２−オキソ−４−メチルチオブタン酸、その塩及び誘導体の合成方法及び利用方法
【解決課題】
本発明は２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（Ｉ）、その塩及び誘導体の調整方法に関する。
【化１】
（式中、ＲはＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される基を表し、またＲ’及びＲ’’は、１個から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルキルラジカル及び３個から１２個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルのグループから相互に独立に選択される。）
【解決手段】
本発明に係る方法によれば、ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）が触媒の作用により選択的に酸化されて２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）を生じ、メチルメルカプタンが選択的に２−オキソブター３−エン酸（ＩＩＩ）と縮合される。２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（Ｉ）とその塩又は誘導体は、食品又は食餌サプリメントとして、特に動物飼養において使用される。
本発明は２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（Ｉ）、その塩及び誘導体の調整方法に関する。
【化１】
（式中、ＲはＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される基を表し、またＲ’及びＲ’’は、１個から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルキルラジカル及び３個から１２個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルのグループから相互に独立に選択される。）
【解決手段】
本発明に係る方法によれば、ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）が触媒の作用により選択的に酸化されて２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）を生じ、メチルメルカプタンが選択的に２−オキソブター３−エン酸（ＩＩＩ）と縮合される。２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（Ｉ）とその塩又は誘導体は、食品又は食餌サプリメントとして、特に動物飼養において使用される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（以下ＫＭＢと呼ぶ）、その塩及び誘導体、及び、特に動物の飼養におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチオニンは必須の含硫アミノ酸の一つであり、多数の代謝過程に関連している。その主なものは次の通りである。
タンパク質合成： メチオニンは他のアミノ酸と同様にタンパク質の構成要素であるばかりでなく、タンパク質合成過程を開始させるアミノ酸でもあるため、その必要性は一層高くなっている。
脂質代謝： メチオニンは血清リポタンパク質の成分の合成に関与し、従って血液中の脂質の運搬、それらの使用及び組織での付着に関与している。
【０００３】
家禽類においては、メチオニンは必須のアミノ酸であり、飼料に添加する必要がある。
【０００４】
乳牛においては、メチオニンはミルク生産に関する制限アミノ酸である。また、メチオニンは牛の繁殖性及び肝機能を向上させる作用がある。
【０００５】
従って十分なミルク生産、より一般には牛の一般的状態の改善は、適切なメチオニン食が条件となる。ミルクの生産は食餌中のメチオニン含有量を増やすことによりさらに増加する可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、遊離状態のメチオニンは牛の第一胃内の細菌叢によって急速に分解され、メチオニンのごくわずかの部分しか血液循環に加わらない。
【０００７】
この不利益を克服するため、メチオニンを化学的に又は皮膜により保護された保護メチオニンで置き換えたり、血中におけるメチオニンの生体内可用性を高める修飾メチオニンで置き換える解決手段が提案されてきた。特に、出願人が製造販売している保護メチオニンＳｍａｒｔａｍｉｎｅ（登録商標）や、２種のメチオニン類似体、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸（ＨＭＢ）及びＨＭＢのイソプロピルエステルは、第一胃における分解からあまり影響を受けないことが知られている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の発明者は、ここに２-オキソー４−メチルチオブタン酸（ＫＭＢ）が、メチオニンの生体内可用性を高めることにより、メチオニンを代替しうる好適な類似体を構成することを発見した。この類似体は、工業的規模で実施可能な単純な合成経路により生産することができる。
【０００９】
K. Mosbach et al., Enzyme and Microbial Technology, (1982) 4, No.6, 409-413, 及び K.J.Clemetson et al., Toxicon, (2002) 40, 659-665 によれば、２−オキソ−４−メチルチオブタン酸は、酵素的合成経路により実験室規模で調製される。しかしながらこの合成は、発酵過程に固有の欠点、例えば実行に必要なインフラの複雑性、微生物汚染のリスク、反応時間の長さ、選択される微生物のエナンチオ選択性に起因する収量ロス等を有するため，前記の酸の工業生産には適用できない。（H. Simon et al., Tetrahedron, (1990) 47, No.43, 9019-9034）
【００１０】
H.Rapoport, J.Label. Compds. Radiopharm. (1994) Vol.36, No.5, p.431-437 は、塩化エチルオキサリルから６個の工程により行う２−オキソ−４−メチルチオブタン酸の合成を記述している。この合成においては、エチル４−クロロ−３−オキソ−３−ブテン酸の水素化の前又は後にメチルメルカプタンが添加される。
【００１１】
著者等は、２個の工程からなり、反応速度の限定に加えて反応選択性の向上をも可能としうる特定条件下における上記の酸の調整方法を開発した。
【００１２】
本発明の第一の対象物は、次の化学式（Ｉ）で表される２−オキソ−４−メチルチオブタン酸の調整方法であって、以下の工程を含むものである。（図中、Ｒはカルボキシル基及びその塩を表す。）
【化１】
【００１３】
ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）が、次の反応スキーム（ｉ）により触媒的にまた選択的に酸化されて２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）となる。
【化２】
【００１４】
またメチルメルカプタンが、次の反応スキーム（ｉｉ）により選択的に２−オキソブタ−３−エン酸と縮合される。
【化３】
【００１５】
この過程はまた、次の化学式（Ｉ）で表される２−オキソ−４−メチルチオブタン酸の誘導体、及びこれらの誘導体の塩の調製を可能とする。
【化１】
（ＲはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される基を表し、またＲ’及びＲ’’は直鎖状アルキルラジカル例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びｎ−ペンチルラジカル、分枝状アルキルラジカル例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル及びイソヘキシルラジカル（これらのアルキルラジカルは１個から１２個の炭素原子を有する）及びシクロアルキルラジカル（３個から１２個の炭素原子を有する）のグループから、相互に独立に選択されるものである。）上記の過程によれば、２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（Ｉ）の調製はエステル化又はアミド化工程により補完されるが、この工程は当業者が一般的知識に基づいて行うことができる。
【００１６】
本発明において「２−オキソ−４−メチルチオブタン酸の塩及びその誘導体の塩」の語は、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、マンガン又は亜鉛等の塩を意味するものと理解される。
【００１７】
本発明の方法の他の好適な形式及び実施形態は下記に示される。本発明の文脈において、発明の特徴は単独で又は組合せにおいて理解することができる。
【００１８】
ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）の触媒的酸化工程により２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）を生じるためには、触媒は次の特徴を有することが好ましい。
【００１９】
前記触媒は、パラジウム、プラチナ、ルテニウム、イリジウム、ロジウム及びそれらの混合物から選択される少なくとも１種の貴金属を含む。この貴金属系触媒はビスマス、鉛、アンチモン、スズ、ニオブ、テルル、インジウム、ガリウム、亜鉛、銅、ニッケル、コバルト、金、銀、タングステン、モリブデン、レニウム、バナジウム、クロム、マンガン、鉄及びそれらの混合物から選択される少なくとも１種の助触媒を含む。
【００２０】
前記貴金属の含有量は、触媒担体に対して０．１ないし１０重量％であり、好ましくは０．５ないし５重量％である。
【００２１】
前記触媒はまた、アルミナ、シリカ、活性炭、グラファイト、酸化チタン、ジルコニア、炭化ケイ素、ジルコニウム系及びセリウム系混合酸化物、又はアセチレンブラックから選択される不活性担体を含む。
【００２２】
前記助触媒の含有量は、貴金属の重量に対して０．００５ないし５００重量％、好ましくは０．００５ないし１００重量％であり、及び／又は触媒の重量に対して１００重量％に達することができる。貴金属系触媒上への助触媒の沈着は、この助触媒を触媒担体上に含浸させることにより有利に実行される。
【００２３】
好適な触媒は、パラジウム、プラチナ及びそれらの混合物から選択された貴金属と、ビスマス、鉛及びそれらの混合物から選択された助触媒と、活性炭及びグラファイトから選択された担体とを含む。
【００２４】
酸化反応の条件は次のものが有利である：反応は、アルカリ性又は中性反応場において、ｐＨを４ないし１１、好適には５．５ないし７．５の間に維持して行う。そのために水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸亜鉛、炭酸マンガン及びそれらの混合物が添加される。反応は、１０ないし９５℃、好適には２０ないし９５℃、さらに好適には２５ないし７０℃の温度で行われる。反応の継続時間は一般的に２０分ないし１５時間である。
【００２５】
酸化工程は、酸素を含む混合気体、例えば空気を流すことにより開始させることができる。
【００２６】
メチルメルカプタンと２−オキソブタ−３−エン酸との縮合反応の条件は次のものが有利である：メチルメルカプタンは、気体又は液体の形で使用する。反応は塩基触媒の存在下で実行される。触媒は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン等の脂肪族アミン、アニリン又はピリジン、ヘキサメチレンテトラミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ−メチルジフェニルアミン、Ｎ−エチル−３、３’−ジフェニルジプロピルアミン等の芳香族アミン、又はＮ−メチルモルホリン等のＮ−アルキルモルホリン、又はｔｒｉｔｏｎＢから選択される。これらの有機アミンは、代替的に又は有利に、有機酸又は無機酸と結合される。有機酸はギ酸、酢酸、プロパン酸及びブタン酸から好適に選択され、無機酸はリン酸及び硫酸から有利に選択される。
【００２７】
本発明の別の対象物は、２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）及びその塩を、特に２−オキソ−４−メチルチオブタン酸の合成における中間化合物として調整する方法であって、上記条件のいずれか（単独又は組合せ）の下で、反応スキーム（ｉ）に従って、ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）を触媒的及び選択的に酸化するものである。
【００２８】
上で述べたように、２−オキソ−４−メチルチオブタン酸及びその塩は、牛又は家禽類において高い生体内可用性を有するメチオニン類似体を構成する。従って本発明のさらに別の対象物は、次の化学式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその塩からなる食品又は食餌サプリメントである。
