５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのアジニル−３−スルホニルインダゾール誘導体
本発明は、５−ＨＴ６受容体に関連づけられるか、または、５−ＨＴ６受容体によって影響を受ける中枢神経系障害を処置するための式Ｉの化合物およびその使用を提供する。式Ｉの３−スルホニルインダゾール化合物が、著しい受容体サブタイプ選択性と一緒に５−ＴＨ６受容体親和性を明らかにすることが見出されている。好都合なことに、式Ｉの前記化合物は、５−ＨＴ６受容体に関連づけられるか、または、５−ＨＴ６受容体によって影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するための効果的な治療剤である。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体は、ヒトおよび動物における多くの生理学的機能および行動機能において非常に重要な役割を果たしている。これらの機能は、身体中に分布する様々な５−ＨＴ受容体により媒介される。現在、約１５個の異なるヒト５−ＨＴ受容体サブタイプがこれまでにクローン化されており、多くはヒトにおける役割が十分に明らかにされている。ごく最近に同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つが５−ＨＴ６受容体であり、これは最初に１９９３年にラットの組織からクローン化され（非特許文献１）、続いて、ヒトの組織からクローン化された（非特許文献２）。この受容体は、アデニル酸シクラーゼに正に共役するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である（非特許文献３）。この受容体は、ラットおよびヒトの両方においてほとんどもっぱら中枢神経系（ＣＮＳ）領域に見出される。ｍＲＮＡを使用するラットの脳における５−ＨＴ６受容体のインサイチュハイブリダイゼーション研究により、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を含む５−ＨＴ投射路の領域に主に局在化することが示される（非特許文献４）。
【０００２】
入手可能な科学的研究からの直接的な効果および適応に基づいたヒトにおける５−ＨＴ６リガンドについての可能性のある治療的使用が多く存在する。これらの研究では、この受容体の局在化、インビボ活性が知られているリガンドの親和性、および、これまでに行われた様々な動物研究から得られた結果を含む情報が提供された（非特許文献５）。
【０００３】
５−ＨＴ６受容体機能の調節因子の治療的使用の１つが、アルツハイマー病などのヒト疾患における認知および記憶の強化においてである。高レベルの受容体が前脳における様々な重要な構造体（これらには、尾状核／被殻、海馬、側坐核および皮質が含まれる）に見出されることは、これらの領域が、記憶において極めて重要な役割を果たすことが知られているので、記憶および認知におけるこの受容体についての役割を示している（非特許文献６）。知られている５−ＨＴ６受容体リガンドがコリン作動性伝達を強化することができることもまた、認知での使用を裏付けた（非特許文献７）。研究により、知られている５−ＨＴ６選択的アンタゴニストが、前頭皮質におけるグルタミン酸レベルおよびアスパラギン酸レベルを、ノルアドレナリン、ドーパミンまたは５−ＴＨのレベルを上昇させることなく著しく増大させたことが明らかにされている。記憶および認知に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的上昇は、５−ＴＨ６リガンドが認知において果たす役割を示している（非特許文献８）。知られている選択的５−ＨＴ６アンタゴニストを用いた記憶および学習の動物研究では、積極的な効果が見出された（非特許文献９）。より最近の研究では、この発見が、新規な物体識別モデルを含めて、認知および記憶のいくつかのさらなる動物モデルにおいて裏付けられており（非特許文献１０および非特許文献１１）、また、水迷路モデルにおいて裏付けられている（非特許文献１２および非特許文献１３）。
【０００４】
５−ＨＴ６リガンドについての関連した治療的使用の１つが、小児および成人の両方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、これはまた、注意欠陥過活動性障害またはＡＤＨＤとして知られている）の処置においてである。５−ＨＴ６アンタゴニストは黒質線条体のドーパミン経路の活性を強化するので、また、ＡＤＨＤは尾状核における異常に関係づけられているので（非特許文献１４）、５−ＨＴ６アンタゴニストにより、注意欠陥障害が和らげられる。
【０００５】
知られている治療有用性、または、知られている薬物に対する著しい構造的類似性を有する様々なＣＮＳリガンドの親和性を調べた初期の研究では、５−ＨＴ６リガンドが統合失調症およびうつ病の処置に関係する。例えば、クロザピン（効果的な臨床用の抗精神病剤）は５−ＨＴ６受容体サブタイプに対する大きい親和性を有する。また、いくつかの臨床用の抗うつ剤は、この受容体に対する大きい親和性を同様に有し、この部位でアンタゴニストとして作用する（非特許文献１５）。
【０００６】
さらに、ラットにおける近年のインビボ研究では、５−ＨＴ６調節因子が、てんかんを含む運動障害の処置において有用であることが示される（非特許文献１６および非特許文献１７）。
【非特許文献１】Ｍｏｎｓｍａ，Ｆ．Ｊ．；Ｓｈｅｎ，Ｙ．；Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．；Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９３、４３、３２０−３２７
【非特許文献２】Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．；Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｍ．Ａ．；Ｋｈａｎ，Ｎ．；Ｄｒｕｃｋ，Ｔ．；Ｈｕｅｂｎｅｒ，Ｋ．；Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６、６６、４７−５６
【非特許文献３】Ｒｕａｔ，Ｍ．；Ｔｒａｉｆｆｏｒｔ，Ｅ．；Ａｒｒａｎｇ，Ｊ−Ｍ．；Ｔａｒｄｉｖｅｌ−Ｌａｃｏｍｂｅ，Ｌ．；Ｄｉａｚ，Ｌ．；Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ−Ｃ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９３、１９３、２６８−２７６
【非特許文献４】Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．；Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．；Ｌａｃｈｏｗｉｃｚ，Ｊ．Ｅ．；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｂ．Ｊ．；Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．；Ｄｏｒｓａ，Ｄ．Ｍ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９５、６４、１１０５−１１１１
【非特許文献５】Ｗｏｏｌｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ ＆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２００４、３（１）、５９−７９
【非特許文献６】Ｇｅｒａｒｄ，Ｃ．；Ｍａｒｔｒｅｓ，Ｍ．−Ｐ．；Ｌｅｆｅｖｒｅ，Ｋ．；Ｍｉｑｕｅｌ，Ｍ．Ｃ．；Ｖｅｒｇｅ，Ｄ．；Ｌａｎｆｕｍｅｙ，Ｒ．；Ｄｏｕｃｅｔ，Ｅ．；Ｈａｍｏｎ，Ｍ．；Ｅｌ Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ，Ｓ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７、７４６、２０７−２１９
【非特許文献７】Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．；Ｂｏｕｒｓｓｏｎ，Ａ．；Ｂｏｅｓｓ，Ｆ．Ｇ．；Ｋｏｎｅ，Ｆ．Ｃ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｐｅｔｉｔ，Ｎ．；Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ． Ｊ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９９、１２６（７）、１５３７−１５４２
【非特許文献８】Ｄａｗｓｏｎ，Ｌ．Ａ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｑ．；Ｌｉ，Ｐ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００、１３０（１）、２３−２６
【非特許文献９】Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．；Ｈａｔｃｈｅｒ，Ｐ．Ｄ．；Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ． Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ２０００、２６、６８０
【非特許文献１０】Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｖ．；Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．；Ｗｏｏｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．；Ｔｏｐｈａｍ，Ｉ．Ａ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００４、４７（２）、１９５−２０４
【非特許文献１１】Ｗｏｏｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．；Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３、１７０（４）、３５８−３６７
【非特許文献１２】Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．；Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１、１５８（２）、１１４−１１９
【非特許文献１３】Ｆｏｌｅｙ，Ａ．Ｇ．；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｋ．Ｊ．；Ｈｉｒｓｔ，Ｗ．Ｄ．；Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｈ．Ｃ．；Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．；Ｗａｌｓｈ，Ｆ．Ｓ．；Ｒｅｇａｎ，Ｃ．Ｍ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００４、２９（１）、９３−１００
【非特許文献１４】Ｅｒｎｓｔ，Ｍ；Ｚａｍｅｔｋｉｎ，Ａ．Ｊ．；Ｍａｔｏｃｈｉｋ，Ｊ．Ｈ．；Ｊｏｎｓ，Ｐ．Ａ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｒ．Ｍ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８、１８（１５）、５９０１−５９０７
【非特許文献１５】Ｂｒａｎｃｈｅｋ，Ｔ．Ａ．；Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｔ．Ｐ． Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ２０００、４０、３１９−３３４
【非特許文献１６】Ｓｔｅａｎ，Ｔ．；Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．；Ｕｐｔｏｎ，Ｎ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９、１２７ Ｐｒｏｃ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １３１Ｐ
【非特許文献１７】Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．；Ｂｒｏｍｉｄｇｅ，Ｓ．Ｍ．；Ｍｏｓｓ，Ｓ．Ｆ．；Ｐｒｉｃｅ，Ｇ．Ｗ．；Ｈｉｒｓｔ，Ｗ．；Ｎｅｗｍａｎ，Ｈ．；Ｒｉｌｅｙ，Ｇ．；Ｇａｇｅｒ，Ｔ．；Ｓｔｅａｎ，Ｔ．；Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｅ．；Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｍ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００、１３０（７）、１６０６−１６１２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、５−ＨＴ６受容体に関連づけられるか、または、５−ＨＴ６受容体によって影響を受ける様々な中枢神経系障害の処置における治療剤として有用である化合物を提供することが本発明の目的の１つである。
【０００８】
５−ＨＴ６受容体に関連づけられるか、または、５−ＨＴ６受容体によって影響を受ける中枢神経系障害を処置するために有用な治療的方法および医薬組成物を提供することが本発明の別の目的である。
【０００９】
提供された化合物もまた、５−ＨＴ６受容体をさらに研究および解明するために使用できることが本発明の特徴の１つである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の概要）
本発明は、下記の式Ｉの３−スルホニルインダゾール化合物：
【００１１】
【化３】
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＮＲ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＲまたはＮＲＣＯである；
ｎは０であるか、あるいは、１、２、３、４、５または６の整数である；
ＲはＨまたは場合により置換されたアルキル基である；
Ｒ１は、Ｈ、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ２は、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基、あるいは、Ｎ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された８員〜１３員の二環式または三環式の環系である；
Ｒ３およびＲ４はそれそれが独立して、Ｈまたは場合により置換されたアルキル基である；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯＲ１２、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ６はＨまたは場合により置換されたアルキル基である；
ｐは０であるか、あるいは、１または２の整数である；
Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ８、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
ｍは０であるか、あるいは、１、２または３の整数である；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＯＲ１２、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ９は、Ｈ、あるいは、それぞれが場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれが独立して、Ｈまたは場合により置換されたアルキル基である；ならびに
Ｒ１２は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である）
あるいは、その立体異性体またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、５−ＨＴ６受容体に関連づけられるか、または、５−ＨＴ６受容体によって影響を受ける中枢神経系障害を治療的に処置するために有用な方法および組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＴＨ６）受容体が分子クローニングによって同定されている。精神医学において使用される広範囲の治療的化合物と結合するその能力は、興味深いその脳内分布と相まって、前記受容体と相互作用することができるか、または、前記受容体に影響を及ぼすことができる新しい化合物における著しい関心を刺激している。著しい努力が、精神医学、認知機能不全、運動障害および運動制御、記憶、ならびに、気分などにおける５−ＴＨ６受容体の役割を理解するために行われてきている。その目的のために、５−ＴＨ６受容体に対する結合親和性を明らかにする化合物が、５−ＴＨ６受容体の研究における補助として、また、中枢神経系障害の処置における可能性のある治療剤としてその両方で熱心に探索されている。例えば、Ｃ．ＲｅａｖｉｌｌおよびＤ．Ｃ．Ｒｏｇｅｒｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、２００１、２（１）：１０４−１０９、Ｐｈａｒｍａ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ、ならびに、Ｗｏｏｌｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ ＆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２００４、３（１）、５９−７９を参照のこと。
【００１４】
驚くべきことに、式Ｉの３−スルホニルインダゾール化合物が、著しい受容体サブタイプ選択性と一緒に５−ＴＨ６受容体親和性を明らかにすることが見出されている。好都合なことに、式Ｉの前記化合物は、５−ＨＴ６受容体に関連づけられるか、または、５−ＨＴ６受容体によって影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するための効果的な治療剤である。従って、本発明は、下記の式Ｉの３−スルホニルインダゾール化合物：
【００１５】
【化４】
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＮＲ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＲまたはＮＲＣＯである；
ｎは０であるか、あるいは、１、２、３、４、５または６の整数である；
ＲはＨまたは場合により置換されたアルキル基である；
Ｒ１は、Ｈ、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ２は、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基、あるいは、Ｎ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する場合により置換された８員〜１３員の二環式または三環式の環系である；
Ｒ３およびＲ４はそれそれが独立して、Ｈまたは場合により置換されたアルキル基である；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯＲ１２、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ６はＨまたは場合により置換されたアルキル基である；
ｐは０であるか、あるいは、１または２の整数である；
Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ８、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
ｍは０であるか、あるいは、１、２または３の整数である；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＯＲ１２、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ９は、Ｈ、あるいは、それぞれが場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれが独立して、Ｈまたは場合により置換されたアルキル基である；ならびに
Ｒ１２は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である）
あるいは、その立体異性体またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００１６】
特許請求の範囲は、すべての可能な立体異性体およびプロドラッグを包含することが理解される。さらに、別途言及されない限り、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により置換されるとして意図される。
【００１７】
場合により置換された成分は１つ以上の置換基で置換され得る。場合により存在する置換基は、医薬化合物の開発、あるいは、その構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有益な性質に影響を及ぼすためのそのような化合物の修飾において慣例的に用いられる１つ以上の置換基であり得る。そのような置換基の具体的な例には、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオシアナト基、シアナト基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アルキルアミド基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基が含まれ、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキル基または低級アルコキシ基である。別途指定されない限り、典型的には、０個〜４個の置換基が存在し得る。前記置換基のいずれかがアルキル置換基を表すか、または、アルキル置換基を含有するとき、アルキル置換基は直線状または分枝状であってもよく、１２個までの炭素原子（好ましくは、６個までの炭素原子、より好ましくは、４個までの炭素原子）を含有することができる。
【００１８】
本明細書中で使用される用語「アルキル」には、炭素原子が１個〜１２個、好ましくは炭素原子が１個〜６個、より好ましくは炭素原子が１個〜４個である「低級」アルキルである（別途定義されない限り）直鎖および分枝鎖の両方の一価の飽和炭化水素成分が含まれる。飽和炭化水素アルキル成分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基；ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどの高次ホモログが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は場合により置換され得る。好適なアルキル置換には、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシまたはアリールオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキル」は、同じまたは異なり得る、１個〜２ｎ＋１個までのハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示す。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌまたはＣ３Ｈ５Ｆ２などが挙げられる。
【００２０】
本明細書中で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【００２１】
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合の結合を含有し、かつ、２個〜１２個の炭素原子（好ましくは、２個〜６個の炭素原子、より好ましくは、２個〜４個の炭素原子）を有する直鎖または分枝鎖のいずれかの一価の炭化水素成分を示す。そのような炭化水素アルケニル成分はモノ不飽和またはポリ不飽和であってもよく、また、Ｅ形態またはＺ形態で存在してもよい。本発明の化合物は、すべての可能なＥ形態およびＺ形態を含むことが意図される。モノ不飽和またはポリ不飽和の炭化水素アルケニル成分の例としては、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）などの化学基および高次ホモログ、または、異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素の三重結合を有するアルキル基を示す。アルキニル基は、好ましくは、２個〜６個の炭素原子を含有する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、下記で記載されるように、４つまでの置換基で置換され得る。
【００２３】
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、別途指定されない限り、炭素原子が３個〜１０個である、単環式、二環式、三環式、縮合型、架橋型またはスピロ型の一価の飽和した炭素環式成分を示す。シクロアルキル成分の任意の好適な環位置が、定義された化学構造に共有結合により連結され得る。シクロアルキル成分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニルなどの化学基およびホモログ、または、異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書中で使用される用語「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子（これらは同じまたは異なり得る）を含有し、かつ、１つの二重結合を場合により含有する非芳香族の３員〜１０員（例えば、５員〜７員）の環系を示す。本明細書中で示されるようなこの用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例には、下記の環がある（式中、Ｘ１は、ＮＲ’、ＯまたはＳであり、ＲはＨ、または、本明細書中下記で定義されるような随意的な置換基である）：
【００２５】
【化５】
本明細書中で使用される用語「アリール」は、２０個までの炭素原子（例えば、６個〜２０個の炭素原子）の芳香族の炭素環式成分を示し、これは１つだけの環（単環式）であり得るか、あるいは、縮合した、または、共有結合により連結された多数の環（二環式、３つまでの環）であり得る。アリール成分の任意の好適な環位置が、定義された化学構造に共有結合により連結され得る。アリール成分の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニルおよびアセナフチレニルなどの化学基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、例えば、５個〜２０個の環原子を有する芳香族の複素環式の環系を示し、これは１つだけの環（単環式）であり得るか、あるいは、縮合した、または、共有結合により連結された多数の環（二環式、３つまでの環）であり得る。好ましくは、ヘテロアリールは５員〜６員の環である。環は、窒素、酸素またはイオウから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有することができ、この場合、その窒素原子またはイオウ原子は場合により酸化されるか、あるいは、その窒素原子は場合により四級化される。ヘテロアリール成分の任意の好適な環位置が、定義された化学構造に共有結合により連結され得る。ヘテロアリール成分の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンまたはプリンなどの複素環が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書中に示されるようなこの用語に含まれる、Ｎ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する８員〜１３員の二環式または三環式の環系の例には、下記の環系がある（式中、Ｗは、ＮＲ’、ＯまたはＳであり、Ｒ’はＨ、または、本明細書中下記で定義されるような随意的な置換基である）：
【００２８】
【化６】
本発明の式Ｉの化合物について、アジン環は環炭素原子を介して（ＣＲ３Ｒ４）ｎ基に結合するか、または、ｎがゼロである場合、アジン環は環炭素原子を介してＸ基に直接に結合することが意図される。例えば、
【００２９】
【化７】
本発明の化合物は、化学的に実現可能および安定である化合物に限定される。従って、上記で記載された化合物における置換基または変数の組合せは、そのような組合せが、安定な化合物、または、化学的に実現可能な化合物をもたらす場合においてのみ許容可能である。
【００３０】
式Ｉの化合物が立体化学にかかわりなく示される一方で、式Ｉの化合物には、その構造のすべての立体化学的形態、すなわち、それぞれの不斉中心についてのＲ形態およびＳ形態が含まれる。従って、本発明の化合物の１つだけの立体化学的異性体ならびにエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は本発明の範囲内である。本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を含む場合があり、従って、光学異性体およびジアステレオマーを生じさせる場合がある。本発明は、そのような光学異性体およびジアステレオマー、同様にまた、ラセミ体、ならびに、分割されたエナンチオマー的に純粋なＲ立体異性体およびＳ立体異性体、同様にまた、Ｒ立体異性体およびＳ立体異性体の他の混合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩を包含する。立体異性体が好ましい場合、立体異性体が、いくつかの実施形態では、対応するエナンチオマーを実質的に含むことなく提供され得る。従って、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、対応するエナンチオマーを実質的に含むことなく、様々な分離技術により単離または分離されるか、あるいは、調製される化合物を示す。本明細書中で使用される「実質的に含まない」は、化合物が、１つの立体異性体の著しくより大きい割合（好ましくは約５０％未満、より好ましくは約７５％未満、一層より好ましくは約９０％未満）から構成されることを意味する。
【００３１】
本明細書中に示される式Ｉの構造にはまた、１つ以上の同位体濃縮された原子が存在することにおいてのみ異なる化合物が含まれることが意図される。例えば、水素が重水素またはトリチウムによって置換されることを除いて、あるいは、炭素が１３Ｃ濃縮炭素または１４Ｃ濃縮炭素によって置換されることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００３２】
本発明の化合物は、この分野で認識されている手法を使用して塩（具体的には、医薬的に許容され得る塩）に変換することができる。塩基との好適な塩は、例えば、金属塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩）など、あるいは、アンモニアまたは有機アミン（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミンまたはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジメチルプロピルアミン）、あるいは、モノヒドロキシル低級アルキルアミン、ジモノヒドロキシル低級アルキルアミンまたはトリヒドロキシル低級アルキルアミン（例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン）など）との塩である。さらには、内部塩が形成される場合がある。薬学的使用のためには適さず、しかし、例えば、遊離化合物またはその医薬的に許容され得る塩の単離または精製のために用いることができる塩もまた含まれる。本明細書中で使用される用語「医薬的に許容され得る塩」は、本発明の化合物が塩基性成分を含有するときには、有機酸および無機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および、同様に知られている許容され得る酸など）に由来する塩を示す。塩はまた、本発明の化合物がカルボキシラート成分またはフェノール性成分、あるいは、塩基付加塩を形成することができる類似する成分を含有するときには、有機塩基および無機塩基から形成され得る（好ましくは、アルカリ金属の塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム炎またはカリウム塩）。
【００３３】
本発明の化合物には、一般には本発明の化合物の機能的誘導体であり、かつ、本発明の活性成分に生体内で容易に変換されるエステル、カルバメートまたは他の従来のプロドラッグ形態が含まれる。従って、本発明の方法は、式Ｉの化合物による、または、具体的には開示されないが、投与したとき、生体内で式Ｉの化合物に変換する化合物による上記される様々な状態の処置を包含する。また、これらの化合物を生物学的な系に導入したときに産生される活性な化学種として定義される、本発明の化合物の代謝産物も含まれる。
【００３４】
本発明の好ましい化合物は、ＸがＯ、ＮＲまたはＣＨ２である、式Ｉのそのような化合物である。好ましい化合物の別の一群が、ｎが０または１である、式Ｉのそのような化合物である。同様に好ましいものが、Ｒ２が、場合により置換されたアリール基またはヘテロアリール基、あるいは、Ｎ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された８員〜１３員の二環式または三環式の環系である、式Ｉのそのような化合物である。
【００３５】
本発明のより好ましい化合物が、ＸがＯであり、かつ、Ｒ５がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、式Ｉのそのような化合物である。より好ましい化合物の別の一群が、ＸがＯであり、かつ、ｎが０である、式Ｉのそのような化合物である。より好ましい化合物のさらなる一群が、ＸがＯであり、ｎが０であり、かつ、ｐが０または１である、式Ｉのそのような化合物である。
【００３６】
本発明の好ましい化合物には、
５−［（１−ブチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−［（１−プロピルピロリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−［（１−プロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−ブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−｛［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−エチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−｛［１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
３−（フェニルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール；
５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−メチル−１−ナフチル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−（フェニルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
