ＡＢＣ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体
本発明は、ＡＢＣ輸送体の調節因子、特にＣＦＴＲ調節因子の薬剤前駆体、その組成物、および、それらによる方法に関する。本発明はさらに、そのような調節因子、式（Ｉ）によるＡＢＣ輸送体媒介性疾患の治療法に関する。本発明はまた、生物サンプルにおけるＣＦＴＲまたはその断片の活性の、インビトロまたはインビボ測定において使用するためのキットを提供し、式（Ｉ）の化合物を含む組成物；ならびに（ｉｉ）ａ）該生物サンプルと該組成物を接触させること；およびｂ）該ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定すること；のための指示を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、ＡＢＣ輸送体、特にＣＦＴＲ調節因子の薬剤前駆体、その組成物、および、それらによる方法に関する。本発明はさらに、そのような薬剤前駆体によるＡＢＣ輸送体媒介性疾患の治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＡＢＣ輸送体は、多種多様な薬理学的介在因子、毒性を持つ可能性のある薬剤、および異種生体機能物質の輸送の外、陰イオンの輸送をも調節する、一群の膜輸送タンパクである。ＡＢＣ輸送体は、それぞれの特異的活性のために、細胞のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と結合し、使用する、相同の、膜タンパクである。これらの輸送体の内のあるものは、悪性の癌細胞を化学療法剤から防御する、多剤耐性タンパク（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク、または多剤耐性タンパクＭＲＰ１と同様の）として見出された。これまで、４８種のＡＢＣ輸送体が特定されており、それらは、その配列内容および機能に基づいて７つのファミリーに分類されている。
【０００３】
ＡＢＣ輸送体は、生体内部の様々の重要な生理機能を調節し、有害な環境化合物に対する防御を果たす。このため、ＡＢＣ輸送体は、輸送体の欠陥に関連する疾患の治療、標的細胞からの薬剤排出の阻止、および、ＡＢＣ輸送体活性の調節が有利と考えられるその他の疾患に対する介入において、重要な薬剤標的となる可能性を有する。
【０００４】
ＡＢＣ輸送体ファミリーの内、一般に疾患と関連させられるメンバーは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性陰イオンチャンネル、ＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、吸収性および分泌性上皮細胞を含む、各種細胞タイプにおいて発現されるが、これらの細胞において、ＣＦＴＲは、膜を横切る陰イオンフラックスばかりでなく、他のイオンチャンネルおよびタンパクの活性をも調節する。上皮細胞において、ＣＦＴＲが正常に機能することが、呼吸および消化組織を含む生体全体における電解質輸送の維持にとって決定的に重要である。ＣＦＴＲは、それぞれが、６個の膜貫通螺旋構造および１個のヌクレオチド結合ドメインを含む、二つの膜貫通ドメインの縦列反復配列から成るタンパクをコードする、約１４８０個のアミノ酸から構成される。この二つの、膜貫通ドメインは、大型の、極性を有する、制御（Ｒ）−ドメインによって互いに連結される。Ｒ−ドメインは、チャンネルの活性および細胞の輸送性を制御する、多数のリン酸化部位を有する。
【０００５】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は特定され、配列決定されている（非特許文献１；非特許文献２を参照されたい）。この遺伝子における欠陥がＣＦＴＲの突然変異を招き、これが、嚢胞性線維症（“ＣＦ”）、すなわち、ヒトにおけるもっとも普遍的で、致命的な遺伝疾患を引き起こす。アメリカ合衆国では、嚢胞性線維症は、各２５００人の幼児につきほぼ一人を冒す。合衆国人口全体では、最大一千万の人々が、外見上病的作用を示すことなく、欠陥遺伝子の単一コピーを保有する。一方、ＣＦ関連遺伝子の２コピーを抱える個人は、慢性肺疾患を含めた、ＣＦの、消耗性の、致命的作用に苦しめられる。
【０００６】
嚢胞性線維症の患者では、呼吸上皮において内因性に発現されるＣＦＴＲ突然変異によって頂側部の陰イオン分泌が低下し、これがイオンおよび液体輸送の不均衡をもたらす。この陰イオン輸送の低下によって、肺では粘液の蓄積、およびそれに伴う微生物感染が強調され、これらは、最終的にＣＦ患者に死をもたらす。呼吸器疾患の外に、ＣＦ患者は、通常、消化管障害およびすい臓不全にも悩まされるが、これらも、治療せずに放置されると死を招く。さらに、嚢胞性線維症の男性の多くは授精能を欠き、嚢胞性線維症の女性では受精能が低下する。ＣＦ関連遺伝子の２コピーが重大な作用を招くのとは対照的に、ＣＦ関連遺伝子の単一コピーを有する個人では、コレラ、および下痢による脱水に対する耐性の上昇が示される。これが、恐らく、人口においてＣＦ遺伝子が比較的高頻度に見られる理由の説明であろう。
【０００７】
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析から、様々な、病原性突然変異が明らかにされている（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。これまで、ＣＦ遺伝子において、１０００を超える病原性突然変異が特定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。もっとも高頻度の突然変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の位置５０８におけるフェニルアラニンの欠失であり、通常、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと呼ばれる。この突然変異は、嚢胞性線維症症例の約７０％に出現し、重大な病気を伴う。
【０００８】
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの残基５０８の、この欠失により、新生タンパクは適正なフォールド形成を妨げられる。このため、この突然変異タンパクはＥＲから脱出し、原形質膜に向かって移動することができなくなる。そのために、膜に存在するチャンネルの数が、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞に観察されるものよりもはるかに少なくなる。移動障害の外、この突然変異は、チャンネルゲートの開閉にも欠陥をもたらす。膜におけるチャンネル数の減少、および欠陥的ゲート開閉は相携えて、上皮を横断する陰イオン輸送の低下をもたらし、これは、イオンおよび液体輸送の欠陥を引き起こす。（非特許文献７）。しかしながら、膜におけるΔＦ５０８−ＣＦＴＲは、数は野生型ＣＦＴＲよりも少ないけれども、機能的であることが研究によって示されている。（非特許文献８；Ｄｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，上記；非特許文献９）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの外にも、移動、合成、および／またはチャンネルゲート開閉障害をもたらす、他の、ＣＦＴＲ病原性突然変異においても、それらを上方または下方調整することによって陰イオン分泌を変え、病気の進行および／または重度を調節することが可能である。
【０００９】
ＣＦＴＲは、陰イオンの外にも様々な分子を輸送するが、この役割（陰イオンの輸送）が、上皮を横切ってイオンおよび水を輸送する重要な機構の一要素であることは明らかである。他の要素としては、上皮のＮａ＋チャンネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプ、および側底膜Ｋ＋チャンネルが挙げられる。これらは、細胞への塩化物の取り込みに与る。
【００１０】
これらの要素は互いに協力し、細胞内におけるそれぞれの選択的発現および局在を通じて上皮を横切る方向性輸送を実現する。塩化物の吸収は、頂側膜に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲ、および、細胞の側底面に発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプおよびＣｌ−チャンネルの協調的活動によって実行される。腔側からの塩化物の二次的能動輸送は、塩化物の細胞内蓄積を招き、これらは次にＣｌ−チャンネルを通じて受動的に細胞を脱離することが可能となるので、結果的にベクトル輸送が実現される。側底面におけるＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプ、および側底膜Ｋ＋チャンネル、および腔側におけるＣＦＴＲの配置は協働して、腔側においてＣＦＴＲを介する塩化物の分泌をもたらす。水それ自体は、恐らく能動的には輸送されないので、上皮を横切る水の流れは、ナトリウムおよび塩化物の大量の流れによって形成される、僅かな、経上皮的浸透圧勾配に依存する。
【００１１】
嚢胞性線維症の外、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲの突然変異によって直接誘発されない他の病気にも、例えば、ＣＦＴＲの突然変異によって仲介される分泌病、および他のタンパクのフォールド形成疾患にも有利である可能性がある。そのような疾患として、ただしこれらに限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、およびシェーグレン症候群が挙げられる。ＣＯＰＤは、進行性で、完全には回復することがない気流制限によって特徴づけられる。この気流制限は、粘液の過剰な分泌、気腫、および気管支炎による。突然変異型または野生型ＣＦＴＲの活性剤が、ＣＯＰＤに一般的な、粘液の過剰分泌、および繊毛による粘液排除障害の治療薬となる可能性がある。具体的に言うと、ＣＦＴＲを横切る陰イオン分泌の増加が、気道表面液体への流体輸送を促進し、これが、粘液を水和し、繊毛周辺の液体粘性を最適なものとする可能性がある。これは、繊毛による粘液排除を強化し、ＣＯＰＤ関連症状の緩和をもたらすことが考えられる。ドライアイ病は、涙液生産の低下、および、涙液フィルムにおける脂質、タンパクおよびムチンの異常プロフィールによって特徴づけられる。ドライアイには多くの原因があり、その内のいくつかとして、年齢、レーシック眼科手術、関節炎、服薬、化学的／熱的火傷、アレルギー、および、嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群などの疾患が挙げられる。ＣＦＴＲを介する陰イオン分泌の増加は、角膜内皮細胞、および眼球を取り巻く分泌腺からの流体輸送を増し、角膜水和を増大させることが考えられる。これは、ドライアイ病に関連する症状の緩和を促進すると予想される。シェーグレン症候群は、免疫系が、全身に亘る、例えば、眼球、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣、および腸を含む全身に見られる水分産生腺を攻撃する、自己免疫疾患である。症状は、乾燥した眼球、口、および膣の外、肺疾患を含む。この病気はさらに、慢性関節リューマチ、全身性狼瘡、全身性硬化症、およびポリミポジチス（ｐｏｌｙｍｙｐｏｓｉｔｉｓ）／皮膚筋炎とも関連する。タンパクの移送障害が、治療選択肢が限られる本疾患を引き起こすと考えられている。ＣＦＴＲ活性の調節因子は、本疾患に冒される様々な器官を水和し、関連症状を高める（ｅｌｅｖａｔｅ）のに役立つことが考えられる。
【００１２】
前述したように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパクが適正にフォールド形成するのを妨げ、そのために、この突然変異タンパクは、ＥＲを脱出することができず、原形質膜に向けて移動することができなくなると考えられている。そのため、原形質膜には不十分な量の成熟タンパクしか存在しないことになり、上皮組織における塩化物輸送は著明に低下する。実際、ＥＲ機構によるＡＢＣトランスポーターのＥＲ処理の欠陥という、この細胞内現象は、ＣＦ病のみならず、他の、広範な、孤立的遺伝疾患の基礎原因であることが示されている。ＥＲ機構が機能不全となる可能性のある二つの経路が存在する。タンパクのＥＲ輸出に対する結合低下のために分解に導かれるか、または、これらの欠陥性／ミスフォールド形成タンパクのＥＲ蓄積によるか、そのいずれかである［非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４］。最初のクラスのＥＲ機能不全に関連する疾患は、嚢胞性線維腫（前述したように、ミスフォールド形成したΔＦ５０８−ＣＦＴＲによる）、遺伝性肺気腫（ａ１（α１）−抗トリプシン；非Ｐｉｚ変種による）、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパクＣ欠乏症などのホアギュレーション（ｈｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）フィブリン溶解欠乏症、１型遺伝血管性浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質処理障害、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症、Ｉ細胞病／擬似フルラー病などのリソソーム蓄積病、ムコ多糖症（リソソーム処理酵素による）、サンドホフ／テイ−サックス病（β−ヘキソサミニダーゼによる）、クリグラー−ナジャー病ＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリック（ｓｉａｌｙｃ）トランスフェラーゼによる）、多発性内分泌症／高インスリン血症、糖尿病（インスリン受容体による）、ラロン小人症（成長ホルモン受容体による）、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｉｘｉｄａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、原発性副甲状腺機能低下症（プロ副甲状腺ホルモン前駆体による）、メラノーマ（チロシナーゼによる）である。後の方のクラスのＥＲ機能不全と関連する疾患は、炭水化物欠乏糖タンパク症候群（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ ＣＤＧ）１型、遺伝性肺気腫（アルファ１−抗トリプシン（ＰｉＺ変種）による）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩ、ＩＶ型プロコラーゲンによる）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲンによる）、ＡＣＴ欠乏症（α１−抗キモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ（バソプベシン（ｖａｓｏｐｖｅｓｓｉｎ）ホルモン／Ｖ２−受容体による）、腎性（ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ（アクアポリンＩＩによる）、シャルコーマリー歯牙症候群（末梢性ミエリンタンパク２２による）、ペルリゼウス−メルツバッハー病（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンによる）などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントンなどいくつかのポリグルタミン性神経障害、脊髄小脳運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球リュイ体筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク処理欠陥による）などの海綿状脳症、ファブリー病（リソソームのα−ガラクトシダーゼＡによる）、およびシュトラウスラー−シャインケル症候群（Ｐｒｐ処理欠陥による）がある。
【００１３】
ＣＦＴＲ活性の上方調整の外、ＣＦＴＲ調節因子による陰イオン分泌の低下は、分泌促進薬の活性化による塩化物輸送のために上皮の水分輸送が劇的に上昇する、分泌性下痢の治療に有用である可能性がある。この機序は、ｃＡＭＰの亢進およびＣＦＴＲの刺激を含む。
【００１４】
下痢にはたくさんの原因があるが、過剰な塩化物輸送による下痢疾患のもたらす主な結果は、全てに共通であり、脱水、アシドーシス、成長阻害、および死亡を含む。
【００１５】
急性および慢性下痢は、世界の多くの地域において主要な医学的問題となっている。下痢は、栄養不良の重要要因であると同時に、５歳未満の児童の主要死亡原因（年間５百万死亡例）でもある。
【００１６】
分泌性下痢はさらに、後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者では危険な状態となる。発展途上国から工業国へ移動する旅行者の内、毎年、千六百万人が下痢を発症し、その下痢の重度および症例数は、旅行する国および地域に依存して変動する。
【００１７】
農場動物およびペット、例えば、ウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌに見られる下痢は、子ウシ下痢とも呼ばれるが、これらの動物における主要な死亡原因である。下痢は、何かの大きな状態変化、例えば、離乳または物理的移動から起こることがある外に、様々の細菌またはウィルス感染に対する反応として起こるが、一般に、動物の生涯の最初の数時間内に起こる。
【００１８】
もっとも一般的な、下痢の原因細菌は、Ｋ９９ピリ線毛抗原を有する、腸毒素産性大腸菌（ＥＴＥＣ）である。下痢の一般的ウィルス原因種としては、ロタウィルスおよびコロナウィルスが挙げられる。他の感染性介在因子としては、取り分け、クリプトスポリジウム、ランブルべん毛虫、およびサルモネラが挙げられる。
【００１９】
ロタウィルス感染の症状としては、水様便の排泄、脱水、および衰弱が挙げられる。コロナウィルスは、ロタウィルス感染よりも、新生動物ではより重度の病気を引き起こし、死亡率はより高い。しかしながら、幼若動物では、ある一時期、１種を超えるウィルス、または、ウィルスと細菌微生物の組み合わせによって感染される場合がよくある。この場合、本病の重度は劇的に高められる。
【非特許文献１】Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３８２−３８６
【非特許文献２】Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３５８−３６２
【非特許文献３】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４６：３６６−３６９
【非特許文献４】Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：８６３：８７０
【非特許文献５】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０７３−１０８０
【非特許文献６】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：８４４７−８４５１
【非特許文献７】Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９−２７２７
【非特許文献８】Ｄａｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８
【非特許文献９】Ｐａｓｙｋ ａｎｄ Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０
【非特許文献１０】Ａｒｉｄｏｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，５（７），ｐｐ７４５−７５１（１９９９）
【非特許文献１１】Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，４３，ｐｐ１−７（２００３）
【非特許文献１２】Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｗｉｓｓ Ｍｅｄ Ｗｋｌｙ，１３２，ｐｐ２１１−２２２（２００２）
【非特許文献１３】Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰ ｅｔ ａｌ．，ＴＩＰＳ，２１，ｐｐ．４６６−４６９（２０００）
【非特許文献１４】Ｂｒｏｓｓ Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔ．，１４，ｐｐ．１８６−１９８（１９９９）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
したがって、哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲ活性を調節するために使用することが可能なＣＦＴＲ活性の調節因子、および、その組成物が求められている。
【００２１】
治療的に十分な量の調節因子をインビボで供給する、このような調節因子の薬剤前駆体が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
（発明の要旨）
本発明の化合物、および、製薬学的に受容可能なその組成物は、ＣＦＴＲ活性調節因子の薬剤前駆体として有用であることが今や判明している。これらの化合物は、式Ｉ：
【００２３】
【化２７】
を有する。
【００２４】
これらの化合物では、水溶性が強調されており、したがって、バイオアベイラビリティ、処方適性の改善など治療に関わる利点を有する。そのため、これらの化合物、および製薬学的に受容可能なその組成物は、例えば、ただしこれらに限定されないが、嚢胞性線維腫、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパクＣ欠乏症などの凝固性フィブリン溶解欠乏症、１型遺伝血管性浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質処理障害、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症、Ｉ細胞病／擬似フルラー病などのリソソーム蓄積病、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャー病ＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、炭水化物欠乏糖タンパク症候群１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥス症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントンなどの、数種のポリグルタミン性神経障害、脊髄小脳運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球リュイ体筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルトヤコブ病などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、およびシェーグレン病を含む、様々な疾患、障害、または病態の治療、またはその重度を下げるために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物の一般的記述
一実施態様によれば、本発明は、式Ｉ：
【００２６】
【化２８】
の化合物、または製薬学的に受容可能なその塩を提供する。上式において、
Ｘは、結合、または任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であって、Ｘの最大二つのメチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ′−、ＣＯＮＲ′ＮＲ′−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ′ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ′ＣＯＮＲ′−、−ＯＣＯＮＲ′−、−ＮＲ′ＮＲ′、−ＮＲ′ＮＲ′ＣＯ−、−ＮＲ′ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ′−、−ＳＯ２ＮＲ′−、ＮＲ′ＳＯ２−、または−ＮＲ′ＳＯ２ＮＲ′−によって任意に、独立に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；
ＲＸは、独立に、Ｒ′、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
ｙは０−４であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、３−１２員の脂環化合物、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロ環から独立に選ばれ、前記ヘテロアリールまたはヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選ばれる、最大３個のヘテロ原子を有し、前記Ｒ１およびＲ２が、−ＯＲ′、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ′、Ｓ（Ｏ）Ｒ′、ＳＯ２Ｒ′、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯＲ′、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＣＯＮ（Ｒ′）（Ｒ′）、−（ＣＨ２）２ＯＲ′、−（ＣＨ２）３ＯＲ′、ＣＨ２ＣＮ、任意に置換されるフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）から選ばれる、最大三つの置換基によって、独立に、任意に置換され；
Ｒ３は水素であり；
ＲＸＹは、下記：
【００２７】
【化２９】
から選ばれる基であり、
上式の基（Ａ）および基（Ｂ）において、
ＷＡ、ＷＢ、ＷＣ、およびＷＤは、それぞれ独立に、０または１であり；
各Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ７）４、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６から独立に選ばれ；前式において、Ｚに結合する−ＣＨ２以外の、アルキルまたはアルケニル基の、１から４個の−ＣＨ２根は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ７）から選ばれるヘテロ原子基によって任意に置換され；かつ、前式において、前記アルキル、アルケニル、またはＲ６の中の任意の水素が、オキソ、ＯＲ７、Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）３、（Ｃ１−Ｃ４アルキリデン）−ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２から選ばれる置換基によって任意に置換され；
ｎは０−２であり；
Ｍ′は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６であり、前式において、アルキルまたはアルケニル基の１から４個の−ＣＨ２根は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ７）から選ばれるヘテロ原子基によって任意に置換され；かつ、前式において、前記アルキル、アルケニル、またはＲ６の中の任意の水素が、オキソ、−ＯＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）３、−Ｒ７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２から選ばれる置換基によって任意に置換され；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）２−であるか；あるいは、Ｍが不在の場合、Ｚは、水素か、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
ＹはＰまたはＳであり、前式においてＹがＳであるならば、ＺはＳではなく；
ＸはＯまたはＳであり；
各Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ４脂肪族化合物から独立に選ばれ、最大二つのＱ１によって任意に置換され；
各Ｑ１は、３−７員の、飽和、部分飽和または不飽和の炭素環システムから独立に選ばれるか、または、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選ばれる、一つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む、４−７員の、飽和、部分飽和または不飽和のヘテロ環であり；Ｑ１は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物、−（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）２、ハロ、または−ＣＦ３から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ６は、４−６員の、飽和、部分飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環システムであるか、または、８−１０員の、飽和、部分飽和または不飽和の２環システムであり；前記ヘテロ環システムのいずれも、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎ、またはＮ（Ｒ７）から選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含み；かつ、前記環システムのいずれも、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立に選ばれる、１から４個の置換基を任意に含み；
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ７）２、Ｏ、またはＮ（Ｒ７）であり；
上式の基（Ｃ）において：
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、Ｑ１によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族化合物から選ばれ；
Ｒ′は、水素、あるいは、Ｃ１−Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する、３−８員の、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の単環、または、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−５個のヘテロ原子を有する、８−１２員の、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の２環システムから選ばれる、任意に置換される基、から独立に選ばれ；あるいは、Ｒ′の二つの出現は、それらの結合する前記原子（単数または複数）と組み合わされて、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−４個のヘテロ原子を有する、任意に置換される、３−１２員の、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の単環または２環を形成し；かつ、
各ＲＵは、独立に、最大４個のハロゲン置換基によって任意に置換される水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２８】
化合物と定義
本明細書で使用する場合、別様に指示されない限り、下記の定義が適用される。
【００２９】
本明細書で用いる「ＡＢＣ輸送体」という用語は、少なくとも一つの結合ドメインを含む、インビボまたはインビトロに存在する、ＡＢＣ輸送体タンパクまたはその断片を意味する。本明細書で用いる「結合ドメイン」という用語は、調節因子に結合することが可能な、ＡＢＣ輸送体上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８）：１１１（３），４７７−９０を参照されたい。
【００３０】
本明細書で用いる“ＣＦＴＲ”という用語は、調節活動をすることが可能な、嚢胞性線維症膜透過コンダクタンス調節因子、またはその突然変異、例えば、ただしこれらに限定されないが、ΔＦ５０８ ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ ＣＦＴＲを含む突然変異（ＣＦＴＲ突然変異に関しては、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照されたい）を意味する。
【００３１】
本明細書で用いる「調節する」という用語は、測定可能な量だけ増大または減少させることを意味する。
【００３２】