【化１】
【００２９】
上図においてＲはＣＯＯＲ’，ＣＯＮＨ２，ＣＯＮＨＲ’又はＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される基を表し、Ｒ’及びＲ’’は直鎖状アルキルラジカル例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びｎ−ペンチルラジカル、分枝状アルキルラジカル例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル及びイソヘキシルラジカル（これらのアルキルラジカルは１個から１２個の炭素原子を有する）並びにシクロアルキルラジカル（３個から１２個の炭素原子を有する）のグループから、相互に独立に選択されるものである。）好適には、本発明のサプリメントは２−オキソ−４−メチルチオブタン酸、及び／又はその塩からなる。
【００３０】
本発明はまた穀物部分と、濃厚飼料部分と、上に記載されたサプリメントとを含む食料又は飼料に関する。
【００３１】
本発明の別の対象物は、生体内利用可能なメチオニンを牛に投与する方法である。この方法は上記サプリメントのいずれかを牛に投与することと、次の化学式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその塩を、動物の飼養のためのサプリメントとして使用することを含む。
【化１】
【００３２】
上図において、ＲはＣＯＯＲ’，ＣＯＮＨ２，ＣＯＮＨＲ’又はＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される基を表し、Ｒ’及びＲ’’は直鎖状アルキルラジカル例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びｎ−ペンチルラジカル、分枝状アルキルラジカル例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル及びイソヘキシルラジカル（これらのアルキルラジカルは１個から１２個の炭素原子を有する）並びにシクロアルキルラジカル（３個から１２個の炭素原子を有する）のグループから、相互に独立に選択されるものである。）
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明は以下により詳細に記述され、続いて発明の効果を実証するための実施例が示される。
１）酸化工程（ｉ）
１．ａ） ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）の調製
【００３４】
ジオール（ＩＩ）は、ブタジエン（ＩＶ）より得られる。すなわちブタジエンをモノエポキシ化して３、４−エポキシ−１−ブテン（Ｖ）とし、これをエポキシド官能基の化学的開環によりジオール（ＩＩ）に転換する。この調製工程は下記の反応スキーム（ｉｉｉ）及び（ｉＶ）により例示される。
【化４】
【００３５】
モノエポキシ化反応は、例えば米国特許第５１３８０７７号に開示されるように、不均一系触媒と、それに担持されアルカリ金属例えばカリウム、セシウム及びルビジウムから選択される助触媒により活性化された銀系触媒により行われるか、又は米国特許第５１３８０７７号に開示されるように、タリウムにより活性化された銀系触媒により行われる。これらの触媒は、含浸や共沈のような常法により調整される。
【００３６】
上記条件下において、本反応の３、４−エポキシ−１−ブテン（Ｖ）選択性は９５％を超えることもあり、（ｉｉｉ）の転換収率は１２ないし１５％の範囲で振動する。量産段階では、転換されないブタジエン（ＩＶ）の少なくとも一部分は再利用できる。
【００３７】
下に図示されるエポキシド官能基の化学的開環は、常法により、水溶液中で行われる。
【化５】
【００３８】
この開環は、酸性触媒により有利に行われ、例えば、特に国際特許公開９１／１５４７１号又は国際特許公開００／２４７０２号に開示された条件に従って酸性樹脂の存在下で行うことができる。
【００３９】
１．ｂ） ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）の酸化工程：
【００４０】
ジオール（ＩＩ）は液体の形式で、精製状態、非精製状態又は粗水溶液の形式、すなわち上記工程１．ａ．から得られるような低精製の状態で提供される。いずれの形式であれ、ジオールを直接に使用した触媒的酸化反応によりα−ケト酸（ＩＩＩ）を得ることができる。エポキシド（Ｖ）の開環により生じた水溶液をジオール（ＩＩ）の酸化工程において直接使用することが有利である。
【００４１】
ジオール酸化反応（ＩＩ）の触媒は、パラジウム、プラチナ、ルテニウム、イリジウム、ロジウム及びそれらの混合物から選択された少なくとも１種の貴金属を含む。この１種又は数種の貴金属の含有量は、触媒担体に対して０．１ないし１０重量％、好ましくは０．５ないし５重量％の範囲にある。
【００４２】
触媒担体は、アルミナ、シリカ、活性炭、グラファイト、酸化チタン、ジルコニア、炭化ケイ素、ジルコニウム系及びセリウム系混合酸化物、又はアセチレンブラックから選択される。
【００４３】
ジオール酸化反応の前記貴金属系触媒は、ビスマス、鉛、アンチモン、スズ、ニオブ、テルル、インジウム、ガリウム、亜鉛、銅、ニッケル、コバルト、金、銀、タングステン、モリブデン、レニウム、バナジウム、クロム、マンガン、鉄及びそれらの混合物から選択された、少なくとも一種の助触媒を含む。助触媒の含有量は貴金属の重量に対して０．００５ないし５００重量％、好適には０．００５ないし１００重量％である。触媒担体上での助触媒の沈着は、含浸により有利に実行される。
【００４４】
好適な触媒は、パラジウム、プラチナ及びそれらの混合物から選択された１種又は数種の貴金属を含み、活性炭又はグラファイト上に担持されたビスマス及び／又は鉛により活性化される。
【００４５】
前記触媒は、触媒担体と貴金属を含む溶液との混合物を継続的に攪拌しながら少なくとも数秒間から数時間、一般的には１５分ないし２時間の間含浸させることによって調製される。次に貴金属系の触媒は乾燥され、助触媒溶液で含浸される。この操作の後、次の型の化学的還元剤を使用して、２０ないし４００℃の温度下で触媒の還元工程を行う：ホルムアルデヒド、ギ酸ナトリウム、水酸化ホウ素ナトリウム、水素、次亜リン酸、ヒドラジン、グルコース又は他の還元糖。
【００４６】
触媒の調製のための別の方法は、助触媒による第一の含浸工程と、一種又は数種の貴金属による第二の含浸工程を実行することである。触媒は次に還元される。
【００４７】
触媒の調製のための他の方法は、１種又は数種の貴金属と助触媒による単一の含浸工程を実行することである。触媒はその後で還元される。
【００４８】
本発明に係る酸化工程の手順のを下に詳細に記述し、また実施例において示す。
・好適な濃度が１ないし７０重量％であるジオール（ＩＩ）の水溶液が、攪拌装置を備えた反応容器に導入される。ジオール濃度の下限はプロセスの収益性を考慮して決定され、上限は当該溶媒中の酸素の溶解度と、反応中に形成される酸（ＩＩＩ）の塩の結晶化のリスクを考慮して決定される。
・上記のようにして担持され活性化された触媒の一定量が、溶液中に分散される。
・酸化反応は、空気等の酸素含有気体を流すのと同時に開始される。反応場のｐＨはアルカリ剤の添加により調節され、反応温度は通常１０℃ないし９５℃の間、好適には２０℃ないし９５℃の間、さらに好適には２５℃ないし７０℃の間にある。反応時間は２０分ないし１５時間の範囲にある。
【００４９】
使用されるアルカリ剤は、目的に合わせて、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸亜鉛、炭酸マンガン及びそれらの混合物から選択されることが有利である。また炭酸亜鉛、炭酸マンガン等の亜鉛若しくはマンガンの塩を使用することが考えられる。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ剤を添加することにより、対応する水酸化物をｉｎ ｓｉｔｕで得ることができる。このアルカリ剤はまた、生産された酸（ＩＩＩ）を中和して一定の触媒活性を維持する目的も有する。アルカリ剤は、実際には形成された酸（ＩＩＩ）の脱離を確保するのに十分なｐＨ値を維持する必要がある。この予防措置により、例えばジオールの過剰な酸化等から生じる、望ましくない副産物の形成を避けることもできる。
【００５０】
実際には、ｐＨの値は４ないし１１、好適には５．５ないし７．５の範囲に維持される。本発明に係る方法では、９０％を越える非常に有利な選択性を得ることができる。これらの性能は、本発明で使用された酸化触媒の高い再利用及び／又は再活性化回数によっても劣化しない。その理由は、使用された触媒が相応の寿命を有するとともに、助触媒の新しい電荷の付着と不活性化された触媒のｉｎ ｓｉｔｕでの還元により、容易にｉｎ ｓｉｔｕで再活性化されるためである。
【００５１】
第一の酸化工程は水溶液中で行うことが有利である。有機溶剤又は数種の有機溶剤の混合物を採用することもできる。水／有機溶媒系もまた有望である。ジオール（ＩＩ）の酸化反応が行われる反応場を構成する有機溶剤は、使用環境下では不活性である該ジオール（ＩＩ）の少なくとも一部可溶な溶剤の中から選択される。この溶剤は脂肪族、脂環式若しくは芳香族炭化水素、脂肪族カルボン酸のアルキル若しくはアルケニルエステル、脂肪族、芳香族若しくは環式エーテル、脂肪族、脂環式若しくは芳香族ニトリル、又は脂肪族、脂環式若しくは芳香族ケトンから選択される。非限定的な実施例として、次のものを挙げることができる。
【００５２】
・ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ベンゼン、スチレン、エチルベンゼン、トルエン、メタキシレン、イソプロピルベンゼン、シクロヘキサン又は４−メチルペンタ−２−エン等の炭化水素。
・ギ酸エチル、ギ酸ブチル、ギ酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸アリル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ヘキシル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ビニル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、イソブタン酸メチル、ブタン酸メチル等のエステル。
・ｃｉｓ−１−エトキシブタ−１−エン、ｔｒａｎｓ−１−エトキシブタ−１−エン、ジブチルエーテル、１−イソプロポキシブタン、１，１−ジメトキシエタン、１，１−ジエトキシエタン、１，１−ジメトキシプロパン、１−エトキシブタン、ジイソプロピルエーテル、１−エトキシヘキサン、２−エトキシプロパン、１−メトキシブタ−１，３−ジエン、ブチルビニルエーテル、フラン又は２，５−ジメチルフラン等のエーテル。
・ブチロニトリル、アセトニトリル、アクリロニトリル，プロピオニトリル又はテトラヒドロベンゾニトリル等のニトリル。
・シクロペンタノン、ジプロピルケトン、ヘプタノン、メチルイソプロピルケトン、５−メチルヘキサン−２−オン、２−ペンタノン又は４−メチルペンタ−３−エン−２−オン等のケトン。
【００５３】
酸化反応を開始させるのに使用する酸素としては、分子状酸素、空気、酸素富化空気または酸素欠乏空気、又はその他の酸素と不活性ガスの混合物を用いることができる。
【００５４】
反応が実行される環境の全圧は、大気圧よりも大きい、大気圧と等しい、大気圧よりも小さい、のいずれでもよいが、一般的には０．５ないし５バールの範囲にある。酸素の分圧は好適には０．０５ないし２バールである。ジオール（ＩＩ）の酸化によるα−ケト酸（ＩＩＩ）の生産は、一定の圧力を維持する、反応が実行される装置の中に酸素又は酸素含有気体を循環させる、又は反応混合物の中に酸素又は酸素含有気体を通気させる、のいずれかの方法で行える。
【００５５】
もちろん本発明に係る方法を実行する器具は、当該方法に固有のものでなくてもよい。
【００５６】
２）縮合工程（ｉｉ）
本工程によれば、気体又は液体の状態のメチルメルカプタン（ＭｅＳＨ）１モルと、上記で調製されたα−ケト酸（ＩＩＩ）１モルとが、次の反応スキーム（ｉｉ）に従って縮合される。
【化３】
【００５７】
本発明の属する技術分野は、最終生成物又は中間生成物としての酸（Ｉ）の製造である。チオール類の反応性は多くの面でアルコールのそれと類似している。それらは、使用された触媒の条件に応じて、α，β−不飽和アルデヒド、α，β−不飽和ケトン及びα，β−不飽和酸を１，２位に付加してモノヘミチオアセタールを生じるか、又は１，４位に付加して３−アルキルチオプロピオンアルデヒドを生じる。構造上の類似性から、酸（ＩＩＩ）は活性化オレフィンの範疇に完全に含まれる。
【００５８】
従来、選択的かつ効率的に４位においてα，β−不飽和カルボニル誘導体にチオールを付加するための２つの触媒経路が推奨されている。第一の経路は、塩基により触媒されるイオン付加反応である。第二の経路は、アゾ化合物及び過酸化化合物により開始されるラジカル付加反応である。しかし、この開始方法は通常好ましくないポリマーを一般的に生成する。
