説明

４−フェニル−５−オキソ−イミダゾール誘導体、その医薬組成物および使用

本発明は遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）


［式中、置換基は本明細書に記載のとおりである］で示される化合物；その製造、医薬としてのその使用およびそれを含む医薬に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヘテロ環式化合物、その製造、医薬としてのその使用およびそれを含む医薬に関する。
【発明の概要】
【０００２】
第１の局面において、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉ
【化１】

［式中、
Ｒ３およびＲ３ａは、一体となって、オキソ（＝Ｏ）を示すか、または、
Ｒ３は水素を示し、そしてＲ３ａはヒドロキシを示すか、または、
Ｒ３は水素を示し、そしてＲ３ａは水素を示し、
そして、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−；−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−を示し；
ｎは０、１または２を示し；
ｍは０、１、２または３を示し；
Ｒ１は水素または水素と異なる置換基を示し；
Ｒ２は所望により置換されているアリール基、所望により置換されているシクロアルキル基、所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているヘテロシクリル基；所望により置換されているアルキル基を示し；
Ｒ４は水素または水素と異なる置換基を示し、
Ｒ５は所望により置換されているアリール基、所望により置換されているシクロアルキル基、所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているヘテロシクリル基；所望により置換されているアルキル基を示し；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキルを示し；
Ｒ７はＨ、所望により置換されているアリール基、所望により置換されているシクロアルキル基、所望により置換されているアルキル基を示す；
ただし、ｎが０を示すとき、Ｒ３ａはヒドロキシを示さない］
で示される化合物に関する。
【０００３】
本発明は用語の下記解説および末尾の実施例を含む以下の記載を参照することにより、完全に理解できる。簡略化するため、本明細書に引用される刊行物の記載は出典明示により本明細書に包含させる。本明細書で使用される、“含む”、“含有する”および“包含する”なる用語は、本明細書においてその開かれた非限定的な意味で使用される。
【０００４】
本明細書に記載の式は、その構造式により記載されている構造を有する化合物ならびに特定の変形または形態を示すことを意図する。特に、本明細書の式の化合物は不斉中心を有し得、したがって異なるエナンチオマー形態で存在し得る。少なくとも１個の不斉炭素原子が式Ｉの化合物において存在するとき、このような化合物は光学的に活性な形態または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物の形態で存在し得る。すべての光学異性体およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明の一部である。したがって、本明細書の式はラセミ混合物、１個以上のエナンチオマー形態、１個以上のジアステレオマー形態、１個以上のアトロプ異性体形態およびそれらの混合物を示すことを意図する。さらに、特定の構造は幾何異性体（すなわちシスおよびトランス異性体）、互変異性体またはアトロプ異性体として存在し得る。さらに、本明細書の式はこのような化合物の水和物、溶媒和物および多形ならびにそれらの混合物を示すことを意図する。
【０００５】
本明細書の式は、また、非標識形態ならびに化合物の同位体標識形態を示すことを意図する。１個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子に置き換えられていることを除いて、同位体標識化合物は本明細書に記載の式により記載されている構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｊのそれぞれの同位体を含む。本発明の種々の同位体標識化合物は、放射性同位体、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃを包含するものである。このような同位体標識化合物は代謝試験（好ましくは１４Ｃで）、反応速度論試験（例えば、２Ｈまたは３Ｈで）、薬物または基質組織分布アッセイを含む検出または画像法［例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］または患者の放射線処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験のために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）での置換は、より良い代謝的安定性、例えば、インビボで半減期の延長または必要用量の減少を引き起こす特定の治療的利点を得ることができる。本発明の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは一般的に、非同位体標識試薬について容易に利用できる同位体標識試薬と置き換えることによって、スキームまたは実施例に記載されている方法および下記製造方法を実施することにより製造することができる。
【０００６】
本明細書の何らかの式に関するとき、特定の変化に対する可能な種類の記載の特定の部分の選択は、ほかの場所に存在する変化に対する部分を定義することを意図しない。要するに、変化が１個以上存在するとき、特定の記載からの種類の選択は、式のほかの場所での同じ変化に対する種類の選択と独立している。
【０００７】
式Ｉの化合物の酸付加塩は好ましくは薬学的に許容される塩である。このような塩は当分野で既知である。
【０００８】
下記一般的な定義は特記されない限り本明細書で適用する：
ハロゲン（またはハロ）はフッ素、臭素、塩素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素を示す。
【０００９】
“アルキル”なる用語は直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、好ましくは直鎖または分岐鎖Ｃ１−１２アルキルを示し、特に好ましくは直鎖または分岐鎖Ｃ１−６アルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを示し、特に好ましいものはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびｎ−ブチルおよびイソ−ブチルである。アルキルは非置換であるか、または置換されている。典型的な置換基はヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノを含むが、これらに限定はされない。置換されているアルキルの例はトリフルオロメチルである。さらに、シクロアルキルはアルキルへの置換基であり得る。このような場合の例は部分（アルキル）−シクロプロピルまたはアルカンジイル−シクロプロピル、例えば、−ＣＨ２−シクロプロピルである。
【００１０】
“アルケニル”は直鎖または分岐鎖アルケニル基を示し、置換されているか、または非置換であり、好ましくはＣ２−６アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなどであり、好ましくは非置換Ｃ２−４アルケニルを示す。
【００１１】
“アルコキシ”、“アルコキシアルキル”、“アルコキシカルボニル”、“アルコキシカルボニルアルキル”および“ハロゲン−アルキル”のそれぞれのアルキル部分は上記定義“アルキル”の記載と同じ意味を有する。
【００１２】
“アルカンジイル”なる用語は２個の異なる炭素原子により部分に結合している直鎖または分岐鎖アルカンジイルを意味し、好ましくは直鎖または分岐鎖Ｃ１−１２アルカンジイルを意味し、特に好ましくは直鎖または分岐鎖Ｃ１−６アルカンジイル；例えば、メタンジイル（−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，１−、１，２−、１，３−プロパンジイルおよび１，１−、１，２−、１，３−、１，４−ブタンジイルを意味し、特に好ましいものはメタンジイル、１，１−エタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルである。
【００１３】
“アルケンジイル”なる用語は２個の異なる炭素原子により分子に結合している直鎖または分岐鎖アルケンジイル基を意味し、好ましくは直鎖または分岐鎖Ｃ２−６アルケンジイル；例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、特に好ましいものは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。アルケンジイルは置換されているか、または非置換である。
【００１４】
“シクロアルキル”なる用語は飽和または部分的に飽和、単環式、縮合多環式またはスピロ多環式、炭素環あたり３から１２個の環原子を有する炭素環を意味する。シクロアルキル基の説明的例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００１５】
“アリール”なる用語は当分野で既知である。アリールは好ましくはナフチルまたはフェニル、特にフェニルである。
【００１６】
“ヘテロシクリル”なる用語は少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に飽和環式を意味する。好ましくは、ヘテロシクリル基は１−３個の環原子がヘテロ原子である３から１１個の環原子からなる。ヘテロ環は単環式または二環式または三環式環式；好ましくは単環式またはベンゾ縮合環式として存在し得る。二環式または三環式環式は２または３個の環の縮合、架橋原子、例えば、酸素、硫黄、窒素または架橋基、例えば、アルカンジイルまたはアルケンジイルにより形成され得る。ヘテロ環はオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基により置換され得る。
【００１７】
“ヘテロアリール”なる用語は少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリール基は１−３個の環原子がヘテロ原子である３から１１個の環原子からなる。ヘテロアリール基は単環式、二環式または三環式環式；好ましくは単環式またはベンゾ縮合環式として存在し得る。二環式または三環式環式は２または３個の環の縮合により形成され得る。ヘテロ環はオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基により置換され得る。ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例は、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン（オキサジアゾール）、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリンおよび対応するベンゾ縮合ヘテロ環、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、クマロン、シノリン、イソキノリン、シンノリンを含む。
【００１８】
“アリールアルキル”なる用語はアルキル基、例えば、メチルまたはエチル基を介して分子に結合しているアリール基、好ましくはフェネチルまたはベンジル、特にベンジルを意味する。同様に、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルはアルキル基を介して分子に結合しているシクロアルキル基またはアルキル基を介して分子に結合しているヘテロシクリル基を示す。
【００１９】
炭素を含有する基、部分または分子は、１から８個、好ましくは１から６個、より好ましくは１から４個、さらに好ましくは１または２個の炭素原子を含む。１より多い炭素原子を有する非環状炭素を含有する基または部分は直鎖または分岐鎖である。
【００２０】
ヘテロ原子は炭素および水素以外の原子、好ましくは窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）である。
【００２１】
ハロゲン置換基および部分、例えば、ハロゲンにより置換されているアルキル（ハロゲンアルキル）はモノ−、ポリ−またはパー−ハロゲン化であり得る。
【００２２】
好ましい態様において、独立して、集合的にまたは任意の組合せまたは部分的組合せにおいて、本発明は遊離塩基形または酸付加塩形の、置換基は本明細書に定義のとおりである式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
有利な態様において、本発明は式ＩＡ
【化２】

