４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレート、このジフマレートを含有する医薬組成物、癌のような過剰増殖性障害の治療におけるこのジフマレートの使用、このジフマレートの製造の方法について記載する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン（以下、「化合物（Ｉ）」）の塩、より特別には、化合物（Ｉ）のジフマル酸塩に関する。この塩は、ｅｒｂＢ受容体シグナル伝達によって単独で、又は一部媒介される病態、特に癌のような増殖性疾患の治療又は予防に有用であることが期待されている。本発明はまた、該塩を含んでなる医薬組成物と、乳癌のような癌の治療又は予防に使用の医薬品の製造におけるその使用に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、及びｅｒｂＢ４が含まれる、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーは、腫瘍細胞の増殖及び生存を促進することに頻繁に関与していて、それ故に、受容体のｅｒｂＢファミリーは、例えば、乳癌（Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 、及び Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183 に概説されている）、腺癌（Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850）が含まれる小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、並びに他の肺癌（Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603）、膀胱癌（Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254）、食道癌（Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142）、結腸、直腸、又は胃癌のような胃腸系の癌（Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554）、前立腺癌（Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866）、白血病（Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174）、卵巣癌（Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420）、頭頚部癌（Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599）、又は膵臓癌（Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188）が含まれる数多くの上皮癌に関係している可能性がある（Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159 に概説されている)。
【０００３】
従って、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、ある癌腫の成長の選択的阻害剤として有用なはずであると認められてきた。いくつかのｅｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤で臨床利益が実証されて、いくつかのｅｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤について、癌の治療における使用が承認されている。例えば、進行性の非小細胞肺癌の治療用のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ゲフィチニブ及びエルロチニブと、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害活性を有して、転移性乳癌に使用のラパチニブである。現在、他のいくつかのＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤が開発中である。
【０００４】
化合物（Ｉ）は、国際特許出願公開公報番号：ＷＯ２００５／０２８４６９において、その実施例１として開示されて、以下の構造である：
【０００５】
【化１】
【０００６】
化合物（Ｉ）は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であり、特に、化合物（Ｉ）は、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの強力な阻害剤である。
ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２ホモ二量体を介したシグナル伝達に加えて、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、及びｅｒｂＢ３ヘテロ二量体によって媒介される細胞シグナル伝達も重要な発癌シグナル伝達経路であり得ることを示唆する前臨床及び臨床の証拠がますます増えている（Sergina et al., Nature, 2007, 445, 437; Ritter et al., Clin Cancer Res. 2007, 13, 4909; Johnston et al., JCO, 2008, 26, 1066）。ｅｒｂＢ３は、固有のチロシンキナーゼ活性を有さないので、ｅｒｂＢ３受容体の活性化は、他のキナーゼ活性受容体（特に、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２が含まれる）とのヘテロ二量体受容体複合体の形成を通してのみ達成される。ｅｒｂＢ３とともに形成されるＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２ヘテロ二量体は、これらの受容体が発現される腫瘍において腫瘍の成長を促進すると考えられている。
【０００７】
我々は、前臨床実験において、化合物（Ｉ）が、リガンド刺激されたＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ３及び／又はｅｒｂＢ２／ｅｒｂＢ３ヘテロ二量体化に続くｅｒｂＢ３のリン酸化の阻害によってｅｒｂＢ３媒介性シグナル伝達も阻害することを見出した。従って、化合物（Ｉ）は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤として主に作用するゲフィチニブ又はエルロチニブのような他のｅｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤と比較して、独自のｅｒｂＢチロシンキナーゼ阻害効果を示す。我々は、ゲフィチニブ及びエルロチニブのようなＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤と比較して、化合物（Ｉ）が改善された抗腫瘍効果を示すことを示唆する前臨床試験を行った。理論によって束縛されることを望まずに言えば、この改善された特性は、化合物（Ｉ）によるｅｒｂＢ３媒介性シグナル伝達の阻害より生じる可能性があると考えられる。
【０００８】
ＷＯ２００５／０２８４６９は、そこに開示される化合物が医薬的に許容される塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸のような無機酸又は有機酸と式Ｉの化合物の酸付加塩の形態で製造され得ることを示す。ＷＯ２００５／０２８４６９のどこにも、フマル酸との塩についての示唆がない。ＷＯ２００５／０２８４６９の実施例１では、化合物（Ｉ）が開示されて、遊離塩基として単離されている。ＷＯ２００５／０２８４６９には、化合物（Ｉ）のどの特定の塩も開示されていない。
【０００９】
我々は、化合物（Ｉ）が、図１のＸＲＰＤに示すように、やや非晶質性の結晶性であることを見出した。化合物（Ｉ）に関する示差走査熱量測定（図２Ａ）は、おそらくは溶媒（最も可能性があるのは水）損失による７６．２℃の開始点の広い吸熱に、１２６．２℃の開始点の融解吸熱が続くことを示す。化合物（Ｉ）に関する熱重量分析（図２Ｂ）は、２５℃と９５℃の間に１．２％の重量損失があることを示す。
【００１０】
動的水蒸気吸着（図３）は、８０％の相対湿度でほぼ１．９％（ｗ／ｗ）の水分取込みを示し、従って、化合物（Ｉ）は、適度に吸湿性である。
我々は、化合物（Ｉ）が相対的に低い固有溶解速度を（特に、ｐＨ６．０未満で）有して、高い細胞浸透性を有することを見出した。この低溶解性と高浸透性は、化合物（Ｉ）がＢＣＳ分類のクラスＩＩであることを示唆する。故に、この化合物の溶解特性は、薬物吸収と患者間変動性を、特により高い用量で制御するのに重要であり得る。これらの知見は、化合物（Ｉ）が一部非晶質で吸湿性であるという事実と相俟って、改善された特性のある化合物（Ｉ）の代わりの形態を見出すことの必要性をもたらしている。
【００１１】
驚くべきことに、我々は、化合物（Ｉ）のジフマル酸塩が化合物（Ｉ）と比較して好ましい特性を有することを見出した。化合物（Ｉ）ジフマレートは、高い水溶性と良好な固有溶解速度を示す、好ましい溶解プロフィールを有する。さらに、化合物（Ｉ）ジフマレートは、好ましい固体状態特性、例えば、高い結晶性、低い吸湿性、及び／又は高い融点のような好ましい熱的性質を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の第一の側面により、化合物（Ｉ）ジフマレートを提供する。
好適には、化合物（Ｉ）ジフマレートは、結晶性である。故に、本発明のさらなる側面により、結晶性の化合物（Ｉ）ジフマレートを提供する。
【００１３】
化合物（Ｉ）ジフマレートは、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在する場合がある。本発明には、化合物（Ｉ）ジフマレートのすべてのそのような溶媒和型及び非溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００１４】
我々は、化合物（Ｉ）ジフマレートの特別な結晶形、以下「Ａ型」が、図４に実質的に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを提供することで特徴付けられることを見出した。Ａ型の最も顕著なピークを表１に示す。
【００１５】
表１
Ａ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピーク
【００１６】
【表１】
【００１７】
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２６．４°にある粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２６．４°、１４．９°、又は７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型薬剤を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる側面により、特異ピークが約２θ＝２６．４°、１４．９°、及び７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２６．４°、２４．０°、１４．９°、１２．４°、又は７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる側面により、特異ピークが約２θ＝２６．４°、２４．０°、１４．９°、１２．４°、及び７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２６．４°、２４．０°、２３．０°、２１．２°、１７．３°、１５．４°、１４．９°、１３．０°、１２．４°、又は７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる側面により、特異ピークが約２θ＝２６．４°、２４．０°、２３．０°、２１．２°、１７．３°、１５．４°、１４．９°、１３．０°、１２．４°、及び７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型を提供する。
【００２１】
本発明の別の側面により、図４に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型を提供する。
好適には、Ａ型は、化合物（Ｉ）ジフマレートの他の形態を実質的に含まない。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートの少なくとも８０％がＡ型の形態であり、化合物（Ｉ）ジフマレートの特に少なくとも９０％、より特別には少なくとも９５％、そしてなおより特別には少なくとも９９％がＡ型の形態である。特別な態様では、化合物（Ｉ）ジフマレートの少なくとも９８％がＡ型の形態である。本明細書において、例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートの８０％がＡ型の形態であるという言及は、化合物（Ｉ）ジフマレートの重量％を意味する。
【００２２】
Ａ型のＤＳＣサーモグラムを以下の図５に示す。Ａ型は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２０ｅ装置を「実施例」に記載のように使用する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析によって決定されるように、開始温度が約２１０．４℃である鋭い融解吸熱を示す。従って、Ａ型は、約２１０℃の融点を有する。
【００２３】
我々は、化合物（Ｉ）ジフマレートが他の結晶形、例えば、本明細書の「実施例」に記載されるＢ〜Ｑ型で存在し得ることを見出した。本発明のさらなる側面により、本明細書に記載されるＢ型〜Ｑ型のいずれからも選択される結晶性の化合物（Ｉ）ジフマレートを提供する。好適には、記載される結晶性の化合物（Ｉ）ジフマレート形態のそれぞれは、化合物（Ｉ）ジフマレートの他の形態を実質的に含まない。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートの少なくとも８０％は望ましい形態であり、化合物（Ｉ）ジフマレートの特に少なくとも９０％、より特別には少なくとも９５％、そしてなおより特別には少なくとも９９％は、ジフマレートの望ましい結晶形である。
【００２４】
本明細書に記載される化合物（Ｉ）ジフマレートの結晶形は、結晶性である。好適には、粉末Ｘ線回折データによって決定されるような結晶性の度合いは、例えば、約８０％より大きいように、約６０％より大きく、特に約９０％より大きく、そしてより特別には約９５％より大きい。本発明の態様において、粉末Ｘ線回折データによって決定されるような結晶性の度合いは、約９８％より大きく、ここで結晶性（％）は、結晶性である全試料重量の重量％を意味する。
【００２５】
化合物（Ｉ）の結晶形についての粉末Ｘ線回折ピークを明確にする先述のパラグラフにおいて、「約〜で」という用語は、「・・・約２θ＝・・・」という表現において使用されて、ピークの正確な位置（即ち、引用される２θ角度値）を絶対値であるとして解釈してはならないことを示す。なぜなら、当業者により理解されるように、ピークの正確な位置は、測定機器ごとに、試料ごとに、又は利用する測定条件におけるわずかな変動の結果として、わずかに変動し得るからである。先述のパラグラフでは、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型が図４に示す粉末Ｘ線回折パターンと「実質的に」同じ粉末Ｘ線回折パターンを提供して、表１に示される実質的に最も顕著なピーク（２θ角度値）を有することも述べられている。この文脈において、「実質的に」という用語の使用も、粉末Ｘ線回折パターンの２θ角度値が測定機器ごとに、試料ごとに、又は利用する測定条件におけるわずかな変動の結果として、わずかに変動し得るので、種々の図面に示されるか又は種々の表に引用されるピーク位置も絶対値として解釈してはならないことを示すことを企図すると理解されたい。
【００２６】
この点に関して、当該技術分野では、測定条件（使用する装置又は機械のような）に依存して１以上の測定誤差を有する粉末Ｘ線回折パターンが得られる場合があることが知られている。特に、粉末Ｘ線回折パターンの強度は、測定条件及び試料調製に依存して上下し得ることが一般に知られている。例えば、粉末Ｘ線回折の技術分野の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンより大きい粒径と非ユニタリーアスペクト比によって影響を受ける可能性があり、それが試料の分析に影響を及ぼす場合があることを理解されよう。当業者はまた、試料が回折計に置かれる正確な高さと回折計の零点校正によって反射の位置が影響を受ける可能性があることを理解されよう。試料の表面平面性もわずかに影響を及ぼす場合がある。従って、当業者は、本明細書に提示する回折パターンデータを絶対的なものとして解釈してはならないことを理解されよう（さらなる情報については、Jenkins, R & Snyder, R.L.「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry（粉末Ｘ線回折法入門）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1996）を参照のこと）。故に、本明細書に記載される化合物（Ｉ）ジフマレートの結晶形は、図４に示される粉末Ｘ線回折パターンと同一の粉末Ｘ線回折パターンを提供する結晶に限定されず、図４に示されるものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを提供するどの結晶も本発明の範囲内にあると理解されよう。粉末Ｘ線回折の技術分野の当業者は、粉末Ｘ線回折パターンの実質的な同一性を判定することができる。
【００２７】
一般に、粉末Ｘ線回折図における回折角度の測定誤差は、約２θ＝０．５°以下であり、図１及び４の粉末Ｘ線回折パターンについて考慮するとき、そして上記の本文と表１に参照されるピーク位置を解釈するときには、そのような測定誤差の度合いを考慮に容れるべきである。
【００２８】
本明細書に記載される融点及びＤＳＣのデータは、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２０ｅ装置（この使用については、以下により詳しく記載する）を使用して決定した。当業者は、ＤＳＣによって測定される融点のわずかな変動が試料純度、試料調製、及び測定条件（例、加熱速度）の変動の結果として生じる場合があることを理解されよう。他の種類の機器によるか又は下記の記載とは異なる条件を使用することによって、代わりの融点の読取値が得られる場合があることが理解されよう。従って、本明細書に引用される融点及び吸熱の数字は、絶対値としてみなしてはならず、ＤＳＣデータについて解釈するときには、そのような測定誤差を考慮に容れるべきである。典型的には、融点は、±０．５℃以下を変動する場合がある。
【００２９】
本発明によるＡ型のような、化合物（Ｉ）ジフマレートの結晶形はまた、他の好適な分析技術、例えば、ＮＩＲ分光法又は固体状態の核磁気共鳴分光法を使用して、他の物理形態より特徴付ける、及び／又は識別することができる。
【００３０】
本発明の化合物（Ｉ）ジフマレートの化学構造は、定型的な方法、例えば、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析によって確定することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、化合物（Ｉ）遊離型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図２】図２Ａは、化合物（Ｉ）遊離型に関する示差走査熱量測定トレースを示す。ｘ軸は温度及び時間を示して、ｙ軸は電力をｍＷで示す。図上の説明は、吸熱の開始温度と曲線の積分値（ｍＪ）を示す。図２Ｂは、化合物（Ｉ）遊離型の熱重量分析トレースである。ｘ軸は温度及び時間を示して、ｙ軸は重量をｍｇで示す。このグラフ中の説明は、約３０℃と８０℃の間でのイベントの試料からの重量損失（％）と絶対的な重量損失を示す。
【図３】図３は、化合物（Ｉ）遊離型の動的水蒸気吸着の等温線プロットを示す。ｘ軸は相対湿度（％）を示して、ｙ軸は試料重量の変化（％）を示す。「ソープ（sorp）」は吸着サイクルを意味して、「デソープ（desorp）」は、脱着サイクルを意味する。
【図４】図４は、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図５】図５は、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型に関する示差走査熱量測定トレースを示す。ｘ軸は温度及び時間を示して、ｙ軸は電力をｍＷで示す。図上の説明は、融解吸熱の開始温度と曲線の積分値（ｍＪ）を示す。
【図６】図６は、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の熱重量分析トレースを示す。ｘ軸は温度及び時間を示して、ｙ軸は重量をｍｇで示す。このグラフ中の説明は、約３０℃と８０℃の間での試料からの重量損失（％）と絶対的な重量損失を示す。
【図７】図７は、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の動的水蒸気吸着の等温線プロットを示す。ｘ軸は相対湿度（％）を示して、ｙ軸は試料重量の変化（％）を示す。「ソープ（sorp）」は吸着サイクルを意味して、「デソープ（desorp）」は、脱着サイクルを意味する。
【図８】図８は、化合物（Ｉ）ジフマレートＢ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図９】図９は、化合物（Ｉ）ジフマレートＣ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１０】図１０は、化合物（Ｉ）ジフマレートＤ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１１】図１１は、化合物（Ｉ）ジフマレートＥ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１２】図１２は、化合物（Ｉ）ジフマレートＦ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１３】図１３は、化合物（Ｉ）ジフマレートＧ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１４】図１４は、化合物（Ｉ）ジフマレートＨ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１５】図１５は、化合物（Ｉ）ジフマレートＩ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１６】図１６は、化合物（Ｉ）ジフマレートＪ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１７】図１７は、化合物（Ｉ）ジフマレートＫ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１８】図１８は、化合物（Ｉ）ジフマレートＬ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１９】図１９は、化合物（Ｉ）ジフマレートＭ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図２０】図２０は、化合物（Ｉ）ジフマレートＮ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図２１】図２１は、化合物（Ｉ）ジフマレートＯ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図２２】図２２は、化合物（Ｉ）ジフマレートＰ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図２３】図２３は、化合物（Ｉ）ジフマレートＱ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
化合物（Ｉ）の合成
化合物（Ｉ）は、ＷＯ２００５／０２８４６９に記載されるか又は本明細書の「実施例」に例解されるような方法を使用して合成し得る。
【００３３】
ＷＯ２００５／０２８４６９は、その実施例１として、化合物（Ｉ）の製造を以下のように開示する：
アセトニトリル（５ｍｌ）中の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン（１２０ｍｇ，０．３ミリモル）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ，０．１ミリモル）、及び炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ミリモル）の混合物へ２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（３２ｍｇ，０．３ミリモル）を加えた。この混合物を還流で１時間加熱した。溶媒の真空での蒸発後、残渣をジクロロメタンに取った。この有機溶液を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の真空での蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中１％〜２％ ７Ｎメタノール性アンモニア）によって精製して、化合物（Ｉ）を得た。
【００３４】
我々は、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドの４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリンとの直接の反応により、ヨウ化カリウムの使用が回避されることを見出した。さらに、化合物（Ｉ）の特定の溶媒からの結晶化は、化合物（Ｉ）を高い純度で提供する。故に、この新しい方法は、化合物（Ｉ）の大量製造に適していると期待される。
【００３５】
従って、本発明のさらなる側面として、化合物（Ｉ）を製造するための方法を提供し、該方法は：
（ｉ）好適な塩基の存在下に２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドを４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン二塩酸塩と反応させる工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）からの反応混合物へエタノール、水、及びメタノールより選択される溶媒、又はこれらの混合物を加えて、化合物（Ｉ）の結晶化をもたらす工程；及び
（ｉｉｉ）化合物（Ｉ）を単離する工程を含んでなる。
【００３６】
工程（ｉ）の反応は、簡便には、ＷＯ２００５／０２８４６９の３０頁にある方法（ｃ）に記載されるような好適な不活性溶媒において行なう。例えば、この反応は、アセトニトリルを溶媒として使用して行ってよい。この反応は、好適な塩基、例えば、トリエチルアミンのような、ＷＯ２００５／０２８４６９の３０頁にある方法（ｃ）に記載される塩基の１つの存在下に行う。好適には、この反応は、上昇温度で、例えば約７５℃で行う。
【００３７】
１つの態様では、この方法の工程（ｉｉ）において、溶媒は水である。好適には、この態様において、工程（ｉ）をアセトニトリル中で行うとき、水：アセトニトリルの容量比は、ほぼ１：３である。
【００３８】
本発明の別の態様では、この方法の工程（ｉｉ）において、溶媒はエタノールである。好適には、この態様において、工程（ｉ）をアセトニトリル中で行うとき、エタノール：アセトニトリルの容量比は、ほぼ３．５：７である。
【００３９】
本発明のさらなる態様では、この方法の工程（ｉｉ）において、溶媒はエタノール及び水の混合物である。好適には、この態様において、エタノール対水の容量比は、約２０：１〜約３０：１、例えば、約２１．９：１〜２５：１である。工程（ｉ）をアセトニトリル中で行うとき、好適には、ほぼ３．５容量のエタノールと０．１５容量の水を７容量のアセトニトリルへ加えて、結晶化をもたらす。
【００４０】
理解されるように、例えば、水：アセトニトリルの容量比が１：３であるという言及は、この方法の工程（ｉ）の完了に続いて、反応容器に存在する３容量のアセトニトリルへ１容量の水を加えることを意味する。
【００４１】
１つの態様では、この方法の工程（ｉｉ）において、工程（ｉ）からの反応混合物を約７０℃へ冷やして、エタノールを加える。次いで、反応混合物を約４５℃へ冷やして、水を加えて、化合物（Ｉ）の結晶化をもたらす。求められるならば、反応混合物に化合物（Ｉ）を種入れして、結晶化を始めることを助長してよい。次いで、反応混合物を約２０℃へ冷やして、結晶化を完了させる。
【００４２】
工程（ｉｉｉ）における化合物（Ｉ）の単離は、慣用の方法、例えば、化合物（Ｉ）の濾過及び乾燥を使用して行ってよい。
出発材料として使用する４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン二塩酸塩は、本明細書の「実施例」に記載されるように製造してよい。例えば、６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリンへ塩酸を加えることによって。簡便には、この反応は、好適な溶媒、例えば、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｎ−プロパノール、メタノール、１−ブタノール、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロパノール、又は工業用変性アルコール中で行う。特別な溶媒は、エタノール、又はより特別には、工業用変性アルコールである。
【００４３】
６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリンは、ＷＯ２００５／０２８４６９の実施例１に記載の方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンを（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって製造してよく、ここでこの反応は、ＤＭＡを溶媒として使用して、フッ化セシウムの存在下に８５℃の温度で行う。
【００４４】
この反応は、炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下に、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）の存在下に行ってもよい。この反応は、好適には、本明細書の「実施例」に記載されるような上昇温度で実施する。
【００４５】
しかしながら、我々は、この反応をある溶媒の存在下に行うことによって、生成物が良好な形態で得られることを見出した。さらに、これらの溶媒のいくつかは、生成物の大量製造に適していることが期待される。
【００４６】
従って、本発明のさらなる側面として、６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリンの製造の方法を提供し、該方法は：
（ｉ）好適な塩基の存在下に４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンを（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させる工程（ここでこの反応は、Ｎ−メチルピロリドン、又はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、及び工業用変性アルコールより選択されるアルコールより選択される溶媒中で行う）；及び
（ｉｉ）６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリンを結晶化させる工程を含んでなる。
【００４７】
この方法の工程（ｉ）は、例えば、炭酸カリウムのような、ＷＯ２００５／０２８４６９に記載される好適な塩基の存在下に行う。この反応は、好適には、上昇温度で、簡便には還流温度で行なう。
【００４８】
求められるならば、処理を支援するために、例えば、反応混合物の可動性を高めるために、工程（ｉ）に使用する溶媒へ水を加えることができる。１つの態様では、この反応の工程（ｉ）を、水の存在下であっても無くても、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、及び工業用変性アルコールより選択されるアルコール中で行う。さらなる態様において、この反応の工程（ｉ）は、エタノール及び水の混合物中で行う。エタノール及び水の混合物を使用するとき、工程（ｉ）におけるエタノール対水の容量比は、決定的でなく、例えば、エタノール対水の容量比は、約１０：２までであってよく、約１０：１のような容量比が適している。
【００４９】
この方法の工程（ｉｉ）における結晶化は、簡便には、工程（ｉ）からの反応混合物を冷やして（例えば、約７０℃へ冷やす）、その混合物へ水を加えて結晶化をもたらすことによって行う。次いで、生成物は、「実施例」に記載されるような慣用法によって単離してよい。
【００５０】
化合物（Ｉ）はまた、反応スキーム１に例解される方法に従って製造してよい：
【００５１】
【化２】
【００５２】
反応スキーム１に関する註：
工程（ｉ）：Ｌｇ１は、好適な脱離基、例えば、ハロゲノ、アルカンスルホニルオキシ、又はアリールスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である（好適には、メタンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基であり、例えば、Ｌｇ１は、メタンスルホニルオキシである）。
【００５３】
Ｐｇ１は、好適なアミン保護基である。そのような基は、例えば、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」Theodora Green 著（出版社：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ）のような、この主題に関する多くの一般的なテクストの１つに記載されるように、よく知られている。アミノ保護基の例には、アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えば、ベンゾイルが含まれる。Ｐｇ１の特別な例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００５４】
この反応は、好適には、塩基、例えば、炭酸カリウムのような炭酸塩の存在下に行う。この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒、例えば、イソプロパノールのようなアルコールの存在下に行う。この反応は、好適には、上昇温度で、簡便には、溶媒の還流温度で行なう。
【００５５】
工程（ｉｉ）：保護基Ｐｇ１は、慣用法を使用して除去する。例えば、Ｐｇ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるとき、それは、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理によって外すことができる。
【００５６】
工程（ｉｉｉ）：Ｌｇ２は、好適な脱離基、例えば、クロロのようなハロゲノである。この反応は、好適には、炭酸塩、有機アミン、又はアルコキシドのような好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基には、炭酸カリウム又はトリエタノールアミンが含まれる。この反応は、簡便には、アセトニトリルのような不活性溶媒、又はエタノールのようなアルコールの存在下に行う。この反応は、好適には、上昇温度で、簡便には、溶媒の還流温度で実施する。
【００５７】
工程（ｉｖ）：ニトロ化は、芳香族環のニトロ化についてよく知られている方法を使用して、例えば、このような反応についてよく知られている条件を使用して、そして「実施例」に例解されるように、２−［４−（５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（４）を硫酸の存在下に硝酸で処理することによって実施することができる。
【００５８】
工程（ｖ）：ニトロ基をアミンへ還元するのに適した還元反応はよく知られていて、例えば、亜ジチオン酸ナトリウムのような好適な還元剤の存在下での還元による。この反応は、好適には、水性溶媒、例えば水性メタノールの存在下に行う。この反応は、簡便には、上昇温度、例えば、４０〜６０℃で実施する。あるいは、水素化によって、例えば、パラジウム担持カーボン触媒（例えば、１０％パラジウム担持カーボン触媒）のような好適な触媒を使用する接触水素化によって、還元を実施してよい。水素化は、簡便には、メタノールのような好適な溶媒中で行う。
【００５９】
工程（ｖｉ）：２−［４−（４−アミノ−５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（６）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させる。この反応は、簡便には、エーテル、例えば、２−メチルテトラヒドロフラン、又はトルエンのような芳香族炭化水素といった好適な溶媒の存在下に行う。この反応は、好適には、上昇温度で、例えば、約７０〜１０５℃、好適には約７６℃で実施する。
【００６０】
工程（ｖｉｉ）
この反応は、好適には、酢酸、プロパン酸、コハク酸、フマル酸、及びクエン酸より選択される１以上の酸のような、好適な酸の存在下に行う。１つの態様において、この酸は、酢酸である。この反応は、好適には、不活性溶媒、例えば、メトキシベンゼンのような芳香族炭化水素溶媒の存在下に行う。この反応は、好適には、上昇温度、例えば、約９０〜約１２０℃で、好適には約９０℃で行う。
【００６１】
反応スキーム１に記載される方法は、本発明のさらなる側面を形成する。従って、２−［４−（５−シアノ−４−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（７）を３−クロロ−２−フルオロアニリンと好適な酸の存在下に反応させる工程を含んでなる、化合物（Ｉ）を製造するための方法を提供する。
【００６２】
好適な反応条件は、反応スキーム１の工程（ｖｉｉ）に関連して上記に記載した通りである。
反応スキーム１に示すある種の中間体は新規であり、本発明のさらなる側面を形成する。従って、本発明の別の側面は、反応スキーム１の化合物２、３、４、５、６、及び７のいずれよりも選択される化合物、又はその塩を提供し；ここでＰｇ１は、上記に定義される通りである（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）。反応スキーム１の化合物（７）のような中間体のいくつかは、幾何異性中心（Ｅ及びＺ−異性体）を有する場合がある。本発明には、そのようなすべての幾何異性体とその混合物が含まれると理解されたい。
