒ２は、請求の範囲第１項に記載のものと同義である。］で表される化合物の製造方法であって、
１）一般式［ＩＩ］
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１及びＲ２は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］
［式中、Ｗ及びＡｒ２は、前記に同じである。］で表される化合物とを縮合する工程、
２）前記工程で得られた生成物を環化する工程、を包含する方法。
【請求項１７】
一般式［Ｉ−１］
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求の範囲第１項に記載のものと同義であり、ｎ１は、０〜４の整数を表す。］で表される化合物の製造方法であって、一般式［ＩＶ］
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ１は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［Ｖ］
［式中、Ａｒ２及びｎ１は、前記に同じである。］で表される化合物とを縮合する工程、を包含する方法。
【請求項１】
一般式［Ｉ］
［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルキルオキシ基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい、低級アルキル又は３〜１０員の脂肪族環式基を表し、但し、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子となることはなく、
Ｒ３は、水素原子、又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Ａｒ１は、酸素原子又は硫黄原子を含有してもよい、５員又は６員の芳香族含窒素複素環基を表し、
Ｗは、Ｗ１）結合手、
Ｗ２）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ８）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ９）−（ＣＨ２）ｋ２−、及び
Ｗ１０）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、からなる群から選択される基を表し、
ここで（ＣＨ２）又は−ＮＨ−における１又は２の水素原子は、Ｒ７で置換されていてもよく、Ｒ７は、炭素数１〜３のアルキル基を表すか、又はＡｒ２が置換基を有する場合はＡｒ２上の置換基とともに−（ＣＨ２）ｋ２−を形成し、
ｍ及びｎは、各々独立して、０〜４の整数を表し、但し０≦ｍ＋ｎ≦４であり、
ｋ１は、０〜２の整数を表し、
ｋ２は、１〜４の整数を表し、
Ａｒ２は、グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基を表す。］で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学上許容される塩。
〔グループα〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
［グループβ］
ニトロ基、アリール基、アリールオキシ基、低級シクロアルキル基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルスルファニル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
【請求項２】
Ｂ１、Ｂ２及びＢ３が、いずれも水素原子である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル基である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びメトキシエチル基からなる群から選択される基である請求の範囲第３項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素原子又はメチル基である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、ピロールジイル基、イミダゾールジイル基、ピラゾールジイル基、チアゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、オキサゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、トリアゾールジイル基、テトラゾールジイル基、オキサジアゾールジイル基、チアジアゾールジイル基、ピリジンジイル基、ピラジンジイル基、ピリミジンジイル基及びピリダジンジイル基からなる群から選択される基である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が、１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル基、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル基、２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル基及びイミダゾール−１，４−ジイル基からなる群から選択される基である請求の範囲第６項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが、
Ｗ２）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、
Ｗ６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ２−、
Ｗ７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ２）ｍ−、及び
Ｗ９）−（ＣＨ２）ｋ２−からなる群から選択される基である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ２における１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基が、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基及びプテリジニル基からなる群から選択される基である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ２が、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−トリル基、４−エチルフェニル基、４−（ｎ−プロピル）フェニル基、４−（シクロプロピル）フェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（ジフルオロメチル）フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、４−（２−フルオロエチル）フェニル基、４−（１−メチルプロピル）−フェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、４−メチルスルファニルフェニル基、４−シアノフェニル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、２−ナフチル基、２−ピリジニル基、２−メトキシ−５−ピリジニル基、３−メトキシ−６−ピリジニル基、２−メチル−５−ピリジニル基、（２−トリフルオロメチル）−５−ピリジニル基、（３−トリフルオロメチル）−６−ピリジニル基及び２−ピリミジニル基からなる群から選択される基である請求の範囲第９項に記載の化合物。
【請求項１１】
一般式［Ｉ］で表される化合物が、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（クロロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（ベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（フェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（４−メチルフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−６−｛５−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［４−（２−フルオロエチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、及び
・４−フルオロ−Ｎ−（５−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドからなる群から選択されるものである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求の範囲第１項から第１１項に記載の化合物を有効成分とする、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項１３】
請求の範囲第１２項に記載の剤を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤。
【請求項１４】
肥満症の予防剤又は治療剤である請求の範囲第１３項に記載の予防剤又は治療剤。
【請求項１５】
請求の範囲第１項から第１１項に記載の化合物、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
一般式［Ｉ−ａ］
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ及びＡｒ２は、請求の範囲第１項に記載のものと同義である。］で表される化合物の製造方法であって、
１）一般式［ＩＩ］
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１及びＲ２は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］
［式中、Ｗ及びＡｒ２は、前記に同じである。］で表される化合物とを縮合する工程、
２）前記工程で得られた生成物を環化する工程、を包含する方法。
【請求項１７】
一般式［Ｉ−１］
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求の範囲第１項に記載のものと同義であり、ｎ１は、０〜４の整数を表す。］で表される化合物の製造方法であって、一般式［ＩＶ］
［式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ１は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［Ｖ］
［式中、Ａｒ２及びｎ１は、前記に同じである。］で表される化合物とを縮合する工程、を包含する方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３１１７７
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【発行日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４１２４４（Ｐ２００４−５４１２４４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１２３９０
【国際出願日】平成１５年９月２９日（２００３．９．２９）
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【発行日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１２３９０
【国際出願日】平成１５年９月２９日（２００３．９．２９）
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【Ｆターム（参考）】
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