その立体異性体；またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００３７】
１つの実施形態において、ＸがＯまたはＮＲである。別の実施形態において、ＸがＯである。
【００３８】
１つの実施形態において、ｎが０である。
【００３９】
１つの実施形態において、Ｒ２が、場合により置換されたアリール基である。別の実施形態において、Ｒ２が、場合により置換されたナフチル基またはイミダゾチアゾリル基である。
【００４０】
別の実施形態において、Ｒ１がＨ、または、場合により置換されたアルキルである。
【００４１】
さらなる実施形態において、ｍが０または１である。
【００４２】
１つの実施形態において、ｍが０である。
【００４３】
別の実施形態において、Ｒ５がＨ、または、場合により置換されたアルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ５がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４４】
好ましい実施形態において、ｐが０または１である。
【００４５】
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は下記の構造の１つを有する：
【００４６】
【化８】
好都合なことに、本発明はまた、式ＩＩの化合物を、場合により溶媒の存在下、酸の存在下でＮａＮＯ２と反応させて、式Ｉの化合物を得ること（この場合、Ｒ１はＨである）、および、場合により前記化合物をＲ１−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ１は、それぞれが場合により置換されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である）と反応させることを含む、式Ｉの化合物を調製するための便利かつ効果的なプロセスを提供する。このプロセスは本明細書中下記においてフローダイアグラムＩに示される。
【００４７】
フローダイアグラムＩ
【００４８】
【化９】
本発明のプロセスにおける使用のために好適な酸には、ＨＣｌ、ＨＢＲ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または任意の好都合な無機酸などの酸が含まれ、好ましくはＨＣｌである。
【００４９】
本発明のプロセスにおける使用のために好適な溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルカノール、水、または、その混合物が含まれる。
【００５０】
式ＩＩの化合物は、従来の合成法、および、必要に応じて、標準的な単離技術または分離技術を使用して調製することができる。例えば、ＸがＯであり、Ｒ５がＨ以外である式ＩＩの化合物（ＩＩａ）は、アミノアルコール１を、塩基性条件下でのフルオロニトロベンゼン化合物２と、または、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でのニトロフェノール化合物３と反応させて、化合物４を得ることによって調製することができる。化合物４を、クロロスルホン化合物５と反応させ、その後、水素化することによって式ＩＩａの所望の化合物を得る。この反応がフローダイアグラムＩＩに示される。
【００５１】
フローダイアグラムＩＩ
【００５２】
【化１０】
その後、式ＩＩａの化合物は、本明細書中上記においてフローダイアグラムＩに示されるように、ＸがＯであり、Ｒ５がＨ以外である式Ｉの化合物に変換することができる。
【００５３】
ＸがＯであり、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物（Ｉａ）は、Ｒ５が保護基である式ＩＩの化合物（ＩＩｂ）をＮａＮＯ２およびＨＣｌ水溶液と反応させて、式Ｉの保護された化合物（ＩＰ）を得ること、および、ＩＰを脱保護して、Ｒ１がＨである式Ｉａの所望の化合物を得ること、または、ＩＰをハロゲン化物（Ｒ１−Ｈａｌ）と反応させ、その後、脱保護して、Ｒ１がＨ以外である式Ｉａの所望の化合物を得ることによって得ることができる。これらの反応がフローダイアグラムＩＩＩ（式中、Ｐは保護基であり、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）に示される。
【００５４】
フローダイアグラムＩＩＩ
【００５５】
【化１１】
好適な保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、または、有機合成手法においてアミンを保護するために好適であることが知られている任意の保護基が含まれる。
【００５６】
ＸがＮＲであり、ＲおよびＲ１がＨである式Ｉの化合物（Ｉｂ）、または、ＸがＮＲＣＯであり、ＲおよびＲ１がＨである式Ｉの化合物（Ｉｃ）を、ニトロインダゾール化合物７をヨウ素と反応させて、対応する３−ヨードインダゾール化合物８を得ること；８をチオール９とカップリングし、その後、好適な酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）など）により酸化して、スルホン１０を得ること；１０のニトロ基をＳｎ／ＨＣｌまたはＳｎＣｌ２／ＨＣｌにより還元して、対応するアミン１１を得ること；および、１１を還元的アミン化条件のもとでアルデヒド１２と反応させて、式Ｉｂの所望の化合物を得ること、または、１１を酸１３とカップリングして、式Ｉｃの所望の化合物を得ることのいずれかによって調製することができる。これらの反応が本明細書中下記においてフローダイアグラムＩＶ（式中、ＡｃはＣＯＣＨ３を表す）に示される。
【００５７】
フローダイアグラムＩＶ
【００５８】
【化１２】
好都合なことに、本発明の式Ｉの化合物は、５−ＨＴ６受容体に関連づけられるか、または、５−ＨＴ６受容体によって影響を受ける様々なＣＮＳ障害を処置するために有用であり、そのようなＣＮＳ障害としては、運動障害、気分障害、人格障害、行動障害、精神医学的障害、認知障害、神経変性障害または同様な障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、てんかん、うつ病、強迫性障害、睡眠障害、神経変性障害（例えば、頭部外傷または脳卒中など）、摂食障害（例えば、食欲不振または過食症など）、統合失調症、記憶喪失、薬物乱用またはニコチン乱用からの禁断症状に関連する障害など、あるいは、ある種の胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群など）が挙げられる。従って、本発明は、本明細書中に上記されるような式Ｉの化合物の治療有効量を患者に与えることを含む、それを必要とする患者における５−ＨＴ６受容体に関連づけられるか、または、５−ＨＴ６受容体によって影響を受ける中枢神経系の障害を処置するための方法を提供する。化合物は、経口投与または非経口投与によって、あるいは、それを必要とする患者への治療剤の効果的な投与であることが知られている任意の一般的な様式で与えることができる。
【００５９】
用語「与える」は、本発明によって包含される化合物または物質を与えることに関連して本明細書中で使用される場合、そのような化合物または物質を直接に投与すること、あるいは、そのような化合物または物質の等価な量を体内で形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することのいずれかを示す。
【００６０】
本発明の方法には、統合失調症を処置するための方法；記憶、認知および／または学習における欠陥に関連する疾患、あるいは、認知障害（例えば、アルツハイマー病など）または注意欠陥障害を処置するための方法；発達障害（例えば、統合失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群または自閉症など）を処置するための方法；行動障害（例えば、不安、うつ病または強迫性障害など）を処置するための方法；動作障害または運動障害（例えば、パーキンソン病またはてんかんなど）を処置するための方法；神経変性障害（例えば、脳卒中または頭部外傷など）、あるいは、乱用されるニコチン、アルコールまたは他の物質に対する嗜癖を含む薬物常用からの禁断症状、あるいは、５−ＨＴ６受容体に関連または関係づけられる任意の他のＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置するための方法が含まれる。
【００６１】
１つの実施形態において、本発明は、小児および成人の両方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、これはまた、注意欠陥過活動性障害またはＡＤＨＤとして知られている）を処置するための方法を提供する。従って、この実施形態において、本発明は、小児患者における注意欠陥障害を処置するための方法を提供する。
【００６２】
従って、本発明は、上記で列挙された各々の状態を、患者において、好ましくは、ヒトにおいて処置するための方法であって、本明細書中に上記されるような式Ｉの化合物の治療有効量を前記患者に与えることを含む方法を提供する。化合物は、経口投与または非経口投与によって、あるいは、その必要性のある患者への治療剤の効果的な投与であることが知られている任意の一般的な様式で与えることができる。
【００６３】
特定のＣＮＳ障害の処置において与えられる治療有効量は、処置されている特定の状態、患者の大きさ、年齢および応答パターン、障害の重篤度、ならびに、主治医の判断などに従って変化し得る。一般に、毎日の経口投与のための有効量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１，０００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ）であり得るし、また、非経口投与のための有効量は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ）であり得る。
【００６４】
実際の実施において、本発明の化合物は、化合物またはその前駆体を、単独で、あるいは、１つ以上の従来の医薬用のキャリアまたは賦形剤との組合せでのいずれかで、固体形態または液体形態で投与することによって与えられる。従って、本発明は、医薬的に許容され得るキャリアと、本明細書中に上記されるような式Ｉの化合物の有効量とを含む医薬組成物を提供する。
【００６５】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物、または、その医薬的に許容され得る塩と、１つ以上の医薬的に許容され得るキャリア、賦形剤または希釈剤とを含む組成物に関連する。そのような組成物には、中枢神経系の疾患段階または疾患状態を処置または制御するための医薬組成物が含まれる。特定の実施形態において、組成物は式Ｉの１つ以上の化合物の混合物を含む。
【００６６】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物、または、その医薬的に許容され得る塩と、１つ以上の医薬的に許容され得るキャリア、賦形剤または希釈剤とを含む組成物に関連する。そのような組成物は、許容され得る製薬手法に従って調製される。医薬的に許容され得るキャリアは、配合物における他の成分との適合性を有し、かつ、生物学的に許容され得るそのようなキャリアである。
【００６７】
式Ｉの化合物は、単独で、また、従来の医薬用キャリアとの組合せで、経口投与または非経口投与によって投与することができる。適用可能な固体キャリアには、矯味矯臭剤、滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても作用することができる１つ以上の物質が含まれ得る。粉末剤において、キャリアは、微粉化された有効成分と混合されている微粉化した固体である。錠剤において、有効成分は、必要な圧縮特性を有するキャリアと好適な割合で混合され、所望された形状および大きさで固められる。粉末剤および錠剤は、好ましくは、９９％までの有効成分を含有する。好適な固体キャリアとしては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００６８】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、小児投与のために好適な崩壊性錠剤配合物で与えられる。
【００６９】
液体キャリアを、溶液、懸濁物、エマルション、シロップおよびエリキシル剤を調製する際に使用することができる。有効成分を、医薬的に許容され得る液体キャリア（例えば、水、有機溶媒、両者の混合物、あるいは、医薬的に許容され得るオイルまたは脂肪など）に溶解または懸濁することができる。液体キャリアは、他の好適な医薬用添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤など）を含有することができる。経口投与および非経口投与のための液体キャリアの好適な例としては、水（具体的には、上記のような添加剤（例えば、セルロース誘導体）を含有する水、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（これには、一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール類）が含まれる）およびその誘導体、ならびに、オイル（例えば、分画化されたココナツ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与のために、キャリアはまた、油状のエステル（例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなど）が可能である。無菌の液体キャリアが非経口投与のための無菌の液体形態の組成物において使用される。加圧された組成物のための液体キャリアは、ハロゲン化炭化水素または他の医薬的に許容され得る噴射剤が可能である。
【００７０】
特定の実施形態において、小児投与のために好適である液体の医薬組成物が提供される。他の実施形態において、液体組成物はシロップまたは懸濁物である。
【００７１】
無菌の溶液または懸濁物である液体の医薬組成物を、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射によって投与することができる。無菌の溶液はまた、静脈内に投与することができる。経口投与のための組成物は液体形態または固体形態のいずれかであり得る。
【００７２】
式Ｉの化合物は従来の坐薬の形態で直腸または膣に投与することができる。鼻腔内または気管支内の吸入または吹送による投与のために、式Ｉの化合物は、その後でエアロゾルの形態で利用することができる水溶液または部分的水性の溶液に配合することができる。式Ｉの化合物はまた、活性な化合物と、活性な化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、かつ、薬剤を全身的吸収のために皮膚を介して血流内に送達することを可能にするキャリアとを含有する経皮パッチの使用によって経皮投与することができる。キャリアはいくつかの形態（例えば、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、ならびに、閉鎖性デバイスなどの形態）を取ることができる。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかの粘性の液体エマルションまたは半固体エマルションであり得る。有効成分を含有する石油または親水性石油に分散された吸収性粉末から構成されるペーストもまた好適であり得る。様々な閉鎖性デバイスを、有効成分を血流内に放出するために使用することができる（例えば、有効成分をキャリアとともに、または、キャリアを伴うことなく含有するリザーバーを覆う半透過性膜、あるいは、有効成分を含有するマトリックスなど）。他の閉塞性デバイスが文献において知られている。
【００７３】
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末剤、溶液、懸濁物、エマルション、顆粒剤または坐薬としての単位投薬形態である。そのような形態において、組成物は、有効成分の適切な量を含有する単位用量に細分される；単位投薬形態は、包装された組成物（例えば、包装された粉末剤、バイアル、アンプル、充填済みシリンジ、または、液体を含有する小袋）であり得る。単位投薬形態は、例えば、カプセルまたは錠剤そのものであり得、あるいは、包装形態における適切な数の任意のそのような組成物であり得る。
【００７４】
患者に与えられる式Ｉの化合物の治療有効量は、何が投与されているか、投与の目的（例えば、予防または治療など）、患者の状態および投与様式などに依存して変化する。治療的適用において、式Ｉの化合物は、何らかの状態に苦しむ患者に、その状態およびその合併症の症状を処置するために、または、少なくとも部分的に処置するために十分な量で与えられる。これを達成するために適切である量が、本明細書中に以前に記載されるような「治療有効量」である。特定の事例の処置において使用される投薬量は主治医によって個人毎に決定されなければならない。関与する変数には、患者の特定の状態および大きさ、年齢ならびに応答パターンが含まれる。薬物乱用の処置では、主治医の指導のもとでの患者自身による薬物投与の同じ方法に従う。一般に、開始用量は約５ｍｇ／日であり、その後、患者における所望の投薬量レベルを与えるために、１日量が約１５０ｍｇ／日に徐々に増大される。
【００７５】
特定の実施形態において、本発明は式Ｉのプロドラッグに関する。本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、生体内で（例えば、加水分解による）代謝的手段によって式Ｉの化合物に変換可能である化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグがこの分野では知られている：例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．４、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編者）、“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｔｅｘｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｃｈａｐｔｅｒ ５、１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以下参照（１９８８）；ならびに、ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｍｅｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において議論されるプロドラッグなど。
【００７６】
より明快な理解のために、また、本発明をより明瞭に例示するために、その具体的な実施例が本明細書中下記において示される。下記の実施例は単なる例示にすぎず、本発明の範囲および基礎となる原理を限定するものとして決して理解してはならない。ＨＮＭＲの用語はプロトン核磁気共鳴を示す。ＴＨＦ、ＤＭＦおよびＤＭＳＯの各用語は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドをそれぞれ示す。すべてのクロマトグラフィーが、ＳｉＯ２を担体として使用して行われる。別途示されない限り、すべての部は重量による部である。
【実施例】
【００７７】
（実施例１）
３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールの調製
工程１
【００７８】
【化１３】
１−クロロメタンスルホニル−ナフタレン
水中の１−ナフタレンスルホニルクロリド（２０．２ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム（２２．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１５．１ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌し、周囲温度に４０分間冷却し、ブロモクロロメタン（９０ｍＬ、１．４ｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム臭化物（２．８７ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）により処理し、７５℃で１４．５時間撹拌し、周囲温度に冷却した。相を分離し、有機相を真空下で濃縮した。得られた残渣を１００％酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−クロロメタンスルホニル−ナフタレンを淡黄色の固体として得た：１９．０ｇ（８８．８％の収率）、ｍｐ１０３〜５℃、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ２４０。
【００７９】
【化１４】
元素分析（Ｃ１１Ｈ９ＣｌＯ２Ｓ）：計算値：Ｃ、５４．８９；Ｈ、３．７７；Ｎ、０．００；実測値：Ｃ、５４．９８；Ｈ、３．８１；Ｎ、０．００。
【００８０】
工程２
【００８１】
【化１５】
１−ベンジル−３−（４−ニトロフェノキシ）ピロリジン
ＴＨＦ中の４−ニトロフェノール（３．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−３−ピロリジノール（７．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）の冷溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８．３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）により処理し、窒素下において周囲温度で４５分間撹拌し、過剰の水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中の４０％酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製して、１−ベンジル−３−（４−ニトロフェノキシ）ピロリジンを暗黄色のガムとして得た：７．２ｇ（８６％の収率）、質量スペクトル（＋ＡＰＰＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ２９９。
【００８２】
【化１６】
工程３
【００８３】
【化１７】
１−ベンジル−３−［３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピロリジン
ＴＨＦ中の１−ベンジル−３−（４−ニトロフェノキシ）ピロリジン（７．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）および１−クロロメタンスルホニル−ナフタレン（５．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、における１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）で滴下により処理し、窒素下において周囲温度で１時間１０分撹拌し、水に注ぎ、固体の重炭酸ナトリウムにより処理し、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の４０％〜６０％の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−ベンジル−３−［３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］−ピロリジンを褐色のガム／泡状物として得た：５．７ｇ（４７．１％の収率）、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５０３。
【００８４】
【化１８】
工程４
【００８５】
【化１９】
３−［３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ベンゼン中の１−ベンジル−３−［３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピロリジン（４．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１２．０ｍＬ、８４ｍｍｏｌ、等量で２回に分けて）の溶液を、窒素下において還流温度で３時間加熱し、周囲温度に冷却し、２．５Ｎ水酸化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、水およびブラインにより順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の４０％〜５０％の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−［３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄褐色の泡状物として得た：３．２ｇ（７０％の収率）、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５４７。
【００８６】
【化２０】
工程５
【００８７】
【化２１】
３−［４−アミノ−３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
酢酸エチル中の３−［３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノールおよび塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２０．２ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）により順次処理し、窒素下において７５℃で２時間２０分撹拌し、過剰の水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした抽出物を２．５Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインにより順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下において８０℃で２０分間濃縮して、３−［４−アミノ−３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄色の固体として得た：２．３７ｇ（８２％の収率）、ｍｐ１６２〜４℃、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５１７。
【００８８】
【化２２】
工程６
【００８９】
【化２３】
３−［３−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
エタノールおよび１．０Ｎ塩酸（８５ｍＬ）中の３−［４−アミノ−３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．３６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の懸濁物を、溶解を助けるために加熱した。反応混合物を、水中の亜硝酸ナトリウム（０．５４９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）によりゆっくり処理し、周囲温度で５０分間撹拌し、固体の炭酸ナトリウムにより塩基性にし、周囲温度で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびブラインに分配した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を、クロロホルム中の２％メタノール、および、クロロホルム中の１．５％〜１０％のメタノールによるフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製して、３−［３−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄褐色の泡状物として得た：１．６９ｇ（７０．１％の収率）、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５２８。
【００９０】
【化２４】
工程７
【００９１】
【化２５】
３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
トリフル酸（１．６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン中の３−［３−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．３５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．８３ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を窒素下において０℃で３．５時間撹拌し、２．５Ｎ水酸化ナトリウムにより処理し、暖かい酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルム中の０．５％〜１．０％水酸化アンモニウム／５．０％〜１０％メタノールによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールをベージュ色の固体として得た：０．６８４ｇ（６７．７％の収率）、ｍｐ１６８℃〜１７０℃（分解）。固体の一部（１１０ｍｇ）をメタノールおよびエーテル性ＨＣｌにより処理し、その後、クロロホルムおよびさらなるメタノールをより良好な溶解性のために加えた。得られた混合物を真空下において８２℃で１２時間濃縮乾固して、表題生成物をクリーム色の泡状物として得た（０．１０８ｇ）；質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ３９４。
【００９２】
【化２６】
（実施例２）
５−（１−ブチルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【００９３】
【化２７】
１，２−ジクロロエタン中の３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（５２．８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の懸濁物を、ブチルアルデヒド（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）により順次処理し、窒素下において周囲温度で２０分間撹拌し、さらなる酢酸（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタンにより処理し、周囲温度で１時間４０分撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９６．７ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度で３時間撹拌し、クロロホルムにより希釈し、過剰の２．５Ｎ水酸化ナトリウムに注いだ。相を分離し、有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中の０．２５％水酸化アンモニウム／２．５％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（１−ブチルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾールを淡黄色の泡状物として得た：３０．０ｍｇ（４９．８％の収率）。この泡状物をクロロホルムおよびメタノールに溶解し、エーテル性ＨＣｌにより処理し、真空下において８３℃で１３時間濃縮して、表題生成物を淡黄色の泡状物として得た：２６．９ｍｇ、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４５０。
【００９４】
【化２８】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【００９５】
（実施例３）
３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（１−プロピルピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【００９６】
【化２９】
メタノールおよびクロロホルム中の３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（７５．１ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液を、エーテル性ＨＣｌにより処理し、濃縮し、３２ｍＬの１，２−ジクロロエタン、プロピオンアルデヒド（０．５５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、２回に分けて）および酢酸（０．５５ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、２回に分けて）により順次処理した。反応混合物を窒素下において周囲温度で２．５時間〜３時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（８１．２ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）により処理し、１．５時間〜２０時間撹拌し、クロロホルムにより希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインにより洗浄した。（メタノールを、溶解性を助けるために有機相に加えた。）有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中の０．３％〜０．８％水酸化アンモニウム／３．０％〜８．０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（１−プロピルピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールを明黄色の泡状物として得た（４３．８ｍｇ、５２．５％）。この泡状物をメタノールおよびクロロホルムに溶解し、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、真空下において８６℃で１３時間濃縮して、表題生成物を明るいベージュ色の泡状物として得た：４３．７ｍｇ、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４３６。
【００９７】
【化３０】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【００９８】
（実施例４）
５−（１−イソプロピルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【００９９】
【化３１】
１，２−ジクロロエタン中の３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（５９．８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の懸濁物を、アセトン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）により処理し、窒素下において周囲温度で１時間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６６．３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）により処理し、４時間撹拌し、クロロホルムにより希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインにより順次洗浄し、溶解性を助けるためにメタノールにより処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中の０．２％水酸化アンモニウム／２．０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（１−イソプロピルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾールを非常に明るい黄色の泡状物として得た：４５．４ｍｇ（６８．６％の収率）。この泡状物をメタノールおよびクロロホルムに分散し、イソプロパノール性ＨＣＬにより処理し、真空下において８４℃で１４時間濃縮して、表題生成物を明るい褐色の泡状物として得た：４２．１ｍｇ、質量スペクトル（＋ＡＰＰＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４３６。