【００６３】
化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の合成
本発明のさらなる側面により、化合物（Ｉ）ジフマレート（Ａ型）の製造の方法を提供し、該方法は：
（ｉ）化合物（Ｉ）を十分量のフマル酸と反応させて、ジフマル酸塩を生成する工程；
（ｉｉ）Ａ型を結晶化させる工程；及び
（ｉｉｉ）Ａ型を単離する工程を含んでなる。
【００６４】
工程（ｉ）に関する註
簡便には、このフマル酸との反応は、例えば、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、及びジアセトンアルコールより選択される好適な溶媒中で行う。この反応は、好適な溶媒の混合物、例えば、メチルエチルケトン及びジメチルホルムアミド；メチルエチルケトン及びテトラヒドロフラン；メチルエチルケトン及びメタノール；メチルエチルケトン及びイソプロパノール；エタノール及びジメチルスルホキシド；エタノール及びテトラヒドロフラン；エタノール及びイソプロパノール；１−ブタノール及びジメチルホルムアミド；１−ブタノール及びジメチルスルホキシド；１−ブタノール及びテトラヒドロフラン；１−ブタノール及びメタノール；１−ブタノール及びイソプロパノール；酢酸エチル及びジメチルホルムアミド；酢酸エチル及びメタノール；酢酸エチル及びイソプロパノール；並びに、メタノール及びイソプロパノールより選択される混合物中で行ってもよい。
【００６５】
１つの態様では、工程（ｉ）の反応を水中で行う。
１つの態様では、工程（ｉ）の反応をメチルエチルケトンとジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール、及びイソプロパノールより選択される溶媒を含んでなる溶媒の混合物中で行う。
【００６６】
別の態様では、工程（ｉ）の反応をエタノールとジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、及びイソプロパノールより選択される溶媒を含んでなる溶媒の混合物中で行う。
別の態様では、工程（ｉ）の反応を１−ブタノールとジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メタノール、及びイソプロパノールより選択される溶媒を含んでなる溶媒の混合物中で行う。
【００６７】
別の態様では、工程（ｉ）の反応を酢酸エチルとジメチルホルムアミド、メタノール、及びイソプロパノールより選択される溶媒を含んでなる溶媒の混合物中で行う。
別の態様では、工程（ｉ）の反応を酢酸エチルとイソプロパノールを含んでなる溶媒の混合物中で行う。
【００６８】
別の態様では、工程（ｉ）の反応をメタノールとイソプロパノールを含んでなる溶媒の混合物中で行う。
工程（ｉ）の反応をメタノールとイソプロパノールを含んでなる溶媒の混合物中で行う態様において、イソプロパノール対メタノールの容量比は、好適には、約３．４：１〜約１．０：１、例えば、約１．５：１〜約１．０：１の範囲にある。この反応は、好適には、上昇温度で、例えば、６０℃を超える温度、好適には、６５℃〜溶媒の還流温度で行う。簡便には、化合物（Ｉ）をイソプロパノールに溶かすか又は分散させて、この混合物をフマル酸のメタノール溶液又は分散液と反応させる。
【００６９】
工程（ｉ）の反応を酢酸エチルとイソプロパノールを含んでなる溶媒の混合物中で行う態様において、酢酸エチル対イソプロパノールの容量比は、好適には、約５．１：１〜１．９：１、例えば、約２．１：１のように、約３．９：１〜１．９：１の範囲にある。この反応は、好適には、約２０〜約７３℃の温度で、例えば、約４０℃で行う。簡便には、化合物（Ｉ）を酢酸エチルに溶かすか又は分散させて、この混合物をフマル酸のイソプロパノール溶液又は分散液と反応させる。あるいは、化合物（Ｉ）を酢酸エチル及びイソプロパノールの混合物に予め溶かしてよい。求められるならば、イソプロパノールは、化合物（Ｉ）の溶解の後で、蒸留のような慣用法を使用して除去してよい。
【００７０】
メタノール又はイソプロピルアルコールのようなアルコール中のフマル酸の溶液又は分散液を調製するとき、この混合物を加熱してフマル酸の溶解をもたらすことが必要となり得る。しかしながら、この混合物を上昇温度で延長された時間帯の間過度に加熱及び／又は保持することは、エステル形成を最少化するために回避すべきである。
【００７１】
一般に、この方法の工程（ｉ）では、化合物（Ｉ）を少なくとも２モル当量のフマル酸、例えば、約２〜約３、特別には約２〜約２．７モル当量のフマル酸と反応させる。しかしながら、ある溶媒系では、より少量のフマル酸を使用することができる。例えば、この反応を酢酸エチル及びイソプロパノールの混合物中で行うとき、我々は、化合物（Ｉ）ジフマレートを製造することが可能であるのは、フマル酸の化合物（Ｉ）に対するモル比が１．７２５以上であるときであることを見出した。
【００７２】
工程（ｉｉ）に関する註
Ａ型の結晶化は、化合物の溶液からの結晶化について知られている方法を使用して実施してよい。例えば、塩を含有する溶液の過飽和を引き起こすことによって。過飽和は、例えば、溶液を冷やすこと、溶液より溶媒を蒸発させること、又は好適な反溶媒の溶液への添加によって達成してよい。
【００７３】
１つの態様では、溶液を冷やすことによって結晶化をもたらす。例えば、工程（ｉ）の反応をメタノール及びイソプロピルアルコールの混合物中で行うとき、反応混合物は、約９０分の時間帯にわたって約３０℃へ冷やして、３０℃に約３０分間保つ。次いで、反応混合物を約２時間の時間帯にわたって約０℃の温度へさらに冷やしてよく、結晶化の完了を可能にするのに十分な時間、例えば、約１時間の間その温度に保つ。
【００７４】
あるいは、工程（ｉ）の反応を酢酸エチル及びイソプロピルアルコールの混合物中で行うとき、反応混合物は、約２０℃へ（例えば、約１時間の時間帯にわたって約４０℃から約２０℃へ）冷やす。次いで、反応混合物を、結晶化をもたらすのに十分な時間の間２０℃に保つ。好適には、反応混合物を約２０℃に少なくとも１０時間、例えば、約１３．５時間保つ。
【００７５】
別の態様では、工程（ｉ）の反応をメタノール及びイソプロピルアルコールの混合物中で行うとき、ある割合の溶媒を除去して、残る反応混合物の過飽和を引き起こすことによって、結晶化をもたらしてよい。溶媒は、蒸発又は蒸留によって除去してよい。好適には、約５５〜６５重量％、例えば約６２％の溶媒を除去する。求められるならば、この混合物へさらなるイソプロパノールを加えて、ほぼ同じ重量の溶媒の蒸留を続けてよい。例えば、第一の蒸留に続いて、この混合物へほぼ５０〜６０％の追加イソプロパノールを加えてよい（ここで％は、反応容器に残る溶媒の重量％である）。イソプロパノールの追加に続いて、同様の重量の溶媒を蒸留によって除去する。さらなるイソプロパノールを加えて、この混合物を約８時間の時間帯にわたって約０℃へ冷やすことによって結晶化を完了させることができる。
【００７６】
一般に、Ａ型は、この方法の工程（ｉｉ）において自己結晶化するが、当業者により理解されるように、Ａ型での種入れを使用して、結晶化を促進してよい。求められるならば、種結晶は、上記に記載されて化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の製造について「実施例」に例解される方法を使用して製造することができよう。
【００７７】
工程（ｉｉｉ）に関する註
この方法の工程（ｉｉｉ）では、結晶性の材料を溶液から単離するのに当該技術分野で知られたどの好適な方法も使用してよい。好適には、濾過によってＡ型を採取する。Ａ型の単離に続き、この塩を好適な溶媒、例えば、冷イソプロパノールで洗浄してよい。単離に続いて、慣用法、例えば、真空乾燥を使用して、Ａ型を乾燥させてよい。
【００７８】
従って、本発明の１つの態様において、化合物（Ｉ）ジフマレート（Ａ型）の製造の方法を提供し、該方法は：
（ｉ）化合物（Ｉ）のイソプロパノール溶液又は懸濁液をメタノール中の少なくとも２モル当量のフマル酸と反応させる工程（ここで、イソプロパノール対メタノールの容量比は、３．４：１〜約１．０：１、例えば、約１．５：１〜約１．０：１であり、そしてここでこの反応は、少なくとも６０℃の温度で行う）；
（ｉｉ）Ａ型を結晶化させる工程；及び
（ｉｉｉ）Ａ型を単離する工程を含んでなる。
【００７９】
Ａ型の結晶化及び単離に適した条件は、上記に定義される通りである。
従って、本発明の別の態様において、化合物（Ｉ）ジフマレート（Ａ型）の製造の方法を提供し、該方法は：
（ｉ）化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶液又は懸濁液をイソプロパノール中の少なくとも１．７２５モル当量のフマル酸（好適には、少なくとも２モル当量のフマル酸）と反応させる工程（ここで、酢酸エチル対イソプロパノールの容量比は、好適には、約５：１〜１：１、例えば、約２．１：１のように、約５．１：１〜１．９：１であり、ここでこの反応は、約２０〜約７３℃（例えば、約４０℃）の温度で行う；
（ｉｉ）工程（ｉ）からの反応混合物を約２０℃へ冷やして、その混合物をこの温度に保って、Ａ型の結晶化をもたらす工程；及び
（ｉｉｉ）化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型を単離する工程を含んでなる。
【００８０】
Ａ型の単離に適した条件は、上記に定義される通りである。
本発明の別の態様において、化合物（Ｉ）ジフマレート（Ａ型）の製造の方法を提供し、該方法は：
（ｉ）水中の化合物（Ｉ）を少なくとも２モル当量のフマル酸（例えば、約２．１モル当量のフマル酸のように、少なくとも２．０５モル当量のフマル酸）と反応させる工程（ここでこの反応は、約８５℃で行う）；
（ｉｉ）工程（ｉ）からの反応混合物を約６０℃へ冷やす工程；及び
（ｉｉｉ）化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型を単離する工程を含んでなる。
【００８１】
好適には、工程（ｉｉ）において、反応混合物は、約６０℃へゆっくりと、例えば、約１℃／分の冷却速度で冷やす。求められるならば、Ａ型の結晶化は、この混合物の冷却の間にＡ型の種結晶を加えることによって誘導することができる。好適には、反応混合物を約７７℃へ冷やしたときに、Ａ型の種結晶を加える。工程（ｉｉｉ）におけるＡ型の単離に適した条件は、上記に記載される通りである。
【００８２】
結晶性化合物（Ｉ）ジフマレートＢ〜Ｐ型は、例えば、本明細書の「実施例」に記載される方法によって製造することができる。
医薬組成物
本発明のさらなる側面により、化合物（Ｉ）ジフマレートを医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。化合物（Ｉ）ジフマレートは、本明細書に記載される形態のいずれ（例えば、Ａ型）でも組成物に使用してよい。
【００８３】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の溶液剤若しくは懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内への投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【００８４】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順によって入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【００８５】
例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートは、好適には、以下の賦形剤を使用して、錠剤として製剤化される：
錠剤コア：
化合物（Ｉ）ジフマレート（例えば、Ａ型）；
乳糖；
微結晶性セルロース；
クロスポビドン；
ポリビドン（ＰＶＰ）；及び
ステアリン酸マグネシウム。
【００８６】
錠剤コアは、ＨＰＭＣベースのフィルムコーティング剤のようなフィルムコーティング剤でコートしてよく、該コーティング剤は、１以上の着色剤及び／又は光保護剤を含有してもよい。
【００８７】
錠剤は、慣用法を使用して、そして「実施例」に例解されるように製造してよい。求められるならば、化合物（Ｉ）ジフマレートは、化合物（Ｉ）ジフマレートの錠剤中での均一な粒径分布をもたらすために、錠剤への製剤化に先立って粉砕してよい。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートを粉砕して、約５μｍの平均粒径をもたらすことができる。好適な粉砕法がよく知られている。
【００８８】
１以上の賦形剤と組み合わせて、単一の剤形を産生する有効成分の量は、必然的に、治療される宿主と特別な投与経路に依存して変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの有効成分（より好適には、０．５〜２００ｍｇ、例えば、１〜３０ｍｇ）を概して含有して、全組成物の約５〜約９８重量パーセントまで変動し得る、適正で簡便な量の賦形剤と複合される。
【００８９】
化合物（Ｉ）ジフマレートの療法又は予防目的のための用量の大きさは、状態の本質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、及び投与の経路に従って、よく知られた医学の原理に従って、当然ながら変動するものである。
【００９０】
化合物（Ｉ）ジフマレートを療法又は予防の目的に使用するとき、それは、分割用量で求められるならば、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で１日用量が服用されるように概して投与される。一般に、非経口経路を利用するときには、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の用量が概して使用される。同様に、吸入による投与では、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の用量が使用される。しかしながら、経口投与が、特に錠剤の形態で、好ましい。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートは、温血動物へ１日１ｇより少ないが１ｍｇよりは多い単位用量で経口的に投与することができる。特に、化合物（Ｉ）ジフマレートは、温血動物へ１日につき２５０ｍｇ未満の単位用量で投与することができる。本発明の別の側面において、化合物（Ｉ）ジフマレートは、温血動物へ１日につき１６０ｍｇ未満の単位用量で投与することができる。本発明のさらなる側面において、化合物（Ｉ）ジフマレートは、温血動物へ１日につき５０ｍｇ未満の単位用量で投与することができる。化合物（Ｉ）ジフマレートの用量は、単一の１日用量として、又は全１日用量の多数の画分として投与してよい。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートの全１日用量は、同じであっても異なっていてもよい２つの用量として投与してよい。しかしながら、好適には、全１日用量の各画分はほぼ均しいものであろう。例を挙げると、化合物（Ｉ）ジフマレートは、１．５、３．７、１４．９、５９．６，又は１４９ｍｇの化合物（Ｉ）ジフマレート（１、２．５、１０、４０、又は１００ｍｇの化合物（Ｉ）遊離型に等しい）を含有する錠剤又はカプセル剤のような、１以上の経口剤形として投与してよい。さらなる態様では、４０、８０、１００、１６０、２００、又は２４０ｍｇの化合物（Ｉ）に等しい化合物（Ｉ）ジフマレートの用量を１日２回投与する。特別な態様では、１６０ｍｇの化合物（Ｉ）に等しい化合物（Ｉ）ジフマレートの用量を１日２回投与する。特別な態様では、２００ｍｇの化合物（Ｉ）に等しい化合物（Ｉ）ジフマレートの用量を１日２回投与する。別の特別な態様では、２４０ｍｇの化合物（Ｉ）に等しい化合物（Ｉ）ジフマレートの用量を１日２回投与する。
【００９１】
生物学的アッセイ
化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉ）ジフマレートの阻害活性は、ＷＯ２００５／０２８４６９に記載されるか又は本明細書の「実施例」に記載されるようなアッセイで測定することができる。
【００９２】
本発明の化合物は、そのｅｒｂＢファミリー受容体チロシンキナーゼ阻害活性、そして特に、混合したｅｒｂＢ２／ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ３／ＥＧＦプロフィールより生じると考えられる、抗癌特性のような抗増殖特性を保有する。
【００９３】
従って、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼによって単独に、又は一部媒介される疾患又は医学的状態の治療に有用であることが期待される。即ち、該化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害効果を産生するような治療を必要とする温血動物においてそれを産生するために使用することができる。このように、本発明の化合物は、ｅｒｂＢファミリーの１以上の受容体チロシンキナーゼの阻害を特徴とする、悪性細胞の治療の方法を提供する。特に、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害によって単独に、又は一部媒介される抗増殖及び／又は好アポトーシス及び／又は抗浸潤効果を産生するために使用してよい。特に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖及び生存を推進するシグナル伝達経路に関与するｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの１以上の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される。従って、本発明の化合物は、抗増殖効果をもたらすことによって、乾癬、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄、及び／又は癌の治療に、特にｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ感受性の癌の治療に有用であることが期待される。このような良性又は悪性の腫瘍は、どの組織にも影響を及ぼす場合があり、白血病、多発性骨髄腫、又はリンパ腫のような非固形腫瘍とさらに固形腫瘍、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び外陰部の癌が含まれる。
【００９４】
癌について言及される場合、特にそれは、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング腫瘍、神経芽腫、カポシ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、脳腫瘍、腎臓癌、リンパ腫、及び白血病を意味する。１つの態様において、それは、乳癌、例えば、ホルモン受容体陽性乳癌を意味する。別の態様において、癌は、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結直腸癌、卵巣癌、及び／又は乳癌を意味する。別の態様において、癌は、ＳＣＬＣを意味する。別の態様において、癌は、胃癌を意味する。加えて、それは、ＮＳＣＬＣを意味する。加えて、それは、結直腸癌を意味する。加えて、それは、卵巣癌を意味する。加えて、より特別には、それは、乳癌を意味する。加えて、より特別にはそれは、ホルモン受容体陽性乳癌、具体的には、閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性乳癌を意味する。１つの態様において、それは、初期の非転移性ホルモン受容体陽性乳癌、例えば、閉経後の女性における初期の非転移性ホルモン受容体陽性乳癌を意味する。なおさらにそれは、初期の非転移性エストロゲン及び／又はプロゲステロン受容体陽性乳癌、具体的には、閉経後の女性における初期の非転移性エストロゲン及び／又はプロゲステロン受容体陽性乳癌を意味する。加えて、より特別には、それは、転移性ホルモン受容体陽性乳癌、具体的には、閉経後の女性における転移性ホルモン受容体陽性乳癌を意味する。なおさらにそれは、転移性エストロゲン及び／又はプロゲステロン受容体陽性乳癌、具体的には、閉経後の女性における転移性エストロゲン及び／又はプロゲステロン受容体陽性乳癌を意味する。さらに、それは、膀胱癌、食道癌、胃癌、メラノーマ、頚部癌、及び／又は腎臓癌を意味する。加えて、それは、子宮内膜、肝臓、胃、甲状腺、直腸、及び／又は脳の癌を意味する。本発明の別の態様において、特に癌は、非転移性状態にある。本発明の別の態様において、特に癌は、転移性状態にある。本発明のさらなる態様において、特に癌は、転移性状態にあり、そしてより特別には、癌は、皮膚転移を産生する。本発明のさらなる態様において、特に癌は、転移性状態にあり、そしてより特別には、癌は、リンパ転移を産生する。本発明のさらなる態様において、特に癌は、転移性状態にあり、そしてより特別には、癌は、脳転移を産生する。
【００９５】
癌の治療について言及される場合、特にこれは、ｅｒｂＢファミリーの受容体、例えば、ＥＦＧＲ、ｅｒｂＢ２、及び／又はｅｒｂＢ３受容体の１以上を発現している癌性腫瘍の治療のことである。本発明による化合物（Ｉ）ジフマレートの抗癌効果は、抗腫瘍効果、応答の程度（例えば、腫瘍体積の低下、又は腫瘍負荷の低下）、応答率、臨床利益率（完全応答、部分応答、及び疾患安定の合計）、疾患進行への時間、無進行生存、及び全生存率の１以上に関して測定することができる。このような臨床試験のエンドポイントはよく知られていて、例えば、ＦＤＡ出版物「制癌剤及び生物製剤の承認のための臨床試験エンドポイントガイダンス（Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics）」2007年5月（www.fda.gov/CbER/gdlns/clintrialend.htm）に記載されている。本発明による化合物（Ｉ）ジフマレート抗腫瘍効果は、例えば、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療中止時での腫瘍の再成長に至る時間の増加、又は疾患進行の鈍化の１以上であり得る。
【００９６】
化合物（Ｉ）ジフマレートの使用には、ヒトのような温血動物において癌の発症を予防するのに有益な効果を及ぼす場合もある。
本発明のこの側面により、化合物（Ｉ）ジフマレートを医薬品としての使用に提供する。
【００９７】
本発明のさらなる側面により、化合物（Ｉ）ジフマレートを、ヒトのような温血動物での抗増殖効果の産生における使用に提供する。
このように、本発明のこの側面により、ヒトのような温血動物での抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における、化合物（Ｉ）ジフマレートの使用を提供する。
【００９８】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、抗増殖効果を産生するような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを産生するための方法を提供し、該方法は、化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００９９】
本発明のさらなる側面により、化合物（Ｉ）ジフマレートを、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達経路に関与している、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２及び／又はＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ３の組合せのような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療における使用に提供する。
【０１００】
本発明のさらなる側面により、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達経路に関与している、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２及び／又はＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ３の組合せのような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に使用の医薬品の製造における、化合物（Ｉ）ジフマレートの使用を提供する。
【０１０１】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、腫瘍細胞の増殖及び／又は生存をもたらすシグナル伝達経路に関与している、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２及び／又はＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ３の組合せのような、ｅｒｂＢファミリーの１以上の受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療の方法を提供し、該方法は、化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０２】
本発明のさらなる側面により、組み合わされたＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害効果をもたらすことに使用の医薬品の製造における、化合物（Ｉ）ジフマレートの使用を提供する。
【０１０３】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、組み合わされたＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害効果をもたらすための方法を提供し、該方法は、化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０４】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、化合物（Ｉ）ジフマレートを、組み合わされたＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害効果をもたらす使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、及びｅｒｂＢ３より選択される２以上の受容体に対してチロシンキナーゼ阻害効果をもたらすのに使用の医薬品の製造における、化合物（Ｉ）ジフマレートの使用を提供する。
【０１０５】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、及びｅｒｂＢ３より選択される２以上の受容体に対してチロシンキナーゼ阻害効果をもたらすための方法を提供し、該方法は、化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０６】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、化合物（Ｉ）ジフマレートを、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、及びｅｒｂＢ３より選択される２以上の受容体に対してチロシンキナーゼ阻害効果をもたらす使用に提供する。
【０１０７】
本発明のさらなる側面により、ｅｒｂＢ２／ｅｒｂＢ３ヘテロ二量体のリン酸化によって全部又は一部媒介される状態（例えば、腫瘍）の治療に使用の医薬品の製造における、化合物（Ｉ）ジフマレートの使用を提供する。
【０１０８】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、ｅｒｂＢ２／ｅｒｂＢ３ヘテロ二量体のリン酸化によって全部又は一部媒介される状態（例えば、腫瘍）の治療の方法を提供し、該方法は、化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０９】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、化合物（Ｉ）ジフマレートを、ｅｒｂＢ２／ｅｒｂＢ３ヘテロ二量体のリン酸化によって全部又は一部媒介される状態（例えば、腫瘍）の治療における使用に提供する。
【０１１０】
本発明のさらなる側面により、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺（特に、非小細胞肺癌）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び外陰部の癌より選択される癌、特に、乳房、胃、結直腸、頭頚部、卵巣、及び肺の癌より選択される癌、より特別には、乳癌）の治療に使用の医薬品の製造における、化合物（Ｉ）ジフマレートの使用を提供する。
【０１１１】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、癌の治療を必要とする、ヒトのような温血動物において癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺（特に、非小細胞肺癌）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び外陰部の癌より選択される癌、特に、乳房、胃、結直腸、頭頚部、卵巣、及び肺の癌より選択される癌、より特別には、乳癌）を治療する方法を提供し、該方法は、化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１１２】
本発明のさらなる側面により、化合物（Ｉ）ジフマレートを、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺（特に、非小細胞肺癌）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び外陰部の癌より選択される癌、特に、乳房、胃、結直腸、頭頚部、卵巣、及び肺の癌より選択される癌、より特別には、乳癌）の治療における使用を提供する。
【０１１３】
上記に言及したように、特別な疾患の療法的又は予防的治療に必要とされる用量のサイズは、必然的に、治療される宿主、投与の経路、及び治療される病気の重症度にとりわけ依存して変動するものである。
【０１１４】
本発明のさらなる側面により、化合物（Ｉ）ジフマレートを医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を、癌の治療における使用に提供する。
疑念の回避のために言えば、癌の治療に適応される場合、それは、転移の予防と転移（即ち、癌の拡散）の治療も意味すると理解されたい。故に、本発明の化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉ）ジフマレートは、転移がない患者をそれが生じないように治療するために、又はそれが生じる前の時間帯を長くするために、そしてすでに転移がある患者に対しては、転移それ自体を治療するために使用することができる。さらに、癌の治療とは、定着した単数又は複数の原発性腫瘍と進展中の単数又は複数の原発性腫瘍の治療も意味する。本発明の１つの側面において、癌の治療は、転移の予防に関する。本発明の別の側面において、癌の治療は、転移の治療に関する。本発明の別の側面において、癌の治療は、定着した単数又は複数の原発性腫瘍又は進展中の単数又は複数の原発性腫瘍の治療に関する。１つの態様において、癌の治療は、アジュバント治療に関する。別の態様において、癌の治療は、癌のネオアジュバント治療に関する。従って、本発明の態様では、本発明による化合物（Ｉ）ジフマレートをホルモン感受性乳癌のアジュバント治療薬として、特に、閉経後の女性におけるエストロゲン受容体陽性乳癌のアジュバント治療薬として使用する。本発明の別の態様では、本発明による化合物（Ｉ）ジフマレートをホルモン感受性乳癌のネオアジュバント治療薬として、特に、閉経後の女性におけるエストロゲン及び／又はプロゲステロン受容体乳癌のネオアジュバント治療薬として使用する。別の態様では、化合物（Ｉ）ジフマレートを進行性（転移性）ホルモン感受性（エストロゲン及び／又はプロゲステロン受容体陽性）乳癌、特に、閉経後の女性における進行性エストロゲン受容体陽性癌を治療するために使用する。
【０１１５】
さらなる態様において、本発明による化合物（Ｉ）ジフマレートは、ホルモン感受性乳癌の患者における治療時のネオアジュバント療法として使用し得る。別の態様では、本発明による化合物（Ｉ）ジフマレートをネオアジュバント治療薬として使用しない。
【０１１６】
「アジュバント療法」という用語は、原発性腫瘍の除去に続いて施される治療を意味する。癌が乳癌である場合、原発性腫瘍の除去は、例えば、外科（例えば、乳房腫瘍摘出術又は乳房切除術）及び／又は放射線療法によって実施し得る。
【０１１７】
「ネオアジュバント療法」という用語は、原発性腫瘍の外科又は放射線療法による除去に先立って施される治療を意味する。
本明細書において、癌の治療は、癌そのものの予防も意味する。
【０１１８】
本発明の１つの態様では、化合物（Ｉ）ジフマレートを、乳癌の治療における使用に適した内分泌作用剤と組み合わせて使用する。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートと、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、ＬＨＲＨアゴニスト、及びエストロゲン受容体ダウンレギュレータより選択される内分泌作用剤との組合せ。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートとアロマターゼ阻害剤との組合せ。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートとタモキシフェンの組合せ。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートとアナストロゾールの組合せ。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートとレトロゾールの組合せ。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートとエクセメスタンの組合せ。化合物（Ｉ）ジフマレートと内分泌療法剤の組合せは、本明細書に記載されるように、乳癌の治療に特に適しているかもしれない。例えば、この組合せは、転移性エストロゲン及び／又はプロゲステロン陽性乳癌の治療に有用であり得る。あるいは、この組合せは、乳癌のアジュバント治療薬として、特にエストロゲン及び／又はプロゲステロン陽性乳癌のアジュバント治療薬として有用であり得る。この組合せはまた、内分泌療法（例えば、タモキシフェンのような選択的エストロゲン受容体モジュレータ、アナストロゾールのようなアロマターゼ阻害剤、又はエストロゲン受容体ダウンレギュレータ）を以前に受けていない患者におけるエストロゲン及び／又はプロゲステロン陽性乳癌の治療に有用であり得る。
【０１１９】
従って、本発明の１つの態様では、進行性（転移性）エストロゲン及び／又はプロゲステロン陽性乳癌の治療を必要とする、ヒトのような温血動物におけるその治療の方法を提供し、該方法は、アナストロゾールのようなアロマターゼ阻害剤の有効量と組み合わせた化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含み、ここで前記動物は、例えば、タモキシフェンのような選択的エストロゲン受容体モジュレータ、アナストロゾールのようなアロマターゼ阻害剤、又はエストロゲン受容体ダウンレギュレータといった内分泌療法剤でかつて治療されたことがない。
【０１２０】
本発明の別の態様では、非転移性エストロゲン及び／又はプロゲステロン陽性乳癌の治療を必要とする、ヒトのような温血動物におけるその治療の方法を提供し、該方法は、アナストロゾールのようなアロマターゼ阻害剤の有効量と組み合わせた化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含み、ここで前記動物は、例えば、タモキシフェンのような選択的エストロゲン受容体モジュレータ、アナストロゾールのようなアロマターゼ阻害剤、又はエストロゲン受容体ダウンレギュレータといった内分泌療法剤でかつて治療されたことがない。この態様では、この組合せを、好適には、アジュバント治療薬として投与する。
【０１２１】
乳癌の治療についての上記２つの態様において、温血動物は、好適には、閉経後の女性である。「閉経後の」という用語には、自然に閉経後である女性と、例えば、ゴセレリンのようなＬＨＲＨアゴニストでの治療によって閉経が誘導された女性が含まれる。本明細書において、患者が「内分泌療法剤でかつて治療されたことがない」と述べる場合、患者において早期の閉経を誘導するためにＬＨＲＨアゴニストで患者を治療することは、「内分泌療法剤でかつて治療された」とみなさないと企図されると理解されたい。従って、早期の閉経を誘導するためにＬＨＲＨアゴニストで治療された患者は、「内分泌療法剤で治療されて」いないものとして本明細書に記載される態様より除外されない。
【０１２２】
別の態様では、化合物（Ｉ）ジフマレートをパクリタキセル又はドセタキセルのようなタキサンと組み合わせて使用する。この組合せは、乳癌の治療に有用であり得る。例えば、ｅｒｂＢ２の低い過剰発現を有する乳癌（特に、進行性／転移性乳癌）の治療において。「ｅｒｂＢ２の低い過剰発現」という用語は、Ｈｅｒ２蛍光 in-situ ハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）陰性である腫瘍に関連する。「ｅｒｂＢ２の低い過剰発現」である特別な腫瘍は：
（ｉ）免疫組織化学（ＩＨＣ）によってＨｅｒ２＋であり；及び／又は
（ｉｉ）ＩＨＣによってＨｅｒ２＋＋であって、Ｈｅｒ２蛍光 in-situ ハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）陰性であるものである。
【０１２３】
従って、本発明の特別な態様では、化合物（Ｉ）ジフマレートを：
（ａ）Ｈｅｒ２ ＦＩＳＨ陰性である乳癌；
（ｂ）ＩＨＣによってＨｅｒ２＋である乳癌；及び
（ｃ）ＩＨＣによってＨｅｒ２＋＋であり、Ｈｅｒ２ ＦＩＳＨ陰性である乳癌の１以上より選択される、ｅｒｂＢ２の低い過剰発現を有する癌の治療において、パクリタキセル又はドセタキセルのようなタキサンと組み合わせて使用する。
【０１２４】
本発明のさらなる側面により、ｅｒｂＢ２の低い過剰発現を有する乳癌の治療を必要とする、ヒトのような温血動物におけるその治療の方法を提供し、該方法は、化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量をパクリタキセル又はドセタキセルのようなタキサンの有効量と組み合わせて前記動物へ投与することを含む。