本発明の目的においては、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５版、ＣＡＳバージョン、元素周期律表にしたがって特定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および、“Ｍａｒｃｈ′ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１。これらの内容の全てを、引用により本明細書に含める。
【００３３】
本明細書に記載する、本発明の化合物は、一つ以上の置換基であって、一般的に上に例示されるもの、または、本発明の特定のクラス、サブクラス、および分子種類によって例示される置換基などによって任意に置換されてもよい。「任意に置換される」という語句は、「置換される、または置換されない」という語句と相互交換的に使用されることが理解されよう。一般に、「置換される」という用語は、「任意に」という用語が先行するかどうかに関わらず、任意の構造体における水素根が、ある特定の置換基によって置換されることを指す。別様に指示しない限り、任意に置換される基は、その基の、置換可能な各位置に置換基を有してもよく、任意の構造体の一つを超える位置が特定の群から選ばれる一つを超える置換基によって置換される場合、その置換基は、各位置において同じであっても、異なっていてもよい。本発明が考慮の対象とする置換基の組み合わせは、安定であるか、または、化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものであることが好ましい。本明細書で用いる「安定な」という用語は、その生産、検出、好ましくはその回収、精製、および、本明細書に開示される一つ以上の目的のための使用を可能とする条件に暴露されても、事実上変えられることのない化合物を指す。ある実施態様では、安定な化合物、または化学的に実現可能な化合物とは、４０℃以下で、水分を欠如した条件、または化学的に反応性の高い条件を避けた場合、少なくとも１週間保存してもほぼ変化しないものである。
【００３４】
本明細書で用いる「脂肪族化合物」または「脂肪族基」という用語は、直鎖（すなわち、分枝しない）、または分枝鎖で、完全に飽和しているか、または、一単位以上の不飽和部分を含む、置換または未置換の炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和しているか、または、一単位以上の不飽和部分を含むが、芳香族ではなく、分子の残余部分に対し単一付着点を有する、単環または二環炭水化物（本明細書では、別に、「炭素環」、「環状脂肪族化合物」、または「シクロアルキル」とも呼ぶ）を意味する。ある実施態様では、脂肪族基は、１−１０個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施態様では、脂肪族基は、１−８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに別の実施態様では、脂肪族基は、１−６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに別の実施態様では、脂肪族基は、１−４個の炭素原子を含む。ある実施態様では、「環状脂肪族化合物」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または、一単位以上の不飽和部分を含むが、芳香族ではなく、分子の残余部分に対し単一付着点を有する、単環のＣ３−Ｃ８炭化水素、または２環または３環のＣ８−Ｃ１４炭化水素を指し、前記２環システムにおける任意の個別の環は３−７員を有する。好適な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖、置換または未置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル基、およびそれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。好適な環状脂肪族基としては、シクロアルキル、２環シクロアルキル（例えば、デカリン）、架橋結合ビシクロアルキル、例えばノルボルニル、または［２．２．２．］ビシクロオクチルなど、または、架橋結合３環シクロアルキル、例えば、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書で用いる「ヘテロ脂肪族化合物」という用語は、一つまたは二つの炭素原子が、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の内の一つ以上によって独立に置換される脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または未置換、分枝または未分枝、環状または非環状であってもよく、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環脂肪族」、または「ヘテロ環」基を含む。
【００３６】
本明細書で用いる「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環脂肪族」、または「ヘテロシクリル」化合物とは、非芳香族の単環、２環、または３環システムであって、一つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素から独立に選ばれるヘテロ原子である、環システムを意味する。ある実施態様では、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環脂肪族」、または「ヘテロシクリル」基は、３から１４個の環員を有し、その内の一つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立に選ばれるヘテロ原子であり、システムの各環は、３から７個の環員を含む。
【００３７】
「ヘテロ原子」という用語は、一つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形；任意の塩基性窒素の４級化形；ヘテロ環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリジニルにおける）、ＮＨ（例えば、ピロリジニルにおける）、またはＮＲ＋（例えば、Ｎ−置換ピロリジニルにおける））を意味する。
【００３８】
本明細書で用いる「不飽和」という用語は、成分が、一つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００３９】
本明細書で用いる「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、上に定義した通りのアルキル基であって、酸素（「アルコキシ」）、または硫黄（「チオアルキル」）原子を通じて、分子の残余部分に付着するアルキル基を指す。
【００４０】
「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」という用語は、それぞれ、一つ以上のハロゲン原子によって置換される脂肪族またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。ハロ脂肪族の例としては、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＦ２、またはペルハロアルキル、例えば、−ＣＦ２ＣＦ３などが挙げられる。
【００４１】
単独で、またはより大きな成分の一部として、例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」のように使用される「アリール」という用語は、合計で５から１４個の環員を有する、単環、２環、および３環システムであって、該システムの少なくとも１環は芳香族であり、システムの各環は３から７個の環員を有する、環システムを指す。「アリール」という用語はさらに、下記に定義するヘテロアリール環システムを指す。
【００４２】
単独で、または、より大きな成分の一部として、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のように使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計で５から１４個の環員を有する、単環、２環、および３環システムであって、該システムの少なくとも１環は芳香族であり、システムの各環は一つ以上のヘテロ原始を含み、かつ、システムの各環は３から７個の環員を含む、環システムを指す。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語、または「ヘテロ芳香族」という用語と相互交換的に使用される場合がある。
【００４３】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）、またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、一つ以上の置換基を含んでもよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子における好適な置換基は、ハロ；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒ０によって任意に置換されるフェニル（Ｐｈ）；Ｒ０によって任意に置換される−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ０によって任意に置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；Ｒ０によって任意に置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；または−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選ばれ、上式において、Ｒ０の各独立の出現は、水素、任意に置換されるＣ１−６脂肪族、ヘテロアリールまたはヘテロの、不飽和５−６員環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選ばれるか、または、上記定義にも拘わらず、Ｒ０の二つの独立出現は、同じ置換基に生じたものであれ異なる置換基に生じたものであれ、各Ｒ０基の結合する原子（単複）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの３−８員環を形成する。Ｒ０の脂肪族基における任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族から選ばれ、Ｒ０の、前記Ｃ１−４脂肪族基はそれぞれが不飽和である。
【００４４】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族ヘテロ環は、一つ以上の置換基を含んでもよい。脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族ヘテロ環の飽和炭素における好適な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙したものの中から選ばれ、さらに下記：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊を含む。前式において、各Ｒ＊は、水素、または任意に置換されるＣ１−６脂肪族から独立に選ばれる。Ｒ＊の脂肪族基における任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選ばれ、Ｒ＊の、前記Ｃ１−４脂肪族基はそれぞれが不飽和である。
【００４５】
非芳香族ヘテロ環の窒素における任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選ばれ、前式において、Ｒ＋は、水素、任意に置換されるＣ１−６脂肪族、任意に置換されるフェニル、任意に置換される−Ｏ（Ｐｈ）、任意に置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）、任意に置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；任意に置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または、酸素、窒素、または硫黄から独立に選ばれる、１から４個のヘテロ原子を有する、ヘテロアリールまたはヘテロの不飽和５−６員環であるか、あるいは、上記定義にも拘わらず、Ｒ＋の二つの独立出現は、同じ置換基に生じたものであれ異なる置換基に生じたものであれ、各Ｒ＋基の結合する原子（単複）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの３−８員環を形成する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環における任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選ばれ、Ｒ＋の、前記Ｃ１−４脂肪族基はそれぞれが不飽和である。
【００４６】
「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和していてもよいし、あるいは、一つ以上の不飽和単位を有していてもよい、分子の残余部分に対し二つの付着点を有する、直線状または分枝状炭素鎖を指す。「スピロシクロアルキリデン」という用語は、完全に飽和していてもよいし、あるいは、一つ以上の不飽和単位を有していてもよい、分子の残余部分に対し、同じ環の炭素原子において二つの付着点を有する、炭素環を指す。
【００４７】
上に詳述したように、ある実施態様では、Ｒ０（またはＲ＋、あるいは、本明細書において同様に定義される、他の、任意の変数）は、各変数の結合する原子（単複）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの３−８員環を形成する。Ｒ０（またはＲ＋、あるいは、本明細書において同様に定義される、他の、任意の変数）の、二つの独立出現が、各変数の結合する原子（単複）と共同して形成する例示の環としては、ただしこれらに限定されないが、ａ）Ｒ０（またはＲ＋、あるいは、本明細書において同様に定義される、他の、任意の変数）の、二つの独立出現が、同じ原子に結合し、その原子と共同して環、例えば、Ｎ（Ｒ０）２を形成し、前式において、Ｒ０の二つの出現は、窒素原子と共同してピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルフォリン−４−イル基を形成する；および、ｂ）Ｒ０（またはＲ＋、あるいは、本明細書において同様に定義される、他の、任意の変数）の、二つの独立出現が、異なる原子に結合し、それら二つの原子と共同して環を、例えば、フェニル基が、二つのＯＲ０出現によって置換され、
【００４８】
【化３０】
これらの二つのＲ０出現が、それらの結合する酸素原子と共同して６員の酸素含有融合環
【００４９】
【化３１】
を形成する。Ｒ０（またはＲ＋、あるいは、本明細書において同様に定義される、他の、任意の変数）の、二つの独立出現が、各変数の結合する原子（単複）と共同する場合に形成される可能性のある他の環は様々なものがあること、上に詳述した例は限定的であることを意図するものではないことが理解されるであろう。
【００５０】
上記ＲＸＹの成分（Ａ）および（Ｂ）において、Ｍが、ＭｇまたはＣａなどの２価の陽イオンである場合、ｗｃは、この価式を満たすために０であることが理解される。
【００５１】
別様に言明しない限り、本明細書に示される構造体はさらに、該構造体の全ての異性形（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座））異性形、例えば、各不斉中心のＲおよびＳ形態、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性形、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性形を含むことが意図される。したがって、本発明の化合物の、単一の立体化学的異性形の外に、エナンチオマー、ジアステレオマー、および立体幾何学（または立体配座）混合物も本発明の範囲内にある。別様に指示しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形は本発明の範囲内にある。例えば、式Ｉの化合物におけるＲ３が水素である場合、式Ｉの化合物は、互変異性体：
【００５２】
【化３２】
として存在してもよい。さらに、別様に指示しない限り、本明細書に示される構造体はまた、一つ以上の同位元素が濃縮された原子の存在でのみ異なる複数の化合物を含むことが意図される。例えば、水素が、重水素または三重水素によって置換されたことを除いて、あるいは、炭素が、１３Ｃ−、または１４Ｃ−濃縮炭素によって置換されたことを除き、本発明の構造体を有する化合物は、本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、または生物アッセイにおけるプローブとして有用である。
【００５３】
３．例示化合物の記述
一実施態様によれば、本発明は、式Ｉ：
【００５４】
【化３３】
の化合物、または製薬学的に受容可能なその塩を提供する。上式において、
Ｘは、結合、または任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であって、Ｘの最大二つのメチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ′−、ＣＯＮＲ′ＮＲ′−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ′ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ′ＣＯＮＲ′−、−ＯＣＯＮＲ′−、−ＮＲ′ＮＲ′、−ＮＲ′ＮＲ′ＣＯ−、−ＮＲ′ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ′−、−ＳＯ２ＮＲ′−、ＮＲ′ＳＯ２−、または−ＮＲ′ＳＯ２ＮＲ′−によって任意に、独立に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；
ＲＸは、独立に、Ｒ′、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
ｙは０−４であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、３−１２員の脂環化合物、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロ環から独立に選ばれ、前記ヘテロアリールまたはヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選ばれる、最大３個のヘテロ原子を有し、前記Ｒ１およびＲ２が、−ＯＲ′、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ′、Ｓ（Ｏ）Ｒ′、ＳＯ２Ｒ′、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯＲ′、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＣＯＮ（Ｒ′）（Ｒ′）、−（ＣＨ２）２ＯＲ′、−（ＣＨ２）３ＯＲ′、ＣＨ２ＣＮ、任意に置換されるフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）から選ばれる、最大三つの置換基によって、独立に、任意に置換され；
Ｒ３は水素であり；
ＲＸＹは、下記：
【００５５】
【化３４】
から選ばれる基であり、
上式の基（Ａ）および基（Ｂ）において、
ＷＡ、ＷＢ、ＷＣ、およびＷＤは、それぞれ独立に、０または１であり；
各Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ７）４、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６から独立に選ばれ；前式において、Ｚに結合する−ＣＨ２以外の、アルキルまたはアルケニル基の、１から４個の−ＣＨ２根は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ７）から選ばれるヘテロ原子基によって任意に置換され；かつ、前式において、前記アルキル、アルケニル、またはＲ６の中の任意の水素が、オキソ、ＯＲ７、Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）３、Ｒ７−ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２から選ばれる置換基によって任意に置換され；
ｎは０−２であり；
Ｍ′は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６であり、前式において、アルキルまたはアルケニル基の１から４個の−ＣＨ２根は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ７）から選ばれるヘテロ原子基によって任意に置換され；かつ、前式において、前記アルキル、アルケニル、またはＲ６の中の任意の水素が、オキソ、−ＯＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）３、−Ｒ７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２から選ばれる置換基によって任意に置換され；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）２−であるか；あるいは、Ｍが不在の場合、Ｚは、水素か、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
ＹはＰまたはＳであり、前式においてＹがＳであるならば、ＺはＳではなく；
ＸはＯまたはＳであり；
各Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ４脂肪族化合物から独立に選ばれ、最大二つのＱ１によって任意に置換され；
各Ｑ１は、３−７員の、飽和、部分飽和または不飽和の炭素環システムから独立に選ばれるか、または、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選ばれる、一つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む、４−７員の、飽和、部分飽和または不飽和のヘテロ環であり；Ｑ１は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物、−（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）２、ハロ、または−ＣＦ３から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ６は、４−６員の、飽和、部分飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環システムであるか、または、８−１０員の、飽和、部分飽和または不飽和の２環システムであり；前記ヘテロ環システムのいずれも、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎ、またはＮ（Ｒ７）から選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含み；かつ、前記環システムのいずれも、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選ばれる、１から４個の置換基を任意に含み；
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ７）２、Ｏ、またはＮ（Ｒ７）であり；
上式の基（Ｃ）において：
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、Ｑ１によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族化合物から選ばれ；
Ｒ′は、水素、あるいは、Ｃ１−Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する、３−８員の、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の単環、または、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−５個のヘテロ原子を有する、８−１２員の、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の２環システムから選ばれる、任意に置換される基、から独立に選ばれ；あるいは、Ｒ′の二つの出現は、それらの結合する前記原子（単数または複数）と組み合わされて、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−４個のヘテロ原子を有する、任意に置換される、３−１２員の、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の単環または２環を形成し；かつ、
各ＲＵは、独立に、最大４個のハロゲン置換基によって任意に置換される水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５６】
一実施態様では、ｙは０−２である。一実施態様では、ｙは０である。
【００５７】
一実施態様では、Ｘは結合であり、ＲＸは水素である。
【００５８】
一実施態様では、Ｒ′は水素である。
【００５９】
一実施態様では、Ｒ′は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ８脂肪族基であり、前記Ｃ１−Ｃ８脂肪族の最大２個のメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−によって任意に置換される。別の実施態様では、Ｒ′はＣ１−Ｃ６アルキルである。例示のＲ′としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどが挙げられる。
【００６０】
一実施態様では、Ｒ′は、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の、３−８員単環で、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する環であり、Ｒ′は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−によって任意に置換される。
【００６１】
一実施態様では、Ｒ′は、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の、８−１２員の２環で、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する環であり、Ｒ′は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−によって任意に置換される。
【００６２】
一実施態様では、Ｒ′の二つの出現は、それらの結合する原子（単数または複数）と組み合わされて、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−４個のヘテロ原子を有する、任意に置換される、３−１２員の、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の単環または２環を形成し、その際、Ｒ′は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−によって任意に置換される。
【００６３】
一実施態様では、両ＲＵは水素である。あるいは、両ＲＵは、最大４個のハロによって任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施態様では、両ＲＵはＣ１−Ｃ３アルキルである。例示のＲＵとしては、メチル、エチル、またはプロピルが挙げられる。
【００６４】
もう一つの実施態様では、一方のＲＵは水素であり、他方のＲＵは、最大４個のハロによって任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。あるいは、一方のＲＵは水素であり、他方のＲＵは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。例示のＲＵとしては、メチル、エチル、またはプロピルが挙げられる。
【００６５】
一実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、３−１２員の脂肪族またはフェニル環から、それぞれ独立に選ばれ、前記Ｒ１およびＲ２は、−ＯＲ′、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯＯＲ′、−ＣＯＲ′、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＣＯＮ（Ｒ′）（Ｒ′）、−（ＣＨ２）２ＯＲ′、−（ＣＨ２）ＯＲ′、任意に置換されるフェニル、−Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ′、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ′、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）から選ばれる、最大三つの置換基によって、独立に、かつ任意に置換される。
【００６６】
一実施態様では：
Ｒ１は、−ＯＲ′、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ′、Ｓ（Ｏ）Ｒ′、ＳＯ２Ｒ′、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ′、−ＣＯＲ′、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＣＯＮ（Ｒ′）（Ｒ′）、−（ＣＨ２）２ＯＲ′、−（ＣＨ２）３ＯＲ′、ＣＨ２ＣＮ、任意に置換されるフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）から選ばれる、最大三つの置換基によって任意に置換されるフェニル環であり；かつ、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである。
【００６７】
一実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、ＣＦ３またはハロからそれぞれ独立に選ばれる。一実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、水素、または任意に置換されるＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルからそれぞれ独立に選ばれる。ある実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、任意に置換されるｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニル）−エチル、１，１−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）プロピル、またはｎ−ペンチルからそれぞれ独立に選ばれる。
【００６８】
一実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、任意に置換される、３−１２員の脂環からそれぞれ独立に選ばれる。このような脂環の例示の実施態様としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボニル、アダマンチル、［２．２．２．］ビシクロ−オクチル、［２．３．１．］ビシクロ−オクチル、または［３．３．１］ビシクロ−ノニルが挙げられる。
【００６９】
ある実施態様では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである。ある実施態様では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルから選ばれる。
【００７０】
一実施態様では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣＦ３である。
【００７１】
ある実施態様では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである。ある実施態様では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、またはｎ−ペンチルから選ばれる。
【００７２】
ある実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである。ある実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、またはペンチルから選ばれる。一実施態様では、Ｒ１およびＲ２は共にｔ−ブチルである。