【００５９】
従来技術は、１，２位又は１，４位における付加の位置選択性の操作を可能にする各種の触媒を詳細に開示している。しかし、依然として、チオールのα，β−不飽和ケトンの１，４−マイケル型付加反応が最も一般的である。
【００６０】
塩を形成した酸、又は遊離の酸（ＩＩＩ）を含んでいる未精製の原料は、随意に、ジオール（ＩＩ）の酸化中に副産物として生成した不純物を除去するための第一の処理に付せられる。この粗生産物はまた脱気処理に付することもできる。未反応ジオールに対応する過剰のジオール（ＩＩ）は、例えば蒸留又は抽出により、酸化工程において有利に再利用できる。酸（ＩＩＩ）の水溶液は、気体又は液体のメチルメルカプタンと接触させられる前に随意に濃縮される。この酸（ＩＩＩ）の水溶液は次に気体又は液体のメチルメルカプタンと接触させられて酸（Ｉ）を生じる。
【００６１】
この工程は、随意に、一種類又は数種類の塩基触媒の存在下において実行される。適当な塩基触媒は、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、イソプロピルアミン等の脂肪族アミン、アニリン、ベンジルアミン又はピリジン等の芳香族アミン、ヘキサメチレンテトラミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ−メチルジフェニルアミン、Ｎ−エチル−３、３’−ジフェニルジプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のＮ−アルキルモルホリン、又はｔｒｉｔｏｎ Ｂである。これらのアミンは、代替的に有機酸又は無機酸と結合される。酸は好適にはギ酸、酢酸、プロパン酸及びブタン酸、リン酸及び硫酸から選択される。
【００６２】
メチルメルカプタンのα−ケト酸（ＩＩＩ）への付加工程は、酸／塩基触媒により行われることが有利であり、例えば有機酸又は無機酸と有機塩基又は無機塩基の組合せからなる触媒が使用される。好適には酢酸が使用される。
【００６３】
工業的な規模においては、液体又は気体のメチルメルカプタンが、予め濃縮された又は未濃縮の、かつ脱気された又は未脱気の酸（ＩＩＩ）の水溶液を含む反応容器内へ運搬される。
【００６４】
酸（ＩＩＩ）とメチルメルカプタンの縮合工程は、バッチ処理又は連続処理により行うことができる。酸（ＩＩＩ）及びメチルメルカプタンは、化学量論的な比率を監視しながら、同時に又は交互に導入される。しかし、行う反応によっては、メチルメルカプタンの不足又は過剰の状態で運転することも考えられる。
【００６５】
反応は、酸（ＩＩＩ）の水溶液と、メチルメルカプタンガスとを気体／液体反応容器に連続的に導入することにより実行することができる。この場合、メチルメルカプタンは流れと並行又は対向するように加えられる。代替的には、この反応を、酸（ＩＩＩ）の水溶液とメチルメルカプタンの水溶液とをバッチ式反応容器又は押出し流れ式反応容器へ連続的に導入することにより実行することもできる。反応温度は８０℃を超えてはならない。
【００６６】
一般的に、酸（ＩＩＩ）とメチルメルカプタンの縮合反応の触媒は、次の数個の基準に従って選択される：
・酸（Ｉ）の転換収率
・反応速度
・選択性と望ましくない不純物を副産物として生成する傾向。この不純物は、通常は合成の間に副次的な重合反応から生じる分子重量の大きい物質であり、目的生成物の貯蔵中に生じることもある。
・長期貯蔵中に生成物を安定化させる属性
【００６７】
本発明に係るプロセスを実施するための設備は、このプロセスに固有のものではない。
【００６８】
次に実施例を示すが、その目的は発明の例示にあり、発明の範囲を限定するものではない。実施例１−７は発明に係る化合物の合成方法を示し、実施例８及び９は本発明に係る化合物の飼養上の効果を示す。また、実施例９の試験における投与の作用としてのｄｌ−メチオニン及びＫＭＢの有効性の値を表した図を添付する。
【実施例１】
【００６９】
実施例１：アルミナ担体上の触媒（Ａ）：１％Ｂｉ／５％Ｐｔの調製
フランス特許出願第ＦＲ−Ａ−１４４９９０４号に開示された方法に従って、活性アルミナ集塊を酸の存在下でオートクレーブし、その後で乾燥・燬焼させることにより、γ−アルミナビーズ１００グラムを調製した。これらのビーズは比表面積が１００ｍ２／ｇであり、１００ｎｍ以上の径を有するマクロ孔で構成された総空孔量が０．９０ｃｍ３／ｇであった。
【００７０】
このビーズを、その後ビスマス１グラムを含む９０ｃｍ３の硝酸ビスマス溶液により含浸させた。３０分間の接触の後、ビーズを１５０℃で乾燥させ６００℃の空気中で３時間燬焼させた。
【００７１】
これらを、次にプラチナ５グラムを含む９０ｃｍ３の塩化白金酸溶液により含浸させた。３０分間の接触の後、ビーズを１５０℃で乾燥させ、３００℃の水素ガスを２００リットル毎時で３時間流すことにより活性化させた。
【００７２】
このように調製された触媒（Ａ）は、アルミナ担体に対して５重量％のプラチナと１重量％のビスマスを含んでいた。
【実施例２】
【００７３】
実施例２：活性炭担体上の触媒（Ｂ）：５％Ｂｉ／５％Ｐｔの調製
Ｃｅｃａ社によりＣｅｃａ３Ｓの名称で販売されている活性炭１００グラムを、まず塩酸溶液で、次いで脱イオン水で続けて洗浄し、水溶性の不純物を除去した。この担体を次に１２０℃のオーブンで２４時間乾燥させた。
【００７４】
これらのペレットを、次にビスマス５ｇを含む硝酸ビスマス溶液により含浸させた。４時間の接触の後、このペレットを１２０℃で２４時間乾燥させた。
【００７５】
これらを、プラチナ５グラムを含む塩化白金酸溶液により含浸させた。４時間の接触の後、このペレットを１２０℃で乾燥させ、次いで３００℃の水素ガスを２００リットル毎時で３時間流すことにより活性化させた。
【００７６】
このように調製された触媒（Ｂ）は、活性炭担体に対して５重量％のプラチナと５重量％のビスマスを含んでいた。
【実施例３】
【００７７】
実施例３：活性炭担体上の触媒（Ｃ）：５％Ｐｔ／５％Ｂｉの調製
Ｃｅｃａ社によりＣｅｃａ３Ｓの名称で販売されている活性炭１００グラムを、まず塩酸溶液で、次いで脱イオン水で続けて洗浄し、水溶性の不純物を除去した。この担体を次に１２０℃のオーブンで２４時間乾燥させた。
【００７８】
これらのペレットを、次にプラチナ５ｇを含む六塩化白金酸溶液により含浸させた。４時間の接触の後、このペレットを１２０℃で２４時間乾燥させた。
【００７９】
これらを、次にビスマス５グラムを含む硝酸ビスマス溶液により含浸させた。４時間の接触の後、このペレットを１２０℃で乾燥させ、次いで３００℃の水素ガスを２００リットル毎時で３時間流すことにより活性化させた。
【００８０】
このように調製された触媒（Ｃ）は、活性炭担体に対して５重量％のプラチナと５重量％のビスマスを含んでいた。
【実施例４】
【００８１】
実施例４：活性炭担体上の触媒（Ｄ）：５％Ｂｉ／４％Ｐｄ／１％Ｐｔの調製
Ｃｅｃａ社によりＣｅｃａ３Ｓの名称で販売されている活性炭１００グラムを、まず塩酸溶液で、次いで脱イオン水で続けて洗浄し、水溶性の不純物を除去した。この担体を次に１２０℃のオーブンで２４時間乾燥させた。
【００８２】
これらのペレットを、次にビスマス５ｇを含む硝酸ビスマス溶液により含浸させた。４時間の接触の後、このペレットを１２０℃で２４時間乾燥させた。
【００８３】
これらを、次にパラジウム４グラム及びプラチナ１グラムを含む硝酸パラジウム及び塩化白金酸溶液により含浸させた。４時間の接触の後、このペレットを１２０℃で乾燥させ、次いで３００℃の水素ガスを２００リットル毎時で３時間流すことにより活性化させた。
【００８４】
このように調製された触媒（Ｄ）は、活性炭担体に対して４重量％のパラジウム、１重量％のプラチナと５重量％のビスマスを含んでいた。
【実施例５】
【００８５】
実施例５：グラファイトカーボン担体上の触媒（Ｅ）：１％Ｂｉ／５％Ｐｔの調製
ＳＮ２Ａ社によりＹ２００（アセチレンブラック）の名称で販売されているグラファイトカーボン１００グラムを触媒（Ｅ）の合成にそのまま使用した。担体は予め１２０℃のオーブンで２４時間乾燥させた。
【００８６】
この粉末担体を、次にビスマス１ｇを含む硝酸ビスマス溶液により含浸させた。４時間の接触の後、含浸された担体を１２０℃で２４時間乾燥させた。
【００８７】
この粉末触媒を、次にプラチナ５グラムを含む塩化白金酸溶液により含浸させた。４時間の接触の後、この触媒を１２０℃で乾燥させ、次いで３００℃の水素ガスを２０リットル毎時で３時間流すことにより活性化させた。
【００８８】
このように調製された触媒（Ｅ）は、グラファイト担体に対して５重量％のプラチナと１重量％のビスマスを含んでいた。
【実施例６】
【００８９】
実施例６：触媒（Ｄ）の存在下におけるブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）の酸化による２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）の生成
【化６】
【００９０】
ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）を０．１ないし５０重量％含有する水溶液が、完全攪拌された容量５００ｍｌのジャケット付ガラス反応容器内で酸化された。選択的に焼結ガラスを備えたディップ管によって、この反応場に空気が導入された。ｐＨ計で制御されたポンプを使用して、希水酸化ナトリウム溶液を制御しながら添加することにより、ｐＨが調節された。ｐＨ、水酸化ナトリウム消費量、温度（５０℃）および気相の上部空間内の酸素分圧（酸素計による）が連続的に記録された。
【００９１】
反応場のサンプルが定期的に抽出され、反応生産物が高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により解析された。
【００９２】
予め還元された触媒と水とが反応容器に導入され、懸濁液が、窒素気流下で初期反応温度まで攪拌しつつ加熱され、溶存酸素が除去された。ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）が導入され、タイムゼロにおいて窒素が空気に置き換えられ、ｐＨが目的値に調節され、酸化が開始された。
【００９３】
ブタ−３−エン−１、２−ジオールの転換の程度は、消費されたブタ−３−エン−１、２−ジオールの百分率により定義される。生産物の収率は、この生産物に転換されたブタ−３−エン−１、２−ジオールの百分率である。反応速度は、次の現象により監視できる：
・ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）の消失
・酸（ＩＩＩ）の形成により、ｐＨを一定に保つのに必要となる水酸化ナトリウムの量
【００９４】
本実施例は、実施例４で得られた触媒（Ｄ）の存在下において行われた。操作は酸素欠乏状態に管理された雰囲気中で１２時間行われた。
【化７】
【００９５】
次の反応物が、機械式スターラ、温度プローブ及びｐＨプローブを備え、予め窒素により不活性にされた５００ｍｌのジャケット付反応容器に充填された。
【００９６】
反応場は５０℃に管理された。空気流量は２．６ｌ／ｈにセットされ、窒素流量は８ｌ／ｈにセットされた。酸素計により測定された酸素百分率は約５体積％を示していた。攪拌速度は毎分３００回転にセットされた。反応場のｐＨは希水酸化ナトリウム水溶液（０．１５重量％）の添加により６−７の範囲に調節された。ブタ−３−エン−１、２−ジオールの消失速度はガスクロマトグラフィーにより測定され、α−ケト酸（ＩＩＩ）の生成速度は高圧液体クロマトグラフィーにより決定された。その結果は次の通りであった：
・転換率（ジオールＩＩ）＝３８％（６時間後）
・転換率（ジオールＩＩ）＝６４％（１２時間後）
【実施例７】
【００９７】
実施例７：触媒（Ｄ）の存在下におけるブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）の酸化による２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）の生成
本実施例は、実施例４で得られた触媒（Ｄ）の存在下において行われた。反応はｐＨ＝７．５の空気の存在下で４時間行われた。
【化８】
【００９８】
次の反応物が、機械式スターラ、温度プローブ及びｐＨプローブを備え、予め窒素により不活性にされた５００ｍｌのジャケット付反応容器に充填された。
触媒（Ｄ）： ０．５ｇ
ジオール（ＩＩ）： ０．５ｇ
【００９９】
反応場は３０℃に維持された。空気流量は１２ｌ／ｈにセットされ、窒素流量は９ｌ／ｈにセットされた。攪拌速度は毎分１３００回転にセットされた。反応場のｐＨは希水酸化ナトリウム水溶液（０．５重量％）の添加により７．５に調節された。ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）の消失速度はガスクロマトグラフィーにより測定され、２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）の生成速度は高圧液体クロマトグラフィーにより決定された。
【０１００】
測定された効果は次の通りであった：
・ 転換率（ジオールＩＩ）＝７５％（１時間後）