［式中、置換基は式Ｉの化合物に定義のとおりである］で示される化合物に関する。
【００２４】
さらに有利な態様において、本発明は式ＩＢ
【化３】

［式中、置換基は式Ｉの化合物に定義のとおりである］で示される化合物に関する。
【００２５】
さらに有利な態様において、本発明は式ＩＣ
【化４】

［式中、置換基は式Ｉの化合物に定義のとおりである］で示される化合物に関する。
【００２６】
さらに有利な態様において、本発明は式ＩＤ
【化５】

［式中、置換基は式Ｉの化合物に定義のとおりである］で示される化合物に関する。
【００２７】
とりわけ好ましい態様において、本発明は遊離塩基形または酸付加塩形の下記実施例に記載の１種以上の式Ｉの化合物に関する。
【００２８】
Ｒ１は好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ部分において２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシを示す。
【００２９】
Ｒ１は特に好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノおよび２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノを示す；
【００３０】
Ｒ１はさらに特に好ましくは水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシを示す。
【００３１】
Ｒ１はさらに特に好ましくは水素を示す。
【００３２】
Ｒ２は好ましくはアリール基または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基または３から８個の環原子を有するヘテロシクリル基または３から８個の環原子を有するヘテロアリール基または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を示し；
ここで、該アリール基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基は非置換であるか、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ部分において２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−（最後４個の所望の置換基は、それぞれの場合において、２個の隣接する環炭素原子に結合している）からなる群から選択される所望の置換基で単置換、二置換または四置換されており、そして、
ここで、該（Ｃ１−８）アルキル基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ部分において２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシからなる群から選択される所望の置換基で単置換、二置換、三置換または四置換されている。
【００３３】
Ｒ２は特に好ましくはアリール基または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基または５または６個の環原子を有するヘテロアリール基または５または６個の環原子を有するヘテロシクリル基または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を示し、
ここで、該アリール基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される所望の置換基で単、二、三または四置換されており；
該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される所望の置換基で単、二、三または四置換されており；
該ヘテロアリール基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される所望の置換基で単、二、三または四置換されており；ヘテロシクリル部分は１−３個の窒素原子または０−２個の窒素および１個の酸素原子を含み；
該ヘテロシクリル基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される所望の置換基で単、二、三または四置換されており；ヘテロシクリル部分は１−３個の窒素原子または０−２個の窒素および１個の酸素原子を含み、
該（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基は非置換である。
【００３４】
Ｒ２はさらに特に好ましくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはフェニルを示す。
Ｒ２はさらに特に好ましくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。
Ｒ２はさらに特に好ましくは非置換フェニルを示す。
【００３５】
１つの態様において、Ｒ３およびＲ３ａは、一体となって、オキソ（＝Ｏ）を示す。
１つの態様において、Ｒ３は水素を示し、そしてＲ３ａはヒドロキシルを示す。
１つの態様において、Ｒ３は水素を示し、そしてＲ３ａは水素を示す。
【００３６】
Ｒ４は好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ部分において２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシを示す。
【００３７】
Ｒ４は特に好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノおよび２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノを示す。
Ｒ４はさらに特に好ましくは水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシを示す。
Ｒ４はさらに特に好ましくは水素を示す。
Ｒ４はさらに特に好ましくはフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシを示す。
【００３８】
Ｒ５は好ましくはアリール基または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基または３から８個の環原子を有するヘテロシクリル基または３から８個の環原子を有するヘテロアリール基または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を示し；
ここで、該アリール基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基は非置換であるか、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ部分において２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−（最後４個の所望の置換基は、それぞれの場合において、２個の隣接する環炭素原子に結合している）からなる群から選択される所望の置換基で単置換、二置換または四置換されており、そして、
ここで、該（Ｃ１−８）アルキル基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシからなる群から選択される所望の置換基で単、二、三または四置換されている。
【００３９】
Ｒ５は特に好ましくはアリール基または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基または５または６環原子を有するヘテロアリール基または５または６個の環原子を有するヘテロシクリル基または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を示し、
ここで、該アリール基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される所望の置換基で単、二、三または四置換されており；
該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される所望の置換基で単、二、三または四置換されており；
該ヘテロアリール基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される所望の置換基で単、二、三または四置換されており；ヘテロシクリル部分は１−３個の窒素原子または０−２個の窒素および１個の酸素原子を含み；
該ヘテロシクリル基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される所望の置換基で単、二、三または四置換されており；ヘテロシクリル部分は１−３個の窒素原子または０−２個の窒素および１個の酸素原子を含み、
該（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基は非置換である。
【００４０】
Ｒ５はさらに特に好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されているＣ５ヘテロシクリルを示す。
Ｒ５はさらに特に好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルを示す。
Ｒ５はさらに特に好ましくは１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されているＣ５ヘテロシクリルを示す。
Ｒ５はさらに特に好ましくはアスタリスク（＊）は結合する原子を示す下記基の１つを示す。
【化６】

【００４１】
Ｒ６は好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを示す。
Ｒ６は特に好ましくは水素、メチル、エチルを示す。
【００４２】
Ｒ７は好ましくは水素、アリール基または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を示し；
ここで、該アリール基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基は非置換であるか、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ部分において２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−（最後４個の所望の置換基は、それぞれの場合において、２個の隣接する環炭素原子に結合している）からなる群から選択される所望の置換基で単置換、二置換または四置換されており、そして、
該（Ｃ１−８）アルキル基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ部分において２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシからなる群から選択される所望の置換基で単、二、三または四置換されている。
【００４３】
Ｒ７は特に好ましくはアリール基または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を示し、
ここで、該アリール基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される所望の置換基で単、二、三または四置換されており；
該（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、アミノ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される所望の置換基で単、二、三または四置換されており；
該（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、ニトロ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシからなる群から選択される所望の置換基で単、二、三置換されている。
【００４４】
Ｒ７はさらに特に好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す。
【００４５】
ｎは好ましくは０または１を示す。
ｎは特に好ましくは１を示す。
ｍは好ましくは０または１を示す。
ｍは特に好ましくは１を示す。
有利な態様において、ｍは１を示し、Ｒ１はパラ位である。
【００４６】
本発明はさらに式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグおよび薬学的に許容される代謝産物に関する。
【００４７】
さらなる好ましい態様において、本発明の化合物は以下からなる群から選択される、
Ｎ−（１，２−ジメチル−プロピル）−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−ベンズアミド；
Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−ベンズアミド；
２−エチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ブチルアミド；
３−メチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ブチルアミド；
１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ウレア；
１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）ウレア；
２−エチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミド；
２−エチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−ブチルアミド；
１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−｛３−フルオロ−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ウレア；
１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］アセチル｝−フェニル）−ウレア；
２−エチル−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミド；
２−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−ブチルアミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−アミド；
２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−１，３−ジメチル−ウレア；
２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−２−ｏ−トリル−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２−エチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミド；
２−エチル−Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ブチルアミド；
１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ウレア；
２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−アセトアミド；
２−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−アセトアミド；
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ウレア；
１−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレア；
２−エチル−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミド；
２−エチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミド；および
２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−アセトアミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【００４８】
さらなる局面において、本発明は式Ｉの化合物およびその塩を製造するための工程に関する。式（Ｉ）の化合物は下記スキームにより要約される工程にしたがって得ることができる。
【化７】

【００４９】
該工程を以下により詳細に記載する。
工程１，２，３：式（ＶＩ）の化合物は、置換基が式（Ｉ）に記載のとおりである式（ＩＩ）の化合物をＬＧが脱離基、例えば、ブロモまたはクロロである式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と、適当な塩基、例えば、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの存在下で、所望により溶媒、例えば、アセトン、ＤＭＦの存在下で反応させ、次に、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）から出発しているとき、加水分解（例えば、水性ＨＣｌで処置）；および、式（Ｖ）から出発しているとき還元反応（例えば、ＳｎＣｌ２で処理）により得ることができる。
【００５０】
工程４：式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩ）の化合物を酸、イソシアネート、または逆の場合アミンと反応するアミドのようなアミドまたはウレア形成試薬と反応させることにより得ることができる。
【００５１】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物を製造するための方法であって、
Ａ（Ｘが−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を示す式（Ｉ）の化合物を得るため）：
式ＶＩ
【化８】

［式中、Ａはアミノ基を示し、そして残りの置換基は式（Ｉ）に定義のとおりである］で示される化合物を、式（ＶＩＩ−Ａ）
Ｒ５−ＮＣＯ （ＶＩＩ−Ａ）
［式中、Ｒ５は式（Ｉ）に定義のとおりである］で示される化合物と反応させるか；または、
【００５２】
Ｂ（Ｘが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を示す式（Ｉ）の化合物を得るため）：
式（ＶＩ）
【化９】

［式中、Ａはアミノ基を示し、そして残りの置換基は式（Ｉ）に定義のとおりである］で示される化合物を、式（ＶＩＩ−Ｂ）
Ｒ５Ｃ（Ｏ）−ＬＧ （ＶＩＩ−Ｂ）
［式中、Ｒ５は式（Ｉ）に定義のとおりであり、そしてＬＧは脱離基、例えば、ハロゲンを示す］で示される化合物と反応させるか；または、
【００５３】
Ｃ（Ｘが−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−を示す式（Ｉ）の化合物を得るため）：
式（ＶＩ）
【化１０】