【０１００】
【化３２】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【０１０１】
（実施例５）
５−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１０２】
【化３３】
ＣＨ３ＣＮ中の３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（７３．４ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液を、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（９２．１ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度で３時間撹拌し、クロロホルムおよび１．０Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。相を分離し、有機相をブラインにより洗浄し、溶解性を助けるためにメタノールにより処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中の０．３％水酸化アンモニウム／３．０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾールを明るいオレンジ色の泡状物として得た：２８．８ｍｇ（３７．９％の収率）。この泡状物をメタノールおよびクロロホルムに溶解し、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、真空下において８４℃で１４時間濃縮して、表題生成物を明るいオレンジ色の泡状物として得た：２７．２ｍｇ、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４０８。
【０１０３】
【化３４】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【０１０４】
（実施例６）
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
工程１
【０１０５】
【化３５】
１−ベンジル−４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン
ＴＨＦ中の４−ニトロフェノール（１．１４ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．２１、１２．２ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（２．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の冷溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（２．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）により処理し、窒素下において周囲温度で１７．５時間撹拌し、過剰の水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中の３０％〜４０％の酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−ベンジル−４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジンを黄色の半固体物として得た：０．８８０ｇ（３５％の収率）、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ３１３。
【０１０６】
【化３６】
工程２
【０１０７】
【化３７】
１−ベンジル−４−［３−（１−ナフチルスルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピペリジン
ＴＨＦ中の１−ベンジル−４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン（３．００ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）および１−クロロメタンスルホニル−ナフタレン（２．３５ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で滴下により処理し、窒素下において周囲温度で１時間２０分撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の４０％〜８０％の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−ベンジル−４−［３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピペリジンを褐色のガム／泡状物として得た：２．３６ｇ（４７．６％の収率）、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５１７。
【０１０８】
【化３８】
工程３
【０１０９】
【化３９】
４−［３−（１−ナフチルスルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピペリジン−１−イルカルボン酸ベンジルエステル
ベンゼン中の１−ベンジル−４−［３−（１−ナフチルスルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピペリジン（４．７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（６．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下において還流温度で３時間加熱し、周囲温度に冷却し、２．５Ｎ水酸化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の３０％〜５０％の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−［３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄褐色泡状物／琥珀色ガムとして得た：３．９ｇ（７６％）、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５６１。
【０１１０】
【化４０】
工程４
【０１１１】
【化４１】
４−［４−アミノ−３−（１−ナフチルスルホニルメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イルカルボン酸ベンジルエステル
酢酸エチル中の４−［３−（１−ナフチルスルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピペリジン−１−イルカルボン酸ベンジルエステル（３．９０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノールおよび塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２４．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）により順次処理し、窒素下において７５℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。相を分離し、有機相を２．５Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下において７８℃で２０分間濃縮して、４−［４−アミノ−３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを暗黄色の薄膜物として得た：３．３ｇ（８９％の収率）、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５３１。
【０１１２】
【化４２】
工程５
【０１１３】
【化４３】
４−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピペリジン−１−イルカルボン酸ベンジルエステル
エタノールおよび１．０Ｎ ＨＣｌ（１５５ｍＬ）中の４−［４−アミノ−３−（１−ナフチルスルホニルメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イルカルボン酸ベンジルエステル（３．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の懸濁物を、溶解を助けるために加熱し、水中の亜硝酸ナトリウム（０．６７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）によりゆっくり処理し、周囲温度で１時間撹拌し、固体の炭酸ナトリウムにより塩基性にし、周囲温度で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびブラインに分配した。相を分離し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中の３５％〜４０％の酢酸エチル、次いで、１００％の酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピペリジン−１−イルカルボン酸ベンジルエステルを明るいオレンジ色の泡状物として得た：１．７９ｇ（５５．９％の収率）、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５４２。
【０１１４】
【化４４】
工程６
【０１１５】
【化４５】
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
塩化メチレン中の４−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピペリジン−１−イルカルボン酸ベンジルエステル（１．７８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびアニソール（１．１ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で、トリフル酸（２．０５ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）により処理し、窒素下において０℃で１．５時間撹拌し、２．５Ｎ水酸化ナトリウムにより処理し、暖かい酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルム中の０．５％〜０．７５％水酸化アンモニウム／５．０％〜７．５％メタノールによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールを暗いオレンジ色の半固体物として得た：０．８６０ｇ（６４．２％の収率）。半固体物の一部（１６０ｍｇ）をメタノールおよびクロロホルムに分散し、エーテル性ＨＣｌにより処理し、真空下において８２℃で１２時間濃縮して、表題生成物を明るいオレンジ色の固体として得た：０．１５１ｇ、ｍｐ１７４〜６℃、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４０８。
【０１１６】
【化４６】
（実施例７〜実施例１８）
３−（アリールスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩化合物の調製
【０１１７】
【化４７】
１ ５）アニソール トリフル酸
実施例６に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、所望のクロロメチルスルホニル試薬を工程１において用いて、表１に示される化合物を得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０１１８】
【化４８】
【０１１９】
【化４９】
（実施例１９）
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（１−プロピルピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１２０】
【化５０】
１，２−ジクロロエタン中の３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（５６．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の懸濁物を、１，２−ジクロロエタン中のプロピオンアルデヒド（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、および、酢酸（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）により順次処理し、窒素下において周囲温度で２時間撹拌し、溶解性を助けるためにさらなるプロピオンアルデヒド（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度で１．５時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５９．８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度で１．２５時間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、過剰の１．０Ｎ水酸化ナトリウムに注いだ。相を分離した。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下において８１℃で２０分間濃縮して、３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（１−プロピルピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールを明るいオレンジ色の固体として得た：５０．４ｍｇ（８１．８％の収率）。この固体をクロロホルムおよびメタノールに溶解し、エーテル性ＨＣｌにより処理し、真空下において８２℃で１５時間濃縮して、表題生成物を明るいオレンジ色の半固体物として得た：４０．２ｍｇ、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４５０。
【０１２１】
【化５１】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【０１２２】
（実施例２０）
５−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１２３】
【化５２】
１，２−ジクロロエタン中の３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（５６．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の懸濁物を、ブチルアルデヒド（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）により順次処理し、周囲温度で３時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（４６．５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）により処理し、窒素下において周囲温度で１時間２０分撹拌し、クロロホルムにより希釈し、過剰の１．０Ｎ水酸化ナトリウムに注いだ。相を分離した。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中の０．２５％〜０．５％水酸化アンモニウム／２．５％〜５．０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製して、５−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールを明るいオレンジ色の泡状物として得た：２５．６ｍｇ（４０．０％の収率）。この泡状物をメタノールに分散し、エーテル性ＨＣｌにより処理し、真空下において８３℃で２５時間濃縮して、表題生成物を明るいオレンジ色の泡状物として得た：２２．０ｍｇ、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４６４。
【０１２４】
【化５３】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【０１２５】
（実施例２１）
５−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１２６】
【化５４】
アセトニトリル中の３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（５７．７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の懸濁物を、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）により３回に分けて処理し、周囲温度で２．５時間撹拌し、過剰のクロロホルムおよび１．０Ｎ水酸化ナトリウムに注いだ。相を分離した。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルム中の０．５％水酸化アンモニウム／５．０％メタノールによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（４７．９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を明るいオレンジ色の泡状物として得た。この泡状物をメタノールおよびクロロホルムに分散し、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、真空下において８２℃で１０時間濃縮して、表題生成物を明るいオレンジ色の固体として得た：ｍｐ２５２〜４℃；質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４２２。
【０１２７】
【化５５】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【０１２８】
（実施例２２）
５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１２９】
【化５６】
１，２−ジクロロエタン中の３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（７１．２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の懸濁物を、アセトン（０．４ｍＬ、５ｍｏｌ）および酢酸（０．１３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）により順次処理し、２時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）により少量ずつ処理し、窒素下において周囲温度で２５時間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインにより洗浄した。有機相をメタノールおよびクロロホルムにより処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中の０．３％〜１．０％水酸化アンモニウム／３．０％〜１０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールを明るいオレンジ色の泡状物として得た：４０．９ｍｇ（５２．０％の収率）。この泡状物をメタノールおよびクロロホルムに分散し、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、真空下において１２時間濃縮して、表題生成物を明るいオレンジ色の泡状物として得た：３７ｍｇ、質量スペクトル（−ＥＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ ４４８。
【０１３０】
【化５７】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【０１３１】
（実施例２３）
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−｛［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１３２】
【化５８】
１，２−ジクロロエタン中の３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（５３．９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の懸濁物を、フェニルアセトアルデヒド（０．１７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）および酢酸（１．７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）により順次処理し、周囲温度で１．５時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６６．９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度で３時間〜１９時間撹拌し、クロロホルムにより希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインにより洗浄した。（メタノールを、溶解性を助けるために有機相に加えた。）有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中の０．１％〜０．５％水酸化アンモニウム／１．０％〜５．０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（１−ナフチルスルホニル）−５−｛［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾールをオレンジ色の泡状物として得た（４５．８ｍｇ、６７．８％の収率）。この泡状物をメタノールおよびクロロホルムに溶解し、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、真空下において８６℃で１３時間濃縮して、表題生成物をオレンジ色の泡状物として得た（４３．４ｍｇ）；質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５１２。
【０１３３】
【化５９】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【０１３４】
（実施例２４）
５−［１−（エチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１３５】
【化６０】
１，２−ジクロロエタン中の３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（１３７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の懸濁物を、アセトアルデヒド（０．２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）により順次処理した。混合物を窒素下において周囲温度で２．５時間〜３時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１３８ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度で３時間撹拌し、過剰の酢酸エチルにより希釈し、１．０Ｎまたは２．５Ｎの水酸化ナトリウムにより洗浄した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中の０．５％〜１．０％水酸化アンモニウム／５．０％〜１０％メタノールによるフラッシュクロマトグラフィーによって、次いで、０．１％トリエチルアミンを含むヘキサン中の（２０％メタノール／クロロホルム）の１０％〜４０％グラジエントによるＨＰＬＣによって精製して、５−［１−（エチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールを明るいベージュ色の泡状物として得た：１４．２ｍｇ（９．６６％の収率）。この泡状物をメタノールおよびクロロホルムに溶解し、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、４．５時間撹拌し、真空下において８４℃で１６時間にわたって濃縮および乾燥して、表題生成物を明黄色の泡状物として得た：１１．５ｍｇ、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４３６。
【０１３６】
【化６１】
＊ＨＣｌ塩の立体配座異性体による。
【０１３７】
（実施例２５）
５−［１−（エチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１３８】
【化６２】
メタノールおよびクロロホルム中の３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（６６．４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液を、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、真空下で濃縮した。得られた残渣を１．２−ジクロロエタンに分散し、アセトアルデヒド（０．１５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）により順次処理し、窒素下において周囲温度で２時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（９０．４ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度で９１時間撹拌し、過剰のクロロホルムにより希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウムにより洗浄した。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を、０．５％Ｎによるフラッシュクロマトグラフィーによって、次いで、０．１％トリエチルアミンを含むヘキサン中の（２０％メタノール／クロロホルム）の１０％〜４０％グラジエントによるＨＰＬＣによって精製して、５−［１−（エチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールを明るいベージュ色の泡状物として得た：２０．５ｍｇ（２８．８％の収率）。この泡状物をメタノールおよびクロロホルムに分散し、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、４．５時間撹拌し、真空下において８４℃で１６時間濃縮して、表題生成物を明るいベージュ色の泡状物として得た：１８．３ｍｇ、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４２２。
【０１３９】
【化６３】
＊ＨＣｌ塩の立体配座異性体による。
【０１４０】
（実施例２６）
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−｛［１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１４１】
【化６４】
１，２−ジクロロエタン中の３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（５１．８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の懸濁物を、フェニルアセトアルデヒド（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）により少量ずつ処理し、窒素下おいて周囲温度で１時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（４９．１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）により処理し、２．５時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３７．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）により処理し、２．５時間撹拌し、１．０Ｎ水酸化ナトリウムに注ぎ、クロロホルムにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、１００％のクロロホルム、および、クロロホルム中の０．０５％〜０．２％水酸化アンモニウム／０．５％〜２．０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（１−ナフチルスルホニル）−５−｛［１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾールを明黄色の半固体物として得た：２４．６ｍｇ（３６．５％の収率）。この半固体物をメタノールおよびクロロホルムに溶解し、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、真空下において８２℃で１２時間濃縮して、表題生成物を褐色の泡状物として得た：２４．６ｍｇ、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４９８。
【０１４２】
【化６５】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【０１４３】
（実施例２７）
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（１−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールの調製
工程１：
【０１４４】
【化６６】
４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中のピペリジン−４−イル−メタノール（０．５７ｇ、５ｍｍｏｌｅｓ）、クロロギ酸ベンジル（０．７５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌｅｓ）および重炭酸ナトリウム（０．４６ｇ、５．５ｍｍｏｌｅｓ）の混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、水およびブラインにより順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た（０．９５ｇ、３．８ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１４５】
工程２：
【０１４６】
【化６７】
４−［４−（ニトロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ中の４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌｅｓ）の溶液をＮａＨ（０．１ｇ、３．３ｍｍｏｌｅｓ）により少量ずつ０℃で処理し、室温に加温し、ｐ−フルオロニトロベンゼン（０．３４ｍｌ、３．３ｍｍｏｌｅｓ）により処理し、室温で０．５時間撹拌し、Ｈ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、水およびブラインにより順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た（０．８ｇ、２．１６ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１４７】
工程３：
【０１４８】
【化６８】
４−［３−（１−ナフチルスルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−（４−ニトロフェノキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．８ｇ、２．１６ｍｍｏｌｅｓ）および１−クロロメタンスルホニルナフタレン（１．０３ｇ、４．３ｍｍｏｌｅｓ）の混合物を−７８℃で、窒素下、１Ｍカリウムｔ−ブトキシドの溶液（６．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌｅｓ）で３０分間にわたって滴下により処理し、−４０℃に加温し、−４０℃で５時間撹拌し、冷却された２Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカカラムでの順相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た（０．９ｇ、１．６ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１４９】
工程４：
【０１５０】
【化６９】
４−［４−アミノ−３−（１−ナフチルスルホニルメチル）フェノキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
エタノール中の４−［３−（１−ナフチルスルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．９ｇ、１．６ｍｍｏｌｅｓ）および塩化第一スズ（１．８ｇ、８ｍｍｏｌｅｓ）の混合物を還流温度で５時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。濃縮物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た（０．７４ｇ、１．３６ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１５１】
工程５：
【０１５２】
【化７０】
４−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＴＨＦおよび４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の４−［４−アミノ−３−（１−ナフチルスルホニルメチル）フェノキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．７４ｇ、１．３６ｍｍｏｌｅｓ）の混合物を窒素下、３℃で、亜硝酸ナトリウム（０．０９ｇ、１．４２ｍｍｏｌｅｓ）のＨ２Ｏ中の溶液で滴下により処理し、飽和重炭酸ナトリウムの冷却された溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を灰白色の固体として得た（０．７１ｇ、１．２９ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１５３】
工程６：
【０１５４】
【化７１】
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール
