４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩、この結晶形態、調製、および治療的使用
本発明は、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩、この２種の結晶形態、この調製方法、およびこの治療的使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートの新規な塩、この結晶形態、これらの調製、および治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
下式（Ｉ）の遊離塩基形態の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラート、およびこの調製方法は、文献ＷＯ００／５８３１１に記載されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
他の１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラート誘導体のなかで、この化合物は、ニコチン受容体のα７サブユニットのリガンドとして記載されている。
【０００５】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートの塩酸塩がさらに、文献、例えばＰｉｃｈａｔ Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７）、３２（１）、１７から３４に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第００／５８３１１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐｉｃｈａｔ Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７）、３２（１）、１７から３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
この同じ化合物の（２Ｅ）−ブト−２−エンジオアート塩化形態（フマル酸塩としても知られる。）は、この化合物を薬剤の活性成分として用いるのに特に適したものにする有利な特性を示すことが、ここに見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明の主題は、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩、この調製、およびこの治療的適用である。
【００１０】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩は、下式によって定義される。
【００１１】
【化２】
【００１２】
本発明の別の主題は、Ｉ型およびＩＩ型として知られる、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩の２種の多形形態であり、これらの物理化学的特徴を以下に記載する。
【００１３】
Ｉ型およびＩＩ型の特徴決定
赤外スペクトル
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートの２種の結晶形態の赤外（ＩＲ）スペクトルを、分解能４ｃｍ−１で４０００ｃｍ−１から４００ｃｍ−１まで、フーリエ変換分光光度計（Ｎｉｃｏｌｅｔ、Ｍａｇｎａ−ＩＲ５５０）で記録した。ＫＢｒと混合したこれらの化合物（生成物の約１％ｗ／ｗ）をペレットにし、透過モードで検査した。
【００１４】
これらのスペクトルは、下記の表に示す吸収帯によって特徴付けられる。
【００１５】
【表１】
【００１６】
【表２】
【００１７】
Ｘ線回折図
Ｉ型およびＩＩ型の粉末試料から開始して、粉末Ｘ線回折図を記録した。
【００１８】
分析は、設定反射（ｓｅｔ−ｕｐ ｉｎ ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）を示し、ブラッグ−ブレンターノ型焦点配置を有する（θ−θ）、Ａｎｔｏｎ−Ｐａａｒ ＴＴＫ温度チャンバを備えたＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計（Ｂｒｕｋｅｒ−Ｓｉｅｍｅｎｓ）で行った。
【００１９】
銅対陰極管は、入射光（λＫα１＝１．５４０６オングストローム）を提供する。
【００２０】
周囲温度での図形の記録は、２θで２から４０度で行う。
【００２１】
【表３】
【００２２】
【表４】
【００２３】
【表５】
【００２４】
【表６】
【００２５】
サーモグラム
温度の関数としての示差熱量測定は、窒素を通しながら、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＱ１０００熱分析計で行う。
【００２６】
継続的に窒素を通しながら、分析する試料を、１０℃／分で１０から３５０℃の温度プログラムに供した。粉末をクリンプ穿孔アルミニウムパンに入れる。分析する生成物の量は、約２ｍｇである。
【００２７】
各多形で行った示差熱力学分析は、溶融前にどのような熱的事象も示さなかった。
【００２８】
【表７】
【００２９】
本発明の別の主題は、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩、およびこの結晶形態を調製する方法である。
【００３０】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、出願ＷＯ００／５８３１１に記載の方法に従って調製できる。
【００３１】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩Ｉ型は、塩基形態の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートをメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、フマル酸と反応させることによって得ることができる。
【００３２】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩ＩＩ型は、メタノールなどの溶媒中、添加剤（２，４−ジブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩）の存在下、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩Ｉ型から得ることができる。
【００３３】
２，４−ジブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートは、クロロギ酸２，４−ジブロモフェニルから（ＵＳ２００７／０２７０３７３）、文献ＷＯ００／５８３１１に記載の方法に従って得ることができる。その後２，４−ジブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩は、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、フマル酸の存在下で形成することができる。
【００３４】
非常に良好な純度の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩ＩＩ型を得るために、メタノールなどの溶媒中、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩Ｉ型に４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩ＩＩ型を種として加えることもできる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩およびこの結晶形態を調製する例を以下に記載する。
【００３６】
以下において、出発材料および反応物は、これらの調製が記載されていないとき、市販され入手可能であるか、または文献に記載されているか、または本明細書に記載されているか、もしくは当業者に知られている方法に従って調製できる。
【実施例１】
【００３７】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩ型の調製
