２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体
本発明は式（Ｉ）の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物および治療におけるこれらの化合物の使用、特にＨＰＡ系の活性の変調によって影響される障害または疾病の治療または予防のための薬剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
視床下部−脳下垂体−副腎（ＨＰＡ）系は、ヒトおよび他の哺乳類における主たるストレス系である。様々な侵襲要因（および他の多数の刺激類）は、脳下垂体前葉からのホルモンＡＣＴＨ（副腎コルチコトロピンホルモン）の放出を引き起こす。ＡＣＴＨは体循環系に入り、副腎皮質に作用して、糖コルチコイドホルモン（主な内因性糖コルチコイドは、ヒトにおいてコルチゾルであり、齧歯類においてコルチコステロンである。）の合成および放出を促進する。糖コルチコイドは広い範囲の作用を及ぼし、この主たる目的は、侵襲要因に対する成功応答および最終的な順応のためのエネルギー源を可動化することである。
【０００３】
ヒトにおける異常に上昇したＨＰＡ系活性は、幾つかが病因学においてストレス関連である様々な精神障害の発生に関連付けられる。ＨＰＡ系活動亢進および正常な負のフィードバック調節方法の喪失を示唆する上昇コルチゾルレベルは、情動障害および種々の他の精神障害における共通の所見であり、診断ツールとして広く用いられている（Ｈｏｌｓｂｏｅｒら，Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｃｈ．，１９８６，２１，６０１−６１１）。ＨＰＡ系の異常調節は慢性ストレスへの強い敏感性および劣った適応の反映であり、従って、慢性ストレスが情動疾病の発生において主たる役割を果たすことが一般に考えられる（Ｓｐｅｒｒｙ ａｎｄ Ｃａｒｌｓｏｎ，ＤＳＭ−ＩＶ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，第２版，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，１９６６）。この中心的概念は慢性ストレスの動物モデルを用いる実験的証拠（着性のＨＰＡ作用は臨床環境において見られるＨＰＡ作用に非常に似ている。）（Ｄｅ Ｇｏｅｉｊら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９１，５３，１５０−１５９；Ｐｌｏｔｓｋｙ ａｎｄ Ｍｅａｎｅｙ，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１９９３，１８，１９５−２００）によって支持されている。
【０００４】
ヒトおよびラットにおけるＡＣＴＨに関する主たる分泌促進物質は、ＣＲＨ（コルチコトロピン放出ホルモン）およびＡＶＰ（アルギニンバソプレシン）である。ＨＰＡ系内で、これらのペプチドホルモンは、視床下部の傍室核（ＰＶＮ）の小細胞ニューロンによって合成される。これらのニューロンの軸索突起は、ホルモン産物が下垂体門脈系に入る正中隆起の外部域に突き出て、ＡＣＴＨを製造するコルチコトロピン細胞を湿潤する。ＣＲＨおよびＡＶＰはコルチコトロピンにおいて相乗的に作用して、ラット（Ｒｉｖｉｅｒ ａｎｄ Ｖａｌｅ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８３，３０５，３２５−３２７）とヒト（Ｄｅ Ｂｏｌｄら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８４，７３，５３３−５３８）の両方においてＡＣＴＨ分泌を調節する。
【０００５】
脳下垂体コルチコトロピンでのＡＶＰの作用は、既知であり、クローン化されている（ヒト受容体：Ｓｕｇｉｍｏｔｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９，２７０８８−２７０９２）バソプレシンＶ３（またはＶ１ｂ）レセプタによって媒介される。ＣＲＨへの鈍化ＡＣＴＨ応答をデスモプレシン（ｄＤＡＶＰ、Ｖ３親和力を有するＡＶＰ作動薬）の随伴投与によって回復させることができた鬱病患者の臨床研究の報告は、鬱病におけるＶ３レセプタの関与を確認している（Ｓｃｏｔｔ ａｎｄ Ｄｉｎａｎ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９８，６２，１９８５−１９８８）。非選択的ペプチドＶ３拮抗薬による齧歯類の研究は、Ｖ３レセプタが脳下垂体ＡＣＴＨ放出の制御において機能的役割を確かに果たしていることを示唆している（Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｉら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，６０，５０３−５０８）。従って異常なＨＰＡ系の負のフィードバックメカニズムによって特徴付けられるＣＮＳ障害における脳下垂体ＡＣＴＨ放出および後続のＨＰＡ系機能異常を変調し正常化するためにバソプレシン拮抗薬は用いられる。
【０００６】
Ｖ３レセプタに加えて、バソプレシンはまた、肝臓組織および血管組織で主として見られる末梢レセプタ、即ちＶ１ａレセプタおよび腎臓組織で主として見られるＶ２レセプタを活性化する。これらのレセプタにおける相互作用は、ＡＶＰの昇圧薬作用および坑利尿作用を媒介する。
【０００７】
Ｖ１ａレセプタまたはＶ２レセプタのために選択されている幾つかの非ペプチド低分子量拮抗薬が知られている（最近の総説に関しては、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９７，１７，１−１６を参照すること）一方で、Ｖ３レセプタに関する選択性により知られている非ペプチドリガンドは少数のみである（例えば国際公開第０１／５５１３０号パンフレットおよび国際公開第０４／００９５８５号パンフレット参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０１／５５１３０号
【特許文献２】国際公開第０４／００９５８５号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈｏｌｓｂｏｅｒら，Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｃｈ．，１９８６，２１，６０１−６１１
【非特許文献２】Ｓｐｅｒｒｙ ａｎｄ Ｃａｒｌｓｏｎ，ＤＳＭ−ＩＶ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，第２版，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，１９６６
【非特許文献３】Ｄｅ Ｇｏｅｉｊら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９１，５３，１５０−１５９
【非特許文献４】Ｐｌｏｔｓｋｙ ａｎｄ Ｍｅａｎｅｙ，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１９９３，１８，１９５−２００
【非特許文献５】Ｒｉｖｉｅｒ ａｎｄ Ｖａｌｅ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８３，３０５，３２５−３２７
【非特許文献６】Ｄｅ Ｂｏｌｄら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８４，７３，５３３−５３８
【非特許文献７】Ｓｕｇｉｍｏｔｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９，２７０８８−２７０９２
【非特許文献８】Ｓｃｏｔｔ ａｎｄ Ｄｉｎａｎ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９８，６２，１９８５−１９８８
【非特許文献９】Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｉら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，６０，５０３−５０８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、安全であるとともに有効である更なる非ペプチドＶ３選択的拮抗薬が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様において、本発明は、式Ｉの２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体、
【００１２】
【化１】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール（前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。）であり、またはＲ２は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含み、ならびにメチル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい５から１０員ヘテロアリール環系であり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される任意の置換基であり、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ４はオキソイソキノリン環の６位または７位に位置する基であり、および
【００１３】
【化２】
から選択され、
各Ｒ５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、またはＲ５の１つは、Ｒ６またはＲ７の１つと合一した時に４から７員ヘテロ環式環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルであり、またはＲ６およびＲ７は、Ｒ６およびＲ７が結合されている窒素と合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ１０から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノおよびＣＯＯＲ１１から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、また前記ヘテロ環式環は、２つの隣接炭素原子でフェニル環に縮合されていてもよく、
またはＲ６およびＲ７の１つはＲ５の１つと合一した時に４から７員ヘテロ環式環を形成し、
またはＲ６およびＲ７の１つはＲ８の１つと合一した時に５から６員ヘテロ環式環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基であり、
またはＲ８の１つはＲ６およびＲ７の１つと合一した時に５から６員ヘテロ環式環を形成し、
またはＲ８の１つはＲ９と合一した時に５から６員環を形成し、
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり、またはＲ９はＲ８の１つと合一した時に５から６員環を形成し、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アシルであり、
Ｒ１１はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｍは２から４であり、
ｎは１から３であり、
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１２であり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルまたはメチルもしくはメトキシで置換されていてもよいＣ６−１０アリールＣ１−２アルキル基であり、
Ｙは、ＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３であり、
Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷの１つがＮであり、他はＣであることを条件として、Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷはＣまたはＮであり、
Ｑ’、Ｔ’およびＶ’の１つがＯ、ＮまたはＳであり、他がＣであることを条件として、Ｑ’、Ｔ’およびＶ’は、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。）
またはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００１４】
本明細書で用いられるＣ１−６アルキルという用語は、１から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を表す。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。
【００１５】
本明細書で用いられるＣ２−６アルケニルという用語は、２から６個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を有する分岐または非分岐のアルケニル基を表す。このような基の例はエテニルおよび３−メチルブチニルである。
【００１６】
本明細書で用いられるＣ２−６アルキニルという用語は、２から６個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を有する分岐または非分岐のアルキニル基を表す。このような基の例はエチニルおよび３−メチルブチニルである。
【００１７】
本明細書で用いられるＣ３−６シクロアルキルという用語は、３から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の環式アルキル基を表す。このような基の例はシクロプロピル、シクロペンチルおよび２−メチルシクロペンチルである。
【００１８】
本明細書で用いられるＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルという用語は、Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されているＣ１−２アルキル基を表す。このような基の例はシクロプロピルメチルおよび２−シクロブチルエチルである。
【００１９】
本明細書で用いられるＣ１−６アルキルオキシという用語は、１から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキルオキシ基を表す。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシおよびｔ−ブチルオキシである。
【００２０】
本明細書で用いられるＣ３−６シクロアルキルオキシという用語は、３から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の環式アルキルオキシ基を表す。このような基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシおよび２−メチルシクロペンチルオキシである。同様に、Ｃ４−６シクロアルキルオキシという用語は、４から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の環式アルキルオキシ基を表す。
【００２１】
本明細書で用いられるＣ１−６アシルという用語は、１から６個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されたアシル基を表す。アシル基は、分岐、非分岐、飽和または不飽和であってもよい炭化水素を含むことが可能である。このような基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、アクリロイルおよびピバロイルが挙げられる。マロン酸から誘導された基に似ているジカルボン酸から誘導された基もＣ１−６アシルの定義内に含まれる。
【００２２】
本明細書で用いられるＣ６−１０アリールという用語は、６から１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。このような基の例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２３】
本明細書で用いられるＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルという用語は、Ｃ６−１０アリールで置換されているＣ１−２アルキル基を表す。このような基の例には、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。
【００２４】
本明細書で用いられるハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素または沃素を表す。
【００２５】
本明細書で用いられるＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５から１０員ヘテロアリール環系という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む一環式または縮合二環式の５から１０員ヘテロアリール環系を表す。このような基の例には、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル、ベンズチエニルおよびキノリニルが挙げられる。
【００２６】
本明細書で用いられる、Ｒ６およびＲ７が結合されている窒素とＲ６およびＲ７が合一することにより形成され、Ｏ、ＳおよびＮＲ１０から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は前に定義された意味を有する。）の例には、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、テトラヒドロピリジンおよび４−メチルホモピペラジンが挙げられる。
【００２７】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルまたはＣ３−４シクロアルキルＣ１−２アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルメチルである。
【００２８】
もう１つの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。更なる実施形態において、Ｒ２はフェニル環である。更なる実施形態において、Ｒ２は３−置換フェニル環である。更なる実施形態において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、Ｃ１−２アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−４シクロアルキルオキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１つから３つの置換基で置換された３−置換フェニル環である。更なる実施形態において、Ｒ２は、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルおよび４−フルオロ−３−メトキシフェニルから選択される置換フェニル環である。
【００２９】
もう１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含むとともにメチル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい５から１０員ヘテロアリール環系である。更なる実施形態において、Ｒ２は、クロロ、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジルまたは６−インドリルである。
【００３０】
もう１つの実施形態において、Ｒ４は基
【００３１】
【化３】
であり、
式中、Ｘ、ｍおよびＲ５からＲ７は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ５はＨまたはメチルであり、ｍは３である。更なる実施形態において、Ｒ４は、
【００３２】
【化４】
から選択される基である。
【００３３】
式中、Ｒ６およびＲ７は前に定義されたような意味を有する。
【００３４】
もう１つの実施形態において、Ｒ４は基
【００３５】
【化５】
であり、
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ６およびＲ７は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、ＸはＯまたはＣＨ２であり、ＹはＣＨ２である。
【００３６】
もう１つの実施形態において、Ｒ４は基
【００３７】
【化６】
であり、
式中、ｎおよびＲ５からＲ７は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ５はメチルであり、ｎは２である。
【００３８】
もう１つの実施形態において、Ｒ４は基
【００３９】
【化７】
であり、
式中、Ｒ６からＲ９は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ８およびＲ９はＨである。
【００４０】
もう１つの実施形態において、Ｒ４は基
【００４１】
【化８】
であり、
式中、Ｑ’、Ｔ’、Ｖ’およびＲ６からＲ９は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ８およびＲ９は両方ともＨである。
【００４２】
もう１つの実施形態において、Ｒ４は基
【００４３】
【化９】
であり、
式中、Ｑ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＲ６からＲ９は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ８およびＲ９は両方ともＨである。
【００４４】
もう１つの実施形態において、Ｒ４は、
【００４５】
【化１０】
から選択される基であり、
式中、Ｒ６およびＲ７は前に定義されたような意味を有する。
【００４６】
もう１つの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ６およびＲ７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。
【００４７】
もう１つの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、Ｒ６およびＲ７が結合されている窒素と合一して、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から７員のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、ヒドロキシル置換基で置換されていてもよく、Ｒ１０は前に定義された意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、Ｒ６およびＲ７が結合されている窒素と合一して、ピロリジン、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジンおよびモルホリンから選択されるヘテロ環式環を形成する。
【００４８】
更なる実施形態において、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、
２−［３−（３−クロロフェニル）−７（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドおよび
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
から選択される、２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミドまたはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００４９】
本発明の化合物は、有機化学の分野で周知の方法によって調製される。例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓを参照すること。合成手順中、関わる任意の分子上の感応性または反応性基は場合によって保護することが必要および／または望ましい。これは、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１において記載された保護基などの従来の保護基によって達成される。保護基は、当分野で周知の方法を用いて後続の都合のよい段階で場合により除去される。
【００５０】
Ｒ４が基
【００５１】
【化１１】
であり、ＸがＯである式Ｉの化合物（以下で１０として示している。）は、スキーム１で示した一般的な５段階合成手順によって調製することが可能である。最初に、極性非プロトン溶媒（例えばアセトニトリル）中で適するＰｄ（ＩＩ）触媒（例えば二酢酸パラジウム）、トリアリールホスフィンリガンド（例えばトリ（ｏ−トリル）ホスフィン）および第三アミン塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で式２の適切に官能化された２−ハロ安息香酸エステルを式３の適切に官能化されたスチレンと反応させて、結合生成物４を得る。Ｐは適する保護基、例えばメチルを表す。２−ハロ安息香酸２およびスチレン３は市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。その後、エタノールなどの適する溶媒中で酸または塩基を用いてカルボン酸エステル４をカルボン酸５に加水分解する。不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でパラジウム（ＩＩ）触媒、例えばビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）および酸化剤、例えばｐ−ベンゾキノンを用いてカルボン酸中間体５を後でイソクマリン６に環化する。こうして得られたイソクマリン６をグリシンアミド７と共に加熱して、後で脱保護されるイソキノリノン８を提供する。その後、例えば標準Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件を用いて、即ち、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはＤＩＡＣの存在下で、遊離ヒドロキシル基を式９のアルコールにより官能化して、所望の生成物１０を提供する。式９のアルコールは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００５２】
【化１２】
【００５３】
式１１（式中、Ｌは適する脱離基である。）の化合物と適する塩基の存在下でヒドロキシイソキノリノン８のアルキル化によっても所望の生成物１０を調製することが可能である。適する塩基は、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セリウムなどの金属炭酸塩である。適する脱離基は、例えばメシレート基またはトシレート基もしくはハロゲン化物である（スキーム２）。式１１の化合物は市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００５４】
【化１３】
【００５５】