・ 転換率（ジオールＩＩ）＝９９％（４．５時間後）
・ ２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）の収率＞８５％
【実施例８】
【０１０１】
実施例８：ニワトリにおけるメチオニン源としての２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（ＫＭＢ）の栄養価の実例
【０１０２】
８．１）実験原理：
「用量−反応」実験モデルが使用された。出発原料はメチオニンの欠乏したフードベースであり、反応を観察しようとする栄養素はメチオニンである。この欠乏栄養素は、次いでシステムＲ２においては２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸（出願人によってＲｈｏｄｉｍｅｔＡＴ８８の名称で生産されている）の形式で導入され、システムＲ３においては２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（ＫＭＢ）の形式で同じ用量だけ導入された。次に各システムにおいて得られた効果が、メチオニンを導入しないシステムＲ１と比較された。
【０１０３】
８．２）実験スキーム
ケージあたり４羽のニワトリが試験された。Ｒ１（メチオニンの添加なし）、Ｒ２（＋Ｒｈｏｄｉｍｅｔ（登録商標）ＡＴ８８）、及びＲ３（＋ＫＭＢ）の三つの処理が実行され、下記表１に従ってそれぞれ９回ずつ繰り返された。
【表１】
【０１０４】
下記表２は７−２１日の期間において得られた結果を示している。
【表２】
【０１０５】
注：ａ又はｂの文字で示された値は、閾値５％から有意に異なる。
【０１０６】
所与の期間における消費率は、同じ期間において摂取された食餌の、体重増加に対する比率であり、体重増加１ｋｇを得るために必要な食餌の量に相当する。
【０１０７】
ＫＭＢ（Ｒ３）の形式でのメチオニンの導入により同期間における体重増加量の約９０ｇ増大が可能になった。これは、メチオニンのヒドロキシ類似体（Ｒｈｏｄｉｍｅｔ（登録商標）ＡＴ８８、Ｒ２）で得られた結果と有意に異ならない。従って、ＫＭＢはメチオニンのヒドロキシ類似体と同等の栄養価を有する。
【実施例９】
【０１０８】
実施例９：ニワトリにおけるメチオニン源としての２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（ＫＭＢ）の栄養価の他の実例
【０１０９】
９．１）実験原理：
出発原料はメチオニンの欠乏したフードベースであり、反応を観察しようとする栄養素はメチオニンである。この欠乏栄養素は、次に参照形式及び試験形式において導入され、次いで各システムの結果が、メチオニンを導入しないシステムＲ１と比較された。ケージあたり２羽のニワトリが、偶然による制御されたランダム化のもとで試験された。
【０１１０】
次の七つの処理が実行された。
Ｒ１： メチオニンの添加なし
Ｒ２及びＲ３： ＋Ｒｈｏｄｉｍｅｔ（登録商標）ＮＰ９９（出願人が販売するＤ、Ｌ−メチオニン粉末）の２つの異なる用量
Ｒ４及びＲ５： ＋Ｒｈｏｄｉｍｅｔ（登録商標）ＡＴ８８の２つの異なる用量
Ｒ６及びＲ７： ＋ＫＭＢの２つの異なる用量
これらが下記表３に従ってそれぞれ１４回ずつ繰り返された。
【表３】
【０１１１】
得られた結果が表４に示されている。この結果は、ＮＰ９９の形式における０．１％のメチオニンの添加が体重増加を有意に増大させ（＋９０ｇ）、消費率を有意に減少させた（−１１％）ことを示している。用量補充の効果が見られないことは、メチオニンの必要量が０．１％の用量でカバーされたことを示唆している。
【０１１２】
ＡＴ８８又はＫＭＢの添加から得られた結果は類似しており、ＤＬ−メチオニン（ＮＰ９９）から得られた結果と有意に異ならない。従ってＫＭＢは、ＡＴ８８と同様に、ＤＬ−メチオニンと同等の栄養価を有することが示された。
【０１１３】
【表４】
ＫＭＢの生物価の計算：
表４のように得られた結果はまた、ＫＭＢの生物価の「近似的な」計算を可能にする。用量−反応曲線は２個の点のみに基づいているから、この価を確定的なものと考えることはできないが、ＫＭＢの生物価に関して、仮定の価を使用しないより定量的なアプローチを可能にする。
【０１１４】
２個の生産物を比較するために、メチオニン転換の効率が計算された。すなわち、栄養欠乏状態の対照群との比較において追加の１グラムの体重増加を得るために必要な活性物質（メチオニン又はＫＭＢ、ｍｇ）の平均量が決定された。図に示されるように、１グラムの体重増加を得るのに必要なグラム数が小さいほど、生産物の効率は大きい。
【０１１５】
使用された２つの用量について計算された転換効率の価の比を計算することにより、ＤＬ−メチオニンの効率に対するＫＭＢの効率の比率が計算された。この相対的な効率性の価から、ＫＭＢがＤＬ−メチオニンよりも優れた効率性を有することが示された（用量０．１％及び０．２％に対してそれぞれ１１８．５及び１１１．５％）
【０１１６】
結論として、実施例８及び９により、食餌に導入されたＫＭＢが腸において動物に同化されたこと、成長に関して、少なくともＤＬ−メチオニンと同等のメチオニン源として使用されることが示された。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】異なる物質における転換効率の価
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（以下ＫＭＢと呼ぶ）、その塩及び誘導体、及び、特に動物の飼養におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチオニンは必須の含硫アミノ酸の一つであり、多数の代謝過程に関連している。その主なものは次の通りである。
タンパク質合成： メチオニンは他のアミノ酸と同様にタンパク質の構成要素であるばかりでなく、タンパク質合成過程を開始させるアミノ酸でもあるため、その必要性は一層高くなっている。
脂質代謝： メチオニンは血清リポタンパク質の成分の合成に関与し、従って血液中の脂質の運搬、それらの使用及び組織での付着に関与している。
【０００３】
家禽類においては、メチオニンは必須のアミノ酸であり、飼料に添加する必要がある。
【０００４】
乳牛においては、メチオニンはミルク生産に関する制限アミノ酸である。また、メチオニンは牛の繁殖性及び肝機能を向上させる作用がある。
【０００５】
従って十分なミルク生産、より一般には牛の一般的状態の改善は、適切なメチオニン食が条件となる。ミルクの生産は食餌中のメチオニン含有量を増やすことによりさらに増加する可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、遊離状態のメチオニンは牛の第一胃内の細菌叢によって急速に分解され、メチオニンのごくわずかの部分しか血液循環に加わらない。
【０００７】
この不利益を克服するため、メチオニンを化学的に又は皮膜により保護された保護メチオニンで置き換えたり、血中におけるメチオニンの生体内可用性を高める修飾メチオニンで置き換える解決手段が提案されてきた。特に、出願人が製造販売している保護メチオニンＳｍａｒｔａｍｉｎｅ（登録商標）や、２種のメチオニン類似体、２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸（ＨＭＢ）及びＨＭＢのイソプロピルエステルは、第一胃における分解からあまり影響を受けないことが知られている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の発明者は、ここに２-オキソー４−メチルチオブタン酸（ＫＭＢ）が、メチオニンの生体内可用性を高めることにより、メチオニンを代替しうる好適な類似体を構成することを発見した。この類似体は、工業的規模で実施可能な単純な合成経路により生産することができる。
【０００９】
K. Mosbach et al., Enzyme and Microbial Technology, (1982) 4, No.6, 409-413, 及び K.J.Clemetson et al., Toxicon, (2002) 40, 659-665 によれば、２−オキソ−４−メチルチオブタン酸は、酵素的合成経路により実験室規模で調製される。しかしながらこの合成は、発酵過程に固有の欠点、例えば実行に必要なインフラの複雑性、微生物汚染のリスク、反応時間の長さ、選択される微生物のエナンチオ選択性に起因する収量ロス等を有するため，前記の酸の工業生産には適用できない。（H. Simon et al., Tetrahedron, (1990) 47, No.43, 9019-9034）
【００１０】
H.Rapoport, J.Label. Compds. Radiopharm. (1994) Vol.36, No.5, p.431-437 は、塩化エチルオキサリルから６個の工程により行う２−オキソ−４−メチルチオブタン酸の合成を記述している。この合成においては、エチル４−クロロ−３−オキソ−３−ブテン酸の水素化の前又は後にメチルメルカプタンが添加される。
【００１１】
著者等は、２個の工程からなり、反応速度の限定に加えて反応選択性の向上をも可能としうる特定条件下における上記の酸の調整方法を開発した。
【００１２】
本発明の第一の対象物は、次の化学式（Ｉ）で表される２−オキソ−４−メチルチオブタン酸の調整方法であって、以下の工程を含むものである。（図中、Ｒはカルボキシル基及びその塩を表す。）
【化１】
【００１３】
ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）が、次の反応スキーム（ｉ）により触媒的にまた選択的に酸化されて２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）となる。
【化２】
【００１４】
またメチルメルカプタンが、次の反応スキーム（ｉｉ）により選択的に２−オキソブタ−３−エン酸と縮合される。
【化３】
【００１５】
この過程はまた、次の化学式（Ｉ）で表される２−オキソ−４−メチルチオブタン酸の誘導体、及びこれらの誘導体の塩の調製を可能とする。
【化１】
（ＲはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される基を表し、またＲ’及びＲ’’は直鎖状アルキルラジカル例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びｎ−ペンチルラジカル、分枝状アルキルラジカル例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル及びイソヘキシルラジカル（これらのアルキルラジカルは１個から１２個の炭素原子を有する）及びシクロアルキルラジカル（３個から１２個の炭素原子を有する）のグループから、相互に独立に選択されるものである。）上記の過程によれば、２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（Ｉ）の調製はエステル化又はアミド化工程により補完されるが、この工程は当業者が一般的知識に基づいて行うことができる。
【００１６】
本発明において「２−オキソ−４−メチルチオブタン酸の塩及びその誘導体の塩」の語は、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、マンガン又は亜鉛等の塩を意味するものと理解される。
【００１７】
本発明の方法の他の好適な形式及び実施形態は下記に示される。本発明の文脈において、発明の特徴は単独で又は組合せにおいて理解することができる。
【００１８】
ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）の触媒的酸化工程により２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）を生じるためには、触媒は次の特徴を有することが好ましい。
【００１９】
前記触媒は、パラジウム、プラチナ、ルテニウム、イリジウム、ロジウム及びそれらの混合物から選択される少なくとも１種の貴金属を含む。この貴金属系触媒はビスマス、鉛、アンチモン、スズ、ニオブ、テルル、インジウム、ガリウム、亜鉛、銅、ニッケル、コバルト、金、銀、タングステン、モリブデン、レニウム、バナジウム、クロム、マンガン、鉄及びそれらの混合物から選択される少なくとも１種の助触媒を含む。
【００２０】
前記貴金属の含有量は、触媒担体に対して０．１ないし１０重量％であり、好ましくは０．５ないし５重量％である。
【００２１】
前記触媒はまた、アルミナ、シリカ、活性炭、グラファイト、酸化チタン、ジルコニア、炭化ケイ素、ジルコニウム系及びセリウム系混合酸化物、又はアセチレンブラックから選択される不活性担体を含む。
【００２２】
前記助触媒の含有量は、貴金属の重量に対して０．００５ないし５００重量％、好ましくは０．００５ないし１００重量％であり、及び／又は触媒の重量に対して１００重量％に達することができる。貴金属系触媒上への助触媒の沈着は、この助触媒を触媒担体上に含浸させることにより有利に実行される。
【００２３】
好適な触媒は、パラジウム、プラチナ及びそれらの混合物から選択された貴金属と、ビスマス、鉛及びそれらの混合物から選択された助触媒と、活性炭及びグラファイトから選択された担体とを含む。