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラート（ＷＯ００／５８３１１）２３２．４５ｇを、６ｌジャケット付反応器のエタノール２３３１ｍｌに入れる。反応媒質を６０℃にする。フマル酸８７．１７ｇのエタノール１０００ｍｌおよび水９７ｍｌ溶液を、予め６０℃に加熱し、その後添加する。続いて、溶媒１９００ｍｌを留去し、次いで反応媒質を２．５時間かけて２０℃に冷却する。２０℃で２．５時間の接触時間の後、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩ型を濾別し、エタノール４００ｍｌで２回洗浄し、その後真空下５０℃で乾燥する。
【００３８】
融点（ＤＳＣ）：１７５℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．８０（ｂｓ（ａ），２Ｈ），２．１０（ｂｓ，２Ｈ），３．１０（ｂｓ，６Ｈ），３．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．８４（ｂｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｓ，０．５Ｈ），４．４０（ｂｓ，０．５Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），１１（ｂｓ，２Ｈ）
（ａ）ｂｓ＝ブロードシングレット。
【実施例２】
【００３９】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩ型の調製
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラート２４．２６ｋｇおよびフマル酸８．５２ｋｇ（１．１当量）を、６３０ｌジャケット付ホウロウ反応器のメタノール１９７ｌに入れる。完全に溶解するまで、反応媒質を６５℃で攪拌する。これを２時間かけて４５℃に冷却し、その後、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩ型０．５％で開始する。この温度を１時間保持する。続いて、反応媒質を４．５時間かけて０℃に冷却し、その後、この温度で２時間保持する。４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩ型を濾別し、冷メタノール２４ｌで２回洗浄し、その後真空下６０℃で乾燥する。
【００４０】
融点（ＤＳＣ）：１７５℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．８０（ｂｓ（ａ），２Ｈ），２．１０（ｂｓ，２Ｈ），３．１０（ｂｓ，６Ｈ），３．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．８４（ｂｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｓ，０．５Ｈ），４．４０（ｂｓ，０．５Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），１１（ｂｓ，２Ｈ）
（ａ）ｂｓ＝ブロードシングレット。
【実施例３】
【００４１】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩＩ型の調製
Ａ）添加剤の添加によるＩＩ型の結晶化
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩ型のメタノール溶液Ａを、濃度約３０ｍｇ／ｍｌで調製する。必要であれば、生成物をすべて溶解するために、約４０℃に加熱を行い、その後濾過を行う。
【００４２】
添加剤のメタノール溶液Ｂを、濃度約３ｍｇ／ｍｌで調製する。添加剤は、２，４−ジブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩である。
【００４３】
溶液Ｂと溶液Ａを、添加剤／４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートＩ型の比約０．００３で混合して、溶液Ｃを得る。
【００４４】
溶液Ｃ２ｍｌを、周囲温度で約２４時間、磁気攪拌しながらビーカーで蒸発させる。幾つかの試験に対応する幾つかのビーカーを場合により用意できる。
【００４５】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩＩ型であることを確認するために、蒸発後に得られた生成物Ｄを、粉末回折によって分析する。
【００４６】
Ｂ）精製
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩Ｉ型のメタノール溶液Ｅを、濃度約１００ｍｇ／ｍｌで調製する。この溶液を約１５分間加熱還流し、その後濾過する。溶液Ｅの温度を約１０℃に下げる。
【００４７】
溶液Ｅに存在する４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩Ｉ型の量に対して、約０．５重量％の生成物Ｄ（段階Ａで調製されたＩＩ型）を添加する。混合物を約２時間、約−１０℃で攪拌する。
【００４８】
得られた生成物Ｆを濾別し、その後、乾燥窒素を通しながら乾燥する。４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩＩ型であることを確認するために、粉末Ｘ線回折によって分析を行う。
【００４９】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩ＩＩ型の純度をさらに向上させることが所望であれば、場合により、生成物Ｄの代わりに生成物Ｆを種として加えて段階Ｂを繰り返すことができる。
【００５０】
意外にも、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩は、塩基形態の同じ化合物に比べてさらに改善された純度、安定性、および溶解性を有することが明確に実証された。
【００５１】
これは、塩基形態の式（Ｉ）の化合物を精製することが非常に困難であるためである。塩化段階、即ち遊離塩基形態の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートからフマル酸塩への変化は、以下に示す（表１）ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）による不純物の定量の結果によって示されるとおり、この化合物を化学的に精製することを可能にする段階である。
【００５２】
クロマトグラフィの条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ３ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ、２５℃で保持
移動相：
緩衝液ｐＨ４．５：０．０１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４、０．５ｇ／ｌヘプタスルホン酸ナトリウム
１Ｍ ＫＯＨでｐＨ４．５に調節
相Ａ：９０Ｖ 緩衝液ｐＨ４．５
１０Ｖ アセトニトリル
相Ｂ：２０Ｖ 緩衝液ｐＨ４．５
８０Ｖ アセトニトリル
勾配：４０分で相Ａ１００％から相Ｂ８０％
流速：１．０ｍｌ／分
検出：ＵＶ、λ＝２２０ｎｍ（光路：１ｃｍ）
注入溶液：水５０容量およびアセトニトリル５０容量の混合物中の（塩基または塩）０．２ｍｇ／ｍｌ溶液
注釈：定量のため、得られた結果は非分解塩基の％（ｗ／ｗ）で表わす（周囲温度で保管した非分解塩基または塩コントロールで検定することによる。）。
【００５３】
【表８】
【００５４】
フマル酸塩は、純度９５．５％を示す塩基とは対照的に、満足できる純度で得られた。
【００５５】
さらに、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩は、遊離塩基形態の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートより安定である。これは、遊離塩基形態の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートの融点が１１２℃で、この融解エンタルピーが２９ｋＪ／ｍｏｌであるのに対して、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩の融点が１７５から１７６℃（それぞれＩＩ型−Ｉ型）であり、融解エンタルピーが３９ｋＪ／ｍｏｌであるためである。
【００５６】
固体状態での熱安定性試験