【０１２５】
本明細書において、「組合せ」という用語を使用する場合、それは、同時、分離、又は連続投与を意味すると理解されたい。本発明の１つの側面において、「組合せ」は、同時投与を意味する。本発明の別の側面において「組合せ」は、分離投与を意味する。本発明のさらなる側面において、「組合せ」は、連続投与を意味する。投与が連続的又は分離的である場合、第二成分を投与するときの遅延は、この組合せの有益な効果を失わせるようなものであってはならない。
【０１２６】
理解されるように、本方法に記載される化合物（Ｉ）ジフマレートの使用への言及、本明細書に記載される使用及び医薬組成物は、本明細書に記載されるジフマレートのいずれにも（例えば、Ａ型）関連する。
【実施例】
【０１２７】
本発明を、本発明のいくつかの態様を詳しく説明することを企図した、以下の実施例によってさらに例解する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを企図していないし、制限すると解釈すべきでもない。特に本明細書に記載されるものとは別のやり方で本発明を実施し得ることは明らかであろう。本発明の数多くの変形及び変更形態が本明細書の教示に照らして可能であるので、それらも本発明の範囲内にある。
【０１２８】
「実施例」において、他に述べなければ：
（ｉ）収率は例示のためにのみ示して、必ずしも達成し得る最大値ではない；
（ｉｉ）融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２０ｅ装置を使用して、ＤＳＣ分析によって決定した；開口した試料皿において１〜２ｍｇの試料を正確に秤量して分析した；加熱は、２５℃〜３２５℃まで１０℃／分で行った；他に述べなければ、本明細書での融点は、ＤＳＣを使用して測定される融解吸熱の開始温度を意味する；
（ｉｉｉ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで操作した；指定される場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって実施した；ｍ／ｚの数値を示す；一般に、元の質量を示すイオンだけを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、プロトン化質量イオンを意味する（ＭＨ）＋であり；Ｍ＋への言及は、電子の損失によって産生される質量イオンに対し；そしてＭ−Ｈ＋への言及は、プロトンの損失によって産生される質量イオンに対する；
（ｉｖ）示す場合、ＮＭＲデータは、主要な診断プロトンへのδ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に述べなければ、過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して５００ＭＨｚで決定した；以下の略語を使用した；ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；
（ｖ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｖｉ）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示す；
（ｖｉｉ）熱重量分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴＧ８５１機器を使用して行った［１〜５ｍｇの試料をオープン皿において正確に秤量して分析した；加熱は、２５℃〜３２５℃まで１０℃／分で行った。
【０１２９】
（ｖｉｉｉ）シンチレーション検出器を取り付けたＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計を使用して、粉末Ｘ線回折分析を行った；Ｘ線源は、１．５４Ａ（オングストローム）の波長を与える、ＣｕＫαであった；２θ：０．０２°の増分において、各増分に付き１秒で、２θ：２〜４０°の範囲にわたってデータを回収して、以下の表２に確定するカテゴリーへ分類した：
表２
【０１３０】
【表２】
【０１３１】
［先に述べたように、粉末Ｘ線回折の技術分野の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンより大きい粒径と非ユニタリーアスペクト比によって影響を受ける可能性があり、それが試料の分析に影響を及ぼす場合があることを理解されよう。当業者はまた、試料が回折計に置かれる正確な高さと回折計の零点校正によって反射の位置が影響を受ける可能性があることを理解されよう。試料の表面平面性もわずかに影響を及ぼす場合がある。従って、提示される回折パターンのデータを絶対値として解釈してはならない（さらなる情報については、Jenkins, R & Snyder, R.L.「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry（粉末Ｘ線回折法入門）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1996）を参照のこと）］；
（ｉｘ）動的水蒸気吸着は、ＳＭＳ ＤＶＳ（Surface Measurement Systems 社、イギリス）を使用して測定した。１分に付き２００立方センチメートルのガス流を使用して、試料を２５℃で分析した。相対湿度（ＲＨ）を０％ ＲＨより１０％ ＲＨのステップで８０％ ＲＨへ高めて、９５％ ＲＨの最終ステップとした。次いで、吸着と同じＲＨステップパターンを使用して、試料を脱着させた；次いで、この手順を第二の吸着／脱着サイクルにおいて繰り返した。それぞれの湿度ステップでの平衡は、重量の経時（分）変化率が０．００２％であるように設定する。
【０１３２】
（ｘ）固有溶解速度は、光ファイバーｕｖ検出器へ連結した溶解浴において測定した。
（ｘｉ）水溶解度は、ＨＰＬＣ ＵＶを使用して測定した。
（ｘｉｉ）下記に示す実施例において、述べられるモル数と収率は、原材料と試薬を１００（ｗ／ｗ）％として言及し、それによって使用する材料の純度を考慮する。
【０１３３】
実施例Ａ
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン（化合物（Ｉ））の製造
２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（３．７２０ｋｇ，３４．６０モル）と４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン二塩酸塩（１３．７０ｋｇ，２７．２５モル）をアセトニトリル（７９．２ｋｇ）に溶かした。この撹拌懸濁液へ、周囲温度でトリエチルアミン（１７．４０ｋｇ，１７２．１１モル）を加えた。得られる澄明な溶液を加熱して還流させて、３時間保持した。この溶液を２０℃へ冷やした（生成物は５０℃で結晶化した）。反応器へ水（５４．２ｋｇ）を加えて、この懸濁液を２０℃でさらに２時間撹拌した。生成物を濾過して、水（３４ｋｇ）に続いて冷（０℃）アセトニトリル（１３．０ｋｇ）で洗浄した。生成物をアセトニトリル（９４．６ｋｇ）より再結晶させ、濾過によって単離して、冷（０℃）アセトニトリル（１３．２ｋｇ）で洗浄した。次いで、この生成物の再結晶化を上記のようにアセトニトリル（７５．２ｋｇ）より行った。次いで、固形物を真空で乾燥させて、表題生成物（６．５０ｋｇ，５０％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.98 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.46 (-m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.87 (d, 3H), 3.07 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.31 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.71 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+474。
【０１３４】
出発材料として使用する４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリンは、以下のように製造した：
工程１：６−アセトキシ−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン塩酸塩
６−アセトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ９６／１５１１８の実施例３９；２１．４ｋｇ，８９．３モル）をトルエン（１５０ｋｇ）に懸濁させた。これへＮ−エチルジイソプロピルアミン（１３．３ｋｇ，１０３モル）を加えた。この茶褐色の懸濁液を７０℃まで加熱してから、オキシ塩化リン（３６．０ｋｇ，２２８モル）を入れた。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。さらなるトルエン（８４．０ｋｇ）に続いて３−クロロ−２−フルオロアニリン（１４．８８ｋｇ，１０２モル）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌すると、この時間の間に固形物が沈殿した。この懸濁液を２５℃へ冷やして、この温度に９３時間保持した。反応混合物を濾過して、濾過ケークをトルエン（２ｘ５５．５ｋｇ）で洗浄した。このケークをエタノール（２４．５ｋｇ）及び水（３２．０ｋｇ）の混合物でさらに２回、次いでエタノール（５０．５ｋｇ）で２回洗浄してから、この固形物を真空で乾燥させて、表題生成物（３３．４ｋｇ，７８％）をベージュ色の固形物として得た；1H NMR: 2.37 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.34 (ddd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); 質量スペクトル: 362.4, 364.4。
【０１３５】
工程２：４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン
工程１からの６−アセトキシ−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン塩酸塩（３３．５ｋｇ，６９．６モル）をメタノール（１９８ｋｇ）に懸濁させた。この撹拌懸濁液へ２５℃で水（８６ｋｇ）と水酸化ナトリウム（３１．５ｋｇ，３２％）を加えた。得られる溶液を６０℃で４．５時間撹拌してから、２５℃へ冷やした。５．５〜６．０のｐＨに達するまで酢酸（ほぼ１６．０ｋｇ）を加えると、この時点で生成物が溶液より沈殿した。さらなるメタノール（５．５ｋｇ）の添加後、この懸濁液を９０分間撹拌した。生成物を濾過してから、２５％水性メタノール（３９．０ｋｇ ＭｅＯＨ＋１７．０ｋｇ水）に次いで、メタノール（５５．５ｋｇ）で洗浄した。この粗製固形物を真空下に４０℃で乾燥させた。この粗製固形物を水（１４５ｋｇ）でスラリー化させて、６５℃で２時間撹拌した。このスラリーを２０℃へ冷やして、濾過した。濾過ケークをメタノール（２ｘ２１．５ｋｇ）で洗浄してから、真空下に４０℃で乾燥させて、表題生成物（２１．８５ｋｇ，９８％）を淡褐色の固形物として得た；1H NMR: 3.95 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.67 (br.s, 1H); 質量スペクトル: 320.4, 322.4。
【０１３６】
工程３：６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン
工程２からの４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１５．５９１ｋｇ，４８．４４モル）、（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001, 49(7), 822-829 にあるように製造した；１６．２０ｋｇ，５７．９９モル）、及び炭酸カリウム（７．９７８ｋｇ，５７．７３モル）をＮ−メチルピロリジノン（１１４．２ｋｇ）に溶かして、この混合物を撹拌しながら１００℃まで加熱した。加熱を１００℃（９５℃〜１０５℃）で５時間続けた。次いで、この混合物を８０℃へ冷やして、水（２１６．６ｋｇ）の添加によって冷ました。
【０１３７】
このバッチを８０℃でさらに６０分間撹拌してから、２時間にわたり２０℃へ冷やすと、この時間の間に生成物が結晶化した。生成物を濾過によって単離した。生成物を温（還流）メタノール（２００Ｌ）に溶かした。この混合物へ水（２０Ｌ）を加えると、結晶化を引き起こした。この懸濁液を０℃へ冷やして、濾過した。５０℃での真空乾燥によって、表題生成物（１８．８０ｋｇ，７７％）を得た；1H NMR: 1.40 (s, 9H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); 質量スペクトル: 503.5, 505.5。
【０１３８】
工程４：４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン二塩酸塩
工程３からの６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（１８．８０ｋｇ，３７．３８モル）をイソプロパノール（１３９．８ｋｇ）に懸濁させて、撹拌しながら４０℃まで加熱した。この容器へ塩酸（１５．４０ｋｇ，約１５６．３モル）を５０分にわたり入れると、ほぼ９℃の吸熱が生じることを可能にした。酸の投入の間に懸濁液が溶けて、澄明な溶液となった。この溶液をほぼ９０分にわたりゆっくり加熱して還流させてから、還流にさらに３時間保った。この還流時間の間に生成物が析出した。この濃厚な懸濁液を０℃へ冷やして、濾過した。濾過ケークを冷（０℃）イソプロパノール（２ｘ２０．６ｋｇ）で２回洗浄した。この生成物を真空下に５０℃で乾燥させて、表題生成物（１３．６０ｋｇ，７３％）を得た；1H NMR: 1.53-1.64 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); 質量スペクトル: 403.2, 405.2。
【０１３９】
実施例Ｂ．４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン（化合物（Ｉ））の製造
２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（２４．２２ｇ，２２３．１ミリモル）と４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン二塩酸塩（８６．００ｇ，１６０．９ミリモル）をアセトニトリル（５３７ｍｌ）中でスラリー化させた。この撹拌懸濁液へ周囲温度でトリエチルアミン（１０１ｍｌ，７２３．９ミリモル）を加えた。この反応物を７５℃まで加熱して、５時間保持した。この溶液を７０℃へ冷やして、エタノール（２６８ｍｌ）を加えた。この反応物を４５℃へ冷やして、水（９．６ｍｌ）を加えた。化合物（Ｉ）（０．４２ｇ）を加えて結晶化をもたらしてから、このスラリーを２時間にわたり２０℃へ冷やした。さらに１２時間撹拌後、この生成物を濾過によって単離した。濾過ケークをアセトニトリル（１０２ｍｌ）：エタノール（５１ｍｌ）：水（１．８ｍｌ）で２回、次いで水（１５３ｍｌ）で洗浄した。この生成物を６０℃で真空乾燥させて、表題化合物（４５．９ｇ，６０％）を白い固形物として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76-1.87 (m, 2H) 2.01-2.11 (m, 2H) 2.35-2.44 (m, 2H) 2.64 (d, J=4.74 Hz, 3H) 2.72-2.80 (m, 2H) 2.95 (s, 2H) 3.95 (s, 3H) 4.51-4.63 (m, 1H) 7.23 (s, 1H) 7.29 (td, J=8.08, 1.29 Hz, 1H) 7.46-7.58 (m, 2H) 7.75 (q, J=4.60 Hz, 1H) 7.83 (s, 1H) 8.38 (s, 1H) 9.59 (s, 1H)質量スペクトル: MH+ 474。
【０１４０】
出発材料として使用する４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン二塩酸塩は、以下のように製造した：
工程１：６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（実施例Ａの工程２に記載のように製造した；６０．００ｇ，０．１８２８モル）、（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８．０４ｇ，０．３１０７モル）、及び炭酸カリウム（３０．３１ｇ，０．２１９３モル）をエタノール（５８４ｍｌ）と水（５８ｍｌ）に懸濁させて、この混合物を撹拌しながら加熱して還流させた。加熱を還流で１６．５時間続けた。次いで、この混合物を７０℃へ冷やして、水（２３４ｍｌ）を６０分にわたり加えた。
【０１４１】
このバッチを６５℃でさらに２時間撹拌して、結晶化をもたらした。このスラリーを６時間にわたり２０℃へ冷やした。生成物を濾過によって単離した。濾過ケークを水性エタノール（エタノール１１７ｍｌ，水５８ｍｌ）でスラリー化させてから、水性エタノール（エタノール１１７ｍｌ，水５８ｍｌ）で置換洗浄した。次いで、濾過ケークを水（１７５ｍｌ）でスラリー化させてから、水（１７５ｍｌ）で置換洗浄した。この生成物を４０℃で真空乾燥させて、表題化合物（８１．５ｇ，８４％）を得た；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9H) 1.60-1.70 (m, 2H) 1.96-2.04 (m, 2H) 3.23-3.30 (m, 2H) 3.65-3.75 (m, 2H) 3.95 (s, 3H) 4.68-4.75 (m, 1H) 7.24 (s, 1H) 7.29 (t, J=8.06 Hz, 1H) 7.49 (t, J=7.50 Hz, 1H) 7.54 (t, J=7.19 Hz, 1H) 7.88 (s, 1H) 8.39 (s, 1H) 9.57 (s, 1H); 質量スペクトル: 503.5, 505.5。
【０１４２】
工程２：４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン二塩酸塩
６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（１０．００ｇ，０．１８７９モル）を工業用変性アルコール（９５ｍｌ）に懸濁させて、撹拌しながら３５℃まで加熱した。この容器へ塩酸（６．５９ｍｌ，ほぼ０．７８９１モル）を入れると、ほぼ５．５℃の吸熱が生じることを可能にした。酸の投入の間に懸濁液が溶けて、澄明な溶液となった。この溶液をほぼ９０分にわたり７０℃までゆっくり加熱してから、７０℃にさらに１時間保った。次いで、この反応物を４時間にわたり０℃へ冷やすと、この時間の間に生成物が結晶化した。この生成物を濾過によって単離してから、濾過ケークを工業用変性アルコール（２ｘ１４ｍｌ）で２回洗浄した。この生成物を５０℃で真空乾燥させて、表題生成物（９．０４ｇ，８８％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91-2.01 (m, 2H) 2.27-2.35 (m, 2H) 3.15-3.26 (m, 2H) 3.26-3.35 (m, 2H) 4.02 (s, 3H) 5.07-5.15 (m, 1H) 7.35 (td, J=8.08, 1.29 Hz, 1H) 7.46 (s, 1H) 7.52 (ddd, J=8.03, 5.23 Hz, 1H) 7.63 (ddd, J=8.22, 6.76, 1.62 Hz, 1H) 8.83 (s, 1H) 8.91 (s, 1H) 9.02-9.13 (m, 1H) 9.20-9.31 (m, 1H) 12.51 (br. s., 1H)); 質量スペクトル: 403.2, 405.2。
【０１４３】
実施例Ｃ．４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン（化合物（Ｉ））の製造
以下に示すスキームに従って、化合物（Ｉ）を製造した：
【０１４４】
【化３】
【０１４５】
２−［４−（５−シアノ−４−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（７，７．００ｇ，１７．７１ミリモル）をメトキシベンゼン（３５．８ｇ）に懸濁させた。酢酸（１６．６ｇ）を入れて、得られる溶液へ３−クロロ−２−フルオロアニリン（２．７１ｇ，１８．０７ミリモル）を加えた。反応混合物を９０℃で２０時間加熱してから、２０℃へ冷やした。この反応混合物へ水（３７．０４ｇ）を入れて、有機層を捨てた。得られる水性混合物へイソプロパノール（３９．００ｇ）に続いて水性アンモニア（２０．７９ｇ，２５％）を入れた。反応混合物を３０℃まで加熱して、化合物（Ｉ）で種入れして、結晶化を引き起こした。次いで、この反応物を０℃へ冷やして、生成物を濾過によって単離した。濾過ケークを水（７．２８ｇ）及びイソプロパノール（４．６８ｇ）の混合物で２回洗浄してから乾燥させて、化合物（Ｉ）（５．６５ｇ，収率５５％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (m, 2H) 2.04 (m, 2H) 2.38 (m, 2H) 2.62 (d, J=4.5 Hz, 3H) 2.74 (m, 2H) 2.94 (s, 2H) 3.93 (s, 3H) 4.56 (tt, J=8.1, 3.8 Hz, 1H) 7.21 (s, 1H) 7.28 (m, 1H) 7.50 (m, 2H) 7.73 (q, J=4.5 Hz, 1H) 7.81 (s, 1H) 8.36 (s, 1H) 9.56 (br.s, 1H); 質量スペクトル: m/z (M + H)+ 474.2, 476.2。
【０１４６】
出発材料として使用する２−［４−（５−シアノ−４−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（７）は、以下のように製造した：
工程１．４−（５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（２）ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル（１，６．００ｇ，３９．６２ミリモル）、（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．６ｇ，５９．４４ミリモル）（Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001, 49(7), 822-829)、及び炭酸カリウム（６．７１ｇ，４７．５５ミリモル）をイソプロパノール（７８．９８ｇ）に懸濁させて、この混合物を撹拌しながら還流で加熱した。追加の（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０８ｇ，７．４３ミリモル）を加えて、この反応を完了させた。次いで、この混合物を冷やして、水（１００．４７ｇ）の添加によって冷ました。４−（５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）での種入れに０℃への冷却を続けて結晶性の生成物を得て、これを濾過によって単離した。濾過ケークを水（８．８６ｇ）及びイソプロパノール（６．９７ｇ）の混合物に続いて水（２３．６４ｇ）で洗浄してから乾燥させて、表題化合物（１０．７５ｇ，収率８０％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 9H) 1.48 (m, 2H) 1.88 (m, 2H) 3.13 (m, 2H) 3.67 (m, 2H) 3.83 (s, 3H) 4.56 (tt, J=8.1, 3.8 Hz, 1H) 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H) 7.42 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H) 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H); 質量スペクトル: m/z (M + H)+ 333.1。
【０１４７】
工程２．４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（３）の製造
４−（５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２，３９．３１ｇ，１１８．２６ミリモル）をエタノール（１５５．５３ｇ）に懸濁させて、４０℃まで加熱した。このスラリーへＨＣｌ（４６．６１ｇ，５７３．０４ミリモル）をゆっくり加えた。この混合物を６０℃まで加熱して、３時間保持した。反応混合物を２０℃へ冷やして、種を入れて、結晶化を開始させた。得られる固形物を０℃で濾過によって単離し、エタノール（６２．２１ｇ）で２回洗浄してから乾燥させて、表題化合物（２９．８４ｇ，収率７７％）を塩酸塩として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 (m, 2H) 2.09 (m, 2H) 3.02 (ddd, J=12.7, 8.9, 3.4 Hz, 2H) 3.20 (m, 2H) 3.84 (s, 3H) 4.63 (tt, J=7.7, 3.6 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.45 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H) 7.56 (d, J=1.9 Hz, 1H) 9.16 (br. s, 2H); 質量スペクトル: m/z (M + H)+ 233.2。
【０１４８】
工程３．２−［４−（５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（４）の製造
４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル塩酸塩（３，２８．３６ｇ，９５．８２ミリモル）、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（１２．３７ｇ，１１４．９８ミリモル）、及び炭酸カリウム（３３．１１ｇ，２３９．５５ミリモル）をアセトニトリル（１６１．３６ｇ）に懸濁させた。反応混合物を還流で３時間加熱した。反応混合物を２０℃へ冷やして、水（３８６．２６ｇ）を入れた。この反応物を７５℃まで加熱して、容量を蒸留によって減少させた。冷却するとすぐに、結晶化が生じた。得られる固形物を濾過によって単離し、水（７７．２５ｇ及び１２８．７５ｇ）で２回洗浄してから乾燥させて、表題化合物（２７．９５ｇ，収率９４％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (m, 2H) 1.91 (m, 2H) 2.29 (m, 2H) 2.61 (d, J=4.7 Hz, 3H) 2.67 (m, 2H) 2.88 (s, 2H) 3.83 (s, 3H) 4.41 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H) 7.40 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H) 7.47 (d, J=1.9 Hz, 1H) 7.68 (q, J=4.7 Hz, 1H); 質量スペクトル: m/z (M + H)+ 304.2。
【０１４９】
工程４．２−［４−（５−シアノ−２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（５）の製造
２−［４−（５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（４，８．７８ｇ，２６．１１ミリモル）を酢酸（２２．８２ｇ，３６４．８７ミリモル）に懸濁させて、得られる反応混合物を５℃へ冷やした。これへ硫酸（２３．６４ｇ，２３４．９５ミリモル）を加えて、反応温度を３０℃未満に維持した。得られる溶液へ硝酸（２．４０ｇ，２６．６３ミリモル）を加えた。次いで、反応混合物を３５℃まで加熱して、３時間保持した。追加の硝酸（１１７ｍｇ，１．３１ミリモル）及び硫酸（１．３１ｇ１３．１ミリモル）を入れて、この反応混合物を３５℃で３０分間加熱した。この溶液を２０℃へ冷やして、水性アンモニア（９２．４５ｇ１．３６モル）で冷ますと、温度の５０℃までの上昇を生じた。得られるスラリーへプロピオニトリル（６１．５８ｇ１．１２モル）と水（１９ｇ）を加えた。この反応混合物を８０℃まで加熱すると澄明な溶液を生じて、これは、静置時に２層をもたらした。下層を除去した。この反応混合物を２０℃へ冷やすと、濃厚なスラリーを生じた。この固形物を濾過によって単離し、プロピオニトリル（６．１６ｇ１１２．０ミリモル）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（７．４４ｇ，収率８２％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (m, 2H) 1.97 (m, 2H) 2.35 (m, 2H) 2.61 (d, J=4.7 Hz, 3H) 2.66 (m, 2H) 2.90 (s, 2H) 3.96 (s, 3H) 4.73 (tt, J=8.4, 4.0 Hz, 1H) 7.71 (q, J=4.7 Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.86 (s, 1H)；質量スペクトル: m/z (M + H)+ 349.2。
【０１５０】
工程５．２−［４−（４−アミノ−５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（６）の製造
２−［４−（５−シアノ−２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（５，７．４２ｇ，１９．３８ミリモル）を水（４４．５２ｇ）及びメタノール（５．３５ｇ）に懸濁させた。これへ亜ジチオン酸ナトリウム（１１．９１ｇ，５８．１５ミリモル）を加えて、得られる反応混合物を６０℃まで加熱した。この反応混合物へ塩酸（４６．９８ｇ，４６３．８９ミリモル）を加えると溶液を生じ、これを６０℃で３時間保持した。次いで、反応混合物をそのまま２０℃へ冷やした。水性水酸化ナトリウム（１５．５１ｇ，１８２．２ミリモル）に続いて２−メチルテトラヒドロフラン（５８．０ｇ）を入れた。この反応混合物を６０℃まで加熱すると、静置時に２層をもたらして、下の水層を捨てた。反応混合物の容量を真空蒸留によって減少させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１８．５４ｇ）を加えてスラリーを得て、これを１０℃へ冷やしてから、この固形物を濾過によって採取した。この固形物を２−メチルテトラヒドロフラン（５．８ｇ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（５．４ｇ，収率７８％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (m, 2H) 1.82 (m, 2H) 2.20 (m, 2H) 2.60 (d, J=4.7 Hz, 3H) 2.65 (m, 2H) 2.86 (s, 2H) 3.72 (s, 3H) 4.00 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 1H) 5.66 (br. s, 2H) 6.39 (s, 1H) 6.94 (s, 1H) 7.65 (q, J=4.7 Hz, 1H)；質量スペクトル: m/z (M + H)+ 319.2。
【０１５１】
工程６．２−［４−（５−シアノ−４−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（７）の製造
２−［４−（４−アミノ−５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（６，１８．２１ｇ，５２．０５ミリモル）を２−メチルテトラヒドロフラン（９９．６２ｇ）に懸濁させた。これへ酢酸（１６２．７９ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）（８．６３ｇ，７０．２７ミリモル）を加えて、得られる反応混合物を７６℃で１６時間加熱した。この反応混合物へ追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６３９．４１ｍｇ，５．２０ミリモル）を加えて、反応を確実に完了させた。この反応混合物を３０℃へ冷やすと、この時間の間に結晶化が生じた。得られる固形物を濾過によって単離し、２−メチルテトラヒドロフラン（１４．２３ｇ）で洗浄して乾燥させて、表題化合物（１９．５３ｇ，収率９７％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (m, 2H) 1.86 (m, 2H) 2.24 (m, 2H) 2.60 (d, J=4.7 Hz, 3H) 2.66 (m, 2H) 2.87 (s, 2H) 2.95 (s, 3H) 3.04 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 4.19 (tt, J=8.2, 3.8 Hz, 1H) 6.72 (s, 1H) 7.15 (s, 1H) 7.67 (q, J=4.7 Hz, 1H) 7.90 (s, 1H); 質量スペクトル: m/z (M + H)+ 374.2。
【０１５２】
生物学的活性
化合物（Ｉ）の活性について：
ａ）リガンド刺激細胞においてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、及びＥｒｂＢ３の活性化（リン酸化）を阻害する；及び
ｂ）ＭＣＦ−７細胞の基本増殖とリガンド刺激増殖を阻害するその能力を試験して評価した。
【０１５３】
（ａ）リガンド誘導（driven）アッセイにおける化合物（Ｉ）
方法：
American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）よりＫＢ細胞とＭＣＦ−７細胞を入手して、ＲＰＭＩ １６４０（フェノールレッドフリー）＋１０％胎仔ウシ血清＋２ｍＭ Ｌ−グルタミンにおいて型通りに培養した。
【０１５４】
細胞の処理及び溶解：
１０％ ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ １６４０培地おいて９６ウェルプレートに５０００細胞／ウェルでＫＢ細胞を、そして４０００細胞／ウェルでＭＣＦ−７細胞を播いた。細胞を７２時間インキュベートした後で、この培地を無血清ＲＰＭＩ １６４０培地に２４時間交換した。次いで、０〜１０μＭに及ぶ濃度の化合物（Ｉ）で細胞を９０分間処理した。細胞溶解の直前に、ＭＣＦ−７細胞とＫＢ細胞を、受容体リン酸化を最大値の９０％まで高めてアッセイ間比較を可能にするのに必要とされる濃度（ＥＤ９０）のリガンド（ＭＣＦ−７細胞ではヘレグリン（「ＨＲＧ」）、そしてＫＢ細胞では表皮増殖因子（「ＥＧＦ」））とともに５分間インキュベートした。
【０１５５】
ｐ−ＥＧＦＲ、ｐ−ＥｒｂＢ２、及びｐ−ＥｒｂＢ３の測定：
ＫＢ細胞のｐ−ＥＧＦＲ状態は、ヒトホスホ−ＥＧＦＲ Ｄｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡキット（R&D systems，全ＥＧＦＲ ＃ＤＹＣ１８５４，ｐＥＧＦＲ ＃ＤＹＣ１０９５）を使用して測定した。ＭＣＦ−７細胞のｐ−ＥｒｂＢ２及びｐ−ＥｒｂＢ３含量は、ヒトホスホ−ＥｒｂＢ２ Ｄｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡキット（R&D systems，ＤＹＣ１７６８）とヒトホスホ−ＥｒｂＢ３ Ｄｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡキット（R&D systems，ＤＹＣ１７６９）をそれぞれ使用して測定した。このキットは、細胞全体のＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、又はＥｒｂＢ３のチロシンリン酸化を測定した。各ウェルに５０μｌの溶解液を加えて、製造業者の説明書に従ってアッセイを実施した。
【０１５６】
結果：
この結果を表３に要約する。
表３ ｐ−ＥＧＦＲ（ＫＢ細胞中）とｐ−ＥｒｂＢ２及びｐ−ＥｒｂＢ３（ＭＣＦ−７細胞中）に対する化合物（Ｉ）の活性
【０１５７】
【表３】
【０１５８】
表３は、化合物（Ｉ）が上記の細胞においてホスホ−ＥＧＦＲ、ホスホ−ＥｒｂＢ２、及びホスホ−ＥｒｂＢ３の強力な阻害剤であることを示す。
ｂ）基本又はＨＲＧ刺激ＭＣＦ−７細胞増殖アッセイにおける化合物（Ｉ）
方法：
ＤＭＥＭ（フェノールレッドフリー）＋１０％胎仔ウシ血清＋２ｍＭ Ｌ−グルタミンにおいてＭＣＦ−７細胞を型通りに培養した。
【０１５９】
１％活性炭／デキストラン処理済ＦＢＳ及び２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭ培地において９６ウェルプレートに４０００細胞／ウェルで細胞を播いて、そのまま４時間静置した後で、それぞれ０〜３μＭ及び０〜１０μｇ／ｍｌに及ぶ濃度の化合物（Ｉ）で処理した。処理から２時間後、ＭＣＦ−７細胞の増殖を最大値の９０％まで高めるのに必要とされる濃度（ＥＤ９０）である１０ｎｇ／ｍｌのＨＲＧとともに細胞をインキュベートした。基本ウェルは、リガンドで刺激しなかった。４日間のインキュベーション後、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）アッセイを使用して、細胞生存度を評価した。
【０１６０】
ＨＲＧ刺激された化合物処理細胞のＩＣ５０決定に先立って、読取値のそれぞれより９６時間での平均基本増殖を引いて、ＨＲＧシグナル伝達を介して誘導される増殖を評価した。基本ＩＣ５０値をＧＩ５０として表す。即ち、９６時間後の読取値より０日目のプレート細胞数（基本読取値）を引いた。
【０１６１】
結果：
この結果を表４及び５に要約する。
表４．ＨＲＧ刺激増殖のＩＣ５０値
【０１６２】
【表４】
【０１６３】
表５．基本増殖のＧＩ５０値
【０１６４】
【表５】
【０１６５】
ＫＢ細胞では、ＥＧＦＲへ特異的に結合するＥＧＦでの刺激がリン酸化とそれ故にこの受容体の活性化を引き起こす。同様に、ＭＣＦ−７細胞では、ＥｒｂＢ３へ特異的に結合するＨＲＧにより、それがＥｒｂＢ２とヘテロ二量体を形成することを引き起こし、両方の受容体がリン酸化されて活性化される。表４は、化合物（Ｉ）がＨＲＧ刺激ＭＣＦ−７増殖の強力な阻害剤であることを示す。増殖に対する上記効果は、ＥｒｂＢ２／ＥｒｂＢ３ヘテロ二量体に対する上記化合物の活性によるものであり、化合物（Ｉ）は、このヘテロ二量体のきわめて強力な阻害剤であると考えられている。