もしくは、最初に３−ブロモ−１−クロロプロパンなどの適するジハロアルカンによるヒドロキシイソキノリノン８の塩基媒介アルキル化、次に式ＨＮＲ６Ｒ７のアミンによる求核置換を含む２工程手順によって所望の生成物１０を調製することも可能である（スキーム３）。ジハロアルカンおよび式ＨＮＲ６Ｒ７のアミンは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００５６】
【化１４】
【００５７】
所望の生成物１０を調製することも可能である関連した三工程手順は、最初に３−ブロモプロパン−１−オールなどの適するハロアルカノールにより前述したヒドロキシイソキノリノン８をアルキル化し、次に、当業者に知られている種々の方法を用いてハロゲン化物またはメシレートなどの適する脱離基にヒドロキシル基を転化させ、最後に式ＨＮＲ６Ｒ７のアミンにより前記脱離基を置換して所望の生成物１０を提供することを含む（スキーム４）。２−ハロアルカノールは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００５８】
【化１５】
【００５９】
Ｒ４が式
【００６０】
【化１６】
を有する基であり、ＸがＮＲ１２である式Ｉの化合物（１３）は、当分野で周知の条件下でＰｄ２（ｄｂａ）３およびＢＩＮＡＰなどの適する触媒系の存在下で、Ｒ４がトリフレートなどの適する反応性基である式Ｉの中間体を式１２のジアミンと反応させることにより調製することが可能である（スキーム５）。Ｒ４がトリフレートである式Ｉの中間体は、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物とピリジンでアルコール８を処理することにより当分野で周知の手順を用いて対応するアルコール８から容易に調製することが可能である。式１２のジアミンは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００６１】
【化１７】
【００６２】
Ｒ４が
【００６３】
【化１８】
であり、ＸがＯまたはＮＲ１２である式１の化合物は、スキーム１−５において上で記載された手順および／または反応手順に似た方法を用いて調製することが可能である。
【００６４】
Ｒ４が基
【００６５】
【化１９】
である式Ｉの化合物（１６）は、トリエチルアミンなどの塩基、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの適する触媒およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィンなどのトリアリールホスフィンリガンドの存在下で、式１４（式中、Ｌは、ハロゲン化物などの置換性基、もしくはハロゲン化物、メシレートまたはトシレートなどの置換性基に後で転化できるヒドロキシルなどの基である。）の末端アルケンとＲ４がトリフレートなどの基である式Ｉの中間体を最初に反応させて、中間体１５を得ることにより調製することが可能である。その後、式ＨＮＲ６Ｒ７の脂肪族アミンでの脱離基Ｌの置換によってアミン１６をアルケン１５から生成させる。例えば炭素触媒上のパラジウムの存在下での不飽和アミン１６の水素添加によって対応する飽和誘導体１７を得ることが可能である（スキーム６）。式１４のアルケンは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００６６】
【化２０】
【００６７】
Ｒ４が基
【００６８】
【化２１】
である式Ｉの化合物（２３）は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの適する触媒の存在下でＲ４がトリフレートなどの適切に反応性の基である式Ｉの中間体を式１８または１９
【００６９】
【化２２】
（Ａ＝Ｂ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＲ）２）のボロン酸またはエステルと結合させ、その後、当業者に熟知されている様々な方法によって所望のアミンに転化ことにより調製することが可能である。例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下でＲ４がトリフレートである式Ｉの中間体とボロン酸エステル２０とが反応すると付加体２１を得ることが可能である。その後、ヒドロキシル基をハロゲン化物またはメシレートなどの脱離基に転化させた中間体２２に付加体２１を転化させることが可能である。その後、式ＨＮＲ６Ｒ７のアミンで化合物２２を次に処理して、所望の生成物２３を得ることが可能である（スキーム７）。式１８、１９、２０の化合物は市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００７０】
【化２３】
【００７１】
もしくは、式Ｉの中間体とボロン酸エステル２４の反応によって付加体２５を得ることが可能である。その後、ナトリウムトリアセトキシボロ水素化物またはナトリウムシアノボロ水素化物などの適する還元剤の存在下でＨＮＲ６Ｒ７で処理すると、付加体２５を所望のアミン生成物２３に転化させることが可能である（スキーム８）。ボロン酸エステル２４は市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００７２】
【化２４】
【００７３】
所望の生成物（２３）を得ることができる更なる方法は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの適する触媒およびＫＯＡｃなどの塩基の存在下でハロゲン化物またはトリフレートとビス（ピナコレート）二硼素の反応によって式Ｉ（Ｒ４＝ハロゲン化物またはトリフレート）の中間体ハロゲン化物またはトリフレートを経由して調製された中間体ボロン酸エステル（２６）のカップリングを含む（スキーム９）。その後、スキーム７および８に示した手順に似た手順を用いて式２７または２８（Ａ＝ハロゲン化物またはトリフレート）のアリールハロゲン化物またはトリフレートと中間体ボロン酸エステル（２６）を結合させて、付加体２９および３０を提供することが可能であり、次にこれらを生成物２３に転化させる。
【００７４】
【化２５】
【００７５】
Ｒ４が
【００７６】
【化２６】
から選択される基である式Ｉの化合物をスキーム７−９において上で記載されたのと同じ一般手順および／または反応手順を用いて調製することが可能である。
【００７７】
適するいずれかの順序で上において記載された一般手順および／または反応手順を用いて一般式Ｉのイソキノリノンを調製できることは当業者によって容易に理解される。例えば上で詳述された方法が前もって形成されたイソキノリノン中間体を用いる合成において後でＲ４基を導入することを記載しているのに対して、ある場合には、Ｒ４基をイソキノリノン環系の形成前に導入できることが分かる。
【００７８】
従って、Ｒ４が式
【００７９】
【化２７】
を有する基であり、ＸがＯである式Ｉの化合物をスキーム１０で示したようにフェノール３１から５段階で調製することが可能である。フェノール３１は市販されている、または有機化学の分野で周知の手順を用いて調製される。スキーム１から４において上で示された手順に似た手順を用いてフェノールをアルキル化して、アミノエーテル３２を提供することが可能である。その後、スキーム１で指示された方式に似た方式でアミノエーテル３２をスチレン３と結合させて、結合生成物３３を提供する。適する溶媒中で水性酸または水性塩基で処理すると、例えばエタノール中で塩酸を用いると、エステル基を加水分解させて、安息香酸中間体３４を得ることが可能である。不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でパラジウム（ＩＩ）触媒、例えばビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）および酸化剤、例えばｐ−ベンゾキノンを用いて安息香酸中間体３４を後でイソクマリン３５に環化する。前に指示された手順（スキーム１参照）に似た手順を用いてイソクマリン３５をグリシンアミド７と後で反応させてイソキノリノン１０を得る。
【００８０】
【化２８】
【００８１】
Ｒ４が式
【００８２】
【化２９】
を有する基であり、ＸがＳＯ２である式Ｉの化合物を、例えばジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて対応するスルフィドの酸化によって調製することが可能である。
【００８３】
本発明は、例えば立体配置異性または幾何異性のゆえに得られる、２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体のすべての立体異性形態もこの範囲内に含む。このような立体異性形態は鏡像異性体、ジアステレオ異性体、シス異性体およびトランス異性体などである。例えばＲ１が２−メチルブチルである場合、化合物は一対の鏡像異性体として存在する。Ｒ４がアルケン部分を含む場合、化合物の（Ｚ）と（Ｅ）の両方の立体異性体形態が可能である。式Ｉの化合物またはこれらの塩または溶媒和物の個々の鏡像異性体の場合、本発明は、実質的に他の鏡像異性体フリー、即ち、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満に対応付けられる実質的に他の鏡像異性体フリーの前述した立体異性体を含む。あらゆる比率の立体異性体の混合物、例えば２つの鏡像異性体の実質的に等量を含むラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００８４】
キラル化合物に関して、純粋の立体異性体を得る不斉合成のための方法、例えばキラル誘発を伴う合成、キラル中間体から出発する合成、鏡像選択的酵素転化、キラル媒体上でクロマトグラフィを用いる立体異性体の分離は当分野で周知である。このような方法は、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ Ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編，１９９２；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。同様に、幾何異性体の合成に関する方法も当分野で周知である。
【００８５】
本発明は、本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体のすべての同位体標識形態もこの範囲内に含む。例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉおよび１８Ｆで同位体標識された化合物。標識された化合物は、種々の診断方法における診断ツール、放射線トレーサーまたは監視剤として、およびインビボレセプター撮像のために有用である。
【００８６】
遊離塩基としての形態を取った本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体は、医薬的に許容される塩として反応混合物から分離される。これらの塩は、有機酸または無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、沃化水素、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸による前記有機塩基の処理によっても得られる。
【００８７】
本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体は、水和形態を含む溶媒和物形態と非溶媒和物形態の両方で存在する。これらの形態も本発明の範囲内に包含される。
【００８８】
本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体は非晶質形態としても存在する。多結晶形態も可能である。これらのすべての物理的形態は本発明の範囲内に含まれる。
【００８９】
更なる態様において、本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体およびこれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物は治療において有用である。そのようなものとして、本発明の化合物は、ＨＰＡ系の活性の変調によって影響される疾病の治療または予防のための薬剤の製造のために有用である。特に、化合物は、統合失調症、不安、ホットフラッシュ、麻薬中毒、神経性食欲不振症、ストレス関連障害およびアルツハイマー痴呆の治療のための薬剤の製造のために有用である。
【００９０】
更なる態様において、本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体は、鬱病の治療または予防のための薬剤の製造のために有用である。本発明の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物が特に有用である治療における鬱状態は、気分エピソード、抑鬱障害、双極性障害および他の気分障害を含む、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第四版，テキスト改訂，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．（２０００）において気分障害として分類された鬱状態である。
【００９１】
本発明は、本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体またはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物の有効量を投与することを含む、鬱病または前述した障害のいずれかを被る、または被りやすいヒトを含む哺乳類の治療のための方法を更に含む。
【００９２】
本明細書で活性成分とも呼ばれる本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体またはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療効果を達成するために必要とされる量は、もちろん、特定の化合物、投与の経路、受容者の年齢および状態、ならびに治療される特定の障害または疾病により異なる。
【００９３】
上述した障害のいずれかのために適する日用量は、０．００１から５０ｍｇ／受容者（例えばヒト）の体重ｋｇ／日の範囲内、好ましくは０．０１から２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。日全体を通して適切な間隔で投与される分割された多回用量として所望の用量を与えてもよい。
【００９４】
活性成分を単独で投与することが可能である一方で、医薬製剤として活性成分を与えることは好ましい。従って、本発明は、Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；（特にパート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載された補助剤などの１種以上の医薬的に許容される補助剤と混合して本発明による２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体を含む医薬組成物も提供する。適する補助剤は、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版：編集者，Ａ．Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４に記載されている。組成物は、経口投与、経鼻投与、局所（頬、舌下および経皮を含む。）投与、非経口投与（皮下、静脈内および筋肉内を含む。）または直腸投与のために適する組成物を含む。
【００９５】
本発明による２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体と１種以上の医薬的に許容される補助剤の混合物を錠剤などの固体用量単位に詰め込んでもよい、またはカプセル剤または坐薬に加工してもよい。医薬的に適する液体によって、２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体を溶液、懸濁液、エマルジョンの形態を取った注射製剤として、またはスプレー、例えば鼻スプレーまたは頬スプレーとして利用することも可能である。用量単位、例えば錠剤を作るために、充填剤、着色剤およびポリマー結合剤などの従来の添加剤の使用は考慮されている。一般に、医薬的に許容されるいかなる添加剤も用いることが可能である。本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体は、即時放出および／または持続放出のための挿入物、パッチ、ジェルまたは他のあらゆる製剤における使用のためにも適する。
【００９６】
医薬組成物と共に調製し投与できる適する充填剤には、ラクトース、澱粉、セルロースおよびセルロース誘導体など、または適する量で用いられるこれらの混合物が挙げられる。
【００９７】
以下の実施例は本発明の化合物および化合物の合成方法を更に例示している。以下の節において、本発明の化合物のための前駆体および共通の中間体の合成を記載している。
【実施例】
【００９８】
手順Ｉ
中間体Ｉ．１：２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【００９９】
【化３０】
【０１００】
ａ）（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル
【０１０１】
【化３１】
【０１０２】
０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−グリシン（２０．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１２．１ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）およびｉ−ブチルクロロホルメート（１３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２分にわたり攪拌し、その後、ｉ−プロピルアミン（９．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に暖め、この温度で１６時間にわたり攪拌した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（水性）（１×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、白色固体として（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル（２４．５ｇ、９８ｍｍｏｌ、９８％）を得て、これを次の反応において更に精製せずに用いた。
【０１０３】
（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステルに関するデータ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，２Ｈ）、１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０４】
ｂ）２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１０５】
【化３２】
【０１０６】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４２５ｍｇ）を添加し、パールシェーカー内で５０ｐ．ｓ．ｉ．Ｈ２（ｇ）下で１６時間にわたり振とうした。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、真空で溶媒を除去した。これは、無色透明油（５．１ｇ、４０ｍｍｏｌ、１００％）として２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１）を得た。
【０１０７】
２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１）に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ、アミンＮＨ２）、１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０８】
同様に中間体Ｉ．２：２−アミノ−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミドを調製した。
【０１０９】
手順ＩＩ
中間体ＩＩ．１：１−フルオロ−２−メトキシ−４−ビニルベンゼン
【０１１０】
【化３３】
【０１１１】
−４０℃に冷却された無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６８．２０ｇ、０．１９１ｍｏｌ）の攪拌された懸濁液にシリンジを経由してｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、７１．２ｍＬ、０．１７８ｍｏｌ）を１５分にわたり添加した。その時点で、亜燐酸イリドの特徴的な黄色が持続した。反応混合物を１時間にわたって−１０℃に暖めて、反応を完了させた。その後混合物を−３０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１０．００ｇ、６３．６４ｍｍｏｌ）の溶液をカニューラを経由して１０分にわたり添加した。得られら混合物を１６時間にわたり周囲温度に暖めた。水（２００ｍＬ）の徐々の添加によって反応を抑制し、水相をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、黄色油として１−フルオロ−２−メトキシ−４−ビニルベンゼン（中間体ＩＩ．１）（８．６９ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【０１１２】
１−フルオロ−２−メトキシ−４−ビニルベンゼン（中間体ＩＩ．１）に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０５−６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１３】
同様に、
中間体ＩＩ．２：２−メトキシ−６−ビニルピリジン（６−メトキシピコリンアルデヒドから）
中間体ＩＩ．３：１−クロロ−２−フルオロ−５−ビニルベンゼン（３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドから）
を調製した。
【０１１４】
手順ＩＩＩ：方法Ａ
中間体ＩＩＩ．１：Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０１１５】
【化３４】
【０１１６】
ａ）２−ヨード−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステル
【０１１７】
【化３５】
【０１１８】
無水アセトニトリル（４００ｍＬ）中の２−ヨード−５−ヒドロキシ安息香酸（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８４，１０６，２６５１に記載された方法により調製）（２７．１５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に炭酸セシウム（７３．８０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（３３．５ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた固体塊を破砕し、混合物を６５℃で１５時間にわたり加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（４００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：９、ｖ／ｖ）から酢酸エチル：ヘキサン（１：３、ｖ／ｖ）の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、２−ヨード−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステル（１５．３９ｇ、３０．５２ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
【０１１９】
２−ヨード−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステルに関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、６．９５−６．８４（ｍ，５Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２０】
ｂ）（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステル
【０１２１】
【化３６】
【０１２２】
無水アセトニトリル（７５ｍＬ）中の１−フルオロ−２−メトキシ−４−ビニルベンゼン（中間体Ｉ．１）（４．４９ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）および２−ヨード−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステル（１４．８９ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液にトリエチルアミン（８．２ｍＬ、５９．０６ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１．１７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで５分にわたり散布し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６６２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流状態で１３時間にわたり加熱し、濃縮して、暗褐色残留物として粗生成物（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステルを得た。これを更に精製せずに用いた。
【０１２３】
ｃ）（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸
【０１２４】
【化３７】
【０１２５】
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１：１ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）中の粗（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステルの攪拌された懸濁液に水酸化リチウム一水和物（４．９５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を周囲温度で１５時間にわたり攪拌し、その後、真空で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解させ、溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、淡褐色粉末として２−ヨード−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステルから（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸（８．７５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【０１２６】