［式中、Ａはカルボキシ基を示し、そして残りの置換基は式（Ｉ）に定義のとおりである］で示される化合物を、式（ＶＩＩ−Ｃ）
Ｒ５−ＮＨ２ （ＶＩＩ−Ｃ）
［式中、Ｒ５は式（Ｉ）に定義のとおりである］で示される化合物と反応させる
工程を含み、
それぞれの場合において：
所望により塩基、例えば、水酸化物の存在下で；
所望により１種以上の希釈剤の存在下で；
所望により次に得られた式（Ｉ）の化合物の還元、酸化または官能基化反応、
所望により次に存在するとき保護基を開裂、
所望により次に遊離塩基形または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する工程を含む方法に関する。
【００５４】
該反応は、例えば、実施例に記載されている慣用の方法にしたがって実施することができる。反応混合物の後処理および得られた化合物の精製は既知の方法にしたがって実施できる。酸付加塩は既知の方法で遊離塩基から製造することができる、逆もまた同様。
【００５５】
式Ｉの化合物は、また、本発明のさらなる局面である、例えば、実施例に記載されているさらなる慣用の工程により製造することができる。
【００５６】
式ＩＩ−ＶＩの出発物質は既知であるか、または、例えば、実施例に記載されている、既知の化合物から出発して慣用の方法にしたがって製造することができる。式ＩＩ−ＶＩの選択される出発物質および中間体は新規であり、本発明の対象である。
【００５７】
さらに、以下“本発明の薬剤”とも称される式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩が、インビトロおよび動物で試験されたとき、重要な薬理学的特性を示し、したがって、医薬における活性成分として有用であることを見出した。
【００５８】
したがって、本発明は、さらなる局面において、医薬としての式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５９】
さらに、以下“本発明の薬剤”とも称される式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、ＮＰＹ Ｙ２関連状態、疾患または障害の処置において重要な薬理学的特性を示し、したがって、このような状態、障害または疾患を処置するための医薬における活性成分として有用であることを見出した。
【００６０】
驚くべきことに、本発明の薬剤は、種々の受容体サブタイプで活性を調節する望ましいＮＰＹ Ｙ２受容体調節活性を示す、ＮＰＹ Ｙ２受容体に対する選択的リガンドとして良い効力を有し、そのうえ、興味ある薬物動態学特性、例えば、改善された経口バイオアベイラビリティまたは増強された代謝的安定性を有し得ることを見出した。
【００６１】
したがって、さらなる局面において、本発明は、ＮＰＹ Ｙ２受容体により調節され得るか、または介在される状態、疾患または障害を処置、予防または進行を遅延するための方法であって、治療有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明は、また、ＮＰＹ Ｙ２受容体により調節され得るか、または介在される状態、疾患または障害を処置、予防または進行の遅延するための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００６３】
したがって、本発明は、障害：不安障害および鬱病；哺乳動物の神経組織の損傷；神経栄養因子の投与を介する処置に応答する状態；神経障害；骨量の減少；物質関連障害；睡眠覚醒障害；心臓血管疾患；代謝障害、例えば、肥満；または肥満関連障害の処置または予防において有用である新規非ペプチド性ＮＰＹ Ｙ２受容体モジュレーター、特にインヒビターに関する。本発明の化合物は、また、内分泌腺機能；特に下垂体および視床下部の腺によりコントロールされる内分泌腺機能の調節において有用であり、無排卵および不妊症を処置するために使用され得る。
【００６４】
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）ファミリーに属する高度に保存された３６個のアミノ酸ペプチドであり、最初に１９８２年に哺乳動物の脳から単離された（Tatemoto et al., 1982 Nature, 296, 659）。多くの動物種のＮＰＹ配列は解明されており、すべてがヒトタンパク質と高度のアミノ酸相同性を示す（Larhammar, D. In “The Biology of Neuropeptide Y and Related peptides”, Colmers, W. F. and Wahlestedt, C. Eds., Humana Press, Totowa, N.J. 1993、参照）。ＮＰＹは哺乳動物の中枢（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）において最も豊富な神経ペプチドの１つであり、広範囲の基本的な生理学的機能をコントロールする。ＮＰＹは強く食物摂取を刺激し、その血管収縮特性を介して血圧および心臓血管機能に影響し、不安緩解を誘導し、概日リズムに影響し、視床下部および下垂体の内分泌腺機能の特定の局面をコントロールする（Heilig and Widerloev, 1995; Thorsell and Heilig, 2002）。さらに、記憶過程、薬物およびアルコール依存、疼痛および癲癇におけるＮＰＹの役割をサポートする証拠が蓄積されている（Silva et al., 2002）。ＮＰＹの可能性のある生理学的特性中、食欲増進作用は非常に広く試験され、ＮＰＹがラットにおける脳室または特定の視床下部部分、例えば、視床下部傍室核に注射後、急速に食物摂取を強く刺激することを証明により最初に提案された（Levens and Della-Zuana, 2003）。
【００６５】
哺乳動物において、ＮＰＹ遺伝子はＮＰＹそれ自体が主に見られるニューロンで発現する。脳において、ＮＰＹは視床下部領域、側坐核、隔壁および中脳中心灰白質において高レベルで発現する。ＮＰＹの中程度の発現レベルがへんとう体、海馬、視床および大脳基底核において見られる。ＮＰＹ発現は脳橋および小脳においてほとんど見られない。前脳において、介在ニューロンは優勢ＮＰＹ−免疫反応性ニューロンである（Thorsell and Heilig, 2002）。
【００６６】
細胞レベルで、ＮＰＹは受容体のポートフォリオ(portfolio)との相互作用を介して生物学的効果を発揮する。現在、ＮＰＹに対して５つの受容体が結合プロフィール、薬理学的特性化およびｃＤＮＡ配列に基づいて特徴付けられている−Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６（Kaga, T. et al. Peptides 2001, 22, 501-506; Wahlestedt, C. et al. Ann. N.Y. Acad. Sd. 1990, 611, 7; Larhammar, D. et al. J. BioJ. Chem. 1992, 267, 10935; Wahlestedt, C. et al. Regul Pept. 1986, 13, 307; Fuhlendorff, J. U. et al. Proc. Natl. Acad. Sd. U.SA. 1990, 87, 182; Grundemar, L. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 258, 633; Laburthe, M. et al. Endocrinology 1986, 118, 1910; Castan, I. et al. Endocrinology 1992, 131, 1970; Gerald, C. et al. Nature 1996, 382, 168; Weinberg, D. H. et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 16435; Gehlert, D. et al. Curr. Pharm. Des. 1995, 1, 295; Lundberg, J. M. et al. Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17, 301）。ＮＰＹ Ｙ６受容体はヒトにおいて機能せず、ＮＰＹはヒトＹ４受容体に結合しない。Ｙ３はクローン化されていないが、薬理学的に特徴付けされている（Michel et al., 1998; Silva et al., 2002）。すべてのＮＰＹ受容体はいわゆるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーに属する。ＮＰＹ受容体の典型的なシグナル伝達応答は、アデニリル・シクラーゼの阻害および細胞内カルシウム貯蔵のＩＰ３依存動員を介する、またはカルシウムチャネルの作用を介する細胞内カルシウム濃度の増加である。
【００６７】
ＮＰＹとその受容体の結合はインビトロおよびインビボで種々の薬理学的および生物学的効果を誘導することができる。不安様行動のコントロールにおけるＮＰＹの役割をサポートする多数の前臨床証拠が蓄積されている。例えば、生きている動物の脳に（脳室内（ｉｃｖ）またはへんとう体に）投与したとき、ＮＰＹは不安の確立された動物モデル、例えば、高架式十字迷路、Ｖｏｇｅｌの罰期飲水(punished drinking)およびＧｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒのバープレッシングコンフリクトパラダイム(bar-pressing conflict paradigms)および恐怖で増強された驚愕において抗不安様効果を示した（Broqua et al., 1995; Thorsell and Heilig, 2002; Heilig, M. et al. Psychopharmacology 1989, 98, 524; Heilig, M. et al. Regul. Pept. 1992, 41, 61; Heilig, M. et al. Neuropsychopharmacology 1993, 8,357）。ヒトにおいて、ＮＰＹの静脈内投与は視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系活性を阻害し、睡眠を促進し、ＲＥＭ睡眠を調節することを示した（Antonijevic et al., 2000）。したがって、ＮＰＹを模倣する化合物が不安障害および睡眠障害を処置するために有用であることが主張される。
【００６８】
ＮＰＹ免疫活性は大鬱病を有する患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）および自殺者のものにおいて有意に減少しており（Widdowson, P. S. et al. J. Neurochem. 1992, 59, 73）、そして、三環式抗鬱剤で処置されたラットはビヒクル処置動物と比較してＮＰＹレベルの有意な増加を示した（Heilig, M. et al). Eur. J. Pharmaco). 1988, 147, 465）。これらの発見は不十分なＮＰＹ応答が鬱病の病態生理学において役割を果たし得、そしてＮＰＹ−作動性系を調節および強化する化合物が鬱病の処置において有用であり得ることを提案する。
【００６９】
ＮＰＹの抗不安剤特性がシナプス後Ｙ１受容体を介して介在されるが、シナプス前Ｙ２受容体はＮＰＹの放出および他の神経伝達物質の放出（例えば、ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩および他のもの）を負に調節することがよく認められている。結果として、Ｙ２受容体阻止はＧＡＢＡ−作動性およびＮＰＹ−作動性効果の増強を引き起こし得、したがって、Ｙ２受容体アンタゴニストが鬱病および不安の処置において有用であると証明できる。
【００７０】
ＮＰＹは動物モデルの学習において記憶および行動スコアを改善し（Flood, J. F. etal. Brain Res. 1987, 421, 280）、したがって、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）ならびにＡＩＤＳ関連および老人性認知症を処置するための認識促進剤として使用され得る。
【００７１】
ＮＰＹの血漿濃度の上昇は、手術、新生児出産および出血のような高い交感神経活性の事象を経験している動物およびヒトにおいて見られた（Morris, M. J. et. aL J. Auton. Nerv. Syst. 1986, 17, 143）。したがって、ＮＰＹ作動性系を変化する化学物質は偏頭痛、疼痛およびストレス状態を緩和するために有用であり得る。
【００７２】
ＮＰＹは、また、内分泌腺機能、例えば、齧歯動物における黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出を介在する（Kalra, S. P. et. al. Front. Neuroendrocrinol. 1992, 13, 1）。ＬＨが哺乳動物排卵に極めて重要であるため、ＮＰＹの作用を模倣する化合物は不妊症、特にいわゆる黄体期欠損を有する女性を処置するために有用であり得る。
【００７３】
ＮＰＹの放出およびＮＰＹ Ｙ２受容体の活性化は、マウスにおいて脂肪の血管形成ならびに新しい脂肪細胞の増殖および血管形成を刺激し、腹部肥満およびメタボリック・シンドロームのような状態となる。ＮＰＹがマウスおよびヒト脂肪増殖を刺激することを示したが、局所腹部脂肪に送達されたＮＰＹ Ｙ２受容体アンタゴニストは肥満および細身のマウス両方の脂肪組織重量および体積を５０％減少させた。Ｙ２受容体阻止の脂肪分解効果は腹部脂肪体における血管分布の減少およびアポトーシスの増加を伴った（Kuo, L. E. et al. Nat. Med. 2007 13(7), 803）。したがって、ＮＰＹ Ｙ２受容体をブロックする化合物は肥満および代謝障害を処置するために有用であり得る。さらに、ＮＰＹ Ｙ２受容体アンタゴニストの局所投与は脂肪の非外科的局所除去（薬理学的脂肪分解）のために有用であり得る。
【００７４】
Ｙ２受容体ノックアウトマウスは、恐らく食後に放出される食欲抑制ペプチドＰＹＹ３−３６のフィードバック阻害の欠失によって、食物摂取の増加にもかかわらず体重の減少を示した（Batterham, R. L. et al. Nature 2002, 418, 650-654）。Ｙ２受容体ノックアウトマウスは、また、骨ミネラル濃度の有意な増加を示した（Baldock, P. A. J. Clin. Invest. 2002, 109, 915-921）。さらに、成体Ｙ２受容体loxPが導入された(floxed)マウスにおけるＹ２受容体の視床下部特異的欠失が骨ミネラル濃度の増加を引き起こすことが報告された。したがって、ＮＰＹ Ｙ２アンタゴニストは骨粗鬆症を予防および処置するために有用であり得る。
【００７５】
ＮＰＹシグナル伝達とエタノール消費の調節の直接的関連が、マウスにおけるＮＰＹ過剰発現がエタノール自己投与を減少させ、一方ＮＰＹノックアウトがエタノール自己投与を増加させることの証明により示唆された（Thiele et al. Nature 1998, 396, 366-369）。試験は、また、Ｙ２受容体がエタノールおよび他の薬物依存に対する神経生物学的応答に関与することが示された。Ｔｈｉｅｌｅらは（Meutopeptides, 2004, 38(4), 235-243; peptides 2004, 25(6), 975-983）はＹ２受容体ノックアウトマウスのエタノール消費の減少、ならびに自発的な水消費の増加を記載している。最近、選択的ＮＰＹ Ｙ２アンタゴニストであるＢＩＩＥ０２４６のｉｃｖ投与が用量依存的にラットにおけるエタノール自己投与が減少させることが証明されている（Thorsell et al. Neurosci. Lett. 2002, 332, 1-4）。したがって、ＮＰＹ Ｙ２受容体アンタゴニストはアルコールおよび薬物依存を処置するために有用であり得る。
【００７６】
さらに、ＮＰＹ Ｙ２アンタゴニストは、心臓血管疾患、例えば、心不整脈による突然死、心筋梗塞後症候群または心不全を予防について示唆されている（参照: Intl. Pat. AppI. PubI. WO 02/083137, October 24, 2002）。
【００７７】
本発明は、また、式Ｉにより示される化合物の薬学的に許容される塩を含む。上記特定の化合物の薬学的に許容される塩がとりわけ好ましい。例えば、S.M. Berge, etaL, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Propertions, Selection, and Use; Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002、参照。
【００７８】
しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩は、また、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製おいて有用性が見られる。薬学的に許容される、または許容されないすべての塩が本発明の範囲内に包含される。“薬学的に許容される塩”は、毒性であるか、生物学的に許容できないか、または、あるいは生物学的に望ましくないものではない、式Ｉにより示される化合物の遊離酸または塩基の塩を意味することを意図する。好ましい薬学的に許容される塩は過度の毒性、刺激またはアレルギー応答なしで患者の組織との接触に対して薬理学的に有効かつ適用であるものである。
【００７９】