酢酸中の４−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．３ｇ、０．５４ｍｍｏｌｅｓ）および３３ｗｔ％ＨＢｒ（１．５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、ろ過した。ろ過ケークをエーテルにより洗浄し、乾燥し、１Ｎ ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌにより処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を灰白色の固体（ｍｐ１７５〜１７７℃）として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２０．２。
【０１５５】
（実施例２８）
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（１−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０１５６】
【化７２】
実施例２７の工程１〜工程６に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、ピペリジン−３−イルメタノールを工程１において用いて、表題生成物を灰白色の固体（ｍｐ１６８〜１７０℃）として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２０．２。
【０１５７】
（実施例２９）
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（１−ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールの調製
工程１
【０１５８】
【化７３】
１−ベンジル−３−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン
ＤＭＦ中の１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌｅｓ）、ｐ−フルオロニトロベンゼン（１．０６ｍｌ、１２ｍｍｏｌｅｓ）および水素化ナトリウム（０．２８５ｇ、１２ｍｍｏｌｅｓ）の混合物を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、水およびブラインにより順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（３．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１５９】
工程２
【０１６０】
【化７４】
１−ベンジル−３−［３−（１−ナフチルスルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピペリジン
ＴＨＦ中の１−ベンジル−３（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン（１．０ｇ、３．１４ｍｍｏｌｅｓ）および１−クロロメタンスルホニルナフタレン（０．９ｇ、３．８ｍｍｏｌｅｓ）の混合物を−７８℃で、１Ｍカリウムｔ−ブトキシドの溶液（９ｍＬ、９ｍｍｏｌｅｓ）で３０分間にわたって滴下により処理し、−４０℃に加温し、−４０℃で５時間撹拌し、冷却された２Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカカラムでの順相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１６１】
工程３：
【０１６２】
【化７５】
４−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−２−（１−ナフチルスルホニルメチル）フェニルアミン
ＴＨＦおよびメタノール中の１−ベンジル−３−［３−（１−ナフチルスルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピペリジン（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌｅｓ）および１０％Ｐｄ／Ｃ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化ボトルにおいて５２ｌｂ／ｉｎ２で一晩水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１．０ｇ、２．０３ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１６３】
工程４
【０１６４】
【化７６】
５−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
ＴＨＦおよび４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の４−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−２−（１−ナフチルスルホニルメチル）フェニルアミン（１．０ｇ、２ｍｍｏｌｅｓ）の混合物を窒素下、３℃で、亜硝酸ナトリウム（０．１６ｇ、２．４ｍｍｏｌｅｓ）のＨ２Ｏ中の溶液で滴下により処理し、飽和重炭酸ナトリウムの冷却された溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を灰白色の固体として得た（０．７ｇ、１．４ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１６５】
工程５：
【０１６６】
【化７７】
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール
ＴＨＦおよびメタノール中の５−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（０．７ｇ、１．４ｍｍｏｌｅｓ）、１０％Ｐｄ／Ｃ、および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化ボトルにおいて５２ｌｂ／ｉｎ２で７２時間水素化した。ＴＬＣにより、所望の生成物への約３０％の転換が示された。反応混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、ろ液を濃縮した。その後、濃縮物（出発物質および生成物の混合物）を、溶出液として１０％〜１００％のＨ２Ｏ／ＡｃＣＮを使用するＣ１８カラムでの逆相クロマトグラフィーによって分離して、表題化合物を灰白色の固体として得て（０．１６ｇ；ｍｐ１７８〜１８０℃）、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０６．１。
【０１６７】
（実施例３０）
［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩の調製
工程１
【０１６８】
【化７８】
３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＤＭＦ中の５−ニトロインダゾール（８．５０ｇ、５２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨウ素（２６．４６ｇ、１０４．２７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウムのペレット（１１．７０ｇ、２０８．５４ｍｍｏｌ）により室温で処理し、４日間撹拌し、ＮａＨＳＯ３溶液（２００ｍＬの水に１１．０６ｇ）に注ぎ、ろ過した。ろ過ケークを水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を黄色の固体として得て（１４．７４ｇ、９８％の収率）、ＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析による特徴づけを行った。
【０１６９】
工程２
【０１７０】
【化７９】
３−（１−ナフチルスルファニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
イソプロパノール中の３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１０．００ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ）、１−ナフチルチオール（５．５４ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．６５９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（４．３０ｇ、６９．２０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下において９０℃で一晩加熱し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＭｅＯＨにより希釈し、シリカゲルの詰め物でろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨによるクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得て（５．５ｇ、４９％の収率）、ＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析による特徴づけを行った。
【０１７１】
工程３
【０１７２】
【化８０】
［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミン
ＣＨＣｌ３中の３−（１−ナフチルスルファニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５．５０ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（１７．９１ｇ、１０３．８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｎａ２ＳＯ３溶液、水およびブラインにより順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で乾燥して、残渣を得た。この残渣、ＭｅＯＨ中のスズ粒（１５．７９ｇ、１３３．０１ｍｍｏｌ）および濃塩酸中の混合物を６０℃で加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、ＮａＯＨにより塩基性にした。相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機相および抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー精製して、表題化合物を得て（２．５０ｇ、４５％の総収率）、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析による特徴づけを行った。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３２４（ＭＨ＋）。
【０１７３】
工程４
【０１７４】
【化８１】
４−｛［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン中の［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミン（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（４９３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５２４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および酢酸（１４９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得て（３９０ｍｇ、６２％の収率）、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析による特徴づけを行った。
【０１７５】
工程５
【０１７６】
【化８２】
［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩
１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）中の４−｛［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮乾固した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルムに分散し、エーテル性ＨＣｌにより処理し、真空下で濃縮して、表題化合物を得て（３５９ｍｇ、９８％の収率）、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析による特徴づけを行った：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ＋）。
【０１７７】
（実施例３１）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン二塩酸塩の調製
【０１７８】
【化８３】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボキサルデヒドを用いて、表題化合物を黄色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２１（ＭＨ＋）。
【０１７９】
（実施例３２）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン二塩酸塩の調製
【０１８０】
【化８４】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、１−Ｂｏｃ−３−ピペリドンを用いて、表題生成物を明るい褐色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２１（ＭＨ＋）。
【０１８１】
（実施例３３）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン二塩酸塩の調製
【０１８２】
【化８５】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、３−ヨード−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程２において用いて、表題生成物を明るい褐色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ＋）。
【０１８３】
（実施例３４）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン二塩酸塩の調製
【０１８４】
【化８６】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程１において、１−Ｂｏｃ−３−ピペリドンを工程４において用いて、表題生成物をオレンジ色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ＋）。
【０１８５】
（実施例３５）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン二塩酸塩の調製
【０１８６】
【化８７】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程１において、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボキサルデヒドを工程４において用いて、表題生成物を褐色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ＋）。
【０１８７】
（実施例３６）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−７−アミン二塩酸塩の調製
【０１８８】
【化８８】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、７−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程２において用いて、表題化合物を灰白色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ＋）。
【０１８９】
（実施例３７）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−７−アミン二塩酸塩の調製
【０１９０】
【化８９】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、７−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程１において、１−Ｂｏｃ−３−ピペリドンを工程４において用いて、表題化合物を暗褐色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３５（ＭＨ＋）。
【０１９１】
（実施例３８）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミン二塩酸塩の調製
【０１９２】
【化９０】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、７−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程１において、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボキサルデヒドを工程４において用いて、表題化合物を暗褐色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３５（ＭＨ＋）。
【０１９３】
（実施例３９）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン二塩酸塩の調製
【０１９４】
【化９１】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程１において用いて、表題化合物を黄色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ＋）。
【０１９５】
（実施例４０）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン二塩酸塩の調製
【０１９６】
【化９２】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程１において、１−Ｂｏｃ−３−ピペリドンを工程４において用いて、表題化合物を暗緑色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ＋）。
【０１９７】
（実施例４１）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン二塩酸塩の調製
【０１９８】
【化９３】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程１において、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボキサルデヒドを工程４において用いて、表題化合物を緑色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２１（ＭＨ＋）。
【０１９９】
（実施例４２〜実施例５１）
３−アリールスルホニル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン二塩酸塩化合物の調製
【０２００】
【化９４】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、所望のアリールチオールを工程２おいて用いて、表ＩＩに示される化合物を得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０２０１】
【化９５】
（実施例５２）
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２０２】
【化９６】
ＣＨ３ＣＮ中の３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（３００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸（２７６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固して、残渣を得た。残渣をＴＦＡにより室温で２時間処理し、真空下で濃縮乾固した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、固体を得た。この固体をメタノールおよびクロロホルムに分散し、ＨＣｌ水溶液により処理し、真空下で濃縮および乾燥して、表題化合物を不透明な明るいオレンジ色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３５（ＭＨ＋）。
【０２０３】
（実施例５３）
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩
【０２０４】
【化９７】
実施例５２に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミンを用いて、表題生成物を明るい褐色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３５（ＭＨ＋）。
【０２０５】
（実施例５４）
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩
【０２０６】
【化９８】
実施例５２に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミンを用いて、表題生成物を褐色のガムとして得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３５（ＭＨ＋）。
【０２０７】
（実施例５５）
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【０２０８】
【化９９】
実施例５２に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミンおよび１−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸を用いて、表題生成物を褐色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３５（ＭＨ＋）。
【０２０９】
（実施例５６）
試験化合物の５−ＨＴ６結合親和性の評価
セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する試験化合物の親和性を下記の様式で評価した。ヒトのクローン化された５−ＨＴ６受容体を発現する培養されたＨｅＬａ細胞を集め、低速度（１，０００ｘｇ）で１０分間遠心分離して、培養培地を除いた。集められた細胞を半量の新鮮な生理学的リン酸塩緩衝化生理的食塩水溶液に懸濁し、同じ速度で再び遠心分離した。この操作を繰り返した。その後、集められた細胞を１０倍体積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ ＥＤＴＡ中でホモジネートした。ホモジネートを４０，０００ｘｇで３０分間遠心分離し、沈殿物を集めた。得られたペレットを１０倍体積のＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液に再懸濁し、同じ速度で再び遠心分離した。最終ペレットを少量のＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液に懸濁し、組織タンパク質含有量を１０μｌ〜２５μｌの体積のアリコートにおいて求めた。ウシ血清アルブミンを、Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９３：２６５（１９５１）に記載される方法に従ったタンパク質測定における標準物として使用した。懸濁された細胞膜の体積を、１ｍｌの懸濁物あたり１．０ｍｇの組織タンパク質濃度を与えるように調節した。調製された膜懸濁物（１０倍濃度）を１．０ｍｌの体積で小分けし、その後の結合実験において使用されるまで−７０℃で保存した。
【０２１０】
結合実験を２００μの総体積において９６ウェルマイクロタイタープレート形式で行った。それぞれのウェルに下記の混合物を加えた：１０．０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で作製された８０．０μｌのインキュベーション緩衝液、および、２０μｌの［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．、８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅから入手可能）、３．０ｎＭ。ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体での［３Ｈ］ＬＳＤの解離定数（ＫＤ）は、［３Ｈ］ＬＳＤの濃度を増大させながら飽和結合によって測定されたとき、２．９ｎＭであった。反応を、最後に１００．０μｌの組織懸濁物を加えることによって開始させた。非特異的な結合を１０．０μＭのメチオテピンの存在下で測定した。試験化合物を２０．０μｌの体積で加えた。
【０２１１】
反応を、１２０分間、室温において暗所で進行させ、そのような時点で、結合したリガンド−受容体複合体を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて９６ウェルユニフィルターでのろ過により除いた。フィルターディスクに捕捉されている結合した複合体を風乾させた。放射能を、４０．０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）−２０シンチラントをそれぞれの浅いウェルに加えた後、６個の光電子増倍管検出器を備えるＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で測定する。ユニフィルターを熱シールし、３１．０％のトリチウム効率を有するＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で計数した。
【０２１２】
５−ＨＴ６受容体に対する特異的な結合を、１０．０μＭの非標識メチオテピンの存在下で結合した量よりも少ない結合した総放射能として定義した。様々な濃度の試験化合物の存在下での結合を、試験化合物の非存在下での特異的な結合の百分率として表した。結果をｌｏｇ（％結合）対ｌｏｇ（試験化合物の濃度）としてプロットした。コンピューター支援プログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を用いたデータ点の非線形回帰分析により、試験化合物のＩＣ５０値およびＫｉ値の両方が９５％の信頼限界で得られた。データ点の線形回帰線をプロットした。その回帰線から、ＩＣ５０値が求められ、Ｋｉ値が下記の式に基づいて求められる：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
式中、Ｌは、使用された放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体についてのリガンドの解離定数であり、これらはともにｎＭの単位で表される。
【０２１３】
このアッセイを使用して、下記のＫｉ値が求められた。データが下記の表ＩＩＩに示される。
【０２１４】
表ＩＩＩについて
Ａ＝０．０１ｎＭ〜１０ｎＭ
Ｂ＝１１ｎＭ〜２５ｎＭ
Ｃ＝２６ｎＭ〜３５ｎＭ
Ｄ＝３６ｎＭ〜４５ｎＭ
Ｅ＝４５ｎＭ超
【０２１５】
【化１００】
【０２１６】
【化１０１】
【０２１７】
【化１０２】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体は、ヒトおよび動物における多くの生理学的機能および行動機能において非常に重要な役割を果たしている。これらの機能は、身体中に分布する様々な５−ＨＴ受容体により媒介される。現在、約１５個の異なるヒト５−ＨＴ受容体サブタイプがこれまでにクローン化されており、多くはヒトにおける役割が十分に明らかにされている。ごく最近に同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つが５−ＨＴ６受容体であり、これは最初に１９９３年にラットの組織からクローン化され（非特許文献１）、続いて、ヒトの組織からクローン化された（非特許文献２）。この受容体は、アデニル酸シクラーゼに正に共役するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である（非特許文献３）。この受容体は、ラットおよびヒトの両方においてほとんどもっぱら中枢神経系（ＣＮＳ）領域に見出される。ｍＲＮＡを使用するラットの脳における５−ＨＴ６受容体のインサイチュハイブリダイゼーション研究により、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を含む５−ＨＴ投射路の領域に主に局在化することが示される（非特許文献４）。
【０００２】
入手可能な科学的研究からの直接的な効果および適応に基づいたヒトにおける５−ＨＴ６リガンドについての可能性のある治療的使用が多く存在する。これらの研究では、この受容体の局在化、インビボ活性が知られているリガンドの親和性、および、これまでに行われた様々な動物研究から得られた結果を含む情報が提供された（非特許文献５）。
【０００３】
５−ＨＴ６受容体機能の調節因子の治療的使用の１つが、アルツハイマー病などのヒト疾患における認知および記憶の強化においてである。高レベルの受容体が前脳における様々な重要な構造体（これらには、尾状核／被殻、海馬、側坐核および皮質が含まれる）に見出されることは、これらの領域が、記憶において極めて重要な役割を果たすことが知られているので、記憶および認知におけるこの受容体についての役割を示している（非特許文献６）。知られている５−ＨＴ６受容体リガンドがコリン作動性伝達を強化することができることもまた、認知での使用を裏付けた（非特許文献７）。研究により、知られている５−ＨＴ６選択的アンタゴニストが、前頭皮質におけるグルタミン酸レベルおよびアスパラギン酸レベルを、ノルアドレナリン、ドーパミンまたは５−ＴＨのレベルを上昇させることなく著しく増大させたことが明らかにされている。記憶および認知に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的上昇は、５−ＴＨ６リガンドが認知において果たす役割を示している（非特許文献８）。知られている選択的５−ＨＴ６アンタゴニストを用いた記憶および学習の動物研究では、積極的な効果が見出された（非特許文献９）。より最近の研究では、この発見が、新規な物体識別モデルを含めて、認知および記憶のいくつかのさらなる動物モデルにおいて裏付けられており（非特許文献１０および非特許文献１１）、また、水迷路モデルにおいて裏付けられている（非特許文献１２および非特許文献１３）。
【０００４】
５−ＨＴ６リガンドについての関連した治療的使用の１つが、小児および成人の両方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、これはまた、注意欠陥過活動性障害またはＡＤＨＤとして知られている）の処置においてである。５−ＨＴ６アンタゴニストは黒質線条体のドーパミン経路の活性を強化するので、また、ＡＤＨＤは尾状核における異常に関係づけられているので（非特許文献１４）、５−ＨＴ６アンタゴニストにより、注意欠陥障害が和らげられる。
【０００５】
知られている治療有用性、または、知られている薬物に対する著しい構造的類似性を有する様々なＣＮＳリガンドの親和性を調べた初期の研究では、５−ＨＴ６リガンドが統合失調症およびうつ病の処置に関係する。例えば、クロザピン（効果的な臨床用の抗精神病剤）は５−ＨＴ６受容体サブタイプに対する大きい親和性を有する。また、いくつかの臨床用の抗うつ剤は、この受容体に対する大きい親和性を同様に有し、この部位でアンタゴニストとして作用する（非特許文献１５）。
【０００６】
さらに、ラットにおける近年のインビボ研究では、５−ＨＴ６調節因子が、てんかんを含む運動障害の処置において有用であることが示される（非特許文献１６および非特許文献１７）。
【非特許文献１】Ｍｏｎｓｍａ，Ｆ．Ｊ．；Ｓｈｅｎ，Ｙ．；Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．；Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９３、４３、３２０−３２７
【非特許文献２】Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．；Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｍ．Ａ．；Ｋｈａｎ，Ｎ．；Ｄｒｕｃｋ，Ｔ．；Ｈｕｅｂｎｅｒ，Ｋ．；Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６、６６、４７−５６
【非特許文献３】Ｒｕａｔ，Ｍ．；Ｔｒａｉｆｆｏｒｔ，Ｅ．；Ａｒｒａｎｇ，Ｊ−Ｍ．；Ｔａｒｄｉｖｅｌ−Ｌａｃｏｍｂｅ，Ｌ．；Ｄｉａｚ，Ｌ．；Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ−Ｃ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９３、１９３、２６８−２７６
【非特許文献４】Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．；Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．；Ｌａｃｈｏｗｉｃｚ，Ｊ．Ｅ．；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｂ．Ｊ．；Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．；Ｄｏｒｓａ，Ｄ．Ｍ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９５、６４、１１０５−１１１１
【非特許文献５】Ｗｏｏｌｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ ＆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２００４、３（１）、５９−７９
【非特許文献６】Ｇｅｒａｒｄ，Ｃ．；Ｍａｒｔｒｅｓ，Ｍ．−Ｐ．；Ｌｅｆｅｖｒｅ，Ｋ．；Ｍｉｑｕｅｌ，Ｍ．Ｃ．；Ｖｅｒｇｅ，Ｄ．；Ｌａｎｆｕｍｅｙ，Ｒ．；Ｄｏｕｃｅｔ，Ｅ．；Ｈａｍｏｎ，Ｍ．；Ｅｌ Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ，Ｓ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７、７４６、２０７−２１９
【非特許文献７】Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．；Ｂｏｕｒｓｓｏｎ，Ａ．；Ｂｏｅｓｓ，Ｆ．Ｇ．；Ｋｏｎｅ，Ｆ．Ｃ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｐｅｔｉｔ，Ｎ．；Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ． Ｊ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９９、１２６（７）、１５３７−１５４２