【００７３】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００７４】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルであるか、またはＣ６−Ｃ１０脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００７５】
【化３５】
上式においてＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；かつ、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００７６】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００７７】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換される、Ｃ３−Ｃ５脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００７８】
【化３６】
上式においてＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；かつ、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００７９】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００８０】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２はＣＦ３であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００８１】
【化３７】
上式においてＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；かつ、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００８２】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００８３】
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり；
ｉｉ）Ｒ２は、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ６−Ｃ１０脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００８４】
【化３８】
上式においてＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；かつ、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００８５】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００８６】
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００８７】
【化３９】
上式においてＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；かつ、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００８８】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００８９】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ６−Ｃ１０脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００９０】
【化４０】
上式において：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる。
【００９１】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００９２】
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり；
ｉｉ）Ｒ２は、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ６−Ｃ１０脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００９３】
【化４１】
上式において：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる。
【００９４】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００９５】
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、または、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００９６】
【化４２】
上式において：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる。
【００９７】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００９８】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００９９】
【化４３】
上式において：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる。
【０１００】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【０１０１】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２はＣＦ３であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【０１０２】
【化４４】
上式において：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる。
【０１０３】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【０１０４】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ６−Ｃ１０脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【０１０５】
【化４５】
上式において：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′は、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである。
【０１０６】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【０１０７】
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり；
ｉｉ）Ｒ２は、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ６−Ｃ１０脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【０１０８】
【化４６】
上式において：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′はＣ１−Ｃ８アルキルであり、前式において、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換される。
【０１０９】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【０１１０】
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【０１１１】
【化４７】
上式において：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′はＣ１−Ｃ８アルキルであり、前式において、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換される。
【０１１２】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【０１１３】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【０１１４】
【化４８】
上式において：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′はＣ１−Ｃ８アルキルであり、前式において、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換される。
【０１１５】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【０１１６】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２はＣＦ３であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【０１１７】
【化４９】
上式において：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′はＣ１−Ｃ８アルキルであり、前式において、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換される。
【０１１８】
ＲＸＸは、キノリニル環の６位置にある。ある実施態様では、まとめられるＲＸＸは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはハロである。
【０１１９】
一実施態様では、ＲＸＸは、キノリニル環の５位置にある。ある実施態様では、まとめられるＲＸＸは、ＯＨである。
【０１２０】
さらに別の実施態様では、ＲＸＹは：
【０１２１】
【化５０】
であるか；または製薬学的に受容可能なその塩である。
【０１２２】
一実施態様では、Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキリデンである。例示の実施態様としては、メチレンまたはメチレンが挙げられる。
【０１２３】
もう一つの実施態様では、Ｒ４およびＲ５は共に、Ｃ１−Ｃ６脂肪族化合物である。あるいは、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。あるいは、Ｒ４およびＲ５は共に、エチルである。
【０１２４】
さらに別の実施態様では、ＲＸＹは：
【０１２５】
【化５１】
から選ばれる。
【０１２６】
一実施態様では：
ＷＢは０である。
【０１２７】
もう一つの実施態様では、各Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる。あるいは、各Ｍは、ＮａまたはＣａから独立に選ばれる。あるいは、各ＭはＮａである。あるいは、ＭはＣａである。
【０１２８】
もう一つの実施態様では：
ＷＢは０であり；
ＷＣは１であり；かつ、
各ＭはＮａである。
【０１２９】
もう一つの実施態様では：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０であり；かつ、
ＭはＣａである。
【０１３０】
さらに別の実施態様では、ＲＸＹは：
【０１３１】
【化５２】
ＰＯ３−スペルミン、（スペルミン）２、またはＰＯ３−（メグラミン）２から選ばれる。
【０１３２】
さらに別の実施態様では、ＲＸＹは：
【０１３３】
【化５３】
【０１３４】
【化５４】
から選ばれる。
【０１３５】
もう一つの実施態様では、本発明は、式ＩＩ：
【０１３６】
【化５５】
の化合物であって、上式において：
Ｘ、ｙ、ＲＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８は、上に定義した通りであり；かつ、
Ｙは、製薬学的に受容可能な陰イオンである。
【０１３７】
本明細書で用いる「製薬学的に受容可能な陰イオン」という用語は、製薬学的使用に好適な陰イオンを意味する。当業者であれば、このような陰イオンを熟知する。
【０１３８】
本発明のために好適な製薬学的に受容可能な陰イオンとしては、ハロ、カルボキシレート（例えば、フォルメート、アセテートなど）、硫酸塩、メシレート、トシレートなどが挙げられる。
【０１３９】
一実施態様では、Ｙはハロである。あるいは、Ｙはクロロまたはブロモである。
【０１４０】
もう一つの実施態様では、Ｙはカルボキシレートである。あるいは、Ｙはフォルメートである。
【０１４１】
式ＩＩの化合物におけるＸ、ｙ、ＲＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８の実施態様は、式Ｉの化合物に関して上述した通りである。
【０１４２】
下記の表１に、本発明の代表的化合物が記載される。
【０１４３】
（表１）
【化５６】
【０１４４】
【化５７】
当業者であれば、本発明の化合物の調製のために、従来技術で周知の方法を用いてもよいことが理解されよう。本発明の化合物を調製するための例示の方法を下記に具体的に述べる。
【０１４５】
５．使用、処方、および投与
製薬学的に受容可能な組成物
前述したように、本発明は、ＡＢＣ輸送体、例えば、ＣＦＴＲの調節因子の薬剤前駆体として有用な化合物を提供する。これらの化合物は、水溶性が高められており、したがって、治療関連性の利点、例えば、バイオアベイラビリティの改善、処方適性などが得られる。したがって、本発明の化合物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパクＣ欠乏症などの凝固性フィブリン溶解欠乏症、１型遺伝血管性浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質処理障害、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症、Ｉ細胞病／擬似フルラー病などのリソソーム蓄積病、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャー病ＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、炭水化物欠乏糖タンパク症候群１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥス症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントンなどの、数種のポリグルタミン性神経障害、脊髄小脳運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球リュイ体筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク処理欠陥による）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、またはシェーグレン病などの疾患、障害、または病態の治療に有用である。
【０１４６】
したがって、本発明の別の局面では、製薬学的に受容可能な組成物であって、本明細書に記載される化合物の内の任意のもの、および、製薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを任意に含む組成物が提供される。ある実施態様では、これらの化合物は、さらに一つ以上の添加治療剤を任意に含む。
【０１４７】
本発明の化合物の内のあるものは、治療のために遊離形として存在すること、あるいは、適切な場合は、製薬学的に受容可能な、その誘導体として存在することも可能であることが理解されよう。本発明によれば、製薬学的に受容可能な誘導体としては、製薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、または、治療を必要とする患者に投与されると、直接または間接に、本明細書に別様に記載される化合物、または、その代謝産物または残基を提供することが可能な、他の、任意の付加物または誘導体が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
【０１４８】
本明細書で用いる「製薬学的に受容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、不当な毒性、刺激性、アレルギー反応などを引き起こすことなくヒトおよびより下等な動物の組織と接触させて使用するのに好適な塩を指す。「製薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の、任意の非毒性塩またはエステルの塩であって、レシピエントに対して投与すると、直接または間接に、本発明の化合物、または、抑制的活性を持つ、その代謝産物または残基を提供することが可能な塩を意味する。
【０１４９】
製薬学的に受容可能な塩は従来技術で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に製薬学的に受容可能な塩について詳述する。本発明の化合物の製薬学的に受容可能な塩としては、好適な無機および有機酸および塩基から誘導された塩が挙げられる。製薬学的に受容可能な、非毒性の、酸添加塩の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸、または、有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸によって形成される、あるいは、イオン交換などの従来技術で用いられる他の方法によって形成されるアミノ基の塩がある。他の製薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルフォン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルフォン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルフォン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルフォン酸塩、２−ナフタレンスルフォン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はさらに、本明細書に開示される化合物の、任意の、塩基性の窒素含有基の四級化も包含する。このような四級化によって、水または脂溶性または分散性産物を獲得してもよい。代表的アルカリまたはアルカリ土類金属としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の、製薬学的に受容可能な塩としては、適切であれば、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、および、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルフォン酸塩、およびアリールスルフォン酸塩などの反対イオンによって形成されるアミン陽イオンが挙げられる。
【０１５０】
前述のように、本発明の製薬学的に受容可能な組成物は、さらに、製薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。これらは、本発明で用いる場合、所望の、特定の剤形に適合するものである限り、任意の、かつ全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または縣濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、製薬学的に受容可能な組成物を処方する際に使用される各種担体、およびそれらの調製のための周知の技術を開示する。いずれかの従来の担体媒体が、何らかの有害な生物学的作用をもたらすか、または、製薬学的に受容可能な組成物の、他の、いずれかの成分（単数または複数）と、何か別の有害なやり方で相互作用を持つことによって、本発明の化合物に対し不適合となる場合を除いては、その担体媒体の使用は、本発明の範囲内にあるものと考慮される。製薬学的に受容可能な担体として使用が可能な物質の例としていくつか述べると、ただしこれらに限定されないが、イオン交換要素、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク、例えば、ヒトの血清アルブミン、バッファー物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニールピロリドン、ポリアクリレート、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、および蔗糖；でん粉類、例えば、とうもろこしでん粉およびじゃがいもでん粉；セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース；粉末状トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバターおよび座剤ワックス；油類、例えば、落花生油、綿実油；紅花油；胡麻油；オリーブ油；コーン油および大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチル、およびラウリン酸エチル；寒天；バッファー剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張生食液；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸バッファー液が挙げられるが、その外、他の、非毒性適合性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、および、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、芳香剤および香料、防腐剤、および抗酸化剤も、処方家の判断にしたがって組成物の中に存在してもよい。
【０１５１】
化合物、および製薬学的に受容可能な組成物の使用
さらに別の局面において、本発明は、ＡＢＣ輸送体活動、例えば、ＣＦＴＲの関わる病態、疾患、または障害を治療する方法を提供する。ある実施態様では、本発明は、ＡＢＣ輸送体活動欠陥の関わる病態、疾患、または障害を治療する方法であって、治療を要する被検体、好ましくは哺乳動物に対し、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５２】
ある実施態様では、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパクＣ欠乏症などの凝固性フィブリン溶解欠乏症、１型遺伝血管性浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質処理障害、１型カイロミクロン血症、アベータ（アベータ）リポタンパク血症、Ｉ細胞病／擬似フルラー病などのリソソーム蓄積病、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャー病ＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、炭水化物欠乏糖タンパク症候群１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥス症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントンなどの、数種のポリグルタミン性神経障害、脊髄小脳運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球リュイ体筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク処理欠陥による）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、またはシェーグレン病を治療する方法であって、前記哺乳動物に対して、本発明の化合物を含む組成物の有効量を投与することを含む工程を含む方法を提供する。
【０１５３】
別の好ましい実施態様によれば、本発明は、嚢胞性線維症を治療する方法であって、前記哺乳動物に対して、本発明の化合物を含む組成物の有効量を投与することを含む工程を含む方法を提供する。
【０１５４】
本発明によれば、化合物、または製薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパクＣ欠乏症などの凝固性フィブリン溶解欠乏症、１型遺伝血管性浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質処理障害、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症、Ｉ細胞病／擬似フルラー病などのリソソーム蓄積病、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャー病ＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、炭水化物欠乏糖タンパク症候群１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥス症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントンなどの、数種のポリグルタミン性神経障害、脊髄小脳運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球リュイ体筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク処理欠陥による）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、またはシェーグレン病の内の、一つ以上を治療するか、またはその重度を緩和するのに有効な量である。
【０１５５】
本発明の方法によれば、化合物および組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパクＣ欠乏症などの凝固性フィブリン溶解欠乏症、１型遺伝血管性浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質処理障害、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症、Ｉ細胞病／擬似フルラー病などのリソソーム蓄積病、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャー病ＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、炭水化物欠乏糖タンパク症候群１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥス症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントンなどの、数種のポリグルタミン性神経障害、脊髄小脳運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球リュイ体筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク処理欠陥による）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、またはシェーグレン病の内の、一つ以上を治療するか、またはその重度を緩和するのに有効な、任意の量および任意の投与ルートを用いて投与してよい。
【０１５６】
一実施態様では、本発明の化合物および組成物は、患者の嚢胞性線維症を治療するか、またはその重度を緩和するのに有用である。
【０１５７】
ある実施態様では、本発明の化合物および組成物は、呼吸器および非呼吸器上皮の頂側膜においてＡＢＣ輸送体の残留活性を呈する患者において嚢胞性線維症を治療するか、またはその重度を緩和するのに有用である。上皮面におけるＡＢＣ輸送体の残留活性の存在は、従来技術で既知の方法、例えば、標準的電気生理学的、生化学的、または組織化学的技術を用いることによって簡単に検出することが可能である。これらの方法は、体内または体外性電気生理学技術、汗または唾液腺におけるＣｌ−濃度の測定、または体外における生化学的または組織化学的技術を用い細胞表面密度を監視することによってＡＢＣ輸送体活性を特定する。例えば、これらの方法を用い、様々の異なる突然変異についてヘテロまたはホモ接合体を有する患者において、例えば、もっとも一般的な突然変異ΔＦ５０８についてホモまたはヘテロ接合体を持つ患者において、ＡＢＣ輸送体の残留活動を簡単に検出することが可能である。
【０１５８】
別の実施態様では、本発明の化合物および組成物は、薬理学的方法または遺伝子治療によって、ＣＦＴＲの残留活性を誘発または増強された患者において、嚢胞性線維症を治療するか、またはその重度を緩和するのに有用である。この方法は、細胞表面に存在するＣＦＴＲの量を増し、そうすることによって患者においてこれまで見られなかったＣＦＴＲ活性を誘発するか、または、患者におけるＣＦＴＲの残留活性の既存レベルを増強する。
【０１５９】
一実施態様では、本発明の化合物および組成物は、ＣＦＴＲの残留活性を示すある種の遺伝型、例えば、クラスＩＩＩ突然変異（調節またはゲート開閉障害）、クラスＩＶ突然変異（コンダクタンス変化）、またはクラスＶ突然変異（合成の低下）内に納まる患者の嚢胞性線維症を治療するか、またはその重度を緩和するのに有用である（Ｌｅｅ Ｒ．Ｃｈｏｏ−Ｋａｎｇ，Ｐａｍｅｌａ Ｌ．，Ｚｅｉｔｌｉｎ，Ｔｙｐｅ Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ａｎｄ Ｖ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６：５２１−５２９，２０００）。ＣＦＴＲの残留活性を示す、他の、患者遺伝子型として、上記クラスの内のひとつに対してホモ接合体を持つ患者、または、クラスＩ突然変異、クラスＩＩ突然変異を含む、他の任意の突然変異、あるいは、分類を欠く突然変異についてヘテロ接合体を持つ患者が挙げられる。
【０１６０】
一実施態様では、本発明の化合物および組成物は、ある種の臨床的表現型、例えば、通常、上皮の頂側膜におけるＣＦＴＲの残留活性の量と相関する、中等から低度の臨床的表現型内に納まる患者の嚢胞性線維症を治療するか、またはその重度を緩和するのに有用である。そのような表現型としては、すい臓の十分な機能性を示す患者、または、特発性すい臓炎および両側精管の先天的欠損、または軽度の肺疾患と診断された患者が挙げられる。
【０１６１】
正確な必要量は、被検体によってまちまちであり、その動物種、年齢、該被検体の一般的状態、感染の重度、特定の薬剤、その投与方式などに応じて変動する。本発明の化合物は、投与のやり易さおよび用量の均一性のために、単位剤形として処方されるのが好ましい。本明細書で用いる「単位剤形」という表現は、治療される患者にとって適切な、薬剤の、物理的不連続単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の、日々の合計使用量は、主治医によって、健全な医学的判断の範囲内において決定されることが理解される。ある特定の患者または生物体における特定の有効用量レベルは、治療される障害、および障害の重度；用いられる特定化合物の活性；用いられる特定組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事；投与時間、投与ルート、および用いられる特定化合物の排泄速度；治療の持続時間；用いられる特定化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬剤、を含む、様々の要因、および、医学分野において周知の類似の要因に依存する。本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを意味する。
【０１６２】
本発明の製薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に対し、経口的に、直腸内に、非経口的に、クモ膜下槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏、または滴下によって）、頬内に、口内または鼻腔内噴霧としてなど、治療される感染の重度に応じて投与することが可能である。ある実施態様では、本発明の化合物は、所望の治療作用を実現するために、１日に１回以上、１日当たり被検体の体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの用量レベルで、経口的に、または非経口的に投与してよい。
【０１６３】
経口投与用の液体剤形としては、製薬学的に受容可能な乳液、ミクロ乳液、溶液、縣濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。活性化合物の外に、液体剤形は、従来技術において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水、またはその他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、カルボン酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルフォルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の外に、経口組成物はさらに、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および縣濁剤、甘味剤、芳香剤、および香料を含んでもよい。