ｄ）３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）イソクロメン−１−オン
【０１２７】
【化３８】
【０１２８】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分にわたり散布し、その後、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｐ−ベンゾキノン（１７５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で２４時間にわたり攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（水性）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗残留物を精製して、３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）イソクロメン−１−オン（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
【０１２９】
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）イソクロメン−１−オンに関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．１３（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３０】
ｅ）Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド
【０１３１】
【化３９】
【０１３２】
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）イソクロメン−１−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミド（中間体Ｉ．２）（３２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の純粋な混合物を１２０℃で３時間にわたり加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）との間に分配した。有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、９４％）を得た。これを更に精製せずに次の工程で用いた。
【０１３３】
Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミドに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３４】
ｆ）Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド（中間体ＩＩＩ．１）
【０１３５】
【化４０】
【０１３６】
Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１ｖ／ｖ、５ｍＬ）で処理し、室温で１時間にわたり攪拌した。混合物を真空で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド（中間体ＩＩＩ．１）（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
【０１３７】
Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド（中間体ＩＩＩ．１）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３８】
同様に、
中間体ＩＩＩ．２：２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．１および中間体Ｉ．１から）
中間体ＩＩＩ．３：２−［７−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロプルアセトアミド（中間体Ｉ．１および３−メトキシスチレンから）
中間体ＩＩＩ．４：Ｎ−ｔ−ブチル−２−［７−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（中間体Ｉ．２および３−メトキシスチレンから）
中間体ＩＩＩ．５：２−［７−ヒドロキシ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．２および中間体Ｉ．１から）
中間体ＩＩＩ．６：Ｎ−ｔ−ブチル−２−［７−ヒドロキシ−３−（６メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（中間体ＩＩ．２および中間体Ｉ．２から）
を調製した。
【０１３９】
手順ＩＩＩ：方法Ｂ
中間体ＩＩＩ．７：２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１４０】
【化４１】
【０１４１】
ａ）２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸メチルエステル
【０１４２】
【化４２】
【０１４３】
無水アセトニトリル（１８０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチルエステル（１７．７ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）および３−クロロビニルベンゼン（９．１７ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液にトリメチルアミン（２０．１０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（２．８５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分にわたり散布し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．６２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で２１時間にわたり８５℃で加熱した。セライトを通して生成物混合物を濾過し、真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（水性）（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出した。酢酸エチル抽出物を組み合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、赤みがかった褐色の粘性油として粗２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸メチルエステルを得た。これを更に精製せずに次の工程で用いた。
【０１４４】
２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸メチルエステルに関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４５】
ｂ）（Ｅ）−２−［２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸
【０１４６】
【化４３】
【０１４７】
粗２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸メチルエステルをメタノール：ＴＨＦ：水（３：１：１［ｖ／ｖ］、４００ｍＬ）に懸濁させ、水酸化リチウム（１２．１０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２２時間にわたり攪拌し、真空で濃縮して淡褐色の固体を得た。粗生成物を水（４００ｍＬ）に再溶解させ、溶液を酢酸ジエチル（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ（水性）でｐＨ２に酸性化させた。水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して黄褐色固体を得て、これをメタノールで粉末にし、濾過して、曇った白色の粉末として（Ｅ）−２−［２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸（１５．４３ｇ、５３．４４ｍｍｏｌ、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチルエステルからの２工程に関して７４％）を得た。
【０１４８】
（Ｅ）−２−［２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ａｐｐ ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４９】
ｃ）３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシイソクロメン−１−オン
【０１５０】
【化４４】
【０１５１】
無水ＴＨＦ（５２０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−［２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸（１５．００ｇ、５１．９５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで５分にわたり散布した。ｐ−ベンゾキノン（６．１８ｇ、５７．２０ｍｍｏｌ）、続けてビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６７４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１７時間にわたり攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（水性）（３７５ｍＬ）を添加し、得られた褐色固体をクロロホルム（４×２００ｍＬ）で洗浄して、淡黄色固体として３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシイソクロメン−１−オン（１０．９６ｇ、３８．２３ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
【０１５２】
３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシイソクロメン−１−オンに関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５３】
ｄ）２−［３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１５４】
【化４５】
【０１５５】
５０ｍＬの開放二口丸底フラスコ内で、化合物３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシイソクロメン−１−オン（１．００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）と２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１）（２．０２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、５当量）の純粋な混合物をアルゴン下で３日にわたり１２０℃に加熱し、毎日アリコート（２ｍＬ）中に無水ＥｔＯＨを添加して、反応混合物をほぐした。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：３、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって残留物を精製して、白色固体として２−［３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（０．９８５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【０１５６】
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドに関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６（［Ｍ−Ｃ３Ｈ８Ｎ］＋）、３８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５７】
ｅ）２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩＩ．７）
【０１５８】
【化４６】
【０１５９】
乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２−［３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（８８６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ、２０．３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１時間後、冷却浴を取り除き、混合物を追加の１７．５時間にわたり攪拌し、その後、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１５ｍＬ）の滴下によって抑制した。水性混合物をＩＰＡ：ＤＣＭ（１：３、ｖ／ｖ）（４×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して粗生成物を得た。これをＥｔＯＨから再結晶化して、白色固体として純粋の２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩＩ．７）（５３０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
【０１６０】
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩＩ．７）に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．５５−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２（［Ｍ−Ｃ３Ｈ８Ｎ］＋）、３７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７６３（［２Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１６１】
同様に、
中間体ＩＩＩ．８：Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（中間体Ｉ．２および３−クロロスチレンから）
中間体ＩＩＩ．９：２−［３−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１および３−フルオロスチレンから）
中間体ＩＩＩ．１０：２−（７−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１およびスチレンから）
中間体ＩＩＩ．１１：Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（中間体ＩＩ．３および中間体Ｉ．２から）
を調製した。
【０１６２】
本発明による実施例の合成
【０１６３】
（実施例１）
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１６４】
【化４７】
ａ）２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１６５】
【化４８】
【０１６６】
乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩＩ．７）（３４７ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（０．４８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で１８時間にわたり攪拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、０℃に冷却し、濾過した。沈殿物を冷Ｈ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させて、白色固体として２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（３８２ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
【０１６７】
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドに関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｄｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．４６−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｄ，６Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４（［Ｍ−Ｃ３Ｈ８Ｎ］＋）、４４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、９０７（［２Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１６８】
ｂ）メタンスルホン酸（Ｒ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ］−２−メチルプロピルエステル
【０１６９】
【化４９】
【０１７０】
乾燥ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中の２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（３１９ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、シリンジを経由してメタンスルホニルクロリド（６７μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間にわたり攪拌し、メタンスルホニルクロリド（２５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の第２のアリコートを添加し、攪拌を室温で３０分にわたり続けた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（水性）（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、曇った白色の固体として粗メタンスルホン酸（Ｒ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ］−２−メチルプロピルエステル（３１６ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
【０１７１】
メタンスルホン酸（Ｒ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ］−２−メチルプロピルエステルに関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，２Ｈ）、４．１３−４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，６Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（［Ｍ−Ｃ３Ｈ８Ｎ］＋）、５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７２】
ｃ）２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例１）
【０１７３】
【化５０】
【０１７４】
乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中の（Ｒ）３−［３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ］−２−メチルプロピルエステル（３１０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液にＫ２ＣＯ３（４１２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１５０ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流温度で６時間にわたり加熱し、水（１０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ（水性）（１：１８．９：０．１、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによる精製によって、２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例１）（１４６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【０１７５】
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例１）に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，１Ｈ）、４．０７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、２．６２−２．４６（ｂｒ ｍ，５Ｈ）、２．３６（ｄｄ，１Ｈ）、２．２１（ｄｄ，１Ｈ）、１．８０−１．７６（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、１．１６（ｄ，６Ｈ）、１．１１（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、９９１（［２Ｍ＋Ｈ］＋）、１０１３（［２Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１７６】
以下の化合物（実施例２から２４）を似た方式で中間体ＩＩＩから調製した。
【０１７７】
（実施例２）
２−［７−（（Ｓ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１７８】
【化５１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．９およびジエチルアミンから）
【０１７９】
（実施例３）
２−［７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１８０】
【化５２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．９およびジメチルアミンから）
【０１８１】
（実施例４）
２−［７−［（Ｓ）−３−（エチルメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１８２】
【化５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびＮ−メチルエチルアミンから）
【０１８３】
（実施例５）
２−［３−（３−フルオロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１８４】
【化５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．９およびピロリジンから）
【０１８５】
（実施例６）
２−［３−（３−）−７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１８６】
【化５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０／４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．７およびジメチルアミンから）
【０１８７】
（実施例７）
２−［７−（（Ｓ）−３−アゼチジン−１−イル−２−メチルプロポキシ）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１８８】
【化５６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびアゼチジンから）
【０１８９】
（実施例８）
２−［７−［（Ｓ）−３−（イソブチルメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１９０】
【化５７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびＮ−メチルイソブチルアミンから）
【０１９１】
（実施例９）
２−［７−（（Ｓ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１９２】
【化５８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびＮ−ジエチルアミンから）
【０１９３】
（実施例１０）
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０１９４】
【化５９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびピロリジンから）
【０１９５】
（実施例１１）
Ｎ−イソプロピル−２−［７−［（Ｓ）−３−（イソプロピルメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０１９６】
【化６０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびＮ−メチルイソプロピルアミンから）
【０１９７】
（実施例１２）
２−［３−（３−フルオロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１９８】
【化６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．９およびピペリジンから）
【０１９９】
（実施例１３）
２−［７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２００】
【化６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびジメチルアミンから）
【０２０１】
（実施例１４）
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２０２】
【化６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびピペリジンから）
【０２０３】
（実施例１５）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２０４】
【化６４】
【０２０５】