【００２４】
酸化反応の条件は次のものが有利である：反応は、アルカリ性又は中性反応場において、ｐＨを４ないし１１、好適には５．５ないし７．５の間に維持して行う。そのために水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸亜鉛、炭酸マンガン及びそれらの混合物が添加される。反応は、１０ないし９５℃、好適には２０ないし９５℃、さらに好適には２５ないし７０℃の温度で行われる。反応の継続時間は一般的に２０分ないし１５時間である。
【００２５】
酸化工程は、酸素を含む混合気体、例えば空気を流すことにより開始させることができる。
【００２６】
メチルメルカプタンと２−オキソブタ−３−エン酸との縮合反応の条件は次のものが有利である：メチルメルカプタンは、気体又は液体の形で使用する。反応は塩基触媒の存在下で実行される。触媒は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン等の脂肪族アミン、アニリン又はピリジン、ヘキサメチレンテトラミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ−メチルジフェニルアミン、Ｎ−エチル−３、３’−ジフェニルジプロピルアミン等の芳香族アミン、又はＮ−メチルモルホリン等のＮ−アルキルモルホリン、又はｔｒｉｔｏｎＢから選択される。これらの有機アミンは、代替的に又は有利に、有機酸又は無機酸と結合される。有機酸はギ酸、酢酸、プロパン酸及びブタン酸から好適に選択され、無機酸はリン酸及び硫酸から有利に選択される。
【００２７】
本発明の別の対象物は、２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）及びその塩を、特に２−オキソ−４−メチルチオブタン酸の合成における中間化合物として調整する方法であって、上記条件のいずれか（単独又は組合せ）の下で、反応スキーム（ｉ）に従って、ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）を触媒的及び選択的に酸化するものである。
【００２８】
上で述べたように、２−オキソ−４−メチルチオブタン酸及びその塩は、牛又は家禽類において高い生体内可用性を有するメチオニン類似体を構成する。従って本発明のさらに別の対象物は、次の化学式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその塩からなる食品又は食餌サプリメントである。
【化１】
【００２９】
上図においてＲはＣＯＯＲ’，ＣＯＮＨ２，ＣＯＮＨＲ’又はＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される基を表し、Ｒ’及びＲ’’は直鎖状アルキルラジカル例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びｎ−ペンチルラジカル、分枝状アルキルラジカル例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル及びイソヘキシルラジカル（これらのアルキルラジカルは１個から１２個の炭素原子を有する）並びにシクロアルキルラジカル（３個から１２個の炭素原子を有する）のグループから、相互に独立に選択されるものである。）好適には、本発明のサプリメントは２−オキソ−４−メチルチオブタン酸、及び／又はその塩からなる。
【００３０】
本発明はまた穀物部分と、濃厚飼料部分と、上に記載されたサプリメントとを含む食料又は飼料に関する。
【００３１】
本発明の別の対象物は、生体内利用可能なメチオニンを牛に投与する方法である。この方法は上記サプリメントのいずれかを牛に投与することと、次の化学式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその塩を、動物の飼養のためのサプリメントとして使用することを含む。
【化１】
【００３２】
上図において、ＲはＣＯＯＲ’，ＣＯＮＨ２，ＣＯＮＨＲ’又はＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される基を表し、Ｒ’及びＲ’’は直鎖状アルキルラジカル例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びｎ−ペンチルラジカル、分枝状アルキルラジカル例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル及びイソヘキシルラジカル（これらのアルキルラジカルは１個から１２個の炭素原子を有する）並びにシクロアルキルラジカル（３個から１２個の炭素原子を有する）のグループから、相互に独立に選択されるものである。）
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明は以下により詳細に記述され、続いて発明の効果を実証するための実施例が示される。
１）酸化工程（ｉ）
１．ａ） ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）の調製
【００３４】
ジオール（ＩＩ）は、ブタジエン（ＩＶ）より得られる。すなわちブタジエンをモノエポキシ化して３、４−エポキシ−１−ブテン（Ｖ）とし、これをエポキシド官能基の化学的開環によりジオール（ＩＩ）に転換する。この調製工程は下記の反応スキーム（ｉｉｉ）及び（ｉＶ）により例示される。
【化４】
【００３５】
モノエポキシ化反応は、例えば米国特許第５１３８０７７号に開示されるように、不均一系触媒と、それに担持されアルカリ金属例えばカリウム、セシウム及びルビジウムから選択される助触媒により活性化された銀系触媒により行われるか、又は米国特許第５１３８０７７号に開示されるように、タリウムにより活性化された銀系触媒により行われる。これらの触媒は、含浸や共沈のような常法により調整される。
【００３６】
上記条件下において、本反応の３、４−エポキシ−１−ブテン（Ｖ）選択性は９５％を超えることもあり、（ｉｉｉ）の転換収率は１２ないし１５％の範囲で振動する。量産段階では、転換されないブタジエン（ＩＶ）の少なくとも一部分は再利用できる。
【００３７】
下に図示されるエポキシド官能基の化学的開環は、常法により、水溶液中で行われる。
【化５】
【００３８】
この開環は、酸性触媒により有利に行われ、例えば、特に国際特許公開９１／１５４７１号又は国際特許公開００／２４７０２号に開示された条件に従って酸性樹脂の存在下で行うことができる。
【００３９】
１．ｂ） ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）の酸化工程：
【００４０】
ジオール（ＩＩ）は液体の形式で、精製状態、非精製状態又は粗水溶液の形式、すなわち上記工程１．ａ．から得られるような低精製の状態で提供される。いずれの形式であれ、ジオールを直接に使用した触媒的酸化反応によりα−ケト酸（ＩＩＩ）を得ることができる。エポキシド（Ｖ）の開環により生じた水溶液をジオール（ＩＩ）の酸化工程において直接使用することが有利である。
【００４１】
ジオール酸化反応（ＩＩ）の触媒は、パラジウム、プラチナ、ルテニウム、イリジウム、ロジウム及びそれらの混合物から選択された少なくとも１種の貴金属を含む。この１種又は数種の貴金属の含有量は、触媒担体に対して０．１ないし１０重量％、好ましくは０．５ないし５重量％の範囲にある。
【００４２】
触媒担体は、アルミナ、シリカ、活性炭、グラファイト、酸化チタン、ジルコニア、炭化ケイ素、ジルコニウム系及びセリウム系混合酸化物、又はアセチレンブラックから選択される。
【００４３】
ジオール酸化反応の前記貴金属系触媒は、ビスマス、鉛、アンチモン、スズ、ニオブ、テルル、インジウム、ガリウム、亜鉛、銅、ニッケル、コバルト、金、銀、タングステン、モリブデン、レニウム、バナジウム、クロム、マンガン、鉄及びそれらの混合物から選択された、少なくとも一種の助触媒を含む。助触媒の含有量は貴金属の重量に対して０．００５ないし５００重量％、好適には０．００５ないし１００重量％である。触媒担体上での助触媒の沈着は、含浸により有利に実行される。
【００４４】
好適な触媒は、パラジウム、プラチナ及びそれらの混合物から選択された１種又は数種の貴金属を含み、活性炭又はグラファイト上に担持されたビスマス及び／又は鉛により活性化される。
【００４５】
前記触媒は、触媒担体と貴金属を含む溶液との混合物を継続的に攪拌しながら少なくとも数秒間から数時間、一般的には１５分ないし２時間の間含浸させることによって調製される。次に貴金属系の触媒は乾燥され、助触媒溶液で含浸される。この操作の後、次の型の化学的還元剤を使用して、２０ないし４００℃の温度下で触媒の還元工程を行う：ホルムアルデヒド、ギ酸ナトリウム、水酸化ホウ素ナトリウム、水素、次亜リン酸、ヒドラジン、グルコース又は他の還元糖。
【００４６】
触媒の調製のための別の方法は、助触媒による第一の含浸工程と、一種又は数種の貴金属による第二の含浸工程を実行することである。触媒は次に還元される。
【００４７】
触媒の調製のための他の方法は、１種又は数種の貴金属と助触媒による単一の含浸工程を実行することである。触媒はその後で還元される。
【００４８】
本発明に係る酸化工程の手順のを下に詳細に記述し、また実施例において示す。
・好適な濃度が１ないし７０重量％であるジオール（ＩＩ）の水溶液が、攪拌装置を備えた反応容器に導入される。ジオール濃度の下限はプロセスの収益性を考慮して決定され、上限は当該溶媒中の酸素の溶解度と、反応中に形成される酸（ＩＩＩ）の塩の結晶化のリスクを考慮して決定される。
・上記のようにして担持され活性化された触媒の一定量が、溶液中に分散される。
・酸化反応は、空気等の酸素含有気体を流すのと同時に開始される。反応場のｐＨはアルカリ剤の添加により調節され、反応温度は通常１０℃ないし９５℃の間、好適には２０℃ないし９５℃の間、さらに好適には２５℃ないし７０℃の間にある。反応時間は２０分ないし１５時間の範囲にある。
【００４９】
使用されるアルカリ剤は、目的に合わせて、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸亜鉛、炭酸マンガン及びそれらの混合物から選択されることが有利である。また炭酸亜鉛、炭酸マンガン等の亜鉛若しくはマンガンの塩を使用することが考えられる。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ剤を添加することにより、対応する水酸化物をｉｎ ｓｉｔｕで得ることができる。このアルカリ剤はまた、生産された酸（ＩＩＩ）を中和して一定の触媒活性を維持する目的も有する。アルカリ剤は、実際には形成された酸（ＩＩＩ）の脱離を確保するのに十分なｐＨ値を維持する必要がある。この予防措置により、例えばジオールの過剰な酸化等から生じる、望ましくない副産物の形成を避けることもできる。
【００５０】
実際には、ｐＨの値は４ないし１１、好適には５．５ないし７．５の範囲に維持される。本発明に係る方法では、９０％を越える非常に有利な選択性を得ることができる。これらの性能は、本発明で使用された酸化触媒の高い再利用及び／又は再活性化回数によっても劣化しない。その理由は、使用された触媒が相応の寿命を有するとともに、助触媒の新しい電荷の付着と不活性化された触媒のｉｎ ｓｉｔｕでの還元により、容易にｉｎ ｓｉｔｕで再活性化されるためである。
【００５１】
第一の酸化工程は水溶液中で行うことが有利である。有機溶剤又は数種の有機溶剤の混合物を採用することもできる。水／有機溶媒系もまた有望である。ジオール（ＩＩ）の酸化反応が行われる反応場を構成する有機溶剤は、使用環境下では不活性である該ジオール（ＩＩ）の少なくとも一部可溶な溶剤の中から選択される。この溶剤は脂肪族、脂環式若しくは芳香族炭化水素、脂肪族カルボン酸のアルキル若しくはアルケニルエステル、脂肪族、芳香族若しくは環式エーテル、脂肪族、脂環式若しくは芳香族ニトリル、又は脂肪族、脂環式若しくは芳香族ケトンから選択される。非限定的な実施例として、次のものを挙げることができる。
【００５２】
・ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ベンゼン、スチレン、エチルベンゼン、トルエン、メタキシレン、イソプロピルベンゼン、シクロヘキサン又は４−メチルペンタ−２−エン等の炭化水素。
・ギ酸エチル、ギ酸ブチル、ギ酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸アリル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ヘキシル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ビニル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、イソブタン酸メチル、ブタン酸メチル等のエステル。