式（Ｉ）の化合物の塩基およびフマル酸塩を、
８０℃
８０℃および相対湿度（ＲＨ）８０％
で１、７、および１４日保管した後、分析する。
【００５７】
外観
結果を下記の表２に記載する。
【００５８】
【表９】
【００５９】
上で得られた結果に照らして、式（Ｉ）の化合物の塩基は、熱の影響下、ならびに熱および湿度の影響下で外観が変化することがわかり、これは生成物の化学的品質の悪化を表わす。対照的に、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の外観は変化しないままである。従ってこれらの結果は、試験条件下において式（Ｉ）の化合物の塩基に対するフマル酸塩のより高い安定性を実証している。
【００６０】
非分解生成物の定量および不純物の割合
クロマトグラフィの条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ３ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ、２５℃で保持
移動相：
緩衝液ｐＨ４．５：０．０１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４、０．５ｇ／ｌヘプタスルホン酸ナトリウム
１Ｍ ＫＯＨでｐＨ４．５に調節
相Ａ：９０Ｖ 緩衝液ｐＨ４．５
１０Ｖ アセトニトリル
相Ｂ：２０Ｖ 緩衝液ｐＨ４．５
８０Ｖ アセトニトリル
勾配：４０分で相Ａ１００％から相Ｂ８０％
流速：１．０ｍｌ／分
検出：ＵＶ、λ＝２２０ｎｍ（光路：１ｃｍ）
注入溶液：水５０容量およびアセトニトリル５０容量の混合物中の（塩基または塩）０．２ｍｇ／ｍｌ溶液
注釈：定量のため、得られた結果は非分解塩基の％（ｗ／ｗ）で表わす（周囲温度で保管した非分解塩基または塩コントロールで検定することによる。）。
【００６１】
ＨＰＬＣによる定量の結果を下記の表３に要約する。
【００６２】
【表１０】
【００６３】
このようにフマル酸塩は、熱に対しておよび湿気存在下の熱に対して、塩基ほど分解しない。
【００６４】
注釈：不純物はＵＶで検出できないか、またはこれらの分析条件で分離しない生成物に分解する可能性があるため、定量された不純物の合計は相対湿度８０％８０℃で保管された後に少ない可能性がある。
【００６５】
さらに、医薬製剤中、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩は、遊離塩基形態の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートに比べて、賦形剤に対して反応性が低い。これは、フマル酸塩の場合、第２級アミンにおいてフマル酸と４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートとの間にイオン結合が形成されているためである。遊離塩基の場合、結合の不在が、製剤時に賦形剤とのより高い反応性をもたらす。
【００６６】
最後に、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩は、下記の分析によって示されるとおり、遊離塩基形態の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートに比べて、より可溶性である。
【００６７】
溶解性試験
式（Ｉ）の化合物の塩基およびフマル酸塩の即時溶解性を以下の媒質で求めた。
【００６８】
水
緩衝液ｐＨ１．２：０．０１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４、オルトリン酸でｐＨ調節
緩衝液ｐＨ７．２：０．２Ｍ ＫＨ２ＰＯ４、ＫＯＨでｐＨ調節
緩衝液ｐＨ９．０：０．０４Ｍ Ｎａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ、ホウ酸でｐＨ調節
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
瞬時溶解性の測定：化合物が溶解するまで、連続容量の媒質を試験試料に添加する。ボルテックスミキサを用い、周囲温度で攪拌を行う。
【００６９】
結果を下記の表４に記載する。Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａによる対応する分類の情報も表４に示す。
【００７０】
【表１１】
【００７１】
表４の結果に照らして、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩は、遊離塩基形態の式（Ｉ）の化合物と比べて、全体としてより可溶性であることがわかる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩は、同じ化合物の塩酸塩形態と比較して、向上した温度安定性を有することも実証された。
【００７３】
これは、温度の影響下、または窒素を通しているとき、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートの塩酸塩は、この水化学量論を失う傾向を有するためである。従って、塩化段階後の乾燥段階中、および化合物の医薬製剤の場合製剤段階中の結晶相の監視および制御には多くの制約が示される。水吸着／脱着等温線は、化合物Ａの塩酸塩が半水和物形態および２つの無水形態で存在することを示し、制御が困難であるこの水分含有量は、乾燥に対する感受性を増し、塩酸塩を工業規模で用いるのを困難にする。
【００７４】
対照的に、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩は、２種の非吸湿性多形形態（Ｉ型およびＩＩ型）で結晶化する。蒸気または液体形態の水の存在は、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩ型またはＩＩ型の結晶形態に影響を及ぼさない。４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩の２種の多形形態のこの特性は、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートの塩酸塩と比較して有利である。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩は、塩基形態または塩酸塩形態の式（Ｉ）の化合物と比べて、より良好な溶解性および安定性を同時に示すことがこれらの分析から明らかになり、これは式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩を薬剤の製造に特に適したものにする。
【００７６】
フマル酸塩形態の式（Ｉ）の化合物の物理化学的特性はまた、光、温度、および湿度の存在に対して、過度に制限的な予防措置なしに、この化合物を通常の条件下で保管することを可能にする。
【００７７】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩は、ニコチン受容体のα７サブユニットのリガンドである。
【００７８】
従って、このフマル酸塩は、薬剤、特に中枢神経系ならびに末梢系における、特にニコチン受容体の機能不全に関連する障害を治療または予防するための薬剤の調製に用いることができる。
【００７９】
これらの障害には、有害な認知変化、より具体的には有害な記憶変化（獲得、固定化、および想起）、および注意処理における発作、ならびにアルツハイマー病、病的加齢（加齢性記憶障害、ＡＡＭＩ）または正常な加齢（老年性認知症）、パーキンソン症候群、２１トリソミー（ダウン症候群）、精神医学的病状、特に統合失調症（ＣＩＡＳ）または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に伴う認知機能障害、コルサコフアルコール症候群、血管性認知症（多発脳梗塞性認知症、ＭＤＩ）、または頭蓋外傷に関連する実行機能の障害が含まれる。
【００８０】
本発明の化合物はまた、パーキンソン病、またはハンチントン舞踏病、トゥレット症候群、遅発性ジスキネジア、および運動過剰症など他の神経疾患で観察される運動障害の治療に有用である可能性がある。
【００８１】
本発明の化合物はまた、上述の神経変性疾患に関連する解剖学的組織病理学的発作に対して、神経保護治療活性を示す可能性がある。
【００８２】
本発明の化合物はまた、多発性硬化症の治療に有用である可能性がある。
【００８３】