無水アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（中間体ＩＩＩ．１）（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（６．２μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で１６時間にわたり加熱した。ピロリジン（５３μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）および追加のＫ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流温度で４８時間にわたり加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＨＣｌ塩としてＮ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５）塩酸塩（４．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１３％）を得た。Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５）塩酸塩に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１０８０（［２Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０６】
以下の化合物（実施例１６から３４）を類似の方式で中間体ＩＩＩから調製した。
【０２０７】
（実施例１６）
２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２０８】
【化６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．２およびピロリジンから）
【０２０９】
（実施例１７）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−（３−クロロフェニル）−７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−アセトアミド
【０２１０】
【化６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６／５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．８および４−ヒドロキシピペリジンから）
【０２１１】
（実施例１８）
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−アセトアミド
【０２１２】
【化６７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびピロリジンから）
【０２１３】
（実施例１９）
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−アセトアミド
【０２１４】
【化６８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびピペリジンから）
【０２１５】
（実施例２０）
２−［７−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２１６】
【化６９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびジエチルアミンから）
【０２１７】
（実施例２１）
２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２１８】
【化７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．７およびピペリジンから）
【０２１９】
（実施例２２）
２−［７−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２２０】
【化７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびジメチルアミンから）
【０２２１】
（実施例２３）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２２２】
【化７２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．６およびピロリジンから）
【０２２３】
（実施例２４）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２２４】
【化７３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６／４９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．８およびピロリジンから）
【０２２５】
（実施例２５）
２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２２６】
【化７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２／４８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．７およびピロリジンから）
【０２２７】
（実施例２６）
Ｎ−イソプロピル−２−［１−オキソ−３−フェニル−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２２８】
【化７５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．１０およびピペリジンから）
【０２２９】
（実施例２７）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２３０】
【化７６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８／５３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．１１およびピペリジンから）
【０２３１】
（実施例２８）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２３２】
【化７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４／５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．１１およびピロリジンから）
【０２３３】
（実施例２９）
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２３４】
【化７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．５およびピロリジンから）
【０２３５】
（実施例３０）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２３６】
【化７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．４およびピロリジンから）
【０２３７】
（実施例３１）
２−｛３−（３−クロロフェニル）−７−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２３８】
【化８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６／５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．７および４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンから）
【０２３９】
（実施例３２）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−（３−クロロフェニル）−７−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝アセトアミド
【０２４０】
【化８１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０／５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．８および４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンから）
【０２４１】
（実施例３３）
２−［７−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２４２】
【化８２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３および４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンから）
【０２４３】
（実施例３４）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［７−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２４４】
【化８３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．４および４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンから）
【０２４５】
（実施例３５）
２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２４６】
【化８４】
ａ）トリフルオロメタンスルホン酸３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルエステル
【０２４７】
【化８５】
【０２４８】
０℃の乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中の２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩＩ．７）（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後に、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間にわたり攪拌した。その後、混合物を真空で濃縮し、粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（水性）（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色固体としてトリフルオロメタンスルホン酸３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルエステル（０．６６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、８２％）を得た。これを更に精製せずに用いた。
【０２４９】
トリフルオロメタンスルホン酸３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルエステルに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：４４４／４４６（［Ｍ−Ｃ３Ｈ８Ｎ］＋）。
【０２５０】
ｂ）２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２５１】
【化８６】
【０２５２】
アセトン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルエステル（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（０．１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、６０℃で１時間にわたり加熱した。混合物を０℃に冷却し、濾過によって２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドを集め、更に精製せずに次の工程で用いた。
【０２５３】
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１／４６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５４】
ｃ）２−［７−（３−クロロメチルフェニル）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２５５】
【化８７】
【０２５６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシメトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２３℃で２時間にわたり攪拌した。溶液を真空で濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１９、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗残留物を精製して、黄色固体として２−［７−（３−クロロメチルフェニル）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、トリフルオロメタンスルホン酸３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルエステルからの二工程に関して２０％）を得た。
【０２５７】
ｄ）２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例３５）
【０２５８】
【化８８】
【０２５９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−［７−（３−クロロメチルフェニル）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）にピペリジン（０．５ｍＬ）を添加し、これを２３℃で１８時間にわたり攪拌した。混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって粗残留物を精製して、淡いベージュ色の固体として２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例３５）塩酸塩（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３３％）のＨＣｌ塩を得た。
【０２６０】
２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例３５）塩酸塩に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．２−７．４（ｍ，１１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．５４（ｂｒ ｄ，２Ｈ）、３．０５（ｂｒ ｔ，２Ｈ）、２．０−１．５（ｍ，６Ｈ）、１．１１（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８／５３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６１】
実施例３６を似た方式で調製した。
【０２６２】
（実施例３６）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２６３】
【化８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．４およびピペリジン）
【０２６４】
（実施例３７）
ヒトＶ３レセプタを安定的に表現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を試験化合物（１０−１０ｍｏｌ．Ｌ−１から１０−５ｍｏｌ．Ｌ−１の最終検定濃度で）および［３Ｈ］ＡＶＰ（２．５×１０−９ｍｏｌ．Ｌ−１の最終検定濃度で）で平衡まで培養した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の濃度は全体を通して０．１％（ｖ／ｖ）を超えなかった。氷冷燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄後、シンチレーション流体を添加し、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ装置で数えた。
【０２６５】
Ｓ字形用量反応曲線（非線形回帰、可変傾斜）を［３Ｈ］ＡＶＰの％固有結合に対する試験化合物の濃度（ｍｏｌ．Ｌ−１）としてプロットし、Ｋｊ値を計算した。各決定を三回繰り返して行い、少なくとも３つの別々の場合に繰り返した。
【０２６６】
表１は本発明の代表的な幾つかの化合物に関して得られた結合活性を示している。
【０２６７】
【表１】
【０２６８】
アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）による治療に反応して下垂体前葉コルチコトロピンからの副腎コルチコトロピンホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を遮断する本発明の化合物の能力を測定することにより、生理的に適切な系の中でＶ３拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力を決定した。
【０２６９】
下垂体前葉コルチコトロピンをＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ成熟雌ラットから調製し、４８ウェルのプレートに接種した。化合物にさらす前に細胞を４日にわたり培養した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で１０−５ｍｏｌ．Ｌ−１で調製した。細胞を試験化合物の用量応答に２０分にわたり供した（１０−８ｍｏｌ．Ｌ−１から１０−５ｍｏｌ．Ｌ−１）。検定におけるＤＭＳＯの最終濃度を０．３％で一定に保った。その後、細胞を３×１０−９ｍｏｌ．Ｌ−１ＡＶＰに１２０分にわたり供した。上澄み液を採取し、−２０℃で貯蔵した。その後ＡＣＴＨレベルを製造業者の指示（Ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＫ（Ｃａｔ ＮＯ．ＤＸ−ＳＤＸ０１８））に従いＥＬＩＳＡによって測定した。各処理を四回繰り返して行い、平均値を放出されたＡＣＴＨの量に関して得た。その後、ＡＣＴＨの基礎レベルに関して調節後に作動薬単独で拮抗作用の度合を放出されたＡＣＴＨの量の％として計算した。ソフトウェアパッケージＧｒａｐｈＰａｄプリズムを用いてデータに非線形（当てはめ）によりＳ字形用量反応（可変傾斜）曲線を当てはめることによりＡｐＩＣ５０を計算した。各決定を少なくとも３つの別々の場合に繰り返した。
【０２７０】
表２は本発明の代表的な幾つかの化合物に関して得られた活性を示している。
【０２７１】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物および治療におけるこれらの化合物の使用、特にＨＰＡ系の活性の変調によって影響される障害または疾病の治療または予防のための薬剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
視床下部−脳下垂体−副腎（ＨＰＡ）系は、ヒトおよび他の哺乳類における主たるストレス系である。様々な侵襲要因（および他の多数の刺激類）は、脳下垂体前葉からのホルモンＡＣＴＨ（副腎コルチコトロピンホルモン）の放出を引き起こす。ＡＣＴＨは体循環系に入り、副腎皮質に作用して、糖コルチコイドホルモン（主な内因性糖コルチコイドは、ヒトにおいてコルチゾルであり、齧歯類においてコルチコステロンである。）の合成および放出を促進する。糖コルチコイドは広い範囲の作用を及ぼし、この主たる目的は、侵襲要因に対する成功応答および最終的な順応のためのエネルギー源を可動化することである。
【０００３】
ヒトにおける異常に上昇したＨＰＡ系活性は、幾つかが病因学においてストレス関連である様々な精神障害の発生に関連付けられる。ＨＰＡ系活動亢進および正常な負のフィードバック調節方法の喪失を示唆する上昇コルチゾルレベルは、情動障害および種々の他の精神障害における共通の所見であり、診断ツールとして広く用いられている（Ｈｏｌｓｂｏｅｒら，Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｃｈ．，１９８６，２１，６０１−６１１）。ＨＰＡ系の異常調節は慢性ストレスへの強い敏感性および劣った適応の反映であり、従って、慢性ストレスが情動疾病の発生において主たる役割を果たすことが一般に考えられる（Ｓｐｅｒｒｙ ａｎｄ Ｃａｒｌｓｏｎ，ＤＳＭ−ＩＶ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，第２版，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，１９６６）。この中心的概念は慢性ストレスの動物モデルを用いる実験的証拠（着性のＨＰＡ作用は臨床環境において見られるＨＰＡ作用に非常に似ている。）（Ｄｅ Ｇｏｅｉｊら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９１，５３，１５０−１５９；Ｐｌｏｔｓｋｙ ａｎｄ Ｍｅａｎｅｙ，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１９９３，１８，１９５−２００）によって支持されている。
【０００４】
ヒトおよびラットにおけるＡＣＴＨに関する主たる分泌促進物質は、ＣＲＨ（コルチコトロピン放出ホルモン）およびＡＶＰ（アルギニンバソプレシン）である。ＨＰＡ系内で、これらのペプチドホルモンは、視床下部の傍室核（ＰＶＮ）の小細胞ニューロンによって合成される。これらのニューロンの軸索突起は、ホルモン産物が下垂体門脈系に入る正中隆起の外部域に突き出て、ＡＣＴＨを製造するコルチコトロピン細胞を湿潤する。ＣＲＨおよびＡＶＰはコルチコトロピンにおいて相乗的に作用して、ラット（Ｒｉｖｉｅｒ ａｎｄ Ｖａｌｅ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８３，３０５，３２５−３２７）とヒト（Ｄｅ Ｂｏｌｄら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８４，７３，５３３−５３８）の両方においてＡＣＴＨ分泌を調節する。
【０００５】
脳下垂体コルチコトロピンでのＡＶＰの作用は、既知であり、クローン化されている（ヒト受容体：Ｓｕｇｉｍｏｔｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９，２７０８８−２７０９２）バソプレシンＶ３（またはＶ１ｂ）レセプタによって媒介される。ＣＲＨへの鈍化ＡＣＴＨ応答をデスモプレシン（ｄＤＡＶＰ、Ｖ３親和力を有するＡＶＰ作動薬）の随伴投与によって回復させることができた鬱病患者の臨床研究の報告は、鬱病におけるＶ３レセプタの関与を確認している（Ｓｃｏｔｔ ａｎｄ Ｄｉｎａｎ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９８，６２，１９８５−１９８８）。非選択的ペプチドＶ３拮抗薬による齧歯類の研究は、Ｖ３レセプタが脳下垂体ＡＣＴＨ放出の制御において機能的役割を確かに果たしていることを示唆している（Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｉら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，６０，５０３−５０８）。従って異常なＨＰＡ系の負のフィードバックメカニズムによって特徴付けられるＣＮＳ障害における脳下垂体ＡＣＴＨ放出および後続のＨＰＡ系機能異常を変調し正常化するためにバソプレシン拮抗薬は用いられる。
【０００６】
Ｖ３レセプタに加えて、バソプレシンはまた、肝臓組織および血管組織で主として見られる末梢レセプタ、即ちＶ１ａレセプタおよび腎臓組織で主として見られるＶ２レセプタを活性化する。これらのレセプタにおける相互作用は、ＡＶＰの昇圧薬作用および坑利尿作用を媒介する。
【０００７】
Ｖ１ａレセプタまたはＶ２レセプタのために選択されている幾つかの非ペプチド低分子量拮抗薬が知られている（最近の総説に関しては、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９７，１７，１−１６を参照すること）一方で、Ｖ３レセプタに関する選択性により知られている非ペプチドリガンドは少数のみである（例えば国際公開第０１／５５１３０号パンフレットおよび国際公開第０４／００９５８５号パンフレット参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０１／５５１３０号
【特許文献２】国際公開第０４／００９５８５号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈｏｌｓｂｏｅｒら，Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｃｈ．，１９８６，２１，６０１−６１１
【非特許文献２】Ｓｐｅｒｒｙ ａｎｄ Ｃａｒｌｓｏｎ，ＤＳＭ−ＩＶ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，第２版，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，１９６６
【非特許文献３】Ｄｅ Ｇｏｅｉｊら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９１，５３，１５０−１５９
【非特許文献４】Ｐｌｏｔｓｋｙ ａｎｄ Ｍｅａｎｅｙ，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１９９３，１８，１９５−２００
【非特許文献５】Ｒｉｖｉｅｒ ａｎｄ Ｖａｌｅ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８３，３０５，３２５−３２７
【非特許文献６】Ｄｅ Ｂｏｌｄら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８４，７３，５３３−５３８
【非特許文献７】Ｓｕｇｉｍｏｔｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９，２７０８８−２７０９２
【非特許文献８】Ｓｃｏｔｔ ａｎｄ Ｄｉｎａｎ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９８，６２，１９８５−１９８８
【非特許文献９】Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｉら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，６０，５０３−５０８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、安全であるとともに有効である更なる非ペプチドＶ３選択的拮抗薬が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様において、本発明は、式Ｉの２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体、