【０１６６】
ＭＣＦ−７基本アッセイは、ｅｒｂＢ２／ｅｒｂＢ３ヘテロ二量体形成の刺激も活性化も増加していない状況を表す。表５は、化合物（Ｉ）がこのような条件においてもＭＣＦ−７を阻害することを示す。
【０１６７】
実施例１
化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型：２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドジ［（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート］Ａ型の製造
イソプロパノール（１００ｍｌ）中の２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（Ｉ））（８９％（ｗ／ｗ）で５．６２ｇ，１０．５５ミリモル）の混合物へフマル酸（２．７ｇ，２３．２２ミリモル）のメタノール（９５ｍｌ）溶液を加えて、温度を６５℃より高く維持した。この混合物を還流で１時間加熱すると、澄明化した。この反応混合物を９０分にわたり３０℃へ冷やし、３０分間保持すると、結晶化をもたらした。この反応物を２時間にわたり０℃へ冷やし、１時間保持した後で、濾過によって単離した。濾過ケークを冷イソプロパノール（２ｘ１０ｍｌ）で２回洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、表題化合物（５．８４ｇ，７８％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (ブロード q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
【０１６８】
実施例２
化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型：２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドジ［（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート］Ａ型の製造
イソプロパノール（３９ｋｇ）中の２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（２．９３ｋｇ，８４．８％（ｗ／ｗ），５．２４モル）の混合物へフマル酸（１．４ｋｇ，１２．１モル）のメタノール（２６．６ｋｇ）溶液を加えて、温度を６５℃より高く維持した。メタノール（３．６ｋｇ）のライン洗浄液を入れた。この混合物を還流で１時間加熱すると澄明化して、メタノール（７ｋｇ）のライン洗浄液を続けた。この反応混合物を大気圧で蒸留して、４７ｋｇの留出液を除去した。イソプロパノール（１５．８ｋｇ）を加えて反応混合物を蒸留して、１５．６ｋｇの留出液を除去した。この蒸留の間に結晶化が生じた。イソプロパノール（２１ｋｇ）を加えて、反応物を８時間にわたり０℃へ冷やし、１時間保持した後で、濾過によって単離した。濾過ケークを冷５０：５０ イソプロパノール：ＭｅＯＨ（４ｋｇ）に続いて冷イソプロパノール（４ｋｇ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、表題化合物（３．６４ｋｇ，９８％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (ブロード q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
【０１６９】
実施例３
化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型：２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドジ［（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート］Ａ型の製造
２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（Ｉ））（８８（ｗ／ｗ）％で６０．１９ｇ，１１１．８ミリモル）を酢酸エチル（１５５０ｍｌ）に溶かした。この溶液を濾過によって澄明化して、フィルターを酢酸エチル（５３ｍｌ）で洗浄した。この溶液を４０℃へ冷やした。次いで、フマル酸（２６．６０ｇ，２５７．０ミリモル）の澄明化イソプロパノール（４０８ｍｌ）溶液を１時間にわたり加えた。次いで、フマル酸溶液を澄明化するのに使用したフィルターをイソプロパノール（３７ｍｌ）で洗浄した。４０℃で１時間保持した後で、この反応物を１時間にわたり２０℃へ冷やした。この反応混合物を１３．５時間保持した後で、生成物を濾過によって単離した。濾過ケークを酢酸エチル（８２ｍｌ）：イソプロパノール（２４ｍｌ）で２回洗浄してから、４０℃で真空乾燥させて、表題化合物（７２．３２ｇ，９０％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (ブロード q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
【０１７０】
実施例４
化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型：２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドジ［（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート］Ａ型の製造
２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（Ｉ））（推定１００（ｗ／ｗ）％で２．７５ｇ，５．８０ミリモル）を酢酸エチル（９４ｍｌ）及びイソプロパノール（１４ｍｌ）に溶かした。この溶液を蒸留して、２５．２ｍｌの留出液を採取した。この溶液を４０℃へ冷やした。次いで、フマル酸（１．３８ｇ，１１．９０ミリモル）の澄明化イソプロパノール（２１ｍｌ）溶液を１時間にわたり加えた。化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の種（３．７ｍｇ，５．３μモル）を加えた。次いで、フマル酸溶液を澄明化するのに使用したフィルターをイソプロパノール（２ｍｌ）で洗浄した。４０℃で１時間保持した後で、この反応物を２時間にわたり２０℃へ冷やした。この反応混合物を１５時間保持した後で、濾過によって生成物を単離した。濾過ケークを酢酸エチル（４．３ｍｌ）：イソプロパノール（１．２ｍｌ）で２回洗浄してから、４０℃で真空乾燥させて、表題化合物（７２．３２ｇ，９０％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (ブロード q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
【０１７１】
実施例５
化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型：２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドジ［（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート］Ａ型の製造
２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（Ｉ））（１ｇ，１．８６ミリモル）とフマル酸（０．４４ｇ，３．８１ミリモル）を水（４．４ｇ）に懸濁させて、８５℃まで加熱した。この反応混合物を１℃／分で６０℃へ冷やして、温度が７７℃であるときに化合物（Ｉ）Ａ型の種を加えた。得られる固形物を濾過によって単離し、アセトン（１回の洗浄に付き０．７０ｇ）で２回洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、表題化合物（０．８９ｇ，収率６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.84 (m, 2H) 2.08 (m, 2H) 2.55 (m, 2H) 2.63 (d, J=4.7 Hz, 3H) 2.86 (m, 2H) 3.12 (s, 2H) 3.93 (s, 3H) 4.59 (tt, J=7.8, 3.7 Hz, 1H) 6.62 (s, 4H) 7.21 (s, 1H) 7.27 (td, J=8.1, 1.3 Hz, 1H) 7.49 (m, 2H) 7.86 (m, 2H) 8.36 (s, 1H) 9.63 (br. s, 1H)。
【０１７２】
化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の特性
化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型は、自由浮遊性の粉末である。化合物（Ｉ）ジフマレートの粉末Ｘ線回折（図４）は、この材料が結晶性であることを示す。Ａ型のＸＲＰＤパターンからの最も顕著なピークを上記に記載して、表１に収載する。示差走査熱量測定は、２１０．４℃で開始する、単一の融解吸熱を示す（図５）。熱重量分析では、明らかな重量損失を観測しない（図６）。動的水蒸気吸着は、化合物が非吸湿性で、９５％の相対湿度まで０．５％未満の水分を吸収し、ヒステレシスの証拠はないことを示す（図７）。
【０１７３】
化合物（Ｉ）と化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の水溶性の比較
様々な水性緩衝液における化合物（Ｉ）の溶解度（４８時間，２５℃）を表４に記載する。化合物（Ｉ）は、水性緩衝液において、低いｐＨでは溶解度が高く（２７．２ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ２．７）、高いｐＨでは溶解度が低い（１μｇ／ｍｌ，ｐＨ７．９）というｐＨ依存性の溶解度を明示する。化合物（Ｉ）の溶解度の著しい増加が生じるのは、ｐＨ６以下においてである。故に、低いｐＨ値では、化合物（Ｉ）の溶解速度が速いと予測されるのに対して、６より高いｐＨでは、溶解速度が遅いと予測される。
【０１７４】
化合物（Ｉ）の水溶解度（４８時間，２５℃）は、１μｇ／ｍｌ（ｐＨ７．０）である。比較すると、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の水溶解度（４８時間）は、２２．５ｍｇ／ｍｌ（ｐＨ３．５）である。様々な水性緩衝液において、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型と化合物（Ｉ）の固有溶解速度も測定した。表６に示すように、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型は、ｐＨ６．５リン酸緩衝液において、有意により高い固有溶解速度を有する。
【０１７５】
表６
化合物（Ｉ）と化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の水性緩衝液における固有溶解速度（３７℃）
【０１７６】
【表６】
【０１７７】
化合物（Ｉ）と化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型を比較する、イヌでの薬物動態試験
１００ｍｇの化合物（Ｉ）遊離塩基又は（ジフマル酸塩を含有する錠剤では）その同等量を含有する、以下の組成の直接圧縮錠剤として両方の化合物をイヌへ投薬した：
２５％（ｗ／ｗ）化合物（Ｉ）（又はジフマル酸塩のその同等量）；
１０％（ｗ／ｗ）微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ １０２）；
４％（ｗ／ｗ）クロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ）；
１％（ｗ／ｗ）ラウリル硫酸ナトリウム；
乳糖で９９％（ｗ／ｗ）へ
ステアリン酸マグネシウムで１００％（ｗ／ｗ）へ。
【０１７８】
これは、錠剤では：
１５１ｍｇ 化合物（Ｉ）；
６０．４ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ；
２４．１６ｍｇ ＡｃＤｉＳｏｌ；
６．０４ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム；
３５６．３６ｍｇ 乳糖；及び
６．０４ｍｇ ステアリン酸マグネシウムに等しい。
【０１７９】
錠剤の全重量は６０４ｍｇであった。
この固体剤形の性能について、in vivo イヌ試験の開始に先立って、in vitro で評価した。ｐＨ４．５の媒体（シンク条件に最も近い）における１００ｍｇ（遊離塩基同等量）の化合物（Ｉ）のローディングでの固体剤形の溶解は、４５分後に９０％より多い放出を示して（表７）、これらの剤形をイヌＰＫ試験に使用することの適格性を示した。
【０１８０】
表７ 化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型のｐＨ４．５クエン酸塩緩衝液における溶解（％）
【０１８１】
【表７】
【０１８２】
イヌへ経口投与した錠剤組成物の性能を、２０ｍｇ用量の化合物（Ｉ）の静脈内注射剤（注射用水に溶かした４ｍｇ／ｍＬを含んでなり、２５％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）で容量を構成して、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨを４へ調整する）と比較した。
【０１８３】
イヌ試験の結果を表８に示す。
表８．雄性ビーグル犬に経口投与した化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型と静脈内投与した化合物（Ｉ）の薬物動態変数の要約（ｎ＝４，平均±ＳＥ）
【０１８４】
【表８】
【０１８５】
表８は、９５％信頼水準での対応あるｔ検定（ｎ＝４）において判定されるように、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型のバイオアベイラビリティ及びピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が化合物（Ｉ）で得られるものより有意に優る（６４％のバイオアベイラビリティに比べて１１３％）ことを示す。
【０１８６】
実施例６〜２１．結晶性の化合物（Ｉ）ジフマレートＢ〜Ｑ型
ＸＲＰＤ分析
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ−８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計とＢｒｕｋｅｒ社のＧｅｎｅｒａｌ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＡＤＤＳ，ｖ．４．１．２０）を使用して、ＸＲＰＤパターンを採取した。ファインフォーカスチューブ（４０ｋＶ，４０ｍＡ）、Ｇｏｂｅｌミラー、及び０．５ｍｍ二重ピンホールコリメータを使用して、ＣｕＫα放射線の入射マイクロビームを産生した。分析に先立って、シリコン標準品（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｃ）を分析して、Ｓｉ １１１ピーク位置を検証した。試料を３μｍ厚フィルムの間にパックして、携帯可能なディスク形状の標本を作製した。この調製した標本を、並進ステージへ固定したホルダー中にロードした。ビデオカメラとレーザーを使用して、入射ビームに透過ジオメトリーで交差する対象領域を定位した。入射ビームを走査及びラスタ化（raster）して、配向統計を最適化した。ビームストップを使用して、入射ビームからの空気散乱を最少化した。試料より１５ｃｍに位置するＨｉ−Ｓｔａｒ領域検出器を使用して回折パターンを採取して、ＧＡＤＤＳを使用して処理した。０．０４°２θのステップサイズを使用して、回折パターンのＧＡＤＤＳ画像中の強度を積分した。この積分パターンは、回折強度を２θの関数として示す。
【０１８７】
可変温度−ＸＲＰＤ
Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＨＴＫ １２００高温ステージを取り付けたＳｈｉｍａｄｚｕ（島津）ＸＲＤ−６０００粉末Ｘ線回折計を使用して、可変温度ＸＲＰＤパターン（ＶＴ−ＸＲＰＤ）を採取した。分析に先立って、シリコン標準品（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｃ）を分析して、Ｓｉ １１１ピーク位置を検証して、バニリン及びスルファピリジンの標準品を分析して、ステージ温度を検証した。試料をセラミックホルダーにパックして、２．５〜４０°２θまで３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）で分析した。
【０１８８】
ＸＲＰＤ−マイクロプレート分析
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ−８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計とＢｒｕｋｅｒ社のＧｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＡＤＤＳ，ｖ．４．１．２０）でＸＲＰＤパターンを採取した。ファインフォーカスチューブ（４０ｋＶ，４０ｍＡ）、Ｇｏｂｅｌミラー、及び０．５ｍｍ二重ピンホールコリメータを使用して、ＣｕＫα放射線の入射ビームを産生した。ウェルプレートを並進ステージへ固定して、入射ビームに交差するように各試料を動かすことによって、試料を分析用に定位した。透過ジオメトリーを使用して、試料を分析した。分析の間、試料上で入射ビームを走査及びラスタ化（raster）して、配向統計を最適化した。ビームストップを使用して、低い角度での入射ビームからの空気散乱を最少化した。試料より１５ｃｍに位置するＨｉ−Ｓｔａｒ領域検出器を使用して回折パターンを採取して、ＧＡＤＤＳを使用して処理した。０．０４°２θのステップサイズを使用して、回折パターンのＧＡＤＤＳ画像中の強度を積分した。この積分パターンは、回折強度を２θの関数として示す。分析に先立って、シリコン標準品を分析して、Ｓｉ １１１ピーク位置を検証した。
【０１８９】
実施例６．化合物（Ｉ）ジフマレートＢ型の製造
過剰な固形物が存在するように、水へ十分な化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型を加えることによって、スラリーを調製した。次いで、この混合物を密封バイアルにおいて４℃で７日間、激しく撹拌した。固形物を真空濾過によって単離して、分析した。得られるＢ型のＸＲＰＤパターンを図８に示す。Ｂ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表９に示す：
表９
【０１９０】
【表９】
【０１９１】
Ｂ型は、水和物、おそらくは四若しくは五水和物であると考えられる。
実施例７．化合物（Ｉ）ジフマレートＣ型の製造
過剰な固形物が存在するように、ＩＰＡ／水（９０／１０，ｖ／ｖ）へ十分な化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型を加えることによって、スラリーを調製した。次いで、この混合物を密封バイアルにおいて１５℃で６日間、激しく撹拌した。固形物を真空濾過によって単離して、分析した。得られるＣ型のＸＲＰＤパターンを図９に示す。Ｃ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１０に示す：
表１０
【０１９２】
【表１０】
【０１９３】
Ｃ型は、水和物／溶媒和物の混合型であると考えられる。
実施例８．化合物（Ｉ）ジフマレートＤ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへ２−プロパノール／水（９０／１０，ｖ／ｖ）を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を真空で蒸発させた。得られるＤ型のＸＲＰＤパターンを図１０に示す。Ｄ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１１に示す：
表１１
【０１９４】
【表１１】
【０１９５】
実施例９．化合物（Ｉ）ジフマレートＥ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０，ｖ／ｖ）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへテトラヒドロフランを加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を真空で蒸発させた。得られるＥ型のＸＲＰＤパターンを図１１に示す。Ｅ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１２に示す：
表１２
【０１９６】
【表１２】
【０１９７】
実施例１０．化合物（Ｉ）ジフマレートＦ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートの飽和テトラヒドロフラン溶液を上昇温度で調製して、まだ温かい間に、０．２μｍナイロンフィルターに通して、予熱したバイアルへ濾過した。このバイアルにカバーをして、そのまま室温へゆっくり冷やした。固形物の存在又は非存在に注目した。固形物が存在していないか、又は固形物の量がＸＲＰＤ分析には少なすぎると判断されたならば、バイアルを冷蔵庫に入れた。固形物の存在又は非存在に再び注目して、それがなければ、バイアルを冷凍庫に入れた。形成した固形物を濾過によって単離して、そのまま乾燥させてから、分析した。得られるＦ型のＸＲＰＤパターンを図１２に示す。Ｆ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１３に示す。
【０１９８】
表１３
【０１９９】
【表１３】
【０２００】
実施例１１．化合物（Ｉ）ジフマレートＧ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへ２−プロパノール／水（９０／１０）を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を真空で蒸発させた。得られるＧ型のＸＲＰＤパターンを図１３に示す。Ｇ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１４に示す。
【０２０１】
表１４
【０２０２】
【表１４】
【０２０３】
実施例１２．化合物（Ｉ）ジフマレートＨ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトン／水（９５／５，ｖ／ｖ）溶液を調製して、アリコート添加の間に音波処理して、溶解を促進した。目視観察によって判断されるように、この混合物が完全な溶解に達したならば、この溶液を０．２μｍナイロンフィルターに通して濾過した。この濾過した溶液を、蓋のないバイアルにおいて周囲条件でそのまま蒸発させた。生成した固形物を単離して分析した。得られるＨ型のＸＲＰＤパターンを図１４に示す。Ｈ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１５に示す：
表１５
【０２０４】
【表１５】
【０２０５】
実施例１３．化合物（Ｉ）ジフマレートＩ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのメタノール溶液を周囲温度で調製した。次いで、この溶液をトルエン中へ周囲温度で濾過した。得られる固形物を濾過によって単離して、乾燥させてから、分析した。得られるＩ型のＸＲＰＤパターンを図１５に示す。Ｉ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１６に示す：
表１６
【０２０６】
【表１６】
【０２０７】
実施例１４．化合物（Ｉ）ジフマレートＪ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのメタノール溶液を周囲温度で調製した。次いで、この溶液を過剰のヘプタン中へ周囲温度で濾過した。得られる固形物を濾過によって単離して、乾燥させてから分析した。得られるＪ型のＸＲＰＤパターンを図１６に示す。Ｊ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１７に示す：
表１７
【０２０８】
【表１７】
【０２０９】
実施例１５．化合物（Ｉ）ジフマレートＫ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０，ｖ／ｖ）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへフルオロベンゼンを加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を周囲条件で蒸発させた。得られるＫ型のＸＲＰＤパターンを図１７に示す。Ｋ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１８に示す：
表１８
【０２１０】
【表１８】
【０２１１】
実施例１６．化合物（Ｉ）ジフマレートＬ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０，ｖ／ｖ）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへ１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を周囲条件で蒸発させた。得られるＬ型のＸＲＰＤパターンを図１８に示す。Ｌ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１９に示す：
表１９
【０２１２】
【表１９】
【０２１３】
実施例１７．化合物（Ｉ）ジフマレートＭ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０，ｖ／ｖ）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへ２−プロパノール／水（９０／１０，ｖ／ｖ）を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を周囲条件で蒸発させた。得られるＭ型のＸＲＰＤパターンを図１９に示す。Ｍ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表２０に示す：
表２０
【０２１４】
【表２０】
【０２１５】
実施例１８．化合物（Ｉ）ジフマレートＮ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０，ｖ／ｖ）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへアセトン／水（６０／４０，ｖ／ｖ）を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を４℃で蒸発させた。得られるＮ型のＸＲＰＤパターンを図２０に示す。Ｎ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表２１に示す：
表２１
【０２１６】
【表２１】
【０２１７】
実施例１９．化合物（Ｉ）ジフマレートＯ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０，ｖ／ｖ）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへエタノール／水（３０／７０，ｖ／ｖ）を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を４℃で蒸発させた。得られるＯ型のＸＲＰＤパターンを図２１に示す。Ｏ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表２２に示す：
表２２
【０２１８】
【表２２】
【０２１９】
実施例２０．化合物（Ｉ）ジフマレートＰ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０，ｖ／ｖ）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへ２−プロパノール／水（９０／１０，ｖ／ｖ）を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を４℃で蒸発させた。得られるＰ型のＸＲＰＤパターンを図２２に示す。Ｐ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表２３に示す：
表２３
【０２２０】
【表２３】
【０２２１】
実施例２１．化合物（Ｉ）ジフマレートＱ型の製造
可変温度ＸＲＰＤ分析の間にＢ型を１５０℃まで加熱したとき、Ｑ型を観測した。Ｑ型のＸＲＰＤパターンを図２３に示す。Ｑ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表２４に示す：
表２４
【０２２２】
【表２４】
【０２２３】
実施例２２．化合物（Ｉ）ジフマレートの錠剤製剤
以下に示す粉末化成分を混合機へ入れて混合して、化合物（Ｉ）ジフマレートの均一な分布をもたらした。結合剤溶液を調製して、この散剤へ加えて、好適な湿った塊が形成されるまで、さらに混合した。この湿った塊を篩いに通過させて、得られる顆粒を好適な水分含量（例えば、２重量％未満）まで乾燥させた。この乾燥済みの顆粒を適正サイズの篩いに通過させて、ステアリン酸マグネシウムと混和した後で、慣用の打錠装置を使用して、錠剤コアへ圧縮した。次いで、慣用の穿孔ドラムコーターを使用して、この圧縮コアをフィルムコーティング成分の水性懸濁液でコートした。
【０２２４】
上記の記載のように製造した、２．５、１０、４０、及び１００ｍｇの化合物（Ｉ）に等しい化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型を含有するフィルムコート錠剤を表２５に例示する。
【０２２５】
表２５
【０２２６】
【表２５】
【０２２７】
好適な製造法を以下に概説する：
【０２２８】
【化４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン（以下、「化合物（Ｉ）」）の塩、より特別には、化合物（Ｉ）のジフマル酸塩に関する。この塩は、ｅｒｂＢ受容体シグナル伝達によって単独で、又は一部媒介される病態、特に癌のような増殖性疾患の治療又は予防に有用であることが期待されている。本発明はまた、該塩を含んでなる医薬組成物と、乳癌のような癌の治療又は予防に使用の医薬品の製造におけるその使用に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、及びｅｒｂＢ４が含まれる、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーは、腫瘍細胞の増殖及び生存を促進することに頻繁に関与していて、それ故に、受容体のｅｒｂＢファミリーは、例えば、乳癌（Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 、及び Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183 に概説されている）、腺癌（Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850）が含まれる小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、並びに他の肺癌（Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603）、膀胱癌（Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254）、食道癌（Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142）、結腸、直腸、又は胃癌のような胃腸系の癌（Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554）、前立腺癌（Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866）、白血病（Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174）、卵巣癌（Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420）、頭頚部癌（Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599）、又は膵臓癌（Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188）が含まれる数多くの上皮癌に関係している可能性がある（Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159 に概説されている)。
【０００３】
従って、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、ある癌腫の成長の選択的阻害剤として有用なはずであると認められてきた。いくつかのｅｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤で臨床利益が実証されて、いくつかのｅｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤について、癌の治療における使用が承認されている。例えば、進行性の非小細胞肺癌の治療用のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ゲフィチニブ及びエルロチニブと、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害活性を有して、転移性乳癌に使用のラパチニブである。現在、他のいくつかのＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤が開発中である。
【０００４】
化合物（Ｉ）は、国際特許出願公開公報番号：ＷＯ２００５／０２８４６９において、その実施例１として開示されて、以下の構造である：
【０００５】
【化１】
【０００６】
化合物（Ｉ）は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であり、特に、化合物（Ｉ）は、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの強力な阻害剤である。
ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２ホモ二量体を介したシグナル伝達に加えて、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、及びｅｒｂＢ３ヘテロ二量体によって媒介される細胞シグナル伝達も重要な発癌シグナル伝達経路であり得ることを示唆する前臨床及び臨床の証拠がますます増えている（Sergina et al., Nature, 2007, 445, 437; Ritter et al., Clin Cancer Res. 2007, 13, 4909; Johnston et al., JCO, 2008, 26, 1066）。ｅｒｂＢ３は、固有のチロシンキナーゼ活性を有さないので、ｅｒｂＢ３受容体の活性化は、他のキナーゼ活性受容体（特に、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２が含まれる）とのヘテロ二量体受容体複合体の形成を通してのみ達成される。ｅｒｂＢ３とともに形成されるＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２ヘテロ二量体は、これらの受容体が発現される腫瘍において腫瘍の成長を促進すると考えられている。
【０００７】
我々は、前臨床実験において、化合物（Ｉ）が、リガンド刺激されたＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ３及び／又はｅｒｂＢ２／ｅｒｂＢ３ヘテロ二量体化に続くｅｒｂＢ３のリン酸化の阻害によってｅｒｂＢ３媒介性シグナル伝達も阻害することを見出した。従って、化合物（Ｉ）は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤として主に作用するゲフィチニブ又はエルロチニブのような他のｅｒｂＢチロシンキナーゼ阻害剤と比較して、独自のｅｒｂＢチロシンキナーゼ阻害効果を示す。我々は、ゲフィチニブ及びエルロチニブのようなＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤と比較して、化合物（Ｉ）が改善された抗腫瘍効果を示すことを示唆する前臨床試験を行った。理論によって束縛されることを望まずに言えば、この改善された特性は、化合物（Ｉ）によるｅｒｂＢ３媒介性シグナル伝達の阻害より生じる可能性があると考えられる。
【０００８】
ＷＯ２００５／０２８４６９は、そこに開示される化合物が医薬的に許容される塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸のような無機酸又は有機酸と式Ｉの化合物の酸付加塩の形態で製造され得ることを示す。ＷＯ２００５／０２８４６９のどこにも、フマル酸との塩についての示唆がない。ＷＯ２００５／０２８４６９の実施例１では、化合物（Ｉ）が開示されて、遊離塩基として単離されている。ＷＯ２００５／０２８４６９には、化合物（Ｉ）のどの特定の塩も開示されていない。
【０００９】
我々は、化合物（Ｉ）が、図１のＸＲＰＤに示すように、やや非晶質性の結晶性であることを見出した。化合物（Ｉ）に関する示差走査熱量測定（図２Ａ）は、おそらくは溶媒（最も可能性があるのは水）損失による７６．２℃の開始点の広い吸熱に、１２６．２℃の開始点の融解吸熱が続くことを示す。化合物（Ｉ）に関する熱重量分析（図２Ｂ）は、２５℃と９５℃の間に１．２％の重量損失があることを示す。
【００１０】
動的水蒸気吸着（図３）は、８０％の相対湿度でほぼ１．９％（ｗ／ｗ）の水分取込みを示し、従って、化合物（Ｉ）は、適度に吸湿性である。
我々は、化合物（Ｉ）が相対的に低い固有溶解速度を（特に、ｐＨ６．０未満で）有して、高い細胞浸透性を有することを見出した。この低溶解性と高浸透性は、化合物（Ｉ）がＢＣＳ分類のクラスＩＩであることを示唆する。故に、この化合物の溶解特性は、薬物吸収と患者間変動性を、特により高い用量で制御するのに重要であり得る。これらの知見は、化合物（Ｉ）が一部非晶質で吸湿性であるという事実と相俟って、改善された特性のある化合物（Ｉ）の代わりの形態を見出すことの必要性をもたらしている。