【０１６４】
注入可能な調剤、例えば、注入可能な、水性または油性の滅菌縣濁液を、適切な分散または湿潤剤、および縣濁剤を用い、既知の技術にしたがって処方してよい。注入可能な滅菌調剤はさらに、非経口的投与において受容可能な非毒性希釈液または溶媒に溶解させて、注入可能な滅菌液、縣濁液、または乳剤として、例えば、１，３−ブタンジオールに溶かした溶液として存在させてもよい。使用してもよい、受容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、米国薬局方のリンゲル液、および等張の塩化ナトリウム液が挙げられる。さらに、滅菌された不揮発性油が、溶媒または縣濁媒体として常習的に使用される。この目的のために、任意の、無味の不揮発性油、例えば、合成のモノ−、またはトリ−グリセリドを含む油を使用することが可能である。さらに、注入剤の調製には、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【０１６５】
注入可能処方は、例えば、細菌保有フィルターを通過するろ過によって、または、滅菌剤を、固体の滅菌組成物として取り込むことによって滅菌することが可能である。後者では、使用の前に、滅菌水、または他の、滅菌性注入媒体に、該組成物を溶解または分散させることが可能である。
【０１６６】
本発明の化合物の作用を延長させるために、皮下または筋肉内注入において該化合物の吸収を遅らせることが好ましい場合がよくある。水溶性の劣る結晶性または非晶性物質の液体縣濁液を用いることによって、これを実現してもよい。その際、化合物の吸収速度は、溶解速度に依存するが、この溶解速度は、次いで、結晶のサイズおよび結晶形に依存する場合がある。それとは別に、非経口的に投与される化合物形の吸収遅延は、該化合物を油状ビヒクルに溶解または縣濁することによって実現される。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分解性ポリマーの中に化合物を納めてマイクロカプセル基質を形成することによって、注入可能なデポ形態が作製される。ポリマーに対する化合物の比率、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することが可能である。他の、生物分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエーテル）、およびポリ（無水物）が挙げられる。注入可能なデポ形態はまた、生体組織と適合するリポソームまたはミクロ乳剤の中に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０１６７】
直腸または膣内投与用の組成物は、適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または座剤ワックスと本発明の化合物を混ぜ合わせることによって調製することが可能な座剤であることが好ましい。これらの賦形剤または担体は、周囲温度では固体で、体温では液体となり、したがって、直腸または膣腔において溶解して活性化合物を放出するからである。
【０１６８】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも一つの不活性な、製薬学的に受容可能な賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、および／または、ａ）充填剤または増量剤、例えば、でん粉、ラクトース、蔗糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニールピロリドン、蔗糖、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、じゃがいもまたはタピオカでん粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、および、ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および、それらの混合物と混ぜ合わせられる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はさらにバッファー剤を含んでもよい。
【０１６９】
同様のタイプの固体組成物はさらに、ラクトースまたは乳糖を始め、高分子量ポリエチレングルコールなどの賦形剤を用いた、軟および硬充填性ゼラチンカプセルにおいて充填剤として使用してもよい。錠剤、糖剤、カプセル、丸剤、および顆粒から成る固体剤形は、製薬処方技術で周知のコーティングおよび被覆、例えば、腸吸収コーティングおよびその他のコーティングと共に調製することが可能である。これらの剤形は、Ｘ線不透過剤を任意に含んでもよく、さらに、腸管のある特定部位のみに、またはその部位に優先的に、任意に遅延的に、活性成分（単複）を放出するような組成物として構成することも可能である。使用が可能な埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はさらに、ラクトースまたは乳糖を始め、高分子量ポリエチレングルコールなどの賦形剤を用いた、軟および硬充填性ゼラチンカプセルにおいて充填剤として使用してもよい。
【０１７０】
この活性化合物はさらに、前述の一つ以上の賦形剤と共にミクロカプセル形として存在させることも可能である。錠剤、糖剤、カプセル、丸剤、および顆粒から成る固体剤形は、製薬処方技術で周知のコーティングおよび被覆、例えば、腸吸収コーティング、放出調節コーティング、およびその他のコーティングと共に調製することが可能である。これらの固体剤形では、活性化合物を、少なくとも一つの不活性希釈剤、例えば、蔗糖、ラクトース、またはでん粉と混ぜ合わせてもよい。この剤形はさらに、通常の慣行として行われるように、不活性希釈剤以外の添加物質、例えば、錠剤潤滑剤、およびその他の錠剤支援剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびミクロ結晶セルロースを含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はさらにバッファー剤を含んでもよい。これらの剤形は、Ｘ線不透過剤を任意に含んでもよく、さらに、腸管のある特定部位のみに、またはその部位に優先的に、任意に遅延的に、活性成分（単複）を放出するような組成物として構成することも可能である。使用が可能な埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１７１】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、噴霧、吸引剤、またはパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、製薬学的に受容可能な担体、および、必要に応じて任意の防腐剤またはバッファーと混ぜ合わされる。眼科用処方、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると思量される。さらに、本発明は、生体に対し化合物の調節的送達を実現する新たな利点を提供する、経皮パッチの使用も考慮の対象とする。このような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または滴下することによって調製される。皮膚を横切る化合物のフラックスを増すために、吸収強化剤を使用することも可能である。この速度は、速度調節膜を供給するか、または、化合物をポリマー基質またはゲルの中に分散させることによって調節することが可能である。
【０１７２】
上に概説したように、本発明の化合物は、ＡＢＣ輸送体の調節因子の薬剤前駆体として有用である。したがって、ただし、いずれのものであれ、ある特定の理論に縛られることを望むものではないが、本化合物および組成物は、ＡＢＣ輸送体の、過度の活性または不活性が関与する、疾患、病態、または障害の治療、またはその重度の緩和のために特に有用である。ある特定の疾患、病態、または障害にＡＢＣ輸送体の過度の活性または不活性が関与する場合、その疾患、病態、または障害は、別に「ＡＢＣ輸送体媒介性疾患、病態、または障害」と呼んでもよい。したがって、別の局面では、本発明は、ＡＢＣ輸送体の過度の活性または不活性が、その病状に関与する、疾患、病態、または障害を治療するための、またはその重度の緩和するための方法を提供する。一実施態様では、前記ＡＢＣ輸送体はＣＦＴＲである。
【０１７３】
さらに、本発明の薬剤前駆体および製薬学的に受容可能な組成物は、併用療法にも使用が可能であること、すなわち、化合物および製薬学的に受容可能な組成物は、他の、一つ以上の所望の治療剤、または医学的処置と同時に、その前に、またはその後に投与することが可能であることが理解されよう。併用処方において使用される治療剤（治療剤または処置）の特定の組み合わせは、所望の治療剤同士および／または処置同士、および、達成される所望の治療効果同士の適合性を考慮に入れる。さらに、使用される治療剤同士は、同じ障害に対し所望の作用を実現してもよいし（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を治療するために、もう一つの薬剤と同時に投与されてもよい）、あるいは、それらは、異なる作用（例えば、任意の副作用の調節）を達成してもよいことが理解される。本明細書で用いる場合、通常、ある特定の疾患または病態を治療または予防するために投与される、添加治療剤は、「治療される疾患または病態に対し適切である」ことが知られる。
【０１７４】
一実施態様では、添加薬剤は、粘液分解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＡＢＣ輸送体調節因子、または栄養剤から選ばれる。
【０１７５】
本発明の組成物に存在する、添加治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物として通常投与される量を超えない。ここに開示される組成物における添加治療剤の量は、その治療剤を唯一の治療的活性剤として含む組成物において通常存在する量の約５０％から１００％までの範囲である。
【０１７６】
本発明の化合物、または、製薬学的に受容可能な、その組成物はさらに、埋め込み可能な医用装置、例えば、人工器官、人工弁、移植血管、ステント、およびカテーテルにコーティングするための組成物の中に取り込ませてもよい。したがって、もう一つの局面では、本発明は、埋め込み可能な装置をコーティングするための組成物であって、上に概説した本発明の化合物で、本明細書のクラスおよびサブクラスに属する化合物、および、前記埋め込み可能な装置をコーティングするのに好適な担体を含む組成物を含む。さらに別の局面では、本発明は、上に概説した本発明の化合物で、本明細書のクラスおよびサブクラスに属する化合物、および、前記埋め込み可能な装置をコーティングするのに好適な担体を含む組成物によってコートされた埋め込み可能装置を含む。コートされた埋め込み可能装置の好適なコーティング、および一般的調製法が、米国特許第６，０９９，５６２；５，８８６，０２６；および５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、通常、生物適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニール、およびそれらの混合物である。組成物に放出調節性を付与するために、このコーティングをさらに、フルオロシリコン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはそれらの組み合わせによって被覆してもよい。
【０１７７】
本明細書に記載される本発明がさらに十分に理解されるように、下記の実施例が記載される。これらの実施例は、単に例示目的のためだけのものであって、いかなるやり方でも本発明を限定するものと見なしてはならないことを理解しなければならない。
【実施例】
【０１７８】
（一般的スキーム）
【化５８】
【０１７９】
実施例１
【０１８０】
【化５９】
［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸ジベンジルエステル
テトラゾール（ＣＨ３ＣＮに溶解した０．４５Ｍ溶液、１．２４ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびジベンジルジイソプロピルフォスフォルアミダイト（１８４μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、この反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカンに溶解した５．５Ｍ溶液、１０２μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩攪拌した。次に、この反応混合物を、酢酸エチル液と飽和ＮａＨＣＯ３液の間で区分した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０−１００％酢酸エチル−ヘキサン）で精製したところ、［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸ジベンジルエステルが透明油状物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１１Ｈ），５．１９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．７７分、３０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ６５３．４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸
［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸ジベンジルエステルを、エタノール（２ｍＬ）に溶解し、反応フラスコをＮ２（気体）によって噴射した。次に、Ｐｄ−Ｃ（５重量％、２０ｍｇ）を加え、フラスコを再びＮ２（気体）によって噴射した。次に、反応フラスコをＨ２（気体）で噴射し、室温で３時間Ｈ２（気体、大気圧）下に攪拌しながら放置した。この反応物をＣｅｌｉｔｅを通過させてろ過し、さらに再び０．２μｍフィルター円盤を通過させた。この溶液を濃縮したところ、［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸が白色固体（４０ｍｇ、８５％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１８Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．０７分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ４７３．０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸二ナトリウム塩
脱イオン水（１５ｍＬ）に溶解した、［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸の縣濁液に、ＮａＯＨ溶液（０．１０２４Ｎ、１２．４ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を超音波処理し、さらに水（１５ｍＬ）を加え、固形物を溶解した。次に、この水溶液を凍結し、解凍したところ、二ナトリウム塩が、白色綿状固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１３．２７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．１１分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ４７３．３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例２
【０１８３】
【化６０】
［４−（３−エトキシフェニル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸ジベンジルエステル
テトラゾール（ＣＨ３ＣＮに溶解した０．４５Ｍ溶液、１２．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を、氷水浴で冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した、Ｎ−［２−（３−エトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（９１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびジベンジルジイソプロピルフォスフォルアミダイト（１．８４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応物を室温で温めながら２時間攪拌し、さらにジベンジルジイソプロピルフォスフォルアミダイト（１．００ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を加熱して３時間還流した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカンに溶解した５．５Ｍ溶液、１．０２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えながら、この反応物を氷水浴で冷却し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル液と飽和ＮａＨＣＯ３液の間で区分した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、セライトに吸着させ、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、副産物を溶出するため３０−５０％アセトニトリル−水、次いで、産物を溶出するため５０−９５％）で精製したところ、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３′−エトキシ−２−［（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−イルエステルが白色固体（１．２ｇ、８３％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，１２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；；ＨＰＬＣ保持時間４．２０分、３０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ７１７．３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
［４−（３−エトキシフェニル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸
［４−（３−エトキシフェニル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸ジベンジルエステル（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）に溶解し、反応フラスコをＮ２（気体）によって噴射した。次に、Ｐｄ−Ｃ（５重量％、５ｍｇ）を加え、フラスコを再びＮ２（気体）によって噴射した。次に、反応フラスコをＨ２（気体）で噴射し、室温で２．５時間Ｈ２（気体、大気圧）下に攪拌しながら放置した。この反応物をろ過し、濃縮したところ、［４−（３−エトキシフェニル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸が白色固体（３５ｍｇ、９３％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．２０分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ５３７．４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
［４−（３−エトキシフェニル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸二ナトリウム塩
脱イオン水（２ｍＬ）に溶解した、［４−（３−エトキシフェニル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸（２８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の縣濁液に、ＮａＯＨ溶液（０．１０２４Ｎ、１．０２ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を超音波処理し、固形物を溶解した。次に、この水溶液を凍結し、解凍したところ、二ナトリウム塩が、白色綿状固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１３．３２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．２２分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ５３７．５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
一般的スキーム
【０１８７】
【化６１】
実施例３
【０１８８】
【化６２】
［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］２−ジエチルアミノアセテート．ＨＣｌ
ジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解した、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とジメチルアミノ酢酸（２．６２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（５．７５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で３日間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０．５％ＴＦＡ含有の、１０−９９％ＣＨ３ＣＨ−Ｈ２Ｏ）で精製したところ、問題の産物がＴＦＡ塩として得られた。この産物の一部（１３０ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮したところ、遊離塩基が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１２．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．９９分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ５０６．５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。次に、この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解し、ＨＣｌ溶液（ジエチルエーテルの２Ｍ液、２当量）を加え、溶液を濃縮したところ、［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］２−ジエチルアミノアセテート塩酸が、薄いピンク色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１３．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．０９（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）;ＨＰＬＣ保持時間３．０１分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ５０６．５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例４
【０１９０】
【化６３】
［４−（４−エトキシフェニル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］２−ジエチルアミノアセテート．ＨＣｌ
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解した、Ｎ−［２−（３−エトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミノ酢酸（３２８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（４８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で一晩攪拌した。溶媒除去後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（１．０％ＨＣＯＯＨ含有の、１０−５０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）で精製したところ、問題の産物がギ酸塩として得られた。；ＨＰＬＣ保持時間３．０５分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ５７０．４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。次に、この産物の一部（５ｍｇ）をクロロフォルム（２００μＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（ジエチルエーテルの２Ｍ液、１２μＬ）を加えた。この溶液を濃縮し、クロロフォルム（２００μＬ）およびＨＣｌ液（ジエチルエーテルの２Ｍ液、１２μＬ）に再度溶解した。この溶液を蒸発乾固させたところ、［４−（４−エトキシフェニル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］２−ジエチルアミノアセテート塩酸が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１２．１４（ｂｓ，１Ｈ），１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．３７−１．３４（ｍ，１２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．０７分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ５７０．４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
表１の化合物の特性解明データを、下記の表２に示す。
【０１９２】
表２
【０１９３】
【化６４】
【０１９４】
【化６５】
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を検出および測定するためのアッセイ
Ｉ）化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節性を定量するための、膜電位光学測定法
膜電位光学アッセイは、Ｇｏｎｚａｒｅｚ ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）“Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ”Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ”Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９−７７を参照されたい）によって記載される、電圧感受性ＦＲＥＴセンサーを、蛍光変化を測定するための装置設定と、例えば、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ Ｐｒｏｂｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ｅｔ ａｌ．（１９９９）“Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ”Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１−４３９を参照されたい）と組み合わせて用いた。
【０１９５】
これらの電圧感受性アッセイは、膜に可溶で、電圧感受性を持つ染料ＤｉＳＢＡＣ２（３）と、原形質膜の外方リーフレットに付着し、ＦＲＥＴドナーとして活動する蛍光性リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、陰性荷電ＤｉＳＢＡＣ２（３）の、原形質膜横断面における再分布を引き起こし、したがって、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー転移量も変化する。この、蛍光発射の変化は、９６−、または３８４−ウェルマイクロタイタープレートにおける一体的液体操作器であり、かつ、細胞性スクリーンとなるように設計されたＶＩＰＲ（登録商標）ＩＩを用いて監視した。
【０１９６】
増強化合物の特定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強因子を特定するために、二重加算ＨＴＳアッセイ方式を開発した。第１加算の際、試験化合物含有または非含有の、Ｃｌ−無添加媒体を各ウェルに加えた。２２秒後、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために、２−１０μＭフォースコリンを含むＣｌ−無添加媒体の第２回添加を加えた。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に反応してＣｌ−の流出フラックスを増進する２回の添加後のＣｌ−の細胞外濃度は２８ｍＭであり、得られた膜の脱分極は、ＦＲＥＴによる電圧感受性染料を用いて光学的に監視された。
【０１９７】
溶液
浴槽液＃１：（ｍＭ）ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ｐＨ ＮａＯＨによって７．４。
【０１９８】
塩化物非含有浴槽液：浴槽液＃１の塩化物を、グルコン酸塩で置換する。
【０１９９】
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯに溶解した１０ｍＭ保存液として調製、−２０℃で保存。
【０２００】
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯに溶解した１０ｍＭ保存液として調製、−２０℃で保存。
【０２０１】
細胞培養
膜電位の光学的測定のために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を用いる。細胞は、１７５ｃｍ２培養フラスコにおいて、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１Ｘ ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加した、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改定のＥａｇｌｅ培地において、５％ＣＯ２および９０％湿度の下で３７℃に維持する。全ての光学的アッセイにおいて、細胞は、３８４ウェルの、マトリジェル塗布プレートに、ウェル当たり３０，０００個の割合で撒き、３７℃で２時間培養し、その後、２７℃で２４時間培養して増強因子アッセイに用いた。補正アッセイでは、細胞は、化合物添加または無添加条件において、２７℃または３７℃で、１６−２４時間培養した。Ｂ）化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性を定量するための電気生理学的アッセイ。
【０２０２】
Ｕｓｓｉｎｇのチェンバーアッセイ
光学アッセイで特定されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節因子の特性をさらに解明するために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する、極性上皮細胞に対しＵｓｓｉｎｇのチェンバー実験を行った。Ｃｏｓｔｅｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養挿入体の上で培養した、ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ上皮細胞を、Ｕｓｓｉｎｇチェンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、カリフォルニア州）に登載し、電位固定システム（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｏｗａ，アイオワ州、およびＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、カリフォルニア州）を用いて、単層を連続的に短絡した。２−ｍＶパルスを印加することによって経皮抵抗を測定した。この条件下で、ＦＲＴ上皮は、４ＫΩ／ｃｍ２以上の抵抗を示した。溶液は２７℃に維持し、空気を通気させた。電極のオフセット電位および流体抵抗は、細胞無添加挿入体を用いて補正した。この条件下では、電流は、頂側膜に発現されるΔＦ５０８−ＣＦＴＲを通過するＣｌ−の流れを反映する。ＩＳＣは、ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェイス、およびＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（バージョン３．２．６；ＢＩＯＰＡＣ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ、カリフォルニア州）を用いてディジタルデータとして得た。