【００１２】
【化１】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール（前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。）であり、またはＲ２は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含み、ならびにメチル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい５から１０員ヘテロアリール環系であり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される任意の置換基であり、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ４はオキソイソキノリン環の６位または７位に位置する基であり、および
【００１３】
【化２】
から選択され、
各Ｒ５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、またはＲ５の１つは、Ｒ６またはＲ７の１つと合一した時に４から７員ヘテロ環式環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルであり、またはＲ６およびＲ７は、Ｒ６およびＲ７が結合されている窒素と合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ１０から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノおよびＣＯＯＲ１１から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、また前記ヘテロ環式環は、２つの隣接炭素原子でフェニル環に縮合されていてもよく、
またはＲ６およびＲ７の１つはＲ５の１つと合一した時に４から７員ヘテロ環式環を形成し、
またはＲ６およびＲ７の１つはＲ８の１つと合一した時に５から６員ヘテロ環式環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基であり、
またはＲ８の１つはＲ６およびＲ７の１つと合一した時に５から６員ヘテロ環式環を形成し、
またはＲ８の１つはＲ９と合一した時に５から６員環を形成し、
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり、またはＲ９はＲ８の１つと合一した時に５から６員環を形成し、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アシルであり、
Ｒ１１はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｍは２から４であり、
ｎは１から３であり、
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１２であり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルまたはメチルもしくはメトキシで置換されていてもよいＣ６−１０アリールＣ１−２アルキル基であり、
Ｙは、ＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３であり、
Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷの１つがＮであり、他はＣであることを条件として、Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷはＣまたはＮであり、
Ｑ’、Ｔ’およびＶ’の１つがＯ、ＮまたはＳであり、他がＣであることを条件として、Ｑ’、Ｔ’およびＶ’は、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。）
またはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００１４】
本明細書で用いられるＣ１−６アルキルという用語は、１から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を表す。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。
【００１５】
本明細書で用いられるＣ２−６アルケニルという用語は、２から６個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を有する分岐または非分岐のアルケニル基を表す。このような基の例はエテニルおよび３−メチルブチニルである。
【００１６】
本明細書で用いられるＣ２−６アルキニルという用語は、２から６個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を有する分岐または非分岐のアルキニル基を表す。このような基の例はエチニルおよび３−メチルブチニルである。
【００１７】
本明細書で用いられるＣ３−６シクロアルキルという用語は、３から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の環式アルキル基を表す。このような基の例はシクロプロピル、シクロペンチルおよび２−メチルシクロペンチルである。
【００１８】
本明細書で用いられるＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルという用語は、Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されているＣ１−２アルキル基を表す。このような基の例はシクロプロピルメチルおよび２−シクロブチルエチルである。
【００１９】
本明細書で用いられるＣ１−６アルキルオキシという用語は、１から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキルオキシ基を表す。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシおよびｔ−ブチルオキシである。
【００２０】
本明細書で用いられるＣ３−６シクロアルキルオキシという用語は、３から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の環式アルキルオキシ基を表す。このような基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシおよび２−メチルシクロペンチルオキシである。同様に、Ｃ４−６シクロアルキルオキシという用語は、４から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の環式アルキルオキシ基を表す。
【００２１】
本明細書で用いられるＣ１−６アシルという用語は、１から６個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されたアシル基を表す。アシル基は、分岐、非分岐、飽和または不飽和であってもよい炭化水素を含むことが可能である。このような基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、アクリロイルおよびピバロイルが挙げられる。マロン酸から誘導された基に似ているジカルボン酸から誘導された基もＣ１−６アシルの定義内に含まれる。
【００２２】
本明細書で用いられるＣ６−１０アリールという用語は、６から１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。このような基の例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２３】
本明細書で用いられるＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルという用語は、Ｃ６−１０アリールで置換されているＣ１−２アルキル基を表す。このような基の例には、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。
【００２４】
本明細書で用いられるハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素または沃素を表す。
【００２５】
本明細書で用いられるＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５から１０員ヘテロアリール環系という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む一環式または縮合二環式の５から１０員ヘテロアリール環系を表す。このような基の例には、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル、ベンズチエニルおよびキノリニルが挙げられる。
【００２６】
本明細書で用いられる、Ｒ６およびＲ７が結合されている窒素とＲ６およびＲ７が合一することにより形成され、Ｏ、ＳおよびＮＲ１０から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は前に定義された意味を有する。）の例には、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、テトラヒドロピリジンおよび４−メチルホモピペラジンが挙げられる。
【００２７】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルまたはＣ３−４シクロアルキルＣ１−２アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルメチルである。
【００２８】
もう１つの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。更なる実施形態において、Ｒ２はフェニル環である。更なる実施形態において、Ｒ２は３−置換フェニル環である。更なる実施形態において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、Ｃ１−２アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキルオキシ、Ｃ１−４シクロアルキルオキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１つから３つの置換基で置換された３−置換フェニル環である。更なる実施形態において、Ｒ２は、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルおよび４−フルオロ−３−メトキシフェニルから選択される置換フェニル環である。
【００２９】
もう１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含むとともにメチル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい５から１０員ヘテロアリール環系である。更なる実施形態において、Ｒ２は、クロロ、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジルまたは６−インドリルである。
【００３０】
もう１つの実施形態において、Ｒ４は基
【００３１】
【化３】
であり、
式中、Ｘ、ｍおよびＲ５からＲ７は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ５はＨまたはメチルであり、ｍは３である。更なる実施形態において、Ｒ４は、
【００３２】
【化４】
から選択される基である。
【００３３】
式中、Ｒ６およびＲ７は前に定義されたような意味を有する。
【００３４】
もう１つの実施形態において、Ｒ４は基
【００３５】
【化５】
であり、
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ６およびＲ７は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、ＸはＯまたはＣＨ２であり、ＹはＣＨ２である。
【００３６】
もう１つの実施形態において、Ｒ４は基
【００３７】
【化６】
であり、
式中、ｎおよびＲ５からＲ７は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ５はメチルであり、ｎは２である。
【００３８】
もう１つの実施形態において、Ｒ４は基
【００３９】
【化７】
であり、
式中、Ｒ６からＲ９は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ８およびＲ９はＨである。
【００４０】
もう１つの実施形態において、Ｒ４は基
【００４１】
【化８】
であり、
式中、Ｑ’、Ｔ’、Ｖ’およびＲ６からＲ９は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ８およびＲ９は両方ともＨである。
【００４２】
もう１つの実施形態において、Ｒ４は基
【００４３】
【化９】
であり、
式中、Ｑ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＲ６からＲ９は前に定義されたような意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ８およびＲ９は両方ともＨである。
【００４４】
もう１つの実施形態において、Ｒ４は、
【００４５】
【化１０】
から選択される基であり、
式中、Ｒ６およびＲ７は前に定義されたような意味を有する。
【００４６】
もう１つの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルである。更なる実施形態において、Ｒ６およびＲ７は独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。
【００４７】
もう１つの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、Ｒ６およびＲ７が結合されている窒素と合一して、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から７員のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、ヒドロキシル置換基で置換されていてもよく、Ｒ１０は前に定義された意味を有する。更なる実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、Ｒ６およびＲ７が結合されている窒素と合一して、ピロリジン、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジンおよびモルホリンから選択されるヘテロ環式環を形成する。
【００４８】
更なる実施形態において、
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、
２−［３−（３−クロロフェニル）−７（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドおよび
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
から選択される、２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミドまたはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００４９】
本発明の化合物は、有機化学の分野で周知の方法によって調製される。例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓを参照すること。合成手順中、関わる任意の分子上の感応性または反応性基は場合によって保護することが必要および／または望ましい。これは、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１において記載された保護基などの従来の保護基によって達成される。保護基は、当分野で周知の方法を用いて後続の都合のよい段階で場合により除去される。
【００５０】
Ｒ４が基
【００５１】
【化１１】
であり、ＸがＯである式Ｉの化合物（以下で１０として示している。）は、スキーム１で示した一般的な５段階合成手順によって調製することが可能である。最初に、極性非プロトン溶媒（例えばアセトニトリル）中で適するＰｄ（ＩＩ）触媒（例えば二酢酸パラジウム）、トリアリールホスフィンリガンド（例えばトリ（ｏ−トリル）ホスフィン）および第三アミン塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で式２の適切に官能化された２−ハロ安息香酸エステルを式３の適切に官能化されたスチレンと反応させて、結合生成物４を得る。Ｐは適する保護基、例えばメチルを表す。２−ハロ安息香酸２およびスチレン３は市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。その後、エタノールなどの適する溶媒中で酸または塩基を用いてカルボン酸エステル４をカルボン酸５に加水分解する。不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でパラジウム（ＩＩ）触媒、例えばビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）および酸化剤、例えばｐ−ベンゾキノンを用いてカルボン酸中間体５を後でイソクマリン６に環化する。こうして得られたイソクマリン６をグリシンアミド７と共に加熱して、後で脱保護されるイソキノリノン８を提供する。その後、例えば標準Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件を用いて、即ち、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはＤＩＡＣの存在下で、遊離ヒドロキシル基を式９のアルコールにより官能化して、所望の生成物１０を提供する。式９のアルコールは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００５２】
【化１２】
【００５３】
式１１（式中、Ｌは適する脱離基である。）の化合物と適する塩基の存在下でヒドロキシイソキノリノン８のアルキル化によっても所望の生成物１０を調製することが可能である。適する塩基は、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セリウムなどの金属炭酸塩である。適する脱離基は、例えばメシレート基またはトシレート基もしくはハロゲン化物である（スキーム２）。式１１の化合物は市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００５４】
【化１３】
【００５５】
もしくは、最初に３−ブロモ−１−クロロプロパンなどの適するジハロアルカンによるヒドロキシイソキノリノン８の塩基媒介アルキル化、次に式ＨＮＲ６Ｒ７のアミンによる求核置換を含む２工程手順によって所望の生成物１０を調製することも可能である（スキーム３）。ジハロアルカンおよび式ＨＮＲ６Ｒ７のアミンは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００５６】
【化１４】
【００５７】
所望の生成物１０を調製することも可能である関連した三工程手順は、最初に３−ブロモプロパン−１−オールなどの適するハロアルカノールにより前述したヒドロキシイソキノリノン８をアルキル化し、次に、当業者に知られている種々の方法を用いてハロゲン化物またはメシレートなどの適する脱離基にヒドロキシル基を転化させ、最後に式ＨＮＲ６Ｒ７のアミンにより前記脱離基を置換して所望の生成物１０を提供することを含む（スキーム４）。２−ハロアルカノールは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００５８】
【化１５】
【００５９】
Ｒ４が式
【００６０】
【化１６】
を有する基であり、ＸがＮＲ１２である式Ｉの化合物（１３）は、当分野で周知の条件下でＰｄ２（ｄｂａ）３およびＢＩＮＡＰなどの適する触媒系の存在下で、Ｒ４がトリフレートなどの適する反応性基である式Ｉの中間体を式１２のジアミンと反応させることにより調製することが可能である（スキーム５）。Ｒ４がトリフレートである式Ｉの中間体は、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物とピリジンでアルコール８を処理することにより当分野で周知の手順を用いて対応するアルコール８から容易に調製することが可能である。式１２のジアミンは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００６１】
【化１７】
【００６２】
Ｒ４が
【００６３】
【化１８】
であり、ＸがＯまたはＮＲ１２である式１の化合物は、スキーム１−５において上で記載された手順および／または反応手順に似た方法を用いて調製することが可能である。
【００６４】
Ｒ４が基
【００６５】
【化１９】
である式Ｉの化合物（１６）は、トリエチルアミンなどの塩基、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの適する触媒およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィンなどのトリアリールホスフィンリガンドの存在下で、式１４（式中、Ｌは、ハロゲン化物などの置換性基、もしくはハロゲン化物、メシレートまたはトシレートなどの置換性基に後で転化できるヒドロキシルなどの基である。）の末端アルケンとＲ４がトリフレートなどの基である式Ｉの中間体を最初に反応させて、中間体１５を得ることにより調製することが可能である。その後、式ＨＮＲ６Ｒ７の脂肪族アミンでの脱離基Ｌの置換によってアミン１６をアルケン１５から生成させる。例えば炭素触媒上のパラジウムの存在下での不飽和アミン１６の水素添加によって対応する飽和誘導体１７を得ることが可能である（スキーム６）。式１４のアルケンは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００６６】
【化２０】
【００６７】
Ｒ４が基
【００６８】
【化２１】
である式Ｉの化合物（２３）は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの適する触媒の存在下でＲ４がトリフレートなどの適切に反応性の基である式Ｉの中間体を式１８または１９
【００６９】
【化２２】
（Ａ＝Ｂ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＲ）２）のボロン酸またはエステルと結合させ、その後、当業者に熟知されている様々な方法によって所望のアミンに転化ことにより調製することが可能である。例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下でＲ４がトリフレートである式Ｉの中間体とボロン酸エステル２０とが反応すると付加体２１を得ることが可能である。その後、ヒドロキシル基をハロゲン化物またはメシレートなどの脱離基に転化させた中間体２２に付加体２１を転化させることが可能である。その後、式ＨＮＲ６Ｒ７のアミンで化合物２２を次に処理して、所望の生成物２３を得ることが可能である（スキーム７）。式１８、１９、２０の化合物は市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００７０】
【化２３】
【００７１】
もしくは、式Ｉの中間体とボロン酸エステル２４の反応によって付加体２５を得ることが可能である。その後、ナトリウムトリアセトキシボロ水素化物またはナトリウムシアノボロ水素化物などの適する還元剤の存在下でＨＮＲ６Ｒ７で処理すると、付加体２５を所望のアミン生成物２３に転化させることが可能である（スキーム８）。ボロン酸エステル２４は市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。
【００７２】
【化２４】
【００７３】
所望の生成物（２３）を得ることができる更なる方法は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの適する触媒およびＫＯＡｃなどの塩基の存在下でハロゲン化物またはトリフレートとビス（ピナコレート）二硼素の反応によって式Ｉ（Ｒ４＝ハロゲン化物またはトリフレート）の中間体ハロゲン化物またはトリフレートを経由して調製された中間体ボロン酸エステル（２６）のカップリングを含む（スキーム９）。その後、スキーム７および８に示した手順に似た手順を用いて式２７または２８（Ａ＝ハロゲン化物またはトリフレート）のアリールハロゲン化物またはトリフレートと中間体ボロン酸エステル（２６）を結合させて、付加体２９および３０を提供することが可能であり、次にこれらを生成物２３に転化させる。
【００７４】
【化２５】
【００７５】
Ｒ４が
【００７６】
【化２６】
から選択される基である式Ｉの化合物をスキーム７−９において上で記載されたのと同じ一般手順および／または反応手順を用いて調製することが可能である。
【００７７】
適するいずれかの順序で上において記載された一般手順および／または反応手順を用いて一般式Ｉのイソキノリノンを調製できることは当業者によって容易に理解される。例えば上で詳述された方法が前もって形成されたイソキノリノン中間体を用いる合成において後でＲ４基を導入することを記載しているのに対して、ある場合には、Ｒ４基をイソキノリノン環系の形成前に導入できることが分かる。
【００７８】
従って、Ｒ４が式
【００７９】
【化２７】
を有する基であり、ＸがＯである式Ｉの化合物をスキーム１０で示したようにフェノール３１から５段階で調製することが可能である。フェノール３１は市販されている、または有機化学の分野で周知の手順を用いて調製される。スキーム１から４において上で示された手順に似た手順を用いてフェノールをアルキル化して、アミノエーテル３２を提供することが可能である。その後、スキーム１で指示された方式に似た方式でアミノエーテル３２をスチレン３と結合させて、結合生成物３３を提供する。適する溶媒中で水性酸または水性塩基で処理すると、例えばエタノール中で塩酸を用いると、エステル基を加水分解させて、安息香酸中間体３４を得ることが可能である。不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でパラジウム（ＩＩ）触媒、例えばビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）および酸化剤、例えばｐ−ベンゾキノンを用いて安息香酸中間体３４を後でイソクマリン３５に環化する。前に指示された手順（スキーム１参照）に似た手順を用いてイソクマリン３５をグリシンアミド７と後で反応させてイソキノリノン１０を得る。
【００８０】
【化２８】
【００８１】
Ｒ４が式
【００８２】
【化２９】
を有する基であり、ＸがＳＯ２である式Ｉの化合物を、例えばジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて対応するスルフィドの酸化によって調製することが可能である。
【００８３】
