２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの薬学的に許容される塩
本発明は、既にポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼとして知られた酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤である、アミド置換インダゾールの薬学的に許容される塩に関する。本発明の化合物は、ＤＮＡ修復経路に特異的欠損のある腫瘍における単一療法として、及び、いくつかのＤＮＡ損傷剤（例えば抗癌剤）及び放射線療法のエンハンサーとして有用である。さらに、本発明の化合物は、細胞壊死の低減（卒中及び心筋梗塞における）、炎症及び組織損傷のダウンレギュレーション、レトロウイルス感染症の治療、及び化学療法の毒性に対する保護のために有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、既にポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼとして知られた酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤である、アミド置換インダゾールの薬学的に許容される塩に関する。本発明の化合物は、ＤＮＡ修復経路に特異的欠損のある腫瘍における単一療法として、及び、いくつかのＤＮＡ損傷剤（例えば抗癌剤）及び放射線療法のエンハンサーとして有用である。さらに、本発明の化合物は、細胞壊死の低減（卒中及び心筋梗塞における）、炎症及び組織損傷のダウンレギュレーション、レトロウイルス感染の治療、及び化学療法の毒性に対する保護のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＰＡＲＰ触媒ドメインを含有する１８個のタンパク質からなるスーパーファミリーを構成する（バイオエッセイズ（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ）、２００４年、第２６巻、ｐ．１１４８）。これらのタンパク質は、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、タンキラーゼ−１、タンキラーゼ−２、ｖａｕｌｔＰＡＲＰ、及びＴｉＰＡＲＰを包含する。創設メンバーであるＰＡＲＰ−１は、３つの主要なドメイン：２つのジンクフィンガーを含有するアミノ（Ｎ）−末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、自己修飾ドメイン、及びカルボキシ（Ｃ）−末端触媒ドメイン、からなる。
【０００３】
ＰＡＲＰは、ＮＡＤ＋をニコチンアミド及びＡＤＰ−リボースに分解して、トポイソメラーゼ、ヒストン、及びＰＡＲＰ自体を含む標的タンパク質上に、長く分枝したＡＤＰ−リボースポリマーを形成する核及び細胞質酵素である。（「バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）」、１９９８年、第２４５巻、ｐ．１−１０）。
【０００４】
ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化は、ＤＮＡ修復、遺伝子転写、細胞周期進行、細胞死、クロマチン機能、及びゲノム安定性を含む、いくつかの生物学的プロセスに関係づけられてきた。
【０００５】
ＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２の触媒活性は、ＤＮＡ鎖破壊により即座に刺激されることが示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、２００５年、第５２巻、ｐ．２５−３３参照）。ＤＮＡ破壊に応答して、ＰＡＲＰ−１は、シングル及びダブルＤＮＡニックに結合する。正常な生理的条件下では、最少のＰＡＲＰ活性があるが、しかしＤＮＡ損傷時には５００倍までのＰＡＲＰ活性の即時の活性化が起こる。ＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２の双方は、ニックセンサーとして作用してＤＮＡ鎖の中断を検出し、転写を中止するための迅速なシグナルを提供し、ＤＮＡ修復に必要な酵素を損傷部位に動員する。癌治療のための放射線療法及び多くの化学療法的アプローチはＤＮＡ損傷を誘導することにより作用することから、ＰＡＲＰ阻害剤は、癌治療のための化学増感剤及び放射線増感剤として有用である。ＰＡＲＰ阻害剤は、低酸素腫瘍細胞の放射線増感において有効であることが報告されてきた（米国特許第５，０３２，６１７号、米国特許第５，２１５，７３８号、及び米国特許第５，０４１，６５３号）。
【０００６】
ＰＡＲＰの殆どの生物学的効果は、標的タンパク質の特性及び機能に影響を及ぼす、このポリ（ＡＤＰ−リボシル）化プロセスに関係しており；ＰＡＲオリゴマーに対し、ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化されたタンパク質から切断されたとき、異なる細胞効果を与えること；機能性複合体を形成するための、ＰＡＲＰと核タンパク質との物理的結合；及び、その基質ＮＡＤ＋の細胞レベルを低減することである（「ネイチャー・レビューズ（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ）」、２００５年、第４巻、ｐ．４２１−４４０）。
【０００７】
ＤＮＡ修復に関与することの他に、ＰＡＲＰは細胞死のメディエイターとしても作用してよい。虚血及び再灌流損傷のような病的状態におけるその過度の活性化は、細胞内ＮＡＤ＋の実質的な枯渇を生じる結果となり、そのことがいくつかのＮＡＤ＋依存性の代謝経路の障害をもたらし、その結果として細胞死を生じ得る（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．４４−５９参照）。ＰＡＲＰ活性化の結果として、ＮＡＤ＋レベルは有意に低下する。過度のＰＡＲＰ活性化は、大量のＤＮＡ損傷を受けている細胞において、ＮＡＤ＋の激しい枯渇をもたらす。ひとたびポリ（ＡＤＰ−リボース）が形成されれば、構成的に活性のあるポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）により迅速に分解されることから、ポリ（ＡＤＰ−リボース）の短い半減期は、結果として速い代謝回転速度を生じる。ＰＡＲＰ及びＰＡＲＧは、大量のＮＡＤ＋をＡＤＰ−リボースへ転換するサイクルを形成しており、ＮＡＤ＋及びＡＴＰの、正常レベルの２０％未満への低下を引き起こす。かかるシナリオは、酸素の剥奪が細胞のエネルギー出力を既に劇的に損なっている時である虚血の間には、特に有害である。それに続く、再灌流の間のフリーラジカル生成は、組織損傷の主要な原因であると考えられる。虚血及び再灌流を通じ多くの臓器において典型的である、ＡＴＰ低下の一部は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）の代謝回転に起因するＮＡＤ＋の枯渇と関連づけられることも可能である。したがって、ＰＡＲＰ阻害は、細胞のエネルギーレベルを保持し、それにより発作後の虚血組織の生存を増強することが期待される。ＰＡＲＰ阻害剤である化合物は、それゆえ、卒中、外傷、及びパーキンソン病といった神経症状を含む、ＰＡＲＰ媒介性の細胞死から結果として生じる症状を、治療するために有用である。
【０００８】
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠損性腫瘍の特異的殺傷のために有用であると示されてきた（「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、２００５年、第４３４巻、ｐ．９１３−９１６及び９１７−９２１及び「キャンサー・バイオロジー・アンド・セラピー（Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ）」、２００５年、第４巻、ｐ．９３４−９３６）。
【０００９】
ＰＡＲＰ阻害剤は、シスプラチン及びカルボプラチンのような白金化合物（「キャンサー・ケモセラピー・アンド・ファーマコロジー（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」、１９９３年、第３３巻、ｐ．１５７−１６２及び「モレキュラー・キャンサー・セラピューティクス（Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ）」、２００３年、第２巻、ｐ．３７１−３８２）を含む、抗癌剤の効力を増強することが示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．２５−３３）。ＰＡＲＰ阻害剤は、イリノテカン及びトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤の抗腫瘍活性を増大することが示されてきており（「モレキュラー・キャンサー・セラピューティクス」、２００３年、第２巻、ｐ．３７１−３８２及び「クリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ）」、２０００年、第６巻、ｐ．２８６０−２８６７））、そしてこのことは、インビボのモデルで示されてきた（「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ）」、２００４年、第９６巻、ｐ．５６−６７）。
【００１０】
ＰＡＲＰ阻害剤は、テモゾロミド（ＴＭＺ）の細胞毒性及び抗増殖効果に対する感受性を復活させることが示されてきた（「カレント・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ）」、２００２年、第９巻、ｐ．１２８５−１３０１及び「メディシナル・ケミストリー・レビューズ・オンライン（Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ Ｏｎｌｉｎｅ）」、２００４年、第１巻、ｐ．１４４−１５０参照）。このことは、多くのインビトロモデル（「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９５年、第７２巻、ｐ．８４９−８５６、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー」、１９９６年、第７４巻、ｐ．１０３０−１０３６
、「モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」、１９９７年、第５２巻、ｐ．２４９−２５８、「リューケミア（Ｌｅｕｋｅｍｉａ）」、１９９９年、第１３巻、ｐ．９０１−９０９、「グリア（Ｇｌｉａ）」、２００２年、第４０巻、ｐ．４４−５４、及び「クリニカル・キャンサー・リサーチ」、２０００年、第６巻、ｐ．２８６０−２８６７、及び２００４年、第１０巻、ｐ．８８１−８８９）及びインビボモデル（「ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）」、２００２年、第９９巻、ｐ．２２４１−２２４４、「クリニカル・キャンサー・リサーチ」、２００３年、第９巻、ｐ．５３７０−５３７９、「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート」、２００４年、第９６巻、ｐ．５６−６７）において示されてきた。ＰＡＲＰ阻害剤はまた、ＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（ｌｅｘｉｔｒｏｐｓｉｎ）（Ｍｅ−Ｌｅｘ）のような選択的Ｎ３−アデニンメチル化剤により誘導される壊死の出現を防止することも示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．２５−３３
）。
【００１１】
ＰＡＲＰ阻害剤は、放射線増感剤として作用することが示されてきた。ＰＡＲＰ阻害剤は、おそらくは、ＤＮＡ鎖損傷の再結合を防止するその能力により、かつ、いくつかのＤＮＡ損傷シグナリング経路に影響を及ぼすことにより、腫瘍細胞の放射線増感（低酸素）において有効であること、及び、放射線療法後の、潜在的に致死的な（「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー」、１９８４年、第４９巻、付録ＶＩ、ｐ．３４−４２、及び「インターナショナル・ジャーナル・オブ・ラジエーション・バイオロジー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｉ．）」、１９９９年、第７５巻、ｐ．９１−１００）及び致死未満の（「クリニカル・オンコロジー（Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．）」、２００４年、第１６巻、第１号、ｐ．２９−３９）ＤＮＡ破壊からの、腫瘍細胞の回復阻止において有効であることが報告されてきた。
【００１２】
ＰＡＲＰ阻害剤はまた、急性及び慢性の心筋疾患の治療のために有用であることも示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．３４−４３参照）。例えば、ＰＡＲＰ阻害剤の単回の注射が、ウサギの心臓又は骨格筋の虚血及び再灌流により引き起こされる梗塞サイズを低減することが示されてきた。これらの研究では、閉塞の１分前又は再灌流の１分前のいずれかの、３−アミノ−ベンズアミド（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回の注射が、心臓において同様の梗塞サイズの低減（３２−４２％）を引き起こしており、一方、別のＰＡＲＰ阻害剤、１，５−ジヒドロキシイソキノリン（１ｍｇ／ｋｇ）が、同程度まで梗塞サイズを低減した（３８−４８％）。これらの結果は、ＰＡＲＰ阻害剤が、先の虚血心臓又は骨格筋組織の再灌流損傷を救出することも可能であると仮定することを正当化する（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、１９９７年、第９４巻、ｐ．６７９−６８３）。同様の結果はまた、ブタにおいて（「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３５９巻、ｐ．１４３−１５０、及び「ディ・アナルズ・オブ・ソラキック・サージェリー（Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．）」、２００２年、第７３巻、ｐ．５７５−５８１）及びイヌにおいても（「ショック（Ｓｈｏｃｋ）」、２００４年、第２１巻、ｐ．４２６−３２）報告されている。
【００１３】
ＰＡＲＰ阻害剤は、いくつかの血管疾患、敗血症性ショック、虚血性損傷、及び神経毒性を治療するために有用であると示されてきた（「バイオキミカ・エ・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ）」、１９８９年、第１０１４巻、ｐ．１−７、及び「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）」、１９９７年、第１００巻、ｐ．７２３−７３５）。後にＰＡＲＰにより認識される、ＤＮＡの鎖損傷をもたらす酸素ラジカルＤＮＡ損傷は、ＰＡＲＰ阻害剤研究により示されたように、かかる疾病状態の主要な寄与因子である（「ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・リサーチ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）」、１９９４年、第３９巻、ｐ．３８−４６、及び「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、１９９６年、第９３巻、ｐ．４６８８−４６９２）。ＰＡＲＰはまた、出血性ショックの病因において重要な役割を果たすことも示されてきた（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、２０００年、第９７巻、ｐ．１０２０３−１０２０８）。
【００１４】
ＰＡＲＰ阻害剤は、炎症性疾患の治療のために有用であると示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．７２−８２及び８３−９２参照）。
【００１５】
哺乳類細胞の効率的なレトロウイルス感染が、ＰＡＲＰ活性の阻害により阻止されることもまた示されてきた。組換えレトロウイスルベクター感染のかかる阻害は、種々の異なる細胞型において起こることが示されてきた（「ジャーナル・オブ・ビロロジー（Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）」、１９９６年、第７０巻、第６号、ｐ．３９９２−４０００）。ＰＡＲＰの阻害剤は、それ故、抗ウイルス療法における、及び癌治療における使用のために開発されてきた（ＷＯ９１／１８５９１）。
【００１６】
インビトロ及びインビボの実験は、ＰＡＲＰ阻害剤がＩ型糖尿病及び糖尿病合併症のような自己免疫疾患の、治療又は予防のために使用可能であることを示してきた（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．６０−７１）。
【００１７】
ＰＡＲＰ阻害は、ヒト線維芽細胞において加齢特性の開始を遅延すると推測されてきた（「バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．）」、１９９４年、第２０１巻、第２号、ｐ．６６５−６７２、及び「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．９３−９９）。このことは、ＰＡＲＰがテロメア機能の制御において果たしている役割に関係づけられてよい（「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎ．）」、１９９９年、第２３巻、第１号、ｐ．７６−８０）。
【００１８】
今日までのＰＡＲＰ阻害剤の大多数は、酵素のニコチンアミド結合ドメインと相互作用し、そしてＮＡＤ＋に対する競合阻害剤として挙動する（「エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・パテンツ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ）」、２００４年、第１４巻、ｐ．１５３１−１５５１）。ニコチンアミドの構造類似体、例えばベンズアミド及び誘導体は、なかんずく、ＰＡＲＰ阻害剤として研究されるべき第１の化合物であった。しかしながら、これらの分子は弱い阻害活性を有し、かつＰＡＲＰ阻害に無関係な他の効果をもつ。したがって、ＰＡＲＰ酵素の強力な阻害剤を提供する必要がある。
【００１９】
構造的に関連したＰＡＲＰ阻害剤は、既に開示されている。ＷＯ１９９９／５９９７３は、５員のヘテロ芳香環に縮合したアミド置換ベンゼン環を開示しており；ＷＯ２００１／８５６８７は、アミド置換インドールを開示しており；ＷＯ１９９７／０４７７１、ＷＯ２０００／２６１９２、ＷＯ２０００／３２５７９、ＷＯ２０００／６４８７８、ＷＯ２０００／６８２０６、ＷＯ２００１／２１６１５、ＷＯ２００２／０６８４０７、ＷＯ２００３／１０６４３０、及びＷＯ２００４／０９６７９３は、アミド置換ベンゾイミダゾールを開示しており；ＷＯ２０００／２９３８４は、アミド置換ベンゾイミダゾール及びインドールを開示しており；そしてＥＰ ０８７９８２０は、アミド置換ベンゾオキサゾールを開示している。構造的に関連したインダゾールカルボキサミドもまた、ＷＯ２００７／１１３５９６及びＷＯ０７／１１３５９６において開示されている。
【００２０】
驚くべきことに、今、本発明のアミド置換インダゾールが、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性の特に高レベルの阻害を示すことが発見された。したがって、本発明の化合物は、ＰＡＲＰ−１及び／又はＰＡＲＰ−２の阻害剤として特に有用である。それらはまた、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２欠損細胞系では特に良好なレベルの細胞活性を示しており、良好な抗増殖作用を実証している。
【発明の概要】
【００２１】
本発明は、式Ｉ：
【００２２】
【化１】
【００２３】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
の化合物の、薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
本発明の特定の化合物は、
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウム４−メチルベンゼンスルホナート；
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムスルファート；
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムベンゼンスルファート；
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムフマラート；
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムスクシナート；
及び、その立体異性体及び互変異性体である。
【００２５】
本発明の特定の化合物は、
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウム４−メチルベンゼンスルホナート；
又はその立体異性体若しくは互変異性体である。
【００２６】
本発明の特定の化合物は、
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムスルファート；
又はその立体異性体若しくは互変異性体である。
【００２７】
本発明の特定の化合物は、
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムベンゼンスルファート；
又はその立体異性体若しくは互変異性体である。
【００２８】
本発明の特定の化合物は、
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムフマラート；
又はその立体異性体若しくは互変異性体である。
【００２９】
本発明の特定の化合物は、
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムスクシナート；
又はその立体異性体若しくは互変異性体である。
【００３０】
本発明はまた、その範囲内に、当該化合物のＮ−オキシドも包含する。一般に、かかるＮ−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上に形成されてよい。Ｎ−オキシドは、通常の手段、例えば、当該化合物を湿潤アルミナの存在下でオキソンと反応させること、によって形成してもよい。
【００３１】
本発明は、その範囲内に、当該化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、当該化合物の機能性の誘導体であって、所望の化合物へ、インビボで容易に変換し得るものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための通常法は、例えば、バンドガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグのデザイン）」、エルゼビア、１９８５年、に記載されている。
【００３２】
プロドラッグは、生物活性物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体でよく、これは、活性薬物を放出するために体内でのトランスフォーメーションを要するものであり、かつ親の薬剤分子に対し改善された送達特性を有するものである。インビボのトランスフォーメーションは、例えば、ある代謝プロセス、例えば、カルボキシエステル、リン酸エステル、又は硫酸エステルの化学的又は酵素的加水分解か、或いは感受性の官能基の還元又は酸化の結果としてであってもよい。
【００３３】
本発明は、その範囲内に、当該化合物の溶媒和物、例えば水和物を包含する。
【００３４】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してよく（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）著、「Ｓｔｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、ジョン・ウィリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０に記載のように）、かつ、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じ、全ての可能な異性体、及びそれらの混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に含まれる。加えて、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって包含されることが意図されている。
【００３５】
当該化合物は、種々の異性体型で存在してよく、その全てが本発明により包含される。
【００３６】
該化合物は、多数の異なる多形型で存在してもよい。
【００３７】
本発明の化合物の遊離塩基は、アミン及び／又はＮ含有ヘテロ環基のＮ原子においてプロトン化して、塩を形成することができる。用語「遊離塩基」は、非塩型のアミン化合物を指す。記載された具体的な塩化合物の遊離型は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離されてよい。例えば、遊離型は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離型は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、他の点において、酸及び塩基塩はその各々の遊離型と薬学的に同等である。
【００３８】
薬学的に許容される塩は、塩基性の基を含有する式Ｉの化合物から、通常の化学的方法により合成可能である。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、又は過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。
【００３９】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物から、無機、有機酸、又は高分子酸と反応させることにより調製することができる。例えば、通常の非毒性塩は、トルエンスルホン酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、又はコハク酸のような酸、特にトルエンスルホン酸から誘導されるものを包含する。
【００４０】
好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、１当量の式（Ｉ）の化合物と、１、２、又は３当量の酸とを含有する。１つの実施態様においては、本発明の薬学的に許容される塩は、２当量の式（Ｉ）の化合物と１当量の酸とを含有する。
【００４１】
用語トルエンスルホン酸は、４−メチルベンゼンスルホン酸と区別なく使用してもよく、またトルエンスルホナートは、トシラート塩とも呼んでよい。
【００４２】
上記記載の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、医薬用塩類（‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ’）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【００４３】
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基が、アニオン性であってよく、かつ、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されるかもしれないことから、本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることもまた注目されよう。
【００４４】
本発明化合物は、療法により、ヒト又は動物の身体の治療法において使用することができる。
【００４５】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防において使用するための化合物を提供する（例えば、「ネイチャー・レビュー・ドラッグ・ディスカバリー（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）」、２００５年、第４巻、ｐ．４２１−４４０参照）。
【００４６】
したがって本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００４７】
本発明はまた、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００４８】
本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、ＷＯ２００５／０８２３６８に特定された疾患の治療のために有用である。
【００４９】
本発明化合物は、臓器移植拒絶から結果として生じる症状を含む炎症性疾患、例えば；関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症、骨吸収増大に関連した骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクーロン病；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、及び眼内炎を含む、眼の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；結核；らい病；尿毒症性合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤ関連神経変性疾患、及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳髄膜炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、及びウイルス性又は自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患；制限されることなく、免疫複合体型血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む、糖尿病合併症；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、及びアテローム性動脈硬化症；並びに、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄の外傷、及び多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）（多臓器不全（ＭＯＦ））を含む、有意な炎症性成分を有し得る種々の他の疾患、を含めた炎症性疾患の治療のために有用である。炎症性疾患はまた、グラム陽性又はグラム陰性性ショック、出血性又はアナフィラキシー性ショック、又は前炎症性サイトカインに対する応答において癌化学療法により誘導されるショック、例えば前炎症性サイトカインに関連したショック、により例示される身体の全身性炎症であってもよい。かかるショックは、例えば癌の治療として投与される化学治療剤によって誘導され得る。
【００５０】
したがって、本発明は、炎症性疾患の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００５１】
本発明はまた、炎症性疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００５２】
本発明の化合物はまた、自然に発生する事象から、及び外科手術手順の間に生ずる、再灌流損傷、例えば、腸の再灌流損傷；心筋の再灌流損傷；心肺バイパス手術、大動脈瘤修復手術、頸動脈血管内膜切除術、又は出血性ショックから結果として生じる再灌流損傷；及び、心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸、及び角膜のような臓器の移植から結果として生じる再酸素化損傷、の治療又は予防においても有用であってよい。
【００５３】
したがって、本発明は、再灌流損傷の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００５４】