【００１１】
驚くべきことに、我々は、化合物（Ｉ）のジフマル酸塩が化合物（Ｉ）と比較して好ましい特性を有することを見出した。化合物（Ｉ）ジフマレートは、高い水溶性と良好な固有溶解速度を示す、好ましい溶解プロフィールを有する。さらに、化合物（Ｉ）ジフマレートは、好ましい固体状態特性、例えば、高い結晶性、低い吸湿性、及び／又は高い融点のような好ましい熱的性質を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の第一の側面により、化合物（Ｉ）ジフマレートを提供する。
好適には、化合物（Ｉ）ジフマレートは、結晶性である。故に、本発明のさらなる側面により、結晶性の化合物（Ｉ）ジフマレートを提供する。
【００１３】
化合物（Ｉ）ジフマレートは、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在する場合がある。本発明には、化合物（Ｉ）ジフマレートのすべてのそのような溶媒和型及び非溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００１４】
我々は、化合物（Ｉ）ジフマレートの特別な結晶形、以下「Ａ型」が、図４に実質的に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを提供することで特徴付けられることを見出した。Ａ型の最も顕著なピークを表１に示す。
【００１５】
表１
Ａ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピーク
【００１６】
【表１】
【００１７】
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２６．４°にある粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２６．４°、１４．９°、又は７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型薬剤を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる側面により、特異ピークが約２θ＝２６．４°、１４．９°、及び７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２６．４°、２４．０°、１４．９°、１２．４°、又は７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる側面により、特異ピークが約２θ＝２６．４°、２４．０°、１４．９°、１２．４°、及び７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型を提供する。
本発明のさらなる側面により、少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２６．４°、２４．０°、２３．０°、２１．２°、１７．３°、１５．４°、１４．９°、１３．０°、１２．４°、又は７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる側面により、特異ピークが約２θ＝２６．４°、２４．０°、２３．０°、２１．２°、１７．３°、１５．４°、１４．９°、１３．０°、１２．４°、及び７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型を提供する。
【００２１】
本発明の別の側面により、図４に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有するＡ型を提供する。
好適には、Ａ型は、化合物（Ｉ）ジフマレートの他の形態を実質的に含まない。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートの少なくとも８０％がＡ型の形態であり、化合物（Ｉ）ジフマレートの特に少なくとも９０％、より特別には少なくとも９５％、そしてなおより特別には少なくとも９９％がＡ型の形態である。特別な態様では、化合物（Ｉ）ジフマレートの少なくとも９８％がＡ型の形態である。本明細書において、例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートの８０％がＡ型の形態であるという言及は、化合物（Ｉ）ジフマレートの重量％を意味する。
【００２２】
Ａ型のＤＳＣサーモグラムを以下の図５に示す。Ａ型は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２０ｅ装置を「実施例」に記載のように使用する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析によって決定されるように、開始温度が約２１０．４℃である鋭い融解吸熱を示す。従って、Ａ型は、約２１０℃の融点を有する。
【００２３】
我々は、化合物（Ｉ）ジフマレートが他の結晶形、例えば、本明細書の「実施例」に記載されるＢ〜Ｑ型で存在し得ることを見出した。本発明のさらなる側面により、本明細書に記載されるＢ型〜Ｑ型のいずれからも選択される結晶性の化合物（Ｉ）ジフマレートを提供する。好適には、記載される結晶性の化合物（Ｉ）ジフマレート形態のそれぞれは、化合物（Ｉ）ジフマレートの他の形態を実質的に含まない。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートの少なくとも８０％は望ましい形態であり、化合物（Ｉ）ジフマレートの特に少なくとも９０％、より特別には少なくとも９５％、そしてなおより特別には少なくとも９９％は、ジフマレートの望ましい結晶形である。
【００２４】
本明細書に記載される化合物（Ｉ）ジフマレートの結晶形は、結晶性である。好適には、粉末Ｘ線回折データによって決定されるような結晶性の度合いは、例えば、約８０％より大きいように、約６０％より大きく、特に約９０％より大きく、そしてより特別には約９５％より大きい。本発明の態様において、粉末Ｘ線回折データによって決定されるような結晶性の度合いは、約９８％より大きく、ここで結晶性（％）は、結晶性である全試料重量の重量％を意味する。
【００２５】
化合物（Ｉ）の結晶形についての粉末Ｘ線回折ピークを明確にする先述のパラグラフにおいて、「約〜で」という用語は、「・・・約２θ＝・・・」という表現において使用されて、ピークの正確な位置（即ち、引用される２θ角度値）を絶対値であるとして解釈してはならないことを示す。なぜなら、当業者により理解されるように、ピークの正確な位置は、測定機器ごとに、試料ごとに、又は利用する測定条件におけるわずかな変動の結果として、わずかに変動し得るからである。先述のパラグラフでは、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型が図４に示す粉末Ｘ線回折パターンと「実質的に」同じ粉末Ｘ線回折パターンを提供して、表１に示される実質的に最も顕著なピーク（２θ角度値）を有することも述べられている。この文脈において、「実質的に」という用語の使用も、粉末Ｘ線回折パターンの２θ角度値が測定機器ごとに、試料ごとに、又は利用する測定条件におけるわずかな変動の結果として、わずかに変動し得るので、種々の図面に示されるか又は種々の表に引用されるピーク位置も絶対値として解釈してはならないことを示すことを企図すると理解されたい。
【００２６】
この点に関して、当該技術分野では、測定条件（使用する装置又は機械のような）に依存して１以上の測定誤差を有する粉末Ｘ線回折パターンが得られる場合があることが知られている。特に、粉末Ｘ線回折パターンの強度は、測定条件及び試料調製に依存して上下し得ることが一般に知られている。例えば、粉末Ｘ線回折の技術分野の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンより大きい粒径と非ユニタリーアスペクト比によって影響を受ける可能性があり、それが試料の分析に影響を及ぼす場合があることを理解されよう。当業者はまた、試料が回折計に置かれる正確な高さと回折計の零点校正によって反射の位置が影響を受ける可能性があることを理解されよう。試料の表面平面性もわずかに影響を及ぼす場合がある。従って、当業者は、本明細書に提示する回折パターンデータを絶対的なものとして解釈してはならないことを理解されよう（さらなる情報については、Jenkins, R & Snyder, R.L.「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry（粉末Ｘ線回折法入門）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1996）を参照のこと）。故に、本明細書に記載される化合物（Ｉ）ジフマレートの結晶形は、図４に示される粉末Ｘ線回折パターンと同一の粉末Ｘ線回折パターンを提供する結晶に限定されず、図４に示されるものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを提供するどの結晶も本発明の範囲内にあると理解されよう。粉末Ｘ線回折の技術分野の当業者は、粉末Ｘ線回折パターンの実質的な同一性を判定することができる。
【００２７】
一般に、粉末Ｘ線回折図における回折角度の測定誤差は、約２θ＝０．５°以下であり、図１及び４の粉末Ｘ線回折パターンについて考慮するとき、そして上記の本文と表１に参照されるピーク位置を解釈するときには、そのような測定誤差の度合いを考慮に容れるべきである。
【００２８】
本明細書に記載される融点及びＤＳＣのデータは、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２０ｅ装置（この使用については、以下により詳しく記載する）を使用して決定した。当業者は、ＤＳＣによって測定される融点のわずかな変動が試料純度、試料調製、及び測定条件（例、加熱速度）の変動の結果として生じる場合があることを理解されよう。他の種類の機器によるか又は下記の記載とは異なる条件を使用することによって、代わりの融点の読取値が得られる場合があることが理解されよう。従って、本明細書に引用される融点及び吸熱の数字は、絶対値としてみなしてはならず、ＤＳＣデータについて解釈するときには、そのような測定誤差を考慮に容れるべきである。典型的には、融点は、±０．５℃以下を変動する場合がある。
【００２９】
本発明によるＡ型のような、化合物（Ｉ）ジフマレートの結晶形はまた、他の好適な分析技術、例えば、ＮＩＲ分光法又は固体状態の核磁気共鳴分光法を使用して、他の物理形態より特徴付ける、及び／又は識別することができる。
【００３０】
本発明の化合物（Ｉ）ジフマレートの化学構造は、定型的な方法、例えば、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析によって確定することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、化合物（Ｉ）遊離型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図２】図２Ａは、化合物（Ｉ）遊離型に関する示差走査熱量測定トレースを示す。ｘ軸は温度及び時間を示して、ｙ軸は電力をｍＷで示す。図上の説明は、吸熱の開始温度と曲線の積分値（ｍＪ）を示す。図２Ｂは、化合物（Ｉ）遊離型の熱重量分析トレースである。ｘ軸は温度及び時間を示して、ｙ軸は重量をｍｇで示す。このグラフ中の説明は、約３０℃と８０℃の間でのイベントの試料からの重量損失（％）と絶対的な重量損失を示す。
【図３】図３は、化合物（Ｉ）遊離型の動的水蒸気吸着の等温線プロットを示す。ｘ軸は相対湿度（％）を示して、ｙ軸は試料重量の変化（％）を示す。「ソープ（sorp）」は吸着サイクルを意味して、「デソープ（desorp）」は、脱着サイクルを意味する。
【図４】図４は、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図５】図５は、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型に関する示差走査熱量測定トレースを示す。ｘ軸は温度及び時間を示して、ｙ軸は電力をｍＷで示す。図上の説明は、融解吸熱の開始温度と曲線の積分値（ｍＪ）を示す。
【図６】図６は、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の熱重量分析トレースを示す。ｘ軸は温度及び時間を示して、ｙ軸は重量をｍｇで示す。このグラフ中の説明は、約３０℃と８０℃の間での試料からの重量損失（％）と絶対的な重量損失を示す。
【図７】図７は、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の動的水蒸気吸着の等温線プロットを示す。ｘ軸は相対湿度（％）を示して、ｙ軸は試料重量の変化（％）を示す。「ソープ（sorp）」は吸着サイクルを意味して、「デソープ（desorp）」は、脱着サイクルを意味する。
【図８】図８は、化合物（Ｉ）ジフマレートＢ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図９】図９は、化合物（Ｉ）ジフマレートＣ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１０】図１０は、化合物（Ｉ）ジフマレートＤ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１１】図１１は、化合物（Ｉ）ジフマレートＥ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１２】図１２は、化合物（Ｉ）ジフマレートＦ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１３】図１３は、化合物（Ｉ）ジフマレートＧ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１４】図１４は、化合物（Ｉ）ジフマレートＨ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１５】図１５は、化合物（Ｉ）ジフマレートＩ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１６】図１６は、化合物（Ｉ）ジフマレートＪ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１７】図１７は、化合物（Ｉ）ジフマレートＫ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１８】図１８は、化合物（Ｉ）ジフマレートＬ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図１９】図１９は、化合物（Ｉ）ジフマレートＭ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図２０】図２０は、化合物（Ｉ）ジフマレートＮ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図２１】図２１は、化合物（Ｉ）ジフマレートＯ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図２２】図２２は、化合物（Ｉ）ジフマレートＰ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【図２３】図２３は、化合物（Ｉ）ジフマレートＱ型の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示して、ｙ軸はカウント数を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
化合物（Ｉ）の合成
化合物（Ｉ）は、ＷＯ２００５／０２８４６９に記載されるか又は本明細書の「実施例」に例解されるような方法を使用して合成し得る。
【００３３】
ＷＯ２００５／０２８４６９は、その実施例１として、化合物（Ｉ）の製造を以下のように開示する：
アセトニトリル（５ｍｌ）中の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン（１２０ｍｇ，０．３ミリモル）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ，０．１ミリモル）、及び炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ミリモル）の混合物へ２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（３２ｍｇ，０．３ミリモル）を加えた。この混合物を還流で１時間加熱した。溶媒の真空での蒸発後、残渣をジクロロメタンに取った。この有機溶液を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の真空での蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中１％〜２％ ７Ｎメタノール性アンモニア）によって精製して、化合物（Ｉ）を得た。
【００３４】
我々は、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドの４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリンとの直接の反応により、ヨウ化カリウムの使用が回避されることを見出した。さらに、化合物（Ｉ）の特定の溶媒からの結晶化は、化合物（Ｉ）を高い純度で提供する。故に、この新しい方法は、化合物（Ｉ）の大量製造に適していると期待される。
【００３５】
従って、本発明のさらなる側面として、化合物（Ｉ）を製造するための方法を提供し、該方法は：
（ｉ）好適な塩基の存在下に２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドを４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン二塩酸塩と反応させる工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）からの反応混合物へエタノール、水、及びメタノールより選択される溶媒、又はこれらの混合物を加えて、化合物（Ｉ）の結晶化をもたらす工程；及び
（ｉｉｉ）化合物（Ｉ）を単離する工程を含んでなる。
【００３６】
工程（ｉ）の反応は、簡便には、ＷＯ２００５／０２８４６９の３０頁にある方法（ｃ）に記載されるような好適な不活性溶媒において行なう。例えば、この反応は、アセトニトリルを溶媒として使用して行ってよい。この反応は、好適な塩基、例えば、トリエチルアミンのような、ＷＯ２００５／０２８４６９の３０頁にある方法（ｃ）に記載される塩基の１つの存在下に行う。好適には、この反応は、上昇温度で、例えば約７５℃で行う。
【００３７】
１つの態様では、この方法の工程（ｉｉ）において、溶媒は水である。好適には、この態様において、工程（ｉ）をアセトニトリル中で行うとき、水：アセトニトリルの容量比は、ほぼ１：３である。
【００３８】
本発明の別の態様では、この方法の工程（ｉｉ）において、溶媒はエタノールである。好適には、この態様において、工程（ｉ）をアセトニトリル中で行うとき、エタノール：アセトニトリルの容量比は、ほぼ３．５：７である。
【００３９】
本発明のさらなる態様では、この方法の工程（ｉｉ）において、溶媒はエタノール及び水の混合物である。好適には、この態様において、エタノール対水の容量比は、約２０：１〜約３０：１、例えば、約２１．９：１〜２５：１である。工程（ｉ）をアセトニトリル中で行うとき、好適には、ほぼ３．５容量のエタノールと０．１５容量の水を７容量のアセトニトリルへ加えて、結晶化をもたらす。
【００４０】
理解されるように、例えば、水：アセトニトリルの容量比が１：３であるという言及は、この方法の工程（ｉ）の完了に続いて、反応容器に存在する３容量のアセトニトリルへ１容量の水を加えることを意味する。
【００４１】
１つの態様では、この方法の工程（ｉｉ）において、工程（ｉ）からの反応混合物を約７０℃へ冷やして、エタノールを加える。次いで、反応混合物を約４５℃へ冷やして、水を加えて、化合物（Ｉ）の結晶化をもたらす。求められるならば、反応混合物に化合物（Ｉ）を種入れして、結晶化を始めることを助長してよい。次いで、反応混合物を約２０℃へ冷やして、結晶化を完了させる。
【００４２】
工程（ｉｉｉ）における化合物（Ｉ）の単離は、慣用の方法、例えば、化合物（Ｉ）の濾過及び乾燥を使用して行ってよい。
出発材料として使用する４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン二塩酸塩は、本明細書の「実施例」に記載されるように製造してよい。例えば、６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリンへ塩酸を加えることによって。簡便には、この反応は、好適な溶媒、例えば、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｎ−プロパノール、メタノール、１−ブタノール、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロパノール、又は工業用変性アルコール中で行う。特別な溶媒は、エタノール、又はより特別には、工業用変性アルコールである。
【００４３】
６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリンは、ＷＯ２００５／０２８４６９の実施例１に記載の方法を使用して、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンを（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって製造してよく、ここでこの反応は、ＤＭＡを溶媒として使用して、フッ化セシウムの存在下に８５℃の温度で行う。
【００４４】
この反応は、炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下に、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）の存在下に行ってもよい。この反応は、好適には、本明細書の「実施例」に記載されるような上昇温度で実施する。
【００４５】
しかしながら、我々は、この反応をある溶媒の存在下に行うことによって、生成物が良好な形態で得られることを見出した。さらに、これらの溶媒のいくつかは、生成物の大量製造に適していることが期待される。
【００４６】
従って、本発明のさらなる側面として、６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリンの製造の方法を提供し、該方法は：
（ｉ）好適な塩基の存在下に４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンを（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させる工程（ここでこの反応は、Ｎ−メチルピロリドン、又はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、及び工業用変性アルコールより選択されるアルコールより選択される溶媒中で行う）；及び
（ｉｉ）６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリンを結晶化させる工程を含んでなる。
【００４７】
この方法の工程（ｉ）は、例えば、炭酸カリウムのような、ＷＯ２００５／０２８４６９に記載される好適な塩基の存在下に行う。この反応は、好適には、上昇温度で、簡便には還流温度で行なう。
【００４８】
求められるならば、処理を支援するために、例えば、反応混合物の可動性を高めるために、工程（ｉ）に使用する溶媒へ水を加えることができる。１つの態様では、この反応の工程（ｉ）を、水の存在下であっても無くても、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、及び工業用変性アルコールより選択されるアルコール中で行う。さらなる態様において、この反応の工程（ｉ）は、エタノール及び水の混合物中で行う。エタノール及び水の混合物を使用するとき、工程（ｉ）におけるエタノール対水の容量比は、決定的でなく、例えば、エタノール対水の容量比は、約１０：２までであってよく、約１０：１のような容量比が適している。
【００４９】
この方法の工程（ｉｉ）における結晶化は、簡便には、工程（ｉ）からの反応混合物を冷やして（例えば、約７０℃へ冷やす）、その混合物へ水を加えて結晶化をもたらすことによって行う。次いで、生成物は、「実施例」に記載されるような慣用法によって単離してよい。
【００５０】
化合物（Ｉ）はまた、反応スキーム１に例解される方法に従って製造してよい：
【００５１】
【化２】
【００５２】
反応スキーム１に関する註：
工程（ｉ）：Ｌｇ１は、好適な脱離基、例えば、ハロゲノ、アルカンスルホニルオキシ、又はアリールスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である（好適には、メタンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基であり、例えば、Ｌｇ１は、メタンスルホニルオキシである）。
【００５３】
Ｐｇ１は、好適なアミン保護基である。そのような基は、例えば、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」Theodora Green 著（出版社：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ）のような、この主題に関する多くの一般的なテクストの１つに記載されるように、よく知られている。アミノ保護基の例には、アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えば、ベンゾイルが含まれる。Ｐｇ１の特別な例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００５４】
この反応は、好適には、塩基、例えば、炭酸カリウムのような炭酸塩の存在下に行う。この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒、例えば、イソプロパノールのようなアルコールの存在下に行う。この反応は、好適には、上昇温度で、簡便には、溶媒の還流温度で行なう。
【００５５】
工程（ｉｉ）：保護基Ｐｇ１は、慣用法を使用して除去する。例えば、Ｐｇ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるとき、それは、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理によって外すことができる。
【００５６】
工程（ｉｉｉ）：Ｌｇ２は、好適な脱離基、例えば、クロロのようなハロゲノである。この反応は、好適には、炭酸塩、有機アミン、又はアルコキシドのような好適な塩基の存在下に行う。好適な塩基には、炭酸カリウム又はトリエタノールアミンが含まれる。この反応は、簡便には、アセトニトリルのような不活性溶媒、又はエタノールのようなアルコールの存在下に行う。この反応は、好適には、上昇温度で、簡便には、溶媒の還流温度で実施する。
【００５７】
工程（ｉｖ）：ニトロ化は、芳香族環のニトロ化についてよく知られている方法を使用して、例えば、このような反応についてよく知られている条件を使用して、そして「実施例」に例解されるように、２−［４−（５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（４）を硫酸の存在下に硝酸で処理することによって実施することができる。
【００５８】
工程（ｖ）：ニトロ基をアミンへ還元するのに適した還元反応はよく知られていて、例えば、亜ジチオン酸ナトリウムのような好適な還元剤の存在下での還元による。この反応は、好適には、水性溶媒、例えば水性メタノールの存在下に行う。この反応は、簡便には、上昇温度、例えば、４０〜６０℃で実施する。あるいは、水素化によって、例えば、パラジウム担持カーボン触媒（例えば、１０％パラジウム担持カーボン触媒）のような好適な触媒を使用する接触水素化によって、還元を実施してよい。水素化は、簡便には、メタノールのような好適な溶媒中で行う。
【００５９】
工程（ｖｉ）：２−［４−（４−アミノ−５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（６）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させる。この反応は、簡便には、エーテル、例えば、２−メチルテトラヒドロフラン、又はトルエンのような芳香族炭化水素といった好適な溶媒の存在下に行う。この反応は、好適には、上昇温度で、例えば、約７０〜１０５℃、好適には約７６℃で実施する。
【００６０】
工程（ｖｉｉ）
この反応は、好適には、酢酸、プロパン酸、コハク酸、フマル酸、及びクエン酸より選択される１以上の酸のような、好適な酸の存在下に行う。１つの態様において、この酸は、酢酸である。この反応は、好適には、不活性溶媒、例えば、メトキシベンゼンのような芳香族炭化水素溶媒の存在下に行う。この反応は、好適には、上昇温度、例えば、約９０〜約１２０℃で、好適には約９０℃で行う。
【００６１】
反応スキーム１に記載される方法は、本発明のさらなる側面を形成する。従って、２−［４−（５−シアノ−４−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（７）を３−クロロ−２−フルオロアニリンと好適な酸の存在下に反応させる工程を含んでなる、化合物（Ｉ）を製造するための方法を提供する。
【００６２】
好適な反応条件は、反応スキーム１の工程（ｖｉｉ）に関連して上記に記載した通りである。
反応スキーム１に示すある種の中間体は新規であり、本発明のさらなる側面を形成する。従って、本発明の別の側面は、反応スキーム１の化合物２、３、４、５、６、及び７のいずれよりも選択される化合物、又はその塩を提供し；ここでＰｇ１は、上記に定義される通りである（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）。反応スキーム１の化合物（７）のような中間体のいくつかは、幾何異性中心（Ｅ及びＺ−異性体）を有する場合がある。本発明には、そのようなすべての幾何異性体とその混合物が含まれると理解されたい。
【００６３】
化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の合成
本発明のさらなる側面により、化合物（Ｉ）ジフマレート（Ａ型）の製造の方法を提供し、該方法は：
（ｉ）化合物（Ｉ）を十分量のフマル酸と反応させて、ジフマル酸塩を生成する工程；
（ｉｉ）Ａ型を結晶化させる工程；及び
（ｉｉｉ）Ａ型を単離する工程を含んでなる。
【００６４】
工程（ｉ）に関する註
簡便には、このフマル酸との反応は、例えば、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、及びジアセトンアルコールより選択される好適な溶媒中で行う。この反応は、好適な溶媒の混合物、例えば、メチルエチルケトン及びジメチルホルムアミド；メチルエチルケトン及びテトラヒドロフラン；メチルエチルケトン及びメタノール；メチルエチルケトン及びイソプロパノール；エタノール及びジメチルスルホキシド；エタノール及びテトラヒドロフラン；エタノール及びイソプロパノール；１−ブタノール及びジメチルホルムアミド；１−ブタノール及びジメチルスルホキシド；１−ブタノール及びテトラヒドロフラン；１−ブタノール及びメタノール；１−ブタノール及びイソプロパノール；酢酸エチル及びジメチルホルムアミド；酢酸エチル及びメタノール；酢酸エチル及びイソプロパノール；並びに、メタノール及びイソプロパノールより選択される混合物中で行ってもよい。
【００６５】
１つの態様では、工程（ｉ）の反応を水中で行う。
１つの態様では、工程（ｉ）の反応をメチルエチルケトンとジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール、及びイソプロパノールより選択される溶媒を含んでなる溶媒の混合物中で行う。
【００６６】
別の態様では、工程（ｉ）の反応をエタノールとジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、及びイソプロパノールより選択される溶媒を含んでなる溶媒の混合物中で行う。
別の態様では、工程（ｉ）の反応を１−ブタノールとジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メタノール、及びイソプロパノールより選択される溶媒を含んでなる溶媒の混合物中で行う。
【００６７】
別の態様では、工程（ｉ）の反応を酢酸エチルとジメチルホルムアミド、メタノール、及びイソプロパノールより選択される溶媒を含んでなる溶媒の混合物中で行う。
別の態様では、工程（ｉ）の反応を酢酸エチルとイソプロパノールを含んでなる溶媒の混合物中で行う。
【００６８】
別の態様では、工程（ｉ）の反応をメタノールとイソプロパノールを含んでなる溶媒の混合物中で行う。
工程（ｉ）の反応をメタノールとイソプロパノールを含んでなる溶媒の混合物中で行う態様において、イソプロパノール対メタノールの容量比は、好適には、約３．４：１〜約１．０：１、例えば、約１．５：１〜約１．０：１の範囲にある。この反応は、好適には、上昇温度で、例えば、６０℃を超える温度、好適には、６５℃〜溶媒の還流温度で行う。簡便には、化合物（Ｉ）をイソプロパノールに溶かすか又は分散させて、この混合物をフマル酸のメタノール溶液又は分散液と反応させる。
【００６９】
工程（ｉ）の反応を酢酸エチルとイソプロパノールを含んでなる溶媒の混合物中で行う態様において、酢酸エチル対イソプロパノールの容量比は、好適には、約５．１：１〜１．９：１、例えば、約２．１：１のように、約３．９：１〜１．９：１の範囲にある。この反応は、好適には、約２０〜約７３℃の温度で、例えば、約４０℃で行う。簡便には、化合物（Ｉ）を酢酸エチルに溶かすか又は分散させて、この混合物をフマル酸のイソプロパノール溶液又は分散液と反応させる。あるいは、化合物（Ｉ）を酢酸エチル及びイソプロパノールの混合物に予め溶かしてよい。求められるならば、イソプロパノールは、化合物（Ｉ）の溶解の後で、蒸留のような慣用法を使用して除去してよい。
【００７０】
メタノール又はイソプロピルアルコールのようなアルコール中のフマル酸の溶液又は分散液を調製するとき、この混合物を加熱してフマル酸の溶解をもたらすことが必要となり得る。しかしながら、この混合物を上昇温度で延長された時間帯の間過度に加熱及び／又は保持することは、エステル形成を最少化するために回避すべきである。
【００７１】
一般に、この方法の工程（ｉ）では、化合物（Ｉ）を少なくとも２モル当量のフマル酸、例えば、約２〜約３、特別には約２〜約２．７モル当量のフマル酸と反応させる。しかしながら、ある溶媒系では、より少量のフマル酸を使用することができる。例えば、この反応を酢酸エチル及びイソプロパノールの混合物中で行うとき、我々は、化合物（Ｉ）ジフマレートを製造することが可能であるのは、フマル酸の化合物（Ｉ）に対するモル比が１．７２５以上であるときであることを見出した。
【００７２】
工程（ｉｉ）に関する註
Ａ型の結晶化は、化合物の溶液からの結晶化について知られている方法を使用して実施してよい。例えば、塩を含有する溶液の過飽和を引き起こすことによって。過飽和は、例えば、溶液を冷やすこと、溶液より溶媒を蒸発させること、又は好適な反溶媒の溶液への添加によって達成してよい。
【００７３】
１つの態様では、溶液を冷やすことによって結晶化をもたらす。例えば、工程（ｉ）の反応をメタノール及びイソプロピルアルコールの混合物中で行うとき、反応混合物は、約９０分の時間帯にわたって約３０℃へ冷やして、３０℃に約３０分間保つ。次いで、反応混合物を約２時間の時間帯にわたって約０℃の温度へさらに冷やしてよく、結晶化の完了を可能にするのに十分な時間、例えば、約１時間の間その温度に保つ。
【００７４】
あるいは、工程（ｉ）の反応を酢酸エチル及びイソプロピルアルコールの混合物中で行うとき、反応混合物は、約２０℃へ（例えば、約１時間の時間帯にわたって約４０℃から約２０℃へ）冷やす。次いで、反応混合物を、結晶化をもたらすのに十分な時間の間２０℃に保つ。好適には、反応混合物を約２０℃に少なくとも１０時間、例えば、約１３．５時間保つ。
【００７５】
別の態様では、工程（ｉ）の反応をメタノール及びイソプロピルアルコールの混合物中で行うとき、ある割合の溶媒を除去して、残る反応混合物の過飽和を引き起こすことによって、結晶化をもたらしてよい。溶媒は、蒸発又は蒸留によって除去してよい。好適には、約５５〜６５重量％、例えば約６２％の溶媒を除去する。求められるならば、この混合物へさらなるイソプロパノールを加えて、ほぼ同じ重量の溶媒の蒸留を続けてよい。例えば、第一の蒸留に続いて、この混合物へほぼ５０〜６０％の追加イソプロパノールを加えてよい（ここで％は、反応容器に残る溶媒の重量％である）。イソプロパノールの追加に続いて、同様の重量の溶媒を蒸留によって除去する。さらなるイソプロパノールを加えて、この混合物を約８時間の時間帯にわたって約０℃へ冷やすことによって結晶化を完了させることができる。
【００７６】
一般に、Ａ型は、この方法の工程（ｉｉ）において自己結晶化するが、当業者により理解されるように、Ａ型での種入れを使用して、結晶化を促進してよい。求められるならば、種結晶は、上記に記載されて化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の製造について「実施例」に例解される方法を使用して製造することができよう。
【００７７】
工程（ｉｉｉ）に関する註
この方法の工程（ｉｉｉ）では、結晶性の材料を溶液から単離するのに当該技術分野で知られたどの好適な方法も使用してよい。好適には、濾過によってＡ型を採取する。Ａ型の単離に続き、この塩を好適な溶媒、例えば、冷イソプロパノールで洗浄してよい。単離に続いて、慣用法、例えば、真空乾燥を使用して、Ａ型を乾燥させてよい。
【００７８】
従って、本発明の１つの態様において、化合物（Ｉ）ジフマレート（Ａ型）の製造の方法を提供し、該方法は：
（ｉ）化合物（Ｉ）のイソプロパノール溶液又は懸濁液をメタノール中の少なくとも２モル当量のフマル酸と反応させる工程（ここで、イソプロパノール対メタノールの容量比は、３．４：１〜約１．０：１、例えば、約１．５：１〜約１．０：１であり、そしてここでこの反応は、少なくとも６０℃の温度で行う）；
（ｉｉ）Ａ型を結晶化させる工程；及び
（ｉｉｉ）Ａ型を単離する工程を含んでなる。
【００７９】
Ａ型の結晶化及び単離に適した条件は、上記に定義される通りである。
従って、本発明の別の態様において、化合物（Ｉ）ジフマレート（Ａ型）の製造の方法を提供し、該方法は：