本発明は、また、式Ｉの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを使用する処置方法に関する。“プロドラッグ”なる用語は、対象に投与後、インビボで化学的または生理学的工程、例えば、加溶媒分解または酵素開裂を介して、または生理学的条件下で（例えば、生理学的ｐＨに置かれたプロドラッグは式（Ｉ）または（Ｈ）の化合物に変換する）、本化合物を生じるように設計された化合物の前駆体を意味する。“薬学的に許容されるプロドラッグ”は毒性であるか、生物学的に許容できないか、または、あるいは対象に投与するために他の点で生物学的に不適当であるものではないプロドラッグである。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣用の工程は、例えば、“Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。典型的なプロドラッグは、アミノ酸残基または２個以上（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物、アミドまたはエステル基を介して式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。
【００８０】
薬学的に活性な代謝産物は、また、本発明の方法において使用され得る。“薬学的に活性な代謝産物”は、式Ｉの化合物またはそれらの塩の体内における代謝の薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性な代謝産物は当分野で既知または利用できる慣用の技術を使用して決定され得る。例えば、Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sd. 1997, 86(7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Rs. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)、参照。
【００８１】
本発明の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグおよび薬学的に活性な代謝産物は、本発明の方法においてＮＰＹ Ｙ２モジュレーター、特にインヒビターとして有用である。本薬剤はＮＰＹ Ｙ２の阻害または調節を介して介在される医学的状態、疾患または障害、例えば、本明細書に記載されているものを処置または予防するための本発明の方法において有用であり得る。本発明の化合物は強力な、非ペプチド性の、低分子量の、選択的ＮＰＹ Ｙ２インヒビターであり、抗不安剤障害および鬱病；哺乳動物の神経組織の損傷；神経栄養因子の投与を介する処置に応答する状態；神経障害；骨量の減少；物質関連障害；睡眠覚醒障害；心臓血管疾患；および代謝障害、例えば、肥満または肥満関連障害の処置または予防において有用である。本発明の化合物は内分泌腺機能、特に下垂体および視床下部の腺によりコントロールされるものを調節し、したがって黄体形成ホルモン（ＬＨ）の不十分な放出または黄体期欠損によるような無排卵および不妊症を処置するために使用され得る。本発明の化合物は、また、慢性心不全を処置するために有用である。
【００８２】
該化合物は内因性リガンドＮＰＹおよび関連ペプチドおよび恐らく非内因性リガンドと競合し、ＮＰＹ Ｙ２受容体に結合する。加えて、該化合物はＹ２受容体への結合におけるＮＰＹの作用をアンタゴナイズすることによるアンタゴニスト活性を示す。症状または病状は“医薬的状態、障害または疾患”の範囲内に包含されることを意図する。例えば、“不安障害”は情動障害、例えば、不安、全般性不安障害（ＧＡＤ）、パニック障害、恐怖症、強迫障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、出血性ストレス、ストレス誘精神病エピソード、社会性小人症、ストレス性頭痛、ストレス誘導免疫系障害、例えば、ストレス誘導発熱およびストレス関連睡眠障害を含むストレス障害を含み、摂食障害、例えば、拒食症、神経性過食症、肥満および薬物依存を含むことができる。
【００８３】
“鬱病”は大鬱病障害、気分循環症、気分変調症、双極性障害または躁鬱病などを意味する。
【００８４】
本明細書で使用される“神経組織”は特に中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）の哺乳動物細胞を含むすべての脊椎動物神経組織を意味する。さらに特に、神経組織は脊髄ニューロン構造、末梢神経系神経および脳の神経細胞のさえ含む。
【００８５】
“神経組織損傷”、“哺乳動物の神経組織の損傷”または“ＣＮＳまたはＰＮＳ神経組織損傷”は原因に関係なく全ての神経組織に関連する損傷を含み、例えば、神経組織損傷、外傷誘導圧迫、腫瘍、出血、感染過程、脊髄の狭窄または血液供給障害を含む外傷による損傷を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
“哺乳動物の神経組織の損傷の処置”は、神経組織損傷による活動電位または神経インパルス伝導を回復させるための、本発明の化合物、組成物のインビボ投与および方法を含むが、これらに限定されない。該用語は、また、神経組織の成長または増殖を刺激することにより、損傷付近の細胞外微環境における望ましくない状態を改善することにより、またはその他の方法により活動電位または神経インパルス伝導の回復を介する、哺乳動物の神経組織に対する全ての損傷の損傷効果を減少させるためのこのような投与を含み得る。
【００８７】
本明細書で使用される“神経栄養因子”は本発明の化合物を含む神経組織の成長または増殖を刺激することができる化合物および前記の既知の神経栄養因子を意味する。
【００８８】
“神経障害”はＣＮＳ障害、例えば、耳鳴、痙性および神経障害性疼痛、核上麻痺、ＡＩＤＳ関連認知症、多発梗塞性認知症、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病、頭部外傷、脊髄外傷、虚血性ニューロン損傷、筋萎縮性側索硬化症および疼痛知覚の障害、例えば、線維筋痛および癲癇を含む。
【００８９】
“骨量の減少”は、骨成長の強化または、例えば、骨粗鬆症、骨軟化症、パジェット病、骨ホメオスタシス障害などの状態により引き起こされる骨量の減少の防止を意味する。
【００９０】
“物質関連障害”はアルコール、アンフェタミン（例えば、例えば、３，４−メチレン−ジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン、“ＭＤＭＡ”または“エクスタシー(ecstacy)”としても知られている）、カンナビス、幻覚剤（例えば、コカイン）、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、麻酔剤、または鎮静剤、またはそれらの組合せの消費に関連した濫用、中毒または依存障害に関する。
【００９１】
“睡眠覚醒障害”は発作性睡眠；睡眠時無呼吸障害、例えば、中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸および混合型睡眠時無呼吸；過度の日中傾眠（ＥＤＳ）を含む過眠症、特に、発作性睡眠または睡眠時無呼吸障害と関連する過眠症；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）と関連する睡眠覚醒障害；概日リズム異常、例えば、遅延睡眠期症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒障害、時差ぼけまたは交替勤務性障害；睡眠随伴症、例えば、夢遊病、夜泣き、ＲＥＭ睡眠行動障害、睡眠歯ぎしり症または睡眠時遺尿症；睡眠関連運動障害、例えば、睡眠歯ぎしり症、むずむず足症候群または周期性四肢運動障害；外因性不眠症、精神生理学的不眠症、薬物依存不眠症またはアルコール依存不眠症を含む不眠症；精神障害と関連する睡眠覚醒障害、例えば、鬱病、不安、統合失調症または他の精神障害；神経障害と関連する睡眠覚醒障害、例えば、偏頭痛、癲癇、パーキンソン病またはアルツハイマー病；および線維筋痛、頭痛、胃食道逆流症、冠動脈虚血、心不整脈、嚥下異常、窒息または喉頭けいれんと関連する睡眠覚醒障害を含む。
【００９２】
“肥満”は対象が３０以上のボディー・マス・インデックスを有する状態を意味する。“過体重”は対象が２５．０以上のボディー・マス・インデックスを有する状態を意味する。ボディー・マス・インデックスおよび他の定義は“NIH Clinical Guidelines on the Identification and Evaluation, and Treatment of Overweight and. Obesity in Adults”(1998)にしたがう。
【００９３】
“肥満関連障害”は、拒食症、衰弱、ＡＩＤＳ関連体重減少、過食症、悪液質、脂質異常症および高尿酸血症を含む脂質障害、インスリン抵抗症、非インスリン依存糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはＩＩ型糖尿病）、インスリン依存糖尿病（ＩＤＤＭまたはＩ型糖尿病）、微小血管障害、眼障害、網膜症、ニューロパシーおよび腎臓障害を含む糖尿病関連合併症、心不全、冠不全および高血圧を含む心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、アテローム性疾患、卒中、高血圧、シンドロームＸ、胆嚢疾患、骨関節症、睡眠時無呼吸、癌の形態、例えば、子宮、乳房、結腸直腸、腎臓および胆嚢の癌、高コレステロール値、妊娠の合併症、生理不順、多毛症、筋ジストロフィー、不妊症および手術危険度の増加を含む。
【００９４】
“心臓血管疾患”は、例えば、心不整脈、心筋梗塞後症候群および心不全を含む。
【００９５】
したがって、該薬剤はＮＰＹ Ｙ２活性を介して介在する疾患、障害または状態を有すると診断されたか、または罹患している対象を処置するために使用され得る。
【００９６】
本明細書で使用される“処置する”または“処置”なる用語はＮＰＹ Ｙ２活性の調節を介して治療的または予防的利益をもたらす目的のために、少なくとも１種の本発明の薬剤または本発明の組成物を対象に投与することを意味することを意図する。処置は、ＮＰＹ Ｙ２活性の調節を介して介在される疾患、障害または状態、またはこのような疾患、障害または状態の１種以上の症状の進行を逆転、改善、緩和、阻止するか、重症度を減少させるか、または予防することを含む。
【００９７】
“対象”なる用語はこのような処置を必要とする哺乳動物患者、例えば、ヒトを意味する。“モジュレーター”はインヒビターおよびアクチベーターの両方を含み、ここで、“インヒビター”はＮＰＹ Ｙ２発現、活性または機能を減少、防止、不活性化、減感または下方調節する化合物、そして“アクチベーター”はＮＰＹ Ｙ２発現、活性または機能を増加、活性化、促進、増感または上方調節する化合物を意味する。
【００９８】
したがって、本発明はＮＰＹ Ｙ２活性を介して介在される疾患、障害または状態、例えば：不安障害および鬱病；哺乳動物の神経組織の損傷；神経栄養因子の投与を介する処置に応答する状態；神経障害；骨量の減少；物質関連障害；代謝障害、例えば、肥満または肥満関連障害；黄体形成ホルモン（ＬＨ）の不十分な放出または黄体期欠損によるような無排卵および不妊症；および心臓血管疾患、心不整脈、心筋梗塞後症候群または慢性心不全を有すると診断されたか、または罹患している対象を処置するために本明細書に記載されている薬剤を使用する方法に関する。特に、本発明はＮＰＹ Ｙ２活性を介在する疾患、障害または状態、例えば、不安およびアルコール依存を有すると診断されたか、または罹患している対象を処置するために本明細書に記載されている薬剤を使用する方法に関する。
【００９９】
方法の特定の好ましい態様において、疾患、障害または医学的状態は、不安障害および鬱病；哺乳動物の神経組織の損傷の処置を必要とする状態；神経栄養因子の投与を介する処置が可能である状態；神経障害；骨量の減少；物質関連障害；睡眠覚醒障害；心臓血管疾患、例えば、心不整脈、心筋梗塞後症候群または心不全；肥満；肥満関連障害；ならびに無排卵および不妊症を含む内分泌腺機能関連状態から選択される。
【０１００】
さらに、本発明の薬剤は、完全にまたは一部ＮＰＹ Ｙ２受容体により介在される胃腸管の障害の予防、処置または進行の遅延において有用であり得る。
【０１０１】
胃腸管の障害は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、特発性および糖尿病性胃不全麻痺、術後イレウス、および機能性胃腸障害（ＦＧＩＤ）を含む。
【０１０２】
ＧＥＲＤは食道の異常逆流により引き起こされる慢性症状または粘膜損傷として定義される。これは、一般的に、食道および胃間の障壁における一時的または持続的な変化による。胃内容物排出遅延とも呼ばれる胃不全麻痺は、通常よりも長い時間、胃に食物が残ることとなる腹部（“胃”）の不全麻痺（部分麻痺）からなる医学的状態であり、しばしば不快感と関連する。術後イレウスは腹部手術後のＧＩ運動性の一時的障害による腸の内容物の反口輸送の機能不全として定義される。
【０１０３】
ＦＧＩＤは慣用の診断方法を使用して器質的原因なしの腹部症状と関連する慢性または再発状態として定義される。多数のＦＧＩＤに含まれる基本的な症状は内臓痛および／または不快感である。ＦＧＩＤは機能性消化不良（ＦＤ）、機能性胸やけ（ＧＥＲＤの一部）、便秘および／または下痢と関連する過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹部膨満、機能性下痢、慢性便秘、胆道の機能性障害ならびにGut 1999; Vol. 45 Suppl. IIに記載されている他の状態を含む。
【０１０４】
本発明の薬剤は上記状態および障害を予防するために有用であり得る。
本発明の薬剤は上記状態および障害を処置するために有用であり得る。
本発明の薬剤は上記状態および障害を進行の遅延するために有用であり得る。
【０１０５】
上記障害の処置における本発明の薬剤の有用性を、下記のものを含む種々の標準試験で確認することができる：
【０１０６】
本発明の薬剤のＧＥＲＤにおける活性がイヌにおける胃拡張で誘導される一過性下部食道括約部弛緩（ＴＬＥＳＲ）をStakeberg, J. and Lehmann, A. Neurogastroenterol. Mot. (1999) 11: 125-132にしたがって測定する標準モデルにおいて証明することができる。ｉ．ｐ．、ｓ．ｃ．またはｐ．ｏ．で約０．０３から約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、選択された本発明の薬剤はＴＬＥＳＲの発症を減少させ得る。
【０１０７】
本発明の薬剤の胃不全麻痺における活性が胃内容物排出を、例えば、呼気試験方法（Schoonjans R. et al., Neurogastroenterol. Mot. (2002) 14: 287-293）または近赤外蛍光イメージング（Gremlich et al., J. Mol. Imaging (2004) 3: 303-311）の方法論にしたがって測定する標準モデルにおいて証明することができる。ｉ．ｐ．、ｓ．ｃ．またはｐ．ｏ．で約０．０３から約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、選択された本発明の薬剤はマウス、ラットまたはイヌのいずれかの胃内容物排出を増加させ得る。
【０１０８】
本発明の薬剤の機能性消化不良における活性を、食物注入中の胃内圧を測定することによりラットにおける空腹時胃緊張および食物に対する胃調節を評価するモデルにより（Janssen P. et al., Scand J. Gastroenterology (2007) 43: 34-43の方法論にしたがって）証明することができる。ｉ．ｐ．、ｓ．ｃ．またはｐ．ｏ．で約０．０３から約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、選択された本発明の薬剤は食物注入中の胃圧を減少させ得る。
【０１０９】
さらに、本発明の薬剤の機能性消化不良における活性を、イヌにおける空腹時胃緊張および食物に対する胃調節のモデルで（Lei et al., Dig. Dis. Sci. (2005) 50:2134-40の方法論にしたがって）証明することができる。ｐ．ｏ．で約０．０３から約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、選択された本発明の薬剤は胃緊張の減少を示す空腹状態における胃容積を増加させ得る。
【０１１０】
本発明の薬剤の術後イレウスにおける活性を、腹部手術後の消化器運動性を（Huge, A. et al., J. Surg. Res (1998) 74: 112-118にしたがって）測定する標準モデルにおいて証明することができる。ｉ．ｐ．、ｓ．ｃ．またはｐ．ｏ．で約０．０３から約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、選択された本発明の薬剤はビヒクル／プラセボ処置と比較して消化器運動性のより早い回復を誘導し得る。
【０１１１】
上記適応症に対して、適当な用量は、例えば、使用される化合物、宿主、投与経路ならびに状態、障害または疾患の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般的に、動物において満足のいく結果が約０．１から約１００、好ましくは約１から約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えば、ヒトにおいて、指示される１日用量は、例えば、１日に４回以下の分割用量、または持続放出形態で都合良く投与される本発明の薬剤で、約１０から約２０００、好ましくは約１０から約２００ｍｇの範囲である。
【０１１２】
本発明の薬剤は任意の慣用の経路により、特に経腸的、好ましくは経口的に、例えば、錠剤またはカプセルの形態で、または非経腸的に、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で投与され得る。
【０１１３】
前記にしたがって、さらなる局面において、本発明は、例えば、ＮＰＹ Ｙ２受容体が調節することができるか、または介在する状態、障害または疾患を処置または予防するための医薬として使用するための、本発明の薬剤に関する。
【０１１４】
さらなる局面において、本発明は、例えば、ＮＰＹ Ｙ２受容体が調節することができるか、または介在する状態、障害または疾患を処置または予防するための医薬における活性成分としての本発明の薬剤の使用に関する。
【０１１５】