【０２０３】
増強因子化合物の特定
典型的プロトコールでは、側底から頂側膜へのＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、側底膜には正常リンゲルを用い、ニスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）によって膜を透過させ、一方、頂側のＮａＣｌは、等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した）で置換し、上皮を横切る、大きなＣｌ−濃度勾配を形成した。実験は全て、ニスタチンによる膜透過の３０分後に行った。フォースコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、細胞培養挿入体の両側に加えた。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強因子候補の効力を、既知の増強因子、ゲニスタインのものと比較した。
【０２０４】
溶液
側底液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１．２）、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルフォン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびデキストロース（１０）。この溶液は、ＮａＯＨによってｐＨ７．４に調整した。
【０２０５】
頂側液（ｍＭ）：ＮａＣｌがグルコン酸Ｎａ（１３５）によって置換されることを除いては、側底液と同じ。
【０２０６】
細胞培養
われわれの光学アッセイによって特定された、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節因子候補に対するＵｓｓｉｎｇチェンバー実験のために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する、Ｆｉｓｈｅｒラットの上皮（ＦＲＴ）細胞（ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ）を用いた。細胞は、Ｃｏｓｔｅｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養挿入体の上で培養し、５％ウシ胎児血清、１００ Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加した、Ｃｏｏｎ改定ＨａｍのＦ−１２培養液において３７℃、５％ＣＯ２下で５日間培養した。化合物の増強活性定量のために使用する前に、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲについて補正するために、細胞を２７℃で１６−４８時間インキュベートした。補正化合物の活性を定量するために、化合物の添加および無添加の条件下に細胞を２７℃または３７℃で２４時間インキュベートした。
【０２０７】
ＩＩＩ．全体細胞記録
安定にΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する、温度および試験化合物について補正したＮＩＨ３Ｔ３細胞における、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの巨視的電流（ＩΔＦ５０８）を、多孔性パッチ全体細胞記録を用いて監視した。簡単に言うと、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、カリフォルニア州）を用いて、室温でＩΔＦ５０８の電圧固定記録を行った。記録は全て、１０ｋＨｚのサンプリング頻度で、１ｋＨｚで低域濾波して得た。ピペットは、細胞内液で満たした場合５−６ＭΩの抵抗を有していた。これらの記録条件において、室温におけるＣｌ−について計算された逆転電位（ＥＣｌ）は、−２８ｍＶであった。記録は全て、＞２０ＧΩの絶縁抵抗、および＜１５ＭΩの直列抵抗を有していた。パルス発生、データ入手、および分析は、Ｄｉｇｉｄａｔａ １３２０ Ａ／Ｄインターフェイスを搭載したＰＣを、Ｃｌａｍｐｅｘ ８（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）と組み合わせて用いて実行した。水浴は、＜２５０μｌの生食液を含み、重力駆動還流システムを用い２ｍｌ／分の速度で連続的に還流した。
【０２０８】
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞において、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強因子が、巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増大させる能力について、さらに多孔性パッチ記録法を用いて調べた。光学アッセイで特定された増強因子は、ＩΔＦ５０８において用量依存性の増加を誘発するが、その能力および効力は光学アッセイで観察されたものと同じであった。調べた全ての細胞において、増強因子印加前、および印加中の逆転電位は、−３０ｍＶ前後であり、これは、ＥＣｌ計算値（−２８ｍＶ）である。
【０２０９】
溶液
細胞内液（ｍＭ）：アスパラギン酸Ｃｓ（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、および２４０μｇ／ｍｌのアンフォテリシン−Ｂ（ｐＨを、ＣｓＯＨによって７．３５に調整）。
【０２１０】
細胞外液（ｍＭ）：Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＣａＣｌ２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨを、ＨＣｌによって７．３５に調整）。
【０２１１】
細胞培養
全体細胞記録のために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を用いる。細胞は、１７５ｃｍ２培養フラスコにおいて、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１Ｘ ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加した、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改定のＥａｇｌｅ培地において、５％ＣＯ２および９０％湿度の下で３７℃に維持する。全体細胞記録のために、２，５００−５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシン塗布ガラスカバースリップに撒き、その後、増強因子活性を試験する前に３７℃で２４−４８時間培養し、かつ、補正因子の活性を測定するために、補正化合物添加または無添加条件において３７℃でインキュベートした。
【０２１２】
ＩＶ．単一チャンネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞において安定に発現される、温度補正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの単一チャンネル活性、および増強因子化合物の活性を、摘出膜の裏返しパッチを用いて観察した。簡単に言うと、単一チャンネル活性の電圧固定記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用いて室温で行った。記録は全て、１０ｋＨｚのサンプリング頻度で、４００Ｈｚで低域濾波して得た。パッチピペットは、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｋｏｖａｒ Ｓｅａｌｉｎｇ ＃７０５２ガラス（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｒａｓｏｔａ、フロリダ州）から製造したもので、細胞外液で満たした場合５−６ＭΩの抵抗を有していた。摘出後、１ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、および７５ｎＭのｃＡＭＰ−依存性タンパクキナーゼ、触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ、ウィスコンシン州）を添加することによって、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化した。チャンネル活性が安定化した後、重力駆動還流システムを用いパッチを還流した。流入フラックスをパッチに近接して設置したので、完全な溶液交換が１−２秒以内に得られた。高速還流時ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特異的フォスファターゼ阻害剤Ｆ（１０ｍＭ ＮａＦ）を、水浴液に加えた。これらの記録条件下で、チャンネル活性は、パッチ記録の期間を通じて（最大６０分）定常状態を維持した。細胞内液から細胞外液へ移動する陽性電荷（反対方向に移動する陰イオン）によって生成される電流を、陽性電流として示す。ピペット電位（Ｖｐ）は８０ｍＶに維持された。
【０２１３】
チャンネル活性は、≦２活動チャンネルを含む膜パッチに基づいて分析した。同時的開口の最大数が、実験時における活動チャンネルの数を決めた。単一チャンネル電流振幅を定量するために、１２０秒間のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活動から記録されたデータを、１００Ｈｚを「足きり」として濾過し、次にこれを用いて全点振幅ヒストグラムを構築し、これを、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ Ｃｏｍｐ．フランス）を用いて多数ガウス関数に適合させた。１２０秒のチャンネル活動について、全微小電流および開放確率（Ｐ０）を定量した。Ｐ０は、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを用いるか、または関係式Ｐ０＝Ｉ／ｉ（Ｎ）から求めた。前式において、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャンネル電流振幅、およびＮ＝パッチにおける活動チャンネルの数である。
【０２１４】
溶液
細胞外液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ２（５）、ＭｇＣｌ２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨを、Ｔｒｉｓ塩基によって７．３５に調整）。
【０２１５】
細胞内液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＥＧＴＡ（５）、ＴＥＳ（１０）、およびＴｒｉｓ塩基（ｐＨを、ＨＣｌによって７．３５に調整）。
【０２１６】
細胞培養
摘出膜パッチクランプ記録のために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を用いる。細胞は、１７５ｃｍ２培養フラスコにおいて、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１Ｘ ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加した、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改定のＥａｇｌｅ培地において、５％ＣＯ２および９０％湿度の下で３７℃に維持する。単一チャンネル記録のために、２，５００−５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシン塗布ガラスカバースリップに撒き、３７℃で２４−４８時間培養して使用に備えた。
【０２１７】
上記のアッセイの内の一つ以上を用いたところ、本発明の化合物が、ＣＦＴＲの活性を増強することが判明した。
【０２１８】
以上、本発明は、その詳細な説明と関連して記載されてきたわけであるが、前記説明は、本発明を例示することを意図するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解しなければならない。本発明の範囲は、付属の特許請求項の範囲によって定義される。他の局面、利点、および改変は、下記の特許請求の範囲内にある。
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、ＡＢＣ輸送体、特にＣＦＴＲ調節因子の薬剤前駆体、その組成物、および、それらによる方法に関する。本発明はさらに、そのような薬剤前駆体によるＡＢＣ輸送体媒介性疾患の治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＡＢＣ輸送体は、多種多様な薬理学的介在因子、毒性を持つ可能性のある薬剤、および異種生体機能物質の輸送の外、陰イオンの輸送をも調節する、一群の膜輸送タンパクである。ＡＢＣ輸送体は、それぞれの特異的活性のために、細胞のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と結合し、使用する、相同の、膜タンパクである。これらの輸送体の内のあるものは、悪性の癌細胞を化学療法剤から防御する、多剤耐性タンパク（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク、または多剤耐性タンパクＭＲＰ１と同様の）として見出された。これまで、４８種のＡＢＣ輸送体が特定されており、それらは、その配列内容および機能に基づいて７つのファミリーに分類されている。
【０００３】
ＡＢＣ輸送体は、生体内部の様々の重要な生理機能を調節し、有害な環境化合物に対する防御を果たす。このため、ＡＢＣ輸送体は、輸送体の欠陥に関連する疾患の治療、標的細胞からの薬剤排出の阻止、および、ＡＢＣ輸送体活性の調節が有利と考えられるその他の疾患に対する介入において、重要な薬剤標的となる可能性を有する。
【０００４】
ＡＢＣ輸送体ファミリーの内、一般に疾患と関連させられるメンバーは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性陰イオンチャンネル、ＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、吸収性および分泌性上皮細胞を含む、各種細胞タイプにおいて発現されるが、これらの細胞において、ＣＦＴＲは、膜を横切る陰イオンフラックスばかりでなく、他のイオンチャンネルおよびタンパクの活性をも調節する。上皮細胞において、ＣＦＴＲが正常に機能することが、呼吸および消化組織を含む生体全体における電解質輸送の維持にとって決定的に重要である。ＣＦＴＲは、それぞれが、６個の膜貫通螺旋構造および１個のヌクレオチド結合ドメインを含む、二つの膜貫通ドメインの縦列反復配列から成るタンパクをコードする、約１４８０個のアミノ酸から構成される。この二つの、膜貫通ドメインは、大型の、極性を有する、制御（Ｒ）−ドメインによって互いに連結される。Ｒ−ドメインは、チャンネルの活性および細胞の輸送性を制御する、多数のリン酸化部位を有する。
【０００５】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は特定され、配列決定されている（非特許文献１；非特許文献２を参照されたい）。この遺伝子における欠陥がＣＦＴＲの突然変異を招き、これが、嚢胞性線維症（“ＣＦ”）、すなわち、ヒトにおけるもっとも普遍的で、致命的な遺伝疾患を引き起こす。アメリカ合衆国では、嚢胞性線維症は、各２５００人の幼児につきほぼ一人を冒す。合衆国人口全体では、最大一千万の人々が、外見上病的作用を示すことなく、欠陥遺伝子の単一コピーを保有する。一方、ＣＦ関連遺伝子の２コピーを抱える個人は、慢性肺疾患を含めた、ＣＦの、消耗性の、致命的作用に苦しめられる。
【０００６】
嚢胞性線維症の患者では、呼吸上皮において内因性に発現されるＣＦＴＲ突然変異によって頂側部の陰イオン分泌が低下し、これがイオンおよび液体輸送の不均衡をもたらす。この陰イオン輸送の低下によって、肺では粘液の蓄積、およびそれに伴う微生物感染が強調され、これらは、最終的にＣＦ患者に死をもたらす。呼吸器疾患の外に、ＣＦ患者は、通常、消化管障害およびすい臓不全にも悩まされるが、これらも、治療せずに放置されると死を招く。さらに、嚢胞性線維症の男性の多くは授精能を欠き、嚢胞性線維症の女性では受精能が低下する。ＣＦ関連遺伝子の２コピーが重大な作用を招くのとは対照的に、ＣＦ関連遺伝子の単一コピーを有する個人では、コレラ、および下痢による脱水に対する耐性の上昇が示される。これが、恐らく、人口においてＣＦ遺伝子が比較的高頻度に見られる理由の説明であろう。
【０００７】
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析から、様々な、病原性突然変異が明らかにされている（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。これまで、ＣＦ遺伝子において、１０００を超える病原性突然変異が特定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。もっとも高頻度の突然変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の位置５０８におけるフェニルアラニンの欠失であり、通常、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと呼ばれる。この突然変異は、嚢胞性線維症症例の約７０％に出現し、重大な病気を伴う。
【０００８】
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの残基５０８の、この欠失により、新生タンパクは適正なフォールド形成を妨げられる。このため、この突然変異タンパクはＥＲから脱出し、原形質膜に向かって移動することができなくなる。そのために、膜に存在するチャンネルの数が、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞に観察されるものよりもはるかに少なくなる。移動障害の外、この突然変異は、チャンネルゲートの開閉にも欠陥をもたらす。膜におけるチャンネル数の減少、および欠陥的ゲート開閉は相携えて、上皮を横断する陰イオン輸送の低下をもたらし、これは、イオンおよび液体輸送の欠陥を引き起こす。（非特許文献７）。しかしながら、膜におけるΔＦ５０８−ＣＦＴＲは、数は野生型ＣＦＴＲよりも少ないけれども、機能的であることが研究によって示されている。（非特許文献８；Ｄｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，上記；非特許文献９）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの外にも、移動、合成、および／またはチャンネルゲート開閉障害をもたらす、他の、ＣＦＴＲ病原性突然変異においても、それらを上方または下方調整することによって陰イオン分泌を変え、病気の進行および／または重度を調節することが可能である。
【０００９】
ＣＦＴＲは、陰イオンの外にも様々な分子を輸送するが、この役割（陰イオンの輸送）が、上皮を横切ってイオンおよび水を輸送する重要な機構の一要素であることは明らかである。他の要素としては、上皮のＮａ＋チャンネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプ、および側底膜Ｋ＋チャンネルが挙げられる。これらは、細胞への塩化物の取り込みに与る。
【００１０】
これらの要素は互いに協力し、細胞内におけるそれぞれの選択的発現および局在を通じて上皮を横切る方向性輸送を実現する。塩化物の吸収は、頂側膜に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲ、および、細胞の側底面に発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプおよびＣｌ−チャンネルの協調的活動によって実行される。腔側からの塩化物の二次的能動輸送は、塩化物の細胞内蓄積を招き、これらは次にＣｌ−チャンネルを通じて受動的に細胞を脱離することが可能となるので、結果的にベクトル輸送が実現される。側底面におけるＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプ、および側底膜Ｋ＋チャンネル、および腔側におけるＣＦＴＲの配置は協働して、腔側においてＣＦＴＲを介する塩化物の分泌をもたらす。水それ自体は、恐らく能動的には輸送されないので、上皮を横切る水の流れは、ナトリウムおよび塩化物の大量の流れによって形成される、僅かな、経上皮的浸透圧勾配に依存する。
【００１１】
嚢胞性線維症の外、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲの突然変異によって直接誘発されない他の病気にも、例えば、ＣＦＴＲの突然変異によって仲介される分泌病、および他のタンパクのフォールド形成疾患にも有利である可能性がある。そのような疾患として、ただしこれらに限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ病、およびシェーグレン症候群が挙げられる。ＣＯＰＤは、進行性で、完全には回復することがない気流制限によって特徴づけられる。この気流制限は、粘液の過剰な分泌、気腫、および気管支炎による。突然変異型または野生型ＣＦＴＲの活性剤が、ＣＯＰＤに一般的な、粘液の過剰分泌、および繊毛による粘液排除障害の治療薬となる可能性がある。具体的に言うと、ＣＦＴＲを横切る陰イオン分泌の増加が、気道表面液体への流体輸送を促進し、これが、粘液を水和し、繊毛周辺の液体粘性を最適なものとする可能性がある。これは、繊毛による粘液排除を強化し、ＣＯＰＤ関連症状の緩和をもたらすことが考えられる。ドライアイ病は、涙液生産の低下、および、涙液フィルムにおける脂質、タンパクおよびムチンの異常プロフィールによって特徴づけられる。ドライアイには多くの原因があり、その内のいくつかとして、年齢、レーシック眼科手術、関節炎、服薬、化学的／熱的火傷、アレルギー、および、嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群などの疾患が挙げられる。ＣＦＴＲを介する陰イオン分泌の増加は、角膜内皮細胞、および眼球を取り巻く分泌腺からの流体輸送を増し、角膜水和を増大させることが考えられる。これは、ドライアイ病に関連する症状の緩和を促進すると予想される。シェーグレン症候群は、免疫系が、全身に亘る、例えば、眼球、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣、および腸を含む全身に見られる水分産生腺を攻撃する、自己免疫疾患である。症状は、乾燥した眼球、口、および膣の外、肺疾患を含む。この病気はさらに、慢性関節リューマチ、全身性狼瘡、全身性硬化症、およびポリミポジチス（ｐｏｌｙｍｙｐｏｓｉｔｉｓ）／皮膚筋炎とも関連する。タンパクの移送障害が、治療選択肢が限られる本疾患を引き起こすと考えられている。ＣＦＴＲ活性の調節因子は、本疾患に冒される様々な器官を水和し、関連症状を高める（ｅｌｅｖａｔｅ）のに役立つことが考えられる。
【００１２】
前述したように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパクが適正にフォールド形成するのを妨げ、そのために、この突然変異タンパクは、ＥＲを脱出することができず、原形質膜に向けて移動することができなくなると考えられている。そのため、原形質膜には不十分な量の成熟タンパクしか存在しないことになり、上皮組織における塩化物輸送は著明に低下する。実際、ＥＲ機構によるＡＢＣトランスポーターのＥＲ処理の欠陥という、この細胞内現象は、ＣＦ病のみならず、他の、広範な、孤立的遺伝疾患の基礎原因であることが示されている。ＥＲ機構が機能不全となる可能性のある二つの経路が存在する。タンパクのＥＲ輸出に対する結合低下のために分解に導かれるか、または、これらの欠陥性／ミスフォールド形成タンパクのＥＲ蓄積によるか、そのいずれかである［非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４］。最初のクラスのＥＲ機能不全に関連する疾患は、嚢胞性線維腫（前述したように、ミスフォールド形成したΔＦ５０８−ＣＦＴＲによる）、遺伝性肺気腫（ａ１（α１）−抗トリプシン；非Ｐｉｚ変種による）、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパクＣ欠乏症などのホアギュレーション（ｈｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）フィブリン溶解欠乏症、１型遺伝血管性浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質処理障害、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症、Ｉ細胞病／擬似フルラー病などのリソソーム蓄積病、ムコ多糖症（リソソーム処理酵素による）、サンドホフ／テイ−サックス病（β−ヘキソサミニダーゼによる）、クリグラー−ナジャー病ＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリック（ｓｉａｌｙｃ）トランスフェラーゼによる）、多発性内分泌症／高インスリン血症、糖尿病（インスリン受容体による）、ラロン小人症（成長ホルモン受容体による）、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｉｘｉｄａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、原発性副甲状腺機能低下症（プロ副甲状腺ホルモン前駆体による）、メラノーマ（チロシナーゼによる）である。後の方のクラスのＥＲ機能不全と関連する疾患は、炭水化物欠乏糖タンパク症候群（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ ＣＤＧ）１型、遺伝性肺気腫（アルファ１−抗トリプシン（ＰｉＺ変種）による）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩ、ＩＶ型プロコラーゲンによる）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲンによる）、ＡＣＴ欠乏症（α１−抗キモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ（バソプベシン（ｖａｓｏｐｖｅｓｓｉｎ）ホルモン／Ｖ２−受容体による）、腎性（ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ（アクアポリンＩＩによる）、シャルコーマリー歯牙症候群（末梢性ミエリンタンパク２２による）、ペルリゼウス−メルツバッハー病（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンによる）などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントンなどいくつかのポリグルタミン性神経障害、脊髄小脳運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球リュイ体筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク処理欠陥による）などの海綿状脳症、ファブリー病（リソソームのα−ガラクトシダーゼＡによる）、およびシュトラウスラー−シャインケル症候群（Ｐｒｐ処理欠陥による）がある。
【００１３】
ＣＦＴＲ活性の上方調整の外、ＣＦＴＲ調節因子による陰イオン分泌の低下は、分泌促進薬の活性化による塩化物輸送のために上皮の水分輸送が劇的に上昇する、分泌性下痢の治療に有用である可能性がある。この機序は、ｃＡＭＰの亢進およびＣＦＴＲの刺激を含む。
【００１４】
下痢にはたくさんの原因があるが、過剰な塩化物輸送による下痢疾患のもたらす主な結果は、全てに共通であり、脱水、アシドーシス、成長阻害、および死亡を含む。
【００１５】
急性および慢性下痢は、世界の多くの地域において主要な医学的問題となっている。下痢は、栄養不良の重要要因であると同時に、５歳未満の児童の主要死亡原因（年間５百万死亡例）でもある。
【００１６】
分泌性下痢はさらに、後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者では危険な状態となる。発展途上国から工業国へ移動する旅行者の内、毎年、千六百万人が下痢を発症し、その下痢の重度および症例数は、旅行する国および地域に依存して変動する。
【００１７】
農場動物およびペット、例えば、ウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌに見られる下痢は、子ウシ下痢とも呼ばれるが、これらの動物における主要な死亡原因である。下痢は、何かの大きな状態変化、例えば、離乳または物理的移動から起こることがある外に、様々の細菌またはウィルス感染に対する反応として起こるが、一般に、動物の生涯の最初の数時間内に起こる。
【００１８】
もっとも一般的な、下痢の原因細菌は、Ｋ９９ピリ線毛抗原を有する、腸毒素産性大腸菌（ＥＴＥＣ）である。下痢の一般的ウィルス原因種としては、ロタウィルスおよびコロナウィルスが挙げられる。他の感染性介在因子としては、取り分け、クリプトスポリジウム、ランブルべん毛虫、およびサルモネラが挙げられる。
【００１９】
ロタウィルス感染の症状としては、水様便の排泄、脱水、および衰弱が挙げられる。コロナウィルスは、ロタウィルス感染よりも、新生動物ではより重度の病気を引き起こし、死亡率はより高い。しかしながら、幼若動物では、ある一時期、１種を超えるウィルス、または、ウィルスと細菌微生物の組み合わせによって感染される場合がよくある。この場合、本病の重度は劇的に高められる。
【非特許文献１】Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３８２−３８６
【非特許文献２】Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３５８−３６２
【非特許文献３】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４６：３６６−３６９
【非特許文献４】Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：８６３：８７０
【非特許文献５】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０７３−１０８０
【非特許文献６】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：８４４７−８４５１
【非特許文献７】Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９−２７２７
【非特許文献８】Ｄａｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８
【非特許文献９】Ｐａｓｙｋ ａｎｄ Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０
【非特許文献１０】Ａｒｉｄｏｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，５（７），ｐｐ７４５−７５１（１９９９）
【非特許文献１１】Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，４３，ｐｐ１−７（２００３）
【非特許文献１２】Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｗｉｓｓ Ｍｅｄ Ｗｋｌｙ，１３２，ｐｐ２１１−２２２（２００２）
【非特許文献１３】Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰ ｅｔ ａｌ．，ＴＩＰＳ，２１，ｐｐ．４６６−４６９（２０００）
【非特許文献１４】Ｂｒｏｓｓ Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔ．，１４，ｐｐ．１８６−１９８（１９９９）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