本発明の化合物はまた、脳卒中および脳低酸素性エピソードの治癒的治療または対症療法となる可能性がある。本発明の化合物は、精神医学的病状、統合失調症（陽性症状および／または陰性症状）、双極性障害、抑鬱、不安、パニック発作、ＰＴＳＤ、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、または強迫性行動の場合に用いることができる。
【００８４】
本発明の化合物は、タバコ、アルコール、またはコカイン、ＬＳＤ、大麻、もしくはベンゾジアゼピンなどの種々の依存症誘導物質からの離脱による症状を予防する可能性がある。
【００８５】
本発明の化合物は、様々な起源の疼痛（慢性、神経障害性、または炎症性疼痛を含む。）の治療に有用である可能性がある。
【００８６】
さらに、本発明の化合物は、下肢虚血、下肢動脈閉塞性疾患（ＰＡＤ：末梢動脈疾患）、心虚血（安定狭心症）、心筋梗塞、心不全、糖尿病患者の皮膚治癒不全、静脈不全の静脈瘤性潰瘍、または敗血症性ショックの治療に用いられる可能性がある。
【００８７】
本発明の化合物はまた、様々な起源の炎症過程、特に中枢神経系に関連する炎症、アレルギーもしくは喘息に関連する肺の炎症、歯周炎、サルコイドーシス、膵炎、再灌流障害、または関節リウマチの治療に用いられる可能性がある。
【００８８】
本発明の化合物はまた、乾癬などの皮膚病変の治療、および喘息の治療に有用である可能性がある。
【００８９】
本発明の化合物はまた、潰瘍性大腸炎の治療に用いられる可能性がある。
【００９０】
従って、別の態様によれば、本発明の主題は、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩を含む薬剤である。これらの薬剤は、特にニコチン受容体の機能不全に関連する障害、特に上述の障害の治療および予防に治療的に用いられる。
【００９１】
従って、本発明の別の主題は、ニコチン受容体の機能不全に関連する障害、特に上述の障害を治療または予防するための薬剤の調製における、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩の使用である。
【００９２】
別の態様によれば、本発明は、活性成分として、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む。前記賦形剤は、所望の医薬形態および所望の投与方法に従って、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【００９３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、表面（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻腔内、経皮、または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩は、上記障害または疾患を予防または治療するために、動物およびヒトに、通常の医薬賦形剤との混合物として、単位投与形態で投与することができる。
【００９４】
適切な単位投与形態には、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル剤、粉剤、顆粒剤、および経口で摂取される液剤または懸濁剤などの経口形態、舌下、口腔、気管内、眼内、または鼻腔内形態、吸入による投与形態、表面、経皮、皮下、筋肉内、または静脈内投与形態、直腸投与形態、ならびにインプラントが含まれる。表面適用のために、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏、またはローション剤で用いることができる。
【００９５】
前記単位形態は、この医薬製剤形態に応じて、体重１ｋｇ当たり活性成分０．０１から２０ｍｇの毎日の投与が可能となる用量を含む。
【００９６】
より多量または少量の投与量が適切である特定の場合が存在する可能性があり、このような投与量は本発明の範囲から逸脱しない。通常の実施によれば、それぞれの患者に適した投与量は、投与方法、ならびに前記患者の体重および反応に従って、医師によって決定される。
【００９７】
別の態様によれば、本発明はまた、有効用量の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩を患者に投与することを含む、上記の病状を治療するための方法に関する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートの新規な塩、この結晶形態、これらの調製、および治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
下式（Ｉ）の遊離塩基形態の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラート、およびこの調製方法は、文献ＷＯ００／５８３１１に記載されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
他の１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラート誘導体のなかで、この化合物は、ニコチン受容体のα７サブユニットのリガンドとして記載されている。
【０００５】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートの塩酸塩がさらに、文献、例えばＰｉｃｈａｔ Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７）、３２（１）、１７から３４に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第００／５８３１１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐｉｃｈａｔ Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７）、３２（１）、１７から３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
この同じ化合物の（２Ｅ）−ブト−２−エンジオアート塩化形態（フマル酸塩としても知られる。）は、この化合物を薬剤の活性成分として用いるのに特に適したものにする有利な特性を示すことが、ここに見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明の主題は、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩、この調製、およびこの治療的適用である。
【００１０】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩は、下式によって定義される。
【００１１】
【化２】
【００１２】
本発明の別の主題は、Ｉ型およびＩＩ型として知られる、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩の２種の多形形態であり、これらの物理化学的特徴を以下に記載する。
【００１３】
Ｉ型およびＩＩ型の特徴決定
赤外スペクトル
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートの２種の結晶形態の赤外（ＩＲ）スペクトルを、分解能４ｃｍ−１で４０００ｃｍ−１から４００ｃｍ−１まで、フーリエ変換分光光度計（Ｎｉｃｏｌｅｔ、Ｍａｇｎａ−ＩＲ５５０）で記録した。ＫＢｒと混合したこれらの化合物（生成物の約１％ｗ／ｗ）をペレットにし、透過モードで検査した。
【００１４】
これらのスペクトルは、下記の表に示す吸収帯によって特徴付けられる。
【００１５】
【表１】
【００１６】
【表２】
【００１７】
Ｘ線回折図
Ｉ型およびＩＩ型の粉末試料から開始して、粉末Ｘ線回折図を記録した。
【００１８】
分析は、設定反射（ｓｅｔ−ｕｐ ｉｎ ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）を示し、ブラッグ−ブレンターノ型焦点配置を有する（θ−θ）、Ａｎｔｏｎ−Ｐａａｒ ＴＴＫ温度チャンバを備えたＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計（Ｂｒｕｋｅｒ−Ｓｉｅｍｅｎｓ）で行った。
【００１９】
銅対陰極管は、入射光（λＫα１＝１．５４０６オングストローム）を提供する。
【００２０】