本発明はまた、再灌流損傷の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００５５】
本発明の化合物はまた、臓器移植に由来するもの、例えば安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝虚血、腸間膜虚血、腸虚血、重篤な四肢虚血、慢性の重篤な四肢虚血、脳虚血、急性心虚血、虚血性腎疾患、虚血性肝疾患、虚血性網膜疾患、敗血症性ショック、及び中枢神経系の虚血性疾患、例えば卒中又は脳虚血を含む、虚血症状の治療又は予防においても有用であってよい。
【００５６】
したがって、本発明は、虚血性症状の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００５７】
本発明はまた、虚血性症状の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００５８】
本発明は、卒中の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００５９】
本発明はまた、卒中の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００６０】
本発明化合物はまた、慢性又は急性の腎不全の治療又は予防のためにも有用であってよい。
【００６１】
したがって、本発明は、腎不全の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００６２】
本発明はまた、腎不全の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００６３】
本発明化合物はまた、心臓血管疾患以外の血管疾患、例えば、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病及び現象、先端チアノーゼ、先端紅痛症、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈ろう、リンパ浮腫、及び脂肪性浮腫の、治療又は予防のために有用であってよい。
【００６４】
したがって、本発明は、心臓血管疾患以外の血管疾患の治療又は予防用医薬品の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００６５】
本発明はまた、心臓血管疾患以外の血管疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００６６】
本発明化合物はまた、心臓血管疾患、例えば、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、循環ショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、及び心不整脈、例えば心房細動、上室性頻拍、心房粗動、及び発作性心房頻拍の、治療又は予防のために有用であってよい。
【００６７】
したがって、本発明は、心臓血管疾患の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００６８】
本発明はまた、心臓血管疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００６９】
本発明化合物はまた、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠糖尿病、自己免疫性糖尿病、インスリン異常症、膵臓疾患による糖尿病、他の内分泌疾患に関連した糖尿病（例えばクッシング症候群、先端巨大症、褐色細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症、又はソマトスタチノーマ）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、リパトロフィック（脂肪栄養性）糖尿病、及び３−細胞毒素に誘導される糖尿病を含む、糖尿病の、治療又は予防のために有用であってよい。本発明化合物はまた、糖尿病合併症、例えば糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症、（例えば、ミクロアルブミン尿症及び進行性糖尿病性腎症）、多発性神経炎、脚の壊疽、アテローム硬化症性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、単神経障害、自律神経障害、脚潰瘍、関節問題、及び、皮膚又は粘膜合併症（例えば、感染症、シンスポット（脛斑点）、カンジダ感染症、又は糖尿病性リポイド類壊死症）、高脂血症、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠動脈疾患、網膜症、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単神経障害、自律神経障害、脚潰瘍、関節問題、真菌感染症、細菌感染症、及び心筋症、の治療又は予防のために有用であってよい。
【００７０】
したがって、本発明は、糖尿病の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００７１】
本発明はまた、糖尿病の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００７２】
本発明化合物はまた、固形腫瘍、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽頭癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、性上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫；血液−骨癌、例えば、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病（「ＡＭＬ」）、急性前骨髄芽球性白血病（「ＡＰＬ」）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単芽球性白血病、急性非骨髄単球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）、ヘアリーセル白血病、及び多発性骨髄腫；急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、骨髄球性白血病；リンパ腫、例えばホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストローム型マクログロブリン血症、重鎖病、及び真性赤血球増加症；ＣＮＳ及び脳癌、例えば、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多型性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、前庭神経鞘腫、腺腫、転移性脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、及び髄芽細胞腫を含む、癌の治療又は予防のために有用であってよい。
【００７３】
したがって、本発明は、癌の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００７４】
本発明はまた、癌の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００７５】
本発明化合物はまた、相同組換え（ＨＲ）依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の治療のために使用してもよい（ＷＯ２００６／０２１８０１参照）。
【００７６】
ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路は、連続したＤＮＡヘリックスを改修するための相同的メカニズムにより、ＤＮＡ中の二重鎖切断（ＤＳＢ）を修復する（「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．）」、２００１年、第２７巻、第３号、ｐ．２４７−２５４）。ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分は、制限されることなく、ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−１（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５O（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ１Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳ１（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ−２）、ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＸＲＣＣ３、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＭ、ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１、及びＲＡＤ９を包含する。ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路に包含される他のタンパク質は、ＥＭＳＹのような調節因子（「セル（Ｃｅｌｌ）」、２００３年、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５）を包含する。
【００７７】
ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路を欠失する癌は、正常細胞に比較して低減又は消失した、当該経路を介するＤＮＡ ＤＳＢ修復能を有している、１つ以上の癌細胞を含んでなるか又は１つ以上の癌細胞からなってもよく、すなわち、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の活性は、１つ以上の癌細胞において、低減又は消失してもよい。
【００７８】
ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の１つ以上の成分の活性は、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路を欠失する癌を有する個体の１つ以上の癌細胞において、消失してもよい。ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分は、当該技術分野において充分に明らかにされており（例えば、「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、２００１年、第２９１巻、ｐ．１２８４−１２８９参照）、上記にリストされた成分を包含する。
【００７９】
本発明は、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００８０】
本発明はまた、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００８１】
１つの実施態様においては、癌細胞は、ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−１（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５O（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ１Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳ１（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ−２）、ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＸＲＣＣ３、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＭ，ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１、及びＲＡＤ９から選択される１つ以上の表現型の、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する。
【００８２】
別の実施態様においては、癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２欠失性の表現型を有する。この表現型をもつ癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２を欠失してよく、すなわち、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２の発現及び／又は活性は、例えば、エンコーディング核酸における突然変異又は多型によるか、又は、調節因子、例えばＢＲＣＡ２調節因子をコードしているＥＭＳＹ遺伝子における増幅、突然変異、又は多型により、当該癌細胞において低減又は消失してもよい（「Ｃｅｌｌ」、２００３年、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５）。
【００８３】
ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２は、周知の腫瘍サプレッサーであり、その野生型アレル（対立遺伝子）は、異型接合キャリアの腫瘍においてしばしば喪失される（「オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）」、２００２年、第２１巻、第５８号、ｐ．８９８１−９３；「トレンズ・イン・モレキュラー・メディスン（Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．）」、２００２年、第８巻、第１２号、ｐ．５７１−６）。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２突然変異と、乳癌との関連は、充分に明らかにされてきた（「Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」、２００２年、第２１巻、付録３、ｐ．９−１２）。ＢＲＣＡ−２結合因子をコードしているＥＭＳＹ遺伝子の増幅もまた、乳癌及び卵巣癌に関連することが知られている。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２における突然変異の保因者もまた、卵巣、前立腺、及び膵臓の癌のリスクが高い。ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２における変異の検出は、当該技術分野において周知であり、例えば、ＥＰ６９９ ７５４、ＥＰ７０５ ９０３、「ジェネティック・テスティング（Ｇｅｎｅｔ Ｔｅｓｔ）」、１９９２年、第１巻、ｐ．７５−８３；「キャンサー・トリートメント・アンド・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｓ）」、２００２年、第１０７巻、ｐ．２９−５９；「ネオプラズマ（Ｎｅｏｐｌａｓｍ）」、２００３年、第５０巻、第４号、ｐ．２４６−５０；「チェスカ・ガイネコロジー（Ｃｅｓｋａ Ｇｙｎｅｋｏｌ）」、２００３年、第６８巻、第１号、ｐ．１１−１６）に記載されている。ＢＲＣＡ−２結合因子ＥＭＳＹの増幅の検出は、「Ｃｅｌｌ」、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５に記載されている。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍を特異的に殺すのに有用であると示されてきた（「Ｎａｔｕｒｅ」、２００５年、第４３４巻、ｐ．９１３−９１６、及び９１７−９２０）。
【００８４】
したがって、本発明は、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００８５】
本発明はまた、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００８６】
１つの実施態様においては、本ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−２欠失性細胞の除去のための予防療法において使用可能である（「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．）」、２００５年、第６５巻、ｐ．１０１４５参照）。
【００８７】
本発明化合物は、ポリグルタミン伸長関連神経変性、ハンチントン病、ケネディー病、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体委縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド・ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連疾患、及び多発性硬化症（ＭＳ）を含む、神経変性疾患の治療又は予防のために有用であってよい。
【００８８】
したがって、本発明は、神経変性疾患の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００８９】
本発明はまた、神経変性疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００９０】
本発明化合物はまた、レトロウイルス感染症（ＵＳ ５６５２２６０）、網膜損傷（「カレント・アイ・リサーチ（Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．）」、２００４年、第２９巻、ｐ．４０３）、皮膚老化、及びＵＶ誘導性皮膚損傷（ＵＳ５５８９４８３及び「バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」、２００２年、第６３巻、ｐ．９２１）のために有用であってよい。
【００９１】
本発明化合物は、早期老化の治療又は予防、及び、年齢関連性の細胞機能障害開始の延期のために有用である（「ファーマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、２００５年、第５２巻、ｐ．９３−９９）。
【００９２】
本発明化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに対し、単独で、又は医薬組成物において、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、潤滑剤と組合せて、標準的薬学のプラクティスに従って投与してもよい。
【００９３】
本発明化合物は、制限されることなく、経口（例えば、消化により）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼、口腔、及び舌下を含む）；肺（例としては、例えばエアロゾルを使用して、例えば口又は鼻からの、吸入又は通気療法により）；直腸；膣；非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射により）；及び、デポー剤の移植（例えば、皮下又は筋肉内）によるものを含め、全身／末梢であろうと、所望の活性の部位においてであろうと、任意の便利な投与経路により、患者へ投与してもよい。
【００９４】
患者は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳類、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ類（例えば、マウス）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、ウマ）、霊長類、シミアン（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであってよい。
【００９５】
本発明はまた、１つ以上の本発明化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物も提供する。活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、或いはシロップ又はエリキシルのような、経口使用に適した形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製してもよく、かかる組成物は、医薬的に適切で口当たりの良い製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例としては、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートしなくてもよく、或いはそれらを、周知の技術によりコートして、薬物の不快な味をマスクするか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、例えばヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースのような、水溶性の味覚マスキング剤、又は、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートのような、時間遅延物質を使用してもよい。
【００９６】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして供してもよい。
【００９７】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームも含有してよい。
【００９８】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油か、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示したような甘味剤、及び着香剤を添加して、口当たりの良い経口用製剤を提供するようにしてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファー−トコフェロールの添加により調製してもよい。
【００９９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【０１００】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１０１】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１０２】
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【０１０３】
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでよい。例えば、活性成分を、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。この油性溶液を、次に、水とグリセロールとの混合物中へ投入し、マイクロエマルジョンを生成するべく加工する。
【０１０４】
注射用の溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投入してもよい。別法として、該溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、投与することが有利であってもよい。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１０５】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法により、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【０１０６】
本発明化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬物を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製し得る。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【０１０７】
局所使用には、本化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
【０１０８】
本発明化合物は、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用により鼻腔内型で、又は、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて経皮経路により、投与することができる。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通し、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、基剤、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いた、坐剤として送達してもよい。
【０１０９】
本発明による化合物が患者へ投与される場合、選択される用量レベルは、制限されることなく、特定の化合物の活性、個々の症状の重さ、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療継続時間、併用して使用する他の薬物、化合物、及び／又は物質、及び、患者の年齢、性別、体重、症状、全身の健康、及び以前の病歴を含む、多様な因子に依存するであろう。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師の自由裁量にあるが、一般に、用量は、実質的に危険又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を、活性部位において達成するためのものであろう。
【０１１０】
インビボの投与は、１つの用量で、連続的に、又は断続的に（例えば、適当な間隔での分割用量で）治療のコース全体を通して達成することができる。最も有効な投与手段及び用量を決定するための方法は、当該技術分野において周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療されている標的細胞、及び治療されている患者によって異なるであろう。治療する医師によって選択される用量レベル及びパターンを用いて、単回又は複数回の投与を行うことができる。
【０１１１】
一般に、活性化合物の適当な用量は、１日当たり患者の体重１キログラムあたり、約１００μｇないし約２５０ｍｇの範囲内にある。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどの場合、投与する量は、親化合物を基準に計算され、それ故、使用するべき正確な重量は、比例して増やされる。
【０１１２】
本化合物はまた、抗癌剤又は化学療法剤との組合せにおいても有用である。
【０１１３】
本発明化合物は、癌治療用の化学増感剤及び放射線増感剤としても有用であってよい。それらは、癌の治療を事前に受けてきたか、又は現在受けている哺乳類の治療に有用である。かかる事前の治療は、事前の化学療法、放射線療法、外科手術、又は免疫療法、例えば癌ワクチンを包含する。
【０１１４】
したがって、本発明は、同時の、別々の、又は連続した投与のための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩と抗癌剤との組合せを提供する。
【０１１５】
本発明はまた、同時の、別々の、又は連続した投与のための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、放射線療法、及び別の化学療法剤との組合せを提供する。
【０１１６】
本発明はまた、癌療法における補助剤としての使用のため、或いは、電離放射線又は化学療法剤との組合せにより腫瘍細胞を活性化するための、医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１７】
本発明はまた、癌療法における補助剤としての使用のため、又は、電離放射線又は他の化学療法剤との組合せにより腫瘍細胞を活性化するための、医薬の製造のための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の使用を提供する。当該化合物は、電離放射線又は他の化学療法剤と組合せて使用してもよい。
【０１１８】
本発明はまた、化学療法又は放射線療法の方法であって、有効量の式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物を、電離放射線又は化学療法剤と組合せて、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる方法も提供する。本化合物は、電離放射線又は他の化学療法剤と組合せて投与されてもよい。
【０１１９】
併用療法では、本発明化合物は、それを必要とする患者への、他の抗癌剤の投与の前（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）か、同時か、又は後（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に、投与することができる。種々の実施態様において、本化合物及び他の抗癌剤は、１分間離して、１０分間離して、３０分間離して、１時間未満離して、１時間ないし２時間離して、２時間ないし３時間離して、３時間ないし４時間離して、４時間ないし５時間離して、５時間ないし６時間離して、６時間ないし７時間離して、７時間ないし８時間離して、８時間ないし９時間離して、９時間ないし１０時間離して、１０時間ないし１１時間離して、１１時間ないし１２時間離して、２４時間以上離さず、又は、４８時間以上離さずに投与する。
【０１２０】
本発明化合物、及び他の抗癌剤は、相加的に、又は相乗的に作用し得る。本発明化合物と他の抗癌剤との相乗的組合せにより、これらの薬剤の一方又は双方の、より低い用量の使用、及び／又は、本化合物及び他の抗癌剤の一方又は双方の、より低い頻度の投与が可能となり、及び／又は、該薬剤をより低い頻度で投与することで、癌の治療において、薬剤の効果を低減することなく、患者への薬剤投与に付随するいかなる毒性も低減することができる。さらに、相乗効果は、これらの薬剤の改善した効果を癌治療において生ぜしめ、及び／又は、いずれかの薬剤の単独使用に付随するいかなる有害作用又は望ましくない副作用も低減するであろう。
【０１２１】
本発明化合物との併用使用のための、癌の薬剤又は化学療法剤の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）共編による、「Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、制限されることなく以下を包含する：ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管形成阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本化合物は、放射線療法と同時投与した場合、特に有用である。
【０１２２】
「ＨＤＡＣ阻害剤」の例は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５，ＦＫ２２８、バルプロ酸、酪酸、及びＣＩ−９９４を包含する。
【０１２３】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのエストロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例は、制限されることなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０１２４】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのアンドロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセテートを包含する。
【０１２５】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０１２６】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害若しくは妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、及びユビキチンリガーゼ阻害剤を包含する。
【０１２７】