（ｉ）化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶液又は懸濁液をイソプロパノール中の少なくとも１．７２５モル当量のフマル酸（好適には、少なくとも２モル当量のフマル酸）と反応させる工程（ここで、酢酸エチル対イソプロパノールの容量比は、好適には、約５：１〜１：１、例えば、約２．１：１のように、約５．１：１〜１．９：１であり、ここでこの反応は、約２０〜約７３℃（例えば、約４０℃）の温度で行う；
（ｉｉ）工程（ｉ）からの反応混合物を約２０℃へ冷やして、その混合物をこの温度に保って、Ａ型の結晶化をもたらす工程；及び
（ｉｉｉ）化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型を単離する工程を含んでなる。
【００８０】
Ａ型の単離に適した条件は、上記に定義される通りである。
本発明の別の態様において、化合物（Ｉ）ジフマレート（Ａ型）の製造の方法を提供し、該方法は：
（ｉ）水中の化合物（Ｉ）を少なくとも２モル当量のフマル酸（例えば、約２．１モル当量のフマル酸のように、少なくとも２．０５モル当量のフマル酸）と反応させる工程（ここでこの反応は、約８５℃で行う）；
（ｉｉ）工程（ｉ）からの反応混合物を約６０℃へ冷やす工程；及び
（ｉｉｉ）化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型を単離する工程を含んでなる。
【００８１】
好適には、工程（ｉｉ）において、反応混合物は、約６０℃へゆっくりと、例えば、約１℃／分の冷却速度で冷やす。求められるならば、Ａ型の結晶化は、この混合物の冷却の間にＡ型の種結晶を加えることによって誘導することができる。好適には、反応混合物を約７７℃へ冷やしたときに、Ａ型の種結晶を加える。工程（ｉｉｉ）におけるＡ型の単離に適した条件は、上記に記載される通りである。
【００８２】
結晶性化合物（Ｉ）ジフマレートＢ〜Ｐ型は、例えば、本明細書の「実施例」に記載される方法によって製造することができる。
医薬組成物
本発明のさらなる側面により、化合物（Ｉ）ジフマレートを医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。化合物（Ｉ）ジフマレートは、本明細書に記載される形態のいずれ（例えば、Ａ型）でも組成物に使用してよい。
【００８３】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の溶液剤若しくは懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内への投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【００８４】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順によって入手してよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【００８５】
例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートは、好適には、以下の賦形剤を使用して、錠剤として製剤化される：
錠剤コア：
化合物（Ｉ）ジフマレート（例えば、Ａ型）；
乳糖；
微結晶性セルロース；
クロスポビドン；
ポリビドン（ＰＶＰ）；及び
ステアリン酸マグネシウム。
【００８６】
錠剤コアは、ＨＰＭＣベースのフィルムコーティング剤のようなフィルムコーティング剤でコートしてよく、該コーティング剤は、１以上の着色剤及び／又は光保護剤を含有してもよい。
【００８７】
錠剤は、慣用法を使用して、そして「実施例」に例解されるように製造してよい。求められるならば、化合物（Ｉ）ジフマレートは、化合物（Ｉ）ジフマレートの錠剤中での均一な粒径分布をもたらすために、錠剤への製剤化に先立って粉砕してよい。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートを粉砕して、約５μｍの平均粒径をもたらすことができる。好適な粉砕法がよく知られている。
【００８８】
１以上の賦形剤と組み合わせて、単一の剤形を産生する有効成分の量は、必然的に、治療される宿主と特別な投与経路に依存して変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの有効成分（より好適には、０．５〜２００ｍｇ、例えば、１〜３０ｍｇ）を概して含有して、全組成物の約５〜約９８重量パーセントまで変動し得る、適正で簡便な量の賦形剤と複合される。
【００８９】
化合物（Ｉ）ジフマレートの療法又は予防目的のための用量の大きさは、状態の本質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、及び投与の経路に従って、よく知られた医学の原理に従って、当然ながら変動するものである。
【００９０】
化合物（Ｉ）ジフマレートを療法又は予防の目的に使用するとき、それは、分割用量で求められるならば、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で１日用量が服用されるように概して投与される。一般に、非経口経路を利用するときには、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の用量が概して使用される。同様に、吸入による投与では、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の用量が使用される。しかしながら、経口投与が、特に錠剤の形態で、好ましい。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートは、温血動物へ１日１ｇより少ないが１ｍｇよりは多い単位用量で経口的に投与することができる。特に、化合物（Ｉ）ジフマレートは、温血動物へ１日につき２５０ｍｇ未満の単位用量で投与することができる。本発明の別の側面において、化合物（Ｉ）ジフマレートは、温血動物へ１日につき１６０ｍｇ未満の単位用量で投与することができる。本発明のさらなる側面において、化合物（Ｉ）ジフマレートは、温血動物へ１日につき５０ｍｇ未満の単位用量で投与することができる。化合物（Ｉ）ジフマレートの用量は、単一の１日用量として、又は全１日用量の多数の画分として投与してよい。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートの全１日用量は、同じであっても異なっていてもよい２つの用量として投与してよい。しかしながら、好適には、全１日用量の各画分はほぼ均しいものであろう。例を挙げると、化合物（Ｉ）ジフマレートは、１．５、３．７、１４．９、５９．６，又は１４９ｍｇの化合物（Ｉ）ジフマレート（１、２．５、１０、４０、又は１００ｍｇの化合物（Ｉ）遊離型に等しい）を含有する錠剤又はカプセル剤のような、１以上の経口剤形として投与してよい。さらなる態様では、４０、８０、１００、１６０、２００、又は２４０ｍｇの化合物（Ｉ）に等しい化合物（Ｉ）ジフマレートの用量を１日２回投与する。特別な態様では、１６０ｍｇの化合物（Ｉ）に等しい化合物（Ｉ）ジフマレートの用量を１日２回投与する。特別な態様では、２００ｍｇの化合物（Ｉ）に等しい化合物（Ｉ）ジフマレートの用量を１日２回投与する。別の特別な態様では、２４０ｍｇの化合物（Ｉ）に等しい化合物（Ｉ）ジフマレートの用量を１日２回投与する。
【００９１】
生物学的アッセイ
化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉ）ジフマレートの阻害活性は、ＷＯ２００５／０２８４６９に記載されるか又は本明細書の「実施例」に記載されるようなアッセイで測定することができる。
【００９２】
本発明の化合物は、そのｅｒｂＢファミリー受容体チロシンキナーゼ阻害活性、そして特に、混合したｅｒｂＢ２／ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ３／ＥＧＦプロフィールより生じると考えられる、抗癌特性のような抗増殖特性を保有する。
【００９３】
従って、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼによって単独に、又は一部媒介される疾患又は医学的状態の治療に有用であることが期待される。即ち、該化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害効果を産生するような治療を必要とする温血動物においてそれを産生するために使用することができる。このように、本発明の化合物は、ｅｒｂＢファミリーの１以上の受容体チロシンキナーゼの阻害を特徴とする、悪性細胞の治療の方法を提供する。特に、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害によって単独に、又は一部媒介される抗増殖及び／又は好アポトーシス及び／又は抗浸潤効果を産生するために使用してよい。特に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖及び生存を推進するシグナル伝達経路に関与するｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの１以上の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される。従って、本発明の化合物は、抗増殖効果をもたらすことによって、乾癬、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄、及び／又は癌の治療に、特にｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ感受性の癌の治療に有用であることが期待される。このような良性又は悪性の腫瘍は、どの組織にも影響を及ぼす場合があり、白血病、多発性骨髄腫、又はリンパ腫のような非固形腫瘍とさらに固形腫瘍、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び外陰部の癌が含まれる。
【００９４】
癌について言及される場合、特にそれは、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング腫瘍、神経芽腫、カポシ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、脳腫瘍、腎臓癌、リンパ腫、及び白血病を意味する。１つの態様において、それは、乳癌、例えば、ホルモン受容体陽性乳癌を意味する。別の態様において、癌は、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結直腸癌、卵巣癌、及び／又は乳癌を意味する。別の態様において、癌は、ＳＣＬＣを意味する。別の態様において、癌は、胃癌を意味する。加えて、それは、ＮＳＣＬＣを意味する。加えて、それは、結直腸癌を意味する。加えて、それは、卵巣癌を意味する。加えて、より特別には、それは、乳癌を意味する。加えて、より特別にはそれは、ホルモン受容体陽性乳癌、具体的には、閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性乳癌を意味する。１つの態様において、それは、初期の非転移性ホルモン受容体陽性乳癌、例えば、閉経後の女性における初期の非転移性ホルモン受容体陽性乳癌を意味する。なおさらにそれは、初期の非転移性エストロゲン及び／又はプロゲステロン受容体陽性乳癌、具体的には、閉経後の女性における初期の非転移性エストロゲン及び／又はプロゲステロン受容体陽性乳癌を意味する。加えて、より特別には、それは、転移性ホルモン受容体陽性乳癌、具体的には、閉経後の女性における転移性ホルモン受容体陽性乳癌を意味する。なおさらにそれは、転移性エストロゲン及び／又はプロゲステロン受容体陽性乳癌、具体的には、閉経後の女性における転移性エストロゲン及び／又はプロゲステロン受容体陽性乳癌を意味する。さらに、それは、膀胱癌、食道癌、胃癌、メラノーマ、頚部癌、及び／又は腎臓癌を意味する。加えて、それは、子宮内膜、肝臓、胃、甲状腺、直腸、及び／又は脳の癌を意味する。本発明の別の態様において、特に癌は、非転移性状態にある。本発明の別の態様において、特に癌は、転移性状態にある。本発明のさらなる態様において、特に癌は、転移性状態にあり、そしてより特別には、癌は、皮膚転移を産生する。本発明のさらなる態様において、特に癌は、転移性状態にあり、そしてより特別には、癌は、リンパ転移を産生する。本発明のさらなる態様において、特に癌は、転移性状態にあり、そしてより特別には、癌は、脳転移を産生する。
【００９５】
癌の治療について言及される場合、特にこれは、ｅｒｂＢファミリーの受容体、例えば、ＥＦＧＲ、ｅｒｂＢ２、及び／又はｅｒｂＢ３受容体の１以上を発現している癌性腫瘍の治療のことである。本発明による化合物（Ｉ）ジフマレートの抗癌効果は、抗腫瘍効果、応答の程度（例えば、腫瘍体積の低下、又は腫瘍負荷の低下）、応答率、臨床利益率（完全応答、部分応答、及び疾患安定の合計）、疾患進行への時間、無進行生存、及び全生存率の１以上に関して測定することができる。このような臨床試験のエンドポイントはよく知られていて、例えば、ＦＤＡ出版物「制癌剤及び生物製剤の承認のための臨床試験エンドポイントガイダンス（Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics）」2007年5月（www.fda.gov/CbER/gdlns/clintrialend.htm）に記載されている。本発明による化合物（Ｉ）ジフマレート抗腫瘍効果は、例えば、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療中止時での腫瘍の再成長に至る時間の増加、又は疾患進行の鈍化の１以上であり得る。
【００９６】
化合物（Ｉ）ジフマレートの使用には、ヒトのような温血動物において癌の発症を予防するのに有益な効果を及ぼす場合もある。
本発明のこの側面により、化合物（Ｉ）ジフマレートを医薬品としての使用に提供する。
【００９７】
本発明のさらなる側面により、化合物（Ｉ）ジフマレートを、ヒトのような温血動物での抗増殖効果の産生における使用に提供する。
このように、本発明のこの側面により、ヒトのような温血動物での抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における、化合物（Ｉ）ジフマレートの使用を提供する。
【００９８】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、抗増殖効果を産生するような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを産生するための方法を提供し、該方法は、化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００９９】
本発明のさらなる側面により、化合物（Ｉ）ジフマレートを、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達経路に関与している、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２及び／又はＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ３の組合せのような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療における使用に提供する。
【０１００】
本発明のさらなる側面により、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達経路に関与している、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２及び／又はＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ３の組合せのような、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に使用の医薬品の製造における、化合物（Ｉ）ジフマレートの使用を提供する。
【０１０１】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、腫瘍細胞の増殖及び／又は生存をもたらすシグナル伝達経路に関与している、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２及び／又はＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ３の組合せのような、ｅｒｂＢファミリーの１以上の受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療の方法を提供し、該方法は、化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０２】
本発明のさらなる側面により、組み合わされたＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害効果をもたらすことに使用の医薬品の製造における、化合物（Ｉ）ジフマレートの使用を提供する。
【０１０３】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、組み合わされたＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害効果をもたらすための方法を提供し、該方法は、化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０４】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、化合物（Ｉ）ジフマレートを、組み合わされたＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害効果をもたらす使用に提供する。
本発明のさらなる側面により、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、及びｅｒｂＢ３より選択される２以上の受容体に対してチロシンキナーゼ阻害効果をもたらすのに使用の医薬品の製造における、化合物（Ｉ）ジフマレートの使用を提供する。
【０１０５】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、及びｅｒｂＢ３より選択される２以上の受容体に対してチロシンキナーゼ阻害効果をもたらすための方法を提供し、該方法は、化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０６】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、化合物（Ｉ）ジフマレートを、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、及びｅｒｂＢ３より選択される２以上の受容体に対してチロシンキナーゼ阻害効果をもたらす使用に提供する。
【０１０７】
本発明のさらなる側面により、ｅｒｂＢ２／ｅｒｂＢ３ヘテロ二量体のリン酸化によって全部又は一部媒介される状態（例えば、腫瘍）の治療に使用の医薬品の製造における、化合物（Ｉ）ジフマレートの使用を提供する。
【０１０８】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、ｅｒｂＢ２／ｅｒｂＢ３ヘテロ二量体のリン酸化によって全部又は一部媒介される状態（例えば、腫瘍）の治療の方法を提供し、該方法は、化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０９】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、化合物（Ｉ）ジフマレートを、ｅｒｂＢ２／ｅｒｂＢ３ヘテロ二量体のリン酸化によって全部又は一部媒介される状態（例えば、腫瘍）の治療における使用に提供する。
【０１１０】
本発明のさらなる側面により、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺（特に、非小細胞肺癌）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び外陰部の癌より選択される癌、特に、乳房、胃、結直腸、頭頚部、卵巣、及び肺の癌より選択される癌、より特別には、乳癌）の治療に使用の医薬品の製造における、化合物（Ｉ）ジフマレートの使用を提供する。
【０１１１】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、癌の治療を必要とする、ヒトのような温血動物において癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺（特に、非小細胞肺癌）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び外陰部の癌より選択される癌、特に、乳房、胃、結直腸、頭頚部、卵巣、及び肺の癌より選択される癌、より特別には、乳癌）を治療する方法を提供し、該方法は、化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１１２】
本発明のさらなる側面により、化合物（Ｉ）ジフマレートを、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結直腸、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺（特に、非小細胞肺癌）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、及び外陰部の癌より選択される癌、特に、乳房、胃、結直腸、頭頚部、卵巣、及び肺の癌より選択される癌、より特別には、乳癌）の治療における使用を提供する。
【０１１３】
上記に言及したように、特別な疾患の療法的又は予防的治療に必要とされる用量のサイズは、必然的に、治療される宿主、投与の経路、及び治療される病気の重症度にとりわけ依存して変動するものである。
【０１１４】
本発明のさらなる側面により、化合物（Ｉ）ジフマレートを医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を、癌の治療における使用に提供する。
疑念の回避のために言えば、癌の治療に適応される場合、それは、転移の予防と転移（即ち、癌の拡散）の治療も意味すると理解されたい。故に、本発明の化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉ）ジフマレートは、転移がない患者をそれが生じないように治療するために、又はそれが生じる前の時間帯を長くするために、そしてすでに転移がある患者に対しては、転移それ自体を治療するために使用することができる。さらに、癌の治療とは、定着した単数又は複数の原発性腫瘍と進展中の単数又は複数の原発性腫瘍の治療も意味する。本発明の１つの側面において、癌の治療は、転移の予防に関する。本発明の別の側面において、癌の治療は、転移の治療に関する。本発明の別の側面において、癌の治療は、定着した単数又は複数の原発性腫瘍又は進展中の単数又は複数の原発性腫瘍の治療に関する。１つの態様において、癌の治療は、アジュバント治療に関する。別の態様において、癌の治療は、癌のネオアジュバント治療に関する。従って、本発明の態様では、本発明による化合物（Ｉ）ジフマレートをホルモン感受性乳癌のアジュバント治療薬として、特に、閉経後の女性におけるエストロゲン受容体陽性乳癌のアジュバント治療薬として使用する。本発明の別の態様では、本発明による化合物（Ｉ）ジフマレートをホルモン感受性乳癌のネオアジュバント治療薬として、特に、閉経後の女性におけるエストロゲン及び／又はプロゲステロン受容体乳癌のネオアジュバント治療薬として使用する。別の態様では、化合物（Ｉ）ジフマレートを進行性（転移性）ホルモン感受性（エストロゲン及び／又はプロゲステロン受容体陽性）乳癌、特に、閉経後の女性における進行性エストロゲン受容体陽性癌を治療するために使用する。
【０１１５】
さらなる態様において、本発明による化合物（Ｉ）ジフマレートは、ホルモン感受性乳癌の患者における治療時のネオアジュバント療法として使用し得る。別の態様では、本発明による化合物（Ｉ）ジフマレートをネオアジュバント治療薬として使用しない。
【０１１６】
「アジュバント療法」という用語は、原発性腫瘍の除去に続いて施される治療を意味する。癌が乳癌である場合、原発性腫瘍の除去は、例えば、外科（例えば、乳房腫瘍摘出術又は乳房切除術）及び／又は放射線療法によって実施し得る。
【０１１７】
「ネオアジュバント療法」という用語は、原発性腫瘍の外科又は放射線療法による除去に先立って施される治療を意味する。
本明細書において、癌の治療は、癌そのものの予防も意味する。
【０１１８】
本発明の１つの態様では、化合物（Ｉ）ジフマレートを、乳癌の治療における使用に適した内分泌作用剤と組み合わせて使用する。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートと、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、ＬＨＲＨアゴニスト、及びエストロゲン受容体ダウンレギュレータより選択される内分泌作用剤との組合せ。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートとアロマターゼ阻害剤との組合せ。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートとタモキシフェンの組合せ。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートとアナストロゾールの組合せ。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートとレトロゾールの組合せ。例えば、化合物（Ｉ）ジフマレートとエクセメスタンの組合せ。化合物（Ｉ）ジフマレートと内分泌療法剤の組合せは、本明細書に記載されるように、乳癌の治療に特に適しているかもしれない。例えば、この組合せは、転移性エストロゲン及び／又はプロゲステロン陽性乳癌の治療に有用であり得る。あるいは、この組合せは、乳癌のアジュバント治療薬として、特にエストロゲン及び／又はプロゲステロン陽性乳癌のアジュバント治療薬として有用であり得る。この組合せはまた、内分泌療法（例えば、タモキシフェンのような選択的エストロゲン受容体モジュレータ、アナストロゾールのようなアロマターゼ阻害剤、又はエストロゲン受容体ダウンレギュレータ）を以前に受けていない患者におけるエストロゲン及び／又はプロゲステロン陽性乳癌の治療に有用であり得る。
【０１１９】
従って、本発明の１つの態様では、進行性（転移性）エストロゲン及び／又はプロゲステロン陽性乳癌の治療を必要とする、ヒトのような温血動物におけるその治療の方法を提供し、該方法は、アナストロゾールのようなアロマターゼ阻害剤の有効量と組み合わせた化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含み、ここで前記動物は、例えば、タモキシフェンのような選択的エストロゲン受容体モジュレータ、アナストロゾールのようなアロマターゼ阻害剤、又はエストロゲン受容体ダウンレギュレータといった内分泌療法剤でかつて治療されたことがない。
【０１２０】
本発明の別の態様では、非転移性エストロゲン及び／又はプロゲステロン陽性乳癌の治療を必要とする、ヒトのような温血動物におけるその治療の方法を提供し、該方法は、アナストロゾールのようなアロマターゼ阻害剤の有効量と組み合わせた化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含み、ここで前記動物は、例えば、タモキシフェンのような選択的エストロゲン受容体モジュレータ、アナストロゾールのようなアロマターゼ阻害剤、又はエストロゲン受容体ダウンレギュレータといった内分泌療法剤でかつて治療されたことがない。この態様では、この組合せを、好適には、アジュバント治療薬として投与する。
【０１２１】
乳癌の治療についての上記２つの態様において、温血動物は、好適には、閉経後の女性である。「閉経後の」という用語には、自然に閉経後である女性と、例えば、ゴセレリンのようなＬＨＲＨアゴニストでの治療によって閉経が誘導された女性が含まれる。本明細書において、患者が「内分泌療法剤でかつて治療されたことがない」と述べる場合、患者において早期の閉経を誘導するためにＬＨＲＨアゴニストで患者を治療することは、「内分泌療法剤でかつて治療された」とみなさないと企図されると理解されたい。従って、早期の閉経を誘導するためにＬＨＲＨアゴニストで治療された患者は、「内分泌療法剤で治療されて」いないものとして本明細書に記載される態様より除外されない。
【０１２２】
別の態様では、化合物（Ｉ）ジフマレートをパクリタキセル又はドセタキセルのようなタキサンと組み合わせて使用する。この組合せは、乳癌の治療に有用であり得る。例えば、ｅｒｂＢ２の低い過剰発現を有する乳癌（特に、進行性／転移性乳癌）の治療において。「ｅｒｂＢ２の低い過剰発現」という用語は、Ｈｅｒ２蛍光 in-situ ハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）陰性である腫瘍に関連する。「ｅｒｂＢ２の低い過剰発現」である特別な腫瘍は：
（ｉ）免疫組織化学（ＩＨＣ）によってＨｅｒ２＋であり；及び／又は
（ｉｉ）ＩＨＣによってＨｅｒ２＋＋であって、Ｈｅｒ２蛍光 in-situ ハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）陰性であるものである。
【０１２３】
従って、本発明の特別な態様では、化合物（Ｉ）ジフマレートを：
（ａ）Ｈｅｒ２ ＦＩＳＨ陰性である乳癌；
（ｂ）ＩＨＣによってＨｅｒ２＋である乳癌；及び
（ｃ）ＩＨＣによってＨｅｒ２＋＋であり、Ｈｅｒ２ ＦＩＳＨ陰性である乳癌の１以上より選択される、ｅｒｂＢ２の低い過剰発現を有する癌の治療において、パクリタキセル又はドセタキセルのようなタキサンと組み合わせて使用する。
【０１２４】
本発明のさらなる側面により、ｅｒｂＢ２の低い過剰発現を有する乳癌の治療を必要とする、ヒトのような温血動物におけるその治療の方法を提供し、該方法は、化合物（Ｉ）ジフマレートの有効量をパクリタキセル又はドセタキセルのようなタキサンの有効量と組み合わせて前記動物へ投与することを含む。
【０１２５】
本明細書において、「組合せ」という用語を使用する場合、それは、同時、分離、又は連続投与を意味すると理解されたい。本発明の１つの側面において、「組合せ」は、同時投与を意味する。本発明の別の側面において「組合せ」は、分離投与を意味する。本発明のさらなる側面において、「組合せ」は、連続投与を意味する。投与が連続的又は分離的である場合、第二成分を投与するときの遅延は、この組合せの有益な効果を失わせるようなものであってはならない。
【０１２６】
理解されるように、本方法に記載される化合物（Ｉ）ジフマレートの使用への言及、本明細書に記載される使用及び医薬組成物は、本明細書に記載されるジフマレートのいずれにも（例えば、Ａ型）関連する。
【実施例】
【０１２７】
本発明を、本発明のいくつかの態様を詳しく説明することを企図した、以下の実施例によってさらに例解する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを企図していないし、制限すると解釈すべきでもない。特に本明細書に記載されるものとは別のやり方で本発明を実施し得ることは明らかであろう。本発明の数多くの変形及び変更形態が本明細書の教示に照らして可能であるので、それらも本発明の範囲内にある。
【０１２８】
「実施例」において、他に述べなければ：
（ｉ）収率は例示のためにのみ示して、必ずしも達成し得る最大値ではない；
（ｉｉ）融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２０ｅ装置を使用して、ＤＳＣ分析によって決定した；開口した試料皿において１〜２ｍｇの試料を正確に秤量して分析した；加熱は、２５℃〜３２５℃まで１０℃／分で行った；他に述べなければ、本明細書での融点は、ＤＳＣを使用して測定される融解吸熱の開始温度を意味する；
（ｉｉｉ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで操作した；指定される場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって実施した；ｍ／ｚの数値を示す；一般に、元の質量を示すイオンだけを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、プロトン化質量イオンを意味する（ＭＨ）＋であり；Ｍ＋への言及は、電子の損失によって産生される質量イオンに対し；そしてＭ−Ｈ＋への言及は、プロトンの損失によって産生される質量イオンに対する；
（ｉｖ）示す場合、ＮＭＲデータは、主要な診断プロトンへのδ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に述べなければ、過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して５００ＭＨｚで決定した；以下の略語を使用した；ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；
（ｖ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｖｉ）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示す；
（ｖｉｉ）熱重量分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴＧ８５１機器を使用して行った［１〜５ｍｇの試料をオープン皿において正確に秤量して分析した；加熱は、２５℃〜３２５℃まで１０℃／分で行った。
【０１２９】
（ｖｉｉｉ）シンチレーション検出器を取り付けたＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計を使用して、粉末Ｘ線回折分析を行った；Ｘ線源は、１．５４Ａ（オングストローム）の波長を与える、ＣｕＫαであった；２θ：０．０２°の増分において、各増分に付き１秒で、２θ：２〜４０°の範囲にわたってデータを回収して、以下の表２に確定するカテゴリーへ分類した：
表２
【０１３０】
【表２】
【０１３１】
［先に述べたように、粉末Ｘ線回折の技術分野の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンより大きい粒径と非ユニタリーアスペクト比によって影響を受ける可能性があり、それが試料の分析に影響を及ぼす場合があることを理解されよう。当業者はまた、試料が回折計に置かれる正確な高さと回折計の零点校正によって反射の位置が影響を受ける可能性があることを理解されよう。試料の表面平面性もわずかに影響を及ぼす場合がある。従って、提示される回折パターンのデータを絶対値として解釈してはならない（さらなる情報については、Jenkins, R & Snyder, R.L.「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry（粉末Ｘ線回折法入門）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1996）を参照のこと）］；
（ｉｘ）動的水蒸気吸着は、ＳＭＳ ＤＶＳ（Surface Measurement Systems 社、イギリス）を使用して測定した。１分に付き２００立方センチメートルのガス流を使用して、試料を２５℃で分析した。相対湿度（ＲＨ）を０％ ＲＨより１０％ ＲＨのステップで８０％ ＲＨへ高めて、９５％ ＲＨの最終ステップとした。次いで、吸着と同じＲＨステップパターンを使用して、試料を脱着させた；次いで、この手順を第二の吸着／脱着サイクルにおいて繰り返した。それぞれの湿度ステップでの平衡は、重量の経時（分）変化率が０．００２％であるように設定する。
【０１３２】
（ｘ）固有溶解速度は、光ファイバーｕｖ検出器へ連結した溶解浴において測定した。
（ｘｉ）水溶解度は、ＨＰＬＣ ＵＶを使用して測定した。
（ｘｉｉ）下記に示す実施例において、述べられるモル数と収率は、原材料と試薬を１００（ｗ／ｗ）％として言及し、それによって使用する材料の純度を考慮する。
【０１３３】
実施例Ａ
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン（化合物（Ｉ））の製造
２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（３．７２０ｋｇ，３４．６０モル）と４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン二塩酸塩（１３．７０ｋｇ，２７．２５モル）をアセトニトリル（７９．２ｋｇ）に溶かした。この撹拌懸濁液へ、周囲温度でトリエチルアミン（１７．４０ｋｇ，１７２．１１モル）を加えた。得られる澄明な溶液を加熱して還流させて、３時間保持した。この溶液を２０℃へ冷やした（生成物は５０℃で結晶化した）。反応器へ水（５４．２ｋｇ）を加えて、この懸濁液を２０℃でさらに２時間撹拌した。生成物を濾過して、水（３４ｋｇ）に続いて冷（０℃）アセトニトリル（１３．０ｋｇ）で洗浄した。生成物をアセトニトリル（９４．６ｋｇ）より再結晶させ、濾過によって単離して、冷（０℃）アセトニトリル（１３．２ｋｇ）で洗浄した。次いで、この生成物の再結晶化を上記のようにアセトニトリル（７５．２ｋｇ）より行った。次いで、固形物を真空で乾燥させて、表題生成物（６．５０ｋｇ，５０％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.98 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.46 (-m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.87 (d, 3H), 3.07 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.31 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.71 (s, 1H); 質量スペクトル: MH+474。
【０１３４】
出発材料として使用する４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリンは、以下のように製造した：
工程１：６−アセトキシ−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン塩酸塩