したがって、哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲ活性を調節するために使用することが可能なＣＦＴＲ活性の調節因子、および、その組成物が求められている。
【００２１】
治療的に十分な量の調節因子をインビボで供給する、このような調節因子の薬剤前駆体が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
（発明の要旨）
本発明の化合物、および、製薬学的に受容可能なその組成物は、ＣＦＴＲ活性調節因子の薬剤前駆体として有用であることが今や判明している。これらの化合物は、式Ｉ：
【００２３】
【化２７】
を有する。
【００２４】
これらの化合物では、水溶性が強調されており、したがって、バイオアベイラビリティ、処方適性の改善など治療に関わる利点を有する。そのため、これらの化合物、および製薬学的に受容可能なその組成物は、例えば、ただしこれらに限定されないが、嚢胞性線維腫、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパクＣ欠乏症などの凝固性フィブリン溶解欠乏症、１型遺伝血管性浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質処理障害、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症、Ｉ細胞病／擬似フルラー病などのリソソーム蓄積病、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャー病ＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、炭水化物欠乏糖タンパク症候群１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥス症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントンなどの、数種のポリグルタミン性神経障害、脊髄小脳運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球リュイ体筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルトヤコブ病などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、およびシェーグレン病を含む、様々な疾患、障害、または病態の治療、またはその重度を下げるために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物の一般的記述
一実施態様によれば、本発明は、式Ｉ：
【００２６】
【化２８】
の化合物、または製薬学的に受容可能なその塩を提供する。上式において、
Ｘは、結合、または任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であって、Ｘの最大二つのメチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ′−、ＣＯＮＲ′ＮＲ′−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ′ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ′ＣＯＮＲ′−、−ＯＣＯＮＲ′−、−ＮＲ′ＮＲ′、−ＮＲ′ＮＲ′ＣＯ−、−ＮＲ′ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ′−、−ＳＯ２ＮＲ′−、ＮＲ′ＳＯ２−、または−ＮＲ′ＳＯ２ＮＲ′−によって任意に、独立に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；
ＲＸは、独立に、Ｒ′、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
ｙは０−４であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、３−１２員の脂環化合物、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロ環から独立に選ばれ、前記ヘテロアリールまたはヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選ばれる、最大３個のヘテロ原子を有し、前記Ｒ１およびＲ２が、−ＯＲ′、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ′、Ｓ（Ｏ）Ｒ′、ＳＯ２Ｒ′、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯＲ′、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＣＯＮ（Ｒ′）（Ｒ′）、−（ＣＨ２）２ＯＲ′、−（ＣＨ２）３ＯＲ′、ＣＨ２ＣＮ、任意に置換されるフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）から選ばれる、最大三つの置換基によって、独立に、任意に置換され；
Ｒ３は水素であり；
ＲＸＹは、下記：
【００２７】
【化２９】
から選ばれる基であり、
上式の基（Ａ）および基（Ｂ）において、
ＷＡ、ＷＢ、ＷＣ、およびＷＤは、それぞれ独立に、０または１であり；
各Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ７）４、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６から独立に選ばれ；前式において、Ｚに結合する−ＣＨ２以外の、アルキルまたはアルケニル基の、１から４個の−ＣＨ２根は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ７）から選ばれるヘテロ原子基によって任意に置換され；かつ、前式において、前記アルキル、アルケニル、またはＲ６の中の任意の水素が、オキソ、ＯＲ７、Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）３、（Ｃ１−Ｃ４アルキリデン）−ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２から選ばれる置換基によって任意に置換され；
ｎは０−２であり；
Ｍ′は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６であり、前式において、アルキルまたはアルケニル基の１から４個の−ＣＨ２根は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ７）から選ばれるヘテロ原子基によって任意に置換され；かつ、前式において、前記アルキル、アルケニル、またはＲ６の中の任意の水素が、オキソ、−ＯＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）３、−Ｒ７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２から選ばれる置換基によって任意に置換され；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）２−であるか；あるいは、Ｍが不在の場合、Ｚは、水素か、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
ＹはＰまたはＳであり、前式においてＹがＳであるならば、ＺはＳではなく；
ＸはＯまたはＳであり；
各Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ４脂肪族化合物から独立に選ばれ、最大二つのＱ１によって任意に置換され；
各Ｑ１は、３−７員の、飽和、部分飽和または不飽和の炭素環システムから独立に選ばれるか、または、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選ばれる、一つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む、４−７員の、飽和、部分飽和または不飽和のヘテロ環であり；Ｑ１は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物、−（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）２、ハロ、または−ＣＦ３から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ６は、４−６員の、飽和、部分飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環システムであるか、または、８−１０員の、飽和、部分飽和または不飽和の２環システムであり；前記ヘテロ環システムのいずれも、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎ、またはＮ（Ｒ７）から選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含み；かつ、前記環システムのいずれも、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立に選ばれる、１から４個の置換基を任意に含み；
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ７）２、Ｏ、またはＮ（Ｒ７）であり；
上式の基（Ｃ）において：
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、Ｑ１によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族化合物から選ばれ；
Ｒ′は、水素、あるいは、Ｃ１−Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する、３−８員の、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の単環、または、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−５個のヘテロ原子を有する、８−１２員の、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の２環システムから選ばれる、任意に置換される基、から独立に選ばれ；あるいは、Ｒ′の二つの出現は、それらの結合する前記原子（単数または複数）と組み合わされて、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−４個のヘテロ原子を有する、任意に置換される、３−１２員の、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の単環または２環を形成し；かつ、
各ＲＵは、独立に、最大４個のハロゲン置換基によって任意に置換される水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２８】
化合物と定義
本明細書で使用する場合、別様に指示されない限り、下記の定義が適用される。
【００２９】
本明細書で用いる「ＡＢＣ輸送体」という用語は、少なくとも一つの結合ドメインを含む、インビボまたはインビトロに存在する、ＡＢＣ輸送体タンパクまたはその断片を意味する。本明細書で用いる「結合ドメイン」という用語は、調節因子に結合することが可能な、ＡＢＣ輸送体上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８）：１１１（３），４７７−９０を参照されたい。
【００３０】
本明細書で用いる“ＣＦＴＲ”という用語は、調節活動をすることが可能な、嚢胞性線維症膜透過コンダクタンス調節因子、またはその突然変異、例えば、ただしこれらに限定されないが、ΔＦ５０８ ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ ＣＦＴＲを含む突然変異（ＣＦＴＲ突然変異に関しては、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照されたい）を意味する。
【００３１】
本明細書で用いる「調節する」という用語は、測定可能な量だけ増大または減少させることを意味する。
【００３２】
本発明の目的においては、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５版、ＣＡＳバージョン、元素周期律表にしたがって特定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および、“Ｍａｒｃｈ′ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１。これらの内容の全てを、引用により本明細書に含める。
【００３３】
本明細書に記載する、本発明の化合物は、一つ以上の置換基であって、一般的に上に例示されるもの、または、本発明の特定のクラス、サブクラス、および分子種類によって例示される置換基などによって任意に置換されてもよい。「任意に置換される」という語句は、「置換される、または置換されない」という語句と相互交換的に使用されることが理解されよう。一般に、「置換される」という用語は、「任意に」という用語が先行するかどうかに関わらず、任意の構造体における水素根が、ある特定の置換基によって置換されることを指す。別様に指示しない限り、任意に置換される基は、その基の、置換可能な各位置に置換基を有してもよく、任意の構造体の一つを超える位置が特定の群から選ばれる一つを超える置換基によって置換される場合、その置換基は、各位置において同じであっても、異なっていてもよい。本発明が考慮の対象とする置換基の組み合わせは、安定であるか、または、化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものであることが好ましい。本明細書で用いる「安定な」という用語は、その生産、検出、好ましくはその回収、精製、および、本明細書に開示される一つ以上の目的のための使用を可能とする条件に暴露されても、事実上変えられることのない化合物を指す。ある実施態様では、安定な化合物、または化学的に実現可能な化合物とは、４０℃以下で、水分を欠如した条件、または化学的に反応性の高い条件を避けた場合、少なくとも１週間保存してもほぼ変化しないものである。
【００３４】
本明細書で用いる「脂肪族化合物」または「脂肪族基」という用語は、直鎖（すなわち、分枝しない）、または分枝鎖で、完全に飽和しているか、または、一単位以上の不飽和部分を含む、置換または未置換の炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和しているか、または、一単位以上の不飽和部分を含むが、芳香族ではなく、分子の残余部分に対し単一付着点を有する、単環または二環炭水化物（本明細書では、別に、「炭素環」、「環状脂肪族化合物」、または「シクロアルキル」とも呼ぶ）を意味する。ある実施態様では、脂肪族基は、１−１０個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施態様では、脂肪族基は、１−８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに別の実施態様では、脂肪族基は、１−６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに別の実施態様では、脂肪族基は、１−４個の炭素原子を含む。ある実施態様では、「環状脂肪族化合物」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または、一単位以上の不飽和部分を含むが、芳香族ではなく、分子の残余部分に対し単一付着点を有する、単環のＣ３−Ｃ８炭化水素、または２環または３環のＣ８−Ｃ１４炭化水素を指し、前記２環システムにおける任意の個別の環は３−７員を有する。好適な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖、置換または未置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル基、およびそれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。好適な環状脂肪族基としては、シクロアルキル、２環シクロアルキル（例えば、デカリン）、架橋結合ビシクロアルキル、例えばノルボルニル、または［２．２．２．］ビシクロオクチルなど、または、架橋結合３環シクロアルキル、例えば、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書で用いる「ヘテロ脂肪族化合物」という用語は、一つまたは二つの炭素原子が、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の内の一つ以上によって独立に置換される脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または未置換、分枝または未分枝、環状または非環状であってもよく、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環脂肪族」、または「ヘテロ環」基を含む。
【００３６】
本明細書で用いる「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環脂肪族」、または「ヘテロシクリル」化合物とは、非芳香族の単環、２環、または３環システムであって、一つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素から独立に選ばれるヘテロ原子である、環システムを意味する。ある実施態様では、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環脂肪族」、または「ヘテロシクリル」基は、３から１４個の環員を有し、その内の一つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立に選ばれるヘテロ原子であり、システムの各環は、３から７個の環員を含む。
【００３７】
「ヘテロ原子」という用語は、一つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形；任意の塩基性窒素の４級化形；ヘテロ環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリジニルにおける）、ＮＨ（例えば、ピロリジニルにおける）、またはＮＲ＋（例えば、Ｎ−置換ピロリジニルにおける））を意味する。
【００３８】
本明細書で用いる「不飽和」という用語は、成分が、一つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００３９】
本明細書で用いる「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、上に定義した通りのアルキル基であって、酸素（「アルコキシ」）、または硫黄（「チオアルキル」）原子を通じて、分子の残余部分に付着するアルキル基を指す。
【００４０】
「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」という用語は、それぞれ、一つ以上のハロゲン原子によって置換される脂肪族またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。ハロ脂肪族の例としては、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＦ２、またはペルハロアルキル、例えば、−ＣＦ２ＣＦ３などが挙げられる。
【００４１】
単独で、またはより大きな成分の一部として、例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」のように使用される「アリール」という用語は、合計で５から１４個の環員を有する、単環、２環、および３環システムであって、該システムの少なくとも１環は芳香族であり、システムの各環は３から７個の環員を有する、環システムを指す。「アリール」という用語はさらに、下記に定義するヘテロアリール環システムを指す。
【００４２】
単独で、または、より大きな成分の一部として、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のように使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計で５から１４個の環員を有する、単環、２環、および３環システムであって、該システムの少なくとも１環は芳香族であり、システムの各環は一つ以上のヘテロ原始を含み、かつ、システムの各環は３から７個の環員を含む、環システムを指す。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語、または「ヘテロ芳香族」という用語と相互交換的に使用される場合がある。
【００４３】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）、またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、一つ以上の置換基を含んでもよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子における好適な置換基は、ハロ；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒ０によって任意に置換されるフェニル（Ｐｈ）；Ｒ０によって任意に置換される−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ０によって任意に置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；Ｒ０によって任意に置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；または−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選ばれ、上式において、Ｒ０の各独立の出現は、水素、任意に置換されるＣ１−６脂肪族、ヘテロアリールまたはヘテロの、不飽和５−６員環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選ばれるか、または、上記定義にも拘わらず、Ｒ０の二つの独立出現は、同じ置換基に生じたものであれ異なる置換基に生じたものであれ、各Ｒ０基の結合する原子（単複）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの３−８員環を形成する。Ｒ０の脂肪族基における任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族から選ばれ、Ｒ０の、前記Ｃ１−４脂肪族基はそれぞれが不飽和である。
【００４４】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族ヘテロ環は、一つ以上の置換基を含んでもよい。脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族ヘテロ環の飽和炭素における好適な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙したものの中から選ばれ、さらに下記：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊を含む。前式において、各Ｒ＊は、水素、または任意に置換されるＣ１−６脂肪族から独立に選ばれる。Ｒ＊の脂肪族基における任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選ばれ、Ｒ＊の、前記Ｃ１−４脂肪族基はそれぞれが不飽和である。
【００４５】
非芳香族ヘテロ環の窒素における任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選ばれ、前式において、Ｒ＋は、水素、任意に置換されるＣ１−６脂肪族、任意に置換されるフェニル、任意に置換される−Ｏ（Ｐｈ）、任意に置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）、任意に置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；任意に置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または、酸素、窒素、または硫黄から独立に選ばれる、１から４個のヘテロ原子を有する、ヘテロアリールまたはヘテロの不飽和５−６員環であるか、あるいは、上記定義にも拘わらず、Ｒ＋の二つの独立出現は、同じ置換基に生じたものであれ異なる置換基に生じたものであれ、各Ｒ＋基の結合する原子（単複）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの３−８員環を形成する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環における任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選ばれ、Ｒ＋の、前記Ｃ１−４脂肪族基はそれぞれが不飽和である。
【００４６】
「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和していてもよいし、あるいは、一つ以上の不飽和単位を有していてもよい、分子の残余部分に対し二つの付着点を有する、直線状または分枝状炭素鎖を指す。「スピロシクロアルキリデン」という用語は、完全に飽和していてもよいし、あるいは、一つ以上の不飽和単位を有していてもよい、分子の残余部分に対し、同じ環の炭素原子において二つの付着点を有する、炭素環を指す。
【００４７】
上に詳述したように、ある実施態様では、Ｒ０（またはＲ＋、あるいは、本明細書において同様に定義される、他の、任意の変数）は、各変数の結合する原子（単複）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの３−８員環を形成する。Ｒ０（またはＲ＋、あるいは、本明細書において同様に定義される、他の、任意の変数）の、二つの独立出現が、各変数の結合する原子（単複）と共同して形成する例示の環としては、ただしこれらに限定されないが、ａ）Ｒ０（またはＲ＋、あるいは、本明細書において同様に定義される、他の、任意の変数）の、二つの独立出現が、同じ原子に結合し、その原子と共同して環、例えば、Ｎ（Ｒ０）２を形成し、前式において、Ｒ０の二つの出現は、窒素原子と共同してピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルフォリン−４−イル基を形成する；および、ｂ）Ｒ０（またはＲ＋、あるいは、本明細書において同様に定義される、他の、任意の変数）の、二つの独立出現が、異なる原子に結合し、それら二つの原子と共同して環を、例えば、フェニル基が、二つのＯＲ０出現によって置換され、
【００４８】
【化３０】
これらの二つのＲ０出現が、それらの結合する酸素原子と共同して６員の酸素含有融合環
【００４９】
【化３１】
を形成する。Ｒ０（またはＲ＋、あるいは、本明細書において同様に定義される、他の、任意の変数）の、二つの独立出現が、各変数の結合する原子（単複）と共同する場合に形成される可能性のある他の環は様々なものがあること、上に詳述した例は限定的であることを意図するものではないことが理解されるであろう。
【００５０】
上記ＲＸＹの成分（Ａ）および（Ｂ）において、Ｍが、ＭｇまたはＣａなどの２価の陽イオンである場合、ｗｃは、この価式を満たすために０であることが理解される。
【００５１】
別様に言明しない限り、本明細書に示される構造体はさらに、該構造体の全ての異性形（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座））異性形、例えば、各不斉中心のＲおよびＳ形態、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性形、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性形を含むことが意図される。したがって、本発明の化合物の、単一の立体化学的異性形の外に、エナンチオマー、ジアステレオマー、および立体幾何学（または立体配座）混合物も本発明の範囲内にある。別様に指示しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形は本発明の範囲内にある。例えば、式Ｉの化合物におけるＲ３が水素である場合、式Ｉの化合物は、互変異性体：
【００５２】
【化３２】
として存在してもよい。さらに、別様に指示しない限り、本明細書に示される構造体はまた、一つ以上の同位元素が濃縮された原子の存在でのみ異なる複数の化合物を含むことが意図される。例えば、水素が、重水素または三重水素によって置換されたことを除いて、あるいは、炭素が、１３Ｃ−、または１４Ｃ−濃縮炭素によって置換されたことを除き、本発明の構造体を有する化合物は、本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、または生物アッセイにおけるプローブとして有用である。
【００５３】
３．例示化合物の記述
一実施態様によれば、本発明は、式Ｉ：
【００５４】
【化３３】
の化合物、または製薬学的に受容可能なその塩を提供する。上式において、
Ｘは、結合、または任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であって、Ｘの最大二つのメチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ′−、ＣＯＮＲ′ＮＲ′−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ′ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ′ＣＯＮＲ′−、−ＯＣＯＮＲ′−、−ＮＲ′ＮＲ′、−ＮＲ′ＮＲ′ＣＯ−、−ＮＲ′ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ′−、−ＳＯ２ＮＲ′−、ＮＲ′ＳＯ２−、または−ＮＲ′ＳＯ２ＮＲ′−によって任意に、独立に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり；
ＲＸは、独立に、Ｒ′、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
ｙは０−４であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、３−１２員の脂環化合物、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロ環から独立に選ばれ、前記ヘテロアリールまたはヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選ばれる、最大３個のヘテロ原子を有し、前記Ｒ１およびＲ２が、−ＯＲ′、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ′、Ｓ（Ｏ）Ｒ′、ＳＯ２Ｒ′、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯＲ′、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＣＯＮ（Ｒ′）（Ｒ′）、−（ＣＨ２）２ＯＲ′、−（ＣＨ２）３ＯＲ′、ＣＨ２ＣＮ、任意に置換されるフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）から選ばれる、最大三つの置換基によって、独立に、任意に置換され；
Ｒ３は水素であり；
ＲＸＹは、下記：
【００５５】
【化３４】
から選ばれる基であり、
上式の基（Ａ）および基（Ｂ）において、
ＷＡ、ＷＢ、ＷＣ、およびＷＤは、それぞれ独立に、０または１であり；
各Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ７）４、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６から独立に選ばれ；前式において、Ｚに結合する−ＣＨ２以外の、アルキルまたはアルケニル基の、１から４個の−ＣＨ２根は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ７）から選ばれるヘテロ原子基によって任意に置換され；かつ、前式において、前記アルキル、アルケニル、またはＲ６の中の任意の水素が、オキソ、ＯＲ７、Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）３、Ｒ７−ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２から選ばれる置換基によって任意に置換され；
ｎは０−２であり；