細胞傷害剤の例は、制限なされることなく、シクロホスファミド、クロランブシル カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、トレオスルファン、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、アロプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、メタンスルホン酸メチル、プロカルバジン、ダカルバジン、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）を包含する。更なる例は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９及びアリアド（Ａｒｉａｄ）ＡＰ２３５７３）を包含する。更なる例は、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）を包含する。
【０１２８】
１つの実施態様においては、本発明化合物はアルキル化剤と組合せて使用可能である。
【０１２９】
アルキル化剤の例は、制限されることなく、ナイトロジェンマスタード：シクロホスファミド、イフォスファミド、トロホスファミド、及びクロランブシル；ニトロソ尿素：カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）；アルキルスルホナート：ブスルファン及びトレオスルファン；トリアゼン：ダカルバジン、プロカルバジン、及びテモゾロミド；白金含有錯体：シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン、及びオキサリプラチンを包含する。
【０１３０】
１つの実施態様においては、アルキル化剤は、ダカルバジンである。ダカルバジンは、約１５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、ダカルバジンは、約１５０ｍｇ／ｍ２ないし約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、患者に静脈内投与される。
【０１３１】
１つの実施態様においては、アルキル化剤は、プロカルバジンである。プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、患者に静脈内投与される。
【０１３２】
１つの実施態様においては、アルキル化剤は、テモゾロアミドである。テモゾロアミドは、約１５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、テモゾロミドは、約１５０ｍｇ／ｍ２ないし約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、動物に経口投与される。
【０１３３】
抗有糸分裂剤の例は、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン、及びトリチルシステインを包含する。
【０１３４】
低酸素活性化化合物の例は、チラパザミンである。
【０１３５】
プロテオソーム阻害剤の例は、制限されることなく、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン、及びペプチドアルデヒド、例えばＭＧ１３２、ＭＧ１１５、及びＰＳＩを包含する。
【０１３６】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。
【０１３７】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、エキサテカン、ジマテカン（ｇｉｍｅｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン、シリル−カンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、マイトマイシンＣ、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナ；非カンプトテシントポイソメラーゼ−１阻害剤、例えばインドロカルバゾール；及びデュアルトポイソメラーゼ−Ｉ及びＩＩ阻害剤、例えばベンゾフェナジン、ＸＲ ２０ １１５７６１ＭＬＮ５７６、及びベンゾピリドインドールである。
【０１３８】
１つの実施態様においては、トポイソメラーゼ阻害剤は、イリノテカンである。イリノテカンは、約５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、イリノテカンは、患者に対し、１−５日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり静脈内へ、次いで２８−３２日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり再び静脈内へ、次に、５５−５９日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり再度静脈内へ投与される。
【０１３９】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０２／０５６８８０、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ２００４／０３９７７４、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ２００４／０８７０５０、ＷＯ２００４／０５８７００、ＷＯ２００４／０５８１４８、及びＷＯ２００４／０３７１７１、及び米国出願ＵＳ ２００４／１３２８３０、及びＵＳ ２００４／１３２７１９に記載されている。１つの実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、制限されることなく、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０１４０】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、制限されることなく、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。
【０１４１】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを包含する。
【０１４２】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合された、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベクサールを包含する。
【０１４３】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用してもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、制限されることなく、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用してもよい付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）著、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下薬）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で用いる場合、用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を生成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型を包含し、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１４４】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含めた、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の、任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指す。
【０１４５】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の刊行物及び特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０ ６１８ ２２１号、欧州特許公開第０ ６７５ １１２号、欧州特許公開第０ ６０４ １８１号、欧州特許公開第０ ６９６ ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
【０１４６】
「血管新生阻害剤」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例は、制限されることなく、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン及びイブプロフェンのような、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、並びに、セレコキシブ及びロフェコキシブのような、選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む）（「ＰＮＡＳ」、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（ＪＮＣＩ）」、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；「ディ・アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）」、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；「クリニカル・オルソペディックス（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．）」、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；「ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）」、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；「Ｃｅｌｌ」、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；「インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディズン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）」、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、（６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（「ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）」、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（「ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９９９年、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら著、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ００／４４７７７；及び、ＷＯ００／６１１８６参照）を包含する。
【０１４７】
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用してもよい他の治療剤は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（「クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）」、２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の例は、制限されることなく、ヘパリン（「トロンボーシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）」、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３）、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（「トロンボーシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．）」、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６、及び米国特許出願番号６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１４８】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、スタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に例示される。
【０１４９】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体と、これらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードとを阻害する薬剤を指す。かかる薬剤は、ＥＧＦＲの阻害剤（例えばゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えばトラツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤（例えばＷＯ０３／０５９９５１に開示されたもの）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（制限されることなく、Ａｋｔの阻害剤、例えば（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、及びＷＯ０２／０８３１３８に開示されたものを包含する）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９及びアリアド（Ａｒｉａｄ）ＡＰ２３５７３）を包含する。かかる薬剤は、低分子阻害剤化合物及び、抗体アンタゴニストを包含する。
【０１５０】
「アポトーシス誘導剤」は、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤を包含する。
【０１５１】
１つの実施態様においては、本発明化合物は、テモゾロミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン及びトポテカンから選択される、１剤以上の、特に１、２、又は３剤との併用において、癌を治療するために有用である。
【０１５２】
本発明化合物はまた、以下の治療剤の任意の１つ以上との併用において、癌を治療するために有用である：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・タブレット（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒｎｅｓｐ）（登録商標））；リポソーム化ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デニロイキン・ディフィトックス（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシウレア（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ）（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｙｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモスチン（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サルグラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１ トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；ボリノスタット（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ）（登録商標））；ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））；ニロチニブ（タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））、及びダサチニブ（スプリセル（Ｓｐｒｙｃｅｌ）（登録商標））。
【０１５３】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、制限されることなく、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て、参考として本明細書に含まれる。
【０１５４】
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は、その薬学的に許容される塩である。
【０１５５】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、それ故本発明において有用である化合物は、制限されることなく、パレコキシブ、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【０１５６】
血管形成阻害剤の他の例は、制限されることなく、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０１５７】
前記に使用されたように、「インテグリン阻害剤」は、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；生理的リガンドの、αｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；生理的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。当該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。当該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０１５８】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０１５９】
１つの実施態様においては、本発明化合物は、選択的Ｎ３−アデニンメチル化剤、例えばＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（Ｍｅ−Ｌｅｘ）により誘導される壊死の出現を、治療又は予防するために有用である。
【０１６０】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、特定の悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現、及びその血管新生における関与は、文献に報告されている（「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；「インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）」、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが開示されている；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて、網膜血管新生の発生を阻害する（「Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ」、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、制限されることなく、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）を包含する。
【０１６１】
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための、抗ウイルス剤（例えば、ガンシクロビルを含むヌクレオシド類似体）と組合せた本明細書に示された化合物の使用である。ＷＯ９８／０４２９０参照。
【０１６２】
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための、遺伝子療法と組合せた本開示化合物の使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら（「アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．）」、１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（癌医療）」、第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法を用いて、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。かかる遺伝子の例は、制限されることなく、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）」、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０１６３】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、トランスポータ−タンパク質の高レベルの発現に関与しているＭＤＲ、の阻害剤と併用して投与してもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、ベラパミル、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０１６４】
本発明化合物を、抗嘔吐剤と一緒に使用して、本発明化合物の、単独での、又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない、急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療してもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物を、他の抗嘔吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用しもよい。１つの実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防のためのアジュバントとして投与される。
【０１６５】
本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ ０ ３６０ ３９０、０ ３９４ ９８９、０ ４２８ ４３４、０ ４２９ ３６６、０ ４３０ ７７１、０ ４３６ ３３４、０ ４４３ １３２、０ ４８２ ５３９、０ ４９８ ０６９、０ ４９９ ３１３、０ ５１２ ９０１、０ ５１２ ９０２、０ ５１４ ２７３、０ ５１４ ２７４、０ ５１４ ２７５、０ ５１４ ２７６、０ ５１５ ６８１、０ ５１７ ５８９、０ ５２０ ５５５、０ ５２２ ８０８、０ ５２８ ４９５、０ ５３２ ４５６、０ ５３３ ２８０、０ ５３６ ８１７、０ ５４５ ４７８、０ ５５８ １５６、０ ５７７ ３９４、０ ５８５ ９１３、０ ５９０ ５１２、０ ５９９ ５３８、０ ６１０ ７９３、０ ６３４ ４０２、０ ６８６ ６２９、０ ６９３ ４８９、０ ６９４ ５３５、０ ６９９ ６５５、０ ６９９ ６７４、０ ７０７ ００６、０ ７０８ １０１、０ ７０９ ３７５、０ ７０９ ３７６、０ ７１４ ８９１、０ ７２３ ９５９、０ ７３３ ６３２、及び０ ７７６ ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２ ２６６ ５２９、２ ２６８ ９３１、２ ２６９ １７０、２ ２６９ ５９０、２ ２７１ ７７４、２ ２９２ １４４、２ ２９３ １６８、２ ２９３ １６９、及び２ ３０２ ６８９に充分に記載されている。かかる化合物の調製は、参考として本明細書に含まれる、上記特許及び刊行物において充分に記載されている。
【０１６６】
１つの実施態様においては、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０１６７】
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる貧血症治療剤は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０１６８】
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０１６９】
本発明化合物はまた、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）といった、免疫強化薬とともに投与してもよい。
【０１７０】
本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防のために有用であってよい。ビホスホネートの例は、制限されることなく：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、その薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及び混合物を包含する。
【０１７１】
したがって、本発明の範囲は、本願にクレームされた化合物の、電離放射線との併用、及び／又は、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導薬、及びビスホスホネートから選択される、第２の化合物との併用における使用を包含する。
【０１７２】
本発明化合物に関し、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグを、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて供する場合、「投与」及びその変形は、各々、該化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤との、同時の、及び連続した投入を包含することが理解される。
【０１７３】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１７４】
用語「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、組織、系、動物、又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【０１７５】
用語「治療」は、病的症状に苦しんでいる哺乳類の治療を指し、かつ、癌性細胞を殺すことにより該症状を軽減する効果を指すが、また症状の進行の阻害の結果として生じる効果も指し、そして進行速度の減少、進行速度の停止、症状の改善、及び症状の回復を包含する。予防的措置としての治療（すなわち予防）もまた包含される。
【０１７６】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書において使用される場合、安全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題又は合併症なく患者（例えばヒト）の組織との接触使用に適し、妥当な便益／リスク比に相応する、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形に関する。各担体、賦形剤その他もまた、製剤の他の成分と適合性であるという意味で「許容される」べきである。
【０１７７】
用語「補助剤」は、化合物を、既知の治療手段と一緒に使用することに関連する。かかる手段は、種々の癌タイプの治療において使用されるような、細胞毒性の薬物体制及び／又は電離放射線を包含する。特に、活性化合物は、癌の治療において使用される、トポイソメラーゼクラスの毒素（例えば、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン）、殆どの既知のアルキル化剤（例えば、ＤＴＩＣ、テモゾラミド）、及び白金を主成分とする薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）を包含する、数多くの癌化学療法処置の作用を強化することが知られている。
【０１７８】
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の治療有効量を、放射線療法と組合せて、及び／又は、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導薬、及びビスホスホネートから選ばれる化合物、と組合せて投与することを含んでなる該方法である。
【０１７９】
本発明の、これらの及び他の観点は、本明細書に含まれている教示から明らかとなるであろう。
【０１８０】
化学の記載において、及び以下の実施例において使用される略号は：
【０１８１】
ＡｃＣｌ（塩化アセチル）；（ＢｚＯ）２（過酸化ベンゾイル）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｅｑ．（当量）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｍｏｌ．ｓｉｅｖｅｓ（モレキュラー・シーブ）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；ＭＷ（マイクロウェーブ）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＮＭＭＯ（Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｐｃｏｌ（カラム圧）；ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＲＨ（相対湿度）；ＲＴ（室温）；ｓａｔ．ａｑ．（飽和水溶液）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）である。ＩＳＴ ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＰＥカラムＳＣＸ（インターナショナル・ソルベント・テクノロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）固相抽出カラム陽イオン交換樹脂）；ＳＦＣ（超臨界液体クロマトグラフィー）；ＴＢＴＵ Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）；Ｔｃｏｌ（カラム温度）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；及びＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）。
【０１８２】
中間体及び出発物質の合成が記載されていない場合、これらの化合物は市販されているか、或いは、市販の化合物から、標準法によるか、又は、上記の合成、スキーム、及び本明細書の実施例を援用することにより作成し得る。
【０１８３】
本明細書に記載された任意の合成順序の間に、関与する任意の分子上の、感受性又は反応性の基を保護することが必要及び／又は望ましいことがある。このことは、通常の保護基、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）及びウーツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（有機合成における保護基）」、第３版、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年、及びコチェンスキー（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（保護基）」、ティーム（Ｔｈｉｅｍｅ）、１９９４年、に記載されたものによって達成してもよい。保護基は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて、後続の都合の良い工程において除去してもよい。例えば、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）又はベンジルカルボニル保護基が存在する場合、ＴＦＡ、ＤＣＭ、及び／又はＭｅＣＮのような溶媒を、ほぼ室温で添加することにより、それを除去してもよい。当該化合物はまた、水素雰囲気下で、メタノールのような溶媒中で、Ｐｄ／Ｃのような触媒で処理するといった、標準的な方法を用いて水素化してもよい。また、ＨＣｌ及び１，４−ジオキサンの存在下で、ＥｔＯＡｃをほぼ室温で添加して、Ｂｏｃ又はベンジルカルボニル保護基を除去してもよい。