本発明は、例えば立体配置異性または幾何異性のゆえに得られる、２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体のすべての立体異性形態もこの範囲内に含む。このような立体異性形態は鏡像異性体、ジアステレオ異性体、シス異性体およびトランス異性体などである。例えばＲ１が２−メチルブチルである場合、化合物は一対の鏡像異性体として存在する。Ｒ４がアルケン部分を含む場合、化合物の（Ｚ）と（Ｅ）の両方の立体異性体形態が可能である。式Ｉの化合物またはこれらの塩または溶媒和物の個々の鏡像異性体の場合、本発明は、実質的に他の鏡像異性体フリー、即ち、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満に対応付けられる実質的に他の鏡像異性体フリーの前述した立体異性体を含む。あらゆる比率の立体異性体の混合物、例えば２つの鏡像異性体の実質的に等量を含むラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００８４】
キラル化合物に関して、純粋の立体異性体を得る不斉合成のための方法、例えばキラル誘発を伴う合成、キラル中間体から出発する合成、鏡像選択的酵素転化、キラル媒体上でクロマトグラフィを用いる立体異性体の分離は当分野で周知である。このような方法は、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ Ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編，１９９２；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。同様に、幾何異性体の合成に関する方法も当分野で周知である。
【００８５】
本発明は、本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体のすべての同位体標識形態もこの範囲内に含む。例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉおよび１８Ｆで同位体標識された化合物。標識された化合物は、種々の診断方法における診断ツール、放射線トレーサーまたは監視剤として、およびインビボレセプター撮像のために有用である。
【００８６】
遊離塩基としての形態を取った本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体は、医薬的に許容される塩として反応混合物から分離される。これらの塩は、有機酸または無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、沃化水素、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸による前記有機塩基の処理によっても得られる。
【００８７】
本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体は、水和形態を含む溶媒和物形態と非溶媒和物形態の両方で存在する。これらの形態も本発明の範囲内に包含される。
【００８８】
本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体は非晶質形態としても存在する。多結晶形態も可能である。これらのすべての物理的形態は本発明の範囲内に含まれる。
【００８９】
更なる態様において、本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体およびこれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物は治療において有用である。そのようなものとして、本発明の化合物は、ＨＰＡ系の活性の変調によって影響される疾病の治療または予防のための薬剤の製造のために有用である。特に、化合物は、統合失調症、不安、ホットフラッシュ、麻薬中毒、神経性食欲不振症、ストレス関連障害およびアルツハイマー痴呆の治療のための薬剤の製造のために有用である。
【００９０】
更なる態様において、本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体は、鬱病の治療または予防のための薬剤の製造のために有用である。本発明の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物が特に有用である治療における鬱状態は、気分エピソード、抑鬱障害、双極性障害および他の気分障害を含む、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第四版，テキスト改訂，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．（２０００）において気分障害として分類された鬱状態である。
【００９１】
本発明は、本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体またはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物の有効量を投与することを含む、鬱病または前述した障害のいずれかを被る、または被りやすいヒトを含む哺乳類の治療のための方法を更に含む。
【００９２】
本明細書で活性成分とも呼ばれる本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体またはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療効果を達成するために必要とされる量は、もちろん、特定の化合物、投与の経路、受容者の年齢および状態、ならびに治療される特定の障害または疾病により異なる。
【００９３】
上述した障害のいずれかのために適する日用量は、０．００１から５０ｍｇ／受容者（例えばヒト）の体重ｋｇ／日の範囲内、好ましくは０．０１から２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。日全体を通して適切な間隔で投与される分割された多回用量として所望の用量を与えてもよい。
【００９４】
活性成分を単独で投与することが可能である一方で、医薬製剤として活性成分を与えることは好ましい。従って、本発明は、Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；（特にパート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載された補助剤などの１種以上の医薬的に許容される補助剤と混合して本発明による２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体を含む医薬組成物も提供する。適する補助剤は、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版：編集者，Ａ．Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４に記載されている。組成物は、経口投与、経鼻投与、局所（頬、舌下および経皮を含む。）投与、非経口投与（皮下、静脈内および筋肉内を含む。）または直腸投与のために適する組成物を含む。
【００９５】
本発明による２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体と１種以上の医薬的に許容される補助剤の混合物を錠剤などの固体用量単位に詰め込んでもよい、またはカプセル剤または坐薬に加工してもよい。医薬的に適する液体によって、２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体を溶液、懸濁液、エマルジョンの形態を取った注射製剤として、またはスプレー、例えば鼻スプレーまたは頬スプレーとして利用することも可能である。用量単位、例えば錠剤を作るために、充填剤、着色剤およびポリマー結合剤などの従来の添加剤の使用は考慮されている。一般に、医薬的に許容されるいかなる添加剤も用いることが可能である。本発明の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体は、即時放出および／または持続放出のための挿入物、パッチ、ジェルまたは他のあらゆる製剤における使用のためにも適する。
【００９６】
医薬組成物と共に調製し投与できる適する充填剤には、ラクトース、澱粉、セルロースおよびセルロース誘導体など、または適する量で用いられるこれらの混合物が挙げられる。
【００９７】
以下の実施例は本発明の化合物および化合物の合成方法を更に例示している。以下の節において、本発明の化合物のための前駆体および共通の中間体の合成を記載している。
【実施例】
【００９８】
手順Ｉ
中間体Ｉ．１：２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【００９９】
【化３０】
【０１００】
ａ）（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル
【０１０１】
【化３１】
【０１０２】
０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−グリシン（２０．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１２．１ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）およびｉ−ブチルクロロホルメート（１３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２分にわたり攪拌し、その後、ｉ−プロピルアミン（９．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に暖め、この温度で１６時間にわたり攪拌した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（水性）（１×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、白色固体として（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル（２４．５ｇ、９８ｍｍｏｌ、９８％）を得て、これを次の反応において更に精製せずに用いた。
【０１０３】
（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステルに関するデータ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，２Ｈ）、１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０４】
ｂ）２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１０５】
【化３２】
【０１０６】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の（イソプロピルカルバモイルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４２５ｍｇ）を添加し、パールシェーカー内で５０ｐ．ｓ．ｉ．Ｈ２（ｇ）下で１６時間にわたり振とうした。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、真空で溶媒を除去した。これは、無色透明油（５．１ｇ、４０ｍｍｏｌ、１００％）として２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１）を得た。
【０１０７】
２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１）に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ、アミンＮＨ２）、１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０８】
同様に中間体Ｉ．２：２−アミノ−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミドを調製した。
【０１０９】
手順ＩＩ
中間体ＩＩ．１：１−フルオロ−２−メトキシ−４−ビニルベンゼン
【０１１０】
【化３３】
【０１１１】
−４０℃に冷却された無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６８．２０ｇ、０．１９１ｍｏｌ）の攪拌された懸濁液にシリンジを経由してｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、７１．２ｍＬ、０．１７８ｍｏｌ）を１５分にわたり添加した。その時点で、亜燐酸イリドの特徴的な黄色が持続した。反応混合物を１時間にわたって−１０℃に暖めて、反応を完了させた。その後混合物を−３０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１０．００ｇ、６３．６４ｍｍｏｌ）の溶液をカニューラを経由して１０分にわたり添加した。得られら混合物を１６時間にわたり周囲温度に暖めた。水（２００ｍＬ）の徐々の添加によって反応を抑制し、水相をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、黄色油として１−フルオロ−２−メトキシ−４−ビニルベンゼン（中間体ＩＩ．１）（８．６９ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【０１１２】
１−フルオロ−２−メトキシ−４−ビニルベンゼン（中間体ＩＩ．１）に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０５−６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１３】
同様に、
中間体ＩＩ．２：２−メトキシ−６−ビニルピリジン（６−メトキシピコリンアルデヒドから）
中間体ＩＩ．３：１−クロロ−２−フルオロ−５−ビニルベンゼン（３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドから）
を調製した。
【０１１４】
手順ＩＩＩ：方法Ａ
中間体ＩＩＩ．１：Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０１１５】
【化３４】
【０１１６】
ａ）２−ヨード−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステル
【０１１７】
【化３５】
【０１１８】
無水アセトニトリル（４００ｍＬ）中の２−ヨード−５−ヒドロキシ安息香酸（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８４，１０６，２６５１に記載された方法により調製）（２７．１５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に炭酸セシウム（７３．８０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（３３．５ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた固体塊を破砕し、混合物を６５℃で１５時間にわたり加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（４００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：９、ｖ／ｖ）から酢酸エチル：ヘキサン（１：３、ｖ／ｖ）の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、２−ヨード−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステル（１５．３９ｇ、３０．５２ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
【０１１９】
２−ヨード−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステルに関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、６．９５−６．８４（ｍ，５Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２０】
ｂ）（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステル
【０１２１】
【化３６】
【０１２２】
無水アセトニトリル（７５ｍＬ）中の１−フルオロ−２−メトキシ−４−ビニルベンゼン（中間体Ｉ．１）（４．４９ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）および２−ヨード−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステル（１４．８９ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液にトリエチルアミン（８．２ｍＬ、５９．０６ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１．１７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで５分にわたり散布し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６６２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流状態で１３時間にわたり加熱し、濃縮して、暗褐色残留物として粗生成物（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステルを得た。これを更に精製せずに用いた。
【０１２３】
ｃ）（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸
【０１２４】
【化３７】
【０１２５】
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１：１ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）中の粗（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステルの攪拌された懸濁液に水酸化リチウム一水和物（４．９５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を周囲温度で１５時間にわたり攪拌し、その後、真空で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解させ、溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、淡褐色粉末として２−ヨード−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸４−メトキシベンジルエステルから（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸（８．７５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【０１２６】
ｄ）３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）イソクロメン−１−オン
【０１２７】
【化３８】
【０１２８】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−２−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ビニル］−５−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分にわたり散布し、その後、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｐ−ベンゾキノン（１７５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で２４時間にわたり攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（水性）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗残留物を精製して、３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）イソクロメン−１−オン（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
【０１２９】
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）イソクロメン−１−オンに関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．１３（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３０】
ｅ）Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド
【０１３１】
【化３９】
【０１３２】
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）イソクロメン−１−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−Ｎ−ｔ−ブチルアセトアミド（中間体Ｉ．２）（３２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の純粋な混合物を１２０℃で３時間にわたり加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）との間に分配した。有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、９４％）を得た。これを更に精製せずに次の工程で用いた。
【０１３３】
Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミドに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３４】
ｆ）Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド（中間体ＩＩＩ．１）
【０１３５】
【化４０】
【０１３６】
Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１ｖ／ｖ、５ｍＬ）で処理し、室温で１時間にわたり攪拌した。混合物を真空で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド（中間体ＩＩＩ．１）（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
【０１３７】
Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド（中間体ＩＩＩ．１）に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３８】
同様に、
中間体ＩＩＩ．２：２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．１および中間体Ｉ．１から）
中間体ＩＩＩ．３：２−［７−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロプルアセトアミド（中間体Ｉ．１および３−メトキシスチレンから）
中間体ＩＩＩ．４：Ｎ−ｔ−ブチル−２−［７−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（中間体Ｉ．２および３−メトキシスチレンから）
中間体ＩＩＩ．５：２−［７−ヒドロキシ−３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩ．２および中間体Ｉ．１から）
中間体ＩＩＩ．６：Ｎ−ｔ−ブチル−２−［７−ヒドロキシ−３−（６メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（中間体ＩＩ．２および中間体Ｉ．２から）
を調製した。
【０１３９】
手順ＩＩＩ：方法Ｂ
中間体ＩＩＩ．７：２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１４０】
【化４１】
【０１４１】
ａ）２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸メチルエステル
【０１４２】
【化４２】
【０１４３】
無水アセトニトリル（１８０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチルエステル（１７．７ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）および３−クロロビニルベンゼン（９．１７ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液にトリメチルアミン（２０．１０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（２．８５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分にわたり散布し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．６２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で２１時間にわたり８５℃で加熱した。セライトを通して生成物混合物を濾過し、真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（水性）（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で逆抽出した。酢酸エチル抽出物を組み合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、赤みがかった褐色の粘性油として粗２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸メチルエステルを得た。これを更に精製せずに次の工程で用いた。
【０１４４】
２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸メチルエステルに関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４５】
ｂ）（Ｅ）−２−［２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸
【０１４６】
【化４３】
【０１４７】