６−アセトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ９６／１５１１８の実施例３９；２１．４ｋｇ，８９．３モル）をトルエン（１５０ｋｇ）に懸濁させた。これへＮ−エチルジイソプロピルアミン（１３．３ｋｇ，１０３モル）を加えた。この茶褐色の懸濁液を７０℃まで加熱してから、オキシ塩化リン（３６．０ｋｇ，２２８モル）を入れた。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。さらなるトルエン（８４．０ｋｇ）に続いて３−クロロ−２−フルオロアニリン（１４．８８ｋｇ，１０２モル）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌すると、この時間の間に固形物が沈殿した。この懸濁液を２５℃へ冷やして、この温度に９３時間保持した。反応混合物を濾過して、濾過ケークをトルエン（２ｘ５５．５ｋｇ）で洗浄した。このケークをエタノール（２４．５ｋｇ）及び水（３２．０ｋｇ）の混合物でさらに２回、次いでエタノール（５０．５ｋｇ）で２回洗浄してから、この固形物を真空で乾燥させて、表題生成物（３３．４ｋｇ，７８％）をベージュ色の固形物として得た；1H NMR: 2.37 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.34 (ddd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); 質量スペクトル: 362.4, 364.4。
【０１３５】
工程２：４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン
工程１からの６−アセトキシ−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン塩酸塩（３３．５ｋｇ，６９．６モル）をメタノール（１９８ｋｇ）に懸濁させた。この撹拌懸濁液へ２５℃で水（８６ｋｇ）と水酸化ナトリウム（３１．５ｋｇ，３２％）を加えた。得られる溶液を６０℃で４．５時間撹拌してから、２５℃へ冷やした。５．５〜６．０のｐＨに達するまで酢酸（ほぼ１６．０ｋｇ）を加えると、この時点で生成物が溶液より沈殿した。さらなるメタノール（５．５ｋｇ）の添加後、この懸濁液を９０分間撹拌した。生成物を濾過してから、２５％水性メタノール（３９．０ｋｇ ＭｅＯＨ＋１７．０ｋｇ水）に次いで、メタノール（５５．５ｋｇ）で洗浄した。この粗製固形物を真空下に４０℃で乾燥させた。この粗製固形物を水（１４５ｋｇ）でスラリー化させて、６５℃で２時間撹拌した。このスラリーを２０℃へ冷やして、濾過した。濾過ケークをメタノール（２ｘ２１．５ｋｇ）で洗浄してから、真空下に４０℃で乾燥させて、表題生成物（２１．８５ｋｇ，９８％）を淡褐色の固形物として得た；1H NMR: 3.95 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.67 (br.s, 1H); 質量スペクトル: 320.4, 322.4。
【０１３６】
工程３：６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン
工程２からの４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１５．５９１ｋｇ，４８．４４モル）、（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001, 49(7), 822-829 にあるように製造した；１６．２０ｋｇ，５７．９９モル）、及び炭酸カリウム（７．９７８ｋｇ，５７．７３モル）をＮ−メチルピロリジノン（１１４．２ｋｇ）に溶かして、この混合物を撹拌しながら１００℃まで加熱した。加熱を１００℃（９５℃〜１０５℃）で５時間続けた。次いで、この混合物を８０℃へ冷やして、水（２１６．６ｋｇ）の添加によって冷ました。
【０１３７】
このバッチを８０℃でさらに６０分間撹拌してから、２時間にわたり２０℃へ冷やすと、この時間の間に生成物が結晶化した。生成物を濾過によって単離した。生成物を温（還流）メタノール（２００Ｌ）に溶かした。この混合物へ水（２０Ｌ）を加えると、結晶化を引き起こした。この懸濁液を０℃へ冷やして、濾過した。５０℃での真空乾燥によって、表題生成物（１８．８０ｋｇ，７７％）を得た；1H NMR: 1.40 (s, 9H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); 質量スペクトル: 503.5, 505.5。
【０１３８】
工程４：４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン二塩酸塩
工程３からの６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（１８．８０ｋｇ，３７．３８モル）をイソプロパノール（１３９．８ｋｇ）に懸濁させて、撹拌しながら４０℃まで加熱した。この容器へ塩酸（１５．４０ｋｇ，約１５６．３モル）を５０分にわたり入れると、ほぼ９℃の吸熱が生じることを可能にした。酸の投入の間に懸濁液が溶けて、澄明な溶液となった。この溶液をほぼ９０分にわたりゆっくり加熱して還流させてから、還流にさらに３時間保った。この還流時間の間に生成物が析出した。この濃厚な懸濁液を０℃へ冷やして、濾過した。濾過ケークを冷（０℃）イソプロパノール（２ｘ２０．６ｋｇ）で２回洗浄した。この生成物を真空下に５０℃で乾燥させて、表題生成物（１３．６０ｋｇ，７３％）を得た；1H NMR: 1.53-1.64 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); 質量スペクトル: 403.2, 405.2。
【０１３９】
実施例Ｂ．４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン（化合物（Ｉ））の製造
２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（２４．２２ｇ，２２３．１ミリモル）と４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン二塩酸塩（８６．００ｇ，１６０．９ミリモル）をアセトニトリル（５３７ｍｌ）中でスラリー化させた。この撹拌懸濁液へ周囲温度でトリエチルアミン（１０１ｍｌ，７２３．９ミリモル）を加えた。この反応物を７５℃まで加熱して、５時間保持した。この溶液を７０℃へ冷やして、エタノール（２６８ｍｌ）を加えた。この反応物を４５℃へ冷やして、水（９．６ｍｌ）を加えた。化合物（Ｉ）（０．４２ｇ）を加えて結晶化をもたらしてから、このスラリーを２時間にわたり２０℃へ冷やした。さらに１２時間撹拌後、この生成物を濾過によって単離した。濾過ケークをアセトニトリル（１０２ｍｌ）：エタノール（５１ｍｌ）：水（１．８ｍｌ）で２回、次いで水（１５３ｍｌ）で洗浄した。この生成物を６０℃で真空乾燥させて、表題化合物（４５．９ｇ，６０％）を白い固形物として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76-1.87 (m, 2H) 2.01-2.11 (m, 2H) 2.35-2.44 (m, 2H) 2.64 (d, J=4.74 Hz, 3H) 2.72-2.80 (m, 2H) 2.95 (s, 2H) 3.95 (s, 3H) 4.51-4.63 (m, 1H) 7.23 (s, 1H) 7.29 (td, J=8.08, 1.29 Hz, 1H) 7.46-7.58 (m, 2H) 7.75 (q, J=4.60 Hz, 1H) 7.83 (s, 1H) 8.38 (s, 1H) 9.59 (s, 1H)質量スペクトル: MH+ 474。
【０１４０】
出発材料として使用する４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン二塩酸塩は、以下のように製造した：
工程１：６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（実施例Ａの工程２に記載のように製造した；６０．００ｇ，０．１８２８モル）、（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８．０４ｇ，０．３１０７モル）、及び炭酸カリウム（３０．３１ｇ，０．２１９３モル）をエタノール（５８４ｍｌ）と水（５８ｍｌ）に懸濁させて、この混合物を撹拌しながら加熱して還流させた。加熱を還流で１６．５時間続けた。次いで、この混合物を７０℃へ冷やして、水（２３４ｍｌ）を６０分にわたり加えた。
【０１４１】
このバッチを６５℃でさらに２時間撹拌して、結晶化をもたらした。このスラリーを６時間にわたり２０℃へ冷やした。生成物を濾過によって単離した。濾過ケークを水性エタノール（エタノール１１７ｍｌ，水５８ｍｌ）でスラリー化させてから、水性エタノール（エタノール１１７ｍｌ，水５８ｍｌ）で置換洗浄した。次いで、濾過ケークを水（１７５ｍｌ）でスラリー化させてから、水（１７５ｍｌ）で置換洗浄した。この生成物を４０℃で真空乾燥させて、表題化合物（８１．５ｇ，８４％）を得た；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9H) 1.60-1.70 (m, 2H) 1.96-2.04 (m, 2H) 3.23-3.30 (m, 2H) 3.65-3.75 (m, 2H) 3.95 (s, 3H) 4.68-4.75 (m, 1H) 7.24 (s, 1H) 7.29 (t, J=8.06 Hz, 1H) 7.49 (t, J=7.50 Hz, 1H) 7.54 (t, J=7.19 Hz, 1H) 7.88 (s, 1H) 8.39 (s, 1H) 9.57 (s, 1H); 質量スペクトル: 503.5, 505.5。
【０１４２】
工程２：４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン二塩酸塩
６−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（１０．００ｇ，０．１８７９モル）を工業用変性アルコール（９５ｍｌ）に懸濁させて、撹拌しながら３５℃まで加熱した。この容器へ塩酸（６．５９ｍｌ，ほぼ０．７８９１モル）を入れると、ほぼ５．５℃の吸熱が生じることを可能にした。酸の投入の間に懸濁液が溶けて、澄明な溶液となった。この溶液をほぼ９０分にわたり７０℃までゆっくり加熱してから、７０℃にさらに１時間保った。次いで、この反応物を４時間にわたり０℃へ冷やすと、この時間の間に生成物が結晶化した。この生成物を濾過によって単離してから、濾過ケークを工業用変性アルコール（２ｘ１４ｍｌ）で２回洗浄した。この生成物を５０℃で真空乾燥させて、表題生成物（９．０４ｇ，８８％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91-2.01 (m, 2H) 2.27-2.35 (m, 2H) 3.15-3.26 (m, 2H) 3.26-3.35 (m, 2H) 4.02 (s, 3H) 5.07-5.15 (m, 1H) 7.35 (td, J=8.08, 1.29 Hz, 1H) 7.46 (s, 1H) 7.52 (ddd, J=8.03, 5.23 Hz, 1H) 7.63 (ddd, J=8.22, 6.76, 1.62 Hz, 1H) 8.83 (s, 1H) 8.91 (s, 1H) 9.02-9.13 (m, 1H) 9.20-9.31 (m, 1H) 12.51 (br. s., 1H)); 質量スペクトル: 403.2, 405.2。
【０１４３】
実施例Ｃ．４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン（化合物（Ｉ））の製造
以下に示すスキームに従って、化合物（Ｉ）を製造した：
【０１４４】
【化３】
【０１４５】
２−［４−（５−シアノ−４−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（７，７．００ｇ，１７．７１ミリモル）をメトキシベンゼン（３５．８ｇ）に懸濁させた。酢酸（１６．６ｇ）を入れて、得られる溶液へ３−クロロ−２−フルオロアニリン（２．７１ｇ，１８．０７ミリモル）を加えた。反応混合物を９０℃で２０時間加熱してから、２０℃へ冷やした。この反応混合物へ水（３７．０４ｇ）を入れて、有機層を捨てた。得られる水性混合物へイソプロパノール（３９．００ｇ）に続いて水性アンモニア（２０．７９ｇ，２５％）を入れた。反応混合物を３０℃まで加熱して、化合物（Ｉ）で種入れして、結晶化を引き起こした。次いで、この反応物を０℃へ冷やして、生成物を濾過によって単離した。濾過ケークを水（７．２８ｇ）及びイソプロパノール（４．６８ｇ）の混合物で２回洗浄してから乾燥させて、化合物（Ｉ）（５．６５ｇ，収率５５％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (m, 2H) 2.04 (m, 2H) 2.38 (m, 2H) 2.62 (d, J=4.5 Hz, 3H) 2.74 (m, 2H) 2.94 (s, 2H) 3.93 (s, 3H) 4.56 (tt, J=8.1, 3.8 Hz, 1H) 7.21 (s, 1H) 7.28 (m, 1H) 7.50 (m, 2H) 7.73 (q, J=4.5 Hz, 1H) 7.81 (s, 1H) 8.36 (s, 1H) 9.56 (br.s, 1H); 質量スペクトル: m/z (M + H)+ 474.2, 476.2。
【０１４６】
出発材料として使用する２−［４−（５−シアノ−４−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（７）は、以下のように製造した：
工程１．４−（５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（２）ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル（１，６．００ｇ，３９．６２ミリモル）、（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．６ｇ，５９．４４ミリモル）（Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001, 49(7), 822-829)、及び炭酸カリウム（６．７１ｇ，４７．５５ミリモル）をイソプロパノール（７８．９８ｇ）に懸濁させて、この混合物を撹拌しながら還流で加熱した。追加の（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０８ｇ，７．４３ミリモル）を加えて、この反応を完了させた。次いで、この混合物を冷やして、水（１００．４７ｇ）の添加によって冷ました。４−（５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）での種入れに０℃への冷却を続けて結晶性の生成物を得て、これを濾過によって単離した。濾過ケークを水（８．８６ｇ）及びイソプロパノール（６．９７ｇ）の混合物に続いて水（２３．６４ｇ）で洗浄してから乾燥させて、表題化合物（１０．７５ｇ，収率８０％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 9H) 1.48 (m, 2H) 1.88 (m, 2H) 3.13 (m, 2H) 3.67 (m, 2H) 3.83 (s, 3H) 4.56 (tt, J=8.1, 3.8 Hz, 1H) 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H) 7.42 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H) 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H); 質量スペクトル: m/z (M + H)+ 333.1。
【０１４７】
工程２．４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（３）の製造
４−（５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２，３９．３１ｇ，１１８．２６ミリモル）をエタノール（１５５．５３ｇ）に懸濁させて、４０℃まで加熱した。このスラリーへＨＣｌ（４６．６１ｇ，５７３．０４ミリモル）をゆっくり加えた。この混合物を６０℃まで加熱して、３時間保持した。反応混合物を２０℃へ冷やして、種を入れて、結晶化を開始させた。得られる固形物を０℃で濾過によって単離し、エタノール（６２．２１ｇ）で２回洗浄してから乾燥させて、表題化合物（２９．８４ｇ，収率７７％）を塩酸塩として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 (m, 2H) 2.09 (m, 2H) 3.02 (ddd, J=12.7, 8.9, 3.4 Hz, 2H) 3.20 (m, 2H) 3.84 (s, 3H) 4.63 (tt, J=7.7, 3.6 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.45 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H) 7.56 (d, J=1.9 Hz, 1H) 9.16 (br. s, 2H); 質量スペクトル: m/z (M + H)+ 233.2。
【０１４８】
工程３．２−［４−（５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（４）の製造
４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル塩酸塩（３，２８．３６ｇ，９５．８２ミリモル）、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（１２．３７ｇ，１１４．９８ミリモル）、及び炭酸カリウム（３３．１１ｇ，２３９．５５ミリモル）をアセトニトリル（１６１．３６ｇ）に懸濁させた。反応混合物を還流で３時間加熱した。反応混合物を２０℃へ冷やして、水（３８６．２６ｇ）を入れた。この反応物を７５℃まで加熱して、容量を蒸留によって減少させた。冷却するとすぐに、結晶化が生じた。得られる固形物を濾過によって単離し、水（７７．２５ｇ及び１２８．７５ｇ）で２回洗浄してから乾燥させて、表題化合物（２７．９５ｇ，収率９４％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (m, 2H) 1.91 (m, 2H) 2.29 (m, 2H) 2.61 (d, J=4.7 Hz, 3H) 2.67 (m, 2H) 2.88 (s, 2H) 3.83 (s, 3H) 4.41 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H) 7.40 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H) 7.47 (d, J=1.9 Hz, 1H) 7.68 (q, J=4.7 Hz, 1H); 質量スペクトル: m/z (M + H)+ 304.2。
【０１４９】
工程４．２−［４−（５−シアノ−２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（５）の製造
２−［４−（５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（４，８．７８ｇ，２６．１１ミリモル）を酢酸（２２．８２ｇ，３６４．８７ミリモル）に懸濁させて、得られる反応混合物を５℃へ冷やした。これへ硫酸（２３．６４ｇ，２３４．９５ミリモル）を加えて、反応温度を３０℃未満に維持した。得られる溶液へ硝酸（２．４０ｇ，２６．６３ミリモル）を加えた。次いで、反応混合物を３５℃まで加熱して、３時間保持した。追加の硝酸（１１７ｍｇ，１．３１ミリモル）及び硫酸（１．３１ｇ１３．１ミリモル）を入れて、この反応混合物を３５℃で３０分間加熱した。この溶液を２０℃へ冷やして、水性アンモニア（９２．４５ｇ１．３６モル）で冷ますと、温度の５０℃までの上昇を生じた。得られるスラリーへプロピオニトリル（６１．５８ｇ１．１２モル）と水（１９ｇ）を加えた。この反応混合物を８０℃まで加熱すると澄明な溶液を生じて、これは、静置時に２層をもたらした。下層を除去した。この反応混合物を２０℃へ冷やすと、濃厚なスラリーを生じた。この固形物を濾過によって単離し、プロピオニトリル（６．１６ｇ１１２．０ミリモル）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（７．４４ｇ，収率８２％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (m, 2H) 1.97 (m, 2H) 2.35 (m, 2H) 2.61 (d, J=4.7 Hz, 3H) 2.66 (m, 2H) 2.90 (s, 2H) 3.96 (s, 3H) 4.73 (tt, J=8.4, 4.0 Hz, 1H) 7.71 (q, J=4.7 Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.86 (s, 1H)；質量スペクトル: m/z (M + H)+ 349.2。
【０１５０】
工程５．２−［４−（４−アミノ−５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（６）の製造
２−［４−（５−シアノ−２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（５，７．４２ｇ，１９．３８ミリモル）を水（４４．５２ｇ）及びメタノール（５．３５ｇ）に懸濁させた。これへ亜ジチオン酸ナトリウム（１１．９１ｇ，５８．１５ミリモル）を加えて、得られる反応混合物を６０℃まで加熱した。この反応混合物へ塩酸（４６．９８ｇ，４６３．８９ミリモル）を加えると溶液を生じ、これを６０℃で３時間保持した。次いで、反応混合物をそのまま２０℃へ冷やした。水性水酸化ナトリウム（１５．５１ｇ，１８２．２ミリモル）に続いて２−メチルテトラヒドロフラン（５８．０ｇ）を入れた。この反応混合物を６０℃まで加熱すると、静置時に２層をもたらして、下の水層を捨てた。反応混合物の容量を真空蒸留によって減少させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１８．５４ｇ）を加えてスラリーを得て、これを１０℃へ冷やしてから、この固形物を濾過によって採取した。この固形物を２−メチルテトラヒドロフラン（５．８ｇ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（５．４ｇ，収率７８％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (m, 2H) 1.82 (m, 2H) 2.20 (m, 2H) 2.60 (d, J=4.7 Hz, 3H) 2.65 (m, 2H) 2.86 (s, 2H) 3.72 (s, 3H) 4.00 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 1H) 5.66 (br. s, 2H) 6.39 (s, 1H) 6.94 (s, 1H) 7.65 (q, J=4.7 Hz, 1H)；質量スペクトル: m/z (M + H)+ 319.2。
【０１５１】
工程６．２−［４−（５−シアノ−４−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（７）の製造
２−［４−（４−アミノ−５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（６，１８．２１ｇ，５２．０５ミリモル）を２−メチルテトラヒドロフラン（９９．６２ｇ）に懸濁させた。これへ酢酸（１６２．７９ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）（８．６３ｇ，７０．２７ミリモル）を加えて、得られる反応混合物を７６℃で１６時間加熱した。この反応混合物へ追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６３９．４１ｍｇ，５．２０ミリモル）を加えて、反応を確実に完了させた。この反応混合物を３０℃へ冷やすと、この時間の間に結晶化が生じた。得られる固形物を濾過によって単離し、２−メチルテトラヒドロフラン（１４．２３ｇ）で洗浄して乾燥させて、表題化合物（１９．５３ｇ，収率９７％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (m, 2H) 1.86 (m, 2H) 2.24 (m, 2H) 2.60 (d, J=4.7 Hz, 3H) 2.66 (m, 2H) 2.87 (s, 2H) 2.95 (s, 3H) 3.04 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 4.19 (tt, J=8.2, 3.8 Hz, 1H) 6.72 (s, 1H) 7.15 (s, 1H) 7.67 (q, J=4.7 Hz, 1H) 7.90 (s, 1H); 質量スペクトル: m/z (M + H)+ 374.2。
【０１５２】
生物学的活性
化合物（Ｉ）の活性について：
ａ）リガンド刺激細胞においてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、及びＥｒｂＢ３の活性化（リン酸化）を阻害する；及び
ｂ）ＭＣＦ−７細胞の基本増殖とリガンド刺激増殖を阻害するその能力を試験して評価した。
【０１５３】
（ａ）リガンド誘導（driven）アッセイにおける化合物（Ｉ）
方法：
American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）よりＫＢ細胞とＭＣＦ−７細胞を入手して、ＲＰＭＩ １６４０（フェノールレッドフリー）＋１０％胎仔ウシ血清＋２ｍＭ Ｌ−グルタミンにおいて型通りに培養した。
【０１５４】
細胞の処理及び溶解：
１０％ ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ １６４０培地おいて９６ウェルプレートに５０００細胞／ウェルでＫＢ細胞を、そして４０００細胞／ウェルでＭＣＦ−７細胞を播いた。細胞を７２時間インキュベートした後で、この培地を無血清ＲＰＭＩ １６４０培地に２４時間交換した。次いで、０〜１０μＭに及ぶ濃度の化合物（Ｉ）で細胞を９０分間処理した。細胞溶解の直前に、ＭＣＦ−７細胞とＫＢ細胞を、受容体リン酸化を最大値の９０％まで高めてアッセイ間比較を可能にするのに必要とされる濃度（ＥＤ９０）のリガンド（ＭＣＦ−７細胞ではヘレグリン（「ＨＲＧ」）、そしてＫＢ細胞では表皮増殖因子（「ＥＧＦ」））とともに５分間インキュベートした。
【０１５５】
ｐ−ＥＧＦＲ、ｐ−ＥｒｂＢ２、及びｐ−ＥｒｂＢ３の測定：
ＫＢ細胞のｐ−ＥＧＦＲ状態は、ヒトホスホ−ＥＧＦＲ Ｄｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡキット（R&D systems，全ＥＧＦＲ ＃ＤＹＣ１８５４，ｐＥＧＦＲ ＃ＤＹＣ１０９５）を使用して測定した。ＭＣＦ−７細胞のｐ−ＥｒｂＢ２及びｐ−ＥｒｂＢ３含量は、ヒトホスホ−ＥｒｂＢ２ Ｄｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡキット（R&D systems，ＤＹＣ１７６８）とヒトホスホ−ＥｒｂＢ３ Ｄｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡキット（R&D systems，ＤＹＣ１７６９）をそれぞれ使用して測定した。このキットは、細胞全体のＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、又はＥｒｂＢ３のチロシンリン酸化を測定した。各ウェルに５０μｌの溶解液を加えて、製造業者の説明書に従ってアッセイを実施した。
【０１５６】
結果：
この結果を表３に要約する。
表３ ｐ−ＥＧＦＲ（ＫＢ細胞中）とｐ−ＥｒｂＢ２及びｐ−ＥｒｂＢ３（ＭＣＦ−７細胞中）に対する化合物（Ｉ）の活性
【０１５７】
【表３】
【０１５８】
表３は、化合物（Ｉ）が上記の細胞においてホスホ−ＥＧＦＲ、ホスホ−ＥｒｂＢ２、及びホスホ−ＥｒｂＢ３の強力な阻害剤であることを示す。
ｂ）基本又はＨＲＧ刺激ＭＣＦ−７細胞増殖アッセイにおける化合物（Ｉ）
方法：
ＤＭＥＭ（フェノールレッドフリー）＋１０％胎仔ウシ血清＋２ｍＭ Ｌ−グルタミンにおいてＭＣＦ−７細胞を型通りに培養した。
【０１５９】
１％活性炭／デキストラン処理済ＦＢＳ及び２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭ培地において９６ウェルプレートに４０００細胞／ウェルで細胞を播いて、そのまま４時間静置した後で、それぞれ０〜３μＭ及び０〜１０μｇ／ｍｌに及ぶ濃度の化合物（Ｉ）で処理した。処理から２時間後、ＭＣＦ−７細胞の増殖を最大値の９０％まで高めるのに必要とされる濃度（ＥＤ９０）である１０ｎｇ／ｍｌのＨＲＧとともに細胞をインキュベートした。基本ウェルは、リガンドで刺激しなかった。４日間のインキュベーション後、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）アッセイを使用して、細胞生存度を評価した。
【０１６０】
ＨＲＧ刺激された化合物処理細胞のＩＣ５０決定に先立って、読取値のそれぞれより９６時間での平均基本増殖を引いて、ＨＲＧシグナル伝達を介して誘導される増殖を評価した。基本ＩＣ５０値をＧＩ５０として表す。即ち、９６時間後の読取値より０日目のプレート細胞数（基本読取値）を引いた。
【０１６１】
結果：
この結果を表４及び５に要約する。
表４．ＨＲＧ刺激増殖のＩＣ５０値
【０１６２】
【表４】
【０１６３】
表５．基本増殖のＧＩ５０値
【０１６４】
【表５】
【０１６５】
ＫＢ細胞では、ＥＧＦＲへ特異的に結合するＥＧＦでの刺激がリン酸化とそれ故にこの受容体の活性化を引き起こす。同様に、ＭＣＦ−７細胞では、ＥｒｂＢ３へ特異的に結合するＨＲＧにより、それがＥｒｂＢ２とヘテロ二量体を形成することを引き起こし、両方の受容体がリン酸化されて活性化される。表４は、化合物（Ｉ）がＨＲＧ刺激ＭＣＦ−７増殖の強力な阻害剤であることを示す。増殖に対する上記効果は、ＥｒｂＢ２／ＥｒｂＢ３ヘテロ二量体に対する上記化合物の活性によるものであり、化合物（Ｉ）は、このヘテロ二量体のきわめて強力な阻害剤であると考えられている。
【０１６６】
ＭＣＦ−７基本アッセイは、ｅｒｂＢ２／ｅｒｂＢ３ヘテロ二量体形成の刺激も活性化も増加していない状況を表す。表５は、化合物（Ｉ）がこのような条件においてもＭＣＦ−７を阻害することを示す。
【０１６７】
実施例１
化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型：２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドジ［（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート］Ａ型の製造
イソプロパノール（１００ｍｌ）中の２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（Ｉ））（８９％（ｗ／ｗ）で５．６２ｇ，１０．５５ミリモル）の混合物へフマル酸（２．７ｇ，２３．２２ミリモル）のメタノール（９５ｍｌ）溶液を加えて、温度を６５℃より高く維持した。この混合物を還流で１時間加熱すると、澄明化した。この反応混合物を９０分にわたり３０℃へ冷やし、３０分間保持すると、結晶化をもたらした。この反応物を２時間にわたり０℃へ冷やし、１時間保持した後で、濾過によって単離した。濾過ケークを冷イソプロパノール（２ｘ１０ｍｌ）で２回洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、表題化合物（５．８４ｇ，７８％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (ブロード q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
【０１６８】
実施例２
化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型：２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドジ［（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート］Ａ型の製造
イソプロパノール（３９ｋｇ）中の２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（２．９３ｋｇ，８４．８％（ｗ／ｗ），５．２４モル）の混合物へフマル酸（１．４ｋｇ，１２．１モル）のメタノール（２６．６ｋｇ）溶液を加えて、温度を６５℃より高く維持した。メタノール（３．６ｋｇ）のライン洗浄液を入れた。この混合物を還流で１時間加熱すると澄明化して、メタノール（７ｋｇ）のライン洗浄液を続けた。この反応混合物を大気圧で蒸留して、４７ｋｇの留出液を除去した。イソプロパノール（１５．８ｋｇ）を加えて反応混合物を蒸留して、１５．６ｋｇの留出液を除去した。この蒸留の間に結晶化が生じた。イソプロパノール（２１ｋｇ）を加えて、反応物を８時間にわたり０℃へ冷やし、１時間保持した後で、濾過によって単離した。濾過ケークを冷５０：５０ イソプロパノール：ＭｅＯＨ（４ｋｇ）に続いて冷イソプロパノール（４ｋｇ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、表題化合物（３．６４ｋｇ，９８％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (ブロード q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
【０１６９】
実施例３
化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型：２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドジ［（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート］Ａ型の製造
２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（Ｉ））（８８（ｗ／ｗ）％で６０．１９ｇ，１１１．８ミリモル）を酢酸エチル（１５５０ｍｌ）に溶かした。この溶液を濾過によって澄明化して、フィルターを酢酸エチル（５３ｍｌ）で洗浄した。この溶液を４０℃へ冷やした。次いで、フマル酸（２６．６０ｇ，２５７．０ミリモル）の澄明化イソプロパノール（４０８ｍｌ）溶液を１時間にわたり加えた。次いで、フマル酸溶液を澄明化するのに使用したフィルターをイソプロパノール（３７ｍｌ）で洗浄した。４０℃で１時間保持した後で、この反応物を１時間にわたり２０℃へ冷やした。この反応混合物を１３．５時間保持した後で、生成物を濾過によって単離した。濾過ケークを酢酸エチル（８２ｍｌ）：イソプロパノール（２４ｍｌ）で２回洗浄してから、４０℃で真空乾燥させて、表題化合物（７２．３２ｇ，９０％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (ブロード q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
【０１７０】
実施例４
化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型：２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドジ［（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート］Ａ型の製造
２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（Ｉ））（推定１００（ｗ／ｗ）％で２．７５ｇ，５．８０ミリモル）を酢酸エチル（９４ｍｌ）及びイソプロパノール（１４ｍｌ）に溶かした。この溶液を蒸留して、２５．２ｍｌの留出液を採取した。この溶液を４０℃へ冷やした。次いで、フマル酸（１．３８ｇ，１１．９０ミリモル）の澄明化イソプロパノール（２１ｍｌ）溶液を１時間にわたり加えた。化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の種（３．７ｍｇ，５．３μモル）を加えた。次いで、フマル酸溶液を澄明化するのに使用したフィルターをイソプロパノール（２ｍｌ）で洗浄した。４０℃で１時間保持した後で、この反応物を２時間にわたり２０℃へ冷やした。この反応混合物を１５時間保持した後で、濾過によって生成物を単離した。濾過ケークを酢酸エチル（４．３ｍｌ）：イソプロパノール（１．２ｍｌ）で２回洗浄してから、４０℃で真空乾燥させて、表題化合物（７２．３２ｇ，９０％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (ブロード q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
【０１７１】
実施例５
化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型：２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドジ［（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート］Ａ型の製造
２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（Ｉ））（１ｇ，１．８６ミリモル）とフマル酸（０．４４ｇ，３．８１ミリモル）を水（４．４ｇ）に懸濁させて、８５℃まで加熱した。この反応混合物を１℃／分で６０℃へ冷やして、温度が７７℃であるときに化合物（Ｉ）Ａ型の種を加えた。得られる固形物を濾過によって単離し、アセトン（１回の洗浄に付き０．７０ｇ）で２回洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、表題化合物（０．８９ｇ，収率６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.84 (m, 2H) 2.08 (m, 2H) 2.55 (m, 2H) 2.63 (d, J=4.7 Hz, 3H) 2.86 (m, 2H) 3.12 (s, 2H) 3.93 (s, 3H) 4.59 (tt, J=7.8, 3.7 Hz, 1H) 6.62 (s, 4H) 7.21 (s, 1H) 7.27 (td, J=8.1, 1.3 Hz, 1H) 7.49 (m, 2H) 7.86 (m, 2H) 8.36 (s, 1H) 9.63 (br. s, 1H)。