周囲温度での図形の記録は、２θで２から４０度で行う。
【００２１】
【表３】
【００２２】
【表４】
【００２３】
【表５】
【００２４】
【表６】
【００２５】
サーモグラム
温度の関数としての示差熱量測定は、窒素を通しながら、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＱ１０００熱分析計で行う。
【００２６】
継続的に窒素を通しながら、分析する試料を、１０℃／分で１０から３５０℃の温度プログラムに供した。粉末をクリンプ穿孔アルミニウムパンに入れる。分析する生成物の量は、約２ｍｇである。
【００２７】
各多形で行った示差熱力学分析は、溶融前にどのような熱的事象も示さなかった。
【００２８】
【表７】
【００２９】
本発明の別の主題は、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩、およびこの結晶形態を調製する方法である。
【００３０】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、出願ＷＯ００／５８３１１に記載の方法に従って調製できる。
【００３１】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩Ｉ型は、塩基形態の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートをメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、フマル酸と反応させることによって得ることができる。
【００３２】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩ＩＩ型は、メタノールなどの溶媒中、添加剤（２，４−ジブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩）の存在下、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩Ｉ型から得ることができる。
【００３３】
２，４−ジブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートは、クロロギ酸２，４−ジブロモフェニルから（ＵＳ２００７／０２７０３７３）、文献ＷＯ００／５８３１１に記載の方法に従って得ることができる。その後２，４−ジブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩は、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、フマル酸の存在下で形成することができる。
【００３４】
非常に良好な純度の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩ＩＩ型を得るために、メタノールなどの溶媒中、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩Ｉ型に４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩ＩＩ型を種として加えることもできる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩およびこの結晶形態を調製する例を以下に記載する。
【００３６】
以下において、出発材料および反応物は、これらの調製が記載されていないとき、市販され入手可能であるか、または文献に記載されているか、または本明細書に記載されているか、もしくは当業者に知られている方法に従って調製できる。
【実施例１】
【００３７】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩ型の調製
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラート（ＷＯ００／５８３１１）２３２．４５ｇを、６ｌジャケット付反応器のエタノール２３３１ｍｌに入れる。反応媒質を６０℃にする。フマル酸８７．１７ｇのエタノール１０００ｍｌおよび水９７ｍｌ溶液を、予め６０℃に加熱し、その後添加する。続いて、溶媒１９００ｍｌを留去し、次いで反応媒質を２．５時間かけて２０℃に冷却する。２０℃で２．５時間の接触時間の後、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩ型を濾別し、エタノール４００ｍｌで２回洗浄し、その後真空下５０℃で乾燥する。
【００３８】
融点（ＤＳＣ）：１７５℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．８０（ｂｓ（ａ），２Ｈ），２．１０（ｂｓ，２Ｈ），３．１０（ｂｓ，６Ｈ），３．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．８４（ｂｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｓ，０．５Ｈ），４．４０（ｂｓ，０．５Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），１１（ｂｓ，２Ｈ）
（ａ）ｂｓ＝ブロードシングレット。
【実施例２】
【００３９】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩ型の調製
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラート２４．２６ｋｇおよびフマル酸８．５２ｋｇ（１．１当量）を、６３０ｌジャケット付ホウロウ反応器のメタノール１９７ｌに入れる。完全に溶解するまで、反応媒質を６５℃で攪拌する。これを２時間かけて４５℃に冷却し、その後、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩ型０．５％で開始する。この温度を１時間保持する。続いて、反応媒質を４．５時間かけて０℃に冷却し、その後、この温度で２時間保持する。４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩ型を濾別し、冷メタノール２４ｌで２回洗浄し、その後真空下６０℃で乾燥する。
【００４０】
融点（ＤＳＣ）：１７５℃
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．８０（ｂｓ（ａ），２Ｈ），２．１０（ｂｓ，２Ｈ），３．１０（ｂｓ，６Ｈ），３．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．８４（ｂｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｓ，０．５Ｈ），４．４０（ｂｓ，０．５Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），１１（ｂｓ，２Ｈ）
（ａ）ｂｓ＝ブロードシングレット。
【実施例３】
【００４１】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩＩ型の調製
Ａ）添加剤の添加によるＩＩ型の結晶化
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩ型のメタノール溶液Ａを、濃度約３０ｍｇ／ｍｌで調製する。必要であれば、生成物をすべて溶解するために、約４０℃に加熱を行い、その後濾過を行う。
【００４２】
添加剤のメタノール溶液Ｂを、濃度約３ｍｇ／ｍｌで調製する。添加剤は、２，４−ジブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩である。
【００４３】
溶液Ｂと溶液Ａを、添加剤／４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートＩ型の比約０．００３で混合して、溶液Ｃを得る。
【００４４】
溶液Ｃ２ｍｌを、周囲温度で約２４時間、磁気攪拌しながらビーカーで蒸発させる。幾つかの試験に対応する幾つかのビーカーを場合により用意できる。
【００４５】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩＩ型であることを確認するために、蒸発後に得られた生成物Ｄを、粉末回折によって分析する。
【００４６】
Ｂ）精製