さらなる局面において、本発明は活性成分としての本発明の薬剤を少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。このような組成物は慣用の方法において製造することができる。単位投与形態は、例えば、約１から約１０００、好ましくは約１から約５００ｍｇの本発明の薬剤を含む。
【０１１６】
さらなる局面において、本発明はＮＰＹ Ｙ２受容体が調節することができるか、または介在する状態、障害または疾患を処置または予防するための医薬の製造のための本発明の薬剤の使用に関する。
【０１１７】
さらなる局面において、本発明は処置を必要とする対象におけるＮＰＹ Ｙ２受容体が調節することができるか、または介在する状態、障害または疾患を処置または予防するための方法であって、治療有効量の本発明の薬剤をこのような対象に投与することを含む方法に関する。
【０１１８】
さらなる局面において、本発明は（ａ）有効量の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグおよび薬学的に活性な代謝産物から選択される薬剤；および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤をそれぞれ含む医薬組成物に関する。
【０１１９】
本発明の処置方法において、有効量の少なくとも１種の本発明の薬剤をこのような疾患、障害または状態に罹患しているか、または有すると診断された対象に投与する。“有効量”は、一般的にこのような処置を必要とする患者において所望の治療的または予防的利益を引き起こすために有効な量または用量を意味する。本発明の薬剤の有効量または用量は、慣用の方法、例えば、モデリング、用量漸増試験または臨床試験により、および慣用の因子、例えば、投与または薬剤送達の方法または経路、薬剤の薬物動態学、疾患、障害または状態の重症度および経過、対象の以前または現在の治療、対象の健康状態および薬剤への応答性を考慮して確認でき、そして処置する医師の判断である。典型的な用量は、単回または複数回投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＯｌＤ）において、約０．００１から約２００ｍｇの薬剤の範囲／対象の体重ｋｇ／日、好ましくは約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日または約３５ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトに対して、適当な投与量の説明的範囲は約０．０５から約７ｇ／日または約０．２から約２．５ｇ／日である。
【０１２０】
患者の疾患、障害または状態が改善されると、用量を予防または維持処置のために調節し得る。
【０１２１】
例えば、投与の用量または頻度またはその両方は、症状に応じて所望の治療的または予防的効果が維持されるレベルに減少され得る。もちろん、症状が適当なレベルに緩和されたとき、処置を中止し得る。しかしながら、患者は何らかの症状の再発により、長期ベースで断続的な処置を必要とし得る。
【０１２２】
本発明の薬剤は、単独で、または、例えば、上記状態、障害または疾患の処置または予防において有効な他の薬剤と組み合わせて投与することができる。このような医薬組合せは単位投与形態の形態であり得、ここで、それぞれの投与形態はあらかじめ決定された量の２つの成分を少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と共に含む。あるいは、該組合せは別々に２つの成分を含むパッケージの形態、例えば、２つの活性剤の同時または別々の投与に適合させたパッケージまたはディスペンサー装置（ここで、これらの薬剤は別々に配置される）であり得る。さらなる局面において、本発明はこのような医薬組合せに関する。
【０１２３】
さらなる化合物が、式Ｉの薬剤と別々に共投与されるか、または本発明の医薬組成物中でさらなる活性成分としてこのような薬剤と共に含まれ得る。典型的な態様において、さらなる活性な化合物は、ＮＰＹ Ｙ２活性が介在する状態、障害または疾患の処置において有効であると既知であるか、または発見されているもの、例えば、さらなるＮＰＹ Ｙ２モジュレーター、または特定の状態、障害または疾患と関連するさらなる標的に対して活性な化合物である。該組合せは効力を増加させるか（例えば、組合せにおいて、本発明の薬剤の効力または有効性を強化する化合物を含むことにより）、１つ以上の副作用を減少させるか、または本発明の薬剤の必要な用量を減少させるために使用され得る。１つの説明的態様において、本発明の組成物は抗不安剤、抗鬱剤および睡眠剤から選択される１種以上のさらなる活性成分を含み得る。
【０１２４】
本発明の薬剤は、本発明の医薬組成物を製剤化するために、単独でまたは１種以上の他の活性成分と組み合わせて使用される。本発明の医薬組成物は（ａ）有効量の少なくとも１種の本発明の薬剤；および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１２５】
“薬学的に許容される賦形剤”は、毒性の生物学的に許容できない、または、対象への投与に生物学的に他の点で不適当なものではない物質、例えば、薬剤の投与を容易にするために薬理学的組成物に加えられるか、または他の方法でビヒクル、担体または希釈剤として使用される不活性な物質であり、そして薬剤と融和性の物質を意味する。賦形剤の例は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖およびデンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールを含む。
【０１２６】
１投与単位以上の薬剤を含む医薬組成物の送達形態は適当な医薬賦形剤を使用して、当業者に現在または将来的に知られまたは利用できる技術で合成して製造され得る。該組成物は経口、非経口、経直腸、局所または経眼経路により、または吸入により本発明の方法で投与され得る。
【０１２７】
製剤は錠剤、カプセル、クリーム、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ、再構成される粉末、液体製剤または座剤の形態であり得る。好ましくは、該組成物は静脈内注入、局所投与または経口投与のために製剤化される。
【０１２８】
経口投与のために、本発明の化合物は錠剤またはカプセルの形態で、または溶液、エマルジョンまたは懸濁液として提供することができる。
【０１２９】
経口組成物を製造するために、薬剤は、例えば、１日あたり約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇまたは１日あたり約０．０５から約２０ｍｇ／ｋｇまたは１日あたり約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇの用量を与えるように製剤化され得る。
【０１３０】
経口錠剤は薬学的に許容される賦形剤、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤と混合された活性成分を含み得る。適当な不活性増量剤は炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどを含む。典型的な液体経口賦形剤はエタノール、グリセロール、水などを含む。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロースおよびアルギン酸は適当な崩壊剤である。結合剤はデンプンおよびゼラチンを含み得る。滑剤は、存在するとき、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。所望により、錠剤は胃腸管での吸収を遅延させるため、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルのような物質でコーティングされていてもよく、腸溶性被覆でコーティングされていてもよい。
経口投与のためのカプセルは硬および軟ゼラチンカプセルを含む。
【０１３１】
硬ゼラチンカプセルを製造するため、活性成分は固体、半固体または液体希釈剤と混合され得る。軟ゼラチンカプセルは活性成分を水、油、例えば、ピーナッツ油またはオリーブ油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリド、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールの混合物と混合することにより製造され得る。
【０１３２】
経口投与のための液体は懸濁液、溶液、エマルジョンまたはシロップの形態であってよく、使用の前に水または他の適当なビヒクルで再構成する乾燥生成物として存在してもよい。このような液体組成物は所望により、薬学的に許容される賦形剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油または分別ココナッツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；防腐剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）；湿潤剤、例えば、レシチン；および、所望により、香味剤または着色剤を含み得る。
【０１３３】
本発明の薬剤は、また、非経口経路により投与され得る。例えば、組成物は座剤として経直腸投与のために製剤化され得る。静脈内、筋肉内、腹膜内または皮下経路を含む非経口使用のために、本発明の薬剤は、適当なｐＨに緩衝化され、等張にされた滅菌水溶液または懸濁液中または非経腸的に許容される油中で提供され得る。
【０１３４】
適当な水性ビヒクルはリンガー溶液および等張塩化ナトリウムを含む。このような形態は、単位投与形態、例えば、使い捨て注射器具用アンプルで、複数回投与形態、例えば、適当な用量を引き出すことができるバイアルで、または注射可能な製剤を製造するために使用することができる固体形態またはあらかじめ濃縮されたもので存在する。説明のための注入用量は、数分から数日間の期間にわたって、医薬担体と混合された約１から１０００μｇ／ｋｇ／分の薬剤の範囲である。
【０１３５】
局所投与のために、薬剤はビヒクルに約０．１％から約１０％の薬剤の濃度で医薬担体と混合され得る。本発明の薬剤を投与するさらなる方法が経皮送達で作用するためにパッチ製剤を利用することができる。
【０１３６】
あるいは、薬剤は経鼻または経口経路を介する吸入による本発明の方法、例えば、また、適当な担体を含むスプレー製剤で投与され得る。
【０１３７】
本発明の方法において有用な典型的な薬剤は、一般的な製造のための説明的な合成スキームおよび下記特定の実施例により表されている。本明細書の種々の化合物を得るため、最後の所望の置換基を、適当なとき、保護あり、または保護なしで反応スキームで実施され、所望の生成物を得るように、出発物質が適当に選択され得ることが、当業者には理解される。あるいは、最後の所望の置換基の代わりに、反応スキームで実施され、適当なとき所望の置換基で置き換えられ得る適当な基を使用することが必要であるか、または望ましいこともある。特記されない限り、変化は式Ｉに関して上記定義のとおりである。
【０１３８】
アッセイ方法：
膜の製造：組み換えヒトＮＰＹ Ｙ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｃ４細胞をＧＴＰγＳアッセイのために膜を製造するために使用した。細胞を１５ｃｍ（２２５ｃｍ２）組織培養プレートで８０−９５％密集度に増殖させた。培養培地の吸引後、細胞を１８ｍｌの氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、削り取り、あらかじめ冷却した遠心管中で３ｍｌの氷冷ＰＢＳに懸濁した。容器を容器あたり２ｍｌの氷冷ＰＢＳで濯ぎ、洗浄物を上記ＰＢＳ細胞懸濁液と合わせた。５−７個の容器から貯めた細胞を５分１０’０００ｒｐｍ（１２’０００ｇ）でＳＳ３４ローターを使用するＳｏｒｖａｌｌ ＲＣ５Ｂ遠心機で４℃で遠心した。細胞ペレットをボルテックス（２−５秒）により５ｍｌの氷冷バッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＤＴＡ；ｐＨ７．４）に懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（工程４ ２０−３０秒）を使用してホモジェナイズし、２５ｍｌに氷冷バッファーを加えた。懸濁液を２０分１８’０００ｒｐｍ（３９’０００ｇ）で４℃で再び遠心し、ペレットをボルテックス（２−５秒）により５ｍｌの氷冷バッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ；ｐＨ７．４）に懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（工程４、１０秒）でホモジェナイズし、２５ｍｌに氷冷バッファーを加えた。懸濁液を２０分１８’０００ｒｐｍ（３９’０００ｇ）で４℃で３回遠心した。ペレットをボルテックス（５−８秒）により１ｍｌの氷冷バッファー（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ；ｐＨ７．４）に懸濁した。２から５回懸濁したペレットを合わせ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（工程４ １５−２５秒）を使用してホモジェナイズした。少量（２０−５０μｌ）を標準のＢＳＡを使用してクマシー＋タンパク質アッセイ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ）によりタンパク質定量のために取り出した。膜懸濁液をあらかじめ冷却した（乾燥氷上）エッペンドルフチューブ（約０．５−２ｍｇの膜タンパク質／チューブを提供する０．２５−１ｍｌ／チューブ）中に分けた。ペレットを−８０℃で冷凍し、保存した。
【０１３９】
シンチレーション近接［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ：組み換えヒトＮＰＹＹ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｃ４細胞からの冷凍された膜（４個の９６−ウェルプレートに対して２ｍｇ）を氷上で融解させた。融解された膜を１０ｍｌのアッセイバッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４）にピペットで取り、Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用して簡単にホモジェナイズした。最終アッセイ混合物を９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｉｓｏｐｌａｔｅ Ｗａｌｌａｃ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で製造した。最終容量２５０μｌ／ウェルのアッセイ混合物の組成は下記のとおりであった：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４、３０μＭのＧＤＰ、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ（新たに加えた）、５μｇの膜タンパク質、１．５ｍｇのコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、０．４５ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＳＪ１３０８、１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、安定化させた溶液）および適当な濃度の試験化合物（アゴニストおよび／またはアンタゴニスト）。サンプルを撹拌により室温で９０分インキュベートし、この後、ＳＰＡビーズをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ５８０４遠心機で２７００ｒｐｍで１０分室温で遠心分離することにより沈降させた。６０分後、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｃａｎｂｅｒｒａ）でカウントした。基底［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合をアゴニスト（ＮＰＹ）の非存在下で測定した。非特異的結合を過剰（１０μＭ）の非標識ＧＴＰγＳ（Ｓｉｇｍａ）の存在下で測定した。非特異的結合は基底結合の１０％を越えず、したがって実験データから引かない。アンタゴニストを０．５ｎＭのＮＰＹ刺激［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の阻害に対して試験した。アンタゴニスト阻害曲線を非直線回帰をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトフェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用してすることにより分析した。
【０１４０】
本発明の説明のために、下記実施例を包含させる。これらの実施例は本発明を限定させない。本発明を実施するための方法を提供することのみである。当業者は本発明を製造するための他の方法を見出すことができ、それは容易である。しかしながら、これらの方法は本発明の範囲内と見なされる。特記されない限り、実施例で使用される物質は市販物から容易に入手できるか、または当業者に既知の標準方法により合成された。
【実施例】
【０１４１】
フラッシュクロマトグラフィー系
ISCO System, CombiFlash Companion;IG Instrumenten-Gesellschaft AG. Cartusch System.
【０１４２】
ＬＣ−ＭＳ系（分析）
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ；Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ カラム；
Ａ＝水＋０．０５％のＴＦＡ；Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％のＴＦＡ
流速：１．５ｍｌ／分
【表１】