【非特許文献８】Ｄａｗｓｏｎ，Ｌ．Ａ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｑ．；Ｌｉ，Ｐ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００、１３０（１）、２３−２６
【非特許文献９】Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．；Ｈａｔｃｈｅｒ，Ｐ．Ｄ．；Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ． Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ２０００、２６、６８０
【非特許文献１０】Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｖ．；Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．；Ｗｏｏｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．；Ｔｏｐｈａｍ，Ｉ．Ａ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００４、４７（２）、１９５−２０４
【非特許文献１１】Ｗｏｏｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．；Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３、１７０（４）、３５８−３６７
【非特許文献１２】Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．；Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１、１５８（２）、１１４−１１９
【非特許文献１３】Ｆｏｌｅｙ，Ａ．Ｇ．；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｋ．Ｊ．；Ｈｉｒｓｔ，Ｗ．Ｄ．；Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｈ．Ｃ．；Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．；Ｗａｌｓｈ，Ｆ．Ｓ．；Ｒｅｇａｎ，Ｃ．Ｍ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００４、２９（１）、９３−１００
【非特許文献１４】Ｅｒｎｓｔ，Ｍ；Ｚａｍｅｔｋｉｎ，Ａ．Ｊ．；Ｍａｔｏｃｈｉｋ，Ｊ．Ｈ．；Ｊｏｎｓ，Ｐ．Ａ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｒ．Ｍ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８、１８（１５）、５９０１−５９０７
【非特許文献１５】Ｂｒａｎｃｈｅｋ，Ｔ．Ａ．；Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｔ．Ｐ． Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ２０００、４０、３１９−３３４
【非特許文献１６】Ｓｔｅａｎ，Ｔ．；Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．；Ｕｐｔｏｎ，Ｎ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９、１２７ Ｐｒｏｃ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １３１Ｐ
【非特許文献１７】Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．；Ｂｒｏｍｉｄｇｅ，Ｓ．Ｍ．；Ｍｏｓｓ，Ｓ．Ｆ．；Ｐｒｉｃｅ，Ｇ．Ｗ．；Ｈｉｒｓｔ，Ｗ．；Ｎｅｗｍａｎ，Ｈ．；Ｒｉｌｅｙ，Ｇ．；Ｇａｇｅｒ，Ｔ．；Ｓｔｅａｎ，Ｔ．；Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｅ．；Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｍ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００、１３０（７）、１６０６−１６１２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、５−ＨＴ６受容体に関連づけられるか、または、５−ＨＴ６受容体によって影響を受ける様々な中枢神経系障害の処置における治療剤として有用である化合物を提供することが本発明の目的の１つである。
【０００８】
５−ＨＴ６受容体に関連づけられるか、または、５−ＨＴ６受容体によって影響を受ける中枢神経系障害を処置するために有用な治療的方法および医薬組成物を提供することが本発明の別の目的である。
【０００９】
提供された化合物もまた、５−ＨＴ６受容体をさらに研究および解明するために使用できることが本発明の特徴の１つである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の概要）
本発明は、下記の式Ｉの３−スルホニルインダゾール化合物：
【００１１】
【化３】
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＮＲ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＲまたはＮＲＣＯである；
ｎは０であるか、あるいは、１、２、３、４、５または６の整数である；
ＲはＨまたは場合により置換されたアルキル基である；
Ｒ１は、Ｈ、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ２は、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基、あるいは、Ｎ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された８員〜１３員の二環式または三環式の環系である；
Ｒ３およびＲ４はそれそれが独立して、Ｈまたは場合により置換されたアルキル基である；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯＲ１２、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ６はＨまたは場合により置換されたアルキル基である；
ｐは０であるか、あるいは、１または２の整数である；
Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ８、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
ｍは０であるか、あるいは、１、２または３の整数である；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＯＲ１２、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ９は、Ｈ、あるいは、それぞれが場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれが独立して、Ｈまたは場合により置換されたアルキル基である；ならびに
Ｒ１２は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である）
あるいは、その立体異性体またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、５−ＨＴ６受容体に関連づけられるか、または、５−ＨＴ６受容体によって影響を受ける中枢神経系障害を治療的に処置するために有用な方法および組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＴＨ６）受容体が分子クローニングによって同定されている。精神医学において使用される広範囲の治療的化合物と結合するその能力は、興味深いその脳内分布と相まって、前記受容体と相互作用することができるか、または、前記受容体に影響を及ぼすことができる新しい化合物における著しい関心を刺激している。著しい努力が、精神医学、認知機能不全、運動障害および運動制御、記憶、ならびに、気分などにおける５−ＴＨ６受容体の役割を理解するために行われてきている。その目的のために、５−ＴＨ６受容体に対する結合親和性を明らかにする化合物が、５−ＴＨ６受容体の研究における補助として、また、中枢神経系障害の処置における可能性のある治療剤としてその両方で熱心に探索されている。例えば、Ｃ．ＲｅａｖｉｌｌおよびＤ．Ｃ．Ｒｏｇｅｒｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、２００１、２（１）：１０４−１０９、Ｐｈａｒｍａ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ、ならびに、Ｗｏｏｌｌｅｙ，Ｍ．Ｌ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｆｏｎｅ，Ｋ．Ｃ．Ｆ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ ＆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２００４、３（１）、５９−７９を参照のこと。
【００１４】
驚くべきことに、式Ｉの３−スルホニルインダゾール化合物が、著しい受容体サブタイプ選択性と一緒に５−ＴＨ６受容体親和性を明らかにすることが見出されている。好都合なことに、式Ｉの前記化合物は、５−ＨＴ６受容体に関連づけられるか、または、５−ＨＴ６受容体によって影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するための効果的な治療剤である。従って、本発明は、下記の式Ｉの３−スルホニルインダゾール化合物：
【００１５】
【化４】
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＮＲ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＲまたはＮＲＣＯである；
ｎは０であるか、あるいは、１、２、３、４、５または６の整数である；
ＲはＨまたは場合により置換されたアルキル基である；
Ｒ１は、Ｈ、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ２は、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基、あるいは、Ｎ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する場合により置換された８員〜１３員の二環式または三環式の環系である；
Ｒ３およびＲ４はそれそれが独立して、Ｈまたは場合により置換されたアルキル基である；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯＲ１２、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ６はＨまたは場合により置換されたアルキル基である；
ｐは０であるか、あるいは、１または２の整数である；
Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ８、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
ｍは０であるか、あるいは、１、２または３の整数である；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＯＲ１２、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ９は、Ｈ、あるいは、それぞれが場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれが独立して、Ｈまたは場合により置換されたアルキル基である；ならびに
Ｒ１２は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である）
あるいは、その立体異性体またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００１６】
特許請求の範囲は、すべての可能な立体異性体およびプロドラッグを包含することが理解される。さらに、別途言及されない限り、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により置換されるとして意図される。
【００１７】
場合により置換された成分は１つ以上の置換基で置換され得る。場合により存在する置換基は、医薬化合物の開発、あるいは、その構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有益な性質に影響を及ぼすためのそのような化合物の修飾において慣例的に用いられる１つ以上の置換基であり得る。そのような置換基の具体的な例には、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオシアナト基、シアナト基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アルキルアミド基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基が含まれ、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキル基または低級アルコキシ基である。別途指定されない限り、典型的には、０個〜４個の置換基が存在し得る。前記置換基のいずれかがアルキル置換基を表すか、または、アルキル置換基を含有するとき、アルキル置換基は直線状または分枝状であってもよく、１２個までの炭素原子（好ましくは、６個までの炭素原子、より好ましくは、４個までの炭素原子）を含有することができる。
【００１８】
本明細書中で使用される用語「アルキル」には、炭素原子が１個〜１２個、好ましくは炭素原子が１個〜６個、より好ましくは炭素原子が１個〜４個である「低級」アルキルである（別途定義されない限り）直鎖および分枝鎖の両方の一価の飽和炭化水素成分が含まれる。飽和炭化水素アルキル成分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基；ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどの高次ホモログが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は場合により置換され得る。好適なアルキル置換には、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシまたはアリールオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキル」は、同じまたは異なり得る、１個〜２ｎ＋１個までのハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示す。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌまたはＣ３Ｈ５Ｆ２などが挙げられる。
【００２０】
本明細書中で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【００２１】
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合の結合を含有し、かつ、２個〜１２個の炭素原子（好ましくは、２個〜６個の炭素原子、より好ましくは、２個〜４個の炭素原子）を有する直鎖または分枝鎖のいずれかの一価の炭化水素成分を示す。そのような炭化水素アルケニル成分はモノ不飽和またはポリ不飽和であってもよく、また、Ｅ形態またはＺ形態で存在してもよい。本発明の化合物は、すべての可能なＥ形態およびＺ形態を含むことが意図される。モノ不飽和またはポリ不飽和の炭化水素アルケニル成分の例としては、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）などの化学基および高次ホモログ、または、異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素の三重結合を有するアルキル基を示す。アルキニル基は、好ましくは、２個〜６個の炭素原子を含有する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、下記で記載されるように、４つまでの置換基で置換され得る。
【００２３】
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、別途指定されない限り、炭素原子が３個〜１０個である、単環式、二環式、三環式、縮合型、架橋型またはスピロ型の一価の飽和した炭素環式成分を示す。シクロアルキル成分の任意の好適な環位置が、定義された化学構造に共有結合により連結され得る。シクロアルキル成分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニルなどの化学基およびホモログ、または、異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書中で使用される用語「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子（これらは同じまたは異なり得る）を含有し、かつ、１つの二重結合を場合により含有する非芳香族の３員〜１０員（例えば、５員〜７員）の環系を示す。本明細書中で示されるようなこの用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例には、下記の環がある（式中、Ｘ１は、ＮＲ’、ＯまたはＳであり、ＲはＨ、または、本明細書中下記で定義されるような随意的な置換基である）：
【００２５】
【化５】
本明細書中で使用される用語「アリール」は、２０個までの炭素原子（例えば、６個〜２０個の炭素原子）の芳香族の炭素環式成分を示し、これは１つだけの環（単環式）であり得るか、あるいは、縮合した、または、共有結合により連結された多数の環（二環式、３つまでの環）であり得る。アリール成分の任意の好適な環位置が、定義された化学構造に共有結合により連結され得る。アリール成分の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニルおよびアセナフチレニルなどの化学基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、例えば、５個〜２０個の環原子を有する芳香族の複素環式の環系を示し、これは１つだけの環（単環式）であり得るか、あるいは、縮合した、または、共有結合により連結された多数の環（二環式、３つまでの環）であり得る。好ましくは、ヘテロアリールは５員〜６員の環である。環は、窒素、酸素またはイオウから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有することができ、この場合、その窒素原子またはイオウ原子は場合により酸化されるか、あるいは、その窒素原子は場合により四級化される。ヘテロアリール成分の任意の好適な環位置が、定義された化学構造に共有結合により連結され得る。ヘテロアリール成分の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンまたはプリンなどの複素環が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書中に示されるようなこの用語に含まれる、Ｎ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する８員〜１３員の二環式または三環式の環系の例には、下記の環系がある（式中、Ｗは、ＮＲ’、ＯまたはＳであり、Ｒ’はＨ、または、本明細書中下記で定義されるような随意的な置換基である）：
【００２８】
【化６】
本発明の式Ｉの化合物について、アジン環は環炭素原子を介して（ＣＲ３Ｒ４）ｎ基に結合するか、または、ｎがゼロである場合、アジン環は環炭素原子を介してＸ基に直接に結合することが意図される。例えば、
【００２９】
【化７】
本発明の化合物は、化学的に実現可能および安定である化合物に限定される。従って、上記で記載された化合物における置換基または変数の組合せは、そのような組合せが、安定な化合物、または、化学的に実現可能な化合物をもたらす場合においてのみ許容可能である。
【００３０】
式Ｉの化合物が立体化学にかかわりなく示される一方で、式Ｉの化合物には、その構造のすべての立体化学的形態、すなわち、それぞれの不斉中心についてのＲ形態およびＳ形態が含まれる。従って、本発明の化合物の１つだけの立体化学的異性体ならびにエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は本発明の範囲内である。本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を含む場合があり、従って、光学異性体およびジアステレオマーを生じさせる場合がある。本発明は、そのような光学異性体およびジアステレオマー、同様にまた、ラセミ体、ならびに、分割されたエナンチオマー的に純粋なＲ立体異性体およびＳ立体異性体、同様にまた、Ｒ立体異性体およびＳ立体異性体の他の混合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩を包含する。立体異性体が好ましい場合、立体異性体が、いくつかの実施形態では、対応するエナンチオマーを実質的に含むことなく提供され得る。従って、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、対応するエナンチオマーを実質的に含むことなく、様々な分離技術により単離または分離されるか、あるいは、調製される化合物を示す。本明細書中で使用される「実質的に含まない」は、化合物が、１つの立体異性体の著しくより大きい割合（好ましくは約５０％未満、より好ましくは約７５％未満、一層より好ましくは約９０％未満）から構成されることを意味する。
【００３１】
本明細書中に示される式Ｉの構造にはまた、１つ以上の同位体濃縮された原子が存在することにおいてのみ異なる化合物が含まれることが意図される。例えば、水素が重水素またはトリチウムによって置換されることを除いて、あるいは、炭素が１３Ｃ濃縮炭素または１４Ｃ濃縮炭素によって置換されることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００３２】
本発明の化合物は、この分野で認識されている手法を使用して塩（具体的には、医薬的に許容され得る塩）に変換することができる。塩基との好適な塩は、例えば、金属塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩）など、あるいは、アンモニアまたは有機アミン（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミンまたはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジメチルプロピルアミン）、あるいは、モノヒドロキシル低級アルキルアミン、ジモノヒドロキシル低級アルキルアミンまたはトリヒドロキシル低級アルキルアミン（例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン）など）との塩である。さらには、内部塩が形成される場合がある。薬学的使用のためには適さず、しかし、例えば、遊離化合物またはその医薬的に許容され得る塩の単離または精製のために用いることができる塩もまた含まれる。本明細書中で使用される用語「医薬的に許容され得る塩」は、本発明の化合物が塩基性成分を含有するときには、有機酸および無機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および、同様に知られている許容され得る酸など）に由来する塩を示す。塩はまた、本発明の化合物がカルボキシラート成分またはフェノール性成分、あるいは、塩基付加塩を形成することができる類似する成分を含有するときには、有機塩基および無機塩基から形成され得る（好ましくは、アルカリ金属の塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム炎またはカリウム塩）。
【００３３】
本発明の化合物には、一般には本発明の化合物の機能的誘導体であり、かつ、本発明の活性成分に生体内で容易に変換されるエステル、カルバメートまたは他の従来のプロドラッグ形態が含まれる。従って、本発明の方法は、式Ｉの化合物による、または、具体的には開示されないが、投与したとき、生体内で式Ｉの化合物に変換する化合物による上記される様々な状態の処置を包含する。また、これらの化合物を生物学的な系に導入したときに産生される活性な化学種として定義される、本発明の化合物の代謝産物も含まれる。
【００３４】
本発明の好ましい化合物は、ＸがＯ、ＮＲまたはＣＨ２である、式Ｉのそのような化合物である。好ましい化合物の別の一群が、ｎが０または１である、式Ｉのそのような化合物である。同様に好ましいものが、Ｒ２が、場合により置換されたアリール基またはヘテロアリール基、あるいは、Ｎ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された８員〜１３員の二環式または三環式の環系である、式Ｉのそのような化合物である。
【００３５】
本発明のより好ましい化合物が、ＸがＯであり、かつ、Ｒ５がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、式Ｉのそのような化合物である。より好ましい化合物の別の一群が、ＸがＯであり、かつ、ｎが０である、式Ｉのそのような化合物である。より好ましい化合物のさらなる一群が、ＸがＯであり、ｎが０であり、かつ、ｐが０または１である、式Ｉのそのような化合物である。
【００３６】
本発明の好ましい化合物には、
５−［（１−ブチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−［（１−プロピルピロリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−［（１−プロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−ブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−｛［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−エチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−｛［１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
３−（フェニルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール；
５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−メチル−１−ナフチル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−（フェニルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
その立体異性体；またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００３７】
１つの実施形態において、ＸがＯまたはＮＲである。別の実施形態において、ＸがＯである。
【００３８】
１つの実施形態において、ｎが０である。
【００３９】
１つの実施形態において、Ｒ２が、場合により置換されたアリール基である。別の実施形態において、Ｒ２が、場合により置換されたナフチル基またはイミダゾチアゾリル基である。
【００４０】
別の実施形態において、Ｒ１がＨ、または、場合により置換されたアルキルである。
【００４１】
さらなる実施形態において、ｍが０または１である。
【００４２】
１つの実施形態において、ｍが０である。
【００４３】
別の実施形態において、Ｒ５がＨ、または、場合により置換されたアルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ５がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４４】
好ましい実施形態において、ｐが０または１である。
【００４５】
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は下記の構造の１つを有する：
【００４６】
【化８】
好都合なことに、本発明はまた、式ＩＩの化合物を、場合により溶媒の存在下、酸の存在下でＮａＮＯ２と反応させて、式Ｉの化合物を得ること（この場合、Ｒ１はＨである）、および、場合により前記化合物をＲ１−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ１は、それぞれが場合により置換されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である）と反応させることを含む、式Ｉの化合物を調製するための便利かつ効果的なプロセスを提供する。このプロセスは本明細書中下記においてフローダイアグラムＩに示される。
【００４７】
フローダイアグラムＩ
【００４８】
【化９】
本発明のプロセスにおける使用のために好適な酸には、ＨＣｌ、ＨＢＲ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または任意の好都合な無機酸などの酸が含まれ、好ましくはＨＣｌである。
【００４９】
本発明のプロセスにおける使用のために好適な溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルカノール、水、または、その混合物が含まれる。
【００５０】
式ＩＩの化合物は、従来の合成法、および、必要に応じて、標準的な単離技術または分離技術を使用して調製することができる。例えば、ＸがＯであり、Ｒ５がＨ以外である式ＩＩの化合物（ＩＩａ）は、アミノアルコール１を、塩基性条件下でのフルオロニトロベンゼン化合物２と、または、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でのニトロフェノール化合物３と反応させて、化合物４を得ることによって調製することができる。化合物４を、クロロスルホン化合物５と反応させ、その後、水素化することによって式ＩＩａの所望の化合物を得る。この反応がフローダイアグラムＩＩに示される。
【００５１】
フローダイアグラムＩＩ
【００５２】
【化１０】
その後、式ＩＩａの化合物は、本明細書中上記においてフローダイアグラムＩに示されるように、ＸがＯであり、Ｒ５がＨ以外である式Ｉの化合物に変換することができる。
【００５３】
ＸがＯであり、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物（Ｉａ）は、Ｒ５が保護基である式ＩＩの化合物（ＩＩｂ）をＮａＮＯ２およびＨＣｌ水溶液と反応させて、式Ｉの保護された化合物（ＩＰ）を得ること、および、ＩＰを脱保護して、Ｒ１がＨである式Ｉａの所望の化合物を得ること、または、ＩＰをハロゲン化物（Ｒ１−Ｈａｌ）と反応させ、その後、脱保護して、Ｒ１がＨ以外である式Ｉａの所望の化合物を得ることによって得ることができる。これらの反応がフローダイアグラムＩＩＩ（式中、Ｐは保護基であり、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）に示される。
【００５４】
フローダイアグラムＩＩＩ
【００５５】
【化１１】
好適な保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、または、有機合成手法においてアミンを保護するために好適であることが知られている任意の保護基が含まれる。
【００５６】
ＸがＮＲであり、ＲおよびＲ１がＨである式Ｉの化合物（Ｉｂ）、または、ＸがＮＲＣＯであり、ＲおよびＲ１がＨである式Ｉの化合物（Ｉｃ）を、ニトロインダゾール化合物７をヨウ素と反応させて、対応する３−ヨードインダゾール化合物８を得ること；８をチオール９とカップリングし、その後、好適な酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）など）により酸化して、スルホン１０を得ること；１０のニトロ基をＳｎ／ＨＣｌまたはＳｎＣｌ２／ＨＣｌにより還元して、対応するアミン１１を得ること；および、１１を還元的アミン化条件のもとでアルデヒド１２と反応させて、式Ｉｂの所望の化合物を得ること、または、１１を酸１３とカップリングして、式Ｉｃの所望の化合物を得ることのいずれかによって調製することができる。これらの反応が本明細書中下記においてフローダイアグラムＩＶ（式中、ＡｃはＣＯＣＨ３を表す）に示される。
【００５７】
フローダイアグラムＩＶ
【００５８】
【化１２】
好都合なことに、本発明の式Ｉの化合物は、５−ＨＴ６受容体に関連づけられるか、または、５−ＨＴ６受容体によって影響を受ける様々なＣＮＳ障害を処置するために有用であり、そのようなＣＮＳ障害としては、運動障害、気分障害、人格障害、行動障害、精神医学的障害、認知障害、神経変性障害または同様な障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、てんかん、うつ病、強迫性障害、睡眠障害、神経変性障害（例えば、頭部外傷または脳卒中など）、摂食障害（例えば、食欲不振または過食症など）、統合失調症、記憶喪失、薬物乱用またはニコチン乱用からの禁断症状に関連する障害など、あるいは、ある種の胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群など）が挙げられる。従って、本発明は、本明細書中に上記されるような式Ｉの化合物の治療有効量を患者に与えることを含む、それを必要とする患者における５−ＨＴ６受容体に関連づけられるか、または、５−ＨＴ６受容体によって影響を受ける中枢神経系の障害を処置するための方法を提供する。化合物は、経口投与または非経口投与によって、あるいは、それを必要とする患者への治療剤の効果的な投与であることが知られている任意の一般的な様式で与えることができる。
【００５９】
用語「与える」は、本発明によって包含される化合物または物質を与えることに関連して本明細書中で使用される場合、そのような化合物または物質を直接に投与すること、あるいは、そのような化合物または物質の等価な量を体内で形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することのいずれかを示す。
【００６０】
本発明の方法には、統合失調症を処置するための方法；記憶、認知および／または学習における欠陥に関連する疾患、あるいは、認知障害（例えば、アルツハイマー病など）または注意欠陥障害を処置するための方法；発達障害（例えば、統合失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群または自閉症など）を処置するための方法；行動障害（例えば、不安、うつ病または強迫性障害など）を処置するための方法；動作障害または運動障害（例えば、パーキンソン病またはてんかんなど）を処置するための方法；神経変性障害（例えば、脳卒中または頭部外傷など）、あるいは、乱用されるニコチン、アルコールまたは他の物質に対する嗜癖を含む薬物常用からの禁断症状、あるいは、５−ＨＴ６受容体に関連または関係づけられる任意の他のＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置するための方法が含まれる。
【００６１】