粗２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸メチルエステルをメタノール：ＴＨＦ：水（３：１：１［ｖ／ｖ］、４００ｍＬ）に懸濁させ、水酸化リチウム（１２．１０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２２時間にわたり攪拌し、真空で濃縮して淡褐色の固体を得た。粗生成物を水（４００ｍＬ）に再溶解させ、溶液を酢酸ジエチル（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ（水性）でｐＨ２に酸性化させた。水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して黄褐色固体を得て、これをメタノールで粉末にし、濾過して、曇った白色の粉末として（Ｅ）−２−［２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸（１５．４３ｇ、５３．４４ｍｍｏｌ、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチルエステルからの２工程に関して７４％）を得た。
【０１４８】
（Ｅ）−２−［２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ａｐｐ ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４９】
ｃ）３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシイソクロメン−１−オン
【０１５０】
【化４４】
【０１５１】
無水ＴＨＦ（５２０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−［２−（３−クロロフェニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸（１５．００ｇ、５１．９５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで５分にわたり散布した。ｐ−ベンゾキノン（６．１８ｇ、５７．２０ｍｍｏｌ）、続けてビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６７４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１７時間にわたり攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（水性）（３７５ｍＬ）を添加し、得られた褐色固体をクロロホルム（４×２００ｍＬ）で洗浄して、淡黄色固体として３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシイソクロメン−１−オン（１０．９６ｇ、３８．２３ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
【０１５２】
３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシイソクロメン−１−オンに関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５３】
ｄ）２−［３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１５４】
【化４５】
【０１５５】
５０ｍＬの開放二口丸底フラスコ内で、化合物３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシイソクロメン−１−オン（１．００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）と２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１）（２．０２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、５当量）の純粋な混合物をアルゴン下で３日にわたり１２０℃に加熱し、毎日アリコート（２ｍＬ）中に無水ＥｔＯＨを添加して、反応混合物をほぐした。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：３、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって残留物を精製して、白色固体として２−［３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（０．９８５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【０１５６】
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドに関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６（［Ｍ−Ｃ３Ｈ８Ｎ］＋）、３８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５７】
ｅ）２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩＩ．７）
【０１５８】
【化４６】
【０１５９】
乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２−［３−（３−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（８８６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の１Ｍ、２０．３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１時間後、冷却浴を取り除き、混合物を追加の１７．５時間にわたり攪拌し、その後、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１５ｍＬ）の滴下によって抑制した。水性混合物をＩＰＡ：ＤＣＭ（１：３、ｖ／ｖ）（４×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して粗生成物を得た。これをＥｔＯＨから再結晶化して、白色固体として純粋の２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩＩ．７）（５３０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
【０１６０】
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩＩ．７）に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．５５−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２（［Ｍ−Ｃ３Ｈ８Ｎ］＋）、３７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７６３（［２Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１６１】
同様に、
中間体ＩＩＩ．８：Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（中間体Ｉ．２および３−クロロスチレンから）
中間体ＩＩＩ．９：２−［３−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１および３−フルオロスチレンから）
中間体ＩＩＩ．１０：２−（７−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体Ｉ．１およびスチレンから）
中間体ＩＩＩ．１１：Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（中間体ＩＩ．３および中間体Ｉ．２から）
を調製した。
【０１６２】
本発明による実施例の合成
【０１６３】
（実施例１）
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１６４】
【化４７】
ａ）２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１６５】
【化４８】
【０１６６】
乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩＩ．７）（３４７ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（０．４８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で１８時間にわたり攪拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、０℃に冷却し、濾過した。沈殿物を冷Ｈ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させて、白色固体として２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（３８２ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
【０１６７】
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドに関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｄｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．４６−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｄ，６Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４（［Ｍ−Ｃ３Ｈ８Ｎ］＋）、４４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、９０７（［２Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１６８】
ｂ）メタンスルホン酸（Ｒ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ］−２−メチルプロピルエステル
【０１６９】
【化４９】
【０１７０】
乾燥ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中の２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（３１９ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、シリンジを経由してメタンスルホニルクロリド（６７μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間にわたり攪拌し、メタンスルホニルクロリド（２５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の第２のアリコートを添加し、攪拌を室温で３０分にわたり続けた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（水性）（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、曇った白色の固体として粗メタンスルホン酸（Ｒ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ］−２−メチルプロピルエステル（３１６ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
【０１７１】
メタンスルホン酸（Ｒ）−３−［３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ］−２−メチルプロピルエステルに関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．２９（ｄｄ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，２Ｈ）、４．１３−４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，６Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（［Ｍ−Ｃ３Ｈ８Ｎ］＋）、５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７２】
ｃ）２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例１）
【０１７３】
【化５０】
【０１７４】
乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中の（Ｒ）３−［３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ］−２−メチルプロピルエステル（３１０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液にＫ２ＣＯ３（４１２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１５０ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流温度で６時間にわたり加熱し、水（１０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ（水性）（１：１８．９：０．１、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによる精製によって、２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例１）（１４６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【０１７５】
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例１）に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，１Ｈ）、４．０７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、２．６２−２．４６（ｂｒ ｍ，５Ｈ）、２．３６（ｄｄ，１Ｈ）、２．２１（ｄｄ，１Ｈ）、１．８０−１．７６（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、１．１６（ｄ，６Ｈ）、１．１１（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、９９１（［２Ｍ＋Ｈ］＋）、１０１３（［２Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１７６】
以下の化合物（実施例２から２４）を似た方式で中間体ＩＩＩから調製した。
【０１７７】
（実施例２）
２−［７−（（Ｓ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１７８】
【化５１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．９およびジエチルアミンから）
【０１７９】
（実施例３）
２−［７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１８０】
【化５２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．９およびジメチルアミンから）
【０１８１】
（実施例４）
２−［７−［（Ｓ）−３−（エチルメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１８２】
【化５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびＮ−メチルエチルアミンから）
【０１８３】
（実施例５）
２−［３−（３−フルオロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１８４】
【化５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．９およびピロリジンから）
【０１８５】
（実施例６）
２−［３−（３−）−７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１８６】
【化５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０／４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．７およびジメチルアミンから）
【０１８７】
（実施例７）
２−［７−（（Ｓ）−３−アゼチジン−１−イル−２−メチルプロポキシ）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１８８】
【化５６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびアゼチジンから）
【０１８９】
（実施例８）
２−［７−［（Ｓ）−３−（イソブチルメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１９０】
【化５７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびＮ−メチルイソブチルアミンから）
【０１９１】
（実施例９）
２−［７−（（Ｓ）−３−ジエチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１９２】
【化５８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびＮ−ジエチルアミンから）
【０１９３】
（実施例１０）
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０１９４】
【化５９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびピロリジンから）
【０１９５】
（実施例１１）
Ｎ−イソプロピル−２−［７−［（Ｓ）−３−（イソプロピルメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０１９６】
【化６０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびＮ−メチルイソプロピルアミンから）
【０１９７】
（実施例１２）
２−［３−（３−フルオロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０１９８】
【化６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．９およびピペリジンから）
【０１９９】
（実施例１３）
２−［７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２００】
【化６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびジメチルアミンから）
【０２０１】
（実施例１４）
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２０２】
【化６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびピペリジンから）
【０２０３】
（実施例１５）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２０４】
【化６４】
【０２０５】
無水アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（中間体ＩＩＩ．１）（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（６．２μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で１６時間にわたり加熱した。ピロリジン（５３μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）および追加のＫ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流温度で４８時間にわたり加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＨＣｌ塩としてＮ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５）塩酸塩（４．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１３％）を得た。Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５）塩酸塩に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１０８０（［２Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０６】
以下の化合物（実施例１６から３４）を類似の方式で中間体ＩＩＩから調製した。
【０２０７】
（実施例１６）
２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２０８】
【化６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．２およびピロリジンから）
【０２０９】
（実施例１７）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−（３−クロロフェニル）−７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−アセトアミド
【０２１０】
【化６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６／５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．８および４−ヒドロキシピペリジンから）
【０２１１】
（実施例１８）
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−アセトアミド
【０２１２】
【化６７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびピロリジンから）
【０２１３】
（実施例１９）
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−アセトアミド
【０２１４】
【化６８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびピペリジンから）
【０２１５】
（実施例２０）
２−［７−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２１６】
【化６９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびジエチルアミンから）
【０２１７】
（実施例２１）
２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２１８】
【化７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．７およびピペリジンから）
【０２１９】
（実施例２２）
２−［７−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２２０】
【化７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３およびジメチルアミンから）
【０２２１】
（実施例２３）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２２２】
【化７２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．６およびピロリジンから）
【０２２３】
（実施例２４）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２２４】
【化７３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６／４９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．８およびピロリジンから）
【０２２５】
（実施例２５）
２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２２６】
【化７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２／４８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．７およびピロリジンから）
【０２２７】
（実施例２６）
Ｎ−イソプロピル−２−［１−オキソ−３−フェニル−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２２８】
【化７５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．１０およびピペリジンから）
【０２２９】
（実施例２７）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２３０】
【化７６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８／５３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．１１およびピペリジンから）
【０２３１】
（実施例２８）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２３２】
【化７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４／５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．１１およびピロリジンから）
【０２３３】
（実施例２９）
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２３４】
【化７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．５およびピロリジンから）
【０２３５】
（実施例３０）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２３６】
【化７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．４およびピロリジンから）
【０２３７】
（実施例３１）
２−｛３−（３−クロロフェニル）−７−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２３８】
【化８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６／５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．７および４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンから）