Ｍ′は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６であり、前式において、アルキルまたはアルケニル基の１から４個の−ＣＨ２根は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ７）から選ばれるヘテロ原子基によって任意に置換され；かつ、前式において、前記アルキル、アルケニル、またはＲ６の中の任意の水素が、オキソ、−ＯＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）３、−Ｒ７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２から選ばれる置換基によって任意に置換され；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）２−であるか；あるいは、Ｍが不在の場合、Ｚは、水素か、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
ＹはＰまたはＳであり、前式においてＹがＳであるならば、ＺはＳではなく；
ＸはＯまたはＳであり；
各Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ４脂肪族化合物から独立に選ばれ、最大二つのＱ１によって任意に置換され；
各Ｑ１は、３−７員の、飽和、部分飽和または不飽和の炭素環システムから独立に選ばれるか、または、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選ばれる、一つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む、４−７員の、飽和、部分飽和または不飽和のヘテロ環であり；Ｑ１は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物、−（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族化合物）２、ハロ、または−ＣＦ３から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ６は、４−６員の、飽和、部分飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環システムであるか、または、８−１０員の、飽和、部分飽和または不飽和の２環システムであり；前記ヘテロ環システムのいずれも、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎ、またはＮ（Ｒ７）から選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含み；かつ、前記環システムのいずれも、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選ばれる、１から４個の置換基を任意に含み；
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ７）２、Ｏ、またはＮ（Ｒ７）であり；
上式の基（Ｃ）において：
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、Ｑ１によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族化合物から選ばれ；
Ｒ′は、水素、あるいは、Ｃ１−Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する、３−８員の、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の単環、または、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−５個のヘテロ原子を有する、８−１２員の、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の２環システムから選ばれる、任意に置換される基、から独立に選ばれ；あるいは、Ｒ′の二つの出現は、それらの結合する前記原子（単数または複数）と組み合わされて、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−４個のヘテロ原子を有する、任意に置換される、３−１２員の、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の単環または２環を形成し；かつ、
各ＲＵは、独立に、最大４個のハロゲン置換基によって任意に置換される水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５６】
一実施態様では、ｙは０−２である。一実施態様では、ｙは０である。
【００５７】
一実施態様では、Ｘは結合であり、ＲＸは水素である。
【００５８】
一実施態様では、Ｒ′は水素である。
【００５９】
一実施態様では、Ｒ′は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ８脂肪族基であり、前記Ｃ１−Ｃ８脂肪族の最大２個のメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−によって任意に置換される。別の実施態様では、Ｒ′はＣ１−Ｃ６アルキルである。例示のＲ′としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどが挙げられる。
【００６０】
一実施態様では、Ｒ′は、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の、３−８員単環で、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する環であり、Ｒ′は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−によって任意に置換される。
【００６１】
一実施態様では、Ｒ′は、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の、８−１２員の２環で、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する環であり、Ｒ′は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−によって任意に置換される。
【００６２】
一実施態様では、Ｒ′の二つの出現は、それらの結合する原子（単数または複数）と組み合わされて、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−４個のヘテロ原子を有する、任意に置換される、３−１２員の、飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の単環または２環を形成し、その際、Ｒ′は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−によって任意に置換される。
【００６３】
一実施態様では、両ＲＵは水素である。あるいは、両ＲＵは、最大４個のハロによって任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施態様では、両ＲＵはＣ１−Ｃ３アルキルである。例示のＲＵとしては、メチル、エチル、またはプロピルが挙げられる。
【００６４】
もう一つの実施態様では、一方のＲＵは水素であり、他方のＲＵは、最大４個のハロによって任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。あるいは、一方のＲＵは水素であり、他方のＲＵは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。例示のＲＵとしては、メチル、エチル、またはプロピルが挙げられる。
【００６５】
一実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、３−１２員の脂肪族またはフェニル環から、それぞれ独立に選ばれ、前記Ｒ１およびＲ２は、−ＯＲ′、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯＯＲ′、−ＣＯＲ′、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＣＯＮ（Ｒ′）（Ｒ′）、−（ＣＨ２）２ＯＲ′、−（ＣＨ２）ＯＲ′、任意に置換されるフェニル、−Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ′、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ′、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）から選ばれる、最大三つの置換基によって、独立に、かつ任意に置換される。
【００６６】
一実施態様では：
Ｒ１は、−ＯＲ′、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ′、Ｓ（Ｏ）Ｒ′、ＳＯ２Ｒ′、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ′、−ＣＯＲ′、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＣＯＮ（Ｒ′）（Ｒ′）、−（ＣＨ２）２ＯＲ′、−（ＣＨ２）３ＯＲ′、ＣＨ２ＣＮ、任意に置換されるフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）から選ばれる、最大三つの置換基によって任意に置換されるフェニル環であり；かつ、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである。
【００６７】
一実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、ＣＦ３またはハロからそれぞれ独立に選ばれる。一実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、水素、または任意に置換されるＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルからそれぞれ独立に選ばれる。ある実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、任意に置換されるｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニル）−エチル、１，１−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）プロピル、またはｎ−ペンチルからそれぞれ独立に選ばれる。
【００６８】
一実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、任意に置換される、３−１２員の脂環からそれぞれ独立に選ばれる。このような脂環の例示の実施態様としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボニル、アダマンチル、［２．２．２．］ビシクロ−オクチル、［２．３．１．］ビシクロ−オクチル、または［３．３．１］ビシクロ−ノニルが挙げられる。
【００６９】
ある実施態様では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである。ある実施態様では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルから選ばれる。
【００７０】
一実施態様では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣＦ３である。
【００７１】
ある実施態様では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである。ある実施態様では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、またはｎ−ペンチルから選ばれる。
【００７２】
ある実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである。ある実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、またはペンチルから選ばれる。一実施態様では、Ｒ１およびＲ２は共にｔ−ブチルである。
【００７３】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００７４】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルであるか、またはＣ６−Ｃ１０脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００７５】
【化３５】
上式においてＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；かつ、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００７６】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００７７】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換される、Ｃ３−Ｃ５脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００７８】
【化３６】
上式においてＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；かつ、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００７９】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００８０】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２はＣＦ３であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００８１】
【化３７】
上式においてＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；かつ、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００８２】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００８３】
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり；
ｉｉ）Ｒ２は、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ６−Ｃ１０脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００８４】
【化３８】
上式においてＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；かつ、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００８５】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００８６】
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００８７】
【化３９】
上式においてＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；かつ、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００８８】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００８９】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、またはＣ６−Ｃ１０脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００９０】
【化４０】
上式において：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる。
【００９１】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００９２】
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり；
ｉｉ）Ｒ２は、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ６−Ｃ１０脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００９３】
【化４１】
上式において：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる。
【００９４】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００９５】
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、または、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００９６】
【化４２】
上式において：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる。
【００９７】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【００９８】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【００９９】
【化４３】
上式において：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる。
【０１００】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【０１０１】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２はＣＦ３であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【０１０２】
【化４４】
上式において：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる。
【０１０３】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【０１０４】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ６−Ｃ１０脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【０１０５】
【化４５】
上式において：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′は、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである。
【０１０６】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【０１０７】
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり；
ｉｉ）Ｒ２は、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ６−Ｃ１０脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【０１０８】
【化４６】
上式において：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′はＣ１−Ｃ８アルキルであり、前式において、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換される。
【０１０９】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【０１１０】
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【０１１１】
【化４７】
上式において：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′はＣ１−Ｃ８アルキルであり、前式において、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換される。
【０１１２】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【０１１３】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる、最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【０１１４】
【化４８】
上式において：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′はＣ１−Ｃ８アルキルであり、前式において、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換される。
【０１１５】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、下記の特性の内、一つ、好ましくはさらに多く、より好ましくは全てを有する。
【０１１６】
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２はＣＦ３であり；かつ、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【０１１７】
【化４９】
上式において：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′はＣ１−Ｃ８アルキルであり、前式において、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換される。
【０１１８】
ＲＸＸは、キノリニル環の６位置にある。ある実施態様では、まとめられるＲＸＸは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはハロである。
【０１１９】
一実施態様では、ＲＸＸは、キノリニル環の５位置にある。ある実施態様では、まとめられるＲＸＸは、ＯＨである。
【０１２０】
さらに別の実施態様では、ＲＸＹは：
【０１２１】
【化５０】
であるか；または製薬学的に受容可能なその塩である。
【０１２２】
一実施態様では、Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキリデンである。例示の実施態様としては、メチレンまたはメチレンが挙げられる。
【０１２３】
もう一つの実施態様では、Ｒ４およびＲ５は共に、Ｃ１−Ｃ６脂肪族化合物である。あるいは、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。あるいは、Ｒ４およびＲ５は共に、エチルである。
【０１２４】
さらに別の実施態様では、ＲＸＹは：
【０１２５】
【化５１】
から選ばれる。
【０１２６】
一実施態様では：
ＷＢは０である。
【０１２７】
もう一つの実施態様では、各Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる。あるいは、各Ｍは、ＮａまたはＣａから独立に選ばれる。あるいは、各ＭはＮａである。あるいは、ＭはＣａである。
【０１２８】
もう一つの実施態様では：
ＷＢは０であり；
ＷＣは１であり；かつ、
各ＭはＮａである。
【０１２９】
もう一つの実施態様では：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０であり；かつ、
ＭはＣａである。
【０１３０】
さらに別の実施態様では、ＲＸＹは：
【０１３１】
【化５２】
ＰＯ３−スペルミン、（スペルミン）２、またはＰＯ３−（メグラミン）２から選ばれる。
【０１３２】
さらに別の実施態様では、ＲＸＹは：
【０１３３】
【化５３】
【０１３４】
【化５４】
から選ばれる。
【０１３５】
もう一つの実施態様では、本発明は、式ＩＩ：
【０１３６】
【化５５】
の化合物であって、上式において：
Ｘ、ｙ、ＲＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８は、上に定義した通りであり；かつ、
Ｙは、製薬学的に受容可能な陰イオンである。
【０１３７】
本明細書で用いる「製薬学的に受容可能な陰イオン」という用語は、製薬学的使用に好適な陰イオンを意味する。当業者であれば、このような陰イオンを熟知する。
【０１３８】
本発明のために好適な製薬学的に受容可能な陰イオンとしては、ハロ、カルボキシレート（例えば、フォルメート、アセテートなど）、硫酸塩、メシレート、トシレートなどが挙げられる。
【０１３９】
一実施態様では、Ｙはハロである。あるいは、Ｙはクロロまたはブロモである。
【０１４０】
もう一つの実施態様では、Ｙはカルボキシレートである。あるいは、Ｙはフォルメートである。
【０１４１】
式ＩＩの化合物におけるＸ、ｙ、ＲＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８の実施態様は、式Ｉの化合物に関して上述した通りである。
【０１４２】
下記の表１に、本発明の代表的化合物が記載される。
【０１４３】
（表１）
【化５６】
【０１４４】
【化５７】
当業者であれば、本発明の化合物の調製のために、従来技術で周知の方法を用いてもよいことが理解されよう。本発明の化合物を調製するための例示の方法を下記に具体的に述べる。
【０１４５】
５．使用、処方、および投与
製薬学的に受容可能な組成物
前述したように、本発明は、ＡＢＣ輸送体、例えば、ＣＦＴＲの調節因子の薬剤前駆体として有用な化合物を提供する。これらの化合物は、水溶性が高められており、したがって、治療関連性の利点、例えば、バイオアベイラビリティの改善、処方適性などが得られる。したがって、本発明の化合物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパクＣ欠乏症などの凝固性フィブリン溶解欠乏症、１型遺伝血管性浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質処理障害、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症、Ｉ細胞病／擬似フルラー病などのリソソーム蓄積病、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャー病ＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、炭水化物欠乏糖タンパク症候群１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥス症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントンなどの、数種のポリグルタミン性神経障害、脊髄小脳運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球リュイ体筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク処理欠陥による）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、またはシェーグレン病などの疾患、障害、または病態の治療に有用である。
【０１４６】
したがって、本発明の別の局面では、製薬学的に受容可能な組成物であって、本明細書に記載される化合物の内の任意のもの、および、製薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを任意に含む組成物が提供される。ある実施態様では、これらの化合物は、さらに一つ以上の添加治療剤を任意に含む。
【０１４７】
本発明の化合物の内のあるものは、治療のために遊離形として存在すること、あるいは、適切な場合は、製薬学的に受容可能な、その誘導体として存在することも可能であることが理解されよう。本発明によれば、製薬学的に受容可能な誘導体としては、製薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、または、治療を必要とする患者に投与されると、直接または間接に、本明細書に別様に記載される化合物、または、その代謝産物または残基を提供することが可能な、他の、任意の付加物または誘導体が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
【０１４８】
本明細書で用いる「製薬学的に受容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、不当な毒性、刺激性、アレルギー反応などを引き起こすことなくヒトおよびより下等な動物の組織と接触させて使用するのに好適な塩を指す。「製薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の、任意の非毒性塩またはエステルの塩であって、レシピエントに対して投与すると、直接または間接に、本発明の化合物、または、抑制的活性を持つ、その代謝産物または残基を提供することが可能な塩を意味する。
【０１４９】
製薬学的に受容可能な塩は従来技術で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に製薬学的に受容可能な塩について詳述する。本発明の化合物の製薬学的に受容可能な塩としては、好適な無機および有機酸および塩基から誘導された塩が挙げられる。製薬学的に受容可能な、非毒性の、酸添加塩の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸、または、有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸によって形成される、あるいは、イオン交換などの従来技術で用いられる他の方法によって形成されるアミノ基の塩がある。他の製薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルフォン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルフォン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルフォン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルフォン酸塩、２−ナフタレンスルフォン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はさらに、本明細書に開示される化合物の、任意の、塩基性の窒素含有基の四級化も包含する。このような四級化によって、水または脂溶性または分散性産物を獲得してもよい。代表的アルカリまたはアルカリ土類金属としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の、製薬学的に受容可能な塩としては、適切であれば、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、および、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルフォン酸塩、およびアリールスルフォン酸塩などの反対イオンによって形成されるアミン陽イオンが挙げられる。
【０１５０】
前述のように、本発明の製薬学的に受容可能な組成物は、さらに、製薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。これらは、本発明で用いる場合、所望の、特定の剤形に適合するものである限り、任意の、かつ全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または縣濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、製薬学的に受容可能な組成物を処方する際に使用される各種担体、およびそれらの調製のための周知の技術を開示する。いずれかの従来の担体媒体が、何らかの有害な生物学的作用をもたらすか、または、製薬学的に受容可能な組成物の、他の、いずれかの成分（単数または複数）と、何か別の有害なやり方で相互作用を持つことによって、本発明の化合物に対し不適合となる場合を除いては、その担体媒体の使用は、本発明の範囲内にあるものと考慮される。製薬学的に受容可能な担体として使用が可能な物質の例としていくつか述べると、ただしこれらに限定されないが、イオン交換要素、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク、例えば、ヒトの血清アルブミン、バッファー物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニールピロリドン、ポリアクリレート、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、および蔗糖；でん粉類、例えば、とうもろこしでん粉およびじゃがいもでん粉；セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース；粉末状トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバターおよび座剤ワックス；油類、例えば、落花生油、綿実油；紅花油；胡麻油；オリーブ油；コーン油および大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチル、およびラウリン酸エチル；寒天；バッファー剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張生食液；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸バッファー液が挙げられるが、その外、他の、非毒性適合性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、および、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、芳香剤および香料、防腐剤、および抗酸化剤も、処方家の判断にしたがって組成物の中に存在してもよい。