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩Ｉ型のメタノール溶液Ｅを、濃度約１００ｍｇ／ｍｌで調製する。この溶液を約１５分間加熱還流し、その後濾過する。溶液Ｅの温度を約１０℃に下げる。
【００４７】
溶液Ｅに存在する４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩Ｉ型の量に対して、約０．５重量％の生成物Ｄ（段階Ａで調製されたＩＩ型）を添加する。混合物を約２時間、約−１０℃で攪拌する。
【００４８】
得られた生成物Ｆを濾別し、その後、乾燥窒素を通しながら乾燥する。４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩＩ型であることを確認するために、粉末Ｘ線回折によって分析を行う。
【００４９】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩ＩＩ型の純度をさらに向上させることが所望であれば、場合により、生成物Ｄの代わりに生成物Ｆを種として加えて段階Ｂを繰り返すことができる。
【００５０】
意外にも、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩は、塩基形態の同じ化合物に比べてさらに改善された純度、安定性、および溶解性を有することが明確に実証された。
【００５１】
これは、塩基形態の式（Ｉ）の化合物を精製することが非常に困難であるためである。塩化段階、即ち遊離塩基形態の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートからフマル酸塩への変化は、以下に示す（表１）ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）による不純物の定量の結果によって示されるとおり、この化合物を化学的に精製することを可能にする段階である。
【００５２】
クロマトグラフィの条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ３ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ、２５℃で保持
移動相：
緩衝液ｐＨ４．５：０．０１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４、０．５ｇ／ｌヘプタスルホン酸ナトリウム
１Ｍ ＫＯＨでｐＨ４．５に調節
相Ａ：９０Ｖ 緩衝液ｐＨ４．５
１０Ｖ アセトニトリル
相Ｂ：２０Ｖ 緩衝液ｐＨ４．５
８０Ｖ アセトニトリル
勾配：４０分で相Ａ１００％から相Ｂ８０％
流速：１．０ｍｌ／分
検出：ＵＶ、λ＝２２０ｎｍ（光路：１ｃｍ）
注入溶液：水５０容量およびアセトニトリル５０容量の混合物中の（塩基または塩）０．２ｍｇ／ｍｌ溶液
注釈：定量のため、得られた結果は非分解塩基の％（ｗ／ｗ）で表わす（周囲温度で保管した非分解塩基または塩コントロールで検定することによる。）。
【００５３】
【表８】
【００５４】
フマル酸塩は、純度９５．５％を示す塩基とは対照的に、満足できる純度で得られた。
【００５５】
さらに、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩は、遊離塩基形態の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートより安定である。これは、遊離塩基形態の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートの融点が１１２℃で、この融解エンタルピーが２９ｋＪ／ｍｏｌであるのに対して、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩の融点が１７５から１７６℃（それぞれＩＩ型−Ｉ型）であり、融解エンタルピーが３９ｋＪ／ｍｏｌであるためである。
【００５６】
固体状態での熱安定性試験
式（Ｉ）の化合物の塩基およびフマル酸塩を、
８０℃
８０℃および相対湿度（ＲＨ）８０％
で１、７、および１４日保管した後、分析する。
【００５７】
外観
結果を下記の表２に記載する。
【００５８】
【表９】
【００５９】
上で得られた結果に照らして、式（Ｉ）の化合物の塩基は、熱の影響下、ならびに熱および湿度の影響下で外観が変化することがわかり、これは生成物の化学的品質の悪化を表わす。対照的に、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の外観は変化しないままである。従ってこれらの結果は、試験条件下において式（Ｉ）の化合物の塩基に対するフマル酸塩のより高い安定性を実証している。
【００６０】
非分解生成物の定量および不純物の割合
クロマトグラフィの条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ３ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ、２５℃で保持
移動相：
緩衝液ｐＨ４．５：０．０１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４、０．５ｇ／ｌヘプタスルホン酸ナトリウム
１Ｍ ＫＯＨでｐＨ４．５に調節
相Ａ：９０Ｖ 緩衝液ｐＨ４．５
１０Ｖ アセトニトリル
相Ｂ：２０Ｖ 緩衝液ｐＨ４．５
８０Ｖ アセトニトリル
勾配：４０分で相Ａ１００％から相Ｂ８０％
流速：１．０ｍｌ／分
検出：ＵＶ、λ＝２２０ｎｍ（光路：１ｃｍ）
注入溶液：水５０容量およびアセトニトリル５０容量の混合物中の（塩基または塩）０．２ｍｇ／ｍｌ溶液
注釈：定量のため、得られた結果は非分解塩基の％（ｗ／ｗ）で表わす（周囲温度で保管した非分解塩基または塩コントロールで検定することによる。）。
【００６１】
ＨＰＬＣによる定量の結果を下記の表３に要約する。
【００６２】
【表１０】
【００６３】
このようにフマル酸塩は、熱に対しておよび湿気存在下の熱に対して、塩基ほど分解しない。
【００６４】
注釈：不純物はＵＶで検出できないか、またはこれらの分析条件で分離しない生成物に分解する可能性があるため、定量された不純物の合計は相対湿度８０％８０℃で保管された後に少ない可能性がある。
【００６５】
さらに、医薬製剤中、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩は、遊離塩基形態の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートに比べて、賦形剤に対して反応性が低い。これは、フマル酸塩の場合、第２級アミンにおいてフマル酸と４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートとの間にイオン結合が形成されているためである。遊離塩基の場合、結合の不在が、製剤時に賦形剤とのより高い反応性をもたらす。
【００６６】
最後に、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩は、下記の分析によって示されるとおり、遊離塩基形態の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートに比べて、より可溶性である。
【００６７】
溶解性試験
式（Ｉ）の化合物の塩基およびフマル酸塩の即時溶解性を以下の媒質で求めた。
【００６８】
水
緩衝液ｐＨ１．２：０．０１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４、オルトリン酸でｐＨ調節
緩衝液ｐＨ７．２：０．２Ｍ ＫＨ２ＰＯ４、ＫＯＨでｐＨ調節
緩衝液ｐＨ９．０：０．０４Ｍ Ｎａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ、ホウ酸でｐＨ調節
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
瞬時溶解性の測定：化合物が溶解するまで、連続容量の媒質を試験試料に添加する。ボルテックスミキサを用い、周囲温度で攪拌を行う。
【００６９】
結果を下記の表４に記載する。Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａによる対応する分類の情報も表４に示す。
【００７０】
【表１１】
【００７１】