【０１４３】
分取ＨＰＬＣ
Ｇｉｌｓｏｎ Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ ＬＣ
方法１
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５ｕｍ
溶離剤：水（＋０．１％のＴＦＡ）：アセトニトリル（＋０．１％のＴＦＡ） ９５：５から０：１００ ２０分；０：１００ ２分
方法２
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５ｕｍ
溶離剤：水（＋０．１％のＴＦＡ）：アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ） ８０：２０から５０：５０ １６分；０：１００ ２分
方法３
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５ｕｍ
溶離剤：水（＋０．１％ ＴＦＡ）：アセトニトリル（＋０．１％のＴＦＡ） ７０：３０から５０：５０ ２０分；０：１００ ２分
【０１４４】
実施例１：（＋／−）−Ｎ−（１，２−ジメチル−プロピル）−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−ベンズアミド
４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−安息香酸（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（＋／−）−３−メチル−２−ブチルアミン（４５ｕＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（５８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの塩化メチレンに溶解する。反応混合物を１２時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発させる。濾液の残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製し、（＋／−）−Ｎ−（１，２−ジメチル−プロピル）−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−ベンズアミド（６８ｍｇ、４８％）を得る。ＬＣ／ＭＳ ３５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４８２；Ｒｔ３．３０４分．
【０１４５】
４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−安息香酸は下記のとおりに製造する：
４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−安息香酸エチルエステル
１２ｍＬのアセトン中の４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸エチルエステル（８１２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（５０２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で５分マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で加熱する。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を蒸発させ、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、８０ｇのシリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル−勾配、酢酸エチル０−１００％）に付し、４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−安息香酸エチルエステル（６３５ｍｇ、４５％）を明黄色の固体として得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４４１；Ｒｔ３．６１３分．
【０１４６】
４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−安息香酸
４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−安息香酸エチルエステル（５４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのジオキサンに溶解し、２モルのＬｉＯＨ水溶液（９２０ｕＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。次に混合物を蒸発させ、残渣を水に取る。混合物を撹拌し、ｐＨ２になるまで濃塩酸を滴下する。沈殿した結晶を濾取し、塩化メチレンから再結晶し、乾燥させ、４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−安息香酸（４３５ｍｇ、８４％）を明黄色の固体として得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４１３；Ｒｔ３．１５４分．
【０１４７】
実施例２：Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−ベンズアミド
シクロペンチルアミンで実施例１と同様に合成し、Ｎ−シクロペンチル−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−ベンズアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４８０；Ｒｔ３．２４０分．
【０１４８】
実施例３：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−ベンズアミド
ジエチルアミンで実施例１と同様に合成し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−ベンズアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４６８；Ｒｔ３．１４９．
【０１４９】
実施例４：２−エチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ブチルアミド
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、２−エチル−酪酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（４２ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を撹拌し、５０℃に５時間加熱する。次に水および塩化メチレンを加え、有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製し、２−エチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ブチルアミド（２５ｍｇ、３５％）を得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４６８；Ｒｔ３．３５１．
【０１５０】
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンは下記のとおりに製造する：
２−メチル−３−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン
２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）および１−（２−ブロモ−エチル）−４−ニトロ−ベンゼン（９１９ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのアセトンに溶解し、反応混合物を７０℃で５分マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で加熱し、５分１２０℃で再び加熱する。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を蒸発させ、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、８０ｇのシリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル）、次に、第２の精製工程（４０ｇのシリカゲル、アセトン／シクロヘキサン）に付し、２−メチル−３−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（７５０ｍｇ、４５％）を得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４００；Ｒｔ３．３９１分．
【０１５１】
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン
１０ｍＬのエタノール中の２−メチル−３−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（５９１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）混合物を５０℃に５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、アンモニア水溶液を加え、ｐＨ８−９にする。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、１２ｇのシリカゲル、塩化メチレン／エタノール）により精製し、３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（１８０ｍｇ、８５％）を得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］３７０；Ｒｔ２．４２４分．
【０１５２】
実施例５：３−メチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ブチルアミド
３−メチル−酪酸で実施例４と同様に合成し、３−メチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ブチルアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４５４；Ｒｔ３．０７９分．
【０１５３】
実施例６：（＋／−）−１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ウレア
３ｍＬのジクロロメタン中の（＋／−）−３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−イソシアナト−３，５−ジメチル−イソキサゾール（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌する。次に溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリルに溶解し、溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ精製（方法３）に付し、（＋／−）−１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ウレア（４３ｍｇ、３５％）を得る、ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４８８；Ｒｔ２．６４８分．
【０１５４】
（＋／−）−３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンは下記のとおりに製造する：
（＋／−）−２−メチル−３−［２−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン
（＋／−）−２−メチル−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（５４１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン（７０７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６９８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトンに溶解し、反応混合物を７０℃で１０分マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で加熱する。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル−勾配、酢酸エチル０−１００％ ２０分）に付し、（＋／−）−２−メチル−３−［２−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（５２８ｍｇ、５６％）を得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］３８０；Ｒｔ２．９５９分．
【０１５５】
（＋／−）−３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン
１５ｍＬのエタノール中の（＋／−）−２−メチル−３−［２−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（５２８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１．９２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に２時間加熱する。反応混合物を１Ｍの水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させ、（＋／−）−３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（４７５ｍｇ、９７％）を得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］３５０；Ｒｔ２．５０６分．
【０１５６】
実施例７：（＋／−）−１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）ウレア
（＋／−）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンで出発して実施例６と同様に合成し、（＋／−）−１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）ウレアを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ［Ｍ＋Ｈ］５０６；Ｒｔ２．７９５分．
【０１５７】
実施例８：（＋／−）−２−エチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミド
実施例６と同様に合成し、（＋／−）−３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得、これを２ｍＬのジクロロメタンおよび７０ｕＬトリエチルアミンに溶解する。２−エチル−ブチリルクロライド（３５ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１８時間撹拌する。次に溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリルに溶解する。溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ精製（方法３）に付し、（＋／−）−２−エチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミド（３９ｍｇ、３５％）を得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４４８；Ｒｔ２．９８１分．
【０１５８】
実施例９：（＋／−）−２−エチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−ブチルアミド
（＋／−）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンで出発して実施例６および実施例８と同様に合成し、（＋／−）−２−エチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−ブチルアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４６６；Ｒｔ３．１３０分．
【０１５９】
実施例１０：（＋／−）−１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−｛３−フルオロ−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ウレア
３ｍＬのジクロロメタン中の（＋／−）−３−［２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（１１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−イソシアナト−３，５−ジメチル−イソキサゾール（３４．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌する。次に溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリルに溶解し、溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ精製（方法３）に付し、（＋／−）−１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−｛３−フルオロ−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ウレア（４４ｍｇ、３５％）を得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５０６；Ｒｔ２．７５４分．
【０１６０】
（＋／−）−３−［２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンは下記のとおりに製造する：
Ｎ−［４−（２−ブロモ−アセチル）−３−フルオロ−フェニル］−アセトアミド
Ｎ−（４−アセチル−３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（１０．２ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのクロロホルムに溶解する。室温で臭素（１．９８ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を室温で１．５時間撹拌する。次に沈殿した生成物を濾取し、最初にクロロホルムで、次に酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−［４−（２−ブロモ−アセチル）−３−フルオロ−フェニル］−アセトアミド（８．７ｇ、４３％）を得る；ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］２７５；Ｒｔ２．９１８分）
【０１６１】
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−アセトアミド
５ｍＬのアセトン中のＮ−［４−（２−ブロモ−アセチル）−３−フルオロ−フェニル］−アセトアミド（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および（＋／−）−２−メチル−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（５４１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（６９８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１０分マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で加熱する。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を蒸発させ、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、４０ｇのシリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル−勾配、酢酸エチル ０−１００％）に付し、（＋／−）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−アセトアミド（９５６ｍｇ、７１％）を得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４１０；Ｒｔ２．８５０分．
【０１６２】
（＋／−）−３−［２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン
（＋／−）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−アセトアミド（９５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解し、濃塩酸（１９２ｕＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１００℃にマイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）で３０分加熱する。次に溶媒を蒸発させ、残渣を濃炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンに懸濁する。この混合物をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、（＋／−）−３−［２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（３２５ｍｇ、４０％）を明褐色の泡状物として得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］３６８；Ｒｔ２．６１６分．
【０１６３】
実施例１１：（＋／−）−１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］アセチル｝−フェニル）−ウレア
（＋／−）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンで出発して実施例１０と同様に合成し、（＋／−）−１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］アセチル｝−フェニル）−ウレアを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５２４；Ｒｔ２．９０１分．
【０１６４】
実施例１２：（＋／−）−２−エチル−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミド
実施例１０および実施例８と同様に合成し、（＋／−）−２−エチル−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４６６；Ｒｔ３．０９７分．
【０１６５】
実施例１３：（＋／−）−２−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−ブチルアミド
（＋／−）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンで出発して実施例１２と同様に合成し、（＋／−）−２−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−ブチルアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４８４；Ｒｔ３．４３９分．
【０１６６】
実施例１４：テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−アミド
テトラヒドロ−フラン−３−カルボニルクロライドで実施例１３と同様に合成し、テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−アミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４８４；Ｒｔ３．０４８分．
【０１６７】
実施例１５：テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−アミド
２−メチル−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンで出発して実施例１４と同様に合成し、テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−アミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４６６；Ｒｔ２．７０９分．
【０１６８】
実施例１６：テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−アミド
実施例９および実施例１５と同様に合成し、テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−アミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４６６；Ｒｔ２．９４２分．
【０１６９】
実施例１７：（＋／−）−２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−アセトアミド
（＋／−）−３−［２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−酢酸から出発して実施例１４および実施例１と同様に合成し、（＋／−）−２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−アセトアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５２３；Ｒｔ３．２７２分．
【０１７０】
実施例１８：（＋／−）−１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−１，３−ジメチル−ウレア
（＋／−）−３−［２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび４−イソシアナト−３，５−ジメチル−イソキサゾールから出発して実施例７および実施例１０と同様に合成し、（＋／−）−１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−ウレアを得る。化合物を１モルの水酸化ナトリウム水溶液に懸濁する。次にヨードメタン（１等量）およびテトラブチル塩化アンモニウム（１等量）を加え、混合物を１８時間室温で撹拌する。次に生成物をジクロロメタンで抽出し、分取ＬＣ精製（方法３）に付し、（＋／−）−１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−１，３−ジメチル−ウレアを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５５２；Ｒｔ３．５０２分．
【０１７１】
実施例１９：２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アセトアミド
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロライドから出発して実施例８と同様に合成し、２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−アセトアミド（５５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を得、これを５ｍＬの乾燥エタノールに溶解する。次にＬｉＢＨ４（２２．５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間還流温度で撹拌する。次に反応物を５ｍＬの水で希釈し、溶媒を蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製し、２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−アセトアミド（１５ｍｇ、２７％）を得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５６５；Ｒｔ＝３．００６分．
【０１７２】
実施例２０：Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび（２−メトキシ−フェニル）−アセチルクロライドから出発して実施例８および実施例１９と同様に合成し、Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５３５；Ｒｔ＝３．００３分．
【０１７３】
実施例２１：２−フルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ベンズアミド
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび２−フルオロ−ベンゾイルクロライドから出発して実施例８と同様に合成し、２−フルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ベンズアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５０６；Ｒｔ３．４３８分．
【０１７４】
実施例２２：Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−２−ｏ−トリル−アセトアミド
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよびｏ−トリル−アセチルクロライドから出発して実施例８と同様に合成し、Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−２−ｏ−トリル−アセトアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５１６；Ｒｔ３．５２６分．
【０１７５】
実施例２３：２−メトキシ−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ベンズアミド
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび２−メトキシ−ベンゾイルクロライドから出発して実施例８と同様に合成し、２−メトキシ−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ベンズアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５１８；Ｒｔ３．７７２分．
【０１７６】
実施例２４：（−）−２−エチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミド
エナンチオマー的に純粋な３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび２−エチル−ブチリルクロライドから出発して実施例８と同様に合成し、（−）−２−エチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４４８；Ｒｔ＝３．３１３分；旋光度＝−８．２°、ｃ＝１．０ メタノール．
【０１７７】
実施例２５：（＋）−２−エチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミド
エナンチオマー的に純粋な３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５−フェニル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび２−エチル−ブチリルクロライドから出発して実施例８と同様に合成し、（＋）−２−エチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４４８；Ｒｔ＝３．５０６分；旋光度＝＋８．３°、ｃ＝１．０ メタノール．
【０１７８】
実施例２６：（＋／−）−２−エチル−Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ブチルアミド
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび２−エチル−ブチリルクロライドから出発して実施例１９と同様に合成し、（＋／−）−２−エチル−Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ブチルアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４８４；Ｒｔ３．０３２分．
【０１７９】
実施例２７：１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ウレア
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび４−イソシアナト−３，５−ジメチル−イソキサゾールから出発して実施例６と同様に合成し、１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ウレアを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５２２；Ｒｔ３．１９１分．
【０１８０】
実施例２８：２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−アセトアミド
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロライドから出発して実施例８と同様に合成し、２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−アセトアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５６２；Ｒｔ３．５３３分．
【０１８１】
実施例２９：２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−アセトアミド
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−アセチルクロライドから出発して実施例１７と同様に合成し、２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−アセトアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５２１；Ｒｔ３．０８３分．
【０１８２】
実施例３０：２−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−アセトアミド
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび（２−メトキシ−フェニル）−アセチルクロライドから出発して実施例８と同様に合成し、２−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−アセトアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５３２；Ｒｔ３．３５６分．
【０１８３】
実施例３１：１−（２−フルオロ−フェニル）−３−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ウレア
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび１−フルオロ−２−イソシアナト−ベンゼンから出発して実施例６と同様に合成し、１−（２−フルオロ−フェニル）−３−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ウレアを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５２１；Ｒｔ３．６４１分．
【０１８４】
実施例３２：１−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレア
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび１−イソシアナト−４−ニトロ−ベンゼンから出発して実施例６と同様に合成し、１−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレアを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５４８；Ｒｔ３．６０１分．
【０１８５】
実施例３３：２−エチル−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミド
３−［２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび２−エチル−ブチリルクロライドから出発して実施例８および実施例１０と同様に合成し、２−エチル−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４０２；Ｒｔ＝３．８０５分．
【０１８６】
実施例３４：２−エチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミド
３−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５，５−ジフェニル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび２−エチル−ブチリルクロライドから出発して実施例８と同様に合成し、２−エチル−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−５−オキソ−４，４−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−フェニル｝−ブチルアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］４８２；Ｒｔ＝３．６６４分．
【０１８７】
実施例３５：（−）−２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−アセトアミド
エナンチオマー的に純粋な３−［２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−酢酸から出発して実施例１４および実施例１と同様に合成し、（−）−２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−アセトアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５２３；Ｒｔ３．４１７分；旋光度αＤ２５＝−１．４°、ｃ＝０．５ メタノール．
【０１８８】
実施例３６：（＋）−２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−アセトアミド
エナンチオマー的に純粋な３−［２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−プロピル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンおよび（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−酢酸から出発して実施例１４および実施例１と同様に合成し、（＋）−２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル］−アセチル｝−フェニル）−アセトアミドを得る。ＬＣ／ＭＳ ２５４ｎｍ；［Ｍ＋Ｈ］５２３；Ｒｔ３．４１９分；旋光度αＤ２５＝＋１．０°、ｃ＝０．５ メタノール．
【０１８９】
生物学的試験
本発明の化合物のアンタゴニスト効果を上記シンチレーション近接［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ（０．５ｎＭのＮＰＹ刺激［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の阻害）により試験した。下記表は１０μＭの濃度での阻害パーセントを示す。
【表２】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉ
【化１】