【０１８４】
本発明化合物がキラル中心を有する場合、エナンチオマーを、例えば、ＳＦＣ、キラルＨＰＬＣ、又はキラル酸による分割の使用といった標準的な分離法により、ラセミ混合物から分離してもよい。分離は、式Ｉの化合物を作成するための任意の工程において行い得る。したがって、分離は、最終工程において行うことが可能であり、或いは別法として、中間体を分離し、そして次に、特定のエナンチオマーをその後の反応において利用して、所望の生成物を生成し得る。
【０１８５】
ＰＡＲＰ−１ ＳＰＡアッセイ
本明細書に記載された代表的な化合物を、このアッセイにおいて試験し、５μＭ未満、特に５０ｎＭ未満のＩＣ５０値をもつことを見出した。
【０１８６】
作業試薬
アッセイ緩衝液： １００ｍＭ トリスｐＨ８、４ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ スペルミン、２００ｍＭ ＫＣｌ、０．０４％ ノニデットＰ−４０。
酵素混合物： アッセイ緩衝液（１２．５ｕｌ）、１００ｍＭ ＤＴＴ（０．５ｕｌ）、ＰＡＲＰ−１（５ｎＭ、トレビゲン（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）４６６８−５００−０１）、Ｈ２Ｏ（３５ｕｌまで）。
ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）／ＤＮＡ混合物：［３Ｈ−ＮＡＤ］（２５０ｕＣｉ／ｍｌ、０．４ｕｌ、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）ＮＥＴ−４４３Ｈ）、ＮＡＤ（１．５ｍＭ、０．０５ｕｌ、シグマ（ＳＩＧＭＡ）Ｎ−１５１１）、ビオチニル化−ＮＡＤ（２５０ｕＭ、０．０３ｕｌ、トレビゲン ４６７０−５００−０１）、活性化仔ウシ胸腺（１ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｕｌ、アマシャム・バイオサイエンシズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ） ２７−４５７５）、Ｈ２Ｏ（１０ｕｌまで）。
展開混合物： ５００ｍＭ ＥＤＴＡ中に溶解された、ストレプトアビジンＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍｌ、アマシャム・バイオサイエンシズ ＲＰＮＱ０００７）。
【０１８７】
実験デザイン
反応は、９６穴マイクロプレート中で、最終体積５０ｕＬ／ウェルで行う。５ｕｌの
５％ＤＭＳＯ／化合物溶液を添加し、酵素混合物（３５ｕｌ）を添加し、ＮＡＤ／ＤＮＡ混合物（１０ｕＬ）の添加により反応を開始し、そして室温で２時間インキュベートする。展開混合物（２５ｕｌ）の添加により反応を停止し、そして室温で１５分間インキュベートする。パッカード・トップ・カウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴＯＰ ＣＯＵＮＴ）装置を用いて測定する。
【０１８８】
ＢＲＣＡ−１がサイレンシングしたヒーラ細胞における増殖アッセイ
略号：
ＩＭＤＭ（イスコブ（Ｉｓｃｏｖｅ）改変ダルベッコ培地）；ＲＰＭＩ（ロズウェル・パーク記念研究所培地（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｍｅｄｉａ）；ＭＯＩ（感染多重度）；ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）；ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）；ＦＣＳ（ウシ胎児血清）；及びＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）。
【０１８９】
本発明の化合物を、マッチドペアＢＲＣＡ１ｗｔ及びＢＲＣＡ−１（ｓｈＲＮＡ）ヒーラ細胞における、抗増殖アッセイにおいても試験した。このアッセイは、ＰＡＲＰ阻害剤が、ＢＲＣＡ欠損細胞の増殖阻害について選択性を示し得ることを示している。当該化合物は、ＢＲＣＡ１欠損細胞において５μＭ未満のＣＣ５０を示し、またＢＲＣＡプロフィシェント細胞に対し１０倍を超える選択性を示した。
【０１９０】
このアッセイは、酸化還元色素（レザズリン）を、蛍光性の最終産物（レゾフリン）へ変換する、生細胞の能力に基づいている。生成されたレゾフリンの量は、細胞数に正比例する。
【０１９１】
細胞系：
ヒーラｓｈＢＲＣＡ１−ＧＦＰ− これらは、ＢＲＣＡ−１に対するｓｈＲＮＡと、ＧＦＰ用の発現カセットとを含有するレンチウイルスにより、ＭＯＩ １００で形質導入されたヒーラ細胞である。ＢＲＣＡ−１のサイレンシングは、Ｔａｑｍａｎ分析により評価される通り８０％を超えており、該細胞は安定にＧＦＰを発現する。
【０１９２】
ヒーラＴＨＭ−ＧＦＰ− これらは、何らｓｈＲＮＡを発現しないコントロールベクターにより、ＭＯＩ １００で形質導入されたヒーラ細胞である。
【０１９３】
プロトコール
−９６穴ビュープレート・ブラックにおいて、ウェル当たり３００個の細胞を、９０μｌの培地中に播種＊：
− ３７℃、５％ＣＯ２において、４時間インキュベート
− １０ｕｌ／ウェルの、１０倍の化合物を添加（Ｈ２Ｏ中、５％ＤＭＳＯ）
− ３７℃、５％ＣＯ２において、１６８時間インキュベート
− 予め１倍のＰＢＳで１：１に希釈した、１０μｌのセルタイター・ブルー（Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ）溶液（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｇ８０８１）を添加
− この混合物を、３７℃、５％ＣＯ２において、４５分間インキュベート
− 暗中で、室温で１５分間インキュベート
− ｅｘ（励起波長）：５５０ｎｍ；ｅｍ（蛍光波長）：５９０ｎｍで、蛍光測定器においてプレートを読む
【０１９４】
＊培地： ＤＭＥＭ（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、４１９６６−０２９）、１０％ＦＣＳ（ギブコ、１０１０６−１６９）、０．１ｍｇ／ｍｌ ペニシリン−ストレプトマイシン（ギブコ、１５１４０−１１４）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（ギブコ、３０４２１９０）
【０１９５】
天然ＢＲＣＡ欠損細胞系における増殖アッセイ
本発明化合物はまた、５マイクロモル未満のＣＣ５０をもつ、天然のＢＲＣＡ−１（ＭＤＡ−ＭＢ−４３６）及びＢＲＣＡ−２（ＣＡＰＡＮ−１）欠損細胞系の増殖を阻害することが示された。
【０１９６】
増殖アッセイ
細胞を、９６穴プレートにおいて、ウェル当たり１００ｕｌの適当な培地中に＊、７００細胞／ウェルで播種する。
翌日、当該化合物の連続希釈物を、２００μｌ／ウェルの最終体積で添加する。
各希釈物を、三重にアッセイする。
６日後、セルタイター−ブルー・セル・バイアビリティ・アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ）を、製造業者（プロメガ）の指示に従って使用し、細胞生存度を評価する。プレートを、フュージョン・アルファ（Ｆｕｓｉｏｎ Ａｌｐｈａ）マイクロプレートリーダー（パッカード・バイオサイエンス（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））で読み取る。
【０１９７】
低増殖性の細胞系（すなわち、ＣＡＰＡＮ−１）では、当該化合物添加の１４日後に増殖をアッセイし、培地を７日ごとに１回交換する（ウェル当たり１７０μｌの培地を吸引し、そして当該化合物を含有する１７０μｌの新鮮な培地で置き換える）。
【０１９８】
＊培地：
ＭＤＡ−ＭＢ−４３６：ＲＰＭＩ（ギブコ）、１０％ＦＢＳ（５％ＣＯ２）
ＣＡＰＡＮ−１：ＩＭＤＭ（ギブコ）、２０％ＦＢＳ（５％ＣＯ２）
【０１９９】
腫瘍学インビボモデルにおいて試験された化合物は、有意なレベルの活性を示した。
【０２００】
調製実施例
実施例Ａ
２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（Ａ６）
工程１：メチル３−メチル−２−ニトロベンゾアート（Ａ１）
ＭｅＯＨ（０．４Ｍ）中の３−メチル−２−ニトロ安息香酸（１．０当量）の懸濁液に、０℃で、ＡｃＣｌ（３．０当量）を滴下添加した。反応混合物を、還流下で２０時間攪拌した。溶媒を真空中で減量し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で数回洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、（Ａ１）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５３−７．４２（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ９ＮＯ４要求値：１９５，実測値：２１８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２０１】
工程２：メチル３−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゾアート（Ａ２）
（Ａ１）（１．０当量）、（ＢｚＯ）２（０．０６当量）、及びＮＢＳ（１．１８当量）の、ＣＣｌ４中（０．２Ｍ、Ａ１について）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、減圧下で濃縮し、そしてＳｉＯ２にドライローディングした。残渣を、ＳｉＯ２上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０：９０ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて精製し、所望の（Ａ２）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ８ＢｒＮＯ４要求値：２７３：２７５，実測値：２４２：２４４（Ｍ−ＭｅＯ）＋，２２７：２２９（Ｍ−ＮＯ２）＋．
【０２０２】
工程３：メチル３−ホルミル−２−ニトロベンゾアート（Ａ３）
ＭｅＣＮ（０．２Ｍ）中の、（Ａ２）（１．０当量）及び４Åモレキュラーシーブの混合物に、室温で、ＮＭＭＯ（２．０当量）を添加し、そして反応混合物をＮ２雰囲気下で１．５時間攪拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、そして濾液をＨ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、（Ａ３）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ９．９６（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ７ＮＯ５要求値：２０９，実測値：２０８（Ｍ−Ｈ）−．
【０２０３】
工程４：メチル２−ニトロ−３−［（フェニルイミノ）メチル］ベンゾアート（Ａ４）
ＥｔＯＨ（０．２Ｍ）中の、（Ａ３）（１．０当量）及びアニリン（１．０５当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、ＴＬＣが反応の完了を示すまで（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）、２時間にわたり還流下で攪拌した。溶媒を蒸発させて、（Ａ４）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ）．
【０２０４】
工程５：メチル２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（Ａ５）
無水ＤＭＦ（０．３Ｍ）中の、（Ａ４）（１．０当量）及びＮａＮ３（１．０５当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で９０℃で一晩攪拌した。粗生成物を真空中で減量し、そして残渣を、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０：９０から４０：６０までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を用いて精製し、所望の（Ａ５）を褐色の油として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．５０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９６−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２要求値：２５２，実測値：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０５】
工程６：２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（Ａ６）
封管内で、エステル（Ａ５）を、ＴＨＦ及び３２％ＮＨ３水溶液の混合物中で、７０℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で減量し、そしてその残渣を、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３０：７０から５０：５０までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を用いて精製し、所望の（Ａ６）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ９．３３（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｂｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０８−８．００（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｓ），７．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，７．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ要求値：２３７，実測値：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０６】
実施例Ｂ
３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムクロリド（Ｂ４）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（｛−［３−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］メチレン｝アミノ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｂ１）
（Ｂ１）は、実施例Ａ、工程４に報告した一般的な方法に従い、Ａ３及びｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを、ＴＬＣが反応の完了を示すまで（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）使用して調製し、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０７】
工程２：メチル２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（Ｂ２）
（Ｂ２）を、実施例Ａ、工程５に報告した一般的な方法に従って調製し、そして粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２０−４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を使用して精製し、所望の（Ｂ２）を黄色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．５１（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．１１−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．５３（２Ｈ，ｍ Ｈ２Ｏシグナルにオーバーラップ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４要求値：４３５，実測値：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｂ３）
封管内で、（Ｂ２）を、ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の７Ｎ ＮＨ３中で、６０℃で２日間加熱した。溶媒を真空中で減量し、そして粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕することにより精製し、所望の（Ｂ３）を黄色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ９．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１−７．２２（１Ｈ，ｍ ＣＤＣｌ３シグナルにオーバーラップ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．４０−４．０５（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．００（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．５０（２Ｈ，ｍ Ｈ２Ｏシグナルにオーバーラップ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３要求値：４２０，実測値：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０９】
工程４：３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムクロリド（Ｂ４）
ＥｔＯＡｃ（０．２Ｍ）中の（Ｂ３）（１．０当量）の攪拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（１０．０当量）を添加し、そして反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕することにより精製して、所望の（Ｂ４）を黄色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．３２（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ），３．４３−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．００−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．００−１．７０（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ要求値：３２０，実測値：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１０】
実施例Ｃ
２−｛４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（Ｃ１）及び２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（Ｃ２）
実施例Ｂ、Ｂ４をキラルＳＦＣ（カラム：キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＳ−Ｈ、１ｘ２５ｍｍ、流量：１０ｍｌ／分、Ｔｃｏｌ：３５℃、Ｐｃｏｌ：１００バール、モディファイア：５５％（ｉＰｒＯＨ＋４％Ｅｔ２ＮＨ））により、ＣＯ２を超臨界溶離剤として使用して分離し、双方の純粋なエナンチオマーを得た。
【０２１１】
最初に溶出したエナンチオマー（Ｃ１）、保持時間（ＳＦＣ）：４．８０分、を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ），３．０８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ要求値：３２０，実測値：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
遊離塩基を、（３Ｒ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムクロリドに変換し、旋光を測定した：［α］２０Ｄ＝＋１３３．３（ｃ０．１５，ＭｅＯＨ）．
【０２１２】
２番目に溶出したエナンチオマー（Ｃ２）、保持時間（ＳＦＣ）：６．５１分、を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ），３．０８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ要求値：３２０，実測値：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
遊離塩基を、（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムクロリドに変換し、旋光を測定した：
［α］２０Ｄ＝−１３７．９（ｃ０．１４５，ＭｅＯＨ）．
【０２１３】
調製実施例
実施例１
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウム４−メチルベンゼンスルホナート（Ｄ４）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（｛（１Ｅ）−［３−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］メチレン｝アミノ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ１）
（Ｄ１）は、実施例Ａ、Ａ３及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（これは、３−（４−アミノフェニル）−ピペリジンを、ＭｅＯＨ中の２当量のＬ−ジベンゾイル酒石酸で分割し、続いてＢｏｃ保護することにより調製した）から、実施例Ｂ、Ｂ１に記載のように調製した。
【０２１４】
工程２：２−｛４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸（Ｄ２）
（Ｄ１）（１当量）及びアジ化ナトリウム（１当量）を、ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中でスラリー化し、不活性化し、そして２，６−ルチジン（１．０当量）を添加した。混合物を内部温度１１０℃で２０時間加熱した。得られた褐色の溶液を、２０℃に冷却し、そしてＴＨＦ及び２５ｗｔ％ＬｉＣｌ水溶液を添加した。相を分離し、そして有機物質を、２５ｗｔ％ＬｉＣｌ水溶液でさらに３回洗浄した。２．０Ｎ ＮａＯＨ（１０当量）を上記の有機溶液に添加し、そして混合物を３５℃で２０時間加熱した後、２０℃に冷却し、そして相を分離した。有機層を、２．０Ｎ ＨＣｌ及び食塩水の混合物で洗浄し、その層を分離し、有機層を食塩水でさらに洗浄し、そして濃縮して（Ｄ２）とし、これはさらに精製することはなかった。
【０２１５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ３）
（Ｄ２）を、ＤＣＭ（０．３５Ｍ）中に溶解し、そしてジｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（１．３当量）及びピリジン（１．０当量）を室温で添加した。３０分後、炭酸水素アンモニウム（１．３当量）を添加し、そして攪拌を２０時間継続した。１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ／ｇ）を添加し、相を分離し、有機層を水で２回洗浄し、そして少量に濃縮した。粗化合物（Ｄ３）を、シリカのパッドを通して濾過し、そして次にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから結晶化した。
【０２１６】
工程４：（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウム４−メチルベンゼンスルホナート（Ｄ４）
（Ｄ３）を、ＴＨＦ（０．１５Ｍ）中に溶解し、そして水（ＴＨＦに比較して５％）を添加した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物（２．２当量）を添加し、混合物を６６℃に加熱し、そして一晩攪拌した。冷却後、所望の固体塩を濾過により単離し、そして一水和物（Ｄ４）であることを確認した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ９．３４（１Ｈ，ｓ）；９．２０（１Ｈ，ブロード ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２，１６．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．５２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１６．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．０Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ）；２．３０（３Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ）．
【０２１７】
実施例２
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウム４−メチルベンゼンスルホナート
化合物ストック溶液としての、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１、Ｄ３）５０ｍｇを、エタノール中の１．０モル溶液として添加したｐ−トルエンスルホン酸１モル当量と反応させた。過剰の溶媒を遠心蒸発下で除去し、そしてエタノール１ｍＬを室温（〜２５℃）で添加した。得られた溶液を４０℃で２４時間攪拌し、ここで無色の固体が溶液から沈殿し、これを濾過により収集した。この固体をＸ線粉末回折、プロトンＮＭＲ、ＤＳＣ、及びＴＧＡを使用して分析し、標題の塩の生成を確認した。
【０２１８】
実施例３
（（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムベンゼンスルファート
化合物ストック溶液としての、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１、Ｄ３）５０ｍｇを、ＴＨＦ中の１．０モル溶液として添加したベンゼンスルホン酸１モル当量と反応させた。過剰の溶媒を遠心蒸発下で除去し、そしてＴＨＦ１ｍＬを室温（〜２５℃）で添加した。得られた溶液を４０℃で２４時間攪拌し、ここで無色の固体が溶液から沈殿し、これを濾過により収集した。この固体をＸ線粉末回折、プロトンＮＭＲ、ＤＳＣ、及びＴＧＡを使用して分析し、標題の塩の生成を確認した。
【０２１９】
実施例４
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムフマラート
化合物ストック溶液としての、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１、Ｄ３）５０ｍｇを、エタノール中の０．４０５モル溶液として添加したフマル酸１モル当量と反応させた。過剰の溶媒を遠心蒸発下で除去し、そしてエタノール１ｍＬを室温（〜２５℃）で添加した。得られた溶液を４０℃で２４時間攪拌した。実験を放置して大気条件下で穏やかに蒸発させ、ここで無色の固体が見られた。この固体をＸ線粉末回折、プロトンＮＭＲ、ＤＳＣ、及びＴＧＡを使用して分析し、標題の塩の生成を確認した。
【０２２０】
実施例５
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムスルファート
化合物ストック溶液としての、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１、Ｄ３）５０ｍｇを、１：１（ｖ／ｖ）メタノール：水の溶液中の１モル溶液として添加した硫酸１モル当量と反応させた。過剰の溶媒を遠心蒸発下で除去し、そしてメタノール：水の溶液１ｍＬを室温（〜２５℃）で添加した。得られた溶液を４０℃で２４時間攪拌した。実験を放置して大気条件下で穏やかに蒸発させ、ここで無色の固体が見られた。
【０２２１】
以下の表は、実施例１の物理化学的性質を、対応する塩化物塩と比較する。
【０２２２】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、既にポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼとして知られた酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤である、アミド置換インダゾールの薬学的に許容される塩に関する。本発明の化合物は、ＤＮＡ修復経路に特異的欠損のある腫瘍における単一療法として、及び、いくつかのＤＮＡ損傷剤（例えば抗癌剤）及び放射線療法のエンハンサーとして有用である。さらに、本発明の化合物は、細胞壊死の低減（卒中及び心筋梗塞における）、炎症及び組織損傷のダウンレギュレーション、レトロウイルス感染の治療、及び化学療法の毒性に対する保護のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＰＡＲＰ触媒ドメインを含有する１８個のタンパク質からなるスーパーファミリーを構成する（バイオエッセイズ（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ）、２００４年、第２６巻、ｐ．１１４８）。これらのタンパク質は、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、タンキラーゼ−１、タンキラーゼ−２、ｖａｕｌｔＰＡＲＰ、及びＴｉＰＡＲＰを包含する。創設メンバーであるＰＡＲＰ−１は、３つの主要なドメイン：２つのジンクフィンガーを含有するアミノ（Ｎ）−末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、自己修飾ドメイン、及びカルボキシ（Ｃ）−末端触媒ドメイン、からなる。
【０００３】
ＰＡＲＰは、ＮＡＤ＋をニコチンアミド及びＡＤＰ−リボースに分解して、トポイソメラーゼ、ヒストン、及びＰＡＲＰ自体を含む標的タンパク質上に、長く分枝したＡＤＰ−リボースポリマーを形成する核及び細胞質酵素である。（「バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）」、１９９８年、第２４５巻、ｐ．１−１０）。
【０００４】
ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化は、ＤＮＡ修復、遺伝子転写、細胞周期進行、細胞死、クロマチン機能、及びゲノム安定性を含む、いくつかの生物学的プロセスに関係づけられてきた。
【０００５】
ＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２の触媒活性は、ＤＮＡ鎖破壊により即座に刺激されることが示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、２００５年、第５２巻、ｐ．２５−３３参照）。ＤＮＡ破壊に応答して、ＰＡＲＰ−１は、シングル及びダブルＤＮＡニックに結合する。正常な生理的条件下では、最少のＰＡＲＰ活性があるが、しかしＤＮＡ損傷時には５００倍までのＰＡＲＰ活性の即時の活性化が起こる。ＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２の双方は、ニックセンサーとして作用してＤＮＡ鎖の中断を検出し、転写を中止するための迅速なシグナルを提供し、ＤＮＡ修復に必要な酵素を損傷部位に動員する。癌治療のための放射線療法及び多くの化学療法的アプローチはＤＮＡ損傷を誘導することにより作用することから、ＰＡＲＰ阻害剤は、癌治療のための化学増感剤及び放射線増感剤として有用である。ＰＡＲＰ阻害剤は、低酸素腫瘍細胞の放射線増感において有効であることが報告されてきた（米国特許第５，０３２，６１７号、米国特許第５，２１５，７３８号、及び米国特許第５，０４１，６５３号）。
【０００６】
ＰＡＲＰの殆どの生物学的効果は、標的タンパク質の特性及び機能に影響を及ぼす、このポリ（ＡＤＰ−リボシル）化プロセスに関係しており；ＰＡＲオリゴマーに対し、ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化されたタンパク質から切断されたとき、異なる細胞効果を与えること；機能性複合体を形成するための、ＰＡＲＰと核タンパク質との物理的結合；及び、その基質ＮＡＤ＋の細胞レベルを低減することである（「ネイチャー・レビューズ（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ）」、２００５年、第４巻、ｐ．４２１−４４０）。
【０００７】
ＤＮＡ修復に関与することの他に、ＰＡＲＰは細胞死のメディエイターとしても作用してよい。虚血及び再灌流損傷のような病的状態におけるその過度の活性化は、細胞内ＮＡＤ＋の実質的な枯渇を生じる結果となり、そのことがいくつかのＮＡＤ＋依存性の代謝経路の障害をもたらし、その結果として細胞死を生じ得る（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．４４−５９参照）。ＰＡＲＰ活性化の結果として、ＮＡＤ＋レベルは有意に低下する。過度のＰＡＲＰ活性化は、大量のＤＮＡ損傷を受けている細胞において、ＮＡＤ＋の激しい枯渇をもたらす。ひとたびポリ（ＡＤＰ−リボース）が形成されれば、構成的に活性のあるポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）により迅速に分解されることから、ポリ（ＡＤＰ−リボース）の短い半減期は、結果として速い代謝回転速度を生じる。ＰＡＲＰ及びＰＡＲＧは、大量のＮＡＤ＋をＡＤＰ−リボースへ転換するサイクルを形成しており、ＮＡＤ＋及びＡＴＰの、正常レベルの２０％未満への低下を引き起こす。かかるシナリオは、酸素の剥奪が細胞のエネルギー出力を既に劇的に損なっている時である虚血の間には、特に有害である。それに続く、再灌流の間のフリーラジカル生成は、組織損傷の主要な原因であると考えられる。虚血及び再灌流を通じ多くの臓器において典型的である、ＡＴＰ低下の一部は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）の代謝回転に起因するＮＡＤ＋の枯渇と関連づけられることも可能である。したがって、ＰＡＲＰ阻害は、細胞のエネルギーレベルを保持し、それにより発作後の虚血組織の生存を増強することが期待される。ＰＡＲＰ阻害剤である化合物は、それゆえ、卒中、外傷、及びパーキンソン病といった神経症状を含む、ＰＡＲＰ媒介性の細胞死から結果として生じる症状を、治療するために有用である。
【０００８】
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠損性腫瘍の特異的殺傷のために有用であると示されてきた（「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、２００５年、第４３４巻、ｐ．９１３−９１６及び９１７−９２１及び「キャンサー・バイオロジー・アンド・セラピー（Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ）」、２００５年、第４巻、ｐ．９３４−９３６）。
【０００９】
ＰＡＲＰ阻害剤は、シスプラチン及びカルボプラチンのような白金化合物（「キャンサー・ケモセラピー・アンド・ファーマコロジー（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」、１９９３年、第３３巻、ｐ．１５７−１６２及び「モレキュラー・キャンサー・セラピューティクス（Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ）」、２００３年、第２巻、ｐ．３７１−３８２）を含む、抗癌剤の効力を増強することが示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．２５−３３）。ＰＡＲＰ阻害剤は、イリノテカン及びトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤の抗腫瘍活性を増大することが示されてきており（「モレキュラー・キャンサー・セラピューティクス」、２００３年、第２巻、ｐ．３７１−３８２及び「クリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ）」、２０００年、第６巻、ｐ．２８６０−２８６７））、そしてこのことは、インビボのモデルで示されてきた（「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ）」、２００４年、第９６巻、ｐ．５６−６７）。
【００１０】
ＰＡＲＰ阻害剤は、テモゾロミド（ＴＭＺ）の細胞毒性及び抗増殖効果に対する感受性を復活させることが示されてきた（「カレント・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ）」、２００２年、第９巻、ｐ．１２８５−１３０１及び「メディシナル・ケミストリー・レビューズ・オンライン（Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ Ｏｎｌｉｎｅ）」、２００４年、第１巻、ｐ．１４４−１５０参照）。このことは、多くのインビトロモデル（「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９５年、第７２巻、ｐ．８４９−８５６、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー」、１９９６年、第７４巻、ｐ．１０３０−１０３６
、「モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」、１９９７年、第５２巻、ｐ．２４９−２５８、「リューケミア（Ｌｅｕｋｅｍｉａ）」、１９９９年、第１３巻、ｐ．９０１−９０９、「グリア（Ｇｌｉａ）」、２００２年、第４０巻、ｐ．４４−５４、及び「クリニカル・キャンサー・リサーチ」、２０００年、第６巻、ｐ．２８６０−２８６７、及び２００４年、第１０巻、ｐ．８８１−８８９）及びインビボモデル（「ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）」、２００２年、第９９巻、ｐ．２２４１−２２４４、「クリニカル・キャンサー・リサーチ」、２００３年、第９巻、ｐ．５３７０−５３７９、「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート」、２００４年、第９６巻、ｐ．５６−６７）において示されてきた。ＰＡＲＰ阻害剤はまた、ＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（ｌｅｘｉｔｒｏｐｓｉｎ）（Ｍｅ−Ｌｅｘ）のような選択的Ｎ３−アデニンメチル化剤により誘導される壊死の出現を防止することも示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．２５−３３
）。
【００１１】
ＰＡＲＰ阻害剤は、放射線増感剤として作用することが示されてきた。ＰＡＲＰ阻害剤は、おそらくは、ＤＮＡ鎖損傷の再結合を防止するその能力により、かつ、いくつかのＤＮＡ損傷シグナリング経路に影響を及ぼすことにより、腫瘍細胞の放射線増感（低酸素）において有効であること、及び、放射線療法後の、潜在的に致死的な（「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー」、１９８４年、第４９巻、付録ＶＩ、ｐ．３４−４２、及び「インターナショナル・ジャーナル・オブ・ラジエーション・バイオロジー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｉ．）」、１９９９年、第７５巻、ｐ．９１−１００）及び致死未満の（「クリニカル・オンコロジー（Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．）」、２００４年、第１６巻、第１号、ｐ．２９−３９）ＤＮＡ破壊からの、腫瘍細胞の回復阻止において有効であることが報告されてきた。
【００１２】
ＰＡＲＰ阻害剤はまた、急性及び慢性の心筋疾患の治療のために有用であることも示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．３４−４３参照）。例えば、ＰＡＲＰ阻害剤の単回の注射が、ウサギの心臓又は骨格筋の虚血及び再灌流により引き起こされる梗塞サイズを低減することが示されてきた。これらの研究では、閉塞の１分前又は再灌流の１分前のいずれかの、３−アミノ−ベンズアミド（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回の注射が、心臓において同様の梗塞サイズの低減（３２−４２％）を引き起こしており、一方、別のＰＡＲＰ阻害剤、１，５−ジヒドロキシイソキノリン（１ｍｇ／ｋｇ）が、同程度まで梗塞サイズを低減した（３８−４８％）。これらの結果は、ＰＡＲＰ阻害剤が、先の虚血心臓又は骨格筋組織の再灌流損傷を救出することも可能であると仮定することを正当化する（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、１９９７年、第９４巻、ｐ．６７９−６８３）。同様の結果はまた、ブタにおいて（「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３５９巻、ｐ．１４３−１５０、及び「ディ・アナルズ・オブ・ソラキック・サージェリー（Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．）」、２００２年、第７３巻、ｐ．５７５−５８１）及びイヌにおいても（「ショック（Ｓｈｏｃｋ）」、２００４年、第２１巻、ｐ．４２６−３２）報告されている。
【００１３】
ＰＡＲＰ阻害剤は、いくつかの血管疾患、敗血症性ショック、虚血性損傷、及び神経毒性を治療するために有用であると示されてきた（「バイオキミカ・エ・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ）」、１９８９年、第１０１４巻、ｐ．１−７、及び「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）」、１９９７年、第１００巻、ｐ．７２３−７３５）。後にＰＡＲＰにより認識される、ＤＮＡの鎖損傷をもたらす酸素ラジカルＤＮＡ損傷は、ＰＡＲＰ阻害剤研究により示されたように、かかる疾病状態の主要な寄与因子である（「ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・リサーチ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）」、１９９４年、第３９巻、ｐ．３８−４６、及び「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、１９９６年、第９３巻、ｐ．４６８８−４６９２）。ＰＡＲＰはまた、出血性ショックの病因において重要な役割を果たすことも示されてきた（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、２０００年、第９７巻、ｐ．１０２０３−１０２０８）。
【００１４】
ＰＡＲＰ阻害剤は、炎症性疾患の治療のために有用であると示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．７２−８２及び８３−９２参照）。
【００１５】
哺乳類細胞の効率的なレトロウイルス感染が、ＰＡＲＰ活性の阻害により阻止されることもまた示されてきた。組換えレトロウイスルベクター感染のかかる阻害は、種々の異なる細胞型において起こることが示されてきた（「ジャーナル・オブ・ビロロジー（Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）」、１９９６年、第７０巻、第６号、ｐ．３９９２−４０００）。ＰＡＲＰの阻害剤は、それ故、抗ウイルス療法における、及び癌治療における使用のために開発されてきた（ＷＯ９１／１８５９１）。
【００１６】
インビトロ及びインビボの実験は、ＰＡＲＰ阻害剤がＩ型糖尿病及び糖尿病合併症のような自己免疫疾患の、治療又は予防のために使用可能であることを示してきた（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．６０−７１）。
【００１７】
ＰＡＲＰ阻害は、ヒト線維芽細胞において加齢特性の開始を遅延すると推測されてきた（「バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．）」、１９９４年、第２０１巻、第２号、ｐ．６６５−６７２、及び「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．９３−９９）。このことは、ＰＡＲＰがテロメア機能の制御において果たしている役割に関係づけられてよい（「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎ．）」、１９９９年、第２３巻、第１号、ｐ．７６−８０）。
【００１８】
今日までのＰＡＲＰ阻害剤の大多数は、酵素のニコチンアミド結合ドメインと相互作用し、そしてＮＡＤ＋に対する競合阻害剤として挙動する（「エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・パテンツ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ）」、２００４年、第１４巻、ｐ．１５３１−１５５１）。ニコチンアミドの構造類似体、例えばベンズアミド及び誘導体は、なかんずく、ＰＡＲＰ阻害剤として研究されるべき第１の化合物であった。しかしながら、これらの分子は弱い阻害活性を有し、かつＰＡＲＰ阻害に無関係な他の効果をもつ。したがって、ＰＡＲＰ酵素の強力な阻害剤を提供する必要がある。
【００１９】
構造的に関連したＰＡＲＰ阻害剤は、既に開示されている。ＷＯ１９９９／５９９７３は、５員のヘテロ芳香環に縮合したアミド置換ベンゼン環を開示しており；ＷＯ２００１／８５６８７は、アミド置換インドールを開示しており；ＷＯ１９９７／０４７７１、ＷＯ２０００／２６１９２、ＷＯ２０００／３２５７９、ＷＯ２０００／６４８７８、ＷＯ２０００／６８２０６、ＷＯ２００１／２１６１５、ＷＯ２００２／０６８４０７、ＷＯ２００３／１０６４３０、及びＷＯ２００４／０９６７９３は、アミド置換ベンゾイミダゾールを開示しており；ＷＯ２０００／２９３８４は、アミド置換ベンゾイミダゾール及びインドールを開示しており；そしてＥＰ ０８７９８２０は、アミド置換ベンゾオキサゾールを開示している。構造的に関連したインダゾールカルボキサミドもまた、ＷＯ２００７／１１３５９６及びＷＯ０７／１１３５９６において開示されている。
【００２０】
驚くべきことに、今、本発明のアミド置換インダゾールが、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性の特に高レベルの阻害を示すことが発見された。したがって、本発明の化合物は、ＰＡＲＰ−１及び／又はＰＡＲＰ−２の阻害剤として特に有用である。それらはまた、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２欠損細胞系では特に良好なレベルの細胞活性を示しており、良好な抗増殖作用を実証している。
【発明の概要】
【００２１】
本発明は、式Ｉ：
【００２２】
【化１】
【００２３】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド
の化合物の、薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
本発明の特定の化合物は、
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウム４−メチルベンゼンスルホナート；
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムスルファート；
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムベンゼンスルファート；
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムフマラート；
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムスクシナート；
及び、その立体異性体及び互変異性体である。
【００２５】
本発明の特定の化合物は、
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウム４−メチルベンゼンスルホナート；
又はその立体異性体若しくは互変異性体である。
【００２６】
本発明の特定の化合物は、
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムスルファート；
又はその立体異性体若しくは互変異性体である。
【００２７】
本発明の特定の化合物は、
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムベンゼンスルファート；
又はその立体異性体若しくは互変異性体である。
【００２８】
本発明の特定の化合物は、
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムフマラート；
又はその立体異性体若しくは互変異性体である。
【００２９】
本発明の特定の化合物は、
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムスクシナート；
又はその立体異性体若しくは互変異性体である。
【００３０】
本発明はまた、その範囲内に、当該化合物のＮ−オキシドも包含する。一般に、かかるＮ−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上に形成されてよい。Ｎ−オキシドは、通常の手段、例えば、当該化合物を湿潤アルミナの存在下でオキソンと反応させること、によって形成してもよい。
【００３１】
本発明は、その範囲内に、当該化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、当該化合物の機能性の誘導体であって、所望の化合物へ、インビボで容易に変換し得るものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための通常法は、例えば、バンドガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグのデザイン）」、エルゼビア、１９８５年、に記載されている。
【００３２】
プロドラッグは、生物活性物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体でよく、これは、活性薬物を放出するために体内でのトランスフォーメーションを要するものであり、かつ親の薬剤分子に対し改善された送達特性を有するものである。インビボのトランスフォーメーションは、例えば、ある代謝プロセス、例えば、カルボキシエステル、リン酸エステル、又は硫酸エステルの化学的又は酵素的加水分解か、或いは感受性の官能基の還元又は酸化の結果としてであってもよい。
【００３３】
本発明は、その範囲内に、当該化合物の溶媒和物、例えば水和物を包含する。
【００３４】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してよく（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）著、「Ｓｔｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、ジョン・ウィリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０に記載のように）、かつ、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じ、全ての可能な異性体、及びそれらの混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に含まれる。加えて、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって包含されることが意図されている。
【００３５】
当該化合物は、種々の異性体型で存在してよく、その全てが本発明により包含される。
【００３６】
該化合物は、多数の異なる多形型で存在してもよい。
【００３７】
本発明の化合物の遊離塩基は、アミン及び／又はＮ含有ヘテロ環基のＮ原子においてプロトン化して、塩を形成することができる。用語「遊離塩基」は、非塩型のアミン化合物を指す。記載された具体的な塩化合物の遊離型は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離されてよい。例えば、遊離型は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離型は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、他の点において、酸及び塩基塩はその各々の遊離型と薬学的に同等である。
【００３８】
薬学的に許容される塩は、塩基性の基を含有する式Ｉの化合物から、通常の化学的方法により合成可能である。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、又は過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。
【００３９】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物から、無機、有機酸、又は高分子酸と反応させることにより調製することができる。例えば、通常の非毒性塩は、トルエンスルホン酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、又はコハク酸のような酸、特にトルエンスルホン酸から誘導されるものを包含する。
【００４０】
好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、１当量の式（Ｉ）の化合物と、１、２、又は３当量の酸とを含有する。１つの実施態様においては、本発明の薬学的に許容される塩は、２当量の式（Ｉ）の化合物と１当量の酸とを含有する。
【００４１】
用語トルエンスルホン酸は、４−メチルベンゼンスルホン酸と区別なく使用してもよく、またトルエンスルホナートは、トシラート塩とも呼んでよい。
【００４２】
上記記載の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、医薬用塩類（‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ’）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【００４３】
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基が、アニオン性であってよく、かつ、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されるかもしれないことから、本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることもまた注目されよう。
【００４４】
本発明化合物は、療法により、ヒト又は動物の身体の治療法において使用することができる。
【００４５】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防において使用するための化合物を提供する（例えば、「ネイチャー・レビュー・ドラッグ・ディスカバリー（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）」、２００５年、第４巻、ｐ．４２１−４４０参照）。
【００４６】
したがって本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００４７】
本発明はまた、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００４８】
本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、ＷＯ２００５／０８２３６８に特定された疾患の治療のために有用である。
【００４９】
本発明化合物は、臓器移植拒絶から結果として生じる症状を含む炎症性疾患、例えば；関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症、骨吸収増大に関連した骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクーロン病；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、及び眼内炎を含む、眼の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；結核；らい病；尿毒症性合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤ関連神経変性疾患、及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳髄膜炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、及びウイルス性又は自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患；制限されることなく、免疫複合体型血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む、糖尿病合併症；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、及びアテローム性動脈硬化症；並びに、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄の外傷、及び多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）（多臓器不全（ＭＯＦ））を含む、有意な炎症性成分を有し得る種々の他の疾患、を含めた炎症性疾患の治療のために有用である。炎症性疾患はまた、グラム陽性又はグラム陰性性ショック、出血性又はアナフィラキシー性ショック、又は前炎症性サイトカインに対する応答において癌化学療法により誘導されるショック、例えば前炎症性サイトカインに関連したショック、により例示される身体の全身性炎症であってもよい。かかるショックは、例えば癌の治療として投与される化学治療剤によって誘導され得る。
【００５０】
したがって、本発明は、炎症性疾患の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００５１】
本発明はまた、炎症性疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００５２】
本発明の化合物はまた、自然に発生する事象から、及び外科手術手順の間に生ずる、再灌流損傷、例えば、腸の再灌流損傷；心筋の再灌流損傷；心肺バイパス手術、大動脈瘤修復手術、頸動脈血管内膜切除術、又は出血性ショックから結果として生じる再灌流損傷；及び、心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸、及び角膜のような臓器の移植から結果として生じる再酸素化損傷、の治療又は予防においても有用であってよい。
【００５３】
したがって、本発明は、再灌流損傷の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００５４】
本発明はまた、再灌流損傷の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００５５】
本発明の化合物はまた、臓器移植に由来するもの、例えば安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝虚血、腸間膜虚血、腸虚血、重篤な四肢虚血、慢性の重篤な四肢虚血、脳虚血、急性心虚血、虚血性腎疾患、虚血性肝疾患、虚血性網膜疾患、敗血症性ショック、及び中枢神経系の虚血性疾患、例えば卒中又は脳虚血を含む、虚血症状の治療又は予防においても有用であってよい。
【００５６】
したがって、本発明は、虚血性症状の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００５７】
本発明はまた、虚血性症状の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００５８】
本発明は、卒中の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００５９】
本発明はまた、卒中の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００６０】
本発明化合物はまた、慢性又は急性の腎不全の治療又は予防のためにも有用であってよい。
【００６１】
したがって、本発明は、腎不全の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００６２】
本発明はまた、腎不全の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００６３】
本発明化合物はまた、心臓血管疾患以外の血管疾患、例えば、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病及び現象、先端チアノーゼ、先端紅痛症、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈ろう、リンパ浮腫、及び脂肪性浮腫の、治療又は予防のために有用であってよい。
【００６４】
したがって、本発明は、心臓血管疾患以外の血管疾患の治療又は予防用医薬品の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００６５】
本発明はまた、心臓血管疾患以外の血管疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００６６】
本発明化合物はまた、心臓血管疾患、例えば、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、循環ショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、及び心不整脈、例えば心房細動、上室性頻拍、心房粗動、及び発作性心房頻拍の、治療又は予防のために有用であってよい。
【００６７】
したがって、本発明は、心臓血管疾患の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００６８】
本発明はまた、心臓血管疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００６９】