表４の結果に照らして、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩は、遊離塩基形態の式（Ｉ）の化合物と比べて、全体としてより可溶性であることがわかる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩は、同じ化合物の塩酸塩形態と比較して、向上した温度安定性を有することも実証された。
【００７３】
これは、温度の影響下、または窒素を通しているとき、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートの塩酸塩は、この水化学量論を失う傾向を有するためである。従って、塩化段階後の乾燥段階中、および化合物の医薬製剤の場合製剤段階中の結晶相の監視および制御には多くの制約が示される。水吸着／脱着等温線は、化合物Ａの塩酸塩が半水和物形態および２つの無水形態で存在することを示し、制御が困難であるこの水分含有量は、乾燥に対する感受性を増し、塩酸塩を工業規模で用いるのを困難にする。
【００７４】
対照的に、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩は、２種の非吸湿性多形形態（Ｉ型およびＩＩ型）で結晶化する。蒸気または液体形態の水の存在は、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩のＩ型またはＩＩ型の結晶形態に影響を及ぼさない。４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩の２種の多形形態のこの特性は、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートの塩酸塩と比較して有利である。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩は、塩基形態または塩酸塩形態の式（Ｉ）の化合物と比べて、より良好な溶解性および安定性を同時に示すことがこれらの分析から明らかになり、これは式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩を薬剤の製造に特に適したものにする。
【００７６】
フマル酸塩形態の式（Ｉ）の化合物の物理化学的特性はまた、光、温度、および湿度の存在に対して、過度に制限的な予防措置なしに、この化合物を通常の条件下で保管することを可能にする。
【００７７】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩は、ニコチン受容体のα７サブユニットのリガンドである。
【００７８】
従って、このフマル酸塩は、薬剤、特に中枢神経系ならびに末梢系における、特にニコチン受容体の機能不全に関連する障害を治療または予防するための薬剤の調製に用いることができる。
【００７９】
これらの障害には、有害な認知変化、より具体的には有害な記憶変化（獲得、固定化、および想起）、および注意処理における発作、ならびにアルツハイマー病、病的加齢（加齢性記憶障害、ＡＡＭＩ）または正常な加齢（老年性認知症）、パーキンソン症候群、２１トリソミー（ダウン症候群）、精神医学的病状、特に統合失調症（ＣＩＡＳ）または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に伴う認知機能障害、コルサコフアルコール症候群、血管性認知症（多発脳梗塞性認知症、ＭＤＩ）、または頭蓋外傷に関連する実行機能の障害が含まれる。
【００８０】
本発明の化合物はまた、パーキンソン病、またはハンチントン舞踏病、トゥレット症候群、遅発性ジスキネジア、および運動過剰症など他の神経疾患で観察される運動障害の治療に有用である可能性がある。
【００８１】
本発明の化合物はまた、上述の神経変性疾患に関連する解剖学的組織病理学的発作に対して、神経保護治療活性を示す可能性がある。
【００８２】
本発明の化合物はまた、多発性硬化症の治療に有用である可能性がある。
【００８３】
本発明の化合物はまた、脳卒中および脳低酸素性エピソードの治癒的治療または対症療法となる可能性がある。本発明の化合物は、精神医学的病状、統合失調症（陽性症状および／または陰性症状）、双極性障害、抑鬱、不安、パニック発作、ＰＴＳＤ、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、または強迫性行動の場合に用いることができる。
【００８４】
本発明の化合物は、タバコ、アルコール、またはコカイン、ＬＳＤ、大麻、もしくはベンゾジアゼピンなどの種々の依存症誘導物質からの離脱による症状を予防する可能性がある。
【００８５】
本発明の化合物は、様々な起源の疼痛（慢性、神経障害性、または炎症性疼痛を含む。）の治療に有用である可能性がある。
【００８６】
さらに、本発明の化合物は、下肢虚血、下肢動脈閉塞性疾患（ＰＡＤ：末梢動脈疾患）、心虚血（安定狭心症）、心筋梗塞、心不全、糖尿病患者の皮膚治癒不全、静脈不全の静脈瘤性潰瘍、または敗血症性ショックの治療に用いられる可能性がある。
【００８７】
本発明の化合物はまた、様々な起源の炎症過程、特に中枢神経系に関連する炎症、アレルギーもしくは喘息に関連する肺の炎症、歯周炎、サルコイドーシス、膵炎、再灌流障害、または関節リウマチの治療に用いられる可能性がある。
【００８８】
本発明の化合物はまた、乾癬などの皮膚病変の治療、および喘息の治療に有用である可能性がある。
【００８９】
本発明の化合物はまた、潰瘍性大腸炎の治療に用いられる可能性がある。
【００９０】
従って、別の態様によれば、本発明の主題は、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩を含む薬剤である。これらの薬剤は、特にニコチン受容体の機能不全に関連する障害、特に上述の障害の治療および予防に治療的に用いられる。
【００９１】
従って、本発明の別の主題は、ニコチン受容体の機能不全に関連する障害、特に上述の障害を治療または予防するための薬剤の調製における、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩の使用である。
【００９２】
別の態様によれば、本発明は、活性成分として、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む。前記賦形剤は、所望の医薬形態および所望の投与方法に従って、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【００９３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、表面（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻腔内、経皮、または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩は、上記障害または疾患を予防または治療するために、動物およびヒトに、通常の医薬賦形剤との混合物として、単位投与形態で投与することができる。
【００９４】
適切な単位投与形態には、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル剤、粉剤、顆粒剤、および経口で摂取される液剤または懸濁剤などの経口形態、舌下、口腔、気管内、眼内、または鼻腔内形態、吸入による投与形態、表面、経皮、皮下、筋肉内、または静脈内投与形態、直腸投与形態、ならびにインプラントが含まれる。表面適用のために、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏、またはローション剤で用いることができる。
【００９５】
前記単位形態は、この医薬製剤形態に応じて、体重１ｋｇ当たり活性成分０．０１から２０ｍｇの毎日の投与が可能となる用量を含む。
【００９６】
より多量または少量の投与量が適切である特定の場合が存在する可能性があり、このような投与量は本発明の範囲から逸脱しない。通常の実施によれば、それぞれの患者に適した投与量は、投与方法、ならびに前記患者の体重および反応に従って、医師によって決定される。
【００９７】
別の態様によれば、本発明はまた、有効用量の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩を患者に投与することを含む、上記の病状を治療するための方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【請求項２】