［式中、
Ｒ３およびＲ３ａは、一体となって、オキソ（＝Ｏ）を示すか、または、
Ｒ３は水素を示し、そしてＲ３ａはヒドロキシを示すか、または、
Ｒ３は水素を示し、そしてＲ３ａは水素を示し、
そして、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−；−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６−を示し；
ｎは０、１または２を示し；
ｍは０、１、２または３を示し；
Ｒ１は水素または水素と異なる置換基を示し；
Ｒ２は所望により置換されているアリール基、所望により置換されているシクロアルキル基、所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているヘテロシクリル基；所望により置換されているアルキル基を示し；
Ｒ４は水素または水素と異なる置換基を示し、
Ｒ５は所望により置換されているアリール基、所望により置換されているシクロアルキル基、所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているヘテロシクリル基；所望により置換されているアルキル基を示し；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキルを示し；
Ｒ７はＨ、所望により置換されているアリール基、所望により置換されているシクロアルキル基、所望により置換されているアルキル基を示す；
ただし、ｎが０を示すとき、Ｒ３ａはヒドロキシを示さない］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ部分において２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシを示し；
Ｒ２がアリール基または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基または３から８個の環原子を有するヘテロシクリル基または３から８個の環原子を有するヘテロアリール基または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を示し；
｛ここで、該アリール基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基は非置換であるか、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ部分において２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−（最後４個の所望の置換基は、それぞれの場合において、２個の隣接する環炭素原子に結合している）からなる群から選択される所望の置換基で単置換、二置換または四置換されており、そして、
ここで、該（Ｃ１−８）アルキル基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ部分において２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシからなる群から選択される所望の置換基で単置換、二置換、三置換または四置換されている｝；
Ｒ４が好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ部分において２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシを示し；
Ｒ５がアリール基または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基または３から８個の環原子を有するヘテロシクリル基または３から８個の環原子を有するヘテロアリール基または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を示し；
｛ここで、該アリール基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基は非置換であるか、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ部分において２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−（最後４個の所望の置換基は、それぞれの場合において、２個の隣接する環炭素原子に結合している）からなる群から選択される所望の置換基で単置換、二置換または四置換されており、そして、
ここで、該（Ｃ１−８）アルキル基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシからなる群から選択される所望の置換基で単置換、二置換、三置換または四置換されている｝
Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを示し；
Ｒ７が水素、アリール基または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を示す；
｛ここで、該アリール基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基は非置換であるか、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ部分において２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−（最後４個の所望の置換基は、それぞれの場合において、２個の隣接する環炭素原子に結合している）からなる群から選択される所望の置換基で単置換、二置換または四置換されており、そして、
ここで、該（Ｃ１−８）アルキル基は非置換であるか、または、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アリールオキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、カルボキシ、カルバミル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルチオ、（Ｃ１−８）アルキルチオ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−８）アルキルスルフィニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ部分において２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、２つの同じであるか、または異なっている（Ｃ１−８）アルキル部分を有するジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルコキシ、ホルミル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、ホルミルオキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニルオキシ、ホルミル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、ホルミル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルキルカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシからなる群から選択される所望の置換基で単置換、二置換、三置換または四置換されている｝
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
遊離塩基形または酸付加塩形の請求項１または２に記載の式Ｉの化合物を製造するための方法であって、
Ａ（Ｘが−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を示す式（Ｉ）の化合物を得るため）：
式（ＶＩ）
【化２】