【０２３９】
（実施例３２）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−（３−クロロフェニル）−７−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝アセトアミド
【０２４０】
【化８１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０／５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．８および４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンから）
【０２４１】
（実施例３３）
２−［７−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２４２】
【化８２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．３および４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンから）
【０２４３】
（実施例３４）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［７−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２４４】
【化８３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．４および４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンから）
【０２４５】
（実施例３５）
２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２４６】
【化８４】
ａ）トリフルオロメタンスルホン酸３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルエステル
【０２４７】
【化８５】
【０２４８】
０℃の乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中の２−［３−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体ＩＩＩ．７）（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後に、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間にわたり攪拌した。その後、混合物を真空で濃縮し、粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（水性）（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色固体としてトリフルオロメタンスルホン酸３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルエステル（０．６６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、８２％）を得た。これを更に精製せずに用いた。
【０２４９】
トリフルオロメタンスルホン酸３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルエステルに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：４４４／４４６（［Ｍ−Ｃ３Ｈ８Ｎ］＋）。
【０２５０】
ｂ）２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２５１】
【化８６】
【０２５２】
アセトン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルエステル（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（０．１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、６０℃で１時間にわたり加熱した。混合物を０℃に冷却し、濾過によって２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドを集め、更に精製せずに次の工程で用いた。
【０２５３】
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１／４６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５４】
ｃ）２−［７−（３−クロロメチルフェニル）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２５５】
【化８７】
【０２５６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシメトキシフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２３℃で２時間にわたり攪拌した。溶液を真空で濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１９、ｖ／ｖ）によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗残留物を精製して、黄色固体として２−［７−（３−クロロメチルフェニル）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、トリフルオロメタンスルホン酸３−（３−クロロフェニル）−２−（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルエステルからの二工程に関して２０％）を得た。
【０２５７】
ｄ）２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例３５）
【０２５８】
【化８８】
【０２５９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−［７−（３−クロロメチルフェニル）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）にピペリジン（０．５ｍＬ）を添加し、これを２３℃で１８時間にわたり攪拌した。混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって粗残留物を精製して、淡いベージュ色の固体として２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例３５）塩酸塩（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３３％）のＨＣｌ塩を得た。
【０２６０】
２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例３５）塩酸塩に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．２−７．４（ｍ，１１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．５４（ｂｒ ｄ，２Ｈ）、３．０５（ｂｒ ｔ，２Ｈ）、２．０−１．５（ｍ，６Ｈ）、１．１１（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８／５３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６１】
実施例３６を似た方式で調製した。
【０２６２】
（実施例３６）
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
【０２６３】
【化８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（中間体ＩＩＩ．４およびピペリジン）
【０２６４】
（実施例３７）
ヒトＶ３レセプタを安定的に表現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を試験化合物（１０−１０ｍｏｌ．Ｌ−１から１０−５ｍｏｌ．Ｌ−１の最終検定濃度で）および［３Ｈ］ＡＶＰ（２．５×１０−９ｍｏｌ．Ｌ−１の最終検定濃度で）で平衡まで培養した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の濃度は全体を通して０．１％（ｖ／ｖ）を超えなかった。氷冷燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄後、シンチレーション流体を添加し、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ装置で数えた。
【０２６５】
Ｓ字形用量反応曲線（非線形回帰、可変傾斜）を［３Ｈ］ＡＶＰの％固有結合に対する試験化合物の濃度（ｍｏｌ．Ｌ−１）としてプロットし、Ｋｊ値を計算した。各決定を三回繰り返して行い、少なくとも３つの別々の場合に繰り返した。
【０２６６】
表１は本発明の代表的な幾つかの化合物に関して得られた結合活性を示している。
【０２６７】
【表１】
【０２６８】
アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）による治療に反応して下垂体前葉コルチコトロピンからの副腎コルチコトロピンホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を遮断する本発明の化合物の能力を測定することにより、生理的に適切な系の中でＶ３拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力を決定した。
【０２６９】
下垂体前葉コルチコトロピンをＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ成熟雌ラットから調製し、４８ウェルのプレートに接種した。化合物にさらす前に細胞を４日にわたり培養した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で１０−５ｍｏｌ．Ｌ−１で調製した。細胞を試験化合物の用量応答に２０分にわたり供した（１０−８ｍｏｌ．Ｌ−１から１０−５ｍｏｌ．Ｌ−１）。検定におけるＤＭＳＯの最終濃度を０．３％で一定に保った。その後、細胞を３×１０−９ｍｏｌ．Ｌ−１ＡＶＰに１２０分にわたり供した。上澄み液を採取し、−２０℃で貯蔵した。その後ＡＣＴＨレベルを製造業者の指示（Ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＫ（Ｃａｔ ＮＯ．ＤＸ−ＳＤＸ０１８））に従いＥＬＩＳＡによって測定した。各処理を四回繰り返して行い、平均値を放出されたＡＣＴＨの量に関して得た。その後、ＡＣＴＨの基礎レベルに関して調節後に作動薬単独で拮抗作用の度合を放出されたＡＣＴＨの量の％として計算した。ソフトウェアパッケージＧｒａｐｈＰａｄプリズムを用いてデータに非線形（当てはめ）によりＳ字形用量反応（可変傾斜）曲線を当てはめることによりＡｐＩＣ５０を計算した。各決定を少なくとも３つの別々の場合に繰り返した。
【０２７０】
表２は本発明の代表的な幾つかの化合物に関して得られた活性を示している。
【０２７１】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体、
【化９０】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール（前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。）であり、またはＲ２は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含み、ならびにメチル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい５から１０員ヘテロアリール環系であり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される任意の置換基であり、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ４はオキソイソキノリン環の６位または７位に位置する基であり、および
【化９１】
から選択され、
各Ｒ５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、またはＲ５の１つは、Ｒ６またはＲ７の１つと合一した時に４から７員ヘテロ環式環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルであり、またはＲ６およびＲ７は、Ｒ６およびＲ７が結合されている窒素と合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ１０から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノおよびＣＯＯＲ１１から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、また前記ヘテロ環式環は、２つの隣接炭素原子でフェニル環に縮合されていてもよく、
またはＲ６およびＲ７の１つはＲ５の１つと合一した時に４から７員ヘテロ環式環を形成し、
またはＲ６およびＲ７はの１つはＲ８の１つと合一した時に５から６員ヘテロ環式環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基であり、
またはＲ８の１つはＲ６およびＲ７の１つと合一した時に５から６員ヘテロ環式環を形成し、
またはＲ８の１つはＲ９と合一した時に５から６員環を形成する。
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり、またはＲ９はＲ８の１つと合一した時に５から６員環を形成し、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アシルであり、
Ｒ１１はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｍは２から４であり、
ｎは１から３であり、
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１２であり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルまたはメチルもしくはメトキシで置換されていてもよいＣ６−１０アリールＣ１−２アルキル基であり、
Ｙは、ＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３であり、
Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷの１つがＮであり、他はＣであることを条件として、Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷはＣまたはＮであり、
Ｑ’、Ｔ’およびＶ’の１つがＯ、ＮまたはＳであり、他がＣであることを条件として、Ｑ’、Ｔ’およびＶ’は、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。）
または該誘導体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルメチルである、請求項１に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルおよび４−フルオロ−３−メトキシフェニルから選択される置換フェニル環である、請求項１または２に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項４】
Ｒ４が、オキソイソキノリン環の７位にある置換基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項５】
Ｒ４が、
【化９２】
（式中、Ｒ６およびＲ７は前に定義された意味を有する。）
から選択される基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項６】
Ｒ４が、
【化９３】
（式中、Ｒ６およびＲ７は前に定義された意味を有する。）
から選択される基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７が独立してＨまたはＣ１−４アルキルである請求項１から６のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項８】
Ｒ６およびＲ７が、Ｒ６およびＲ７が結合されている窒素と合一して、ピロリジン、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジンおよびモルホリンから選択されるヘテロ環式環を形成する、請求項１から６のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項９】
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドおよび
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
から選択される２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体または該誘導体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１０】
治療において用いるための請求項１から９のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項１１】
１種以上の医薬的に許容される補助剤との混合物で、請求項１から９のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＨＰＡ系の活性の変調によって影響される障害または疾病の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体の使用。
【請求項１３】
薬剤がストレス関連障害または鬱病の治療または予防のためである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１】
式Ｉの２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体、
【化９０】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される１つから３つの置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール（前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびＣ３−６シクロアルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。）であり、またはＲ２は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含み、ならびにメチル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい５から１０員ヘテロアリール環系であり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される任意の置換基であり、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ４はオキソイソキノリン環の６位または７位に位置する基であり、および
【化９１】
から選択され、
各Ｒ５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、またはＲ５の１つは、Ｒ６またはＲ７の１つと合一した時に４から７員ヘテロ環式環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルであり、またはＲ６およびＲ７は、Ｒ６およびＲ７が結合されている窒素と合一して、Ｏ、ＳおよびＮＲ１０から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４から８員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノおよびＣＯＯＲ１１から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、また前記ヘテロ環式環は、２つの隣接炭素原子でフェニル環に縮合されていてもよく、
またはＲ６およびＲ７の１つはＲ５の１つと合一した時に４から７員ヘテロ環式環を形成し、
またはＲ６およびＲ７はの１つはＲ８の１つと合一した時に５から６員ヘテロ環式環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびハロゲンから選択される１つまたは２つの置換基であり、
またはＲ８の１つはＲ６およびＲ７の１つと合一した時に５から６員ヘテロ環式環を形成し、
またはＲ８の１つはＲ９と合一した時に５から６員環を形成する。
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり、またはＲ９はＲ８の１つと合一した時に５から６員環を形成し、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アシルであり、
Ｒ１１はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｍは２から４であり、
ｎは１から３であり、
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ１２であり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルまたはメチルもしくはメトキシで置換されていてもよいＣ６−１０アリールＣ１−２アルキル基であり、
Ｙは、ＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３であり、
Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷの１つがＮであり、他はＣであることを条件として、Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷはＣまたはＮであり、
Ｑ’、Ｔ’およびＶ’の１つがＯ、ＮまたはＳであり、他がＣであることを条件として、Ｑ’、Ｔ’およびＶ’は、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される。）
または該誘導体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルメチルである、請求項１に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルおよび４−フルオロ−３−メトキシフェニルから選択される置換フェニル環である、請求項１または２に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項４】
Ｒ４が、オキソイソキノリン環の７位にある置換基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項５】
Ｒ４が、
【化９２】
（式中、Ｒ６およびＲ７は前に定義された意味を有する。）
から選択される基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項６】
Ｒ４が、
【化９３】
（式中、Ｒ６およびＲ７は前に定義された意味を有する。）
から選択される基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７が独立してＨまたはＣ１−４アルキルである請求項１から６のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項８】
Ｒ６およびＲ７が、Ｒ６およびＲ７が結合されている窒素と合一して、ピロリジン、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジンおよびモルホリンから選択されるヘテロ環式環を形成する、請求項１から６のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項９】
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド、
２−［３−（３−クロロフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドおよび
Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］アセトアミド
から選択される２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体または該誘導体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１０】
治療において用いるための請求項１から９のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体。
【請求項１１】
１種以上の医薬的に許容される補助剤との混合物で、請求項１から９のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＨＰＡ系の活性の変調によって影響される障害または疾病の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトアミド誘導体の使用。
【請求項１３】
薬剤がストレス関連障害または鬱病の治療または予防のためである、請求項１２に記載の使用。
【公表番号】特表２０１０−５０２７４５（Ｐ２０１０−５０２７４５Ａ）
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２７６０６（Ｐ２００９−５２７６０６）
【出願日】平成１９年９月１０日（２００７．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７７９９９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３３７５７
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【出願人】（５０９１１０６２２）フアーマコペイア・エル・エル・シー (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１０日（２００７．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７７９９９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３３７５７
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【出願人】（５０９１１０６２２）フアーマコペイア・エル・エル・シー (8)
【Ｆターム（参考）】
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