本発明化合物はまた、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠糖尿病、自己免疫性糖尿病、インスリン異常症、膵臓疾患による糖尿病、他の内分泌疾患に関連した糖尿病（例えばクッシング症候群、先端巨大症、褐色細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症、又はソマトスタチノーマ）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、リパトロフィック（脂肪栄養性）糖尿病、及び３−細胞毒素に誘導される糖尿病を含む、糖尿病の、治療又は予防のために有用であってよい。本発明化合物はまた、糖尿病合併症、例えば糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症、（例えば、ミクロアルブミン尿症及び進行性糖尿病性腎症）、多発性神経炎、脚の壊疽、アテローム硬化症性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、単神経障害、自律神経障害、脚潰瘍、関節問題、及び、皮膚又は粘膜合併症（例えば、感染症、シンスポット（脛斑点）、カンジダ感染症、又は糖尿病性リポイド類壊死症）、高脂血症、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠動脈疾患、網膜症、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単神経障害、自律神経障害、脚潰瘍、関節問題、真菌感染症、細菌感染症、及び心筋症、の治療又は予防のために有用であってよい。
【００７０】
したがって、本発明は、糖尿病の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００７１】
本発明はまた、糖尿病の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００７２】
本発明化合物はまた、固形腫瘍、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽頭癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、性上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫；血液−骨癌、例えば、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病（「ＡＭＬ」）、急性前骨髄芽球性白血病（「ＡＰＬ」）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単芽球性白血病、急性非骨髄単球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）、ヘアリーセル白血病、及び多発性骨髄腫；急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、骨髄球性白血病；リンパ腫、例えばホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストローム型マクログロブリン血症、重鎖病、及び真性赤血球増加症；ＣＮＳ及び脳癌、例えば、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多型性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、前庭神経鞘腫、腺腫、転移性脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、及び髄芽細胞腫を含む、癌の治療又は予防のために有用であってよい。
【００７３】
したがって、本発明は、癌の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００７４】
本発明はまた、癌の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００７５】
本発明化合物はまた、相同組換え（ＨＲ）依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の治療のために使用してもよい（ＷＯ２００６／０２１８０１参照）。
【００７６】
ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路は、連続したＤＮＡヘリックスを改修するための相同的メカニズムにより、ＤＮＡ中の二重鎖切断（ＤＳＢ）を修復する（「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．）」、２００１年、第２７巻、第３号、ｐ．２４７−２５４）。ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分は、制限されることなく、ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−１（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５O（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ１Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳ１（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ−２）、ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＸＲＣＣ３、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＭ、ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１、及びＲＡＤ９を包含する。ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路に包含される他のタンパク質は、ＥＭＳＹのような調節因子（「セル（Ｃｅｌｌ）」、２００３年、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５）を包含する。
【００７７】
ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路を欠失する癌は、正常細胞に比較して低減又は消失した、当該経路を介するＤＮＡ ＤＳＢ修復能を有している、１つ以上の癌細胞を含んでなるか又は１つ以上の癌細胞からなってもよく、すなわち、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の活性は、１つ以上の癌細胞において、低減又は消失してもよい。
【００７８】
ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の１つ以上の成分の活性は、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路を欠失する癌を有する個体の１つ以上の癌細胞において、消失してもよい。ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分は、当該技術分野において充分に明らかにされており（例えば、「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、２００１年、第２９１巻、ｐ．１２８４−１２８９参照）、上記にリストされた成分を包含する。
【００７９】
本発明は、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００８０】
本発明はまた、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００８１】
１つの実施態様においては、癌細胞は、ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−１（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５O（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ１Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳ１（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ−２）、ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＸＲＣＣ３、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＭ，ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１、及びＲＡＤ９から選択される１つ以上の表現型の、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する。
【００８２】
別の実施態様においては、癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２欠失性の表現型を有する。この表現型をもつ癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２を欠失してよく、すなわち、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２の発現及び／又は活性は、例えば、エンコーディング核酸における突然変異又は多型によるか、又は、調節因子、例えばＢＲＣＡ２調節因子をコードしているＥＭＳＹ遺伝子における増幅、突然変異、又は多型により、当該癌細胞において低減又は消失してもよい（「Ｃｅｌｌ」、２００３年、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５）。
【００８３】
ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２は、周知の腫瘍サプレッサーであり、その野生型アレル（対立遺伝子）は、異型接合キャリアの腫瘍においてしばしば喪失される（「オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）」、２００２年、第２１巻、第５８号、ｐ．８９８１−９３；「トレンズ・イン・モレキュラー・メディスン（Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．）」、２００２年、第８巻、第１２号、ｐ．５７１−６）。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２突然変異と、乳癌との関連は、充分に明らかにされてきた（「Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」、２００２年、第２１巻、付録３、ｐ．９−１２）。ＢＲＣＡ−２結合因子をコードしているＥＭＳＹ遺伝子の増幅もまた、乳癌及び卵巣癌に関連することが知られている。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２における突然変異の保因者もまた、卵巣、前立腺、及び膵臓の癌のリスクが高い。ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２における変異の検出は、当該技術分野において周知であり、例えば、ＥＰ６９９ ７５４、ＥＰ７０５ ９０３、「ジェネティック・テスティング（Ｇｅｎｅｔ Ｔｅｓｔ）」、１９９２年、第１巻、ｐ．７５−８３；「キャンサー・トリートメント・アンド・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｓ）」、２００２年、第１０７巻、ｐ．２９−５９；「ネオプラズマ（Ｎｅｏｐｌａｓｍ）」、２００３年、第５０巻、第４号、ｐ．２４６−５０；「チェスカ・ガイネコロジー（Ｃｅｓｋａ Ｇｙｎｅｋｏｌ）」、２００３年、第６８巻、第１号、ｐ．１１−１６）に記載されている。ＢＲＣＡ−２結合因子ＥＭＳＹの増幅の検出は、「Ｃｅｌｌ」、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５に記載されている。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍を特異的に殺すのに有用であると示されてきた（「Ｎａｔｕｒｅ」、２００５年、第４３４巻、ｐ．９１３−９１６、及び９１７−９２０）。
【００８４】
したがって、本発明は、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍の、治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００８５】
本発明はまた、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００８６】
１つの実施態様においては、本ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−２欠失性細胞の除去のための予防療法において使用可能である（「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．）」、２００５年、第６５巻、ｐ．１０１４５参照）。
【００８７】
本発明化合物は、ポリグルタミン伸長関連神経変性、ハンチントン病、ケネディー病、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体委縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド・ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連疾患、及び多発性硬化症（ＭＳ）を含む、神経変性疾患の治療又は予防のために有用であってよい。
【００８８】
したがって、本発明は、神経変性疾患の治療又は予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【００８９】
本発明はまた、神経変性疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
【００９０】
本発明化合物はまた、レトロウイルス感染症（ＵＳ ５６５２２６０）、網膜損傷（「カレント・アイ・リサーチ（Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．）」、２００４年、第２９巻、ｐ．４０３）、皮膚老化、及びＵＶ誘導性皮膚損傷（ＵＳ５５８９４８３及び「バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」、２００２年、第６３巻、ｐ．９２１）のために有用であってよい。
【００９１】
本発明化合物は、早期老化の治療又は予防、及び、年齢関連性の細胞機能障害開始の延期のために有用である（「ファーマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、２００５年、第５２巻、ｐ．９３−９９）。
【００９２】
本発明化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに対し、単独で、又は医薬組成物において、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、潤滑剤と組合せて、標準的薬学のプラクティスに従って投与してもよい。
【００９３】
本発明化合物は、制限されることなく、経口（例えば、消化により）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼、口腔、及び舌下を含む）；肺（例としては、例えばエアロゾルを使用して、例えば口又は鼻からの、吸入又は通気療法により）；直腸；膣；非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射により）；及び、デポー剤の移植（例えば、皮下又は筋肉内）によるものを含め、全身／末梢であろうと、所望の活性の部位においてであろうと、任意の便利な投与経路により、患者へ投与してもよい。
【００９４】
患者は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳類、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ類（例えば、マウス）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、ウマ）、霊長類、シミアン（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであってよい。
【００９５】
本発明はまた、１つ以上の本発明化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物も提供する。活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、或いはシロップ又はエリキシルのような、経口使用に適した形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製してもよく、かかる組成物は、医薬的に適切で口当たりの良い製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例としては、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートしなくてもよく、或いはそれらを、周知の技術によりコートして、薬物の不快な味をマスクするか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、例えばヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースのような、水溶性の味覚マスキング剤、又は、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートのような、時間遅延物質を使用してもよい。
【００９６】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして供してもよい。
【００９７】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームも含有してよい。
【００９８】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油か、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示したような甘味剤、及び着香剤を添加して、口当たりの良い経口用製剤を提供するようにしてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファー−トコフェロールの添加により調製してもよい。
【００９９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【０１００】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１０１】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１０２】
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【０１０３】
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでよい。例えば、活性成分を、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。この油性溶液を、次に、水とグリセロールとの混合物中へ投入し、マイクロエマルジョンを生成するべく加工する。
【０１０４】
注射用の溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投入してもよい。別法として、該溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、投与することが有利であってもよい。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１０５】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法により、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【０１０６】
本発明化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬物を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製し得る。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【０１０７】
局所使用には、本化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
【０１０８】
本発明化合物は、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用により鼻腔内型で、又は、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて経皮経路により、投与することができる。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通し、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、基剤、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いた、坐剤として送達してもよい。
【０１０９】
本発明による化合物が患者へ投与される場合、選択される用量レベルは、制限されることなく、特定の化合物の活性、個々の症状の重さ、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療継続時間、併用して使用する他の薬物、化合物、及び／又は物質、及び、患者の年齢、性別、体重、症状、全身の健康、及び以前の病歴を含む、多様な因子に依存するであろう。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師の自由裁量にあるが、一般に、用量は、実質的に危険又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を、活性部位において達成するためのものであろう。
【０１１０】
インビボの投与は、１つの用量で、連続的に、又は断続的に（例えば、適当な間隔での分割用量で）治療のコース全体を通して達成することができる。最も有効な投与手段及び用量を決定するための方法は、当該技術分野において周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療されている標的細胞、及び治療されている患者によって異なるであろう。治療する医師によって選択される用量レベル及びパターンを用いて、単回又は複数回の投与を行うことができる。
【０１１１】
一般に、活性化合物の適当な用量は、１日当たり患者の体重１キログラムあたり、約１００μｇないし約２５０ｍｇの範囲内にある。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどの場合、投与する量は、親化合物を基準に計算され、それ故、使用するべき正確な重量は、比例して増やされる。
【０１１２】
本化合物はまた、抗癌剤又は化学療法剤との組合せにおいても有用である。
【０１１３】
本発明化合物は、癌治療用の化学増感剤及び放射線増感剤としても有用であってよい。それらは、癌の治療を事前に受けてきたか、又は現在受けている哺乳類の治療に有用である。かかる事前の治療は、事前の化学療法、放射線療法、外科手術、又は免疫療法、例えば癌ワクチンを包含する。
【０１１４】
したがって、本発明は、同時の、別々の、又は連続した投与のための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩と抗癌剤との組合せを提供する。
【０１１５】
本発明はまた、同時の、別々の、又は連続した投与のための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、放射線療法、及び別の化学療法剤との組合せを提供する。
【０１１６】
本発明はまた、癌療法における補助剤としての使用のため、或いは、電離放射線又は化学療法剤との組合せにより腫瘍細胞を活性化するための、医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１７】
本発明はまた、癌療法における補助剤としての使用のため、又は、電離放射線又は他の化学療法剤との組合せにより腫瘍細胞を活性化するための、医薬の製造のための、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の使用を提供する。当該化合物は、電離放射線又は他の化学療法剤と組合せて使用してもよい。
【０１１８】
本発明はまた、化学療法又は放射線療法の方法であって、有効量の式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はかかる塩を含んでなる組成物を、電離放射線又は化学療法剤と組合せて、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる方法も提供する。本化合物は、電離放射線又は他の化学療法剤と組合せて投与されてもよい。
【０１１９】
併用療法では、本発明化合物は、それを必要とする患者への、他の抗癌剤の投与の前（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）か、同時か、又は後（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に、投与することができる。種々の実施態様において、本化合物及び他の抗癌剤は、１分間離して、１０分間離して、３０分間離して、１時間未満離して、１時間ないし２時間離して、２時間ないし３時間離して、３時間ないし４時間離して、４時間ないし５時間離して、５時間ないし６時間離して、６時間ないし７時間離して、７時間ないし８時間離して、８時間ないし９時間離して、９時間ないし１０時間離して、１０時間ないし１１時間離して、１１時間ないし１２時間離して、２４時間以上離さず、又は、４８時間以上離さずに投与する。
【０１２０】
本発明化合物、及び他の抗癌剤は、相加的に、又は相乗的に作用し得る。本発明化合物と他の抗癌剤との相乗的組合せにより、これらの薬剤の一方又は双方の、より低い用量の使用、及び／又は、本化合物及び他の抗癌剤の一方又は双方の、より低い頻度の投与が可能となり、及び／又は、該薬剤をより低い頻度で投与することで、癌の治療において、薬剤の効果を低減することなく、患者への薬剤投与に付随するいかなる毒性も低減することができる。さらに、相乗効果は、これらの薬剤の改善した効果を癌治療において生ぜしめ、及び／又は、いずれかの薬剤の単独使用に付随するいかなる有害作用又は望ましくない副作用も低減するであろう。
【０１２１】
本発明化合物との併用使用のための、癌の薬剤又は化学療法剤の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）共編による、「Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、制限されることなく以下を包含する：ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管形成阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本化合物は、放射線療法と同時投与した場合、特に有用である。
【０１２２】
「ＨＤＡＣ阻害剤」の例は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５，ＦＫ２２８、バルプロ酸、酪酸、及びＣＩ−９９４を包含する。
【０１２３】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのエストロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例は、制限されることなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０１２４】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのアンドロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセテートを包含する。
【０１２５】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０１２６】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害若しくは妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、及びユビキチンリガーゼ阻害剤を包含する。
【０１２７】
細胞傷害剤の例は、制限なされることなく、シクロホスファミド、クロランブシル カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、トレオスルファン、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、アロプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、メタンスルホン酸メチル、プロカルバジン、ダカルバジン、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）を包含する。更なる例は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９及びアリアド（Ａｒｉａｄ）ＡＰ２３５７３）を包含する。更なる例は、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）を包含する。
【０１２８】
１つの実施態様においては、本発明化合物はアルキル化剤と組合せて使用可能である。
【０１２９】
アルキル化剤の例は、制限されることなく、ナイトロジェンマスタード：シクロホスファミド、イフォスファミド、トロホスファミド、及びクロランブシル；ニトロソ尿素：カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）；アルキルスルホナート：ブスルファン及びトレオスルファン；トリアゼン：ダカルバジン、プロカルバジン、及びテモゾロミド；白金含有錯体：シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン、及びオキサリプラチンを包含する。
【０１３０】
１つの実施態様においては、アルキル化剤は、ダカルバジンである。ダカルバジンは、約１５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、ダカルバジンは、約１５０ｍｇ／ｍ２ないし約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、患者に静脈内投与される。
【０１３１】
１つの実施態様においては、アルキル化剤は、プロカルバジンである。プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、患者に静脈内投与される。
【０１３２】
１つの実施態様においては、アルキル化剤は、テモゾロアミドである。テモゾロアミドは、約１５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、テモゾロミドは、約１５０ｍｇ／ｍ２ないし約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、動物に経口投与される。
【０１３３】
抗有糸分裂剤の例は、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン、及びトリチルシステインを包含する。
【０１３４】
低酸素活性化化合物の例は、チラパザミンである。
【０１３５】
プロテオソーム阻害剤の例は、制限されることなく、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン、及びペプチドアルデヒド、例えばＭＧ１３２、ＭＧ１１５、及びＰＳＩを包含する。
【０１３６】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。