結晶多形Ｉ型であることを特徴とする、請求項１に記載の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【請求項３】
赤外スペクトルが、以下の特徴的な吸収帯の少なくとも３つを示す、請求項２に記載の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【表１】
【請求項４】
粉末Ｘ線回折図が、以下の特徴的な線の少なくとも３つを含む、請求項２に記載の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【表２】
【請求項５】
融点が１７６℃±２℃であり、平均エンタルピーが１０７Ｊ／ｇ±２Ｊ／ｇであることを特徴とする、請求項２に記載の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【請求項６】
結晶多形ＩＩ型であることを特徴とする、請求項１に記載の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【請求項７】
赤外スペクトルが、以下の特徴的な吸収帯の少なくとも３つを示す、請求項６に記載の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【表３】
【請求項８】
粉末Ｘ線回折図が、以下の特徴的な線の少なくとも３つを含む、請求項６に記載の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【表４】
【請求項９】
融点が１７５℃±２℃であり、平均エンタルピーが１０９Ｊ／ｇ±２Ｊ／ｇであることを特徴とする、請求項６に記載の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【請求項１０】
遊離塩基形態の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートを溶媒中、フマル酸と反応させることを特徴とする、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩Ｉ型を調製する方法。
【請求項１１】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩Ｉ型を溶媒中、２，４−ジブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩と合わせることを特徴とする、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩ＩＩ型を調製する方法。
【請求項１２】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項１３】
活性成分として４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
ニコチン受容体の機能不全に関連する障害を治療または予防するための薬剤の調製における、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩の使用。
【請求項１５】
アルツハイマー病に関連する実行機能の障害を治療または予防するための薬剤の調製における、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
統合失調症に伴う認知機能障害を治療または予防するための薬剤の調製における、請求項１４に記載の使用。
【請求項１】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【請求項２】
結晶多形Ｉ型であることを特徴とする、請求項１に記載の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【請求項３】
赤外スペクトルが、以下の特徴的な吸収帯の少なくとも３つを示す、請求項２に記載の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【表１】
【請求項４】
粉末Ｘ線回折図が、以下の特徴的な線の少なくとも３つを含む、請求項２に記載の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【表２】
【請求項５】
融点が１７６℃±２℃であり、平均エンタルピーが１０７Ｊ／ｇ±２Ｊ／ｇであることを特徴とする、請求項２に記載の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【請求項６】
結晶多形ＩＩ型であることを特徴とする、請求項１に記載の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【請求項７】
赤外スペクトルが、以下の特徴的な吸収帯の少なくとも３つを示す、請求項６に記載の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【表３】
【請求項８】
粉末Ｘ線回折図が、以下の特徴的な線の少なくとも３つを含む、請求項６に記載の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【表４】
【請求項９】
融点が１７５℃±２℃であり、平均エンタルピーが１０９Ｊ／ｇ±２Ｊ／ｇであることを特徴とする、請求項６に記載の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩。
【請求項１０】
遊離塩基形態の４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートを溶媒中、フマル酸と反応させることを特徴とする、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩Ｉ型を調製する方法。
【請求項１１】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩Ｉ型を溶媒中、２，４−ジブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩と合わせることを特徴とする、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩ＩＩ型を調製する方法。
【請求項１２】
４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項１３】
活性成分として４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
ニコチン受容体の機能不全に関連する障害を治療または予防するための薬剤の調製における、４−ブロモフェニル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシラートのフマル酸塩の使用。
【請求項１５】
アルツハイマー病に関連する実行機能の障害を治療または予防するための薬剤の調製における、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
統合失調症に伴う認知機能障害を治療または予防するための薬剤の調製における、請求項１４に記載の使用。
【公表番号】特表２０１１−５２２０１６（Ｐ２０１１−５２２０１６Ａ）
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１２１８４（Ｐ２０１１−５１２１８４）
【出願日】平成２１年６月２日（２００９．６．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００９／０５１０３９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５６６７８
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月２日（２００９．６．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００９／０５１０３９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５６６７８
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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