・ｃｉｓ−１−エトキシブタ−１−エン、ｔｒａｎｓ−１−エトキシブタ−１−エン、ジブチルエーテル、１−イソプロポキシブタン、１，１−ジメトキシエタン、１，１−ジエトキシエタン、１，１−ジメトキシプロパン、１−エトキシブタン、ジイソプロピルエーテル、１−エトキシヘキサン、２−エトキシプロパン、１−メトキシブタ−１，３−ジエン、ブチルビニルエーテル、フラン又は２，５−ジメチルフラン等のエーテル。
・ブチロニトリル、アセトニトリル、アクリロニトリル，プロピオニトリル又はテトラヒドロベンゾニトリル等のニトリル。
・シクロペンタノン、ジプロピルケトン、ヘプタノン、メチルイソプロピルケトン、５−メチルヘキサン−２−オン、２−ペンタノン又は４−メチルペンタ−３−エン−２−オン等のケトン。
【００５３】
酸化反応を開始させるのに使用する酸素としては、分子状酸素、空気、酸素富化空気または酸素欠乏空気、又はその他の酸素と不活性ガスの混合物を用いることができる。
【００５４】
反応が実行される環境の全圧は、大気圧よりも大きい、大気圧と等しい、大気圧よりも小さい、のいずれでもよいが、一般的には０．５ないし５バールの範囲にある。酸素の分圧は好適には０．０５ないし２バールである。ジオール（ＩＩ）の酸化によるα−ケト酸（ＩＩＩ）の生産は、一定の圧力を維持する、反応が実行される装置の中に酸素又は酸素含有気体を循環させる、又は反応混合物の中に酸素又は酸素含有気体を通気させる、のいずれかの方法で行える。
【００５５】
もちろん本発明に係る方法を実行する器具は、当該方法に固有のものでなくてもよい。
【００５６】
２）縮合工程（ｉｉ）
本工程によれば、気体又は液体の状態のメチルメルカプタン（ＭｅＳＨ）１モルと、上記で調製されたα−ケト酸（ＩＩＩ）１モルとが、次の反応スキーム（ｉｉ）に従って縮合される。
【化３】
【００５７】
本発明の属する技術分野は、最終生成物又は中間生成物としての酸（Ｉ）の製造である。チオール類の反応性は多くの面でアルコールのそれと類似している。それらは、使用された触媒の条件に応じて、α，β−不飽和アルデヒド、α，β−不飽和ケトン及びα，β−不飽和酸を１，２位に付加してモノヘミチオアセタールを生じるか、又は１，４位に付加して３−アルキルチオプロピオンアルデヒドを生じる。構造上の類似性から、酸（ＩＩＩ）は活性化オレフィンの範疇に完全に含まれる。
【００５８】
従来、選択的かつ効率的に４位においてα，β−不飽和カルボニル誘導体にチオールを付加するための２つの触媒経路が推奨されている。第一の経路は、塩基により触媒されるイオン付加反応である。第二の経路は、アゾ化合物及び過酸化化合物により開始されるラジカル付加反応である。しかし、この開始方法は通常好ましくないポリマーを一般的に生成する。
【００５９】
従来技術は、１，２位又は１，４位における付加の位置選択性の操作を可能にする各種の触媒を詳細に開示している。しかし、依然として、チオールのα，β−不飽和ケトンの１，４−マイケル型付加反応が最も一般的である。
【００６０】
塩を形成した酸、又は遊離の酸（ＩＩＩ）を含んでいる未精製の原料は、随意に、ジオール（ＩＩ）の酸化中に副産物として生成した不純物を除去するための第一の処理に付せられる。この粗生産物はまた脱気処理に付することもできる。未反応ジオールに対応する過剰のジオール（ＩＩ）は、例えば蒸留又は抽出により、酸化工程において有利に再利用できる。酸（ＩＩＩ）の水溶液は、気体又は液体のメチルメルカプタンと接触させられる前に随意に濃縮される。この酸（ＩＩＩ）の水溶液は次に気体又は液体のメチルメルカプタンと接触させられて酸（Ｉ）を生じる。
【００６１】
この工程は、随意に、一種類又は数種類の塩基触媒の存在下において実行される。適当な塩基触媒は、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、イソプロピルアミン等の脂肪族アミン、アニリン、ベンジルアミン又はピリジン等の芳香族アミン、ヘキサメチレンテトラミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ−メチルジフェニルアミン、Ｎ−エチル−３、３’−ジフェニルジプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のＮ−アルキルモルホリン、又はｔｒｉｔｏｎ Ｂである。これらのアミンは、代替的に有機酸又は無機酸と結合される。酸は好適にはギ酸、酢酸、プロパン酸及びブタン酸、リン酸及び硫酸から選択される。
【００６２】
メチルメルカプタンのα−ケト酸（ＩＩＩ）への付加工程は、酸／塩基触媒により行われることが有利であり、例えば有機酸又は無機酸と有機塩基又は無機塩基の組合せからなる触媒が使用される。好適には酢酸が使用される。
【００６３】
工業的な規模においては、液体又は気体のメチルメルカプタンが、予め濃縮された又は未濃縮の、かつ脱気された又は未脱気の酸（ＩＩＩ）の水溶液を含む反応容器内へ運搬される。
【００６４】
酸（ＩＩＩ）とメチルメルカプタンの縮合工程は、バッチ処理又は連続処理により行うことができる。酸（ＩＩＩ）及びメチルメルカプタンは、化学量論的な比率を監視しながら、同時に又は交互に導入される。しかし、行う反応によっては、メチルメルカプタンの不足又は過剰の状態で運転することも考えられる。
【００６５】
反応は、酸（ＩＩＩ）の水溶液と、メチルメルカプタンガスとを気体／液体反応容器に連続的に導入することにより実行することができる。この場合、メチルメルカプタンは流れと並行又は対向するように加えられる。代替的には、この反応を、酸（ＩＩＩ）の水溶液とメチルメルカプタンの水溶液とをバッチ式反応容器又は押出し流れ式反応容器へ連続的に導入することにより実行することもできる。反応温度は８０℃を超えてはならない。
【００６６】
一般的に、酸（ＩＩＩ）とメチルメルカプタンの縮合反応の触媒は、次の数個の基準に従って選択される：
・酸（Ｉ）の転換収率
・反応速度
・選択性と望ましくない不純物を副産物として生成する傾向。この不純物は、通常は合成の間に副次的な重合反応から生じる分子重量の大きい物質であり、目的生成物の貯蔵中に生じることもある。
・長期貯蔵中に生成物を安定化させる属性
【００６７】
本発明に係るプロセスを実施するための設備は、このプロセスに固有のものではない。
【００６８】
次に実施例を示すが、その目的は発明の例示にあり、発明の範囲を限定するものではない。実施例１−７は発明に係る化合物の合成方法を示し、実施例８及び９は本発明に係る化合物の飼養上の効果を示す。また、実施例９の試験における投与の作用としてのｄｌ−メチオニン及びＫＭＢの有効性の値を表した図を添付する。
【実施例１】
【００６９】
実施例１：アルミナ担体上の触媒（Ａ）：１％Ｂｉ／５％Ｐｔの調製
フランス特許出願第ＦＲ−Ａ−１４４９９０４号に開示された方法に従って、活性アルミナ集塊を酸の存在下でオートクレーブし、その後で乾燥・燬焼させることにより、γ−アルミナビーズ１００グラムを調製した。これらのビーズは比表面積が１００ｍ２／ｇであり、１００ｎｍ以上の径を有するマクロ孔で構成された総空孔量が０．９０ｃｍ３／ｇであった。
【００７０】
このビーズを、その後ビスマス１グラムを含む９０ｃｍ３の硝酸ビスマス溶液により含浸させた。３０分間の接触の後、ビーズを１５０℃で乾燥させ６００℃の空気中で３時間燬焼させた。
【００７１】
これらを、次にプラチナ５グラムを含む９０ｃｍ３の塩化白金酸溶液により含浸させた。３０分間の接触の後、ビーズを１５０℃で乾燥させ、３００℃の水素ガスを２００リットル毎時で３時間流すことにより活性化させた。
【００７２】
このように調製された触媒（Ａ）は、アルミナ担体に対して５重量％のプラチナと１重量％のビスマスを含んでいた。
【実施例２】
【００７３】
実施例２：活性炭担体上の触媒（Ｂ）：５％Ｂｉ／５％Ｐｔの調製
Ｃｅｃａ社によりＣｅｃａ３Ｓの名称で販売されている活性炭１００グラムを、まず塩酸溶液で、次いで脱イオン水で続けて洗浄し、水溶性の不純物を除去した。この担体を次に１２０℃のオーブンで２４時間乾燥させた。
【００７４】
これらのペレットを、次にビスマス５ｇを含む硝酸ビスマス溶液により含浸させた。４時間の接触の後、このペレットを１２０℃で２４時間乾燥させた。
【００７５】
これらを、プラチナ５グラムを含む塩化白金酸溶液により含浸させた。４時間の接触の後、このペレットを１２０℃で乾燥させ、次いで３００℃の水素ガスを２００リットル毎時で３時間流すことにより活性化させた。
【００７６】
このように調製された触媒（Ｂ）は、活性炭担体に対して５重量％のプラチナと５重量％のビスマスを含んでいた。
【実施例３】
【００７７】
実施例３：活性炭担体上の触媒（Ｃ）：５％Ｐｔ／５％Ｂｉの調製
Ｃｅｃａ社によりＣｅｃａ３Ｓの名称で販売されている活性炭１００グラムを、まず塩酸溶液で、次いで脱イオン水で続けて洗浄し、水溶性の不純物を除去した。この担体を次に１２０℃のオーブンで２４時間乾燥させた。
【００７８】
これらのペレットを、次にプラチナ５ｇを含む六塩化白金酸溶液により含浸させた。４時間の接触の後、このペレットを１２０℃で２４時間乾燥させた。
【００７９】
これらを、次にビスマス５グラムを含む硝酸ビスマス溶液により含浸させた。４時間の接触の後、このペレットを１２０℃で乾燥させ、次いで３００℃の水素ガスを２００リットル毎時で３時間流すことにより活性化させた。
【００８０】
このように調製された触媒（Ｃ）は、活性炭担体に対して５重量％のプラチナと５重量％のビスマスを含んでいた。
【実施例４】
【００８１】
実施例４：活性炭担体上の触媒（Ｄ）：５％Ｂｉ／４％Ｐｄ／１％Ｐｔの調製
Ｃｅｃａ社によりＣｅｃａ３Ｓの名称で販売されている活性炭１００グラムを、まず塩酸溶液で、次いで脱イオン水で続けて洗浄し、水溶性の不純物を除去した。この担体を次に１２０℃のオーブンで２４時間乾燥させた。
【００８２】
これらのペレットを、次にビスマス５ｇを含む硝酸ビスマス溶液により含浸させた。４時間の接触の後、このペレットを１２０℃で２４時間乾燥させた。
【００８３】
これらを、次にパラジウム４グラム及びプラチナ１グラムを含む硝酸パラジウム及び塩化白金酸溶液により含浸させた。４時間の接触の後、このペレットを１２０℃で乾燥させ、次いで３００℃の水素ガスを２００リットル毎時で３時間流すことにより活性化させた。
【００８４】
このように調製された触媒（Ｄ）は、活性炭担体に対して４重量％のパラジウム、１重量％のプラチナと５重量％のビスマスを含んでいた。
【実施例５】
【００８５】
実施例５：グラファイトカーボン担体上の触媒（Ｅ）：１％Ｂｉ／５％Ｐｔの調製
ＳＮ２Ａ社によりＹ２００（アセチレンブラック）の名称で販売されているグラファイトカーボン１００グラムを触媒（Ｅ）の合成にそのまま使用した。担体は予め１２０℃のオーブンで２４時間乾燥させた。
【００８６】
この粉末担体を、次にビスマス１ｇを含む硝酸ビスマス溶液により含浸させた。４時間の接触の後、含浸された担体を１２０℃で２４時間乾燥させた。
【００８７】
この粉末触媒を、次にプラチナ５グラムを含む塩化白金酸溶液により含浸させた。４時間の接触の後、この触媒を１２０℃で乾燥させ、次いで３００℃の水素ガスを２０リットル毎時で３時間流すことにより活性化させた。
【００８８】
このように調製された触媒（Ｅ）は、グラファイト担体に対して５重量％のプラチナと１重量％のビスマスを含んでいた。
【実施例６】
【００８９】
実施例６：触媒（Ｄ）の存在下におけるブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）の酸化による２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）の生成
【化６】
【００９０】
ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）を０．１ないし５０重量％含有する水溶液が、完全攪拌された容量５００ｍｌのジャケット付ガラス反応容器内で酸化された。選択的に焼結ガラスを備えたディップ管によって、この反応場に空気が導入された。ｐＨ計で制御されたポンプを使用して、希水酸化ナトリウム溶液を制御しながら添加することにより、ｐＨが調節された。ｐＨ、水酸化ナトリウム消費量、温度（５０℃）および気相の上部空間内の酸素分圧（酸素計による）が連続的に記録された。
【００９１】
反応場のサンプルが定期的に抽出され、反応生産物が高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により解析された。
【００９２】
予め還元された触媒と水とが反応容器に導入され、懸濁液が、窒素気流下で初期反応温度まで攪拌しつつ加熱され、溶存酸素が除去された。ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）が導入され、タイムゼロにおいて窒素が空気に置き換えられ、ｐＨが目的値に調節され、酸化が開始された。
【００９３】
ブタ−３−エン−１、２−ジオールの転換の程度は、消費されたブタ−３−エン−１、２−ジオールの百分率により定義される。生産物の収率は、この生産物に転換されたブタ−３−エン−１、２−ジオールの百分率である。反応速度は、次の現象により監視できる：
・ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）の消失
・酸（ＩＩＩ）の形成により、ｐＨを一定に保つのに必要となる水酸化ナトリウムの量
【００９４】