【０１３７】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、エキサテカン、ジマテカン（ｇｉｍｅｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン、シリル−カンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、マイトマイシンＣ、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナ；非カンプトテシントポイソメラーゼ−１阻害剤、例えばインドロカルバゾール；及びデュアルトポイソメラーゼ−Ｉ及びＩＩ阻害剤、例えばベンゾフェナジン、ＸＲ ２０ １１５７６１ＭＬＮ５７６、及びベンゾピリドインドールである。
【０１３８】
１つの実施態様においては、トポイソメラーゼ阻害剤は、イリノテカンである。イリノテカンは、約５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、イリノテカンは、患者に対し、１−５日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり静脈内へ、次いで２８−３２日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり再び静脈内へ、次に、５５−５９日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり再度静脈内へ投与される。
【０１３９】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０２／０５６８８０、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ２００４／０３９７７４、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ２００４／０８７０５０、ＷＯ２００４／０５８７００、ＷＯ２００４／０５８１４８、及びＷＯ２００４／０３７１７１、及び米国出願ＵＳ ２００４／１３２８３０、及びＵＳ ２００４／１３２７１９に記載されている。１つの実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、制限されることなく、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０１４０】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、制限されることなく、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。
【０１４１】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを包含する。
【０１４２】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合された、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベクサールを包含する。
【０１４３】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用してもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、制限されることなく、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用してもよい付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）著、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下薬）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で用いる場合、用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を生成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型を包含し、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１４４】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含めた、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の、任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指す。
【０１４５】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の刊行物及び特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０ ６１８ ２２１号、欧州特許公開第０ ６７５ １１２号、欧州特許公開第０ ６０４ １８１号、欧州特許公開第０ ６９６ ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
【０１４６】
「血管新生阻害剤」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例は、制限されることなく、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン及びイブプロフェンのような、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、並びに、セレコキシブ及びロフェコキシブのような、選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む）（「ＰＮＡＳ」、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（ＪＮＣＩ）」、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；「ディ・アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）」、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；「クリニカル・オルソペディックス（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．）」、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；「ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）」、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；「Ｃｅｌｌ」、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；「インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディズン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）」、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、（６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（「ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）」、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（「ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９９９年、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら著、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ００／４４７７７；及び、ＷＯ００／６１１８６参照）を包含する。
【０１４７】
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用してもよい他の治療剤は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（「クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）」、２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の例は、制限されることなく、ヘパリン（「トロンボーシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）」、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３）、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（「トロンボーシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．）」、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６、及び米国特許出願番号６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１４８】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、スタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に例示される。
【０１４９】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体と、これらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードとを阻害する薬剤を指す。かかる薬剤は、ＥＧＦＲの阻害剤（例えばゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えばトラツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤（例えばＷＯ０３／０５９９５１に開示されたもの）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（制限されることなく、Ａｋｔの阻害剤、例えば（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、及びＷＯ０２／０８３１３８に開示されたものを包含する）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９及びアリアド（Ａｒｉａｄ）ＡＰ２３５７３）を包含する。かかる薬剤は、低分子阻害剤化合物及び、抗体アンタゴニストを包含する。
【０１５０】
「アポトーシス誘導剤」は、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤を包含する。
【０１５１】
１つの実施態様においては、本発明化合物は、テモゾロミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン及びトポテカンから選択される、１剤以上の、特に１、２、又は３剤との併用において、癌を治療するために有用である。
【０１５２】
本発明化合物はまた、以下の治療剤の任意の１つ以上との併用において、癌を治療するために有用である：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・タブレット（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒｎｅｓｐ）（登録商標））；リポソーム化ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デニロイキン・ディフィトックス（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシウレア（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ）（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｙｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモスチン（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サルグラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１ トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；ボリノスタット（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ）（登録商標））；ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））；ニロチニブ（タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））、及びダサチニブ（スプリセル（Ｓｐｒｙｃｅｌ）（登録商標））。
【０１５３】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、制限されることなく、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て、参考として本明細書に含まれる。
【０１５４】
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は、その薬学的に許容される塩である。
【０１５５】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、それ故本発明において有用である化合物は、制限されることなく、パレコキシブ、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【０１５６】
血管形成阻害剤の他の例は、制限されることなく、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０１５７】
前記に使用されたように、「インテグリン阻害剤」は、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；生理的リガンドの、αｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；生理的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。当該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。当該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０１５８】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０１５９】
１つの実施態様においては、本発明化合物は、選択的Ｎ３−アデニンメチル化剤、例えばＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（Ｍｅ−Ｌｅｘ）により誘導される壊死の出現を、治療又は予防するために有用である。
【０１６０】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、特定の悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現、及びその血管新生における関与は、文献に報告されている（「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；「インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）」、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが開示されている；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて、網膜血管新生の発生を阻害する（「Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ」、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、制限されることなく、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）を包含する。
【０１６１】
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための、抗ウイルス剤（例えば、ガンシクロビルを含むヌクレオシド類似体）と組合せた本明細書に示された化合物の使用である。ＷＯ９８／０４２９０参照。
【０１６２】
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための、遺伝子療法と組合せた本開示化合物の使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら（「アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．）」、１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（癌医療）」、第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法を用いて、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。かかる遺伝子の例は、制限されることなく、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）」、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０１６３】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、トランスポータ−タンパク質の高レベルの発現に関与しているＭＤＲ、の阻害剤と併用して投与してもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、ベラパミル、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０１６４】
本発明化合物を、抗嘔吐剤と一緒に使用して、本発明化合物の、単独での、又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない、急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療してもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物を、他の抗嘔吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用しもよい。１つの実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防のためのアジュバントとして投与される。
【０１６５】
本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ ０ ３６０ ３９０、０ ３９４ ９８９、０ ４２８ ４３４、０ ４２９ ３６６、０ ４３０ ７７１、０ ４３６ ３３４、０ ４４３ １３２、０ ４８２ ５３９、０ ４９８ ０６９、０ ４９９ ３１３、０ ５１２ ９０１、０ ５１２ ９０２、０ ５１４ ２７３、０ ５１４ ２７４、０ ５１４ ２７５、０ ５１４ ２７６、０ ５１５ ６８１、０ ５１７ ５８９、０ ５２０ ５５５、０ ５２２ ８０８、０ ５２８ ４９５、０ ５３２ ４５６、０ ５３３ ２８０、０ ５３６ ８１７、０ ５４５ ４７８、０ ５５８ １５６、０ ５７７ ３９４、０ ５８５ ９１３、０ ５９０ ５１２、０ ５９９ ５３８、０ ６１０ ７９３、０ ６３４ ４０２、０ ６８６ ６２９、０ ６９３ ４８９、０ ６９４ ５３５、０ ６９９ ６５５、０ ６９９ ６７４、０ ７０７ ００６、０ ７０８ １０１、０ ７０９ ３７５、０ ７０９ ３７６、０ ７１４ ８９１、０ ７２３ ９５９、０ ７３３ ６３２、及び０ ７７６ ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２ ２６６ ５２９、２ ２６８ ９３１、２ ２６９ １７０、２ ２６９ ５９０、２ ２７１ ７７４、２ ２９２ １４４、２ ２９３ １６８、２ ２９３ １６９、及び２ ３０２ ６８９に充分に記載されている。かかる化合物の調製は、参考として本明細書に含まれる、上記特許及び刊行物において充分に記載されている。
【０１６６】
１つの実施態様においては、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０１６７】
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる貧血症治療剤は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０１６８】
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０１６９】
本発明化合物はまた、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）といった、免疫強化薬とともに投与してもよい。
【０１７０】
本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防のために有用であってよい。ビホスホネートの例は、制限されることなく：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、その薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及び混合物を包含する。
【０１７１】
したがって、本発明の範囲は、本願にクレームされた化合物の、電離放射線との併用、及び／又は、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導薬、及びビスホスホネートから選択される、第２の化合物との併用における使用を包含する。
【０１７２】
本発明化合物に関し、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグを、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて供する場合、「投与」及びその変形は、各々、該化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤との、同時の、及び連続した投入を包含することが理解される。
【０１７３】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１７４】
用語「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、組織、系、動物、又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【０１７５】
用語「治療」は、病的症状に苦しんでいる哺乳類の治療を指し、かつ、癌性細胞を殺すことにより該症状を軽減する効果を指すが、また症状の進行の阻害の結果として生じる効果も指し、そして進行速度の減少、進行速度の停止、症状の改善、及び症状の回復を包含する。予防的措置としての治療（すなわち予防）もまた包含される。
【０１７６】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書において使用される場合、安全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題又は合併症なく患者（例えばヒト）の組織との接触使用に適し、妥当な便益／リスク比に相応する、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形に関する。各担体、賦形剤その他もまた、製剤の他の成分と適合性であるという意味で「許容される」べきである。
【０１７７】
用語「補助剤」は、化合物を、既知の治療手段と一緒に使用することに関連する。かかる手段は、種々の癌タイプの治療において使用されるような、細胞毒性の薬物体制及び／又は電離放射線を包含する。特に、活性化合物は、癌の治療において使用される、トポイソメラーゼクラスの毒素（例えば、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン）、殆どの既知のアルキル化剤（例えば、ＤＴＩＣ、テモゾラミド）、及び白金を主成分とする薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）を包含する、数多くの癌化学療法処置の作用を強化することが知られている。
【０１７８】
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の治療有効量を、放射線療法と組合せて、及び／又は、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導薬、及びビスホスホネートから選ばれる化合物、と組合せて投与することを含んでなる該方法である。
【０１７９】
本発明の、これらの及び他の観点は、本明細書に含まれている教示から明らかとなるであろう。
【０１８０】
化学の記載において、及び以下の実施例において使用される略号は：
【０１８１】
ＡｃＣｌ（塩化アセチル）；（ＢｚＯ）２（過酸化ベンゾイル）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｅｑ．（当量）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｍｏｌ．ｓｉｅｖｅｓ（モレキュラー・シーブ）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；ＭＷ（マイクロウェーブ）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＮＭＭＯ（Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｐｃｏｌ（カラム圧）；ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＲＨ（相対湿度）；ＲＴ（室温）；ｓａｔ．ａｑ．（飽和水溶液）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）である。ＩＳＴ ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＰＥカラムＳＣＸ（インターナショナル・ソルベント・テクノロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）固相抽出カラム陽イオン交換樹脂）；ＳＦＣ（超臨界液体クロマトグラフィー）；ＴＢＴＵ Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）；Ｔｃｏｌ（カラム温度）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；及びＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）。
【０１８２】
中間体及び出発物質の合成が記載されていない場合、これらの化合物は市販されているか、或いは、市販の化合物から、標準法によるか、又は、上記の合成、スキーム、及び本明細書の実施例を援用することにより作成し得る。
【０１８３】
本明細書に記載された任意の合成順序の間に、関与する任意の分子上の、感受性又は反応性の基を保護することが必要及び／又は望ましいことがある。このことは、通常の保護基、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）及びウーツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（有機合成における保護基）」、第３版、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年、及びコチェンスキー（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（保護基）」、ティーム（Ｔｈｉｅｍｅ）、１９９４年、に記載されたものによって達成してもよい。保護基は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて、後続の都合の良い工程において除去してもよい。例えば、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）又はベンジルカルボニル保護基が存在する場合、ＴＦＡ、ＤＣＭ、及び／又はＭｅＣＮのような溶媒を、ほぼ室温で添加することにより、それを除去してもよい。当該化合物はまた、水素雰囲気下で、メタノールのような溶媒中で、Ｐｄ／Ｃのような触媒で処理するといった、標準的な方法を用いて水素化してもよい。また、ＨＣｌ及び１，４−ジオキサンの存在下で、ＥｔＯＡｃをほぼ室温で添加して、Ｂｏｃ又はベンジルカルボニル保護基を除去してもよい。
【０１８４】
本発明化合物がキラル中心を有する場合、エナンチオマーを、例えば、ＳＦＣ、キラルＨＰＬＣ、又はキラル酸による分割の使用といった標準的な分離法により、ラセミ混合物から分離してもよい。分離は、式Ｉの化合物を作成するための任意の工程において行い得る。したがって、分離は、最終工程において行うことが可能であり、或いは別法として、中間体を分離し、そして次に、特定のエナンチオマーをその後の反応において利用して、所望の生成物を生成し得る。
【０１８５】
ＰＡＲＰ−１ ＳＰＡアッセイ
本明細書に記載された代表的な化合物を、このアッセイにおいて試験し、５μＭ未満、特に５０ｎＭ未満のＩＣ５０値をもつことを見出した。
【０１８６】
作業試薬
アッセイ緩衝液： １００ｍＭ トリスｐＨ８、４ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ スペルミン、２００ｍＭ ＫＣｌ、０．０４％ ノニデットＰ−４０。
酵素混合物： アッセイ緩衝液（１２．５ｕｌ）、１００ｍＭ ＤＴＴ（０．５ｕｌ）、ＰＡＲＰ−１（５ｎＭ、トレビゲン（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）４６６８−５００−０１）、Ｈ２Ｏ（３５ｕｌまで）。
ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）／ＤＮＡ混合物：［３Ｈ−ＮＡＤ］（２５０ｕＣｉ／ｍｌ、０．４ｕｌ、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）ＮＥＴ−４４３Ｈ）、ＮＡＤ（１．５ｍＭ、０．０５ｕｌ、シグマ（ＳＩＧＭＡ）Ｎ−１５１１）、ビオチニル化−ＮＡＤ（２５０ｕＭ、０．０３ｕｌ、トレビゲン ４６７０−５００−０１）、活性化仔ウシ胸腺（１ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｕｌ、アマシャム・バイオサイエンシズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ） ２７−４５７５）、Ｈ２Ｏ（１０ｕｌまで）。
展開混合物： ５００ｍＭ ＥＤＴＡ中に溶解された、ストレプトアビジンＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍｌ、アマシャム・バイオサイエンシズ ＲＰＮＱ０００７）。
【０１８７】
実験デザイン
反応は、９６穴マイクロプレート中で、最終体積５０ｕＬ／ウェルで行う。５ｕｌの
５％ＤＭＳＯ／化合物溶液を添加し、酵素混合物（３５ｕｌ）を添加し、ＮＡＤ／ＤＮＡ混合物（１０ｕＬ）の添加により反応を開始し、そして室温で２時間インキュベートする。展開混合物（２５ｕｌ）の添加により反応を停止し、そして室温で１５分間インキュベートする。パッカード・トップ・カウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴＯＰ ＣＯＵＮＴ）装置を用いて測定する。