１つの実施形態において、本発明は、小児および成人の両方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、これはまた、注意欠陥過活動性障害またはＡＤＨＤとして知られている）を処置するための方法を提供する。従って、この実施形態において、本発明は、小児患者における注意欠陥障害を処置するための方法を提供する。
【００６２】
従って、本発明は、上記で列挙された各々の状態を、患者において、好ましくは、ヒトにおいて処置するための方法であって、本明細書中に上記されるような式Ｉの化合物の治療有効量を前記患者に与えることを含む方法を提供する。化合物は、経口投与または非経口投与によって、あるいは、その必要性のある患者への治療剤の効果的な投与であることが知られている任意の一般的な様式で与えることができる。
【００６３】
特定のＣＮＳ障害の処置において与えられる治療有効量は、処置されている特定の状態、患者の大きさ、年齢および応答パターン、障害の重篤度、ならびに、主治医の判断などに従って変化し得る。一般に、毎日の経口投与のための有効量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１，０００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ）であり得るし、また、非経口投与のための有効量は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ）であり得る。
【００６４】
実際の実施において、本発明の化合物は、化合物またはその前駆体を、単独で、あるいは、１つ以上の従来の医薬用のキャリアまたは賦形剤との組合せでのいずれかで、固体形態または液体形態で投与することによって与えられる。従って、本発明は、医薬的に許容され得るキャリアと、本明細書中に上記されるような式Ｉの化合物の有効量とを含む医薬組成物を提供する。
【００６５】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物、または、その医薬的に許容され得る塩と、１つ以上の医薬的に許容され得るキャリア、賦形剤または希釈剤とを含む組成物に関連する。そのような組成物には、中枢神経系の疾患段階または疾患状態を処置または制御するための医薬組成物が含まれる。特定の実施形態において、組成物は式Ｉの１つ以上の化合物の混合物を含む。
【００６６】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物、または、その医薬的に許容され得る塩と、１つ以上の医薬的に許容され得るキャリア、賦形剤または希釈剤とを含む組成物に関連する。そのような組成物は、許容され得る製薬手法に従って調製される。医薬的に許容され得るキャリアは、配合物における他の成分との適合性を有し、かつ、生物学的に許容され得るそのようなキャリアである。
【００６７】
式Ｉの化合物は、単独で、また、従来の医薬用キャリアとの組合せで、経口投与または非経口投与によって投与することができる。適用可能な固体キャリアには、矯味矯臭剤、滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても作用することができる１つ以上の物質が含まれ得る。粉末剤において、キャリアは、微粉化された有効成分と混合されている微粉化した固体である。錠剤において、有効成分は、必要な圧縮特性を有するキャリアと好適な割合で混合され、所望された形状および大きさで固められる。粉末剤および錠剤は、好ましくは、９９％までの有効成分を含有する。好適な固体キャリアとしては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００６８】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、小児投与のために好適な崩壊性錠剤配合物で与えられる。
【００６９】
液体キャリアを、溶液、懸濁物、エマルション、シロップおよびエリキシル剤を調製する際に使用することができる。有効成分を、医薬的に許容され得る液体キャリア（例えば、水、有機溶媒、両者の混合物、あるいは、医薬的に許容され得るオイルまたは脂肪など）に溶解または懸濁することができる。液体キャリアは、他の好適な医薬用添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤など）を含有することができる。経口投与および非経口投与のための液体キャリアの好適な例としては、水（具体的には、上記のような添加剤（例えば、セルロース誘導体）を含有する水、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（これには、一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール類）が含まれる）およびその誘導体、ならびに、オイル（例えば、分画化されたココナツ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与のために、キャリアはまた、油状のエステル（例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなど）が可能である。無菌の液体キャリアが非経口投与のための無菌の液体形態の組成物において使用される。加圧された組成物のための液体キャリアは、ハロゲン化炭化水素または他の医薬的に許容され得る噴射剤が可能である。
【００７０】
特定の実施形態において、小児投与のために好適である液体の医薬組成物が提供される。他の実施形態において、液体組成物はシロップまたは懸濁物である。
【００７１】
無菌の溶液または懸濁物である液体の医薬組成物を、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射によって投与することができる。無菌の溶液はまた、静脈内に投与することができる。経口投与のための組成物は液体形態または固体形態のいずれかであり得る。
【００７２】
式Ｉの化合物は従来の坐薬の形態で直腸または膣に投与することができる。鼻腔内または気管支内の吸入または吹送による投与のために、式Ｉの化合物は、その後でエアロゾルの形態で利用することができる水溶液または部分的水性の溶液に配合することができる。式Ｉの化合物はまた、活性な化合物と、活性な化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、かつ、薬剤を全身的吸収のために皮膚を介して血流内に送達することを可能にするキャリアとを含有する経皮パッチの使用によって経皮投与することができる。キャリアはいくつかの形態（例えば、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、ならびに、閉鎖性デバイスなどの形態）を取ることができる。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかの粘性の液体エマルションまたは半固体エマルションであり得る。有効成分を含有する石油または親水性石油に分散された吸収性粉末から構成されるペーストもまた好適であり得る。様々な閉鎖性デバイスを、有効成分を血流内に放出するために使用することができる（例えば、有効成分をキャリアとともに、または、キャリアを伴うことなく含有するリザーバーを覆う半透過性膜、あるいは、有効成分を含有するマトリックスなど）。他の閉塞性デバイスが文献において知られている。
【００７３】
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末剤、溶液、懸濁物、エマルション、顆粒剤または坐薬としての単位投薬形態である。そのような形態において、組成物は、有効成分の適切な量を含有する単位用量に細分される；単位投薬形態は、包装された組成物（例えば、包装された粉末剤、バイアル、アンプル、充填済みシリンジ、または、液体を含有する小袋）であり得る。単位投薬形態は、例えば、カプセルまたは錠剤そのものであり得、あるいは、包装形態における適切な数の任意のそのような組成物であり得る。
【００７４】
患者に与えられる式Ｉの化合物の治療有効量は、何が投与されているか、投与の目的（例えば、予防または治療など）、患者の状態および投与様式などに依存して変化する。治療的適用において、式Ｉの化合物は、何らかの状態に苦しむ患者に、その状態およびその合併症の症状を処置するために、または、少なくとも部分的に処置するために十分な量で与えられる。これを達成するために適切である量が、本明細書中に以前に記載されるような「治療有効量」である。特定の事例の処置において使用される投薬量は主治医によって個人毎に決定されなければならない。関与する変数には、患者の特定の状態および大きさ、年齢ならびに応答パターンが含まれる。薬物乱用の処置では、主治医の指導のもとでの患者自身による薬物投与の同じ方法に従う。一般に、開始用量は約５ｍｇ／日であり、その後、患者における所望の投薬量レベルを与えるために、１日量が約１５０ｍｇ／日に徐々に増大される。
【００７５】
特定の実施形態において、本発明は式Ｉのプロドラッグに関する。本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、生体内で（例えば、加水分解による）代謝的手段によって式Ｉの化合物に変換可能である化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグがこの分野では知られている：例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．４、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編者）、“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｔｅｘｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｃｈａｐｔｅｒ ５、１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以下参照（１９８８）；ならびに、ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｍｅｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において議論されるプロドラッグなど。
【００７６】
より明快な理解のために、また、本発明をより明瞭に例示するために、その具体的な実施例が本明細書中下記において示される。下記の実施例は単なる例示にすぎず、本発明の範囲および基礎となる原理を限定するものとして決して理解してはならない。ＨＮＭＲの用語はプロトン核磁気共鳴を示す。ＴＨＦ、ＤＭＦおよびＤＭＳＯの各用語は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドをそれぞれ示す。すべてのクロマトグラフィーが、ＳｉＯ２を担体として使用して行われる。別途示されない限り、すべての部は重量による部である。
【実施例】
【００７７】
（実施例１）
３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールの調製
工程１
【００７８】
【化１３】
１−クロロメタンスルホニル−ナフタレン
水中の１−ナフタレンスルホニルクロリド（２０．２ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム（２２．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１５．１ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌し、周囲温度に４０分間冷却し、ブロモクロロメタン（９０ｍＬ、１．４ｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム臭化物（２．８７ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）により処理し、７５℃で１４．５時間撹拌し、周囲温度に冷却した。相を分離し、有機相を真空下で濃縮した。得られた残渣を１００％酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−クロロメタンスルホニル−ナフタレンを淡黄色の固体として得た：１９．０ｇ（８８．８％の収率）、ｍｐ１０３〜５℃、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ２４０。
【００７９】
【化１４】
元素分析（Ｃ１１Ｈ９ＣｌＯ２Ｓ）：計算値：Ｃ、５４．８９；Ｈ、３．７７；Ｎ、０．００；実測値：Ｃ、５４．９８；Ｈ、３．８１；Ｎ、０．００。
【００８０】
工程２
【００８１】
【化１５】
１−ベンジル−３−（４−ニトロフェノキシ）ピロリジン
ＴＨＦ中の４−ニトロフェノール（３．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−３−ピロリジノール（７．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）の冷溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８．３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）により処理し、窒素下において周囲温度で４５分間撹拌し、過剰の水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中の４０％酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製して、１−ベンジル−３−（４−ニトロフェノキシ）ピロリジンを暗黄色のガムとして得た：７．２ｇ（８６％の収率）、質量スペクトル（＋ＡＰＰＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ２９９。
【００８２】
【化１６】
工程３
【００８３】
【化１７】
１−ベンジル−３−［３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピロリジン
ＴＨＦ中の１−ベンジル−３−（４−ニトロフェノキシ）ピロリジン（７．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）および１−クロロメタンスルホニル−ナフタレン（５．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、における１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）で滴下により処理し、窒素下において周囲温度で１時間１０分撹拌し、水に注ぎ、固体の重炭酸ナトリウムにより処理し、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の４０％〜６０％の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−ベンジル−３−［３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］−ピロリジンを褐色のガム／泡状物として得た：５．７ｇ（４７．１％の収率）、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５０３。
【００８４】
【化１８】
工程４
【００８５】
【化１９】
３−［３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ベンゼン中の１−ベンジル−３−［３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピロリジン（４．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１２．０ｍＬ、８４ｍｍｏｌ、等量で２回に分けて）の溶液を、窒素下において還流温度で３時間加熱し、周囲温度に冷却し、２．５Ｎ水酸化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、水およびブラインにより順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の４０％〜５０％の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−［３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄褐色の泡状物として得た：３．２ｇ（７０％の収率）、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５４７。
【００８６】
【化２０】
工程５
【００８７】
【化２１】
３−［４−アミノ−３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
酢酸エチル中の３−［３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノールおよび塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２０．２ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）により順次処理し、窒素下において７５℃で２時間２０分撹拌し、過剰の水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした抽出物を２．５Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインにより順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下において８０℃で２０分間濃縮して、３−［４−アミノ−３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄色の固体として得た：２．３７ｇ（８２％の収率）、ｍｐ１６２〜４℃、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５１７。
【００８８】
【化２２】
工程６
【００８９】
【化２３】
３−［３−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
エタノールおよび１．０Ｎ塩酸（８５ｍＬ）中の３−［４−アミノ−３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．３６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の懸濁物を、溶解を助けるために加熱した。反応混合物を、水中の亜硝酸ナトリウム（０．５４９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）によりゆっくり処理し、周囲温度で５０分間撹拌し、固体の炭酸ナトリウムにより塩基性にし、周囲温度で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびブラインに分配した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を、クロロホルム中の２％メタノール、および、クロロホルム中の１．５％〜１０％のメタノールによるフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製して、３−［３−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄褐色の泡状物として得た：１．６９ｇ（７０．１％の収率）、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５２８。
【００９０】
【化２４】
工程７
【００９１】
【化２５】
３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
トリフル酸（１．６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン中の３−［３−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．３５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．８３ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を窒素下において０℃で３．５時間撹拌し、２．５Ｎ水酸化ナトリウムにより処理し、暖かい酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルム中の０．５％〜１．０％水酸化アンモニウム／５．０％〜１０％メタノールによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールをベージュ色の固体として得た：０．６８４ｇ（６７．７％の収率）、ｍｐ１６８℃〜１７０℃（分解）。固体の一部（１１０ｍｇ）をメタノールおよびエーテル性ＨＣｌにより処理し、その後、クロロホルムおよびさらなるメタノールをより良好な溶解性のために加えた。得られた混合物を真空下において８２℃で１２時間濃縮乾固して、表題生成物をクリーム色の泡状物として得た（０．１０８ｇ）；質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ３９４。
【００９２】
【化２６】
（実施例２）
５−（１−ブチルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【００９３】
【化２７】
１，２−ジクロロエタン中の３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（５２．８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の懸濁物を、ブチルアルデヒド（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）により順次処理し、窒素下において周囲温度で２０分間撹拌し、さらなる酢酸（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタンにより処理し、周囲温度で１時間４０分撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９６．７ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度で３時間撹拌し、クロロホルムにより希釈し、過剰の２．５Ｎ水酸化ナトリウムに注いだ。相を分離し、有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中の０．２５％水酸化アンモニウム／２．５％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（１−ブチルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾールを淡黄色の泡状物として得た：３０．０ｍｇ（４９．８％の収率）。この泡状物をクロロホルムおよびメタノールに溶解し、エーテル性ＨＣｌにより処理し、真空下において８３℃で１３時間濃縮して、表題生成物を淡黄色の泡状物として得た：２６．９ｍｇ、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４５０。
【００９４】
【化２８】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【００９５】
（実施例３）
３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（１−プロピルピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【００９６】
【化２９】
メタノールおよびクロロホルム中の３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（７５．１ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液を、エーテル性ＨＣｌにより処理し、濃縮し、３２ｍＬの１，２−ジクロロエタン、プロピオンアルデヒド（０．５５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、２回に分けて）および酢酸（０．５５ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、２回に分けて）により順次処理した。反応混合物を窒素下において周囲温度で２．５時間〜３時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（８１．２ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）により処理し、１．５時間〜２０時間撹拌し、クロロホルムにより希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインにより洗浄した。（メタノールを、溶解性を助けるために有機相に加えた。）有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中の０．３％〜０．８％水酸化アンモニウム／３．０％〜８．０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（１−プロピルピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールを明黄色の泡状物として得た（４３．８ｍｇ、５２．５％）。この泡状物をメタノールおよびクロロホルムに溶解し、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、真空下において８６℃で１３時間濃縮して、表題生成物を明るいベージュ色の泡状物として得た：４３．７ｍｇ、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４３６。
【００９７】
【化３０】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【００９８】
（実施例４）
５−（１−イソプロピルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【００９９】
【化３１】
１，２−ジクロロエタン中の３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（５９．８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の懸濁物を、アセトン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）により処理し、窒素下において周囲温度で１時間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６６．３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）により処理し、４時間撹拌し、クロロホルムにより希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインにより順次洗浄し、溶解性を助けるためにメタノールにより処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中の０．２％水酸化アンモニウム／２．０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（１−イソプロピルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾールを非常に明るい黄色の泡状物として得た：４５．４ｍｇ（６８．６％の収率）。この泡状物をメタノールおよびクロロホルムに分散し、イソプロパノール性ＨＣＬにより処理し、真空下において８４℃で１４時間濃縮して、表題生成物を明るい褐色の泡状物として得た：４２．１ｍｇ、質量スペクトル（＋ＡＰＰＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４３６。
【０１００】
【化３２】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【０１０１】
（実施例５）
５−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１０２】
【化３３】
ＣＨ３ＣＮ中の３−（ナフタレン−１−スルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（７３．４ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液を、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（９２．１ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度で３時間撹拌し、クロロホルムおよび１．０Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。相を分離し、有機相をブラインにより洗浄し、溶解性を助けるためにメタノールにより処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中の０．３％水酸化アンモニウム／３．０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（ナフタレン−１−スルホニル）−１Ｈ−インダゾールを明るいオレンジ色の泡状物として得た：２８．８ｍｇ（３７．９％の収率）。この泡状物をメタノールおよびクロロホルムに溶解し、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、真空下において８４℃で１４時間濃縮して、表題生成物を明るいオレンジ色の泡状物として得た：２７．２ｍｇ、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４０８。
【０１０３】
【化３４】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【０１０４】
（実施例６）
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
工程１
【０１０５】
【化３５】
１−ベンジル−４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン
ＴＨＦ中の４−ニトロフェノール（１．１４ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．２１、１２．２ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（２．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の冷溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（２．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）により処理し、窒素下において周囲温度で１７．５時間撹拌し、過剰の水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中の３０％〜４０％の酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−ベンジル−４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジンを黄色の半固体物として得た：０．８８０ｇ（３５％の収率）、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ３１３。
【０１０６】
【化３６】
工程２
【０１０７】
【化３７】
１−ベンジル−４−［３−（１−ナフチルスルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピペリジン
ＴＨＦ中の１−ベンジル−４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン（３．００ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）および１−クロロメタンスルホニル−ナフタレン（２．３５ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で滴下により処理し、窒素下において周囲温度で１時間２０分撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の４０％〜８０％の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−ベンジル−４−［３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピペリジンを褐色のガム／泡状物として得た：２．３６ｇ（４７．６％の収率）、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５１７。
【０１０８】
【化３８】
工程３
【０１０９】
【化３９】
４−［３−（１−ナフチルスルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピペリジン−１−イルカルボン酸ベンジルエステル
ベンゼン中の１−ベンジル−４−［３−（１−ナフチルスルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピペリジン（４．７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（６．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下において還流温度で３時間加熱し、周囲温度に冷却し、２．５Ｎ水酸化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の３０％〜５０％の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−［３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄褐色泡状物／琥珀色ガムとして得た：３．９ｇ（７６％）、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５６１。
【０１１０】
【化４０】
工程４
【０１１１】
【化４１】
４−［４−アミノ−３−（１−ナフチルスルホニルメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イルカルボン酸ベンジルエステル
酢酸エチル中の４−［３−（１−ナフチルスルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピペリジン−１−イルカルボン酸ベンジルエステル（３．９０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノールおよび塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２４．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）により順次処理し、窒素下において７５℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。相を分離し、有機相を２．５Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下において７８℃で２０分間濃縮して、４−［４−アミノ−３−（ナフタレン−１−スルホニルメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを暗黄色の薄膜物として得た：３．３ｇ（８９％の収率）、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５３１。