［式中、Ａはアミノ基を示し、そして残りの置換基は式（Ｉ）に定義のとおりである］で示される化合物を、式（ＶＩＩ−Ａ）
Ｒ５−ＮＣＯ （ＶＩＩ−Ａ）
［式中、Ｒ５は式（Ｉ）に定義のとおりである］で示される化合物と反応させるか、または、
Ｂ（Ｘが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−を示す式（Ｉ）の化合物を得るため）：
式（ＶＩ）
【化３】

［式中、Ａはアミノ基を示し、そして残りの置換基は式（Ｉ）に定義のとおりである］で示される化合物を、式（ＶＩＩ−Ｂ）
Ｒ５Ｃ（Ｏ）−ＬＧ （ＶＩＩ−Ｂ）
［式中、Ｒ５は式（Ｉ）に定義のとおりであり、そしてＬＧは脱離基、例えば、ハロゲンを示す］で示される化合物と反応させるか、または、
Ｃ（Ｘが−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−を示す式（Ｉ）の化合物を得るため）：
式（ＶＩ）
【化４】

［式中、Ａはカルボキシ基を示し、そして残りの置換基は式（Ｉ）に定義のとおりである］で示される化合物を、式（ＶＩＩ−Ｃ）
Ｒ５−ＮＨ２ （ＶＩＩ−Ｃ）
［式中、Ｒ５は式（Ｉ）に定義のとおりである］で示される化合物と反応させる
工程を含み、
それぞれの場合において：
所望により塩基、例えば、水酸化物の存在下で；
所望により１種以上の希釈剤の存在下で；
所望により次に得られた式（Ｉ）の化合物の還元、酸化または官能基化反応、
所望により次に存在するとき保護基を開裂、
所望により次に遊離塩基形または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する工程を含む方法。
【請求項４】
医薬としての遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
医薬における活性成分としての、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
ＮＰＹ Ｙ２受容体が調節することができるか、または介在する状態、疾患または障害を処置、予防または進行の遅延するための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
ＮＰＹ Ｙ２受容体が調節することができるか、または介在する状態、疾患または障害を処置、予防または進行の遅延するための方法であって、遊離形または薬学的に許容される塩形の治療有効量の請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項９】
活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物を、医薬担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１０】
同時または連続投与するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の治療有効量の請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物および第２の薬物を含む組合せ剤。
【公表番号】特表２０１１−５００６３３（Ｐ２０１１−５００６３３Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２９３７２（Ｐ２０１０−５２９３７２）
【出願日】平成２０年１０月１５日（２００８．１０．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６３８７３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５０２０１
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス　アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】

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