【０１８８】
ＢＲＣＡ−１がサイレンシングしたヒーラ細胞における増殖アッセイ
略号：
ＩＭＤＭ（イスコブ（Ｉｓｃｏｖｅ）改変ダルベッコ培地）；ＲＰＭＩ（ロズウェル・パーク記念研究所培地（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｍｅｄｉａ）；ＭＯＩ（感染多重度）；ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）；ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）；ＦＣＳ（ウシ胎児血清）；及びＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）。
【０１８９】
本発明の化合物を、マッチドペアＢＲＣＡ１ｗｔ及びＢＲＣＡ−１（ｓｈＲＮＡ）ヒーラ細胞における、抗増殖アッセイにおいても試験した。このアッセイは、ＰＡＲＰ阻害剤が、ＢＲＣＡ欠損細胞の増殖阻害について選択性を示し得ることを示している。当該化合物は、ＢＲＣＡ１欠損細胞において５μＭ未満のＣＣ５０を示し、またＢＲＣＡプロフィシェント細胞に対し１０倍を超える選択性を示した。
【０１９０】
このアッセイは、酸化還元色素（レザズリン）を、蛍光性の最終産物（レゾフリン）へ変換する、生細胞の能力に基づいている。生成されたレゾフリンの量は、細胞数に正比例する。
【０１９１】
細胞系：
ヒーラｓｈＢＲＣＡ１−ＧＦＰ− これらは、ＢＲＣＡ−１に対するｓｈＲＮＡと、ＧＦＰ用の発現カセットとを含有するレンチウイルスにより、ＭＯＩ １００で形質導入されたヒーラ細胞である。ＢＲＣＡ−１のサイレンシングは、Ｔａｑｍａｎ分析により評価される通り８０％を超えており、該細胞は安定にＧＦＰを発現する。
【０１９２】
ヒーラＴＨＭ−ＧＦＰ− これらは、何らｓｈＲＮＡを発現しないコントロールベクターにより、ＭＯＩ １００で形質導入されたヒーラ細胞である。
【０１９３】
プロトコール
−９６穴ビュープレート・ブラックにおいて、ウェル当たり３００個の細胞を、９０μｌの培地中に播種＊：
− ３７℃、５％ＣＯ２において、４時間インキュベート
− １０ｕｌ／ウェルの、１０倍の化合物を添加（Ｈ２Ｏ中、５％ＤＭＳＯ）
− ３７℃、５％ＣＯ２において、１６８時間インキュベート
− 予め１倍のＰＢＳで１：１に希釈した、１０μｌのセルタイター・ブルー（Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ）溶液（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｇ８０８１）を添加
− この混合物を、３７℃、５％ＣＯ２において、４５分間インキュベート
− 暗中で、室温で１５分間インキュベート
− ｅｘ（励起波長）：５５０ｎｍ；ｅｍ（蛍光波長）：５９０ｎｍで、蛍光測定器においてプレートを読む
【０１９４】
＊培地： ＤＭＥＭ（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、４１９６６−０２９）、１０％ＦＣＳ（ギブコ、１０１０６−１６９）、０．１ｍｇ／ｍｌ ペニシリン−ストレプトマイシン（ギブコ、１５１４０−１１４）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（ギブコ、３０４２１９０）
【０１９５】
天然ＢＲＣＡ欠損細胞系における増殖アッセイ
本発明化合物はまた、５マイクロモル未満のＣＣ５０をもつ、天然のＢＲＣＡ−１（ＭＤＡ−ＭＢ−４３６）及びＢＲＣＡ−２（ＣＡＰＡＮ−１）欠損細胞系の増殖を阻害することが示された。
【０１９６】
増殖アッセイ
細胞を、９６穴プレートにおいて、ウェル当たり１００ｕｌの適当な培地中に＊、７００細胞／ウェルで播種する。
翌日、当該化合物の連続希釈物を、２００μｌ／ウェルの最終体積で添加する。
各希釈物を、三重にアッセイする。
６日後、セルタイター−ブルー・セル・バイアビリティ・アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ）を、製造業者（プロメガ）の指示に従って使用し、細胞生存度を評価する。プレートを、フュージョン・アルファ（Ｆｕｓｉｏｎ Ａｌｐｈａ）マイクロプレートリーダー（パッカード・バイオサイエンス（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））で読み取る。
【０１９７】
低増殖性の細胞系（すなわち、ＣＡＰＡＮ−１）では、当該化合物添加の１４日後に増殖をアッセイし、培地を７日ごとに１回交換する（ウェル当たり１７０μｌの培地を吸引し、そして当該化合物を含有する１７０μｌの新鮮な培地で置き換える）。
【０１９８】
＊培地：
ＭＤＡ−ＭＢ−４３６：ＲＰＭＩ（ギブコ）、１０％ＦＢＳ（５％ＣＯ２）
ＣＡＰＡＮ−１：ＩＭＤＭ（ギブコ）、２０％ＦＢＳ（５％ＣＯ２）
【０１９９】
腫瘍学インビボモデルにおいて試験された化合物は、有意なレベルの活性を示した。
【０２００】
調製実施例
実施例Ａ
２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（Ａ６）
工程１：メチル３−メチル−２−ニトロベンゾアート（Ａ１）
ＭｅＯＨ（０．４Ｍ）中の３−メチル−２−ニトロ安息香酸（１．０当量）の懸濁液に、０℃で、ＡｃＣｌ（３．０当量）を滴下添加した。反応混合物を、還流下で２０時間攪拌した。溶媒を真空中で減量し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で数回洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、（Ａ１）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５３−７．４２（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ９ＮＯ４要求値：１９５，実測値：２１８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２０１】
工程２：メチル３−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゾアート（Ａ２）
（Ａ１）（１．０当量）、（ＢｚＯ）２（０．０６当量）、及びＮＢＳ（１．１８当量）の、ＣＣｌ４中（０．２Ｍ、Ａ１について）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、減圧下で濃縮し、そしてＳｉＯ２にドライローディングした。残渣を、ＳｉＯ２上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０：９０ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて精製し、所望の（Ａ２）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ８ＢｒＮＯ４要求値：２７３：２７５，実測値：２４２：２４４（Ｍ−ＭｅＯ）＋，２２７：２２９（Ｍ−ＮＯ２）＋．
【０２０２】
工程３：メチル３−ホルミル−２−ニトロベンゾアート（Ａ３）
ＭｅＣＮ（０．２Ｍ）中の、（Ａ２）（１．０当量）及び４Åモレキュラーシーブの混合物に、室温で、ＮＭＭＯ（２．０当量）を添加し、そして反応混合物をＮ２雰囲気下で１．５時間攪拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、そして濾液をＨ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、（Ａ３）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ９．９６（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ７ＮＯ５要求値：２０９，実測値：２０８（Ｍ−Ｈ）−．
【０２０３】
工程４：メチル２−ニトロ−３−［（フェニルイミノ）メチル］ベンゾアート（Ａ４）
ＥｔＯＨ（０．２Ｍ）中の、（Ａ３）（１．０当量）及びアニリン（１．０５当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、ＴＬＣが反応の完了を示すまで（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）、２時間にわたり還流下で攪拌した。溶媒を蒸発させて、（Ａ４）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ）．
【０２０４】
工程５：メチル２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（Ａ５）
無水ＤＭＦ（０．３Ｍ）中の、（Ａ４）（１．０当量）及びＮａＮ３（１．０５当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で９０℃で一晩攪拌した。粗生成物を真空中で減量し、そして残渣を、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０：９０から４０：６０までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を用いて精製し、所望の（Ａ５）を褐色の油として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．５０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９６−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２要求値：２５２，実測値：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０５】
工程６：２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（Ａ６）
封管内で、エステル（Ａ５）を、ＴＨＦ及び３２％ＮＨ３水溶液の混合物中で、７０℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で減量し、そしてその残渣を、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３０：７０から５０：５０までのＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を用いて精製し、所望の（Ａ６）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ９．３３（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｂｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０８−８．００（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｓ），７．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，７．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ要求値：２３７，実測値：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０６】
実施例Ｂ
３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムクロリド（Ｂ４）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（｛−［３−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］メチレン｝アミノ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｂ１）
（Ｂ１）は、実施例Ａ、工程４に報告した一般的な方法に従い、Ａ３及びｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを、ＴＬＣが反応の完了を示すまで（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）使用して調製し、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０７】
工程２：メチル２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（Ｂ２）
（Ｂ２）を、実施例Ａ、工程５に報告した一般的な方法に従って調製し、そして粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２０−４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を使用して精製し、所望の（Ｂ２）を黄色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．５１（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．１１−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．５３（２Ｈ，ｍ Ｈ２Ｏシグナルにオーバーラップ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４要求値：４３５，実測値：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｂ３）
封管内で、（Ｂ２）を、ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の７Ｎ ＮＨ３中で、６０℃で２日間加熱した。溶媒を真空中で減量し、そして粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕することにより精製し、所望の（Ｂ３）を黄色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ９．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１−７．２２（１Ｈ，ｍ ＣＤＣｌ３シグナルにオーバーラップ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．４０−４．０５（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．００（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．５０（２Ｈ，ｍ Ｈ２Ｏシグナルにオーバーラップ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３要求値：４２０，実測値：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０９】
工程４：３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムクロリド（Ｂ４）
ＥｔＯＡｃ（０．２Ｍ）中の（Ｂ３）（１．０当量）の攪拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（１０．０当量）を添加し、そして反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕することにより精製して、所望の（Ｂ４）を黄色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．３２（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ），３．４３−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．００−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．００−１．７０（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ要求値：３２０，実測値：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１０】
実施例Ｃ
２−｛４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（Ｃ１）及び２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド（Ｃ２）
実施例Ｂ、Ｂ４をキラルＳＦＣ（カラム：キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＳ−Ｈ、１ｘ２５ｍｍ、流量：１０ｍｌ／分、Ｔｃｏｌ：３５℃、Ｐｃｏｌ：１００バール、モディファイア：５５％（ｉＰｒＯＨ＋４％Ｅｔ２ＮＨ））により、ＣＯ２を超臨界溶離剤として使用して分離し、双方の純粋なエナンチオマーを得た。
【０２１１】
最初に溶出したエナンチオマー（Ｃ１）、保持時間（ＳＦＣ）：４．８０分、を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ），３．０８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ要求値：３２０，実測値：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
遊離塩基を、（３Ｒ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムクロリドに変換し、旋光を測定した：［α］２０Ｄ＝＋１３３．３（ｃ０．１５，ＭｅＯＨ）．
【０２１２】
２番目に溶出したエナンチオマー（Ｃ２）、保持時間（ＳＦＣ）：６．５１分、を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ），３．０８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ要求値：３２０，実測値：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
遊離塩基を、（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムクロリドに変換し、旋光を測定した：
［α］２０Ｄ＝−１３７．９（ｃ０．１４５，ＭｅＯＨ）．
【０２１３】
調製実施例
実施例１
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウム４−メチルベンゼンスルホナート（Ｄ４）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（｛（１Ｅ）−［３−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］メチレン｝アミノ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ１）
（Ｄ１）は、実施例Ａ、Ａ３及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（これは、３−（４−アミノフェニル）−ピペリジンを、ＭｅＯＨ中の２当量のＬ−ジベンゾイル酒石酸で分割し、続いてＢｏｃ保護することにより調製した）から、実施例Ｂ、Ｂ１に記載のように調製した。
【０２１４】
工程２：２−｛４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸（Ｄ２）
（Ｄ１）（１当量）及びアジ化ナトリウム（１当量）を、ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中でスラリー化し、不活性化し、そして２，６−ルチジン（１．０当量）を添加した。混合物を内部温度１１０℃で２０時間加熱した。得られた褐色の溶液を、２０℃に冷却し、そしてＴＨＦ及び２５ｗｔ％ＬｉＣｌ水溶液を添加した。相を分離し、そして有機物質を、２５ｗｔ％ＬｉＣｌ水溶液でさらに３回洗浄した。２．０Ｎ ＮａＯＨ（１０当量）を上記の有機溶液に添加し、そして混合物を３５℃で２０時間加熱した後、２０℃に冷却し、そして相を分離した。有機層を、２．０Ｎ ＨＣｌ及び食塩水の混合物で洗浄し、その層を分離し、有機層を食塩水でさらに洗浄し、そして濃縮して（Ｄ２）とし、これはさらに精製することはなかった。
【０２１５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ３）
（Ｄ２）を、ＤＣＭ（０．３５Ｍ）中に溶解し、そしてジｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（１．３当量）及びピリジン（１．０当量）を室温で添加した。３０分後、炭酸水素アンモニウム（１．３当量）を添加し、そして攪拌を２０時間継続した。１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ／ｇ）を添加し、相を分離し、有機層を水で２回洗浄し、そして少量に濃縮した。粗化合物（Ｄ３）を、シリカのパッドを通して濾過し、そして次にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから結晶化した。
【０２１６】
工程４：（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウム４−メチルベンゼンスルホナート（Ｄ４）
（Ｄ３）を、ＴＨＦ（０．１５Ｍ）中に溶解し、そして水（ＴＨＦに比較して５％）を添加した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物（２．２当量）を添加し、混合物を６６℃に加熱し、そして一晩攪拌した。冷却後、所望の固体塩を濾過により単離し、そして一水和物（Ｄ４）であることを確認した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ９．３４（１Ｈ，ｓ）；９．２０（１Ｈ，ブロード ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２，１６．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．５２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１６．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．０Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ）；２．３０（３Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ）．
【０２１７】
実施例２
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウム４−メチルベンゼンスルホナート
化合物ストック溶液としての、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１、Ｄ３）５０ｍｇを、エタノール中の１．０モル溶液として添加したｐ−トルエンスルホン酸１モル当量と反応させた。過剰の溶媒を遠心蒸発下で除去し、そしてエタノール１ｍＬを室温（〜２５℃）で添加した。得られた溶液を４０℃で２４時間攪拌し、ここで無色の固体が溶液から沈殿し、これを濾過により収集した。この固体をＸ線粉末回折、プロトンＮＭＲ、ＤＳＣ、及びＴＧＡを使用して分析し、標題の塩の生成を確認した。
【０２１８】
実施例３
（（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムベンゼンスルファート
化合物ストック溶液としての、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１、Ｄ３）５０ｍｇを、ＴＨＦ中の１．０モル溶液として添加したベンゼンスルホン酸１モル当量と反応させた。過剰の溶媒を遠心蒸発下で除去し、そしてＴＨＦ１ｍＬを室温（〜２５℃）で添加した。得られた溶液を４０℃で２４時間攪拌し、ここで無色の固体が溶液から沈殿し、これを濾過により収集した。この固体をＸ線粉末回折、プロトンＮＭＲ、ＤＳＣ、及びＴＧＡを使用して分析し、標題の塩の生成を確認した。
【０２１９】
実施例４
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムフマラート
化合物ストック溶液としての、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１、Ｄ３）５０ｍｇを、エタノール中の０．４０５モル溶液として添加したフマル酸１モル当量と反応させた。過剰の溶媒を遠心蒸発下で除去し、そしてエタノール１ｍＬを室温（〜２５℃）で添加した。得られた溶液を４０℃で２４時間攪拌した。実験を放置して大気条件下で穏やかに蒸発させ、ここで無色の固体が見られた。この固体をＸ線粉末回折、プロトンＮＭＲ、ＤＳＣ、及びＴＧＡを使用して分析し、標題の塩の生成を確認した。
【０２２０】
実施例５
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムスルファート
化合物ストック溶液としての、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１、Ｄ３）５０ｍｇを、１：１（ｖ／ｖ）メタノール：水の溶液中の１モル溶液として添加した硫酸１モル当量と反応させた。過剰の溶媒を遠心蒸発下で除去し、そしてメタノール：水の溶液１ｍＬを室温（〜２５℃）で添加した。得られた溶液を４０℃で２４時間攪拌した。実験を放置して大気条件下で穏やかに蒸発させ、ここで無色の固体が見られた。
【０２２１】
以下の表は、実施例１の物理化学的性質を、対応する塩化物塩と比較する。
【０２２２】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウム４−メチルベンゼンスルホナート；
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムスルファート；
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムベンゼンスルファート；
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムフマラート；
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムスクシナート；
及び、その立体異性体及び互変異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体を、薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
同時の、別々の、又は連続した投与のための、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性体、及び抗癌剤。
【請求項４】
療法において使用するための、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項５】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善し得る症状の、治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体の使用。
【請求項６】
癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染症、網膜損傷、又は皮膚老化、及びＵＶ誘導性皮膚損傷の、治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体の使用。
【請求項７】
請求項５又は６のいずれか１項に記載の症状の、治療又は予防における使用のための、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項８】
癌治療のための、化学的増感剤及び／又は放射線増感剤としての、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体の使用。
【請求項９】
癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染症、網膜損傷、又は皮膚老化、及びＵＶ誘導性皮膚損傷を、治療又は予防する方法であって、請求項１に記載の化合物、又は請求項１に記載の化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
【請求項１】
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウム４−メチルベンゼンスルホナート；
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムスルファート；
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムベンゼンスルファート；
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムフマラート；
（３Ｓ）−３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムスクシナート；
及び、その立体異性体及び互変異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体を、薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
同時の、別々の、又は連続した投与のための、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性体、及び抗癌剤。
【請求項４】
療法において使用するための、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項５】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善し得る症状の、治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体の使用。
【請求項６】
癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染症、網膜損傷、又は皮膚老化、及びＵＶ誘導性皮膚損傷の、治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体の使用。
【請求項７】
請求項５又は６のいずれか１項に記載の症状の、治療又は予防における使用のための、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項８】
癌治療のための、化学的増感剤及び／又は放射線増感剤としての、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体の使用。
【請求項９】
癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染症、網膜損傷、又は皮膚老化、及びＵＶ誘導性皮膚損傷を、治療又は予防する方法であって、請求項１に記載の化合物、又は請求項１に記載の化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
【公表番号】特表２０１１−５０９２５２（Ｐ２０１１−５０９２５２Ａ）
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４１１０１（Ｐ２０１０−５４１１０１）
【出願日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／００００４１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８７３８１
【国際公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／００００４１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８７３８１
【国際公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
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