【０１７２】
化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の特性
化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型は、自由浮遊性の粉末である。化合物（Ｉ）ジフマレートの粉末Ｘ線回折（図４）は、この材料が結晶性であることを示す。Ａ型のＸＲＰＤパターンからの最も顕著なピークを上記に記載して、表１に収載する。示差走査熱量測定は、２１０．４℃で開始する、単一の融解吸熱を示す（図５）。熱重量分析では、明らかな重量損失を観測しない（図６）。動的水蒸気吸着は、化合物が非吸湿性で、９５％の相対湿度まで０．５％未満の水分を吸収し、ヒステレシスの証拠はないことを示す（図７）。
【０１７３】
化合物（Ｉ）と化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の水溶性の比較
様々な水性緩衝液における化合物（Ｉ）の溶解度（４８時間，２５℃）を表４に記載する。化合物（Ｉ）は、水性緩衝液において、低いｐＨでは溶解度が高く（２７．２ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ２．７）、高いｐＨでは溶解度が低い（１μｇ／ｍｌ，ｐＨ７．９）というｐＨ依存性の溶解度を明示する。化合物（Ｉ）の溶解度の著しい増加が生じるのは、ｐＨ６以下においてである。故に、低いｐＨ値では、化合物（Ｉ）の溶解速度が速いと予測されるのに対して、６より高いｐＨでは、溶解速度が遅いと予測される。
【０１７４】
化合物（Ｉ）の水溶解度（４８時間，２５℃）は、１μｇ／ｍｌ（ｐＨ７．０）である。比較すると、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の水溶解度（４８時間）は、２２．５ｍｇ／ｍｌ（ｐＨ３．５）である。様々な水性緩衝液において、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型と化合物（Ｉ）の固有溶解速度も測定した。表６に示すように、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型は、ｐＨ６．５リン酸緩衝液において、有意により高い固有溶解速度を有する。
【０１７５】
表６
化合物（Ｉ）と化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型の水性緩衝液における固有溶解速度（３７℃）
【０１７６】
【表６】
【０１７７】
化合物（Ｉ）と化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型を比較する、イヌでの薬物動態試験
１００ｍｇの化合物（Ｉ）遊離塩基又は（ジフマル酸塩を含有する錠剤では）その同等量を含有する、以下の組成の直接圧縮錠剤として両方の化合物をイヌへ投薬した：
２５％（ｗ／ｗ）化合物（Ｉ）（又はジフマル酸塩のその同等量）；
１０％（ｗ／ｗ）微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ １０２）；
４％（ｗ／ｗ）クロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ）；
１％（ｗ／ｗ）ラウリル硫酸ナトリウム；
乳糖で９９％（ｗ／ｗ）へ
ステアリン酸マグネシウムで１００％（ｗ／ｗ）へ。
【０１７８】
これは、錠剤では：
１５１ｍｇ 化合物（Ｉ）；
６０．４ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ；
２４．１６ｍｇ ＡｃＤｉＳｏｌ；
６．０４ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム；
３５６．３６ｍｇ 乳糖；及び
６．０４ｍｇ ステアリン酸マグネシウムに等しい。
【０１７９】
錠剤の全重量は６０４ｍｇであった。
この固体剤形の性能について、in vivo イヌ試験の開始に先立って、in vitro で評価した。ｐＨ４．５の媒体（シンク条件に最も近い）における１００ｍｇ（遊離塩基同等量）の化合物（Ｉ）のローディングでの固体剤形の溶解は、４５分後に９０％より多い放出を示して（表７）、これらの剤形をイヌＰＫ試験に使用することの適格性を示した。
【０１８０】
表７ 化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型のｐＨ４．５クエン酸塩緩衝液における溶解（％）
【０１８１】
【表７】
【０１８２】
イヌへ経口投与した錠剤組成物の性能を、２０ｍｇ用量の化合物（Ｉ）の静脈内注射剤（注射用水に溶かした４ｍｇ／ｍＬを含んでなり、２５％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）で容量を構成して、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨを４へ調整する）と比較した。
【０１８３】
イヌ試験の結果を表８に示す。
表８．雄性ビーグル犬に経口投与した化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型と静脈内投与した化合物（Ｉ）の薬物動態変数の要約（ｎ＝４，平均±ＳＥ）
【０１８４】
【表８】
【０１８５】
表８は、９５％信頼水準での対応あるｔ検定（ｎ＝４）において判定されるように、化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型のバイオアベイラビリティ及びピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が化合物（Ｉ）で得られるものより有意に優る（６４％のバイオアベイラビリティに比べて１１３％）ことを示す。
【０１８６】
実施例６〜２１．結晶性の化合物（Ｉ）ジフマレートＢ〜Ｑ型
ＸＲＰＤ分析
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ−８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計とＢｒｕｋｅｒ社のＧｅｎｅｒａｌ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＡＤＤＳ，ｖ．４．１．２０）を使用して、ＸＲＰＤパターンを採取した。ファインフォーカスチューブ（４０ｋＶ，４０ｍＡ）、Ｇｏｂｅｌミラー、及び０．５ｍｍ二重ピンホールコリメータを使用して、ＣｕＫα放射線の入射マイクロビームを産生した。分析に先立って、シリコン標準品（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｃ）を分析して、Ｓｉ １１１ピーク位置を検証した。試料を３μｍ厚フィルムの間にパックして、携帯可能なディスク形状の標本を作製した。この調製した標本を、並進ステージへ固定したホルダー中にロードした。ビデオカメラとレーザーを使用して、入射ビームに透過ジオメトリーで交差する対象領域を定位した。入射ビームを走査及びラスタ化（raster）して、配向統計を最適化した。ビームストップを使用して、入射ビームからの空気散乱を最少化した。試料より１５ｃｍに位置するＨｉ−Ｓｔａｒ領域検出器を使用して回折パターンを採取して、ＧＡＤＤＳを使用して処理した。０．０４°２θのステップサイズを使用して、回折パターンのＧＡＤＤＳ画像中の強度を積分した。この積分パターンは、回折強度を２θの関数として示す。
【０１８７】
可変温度−ＸＲＰＤ
Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＨＴＫ １２００高温ステージを取り付けたＳｈｉｍａｄｚｕ（島津）ＸＲＤ−６０００粉末Ｘ線回折計を使用して、可変温度ＸＲＰＤパターン（ＶＴ−ＸＲＰＤ）を採取した。分析に先立って、シリコン標準品（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｃ）を分析して、Ｓｉ １１１ピーク位置を検証して、バニリン及びスルファピリジンの標準品を分析して、ステージ温度を検証した。試料をセラミックホルダーにパックして、２．５〜４０°２θまで３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）で分析した。
【０１８８】
ＸＲＰＤ−マイクロプレート分析
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ−８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計とＢｒｕｋｅｒ社のＧｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＡＤＤＳ，ｖ．４．１．２０）でＸＲＰＤパターンを採取した。ファインフォーカスチューブ（４０ｋＶ，４０ｍＡ）、Ｇｏｂｅｌミラー、及び０．５ｍｍ二重ピンホールコリメータを使用して、ＣｕＫα放射線の入射ビームを産生した。ウェルプレートを並進ステージへ固定して、入射ビームに交差するように各試料を動かすことによって、試料を分析用に定位した。透過ジオメトリーを使用して、試料を分析した。分析の間、試料上で入射ビームを走査及びラスタ化（raster）して、配向統計を最適化した。ビームストップを使用して、低い角度での入射ビームからの空気散乱を最少化した。試料より１５ｃｍに位置するＨｉ−Ｓｔａｒ領域検出器を使用して回折パターンを採取して、ＧＡＤＤＳを使用して処理した。０．０４°２θのステップサイズを使用して、回折パターンのＧＡＤＤＳ画像中の強度を積分した。この積分パターンは、回折強度を２θの関数として示す。分析に先立って、シリコン標準品を分析して、Ｓｉ １１１ピーク位置を検証した。
【０１８９】
実施例６．化合物（Ｉ）ジフマレートＢ型の製造
過剰な固形物が存在するように、水へ十分な化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型を加えることによって、スラリーを調製した。次いで、この混合物を密封バイアルにおいて４℃で７日間、激しく撹拌した。固形物を真空濾過によって単離して、分析した。得られるＢ型のＸＲＰＤパターンを図８に示す。Ｂ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表９に示す：
表９
【０１９０】
【表９】
【０１９１】
Ｂ型は、水和物、おそらくは四若しくは五水和物であると考えられる。
実施例７．化合物（Ｉ）ジフマレートＣ型の製造
過剰な固形物が存在するように、ＩＰＡ／水（９０／１０，ｖ／ｖ）へ十分な化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型を加えることによって、スラリーを調製した。次いで、この混合物を密封バイアルにおいて１５℃で６日間、激しく撹拌した。固形物を真空濾過によって単離して、分析した。得られるＣ型のＸＲＰＤパターンを図９に示す。Ｃ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１０に示す：
表１０
【０１９２】
【表１０】
【０１９３】
Ｃ型は、水和物／溶媒和物の混合型であると考えられる。
実施例８．化合物（Ｉ）ジフマレートＤ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへ２−プロパノール／水（９０／１０，ｖ／ｖ）を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を真空で蒸発させた。得られるＤ型のＸＲＰＤパターンを図１０に示す。Ｄ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１１に示す：
表１１
【０１９４】
【表１１】
【０１９５】
実施例９．化合物（Ｉ）ジフマレートＥ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０，ｖ／ｖ）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへテトラヒドロフランを加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を真空で蒸発させた。得られるＥ型のＸＲＰＤパターンを図１１に示す。Ｅ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１２に示す：
表１２
【０１９６】
【表１２】
【０１９７】
実施例１０．化合物（Ｉ）ジフマレートＦ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートの飽和テトラヒドロフラン溶液を上昇温度で調製して、まだ温かい間に、０．２μｍナイロンフィルターに通して、予熱したバイアルへ濾過した。このバイアルにカバーをして、そのまま室温へゆっくり冷やした。固形物の存在又は非存在に注目した。固形物が存在していないか、又は固形物の量がＸＲＰＤ分析には少なすぎると判断されたならば、バイアルを冷蔵庫に入れた。固形物の存在又は非存在に再び注目して、それがなければ、バイアルを冷凍庫に入れた。形成した固形物を濾過によって単離して、そのまま乾燥させてから、分析した。得られるＦ型のＸＲＰＤパターンを図１２に示す。Ｆ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１３に示す。
【０１９８】
表１３
【０１９９】
【表１３】
【０２００】
実施例１１．化合物（Ｉ）ジフマレートＧ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへ２−プロパノール／水（９０／１０）を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を真空で蒸発させた。得られるＧ型のＸＲＰＤパターンを図１３に示す。Ｇ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１４に示す。
【０２０１】
表１４
【０２０２】
【表１４】
【０２０３】
実施例１２．化合物（Ｉ）ジフマレートＨ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトン／水（９５／５，ｖ／ｖ）溶液を調製して、アリコート添加の間に音波処理して、溶解を促進した。目視観察によって判断されるように、この混合物が完全な溶解に達したならば、この溶液を０．２μｍナイロンフィルターに通して濾過した。この濾過した溶液を、蓋のないバイアルにおいて周囲条件でそのまま蒸発させた。生成した固形物を単離して分析した。得られるＨ型のＸＲＰＤパターンを図１４に示す。Ｈ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１５に示す：
表１５
【０２０４】
【表１５】
【０２０５】
実施例１３．化合物（Ｉ）ジフマレートＩ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのメタノール溶液を周囲温度で調製した。次いで、この溶液をトルエン中へ周囲温度で濾過した。得られる固形物を濾過によって単離して、乾燥させてから、分析した。得られるＩ型のＸＲＰＤパターンを図１５に示す。Ｉ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１６に示す：
表１６
【０２０６】
【表１６】
【０２０７】
実施例１４．化合物（Ｉ）ジフマレートＪ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのメタノール溶液を周囲温度で調製した。次いで、この溶液を過剰のヘプタン中へ周囲温度で濾過した。得られる固形物を濾過によって単離して、乾燥させてから分析した。得られるＪ型のＸＲＰＤパターンを図１６に示す。Ｊ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１７に示す：
表１７
【０２０８】
【表１７】
【０２０９】
実施例１５．化合物（Ｉ）ジフマレートＫ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０，ｖ／ｖ）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへフルオロベンゼンを加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を周囲条件で蒸発させた。得られるＫ型のＸＲＰＤパターンを図１７に示す。Ｋ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１８に示す：
表１８
【０２１０】
【表１８】
【０２１１】
実施例１６．化合物（Ｉ）ジフマレートＬ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０，ｖ／ｖ）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへ１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を周囲条件で蒸発させた。得られるＬ型のＸＲＰＤパターンを図１８に示す。Ｌ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表１９に示す：
表１９
【０２１２】
【表１９】
【０２１３】
実施例１７．化合物（Ｉ）ジフマレートＭ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０，ｖ／ｖ）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへ２−プロパノール／水（９０／１０，ｖ／ｖ）を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を周囲条件で蒸発させた。得られるＭ型のＸＲＰＤパターンを図１９に示す。Ｍ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表２０に示す：
表２０
【０２１４】
【表２０】
【０２１５】
実施例１８．化合物（Ｉ）ジフマレートＮ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０，ｖ／ｖ）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへアセトン／水（６０／４０，ｖ／ｖ）を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を４℃で蒸発させた。得られるＮ型のＸＲＰＤパターンを図２０に示す。Ｎ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表２１に示す：
表２１
【０２１６】
【表２１】
【０２１７】
実施例１９．化合物（Ｉ）ジフマレートＯ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０，ｖ／ｖ）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへエタノール／水（３０／７０，ｖ／ｖ）を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を４℃で蒸発させた。得られるＯ型のＸＲＰＤパターンを図２１に示す。Ｏ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表２２に示す：
表２２
【０２１８】
【表２２】
【０２１９】
実施例２０．化合物（Ｉ）ジフマレートＰ型の製造
化合物（Ｉ）ジフマレートのアセトニトリル／水（５０／５０，ｖ／ｖ）溶液を調製して、アリコートをマイクロプレートウェルへ加えた。溶媒を蒸発させて、このウェルへ２−プロパノール／水（９０／１０，ｖ／ｖ）を加えた。このプレートを音波処理してから、溶媒を４℃で蒸発させた。得られるＰ型のＸＲＰＤパターンを図２２に示す。Ｐ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表２３に示す：
表２３
【０２２０】
【表２３】
【０２２１】
実施例２１．化合物（Ｉ）ジフマレートＱ型の製造
可変温度ＸＲＰＤ分析の間にＢ型を１５０℃まで加熱したとき、Ｑ型を観測した。Ｑ型のＸＲＰＤパターンを図２３に示す。Ｑ型の最も顕著な粉末Ｘ線回折ピークを表２４に示す：
表２４
【０２２２】
【表２４】
【０２２３】
実施例２２．化合物（Ｉ）ジフマレートの錠剤製剤
以下に示す粉末化成分を混合機へ入れて混合して、化合物（Ｉ）ジフマレートの均一な分布をもたらした。結合剤溶液を調製して、この散剤へ加えて、好適な湿った塊が形成されるまで、さらに混合した。この湿った塊を篩いに通過させて、得られる顆粒を好適な水分含量（例えば、２重量％未満）まで乾燥させた。この乾燥済みの顆粒を適正サイズの篩いに通過させて、ステアリン酸マグネシウムと混和した後で、慣用の打錠装置を使用して、錠剤コアへ圧縮した。次いで、慣用の穿孔ドラムコーターを使用して、この圧縮コアをフィルムコーティング成分の水性懸濁液でコートした。
【０２２４】
上記の記載のように製造した、２．５、１０、４０、及び１００ｍｇの化合物（Ｉ）に等しい化合物（Ｉ）ジフマレートＡ型を含有するフィルムコート錠剤を表２５に例示する。
【０２２５】
表２５
【０２２６】
【表２５】
【０２２７】
好適な製造法を以下に概説する：
【０２２８】
【化４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレート。
【請求項２】
結晶性４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレート。
【請求項３】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項４】
少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２６．４°にある粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項５】
少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２６．４°、１４．９°、又は７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項６】
少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２６．４°、２４．０°、１４．９°、１２．４°、又は７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項７】
特異ピークが約２θ＝２６．４°、１４．９°、及び７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項８】
特異ピークが約２θ＝２６．４°、２４．０°、１４．９°、１２．４°、及び７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項９】
特異ピークが約２θ＝２６．４°、２４．０°、２３．０°、２１．２°、１７．３°、１５．４°、１４．９°、１３．０°、１２．４°、及び７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項１０】
図４に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項１１】
約２１０°の融点を有する、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項１２】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型の製造のための方法であって：
（ｉ）４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンを十分量のフマル酸と反応させて、ジフマル酸塩を生成する工程；
（ｉｉ）この４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートを結晶化させる工程；及び
（ｉｉｉ）４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型を単離する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項１３】
前記方法の工程（ｉ）を、メタノールとイソプロパノールを含んでなる溶媒の混合物中で行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
イソプロパノール対メタノールの容量比が約３．４：１〜約１．０：１である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法の工程（ｉ）を、酢酸エチル及びイソプロパノールを含んでなる溶媒の混合物中で行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
酢酸エチル対イソプロパノールの容量比が約５．１：１〜約１．９：１である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法の工程（ｉ）を水中で行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンを少なくとも２モル当量のフマル酸と反応させる、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型の製造のための方法であって：
（ｉ）４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンの酢酸エチル溶液又は懸濁液をイソプロパノール中の少なくとも１．７２５モル当量のフマル酸と反応させる工程
ここで酢酸エチル対イソプロパノールの容量比は、好適には、約５：１〜１：１、例えば、約５．１：１〜１．９：１であり、そしてここでこの反応は、約２０〜約７３℃の温度で行う；
（ｉｉ）工程（ｉ）からの反応混合物を約２０℃へ冷やし、その混合物をこの温度に保って、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型の結晶化をもたらす工程；及び
（ｉｉｉ）４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型を単離する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項２０】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンを少なくとも２モル当量のフマル酸と反応させる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型の製造のための方法であって：：
（ｉ）４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンの水溶液又は懸濁液を少なくとも２モル当量のフマル酸と反応させる工程
ここでこの反応は、約８５℃で行う；
（ｉｉ）工程（ｉ）からの反応混合物を約６０℃へ冷やす工程；及び
（ｉｉｉ）４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型を単離する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項２２】
工程（ｉｉ）において反応混合物を１分につき約１℃の速度で冷やす、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートを医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレート；
乳糖；
微結晶性セルロース；
クロスポビドン；
ポリビドン；及び
ステアリン酸マグネシウムを含んでなり、１以上の着色剤及び／又は光保護剤を含有してもよいコーティング剤でコートされていてもよい錠剤である、医薬組成物。
【請求項２５】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートが４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型である、請求項２３〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
医薬品としての使用のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレート。
【請求項２７】
癌の治療に使用の医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートの使用。
【請求項２８】
癌の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレート。
【請求項２９】
癌の治療を必要とするヒトのような温血動物においてそのような治療をするための方法であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
前記癌が、乳癌、胃癌、結直腸癌、頭頚部癌、卵巣癌、及び肺癌より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が乳癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が胃癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項１】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレート。
【請求項２】
結晶性４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレート。
【請求項３】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項４】
少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２６．４°にある粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項５】
少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２６．４°、１４．９°、又は７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項６】
少なくとも１つの特異ピークが約２θ＝２６．４°、２４．０°、１４．９°、１２．４°、又は７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項７】
特異ピークが約２θ＝２６．４°、１４．９°、及び７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項８】
特異ピークが約２θ＝２６．４°、２４．０°、１４．９°、１２．４°、及び７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項９】
特異ピークが約２θ＝２６．４°、２４．０°、２３．０°、２１．２°、１７．３°、１５．４°、１４．９°、１３．０°、１２．４°、及び７．１°にある粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項１０】
図４に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項１１】
約２１０°の融点を有する、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型。
【請求項１２】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型の製造のための方法であって：
（ｉ）４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンを十分量のフマル酸と反応させて、ジフマル酸塩を生成する工程；
（ｉｉ）この４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートを結晶化させる工程；及び
（ｉｉｉ）４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型を単離する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項１３】
前記方法の工程（ｉ）を、メタノールとイソプロパノールを含んでなる溶媒の混合物中で行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
イソプロパノール対メタノールの容量比が約３．４：１〜約１．０：１である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法の工程（ｉ）を、酢酸エチル及びイソプロパノールを含んでなる溶媒の混合物中で行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
酢酸エチル対イソプロパノールの容量比が約５．１：１〜約１．９：１である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法の工程（ｉ）を水中で行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンを少なくとも２モル当量のフマル酸と反応させる、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型の製造のための方法であって：
（ｉ）４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンの酢酸エチル溶液又は懸濁液をイソプロパノール中の少なくとも１．７２５モル当量のフマル酸と反応させる工程
ここで酢酸エチル対イソプロパノールの容量比は、好適には、約５：１〜１：１、例えば、約５．１：１〜１．９：１であり、そしてここでこの反応は、約２０〜約７３℃の温度で行う；
（ｉｉ）工程（ｉ）からの反応混合物を約２０℃へ冷やし、その混合物をこの温度に保って、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型の結晶化をもたらす工程；及び
（ｉｉｉ）４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型を単離する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項２０】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンを少なくとも２モル当量のフマル酸と反応させる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型の製造のための方法であって：：
（ｉ）４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンの水溶液又は懸濁液を少なくとも２モル当量のフマル酸と反応させる工程
ここでこの反応は、約８５℃で行う；
（ｉｉ）工程（ｉ）からの反応混合物を約６０℃へ冷やす工程；及び
（ｉｉｉ）４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型を単離する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項２２】
工程（ｉｉ）において反応混合物を１分につき約１℃の速度で冷やす、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートを医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレート；
乳糖；
微結晶性セルロース；
クロスポビドン；
ポリビドン；及び
ステアリン酸マグネシウムを含んでなり、１以上の着色剤及び／又は光保護剤を含有してもよいコーティング剤でコートされていてもよい錠剤である、医薬組成物。
【請求項２５】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートが４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートＡ型である、請求項２３〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
医薬品としての使用のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレート。
【請求項２７】
癌の治療に使用の医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートの使用。
【請求項２８】
癌の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレート。
【請求項２９】
癌の治療を必要とするヒトのような温血動物においてそのような治療をするための方法であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンジフマレートの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
前記癌が、乳癌、胃癌、結直腸癌、頭頚部癌、卵巣癌、及び肺癌より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が乳癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が胃癌である、請求項２９に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【公表番号】特表２０１１−５２０８５７（Ｐ２０１１−５２０８５７Ａ）
【公表日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０９００８（Ｐ２０１１−５０９００８）
【出願日】平成２１年５月１１日（２００９．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０４９６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３８７８１
【国際公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月１１日（２００９．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０４９６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３８７８１
【国際公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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