本実施例は、実施例４で得られた触媒（Ｄ）の存在下において行われた。操作は酸素欠乏状態に管理された雰囲気中で１２時間行われた。
【化７】
【００９５】
次の反応物が、機械式スターラ、温度プローブ及びｐＨプローブを備え、予め窒素により不活性にされた５００ｍｌのジャケット付反応容器に充填された。
【００９６】
反応場は５０℃に管理された。空気流量は２．６ｌ／ｈにセットされ、窒素流量は８ｌ／ｈにセットされた。酸素計により測定された酸素百分率は約５体積％を示していた。攪拌速度は毎分３００回転にセットされた。反応場のｐＨは希水酸化ナトリウム水溶液（０．１５重量％）の添加により６−７の範囲に調節された。ブタ−３−エン−１、２−ジオールの消失速度はガスクロマトグラフィーにより測定され、α−ケト酸（ＩＩＩ）の生成速度は高圧液体クロマトグラフィーにより決定された。その結果は次の通りであった：
・転換率（ジオールＩＩ）＝３８％（６時間後）
・転換率（ジオールＩＩ）＝６４％（１２時間後）
【実施例７】
【００９７】
実施例７：触媒（Ｄ）の存在下におけるブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）の酸化による２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）の生成
本実施例は、実施例４で得られた触媒（Ｄ）の存在下において行われた。反応はｐＨ＝７．５の空気の存在下で４時間行われた。
【化８】
【００９８】
次の反応物が、機械式スターラ、温度プローブ及びｐＨプローブを備え、予め窒素により不活性にされた５００ｍｌのジャケット付反応容器に充填された。
触媒（Ｄ）： ０．５ｇ
ジオール（ＩＩ）： ０．５ｇ
【００９９】
反応場は３０℃に維持された。空気流量は１２ｌ／ｈにセットされ、窒素流量は９ｌ／ｈにセットされた。攪拌速度は毎分１３００回転にセットされた。反応場のｐＨは希水酸化ナトリウム水溶液（０．５重量％）の添加により７．５に調節された。ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）の消失速度はガスクロマトグラフィーにより測定され、２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）の生成速度は高圧液体クロマトグラフィーにより決定された。
【０１００】
測定された効果は次の通りであった：
・ 転換率（ジオールＩＩ）＝７５％（１時間後）
・ 転換率（ジオールＩＩ）＝９９％（４．５時間後）
・ ２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）の収率＞８５％
【実施例８】
【０１０１】
実施例８：ニワトリにおけるメチオニン源としての２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（ＫＭＢ）の栄養価の実例
【０１０２】
８．１）実験原理：
「用量−反応」実験モデルが使用された。出発原料はメチオニンの欠乏したフードベースであり、反応を観察しようとする栄養素はメチオニンである。この欠乏栄養素は、次いでシステムＲ２においては２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸（出願人によってＲｈｏｄｉｍｅｔＡＴ８８の名称で生産されている）の形式で導入され、システムＲ３においては２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（ＫＭＢ）の形式で同じ用量だけ導入された。次に各システムにおいて得られた効果が、メチオニンを導入しないシステムＲ１と比較された。
【０１０３】
８．２）実験スキーム
ケージあたり４羽のニワトリが試験された。Ｒ１（メチオニンの添加なし）、Ｒ２（＋Ｒｈｏｄｉｍｅｔ（登録商標）ＡＴ８８）、及びＲ３（＋ＫＭＢ）の三つの処理が実行され、下記表１に従ってそれぞれ９回ずつ繰り返された。
【表１】
【０１０４】
下記表２は７−２１日の期間において得られた結果を示している。
【表２】
【０１０５】
注：ａ又はｂの文字で示された値は、閾値５％から有意に異なる。
【０１０６】
所与の期間における消費率は、同じ期間において摂取された食餌の、体重増加に対する比率であり、体重増加１ｋｇを得るために必要な食餌の量に相当する。
【０１０７】
ＫＭＢ（Ｒ３）の形式でのメチオニンの導入により同期間における体重増加量の約９０ｇ増大が可能になった。これは、メチオニンのヒドロキシ類似体（Ｒｈｏｄｉｍｅｔ（登録商標）ＡＴ８８、Ｒ２）で得られた結果と有意に異ならない。従って、ＫＭＢはメチオニンのヒドロキシ類似体と同等の栄養価を有する。
【実施例９】
【０１０８】
実施例９：ニワトリにおけるメチオニン源としての２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（ＫＭＢ）の栄養価の他の実例
【０１０９】
９．１）実験原理：
出発原料はメチオニンの欠乏したフードベースであり、反応を観察しようとする栄養素はメチオニンである。この欠乏栄養素は、次に参照形式及び試験形式において導入され、次いで各システムの結果が、メチオニンを導入しないシステムＲ１と比較された。ケージあたり２羽のニワトリが、偶然による制御されたランダム化のもとで試験された。
【０１１０】
次の七つの処理が実行された。
Ｒ１： メチオニンの添加なし
Ｒ２及びＲ３： ＋Ｒｈｏｄｉｍｅｔ（登録商標）ＮＰ９９（出願人が販売するＤ、Ｌ−メチオニン粉末）の２つの異なる用量
Ｒ４及びＲ５： ＋Ｒｈｏｄｉｍｅｔ（登録商標）ＡＴ８８の２つの異なる用量
Ｒ６及びＲ７： ＋ＫＭＢの２つの異なる用量
これらが下記表３に従ってそれぞれ１４回ずつ繰り返された。
【表３】
【０１１１】
得られた結果が表４に示されている。この結果は、ＮＰ９９の形式における０．１％のメチオニンの添加が体重増加を有意に増大させ（＋９０ｇ）、消費率を有意に減少させた（−１１％）ことを示している。用量補充の効果が見られないことは、メチオニンの必要量が０．１％の用量でカバーされたことを示唆している。
【０１１２】
ＡＴ８８又はＫＭＢの添加から得られた結果は類似しており、ＤＬ−メチオニン（ＮＰ９９）から得られた結果と有意に異ならない。従ってＫＭＢは、ＡＴ８８と同様に、ＤＬ−メチオニンと同等の栄養価を有することが示された。
【０１１３】
【表４】
ＫＭＢの生物価の計算：
表４のように得られた結果はまた、ＫＭＢの生物価の「近似的な」計算を可能にする。用量−反応曲線は２個の点のみに基づいているから、この価を確定的なものと考えることはできないが、ＫＭＢの生物価に関して、仮定の価を使用しないより定量的なアプローチを可能にする。
【０１１４】
２個の生産物を比較するために、メチオニン転換の効率が計算された。すなわち、栄養欠乏状態の対照群との比較において追加の１グラムの体重増加を得るために必要な活性物質（メチオニン又はＫＭＢ、ｍｇ）の平均量が決定された。図に示されるように、１グラムの体重増加を得るのに必要なグラム数が小さいほど、生産物の効率は大きい。
【０１１５】
使用された２つの用量について計算された転換効率の価の比を計算することにより、ＤＬ−メチオニンの効率に対するＫＭＢの効率の比率が計算された。この相対的な効率性の価から、ＫＭＢがＤＬ−メチオニンよりも優れた効率性を有することが示された（用量０．１％及び０．２％に対してそれぞれ１１８．５及び１１１．５％）
【０１１６】
結論として、実施例８及び９により、食餌に導入されたＫＭＢが腸において動物に同化されたこと、成長に関して、少なくともＤＬ−メチオニンと同等のメチオニン源として使用されることが示された。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】異なる物質における転換効率の価
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）に対応する２−オキソ−４−メチルチオブタン酸及びその塩の調整方法において、
【化１】
（式中、Ｒはカルボキシル基及びその塩を表す）
次の各工程
・ 次の反応スキーム（ｉ）に従ってブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）が触媒作用により選択的に酸化されて２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）を生じる工程と、
【化２】
・ 次の反応スキーム（ｉｉ）に従ってメチルメルカプタンが２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）と選択的に縮合される工程
【化３】
を有することを特徴とする上記物質の調整方法。
【請求項２】
次の式に対応する化合物を調整する方法において、
【化１】
（式中、ＲはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される基を表し、またＲ’及びＲ’’は、１個から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルキルラジカル及び３個から１２個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルからなるグループから、相互に独立に選択される。）
請求項１記載の方法によって２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（Ｉ）を得て、エステル化又はアミド化工程を施すことを特徴とする上記化合物の調製方法。
【請求項３】
前記触媒が、パラジウム、プラチナ、ルテニウム、イリジウム、ロジウム及びそれらの混合物から選択された少なくとも１種の貴金属を有することを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記触媒が、ビスマス、鉛、アンチモン、スズ、ニオブ、テルル、インジウム、ガリウム、亜鉛、銅、ニッケル、コバルト、金、銀、タングステン、モリブデン、レニウム、バナジウム、クロム、マンガン、鉄及びそれらの混合物から選択された少なくとも１種の助触媒を有することを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記触媒が、アルミナ、シリカ、活性炭、グラファイト、酸化チタン、ジルコニア、炭化ケイ素、ジルコニウム及びセリウム系混合酸化物、又はアセチレンブラックから選択される不活性担体を有することを特徴とする請求項３又は４記載の方法。
【請求項６】
前記助触媒が、含浸法により担体に付着させられることを特徴とする請求項４及び５記載の方法。
【請求項７】
前記触媒がパラジウム、プラチナ及びそれらの混合物から選択された貴金属と、ビスマス、鉛及びそれらの混合物から選択された助触媒と、活性炭及びグラファイトから選択された担体とを有することを特徴とする前記請求項３から６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記一種又は数種の貴金属の含有量が前記触媒担体に対して０.１ないし１０重量％の範囲にあり、好適には０.５ないし５重量％の範囲にあることを特徴とする請求項３から７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記助触媒の含有量が前記一種又は数種の貴金属の重量に対して０.００５ないし５００％の範囲にあり、好適には０.００５ないし１００重量％の範囲にあることを特徴とする請求項４から８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記助触媒の含有量が前記触媒の重量に対して１０％に達し得ることを特徴とする請求項４から９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記酸化工程がｐＨが４ないし１１、好適には５.５ないし７.５の範囲に維持された中性又はアルカリ性反応場において実行されることを特徴とする請求項４から９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸亜鉛、炭酸マンガン及びそれらの混合物から選択されたアルカリ剤が添加されることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記酸化工程が、酸素を含有する気体、例えば空気を流し始めることにより開始されることを特徴とする請求項１から１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記酸化工程が、温度１０ないし９５℃、好適には２０ないし９５℃、さらに好適には２５ないし７０℃の範囲で行われることを特徴とする請求項１から１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記酸化工程が、２０分ないし１５時間にわたって行われることを特徴とする請求項１から１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