【０１１２】
【化４２】
工程５
【０１１３】
【化４３】
４−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピペリジン−１−イルカルボン酸ベンジルエステル
エタノールおよび１．０Ｎ ＨＣｌ（１５５ｍＬ）中の４−［４−アミノ−３−（１−ナフチルスルホニルメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イルカルボン酸ベンジルエステル（３．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の懸濁物を、溶解を助けるために加熱し、水中の亜硝酸ナトリウム（０．６７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）によりゆっくり処理し、周囲温度で１時間撹拌し、固体の炭酸ナトリウムにより塩基性にし、周囲温度で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびブラインに分配した。相を分離し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中の３５％〜４０％の酢酸エチル、次いで、１００％の酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピペリジン−１−イルカルボン酸ベンジルエステルを明るいオレンジ色の泡状物として得た：１．７９ｇ（５５．９％の収率）、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５４２。
【０１１４】
【化４４】
工程６
【０１１５】
【化４５】
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
塩化メチレン中の４−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピペリジン−１−イルカルボン酸ベンジルエステル（１．７８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびアニソール（１．１ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で、トリフル酸（２．０５ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）により処理し、窒素下において０℃で１．５時間撹拌し、２．５Ｎ水酸化ナトリウムにより処理し、暖かい酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルム中の０．５％〜０．７５％水酸化アンモニウム／５．０％〜７．５％メタノールによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールを暗いオレンジ色の半固体物として得た：０．８６０ｇ（６４．２％の収率）。半固体物の一部（１６０ｍｇ）をメタノールおよびクロロホルムに分散し、エーテル性ＨＣｌにより処理し、真空下において８２℃で１２時間濃縮して、表題生成物を明るいオレンジ色の固体として得た：０．１５１ｇ、ｍｐ１７４〜６℃、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４０８。
【０１１６】
【化４６】
（実施例７〜実施例１８）
３−（アリールスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩化合物の調製
【０１１７】
【化４７】
１ ５）アニソール トリフル酸
実施例６に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、所望のクロロメチルスルホニル試薬を工程１において用いて、表１に示される化合物を得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０１１８】
【化４８】
【０１１９】
【化４９】
（実施例１９）
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（１−プロピルピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１２０】
【化５０】
１，２−ジクロロエタン中の３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（５６．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の懸濁物を、１，２−ジクロロエタン中のプロピオンアルデヒド（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、および、酢酸（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）により順次処理し、窒素下において周囲温度で２時間撹拌し、溶解性を助けるためにさらなるプロピオンアルデヒド（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度で１．５時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５９．８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度で１．２５時間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、過剰の１．０Ｎ水酸化ナトリウムに注いだ。相を分離した。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下において８１℃で２０分間濃縮して、３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（１−プロピルピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールを明るいオレンジ色の固体として得た：５０．４ｍｇ（８１．８％の収率）。この固体をクロロホルムおよびメタノールに溶解し、エーテル性ＨＣｌにより処理し、真空下において８２℃で１５時間濃縮して、表題生成物を明るいオレンジ色の半固体物として得た：４０．２ｍｇ、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４５０。
【０１２１】
【化５１】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【０１２２】
（実施例２０）
５−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１２３】
【化５２】
１，２−ジクロロエタン中の３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（５６．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の懸濁物を、ブチルアルデヒド（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）により順次処理し、周囲温度で３時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（４６．５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）により処理し、窒素下において周囲温度で１時間２０分撹拌し、クロロホルムにより希釈し、過剰の１．０Ｎ水酸化ナトリウムに注いだ。相を分離した。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中の０．２５％〜０．５％水酸化アンモニウム／２．５％〜５．０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製して、５−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールを明るいオレンジ色の泡状物として得た：２５．６ｍｇ（４０．０％の収率）。この泡状物をメタノールに分散し、エーテル性ＨＣｌにより処理し、真空下において８３℃で２５時間濃縮して、表題生成物を明るいオレンジ色の泡状物として得た：２２．０ｍｇ、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４６４。
【０１２４】
【化５３】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【０１２５】
（実施例２１）
５−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１２６】
【化５４】
アセトニトリル中の３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（５７．７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の懸濁物を、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）により３回に分けて処理し、周囲温度で２．５時間撹拌し、過剰のクロロホルムおよび１．０Ｎ水酸化ナトリウムに注いだ。相を分離した。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルム中の０．５％水酸化アンモニウム／５．０％メタノールによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（４７．９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を明るいオレンジ色の泡状物として得た。この泡状物をメタノールおよびクロロホルムに分散し、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、真空下において８２℃で１０時間濃縮して、表題生成物を明るいオレンジ色の固体として得た：ｍｐ２５２〜４℃；質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４２２。
【０１２７】
【化５５】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【０１２８】
（実施例２２）
５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１２９】
【化５６】
１，２−ジクロロエタン中の３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（７１．２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の懸濁物を、アセトン（０．４ｍＬ、５ｍｏｌ）および酢酸（０．１３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）により順次処理し、２時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）により少量ずつ処理し、窒素下において周囲温度で２５時間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインにより洗浄した。有機相をメタノールおよびクロロホルムにより処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中の０．３％〜１．０％水酸化アンモニウム／３．０％〜１０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールを明るいオレンジ色の泡状物として得た：４０．９ｍｇ（５２．０％の収率）。この泡状物をメタノールおよびクロロホルムに分散し、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、真空下において１２時間濃縮して、表題生成物を明るいオレンジ色の泡状物として得た：３７ｍｇ、質量スペクトル（−ＥＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ ４４８。
【０１３０】
【化５７】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【０１３１】
（実施例２３）
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−｛［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１３２】
【化５８】
１，２−ジクロロエタン中の３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（５３．９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の懸濁物を、フェニルアセトアルデヒド（０．１７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）および酢酸（１．７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）により順次処理し、周囲温度で１．５時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６６．９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度で３時間〜１９時間撹拌し、クロロホルムにより希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインにより洗浄した。（メタノールを、溶解性を助けるために有機相に加えた。）有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中の０．１％〜０．５％水酸化アンモニウム／１．０％〜５．０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（１−ナフチルスルホニル）−５−｛［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾールをオレンジ色の泡状物として得た（４５．８ｍｇ、６７．８％の収率）。この泡状物をメタノールおよびクロロホルムに溶解し、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、真空下において８６℃で１３時間濃縮して、表題生成物をオレンジ色の泡状物として得た（４３．４ｍｇ）；質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ５１２。
【０１３３】
【化５９】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【０１３４】
（実施例２４）
５−［１−（エチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１３５】
【化６０】
１，２−ジクロロエタン中の３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（１３７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の懸濁物を、アセトアルデヒド（０．２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）により順次処理した。混合物を窒素下において周囲温度で２．５時間〜３時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１３８ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度で３時間撹拌し、過剰の酢酸エチルにより希釈し、１．０Ｎまたは２．５Ｎの水酸化ナトリウムにより洗浄した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中の０．５％〜１．０％水酸化アンモニウム／５．０％〜１０％メタノールによるフラッシュクロマトグラフィーによって、次いで、０．１％トリエチルアミンを含むヘキサン中の（２０％メタノール／クロロホルム）の１０％〜４０％グラジエントによるＨＰＬＣによって精製して、５−［１−（エチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールを明るいベージュ色の泡状物として得た：１４．２ｍｇ（９．６６％の収率）。この泡状物をメタノールおよびクロロホルムに溶解し、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、４．５時間撹拌し、真空下において８４℃で１６時間にわたって濃縮および乾燥して、表題生成物を明黄色の泡状物として得た：１１．５ｍｇ、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４３６。
【０１３６】
【化６１】
＊ＨＣｌ塩の立体配座異性体による。
【０１３７】
（実施例２５）
５−［１−（エチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１３８】
【化６２】
メタノールおよびクロロホルム中の３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（６６．４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液を、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、真空下で濃縮した。得られた残渣を１．２−ジクロロエタンに分散し、アセトアルデヒド（０．１５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）により順次処理し、窒素下において周囲温度で２時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（９０．４ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）により処理し、周囲温度で９１時間撹拌し、過剰のクロロホルムにより希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウムにより洗浄した。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を、０．５％Ｎによるフラッシュクロマトグラフィーによって、次いで、０．１％トリエチルアミンを含むヘキサン中の（２０％メタノール／クロロホルム）の１０％〜４０％グラジエントによるＨＰＬＣによって精製して、５−［１−（エチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールを明るいベージュ色の泡状物として得た：２０．５ｍｇ（２８．８％の収率）。この泡状物をメタノールおよびクロロホルムに分散し、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、４．５時間撹拌し、真空下において８４℃で１６時間濃縮して、表題生成物を明るいベージュ色の泡状物として得た：１８．３ｍｇ、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４２２。
【０１３９】
【化６３】
＊ＨＣｌ塩の立体配座異性体による。
【０１４０】
（実施例２６）
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−｛［１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【０１４１】
【化６４】
１，２−ジクロロエタン中の３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（５１．８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の懸濁物を、フェニルアセトアルデヒド（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）により少量ずつ処理し、窒素下おいて周囲温度で１時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（４９．１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）により処理し、２．５時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３７．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）により処理し、２．５時間撹拌し、１．０Ｎ水酸化ナトリウムに注ぎ、クロロホルムにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、１００％のクロロホルム、および、クロロホルム中の０．０５％〜０．２％水酸化アンモニウム／０．５％〜２．０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（１−ナフチルスルホニル）−５−｛［１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾールを明黄色の半固体物として得た：２４．６ｍｇ（３６．５％の収率）。この半固体物をメタノールおよびクロロホルムに溶解し、イソプロパノール性ＨＣｌにより処理し、真空下において８２℃で１２時間濃縮して、表題生成物を褐色の泡状物として得た：２４．６ｍｇ、質量スペクトル（＋ＥＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ ４９８。
【０１４２】
【化６５】
＊第三級アミンのプロトン化による立体配座異性体。
【０１４３】
（実施例２７）
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（１−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールの調製
工程１：
【０１４４】
【化６６】
４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中のピペリジン−４−イル−メタノール（０．５７ｇ、５ｍｍｏｌｅｓ）、クロロギ酸ベンジル（０．７５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌｅｓ）および重炭酸ナトリウム（０．４６ｇ、５．５ｍｍｏｌｅｓ）の混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、水およびブラインにより順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た（０．９５ｇ、３．８ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１４５】
工程２：
【０１４６】
【化６７】
４−［４−（ニトロフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ中の４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌｅｓ）の溶液をＮａＨ（０．１ｇ、３．３ｍｍｏｌｅｓ）により少量ずつ０℃で処理し、室温に加温し、ｐ−フルオロニトロベンゼン（０．３４ｍｌ、３．３ｍｍｏｌｅｓ）により処理し、室温で０．５時間撹拌し、Ｈ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、水およびブラインにより順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た（０．８ｇ、２．１６ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１４７】
工程３：
【０１４８】
【化６８】
４−［３−（１−ナフチルスルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−（４−ニトロフェノキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．８ｇ、２．１６ｍｍｏｌｅｓ）および１−クロロメタンスルホニルナフタレン（１．０３ｇ、４．３ｍｍｏｌｅｓ）の混合物を−７８℃で、窒素下、１Ｍカリウムｔ−ブトキシドの溶液（６．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌｅｓ）で３０分間にわたって滴下により処理し、−４０℃に加温し、−４０℃で５時間撹拌し、冷却された２Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカカラムでの順相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た（０．９ｇ、１．６ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１４９】
工程４：
【０１５０】
【化６９】
４−［４−アミノ−３−（１−ナフチルスルホニルメチル）フェノキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
エタノール中の４−［３−（１−ナフチルスルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．９ｇ、１．６ｍｍｏｌｅｓ）および塩化第一スズ（１．８ｇ、８ｍｍｏｌｅｓ）の混合物を還流温度で５時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。濃縮物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た（０．７４ｇ、１．３６ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１５１】
工程５：
【０１５２】
【化７０】
４−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＴＨＦおよび４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の４−［４−アミノ−３−（１−ナフチルスルホニルメチル）フェノキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．７４ｇ、１．３６ｍｍｏｌｅｓ）の混合物を窒素下、３℃で、亜硝酸ナトリウム（０．０９ｇ、１．４２ｍｍｏｌｅｓ）のＨ２Ｏ中の溶液で滴下により処理し、飽和重炭酸ナトリウムの冷却された溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を灰白色の固体として得た（０．７１ｇ、１．２９ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１５３】
工程６：
【０１５４】
【化７１】
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール
酢酸中の４−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．３ｇ、０．５４ｍｍｏｌｅｓ）および３３ｗｔ％ＨＢｒ（１．５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、ろ過した。ろ過ケークをエーテルにより洗浄し、乾燥し、１Ｎ ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌにより処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を灰白色の固体（ｍｐ１７５〜１７７℃）として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２０．２。
【０１５５】
（実施例２８）
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（１−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０１５６】
【化７２】
実施例２７の工程１〜工程６に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、ピペリジン−３−イルメタノールを工程１において用いて、表題生成物を灰白色の固体（ｍｐ１６８〜１７０℃）として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２０．２。
【０１５７】
（実施例２９）
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（１−ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールの調製
工程１
【０１５８】
【化７３】
１−ベンジル−３−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン
ＤＭＦ中の１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌｅｓ）、ｐ−フルオロニトロベンゼン（１．０６ｍｌ、１２ｍｍｏｌｅｓ）および水素化ナトリウム（０．２８５ｇ、１２ｍｍｏｌｅｓ）の混合物を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、水およびブラインにより順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（３．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１５９】
工程２
【０１６０】
【化７４】
１−ベンジル−３−［３−（１−ナフチルスルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピペリジン
ＴＨＦ中の１−ベンジル−３（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン（１．０ｇ、３．１４ｍｍｏｌｅｓ）および１−クロロメタンスルホニルナフタレン（０．９ｇ、３．８ｍｍｏｌｅｓ）の混合物を−７８℃で、１Ｍカリウムｔ−ブトキシドの溶液（９ｍＬ、９ｍｍｏｌｅｓ）で３０分間にわたって滴下により処理し、−４０℃に加温し、−４０℃で５時間撹拌し、冷却された２Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカカラムでの順相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１６１】
工程３：
【０１６２】
【化７５】
４−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−２−（１−ナフチルスルホニルメチル）フェニルアミン
ＴＨＦおよびメタノール中の１−ベンジル−３−［３−（１−ナフチルスルホニルメチル）−４−ニトロフェノキシ］ピペリジン（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌｅｓ）および１０％Ｐｄ／Ｃ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化ボトルにおいて５２ｌｂ／ｉｎ２で一晩水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を灰白色の固体として得た（１．０ｇ、２．０３ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１６３】
工程４
【０１６４】
【化７６】
５−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
ＴＨＦおよび４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の４−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−２−（１−ナフチルスルホニルメチル）フェニルアミン（１．０ｇ、２ｍｍｏｌｅｓ）の混合物を窒素下、３℃で、亜硝酸ナトリウム（０．１６ｇ、２．４ｍｍｏｌｅｓ）のＨ２Ｏ中の溶液で滴下により処理し、飽和重炭酸ナトリウムの冷却された溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を灰白色の固体として得た（０．７ｇ、１．４ｍｍｏｌｅｓ）。
【０１６５】
工程５：
【０１６６】
【化７７】
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール
ＴＨＦおよびメタノール中の５−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（０．７ｇ、１．４ｍｍｏｌｅｓ）、１０％Ｐｄ／Ｃ、および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化ボトルにおいて５２ｌｂ／ｉｎ２で７２時間水素化した。ＴＬＣにより、所望の生成物への約３０％の転換が示された。反応混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、ろ液を濃縮した。その後、濃縮物（出発物質および生成物の混合物）を、溶出液として１０％〜１００％のＨ２Ｏ／ＡｃＣＮを使用するＣ１８カラムでの逆相クロマトグラフィーによって分離して、表題化合物を灰白色の固体として得て（０．１６ｇ；ｍｐ１７８〜１８０℃）、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４０６．１。
【０１６７】
（実施例３０）
［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩の調製
工程１
【０１６８】
【化７８】
３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
ＤＭＦ中の５−ニトロインダゾール（８．５０ｇ、５２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨウ素（２６．４６ｇ、１０４．２７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウムのペレット（１１．７０ｇ、２０８．５４ｍｍｏｌ）により室温で処理し、４日間撹拌し、ＮａＨＳＯ３溶液（２００ｍＬの水に１１．０６ｇ）に注ぎ、ろ過した。ろ過ケークを水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を黄色の固体として得て（１４．７４ｇ、９８％の収率）、ＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析による特徴づけを行った。
【０１６９】
工程２
【０１７０】
【化７９】
３−（１−ナフチルスルファニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