メチルメルカプタンを２−オキソブタ−３−エン酸と縮合させるためにメチルメルカプタンが気体または液体の形で使用されることを特徴とする請求項１から１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記縮合が塩基性触媒の存在下で行われることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記触媒が、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン等の脂肪族アミン、アニリン又はピリジン、ヘキサメチレンテトラミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ−メチルジフェニルアミン、Ｎ−エチル−３、３’−ジフェニルジプロピルアミン等の芳香族アミン、又はＮ−メチルモルホリン等のＮ−アルキルモルホリン、又はｔｒｉｔｏｎＢから選択されることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記触媒がＮ−メチルモルホリン等のＮ−アルキルモルホリンであり、ギ酸、酢酸、プロパン酸及びブタン酸から選択された有機酸と組み合わされていることを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）が、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法で触媒作用により選択的に酸化されることを特徴とする２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）の調整方法。
【請求項２１】
次の式（Ｉ）に対応する化合物及び／又はその塩からなる食品又は食餌サプリメント。
【化１】
（式中、ＲはＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される基を表し、またＲ’及びＲ’’は、１個から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルキルラジカル及び３個から１２個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルからなるグループから、相互に独立に選択される。）
【請求項２２】
２−オキソ−４−メチルチオブタン酸及び／又はその塩からなる請求項２１記載のサプリメント。
【請求項２３】
穀物部分と、濃厚飼料部分と、請求項２１又は２２記載のサプリメントとを含む食料又は飼料。
【請求項２４】
請求項２１又は２２記載のサプリメントを牛に投与することを含む、生体内利用可能なメチオニンの牛への投与方法。
【請求項２５】
次の式（Ｉ）に対応する化合物及びその塩の、動物の飼養のための食餌サプリメントとしての使用。
【化１】
（式中、ＲはＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される基を表し、またＲ’及びＲ’’は、１個から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルキルラジカル及び３個から１２個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルからなるグループから、相互に独立に選択される。）
【請求項１】
次の式（Ｉ）に対応する２−オキソ−４−メチルチオブタン酸及びその塩の調整方法において、
【化１】
（式中、Ｒはカルボキシル基及びその塩を表す）
次の各工程
・ 次の反応スキーム（ｉ）に従ってブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）が触媒作用により選択的に酸化されて２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）を生じる工程と、
【化２】
・ 次の反応スキーム（ｉｉ）に従ってメチルメルカプタンが２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）と選択的に縮合される工程
【化３】
を有することを特徴とする上記物質の調整方法。
【請求項２】
次の式に対応する化合物を調整する方法において、
【化１】
（式中、ＲはＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される基を表し、またＲ’及びＲ’’は、１個から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルキルラジカル及び３個から１２個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルからなるグループから、相互に独立に選択される。）
請求項１記載の方法によって２−オキソ−４−メチルチオブタン酸（Ｉ）を得て、エステル化又はアミド化工程を施すことを特徴とする上記化合物の調製方法。
【請求項３】
前記触媒が、パラジウム、プラチナ、ルテニウム、イリジウム、ロジウム及びそれらの混合物から選択された少なくとも１種の貴金属を有することを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記触媒が、ビスマス、鉛、アンチモン、スズ、ニオブ、テルル、インジウム、ガリウム、亜鉛、銅、ニッケル、コバルト、金、銀、タングステン、モリブデン、レニウム、バナジウム、クロム、マンガン、鉄及びそれらの混合物から選択された少なくとも１種の助触媒を有することを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記触媒が、アルミナ、シリカ、活性炭、グラファイト、酸化チタン、ジルコニア、炭化ケイ素、ジルコニウム及びセリウム系混合酸化物、又はアセチレンブラックから選択される不活性担体を有することを特徴とする請求項３又は４記載の方法。
【請求項６】
前記助触媒が、含浸法により担体に付着させられることを特徴とする請求項４及び５記載の方法。
【請求項７】
前記触媒がパラジウム、プラチナ及びそれらの混合物から選択された貴金属と、ビスマス、鉛及びそれらの混合物から選択された助触媒と、活性炭及びグラファイトから選択された担体とを有することを特徴とする前記請求項３から６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記一種又は数種の貴金属の含有量が前記触媒担体に対して０.１ないし１０重量％の範囲にあり、好適には０.５ないし５重量％の範囲にあることを特徴とする請求項３から７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記助触媒の含有量が前記一種又は数種の貴金属の重量に対して０.００５ないし５００％の範囲にあり、好適には０.００５ないし１００重量％の範囲にあることを特徴とする請求項４から８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記助触媒の含有量が前記触媒の重量に対して１０％に達し得ることを特徴とする請求項４から９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記酸化工程がｐＨが４ないし１１、好適には５.５ないし７.５の範囲に維持された中性又はアルカリ性反応場において実行されることを特徴とする請求項４から９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸亜鉛、炭酸マンガン及びそれらの混合物から選択されたアルカリ剤が添加されることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記酸化工程が、酸素を含有する気体、例えば空気を流し始めることにより開始されることを特徴とする請求項１から１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記酸化工程が、温度１０ないし９５℃、好適には２０ないし９５℃、さらに好適には２５ないし７０℃の範囲で行われることを特徴とする請求項１から１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記酸化工程が、２０分ないし１５時間にわたって行われることを特徴とする請求項１から１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
メチルメルカプタンを２−オキソブタ−３−エン酸と縮合させるためにメチルメルカプタンが気体または液体の形で使用されることを特徴とする請求項１から１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記縮合が塩基性触媒の存在下で行われることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記触媒が、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン等の脂肪族アミン、アニリン又はピリジン、ヘキサメチレンテトラミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ−メチルジフェニルアミン、Ｎ−エチル−３、３’−ジフェニルジプロピルアミン等の芳香族アミン、又はＮ−メチルモルホリン等のＮ−アルキルモルホリン、又はｔｒｉｔｏｎＢから選択されることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記触媒がＮ−メチルモルホリン等のＮ−アルキルモルホリンであり、ギ酸、酢酸、プロパン酸及びブタン酸から選択された有機酸と組み合わされていることを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ブタ−３−エン−１、２−ジオール（ＩＩ）が、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法で触媒作用により選択的に酸化されることを特徴とする２−オキソブタ−３−エン酸（ＩＩＩ）の調整方法。
【請求項２１】
次の式（Ｉ）に対応する化合物及び／又はその塩からなる食品又は食餌サプリメント。
【化１】
（式中、ＲはＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される基を表し、またＲ’及びＲ’’は、１個から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルキルラジカル及び３個から１２個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルからなるグループから、相互に独立に選択される。）
【請求項２２】
２−オキソ−４−メチルチオブタン酸及び／又はその塩からなる請求項２１記載のサプリメント。
【請求項２３】
穀物部分と、濃厚飼料部分と、請求項２１又は２２記載のサプリメントとを含む食料又は飼料。
【請求項２４】
請求項２１又は２２記載のサプリメントを牛に投与することを含む、生体内利用可能なメチオニンの牛への投与方法。
【請求項２５】
次の式（Ｉ）に対応する化合物及びその塩の、動物の飼養のための食餌サプリメントとしての使用。
【化１】
（式中、ＲはＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’から選択される基を表し、またＲ’及びＲ’’は、１個から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルキルラジカル及び３個から１２個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルからなるグループから、相互に独立に選択される。）
【図１】
【公表番号】特表２００８−５２６７２０（Ｐ２００８−５２６７２０Ａ）
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４８８６９（Ｐ２００７−５４８８６９）
【出願日】平成１７年１２月２９日（２００５．１２．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００３３００
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７２７１１
【国際公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【出願人】（５０７２１２１７１）アディセオ・アイルランド・リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２９日（２００５．１２．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００３３００
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７２７１１
【国際公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【出願人】（５０７２１２１７１）アディセオ・アイルランド・リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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