イソプロパノール中の３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１０．００ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ）、１−ナフチルチオール（５．５４ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．６５９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（４．３０ｇ、６９．２０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下において９０℃で一晩加熱し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＭｅＯＨにより希釈し、シリカゲルの詰め物でろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨによるクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得て（５．５ｇ、４９％の収率）、ＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析による特徴づけを行った。
【０１７１】
工程３
【０１７２】
【化８０】
［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミン
ＣＨＣｌ３中の３−（１−ナフチルスルファニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５．５０ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（１７．９１ｇ、１０３．８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｎａ２ＳＯ３溶液、水およびブラインにより順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で乾燥して、残渣を得た。この残渣、ＭｅＯＨ中のスズ粒（１５．７９ｇ、１３３．０１ｍｍｏｌ）および濃塩酸中の混合物を６０℃で加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、ＮａＯＨにより塩基性にした。相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機相および抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー精製して、表題化合物を得て（２．５０ｇ、４５％の総収率）、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析による特徴づけを行った。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３２４（ＭＨ＋）。
【０１７３】
工程４
【０１７４】
【化８１】
４−｛［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン中の［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミン（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（４９３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５２４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および酢酸（１４９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得て（３９０ｍｇ、６２％の収率）、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析による特徴づけを行った。
【０１７５】
工程５
【０１７６】
【化８２】
［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩
１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ）中の４−｛［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮乾固した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルムに分散し、エーテル性ＨＣｌにより処理し、真空下で濃縮して、表題化合物を得て（３５９ｍｇ、９８％の収率）、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析による特徴づけを行った：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ＋）。
【０１７７】
（実施例３１）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン二塩酸塩の調製
【０１７８】
【化８３】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボキサルデヒドを用いて、表題化合物を黄色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２１（ＭＨ＋）。
【０１７９】
（実施例３２）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン二塩酸塩の調製
【０１８０】
【化８４】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、１−Ｂｏｃ−３−ピペリドンを用いて、表題生成物を明るい褐色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２１（ＭＨ＋）。
【０１８１】
（実施例３３）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン二塩酸塩の調製
【０１８２】
【化８５】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、３−ヨード−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程２において用いて、表題生成物を明るい褐色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ＋）。
【０１８３】
（実施例３４）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン二塩酸塩の調製
【０１８４】
【化８６】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程１において、１−Ｂｏｃ−３−ピペリドンを工程４において用いて、表題生成物をオレンジ色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ＋）。
【０１８５】
（実施例３５）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン二塩酸塩の調製
【０１８６】
【化８７】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程１において、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボキサルデヒドを工程４において用いて、表題生成物を褐色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ＋）。
【０１８７】
（実施例３６）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−７−アミン二塩酸塩の調製
【０１８８】
【化８８】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、７−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程２において用いて、表題化合物を灰白色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ＋）。
【０１８９】
（実施例３７）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−７−アミン二塩酸塩の調製
【０１９０】
【化８９】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、７−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程１において、１−Ｂｏｃ−３−ピペリドンを工程４において用いて、表題化合物を暗褐色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３５（ＭＨ＋）。
【０１９１】
（実施例３８）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミン二塩酸塩の調製
【０１９２】
【化９０】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、７−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程１において、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボキサルデヒドを工程４において用いて、表題化合物を暗褐色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３５（ＭＨ＋）。
【０１９３】
（実施例３９）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン二塩酸塩の調製
【０１９４】
【化９１】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程１において用いて、表題化合物を黄色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ＋）。
【０１９５】
（実施例４０）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン二塩酸塩の調製
【０１９６】
【化９２】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程１において、１−Ｂｏｃ−３−ピペリドンを工程４において用いて、表題化合物を暗緑色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０７（ＭＨ＋）。
【０１９７】
（実施例４１）
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン二塩酸塩の調製
【０１９８】
【化９３】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを工程１において、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルカルボキサルデヒドを工程４において用いて、表題化合物を緑色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２１（ＭＨ＋）。
【０１９９】
（実施例４２〜実施例５１）
３−アリールスルホニル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン二塩酸塩化合物の調製
【０２００】
【化９４】
実施例３０に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、所望のアリールチオールを工程２おいて用いて、表ＩＩに示される化合物を得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した。
【０２０１】
【化９５】
（実施例５２）
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
【０２０２】
【化９６】
ＣＨ３ＣＮ中の３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（３００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸（２７６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固して、残渣を得た。残渣をＴＦＡにより室温で２時間処理し、真空下で濃縮乾固した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、固体を得た。この固体をメタノールおよびクロロホルムに分散し、ＨＣｌ水溶液により処理し、真空下で濃縮および乾燥して、表題化合物を不透明な明るいオレンジ色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３５（ＭＨ＋）。
【０２０３】
（実施例５３）
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩
【０２０４】
【化９７】
実施例５２に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミンを用いて、表題生成物を明るい褐色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３５（ＭＨ＋）。
【０２０５】
（実施例５４）
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩
【０２０６】
【化９８】
実施例５２に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミンを用いて、表題生成物を褐色のガムとして得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３５（ＭＨ＋）。
【０２０７】
（実施例５５）
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【０２０８】
【化９９】
実施例５２に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミンおよび１−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸を用いて、表題生成物を褐色の固体として得て、ＨＮＭＲスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３５（ＭＨ＋）。
【０２０９】
（実施例５６）
試験化合物の５−ＨＴ６結合親和性の評価
セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する試験化合物の親和性を下記の様式で評価した。ヒトのクローン化された５−ＨＴ６受容体を発現する培養されたＨｅＬａ細胞を集め、低速度（１，０００ｘｇ）で１０分間遠心分離して、培養培地を除いた。集められた細胞を半量の新鮮な生理学的リン酸塩緩衝化生理的食塩水溶液に懸濁し、同じ速度で再び遠心分離した。この操作を繰り返した。その後、集められた細胞を１０倍体積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ ＥＤＴＡ中でホモジネートした。ホモジネートを４０，０００ｘｇで３０分間遠心分離し、沈殿物を集めた。得られたペレットを１０倍体積のＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液に再懸濁し、同じ速度で再び遠心分離した。最終ペレットを少量のＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液に懸濁し、組織タンパク質含有量を１０μｌ〜２５μｌの体積のアリコートにおいて求めた。ウシ血清アルブミンを、Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９３：２６５（１９５１）に記載される方法に従ったタンパク質測定における標準物として使用した。懸濁された細胞膜の体積を、１ｍｌの懸濁物あたり１．０ｍｇの組織タンパク質濃度を与えるように調節した。調製された膜懸濁物（１０倍濃度）を１．０ｍｌの体積で小分けし、その後の結合実験において使用されるまで−７０℃で保存した。
【０２１０】
結合実験を２００μの総体積において９６ウェルマイクロタイタープレート形式で行った。それぞれのウェルに下記の混合物を加えた：１０．０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で作製された８０．０μｌのインキュベーション緩衝液、および、２０μｌの［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．、８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅから入手可能）、３．０ｎＭ。ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体での［３Ｈ］ＬＳＤの解離定数（ＫＤ）は、［３Ｈ］ＬＳＤの濃度を増大させながら飽和結合によって測定されたとき、２．９ｎＭであった。反応を、最後に１００．０μｌの組織懸濁物を加えることによって開始させた。非特異的な結合を１０．０μＭのメチオテピンの存在下で測定した。試験化合物を２０．０μｌの体積で加えた。
【０２１１】
反応を、１２０分間、室温において暗所で進行させ、そのような時点で、結合したリガンド−受容体複合体を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて９６ウェルユニフィルターでのろ過により除いた。フィルターディスクに捕捉されている結合した複合体を風乾させた。放射能を、４０．０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）−２０シンチラントをそれぞれの浅いウェルに加えた後、６個の光電子増倍管検出器を備えるＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で測定する。ユニフィルターを熱シールし、３１．０％のトリチウム効率を有するＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で計数した。
【０２１２】
５−ＨＴ６受容体に対する特異的な結合を、１０．０μＭの非標識メチオテピンの存在下で結合した量よりも少ない結合した総放射能として定義した。様々な濃度の試験化合物の存在下での結合を、試験化合物の非存在下での特異的な結合の百分率として表した。結果をｌｏｇ（％結合）対ｌｏｇ（試験化合物の濃度）としてプロットした。コンピューター支援プログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を用いたデータ点の非線形回帰分析により、試験化合物のＩＣ５０値およびＫｉ値の両方が９５％の信頼限界で得られた。データ点の線形回帰線をプロットした。その回帰線から、ＩＣ５０値が求められ、Ｋｉ値が下記の式に基づいて求められる：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
式中、Ｌは、使用された放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体についてのリガンドの解離定数であり、これらはともにｎＭの単位で表される。
【０２１３】
このアッセイを使用して、下記のＫｉ値が求められた。データが下記の表ＩＩＩに示される。
【０２１４】
表ＩＩＩについて
Ａ＝０．０１ｎＭ〜１０ｎＭ
Ｂ＝１１ｎＭ〜２５ｎＭ
Ｃ＝２６ｎＭ〜３５ｎＭ
Ｄ＝３６ｎＭ〜４５ｎＭ
Ｅ＝４５ｎＭ超
【０２１５】
【化１００】
【０２１６】
【化１０１】
【０２１７】
【化１０２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＮＲ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＲまたはＮＲＣＯである；
ｎは０であるか、あるいは、１、２、３、４、５または６の整数である；
ＲはＨまたは場合により置換されたアルキル基である；
Ｒ１は、Ｈ、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ２は、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基、あるいは、Ｎ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された８員〜１３員の二環式または三環式の環系である；
Ｒ３およびＲ４はそれそれが独立して、Ｈまたは場合により置換されたアルキル基である；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯＲ１２、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ６はＨまたは場合により置換されたアルキル基である；
ｐは０であるか、あるいは、１または２の整数である；
Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ８、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
ｍは０であるか、あるいは、１、２または３の整数である；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＯＲ１２、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ９は、Ｈ、あるいは、それぞれが場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれが独立して、Ｈまたは場合により置換されたアルキル基である；かつ
Ｒ１２は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である）
あるいは、その立体異性体またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
ＸがＯ、ＮＲまたはＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯまたはＮＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０または１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、場合により置換されたアリール基またはヘテロアリール基、あるいは、Ｎ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された８員〜１３員の二環式または三環式の環系である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、場合により置換されたナフチル基またはイミダゾチアゾリル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｐが０または１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
本質的には、
５−［（１−ブチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−［（１−プロピルピロリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−［（１−プロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−ブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−｛［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−エチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−｛［１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
３−（フェニルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール；
５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−メチル−１−ナフチル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−（フェニルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
その立体異性体；および
その医薬的に許容され得る塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載される式Ｉの化合物の治療有効量を患者に与えることを含む、それを必要とする患者における５−ＨＴ６受容体に関連づけられるか、または、５−ＨＴ６受容体によって影響を受ける中枢神経系障害を処置するための方法。
【請求項１１】
前記障害が、認知障害、発達障害または神経変性障害である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記障害が認知障害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記障害が、学習障害、情緒欠陥障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群または自閉症からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記障害が脳卒中または頭部外傷である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
医薬的に許容され得るキャリアと、請求項１〜９のいずれか一項に記載される式Ｉの化合物の有効量とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか一項に記載される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
式ＩＩの化合物：
【化２】
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎおよびｐは、式Ｉについて上記される通りである）
を、酸の存在下、ＮａＮＯ２と反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１はＨである）を得ること；および
場合により、前記化合物を、Ｒ１−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ１は、それぞれが場合により置換されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である）と反応させること
を含むプロセス。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＮＲ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＲまたはＮＲＣＯである；
ｎは０であるか、あるいは、１、２、３、４、５または６の整数である；
ＲはＨまたは場合により置換されたアルキル基である；
Ｒ１は、Ｈ、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ２は、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基、あるいは、Ｎ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された８員〜１３員の二環式または三環式の環系である；
Ｒ３およびＲ４はそれそれが独立して、Ｈまたは場合により置換されたアルキル基である；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯＲ１２、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ６はＨまたは場合により置換されたアルキル基である；
ｐは０であるか、あるいは、１または２の整数である；
Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ８、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
ｍは０であるか、あるいは、１、２または３の整数である；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＯＲ１２、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ９は、Ｈ、あるいは、それぞれが場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれが独立して、Ｈまたは場合により置換されたアルキル基である；かつ
Ｒ１２は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である）
あるいは、その立体異性体またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
ＸがＯ、ＮＲまたはＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯまたはＮＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０または１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、場合により置換されたアリール基またはヘテロアリール基、あるいは、Ｎ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された８員〜１３員の二環式または三環式の環系である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、場合により置換されたナフチル基またはイミダゾチアゾリル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｐが０または１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
本質的には、
５−［（１−ブチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−［（１−プロピルピロリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−［（１−プロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−ブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−｛［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−エチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−［（１−エチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−｛［１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン；
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
３−（１−ナフチルスルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
３−（フェニルスルホニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール；
５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−メチル−１−ナフチル）スルホニル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−（２−ナフチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（４−イソプロピルフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−（フェニルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
３−［（３−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；
その立体異性体；および
その医薬的に許容され得る塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載される式Ｉの化合物の治療有効量を患者に与えることを含む、それを必要とする患者における５−ＨＴ６受容体に関連づけられるか、または、５−ＨＴ６受容体によって影響を受ける中枢神経系障害を処置するための方法。
【請求項１１】
前記障害が、認知障害、発達障害または神経変性障害である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記障害が認知障害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記障害が、学習障害、情緒欠陥障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群または自閉症からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記障害が脳卒中または頭部外傷である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
医薬的に許容され得るキャリアと、請求項１〜９のいずれか一項に記載される式Ｉの化合物の有効量とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか一項に記載される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
式ＩＩの化合物：
【化２】
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎおよびｐは、式Ｉについて上記される通りである）
を、酸の存在下、ＮａＮＯ２と反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１はＨである）を得ること；および
場合により、前記化合物を、Ｒ１−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ１は、それぞれが場合により置換されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である）と反応させること
を含むプロセス。
【公表番号】特表２００９−５０４７３８（Ｐ２００９−５０４７３８Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２６９９０（Ｐ２００８−５２６９９０）
【出願日】平成１８年８月８日（２００６．８．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３０８３７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３２８３３
【国際公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月８日（２００６．８．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３０８３７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３２８３３
【国際公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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