【０１５１】
化合物、および製薬学的に受容可能な組成物の使用
さらに別の局面において、本発明は、ＡＢＣ輸送体活動、例えば、ＣＦＴＲの関わる病態、疾患、または障害を治療する方法を提供する。ある実施態様では、本発明は、ＡＢＣ輸送体活動欠陥の関わる病態、疾患、または障害を治療する方法であって、治療を要する被検体、好ましくは哺乳動物に対し、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５２】
ある実施態様では、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパクＣ欠乏症などの凝固性フィブリン溶解欠乏症、１型遺伝血管性浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質処理障害、１型カイロミクロン血症、アベータ（アベータ）リポタンパク血症、Ｉ細胞病／擬似フルラー病などのリソソーム蓄積病、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャー病ＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、炭水化物欠乏糖タンパク症候群１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥス症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントンなどの、数種のポリグルタミン性神経障害、脊髄小脳運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球リュイ体筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク処理欠陥による）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、またはシェーグレン病を治療する方法であって、前記哺乳動物に対して、本発明の化合物を含む組成物の有効量を投与することを含む工程を含む方法を提供する。
【０１５３】
別の好ましい実施態様によれば、本発明は、嚢胞性線維症を治療する方法であって、前記哺乳動物に対して、本発明の化合物を含む組成物の有効量を投与することを含む工程を含む方法を提供する。
【０１５４】
本発明によれば、化合物、または製薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパクＣ欠乏症などの凝固性フィブリン溶解欠乏症、１型遺伝血管性浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質処理障害、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症、Ｉ細胞病／擬似フルラー病などのリソソーム蓄積病、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャー病ＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、炭水化物欠乏糖タンパク症候群１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥス症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントンなどの、数種のポリグルタミン性神経障害、脊髄小脳運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球リュイ体筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク処理欠陥による）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、またはシェーグレン病の内の、一つ以上を治療するか、またはその重度を緩和するのに有効な量である。
【０１５５】
本発明の方法によれば、化合物および組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパクＣ欠乏症などの凝固性フィブリン溶解欠乏症、１型遺伝血管性浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質処理障害、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症、Ｉ細胞病／擬似フルラー病などのリソソーム蓄積病、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャー病ＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、炭水化物欠乏糖タンパク症候群１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥス症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントンなどの、数種のポリグルタミン性神経障害、脊髄小脳運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球リュイ体筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク処理欠陥による）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、またはシェーグレン病の内の、一つ以上を治療するか、またはその重度を緩和するのに有効な、任意の量および任意の投与ルートを用いて投与してよい。
【０１５６】
一実施態様では、本発明の化合物および組成物は、患者の嚢胞性線維症を治療するか、またはその重度を緩和するのに有用である。
【０１５７】
ある実施態様では、本発明の化合物および組成物は、呼吸器および非呼吸器上皮の頂側膜においてＡＢＣ輸送体の残留活性を呈する患者において嚢胞性線維症を治療するか、またはその重度を緩和するのに有用である。上皮面におけるＡＢＣ輸送体の残留活性の存在は、従来技術で既知の方法、例えば、標準的電気生理学的、生化学的、または組織化学的技術を用いることによって簡単に検出することが可能である。これらの方法は、体内または体外性電気生理学技術、汗または唾液腺におけるＣｌ−濃度の測定、または体外における生化学的または組織化学的技術を用い細胞表面密度を監視することによってＡＢＣ輸送体活性を特定する。例えば、これらの方法を用い、様々の異なる突然変異についてヘテロまたはホモ接合体を有する患者において、例えば、もっとも一般的な突然変異ΔＦ５０８についてホモまたはヘテロ接合体を持つ患者において、ＡＢＣ輸送体の残留活動を簡単に検出することが可能である。
【０１５８】
別の実施態様では、本発明の化合物および組成物は、薬理学的方法または遺伝子治療によって、ＣＦＴＲの残留活性を誘発または増強された患者において、嚢胞性線維症を治療するか、またはその重度を緩和するのに有用である。この方法は、細胞表面に存在するＣＦＴＲの量を増し、そうすることによって患者においてこれまで見られなかったＣＦＴＲ活性を誘発するか、または、患者におけるＣＦＴＲの残留活性の既存レベルを増強する。
【０１５９】
一実施態様では、本発明の化合物および組成物は、ＣＦＴＲの残留活性を示すある種の遺伝型、例えば、クラスＩＩＩ突然変異（調節またはゲート開閉障害）、クラスＩＶ突然変異（コンダクタンス変化）、またはクラスＶ突然変異（合成の低下）内に納まる患者の嚢胞性線維症を治療するか、またはその重度を緩和するのに有用である（Ｌｅｅ Ｒ．Ｃｈｏｏ−Ｋａｎｇ，Ｐａｍｅｌａ Ｌ．，Ｚｅｉｔｌｉｎ，Ｔｙｐｅ Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ａｎｄ Ｖ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６：５２１−５２９，２０００）。ＣＦＴＲの残留活性を示す、他の、患者遺伝子型として、上記クラスの内のひとつに対してホモ接合体を持つ患者、または、クラスＩ突然変異、クラスＩＩ突然変異を含む、他の任意の突然変異、あるいは、分類を欠く突然変異についてヘテロ接合体を持つ患者が挙げられる。
【０１６０】
一実施態様では、本発明の化合物および組成物は、ある種の臨床的表現型、例えば、通常、上皮の頂側膜におけるＣＦＴＲの残留活性の量と相関する、中等から低度の臨床的表現型内に納まる患者の嚢胞性線維症を治療するか、またはその重度を緩和するのに有用である。そのような表現型としては、すい臓の十分な機能性を示す患者、または、特発性すい臓炎および両側精管の先天的欠損、または軽度の肺疾患と診断された患者が挙げられる。
【０１６１】
正確な必要量は、被検体によってまちまちであり、その動物種、年齢、該被検体の一般的状態、感染の重度、特定の薬剤、その投与方式などに応じて変動する。本発明の化合物は、投与のやり易さおよび用量の均一性のために、単位剤形として処方されるのが好ましい。本明細書で用いる「単位剤形」という表現は、治療される患者にとって適切な、薬剤の、物理的不連続単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の、日々の合計使用量は、主治医によって、健全な医学的判断の範囲内において決定されることが理解される。ある特定の患者または生物体における特定の有効用量レベルは、治療される障害、および障害の重度；用いられる特定化合物の活性；用いられる特定組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事；投与時間、投与ルート、および用いられる特定化合物の排泄速度；治療の持続時間；用いられる特定化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬剤、を含む、様々の要因、および、医学分野において周知の類似の要因に依存する。本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを意味する。
【０１６２】
本発明の製薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に対し、経口的に、直腸内に、非経口的に、クモ膜下槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏、または滴下によって）、頬内に、口内または鼻腔内噴霧としてなど、治療される感染の重度に応じて投与することが可能である。ある実施態様では、本発明の化合物は、所望の治療作用を実現するために、１日に１回以上、１日当たり被検体の体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの用量レベルで、経口的に、または非経口的に投与してよい。
【０１６３】
経口投与用の液体剤形としては、製薬学的に受容可能な乳液、ミクロ乳液、溶液、縣濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。活性化合物の外に、液体剤形は、従来技術において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水、またはその他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、カルボン酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルフォルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の外に、経口組成物はさらに、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および縣濁剤、甘味剤、芳香剤、および香料を含んでもよい。
【０１６４】
注入可能な調剤、例えば、注入可能な、水性または油性の滅菌縣濁液を、適切な分散または湿潤剤、および縣濁剤を用い、既知の技術にしたがって処方してよい。注入可能な滅菌調剤はさらに、非経口的投与において受容可能な非毒性希釈液または溶媒に溶解させて、注入可能な滅菌液、縣濁液、または乳剤として、例えば、１，３−ブタンジオールに溶かした溶液として存在させてもよい。使用してもよい、受容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、米国薬局方のリンゲル液、および等張の塩化ナトリウム液が挙げられる。さらに、滅菌された不揮発性油が、溶媒または縣濁媒体として常習的に使用される。この目的のために、任意の、無味の不揮発性油、例えば、合成のモノ−、またはトリ−グリセリドを含む油を使用することが可能である。さらに、注入剤の調製には、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【０１６５】
注入可能処方は、例えば、細菌保有フィルターを通過するろ過によって、または、滅菌剤を、固体の滅菌組成物として取り込むことによって滅菌することが可能である。後者では、使用の前に、滅菌水、または他の、滅菌性注入媒体に、該組成物を溶解または分散させることが可能である。
【０１６６】
本発明の化合物の作用を延長させるために、皮下または筋肉内注入において該化合物の吸収を遅らせることが好ましい場合がよくある。水溶性の劣る結晶性または非晶性物質の液体縣濁液を用いることによって、これを実現してもよい。その際、化合物の吸収速度は、溶解速度に依存するが、この溶解速度は、次いで、結晶のサイズおよび結晶形に依存する場合がある。それとは別に、非経口的に投与される化合物形の吸収遅延は、該化合物を油状ビヒクルに溶解または縣濁することによって実現される。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分解性ポリマーの中に化合物を納めてマイクロカプセル基質を形成することによって、注入可能なデポ形態が作製される。ポリマーに対する化合物の比率、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することが可能である。他の、生物分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエーテル）、およびポリ（無水物）が挙げられる。注入可能なデポ形態はまた、生体組織と適合するリポソームまたはミクロ乳剤の中に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０１６７】
直腸または膣内投与用の組成物は、適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または座剤ワックスと本発明の化合物を混ぜ合わせることによって調製することが可能な座剤であることが好ましい。これらの賦形剤または担体は、周囲温度では固体で、体温では液体となり、したがって、直腸または膣腔において溶解して活性化合物を放出するからである。
【０１６８】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも一つの不活性な、製薬学的に受容可能な賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、および／または、ａ）充填剤または増量剤、例えば、でん粉、ラクトース、蔗糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニールピロリドン、蔗糖、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、じゃがいもまたはタピオカでん粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、および、ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および、それらの混合物と混ぜ合わせられる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はさらにバッファー剤を含んでもよい。
【０１６９】
同様のタイプの固体組成物はさらに、ラクトースまたは乳糖を始め、高分子量ポリエチレングルコールなどの賦形剤を用いた、軟および硬充填性ゼラチンカプセルにおいて充填剤として使用してもよい。錠剤、糖剤、カプセル、丸剤、および顆粒から成る固体剤形は、製薬処方技術で周知のコーティングおよび被覆、例えば、腸吸収コーティングおよびその他のコーティングと共に調製することが可能である。これらの剤形は、Ｘ線不透過剤を任意に含んでもよく、さらに、腸管のある特定部位のみに、またはその部位に優先的に、任意に遅延的に、活性成分（単複）を放出するような組成物として構成することも可能である。使用が可能な埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はさらに、ラクトースまたは乳糖を始め、高分子量ポリエチレングルコールなどの賦形剤を用いた、軟および硬充填性ゼラチンカプセルにおいて充填剤として使用してもよい。
【０１７０】
この活性化合物はさらに、前述の一つ以上の賦形剤と共にミクロカプセル形として存在させることも可能である。錠剤、糖剤、カプセル、丸剤、および顆粒から成る固体剤形は、製薬処方技術で周知のコーティングおよび被覆、例えば、腸吸収コーティング、放出調節コーティング、およびその他のコーティングと共に調製することが可能である。これらの固体剤形では、活性化合物を、少なくとも一つの不活性希釈剤、例えば、蔗糖、ラクトース、またはでん粉と混ぜ合わせてもよい。この剤形はさらに、通常の慣行として行われるように、不活性希釈剤以外の添加物質、例えば、錠剤潤滑剤、およびその他の錠剤支援剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびミクロ結晶セルロースを含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はさらにバッファー剤を含んでもよい。これらの剤形は、Ｘ線不透過剤を任意に含んでもよく、さらに、腸管のある特定部位のみに、またはその部位に優先的に、任意に遅延的に、活性成分（単複）を放出するような組成物として構成することも可能である。使用が可能な埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１７１】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、噴霧、吸引剤、またはパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、製薬学的に受容可能な担体、および、必要に応じて任意の防腐剤またはバッファーと混ぜ合わされる。眼科用処方、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると思量される。さらに、本発明は、生体に対し化合物の調節的送達を実現する新たな利点を提供する、経皮パッチの使用も考慮の対象とする。このような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または滴下することによって調製される。皮膚を横切る化合物のフラックスを増すために、吸収強化剤を使用することも可能である。この速度は、速度調節膜を供給するか、または、化合物をポリマー基質またはゲルの中に分散させることによって調節することが可能である。
【０１７２】
上に概説したように、本発明の化合物は、ＡＢＣ輸送体の調節因子の薬剤前駆体として有用である。したがって、ただし、いずれのものであれ、ある特定の理論に縛られることを望むものではないが、本化合物および組成物は、ＡＢＣ輸送体の、過度の活性または不活性が関与する、疾患、病態、または障害の治療、またはその重度の緩和のために特に有用である。ある特定の疾患、病態、または障害にＡＢＣ輸送体の過度の活性または不活性が関与する場合、その疾患、病態、または障害は、別に「ＡＢＣ輸送体媒介性疾患、病態、または障害」と呼んでもよい。したがって、別の局面では、本発明は、ＡＢＣ輸送体の過度の活性または不活性が、その病状に関与する、疾患、病態、または障害を治療するための、またはその重度の緩和するための方法を提供する。一実施態様では、前記ＡＢＣ輸送体はＣＦＴＲである。
【０１７３】
さらに、本発明の薬剤前駆体および製薬学的に受容可能な組成物は、併用療法にも使用が可能であること、すなわち、化合物および製薬学的に受容可能な組成物は、他の、一つ以上の所望の治療剤、または医学的処置と同時に、その前に、またはその後に投与することが可能であることが理解されよう。併用処方において使用される治療剤（治療剤または処置）の特定の組み合わせは、所望の治療剤同士および／または処置同士、および、達成される所望の治療効果同士の適合性を考慮に入れる。さらに、使用される治療剤同士は、同じ障害に対し所望の作用を実現してもよいし（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を治療するために、もう一つの薬剤と同時に投与されてもよい）、あるいは、それらは、異なる作用（例えば、任意の副作用の調節）を達成してもよいことが理解される。本明細書で用いる場合、通常、ある特定の疾患または病態を治療または予防するために投与される、添加治療剤は、「治療される疾患または病態に対し適切である」ことが知られる。
【０１７４】
一実施態様では、添加薬剤は、粘液分解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＡＢＣ輸送体調節因子、または栄養剤から選ばれる。
【０１７５】
本発明の組成物に存在する、添加治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物として通常投与される量を超えない。ここに開示される組成物における添加治療剤の量は、その治療剤を唯一の治療的活性剤として含む組成物において通常存在する量の約５０％から１００％までの範囲である。
【０１７６】
本発明の化合物、または、製薬学的に受容可能な、その組成物はさらに、埋め込み可能な医用装置、例えば、人工器官、人工弁、移植血管、ステント、およびカテーテルにコーティングするための組成物の中に取り込ませてもよい。したがって、もう一つの局面では、本発明は、埋め込み可能な装置をコーティングするための組成物であって、上に概説した本発明の化合物で、本明細書のクラスおよびサブクラスに属する化合物、および、前記埋め込み可能な装置をコーティングするのに好適な担体を含む組成物を含む。さらに別の局面では、本発明は、上に概説した本発明の化合物で、本明細書のクラスおよびサブクラスに属する化合物、および、前記埋め込み可能な装置をコーティングするのに好適な担体を含む組成物によってコートされた埋め込み可能装置を含む。コートされた埋め込み可能装置の好適なコーティング、および一般的調製法が、米国特許第６，０９９，５６２；５，８８６，０２６；および５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、通常、生物適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニール、およびそれらの混合物である。組成物に放出調節性を付与するために、このコーティングをさらに、フルオロシリコン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはそれらの組み合わせによって被覆してもよい。
【０１７７】
本明細書に記載される本発明がさらに十分に理解されるように、下記の実施例が記載される。これらの実施例は、単に例示目的のためだけのものであって、いかなるやり方でも本発明を限定するものと見なしてはならないことを理解しなければならない。
【実施例】
【０１７８】
（一般的スキーム）
【化５８】
【０１７９】
実施例１
【０１８０】
【化５９】
［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸ジベンジルエステル
テトラゾール（ＣＨ３ＣＮに溶解した０．４５Ｍ溶液、１．２４ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびジベンジルジイソプロピルフォスフォルアミダイト（１８４μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、この反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカンに溶解した５．５Ｍ溶液、１０２μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩攪拌した。次に、この反応混合物を、酢酸エチル液と飽和ＮａＨＣＯ３液の間で区分した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０−１００％酢酸エチル−ヘキサン）で精製したところ、［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸ジベンジルエステルが透明油状物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１１Ｈ），５．１９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．７７分、３０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ６５３．４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸
［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸ジベンジルエステルを、エタノール（２ｍＬ）に溶解し、反応フラスコをＮ２（気体）によって噴射した。次に、Ｐｄ−Ｃ（５重量％、２０ｍｇ）を加え、フラスコを再びＮ２（気体）によって噴射した。次に、反応フラスコをＨ２（気体）で噴射し、室温で３時間Ｈ２（気体、大気圧）下に攪拌しながら放置した。この反応物をＣｅｌｉｔｅを通過させてろ過し、さらに再び０．２μｍフィルター円盤を通過させた。この溶液を濃縮したところ、［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸が白色固体（４０ｍｇ、８５％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１８Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．０７分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ４７３．０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸二ナトリウム塩
脱イオン水（１５ｍＬ）に溶解した、［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸の縣濁液に、ＮａＯＨ溶液（０．１０２４Ｎ、１２．４ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を超音波処理し、さらに水（１５ｍＬ）を加え、固形物を溶解した。次に、この水溶液を凍結し、解凍したところ、二ナトリウム塩が、白色綿状固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１３．２７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．１１分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ４７３．３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例２
【０１８３】
【化６０】
［４−（３−エトキシフェニル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸ジベンジルエステル
テトラゾール（ＣＨ３ＣＮに溶解した０．４５Ｍ溶液、１２．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を、氷水浴で冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した、Ｎ−［２−（３−エトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）］−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（９１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびジベンジルジイソプロピルフォスフォルアミダイト（１．８４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応物を室温で温めながら２時間攪拌し、さらにジベンジルジイソプロピルフォスフォルアミダイト（１．００ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を加熱して３時間還流した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（デカンに溶解した５．５Ｍ溶液、１．０２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えながら、この反応物を氷水浴で冷却し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル液と飽和ＮａＨＣＯ３液の間で区分した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、セライトに吸着させ、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、副産物を溶出するため３０−５０％アセトニトリル−水、次いで、産物を溶出するため５０−９５％）で精製したところ、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３′−エトキシ−２−［（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−イルエステルが白色固体（１．２ｇ、８３％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，１２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；；ＨＰＬＣ保持時間４．２０分、３０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ７１７．３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
［４−（３−エトキシフェニル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸
［４−（３−エトキシフェニル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸ジベンジルエステル（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）に溶解し、反応フラスコをＮ２（気体）によって噴射した。次に、Ｐｄ−Ｃ（５重量％、５ｍｇ）を加え、フラスコを再びＮ２（気体）によって噴射した。次に、反応フラスコをＨ２（気体）で噴射し、室温で２．５時間Ｈ２（気体、大気圧）下に攪拌しながら放置した。この反応物をろ過し、濃縮したところ、［４−（３−エトキシフェニル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸が白色固体（３５ｍｇ、９３％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．２０分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ５３７．４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
［４−（３−エトキシフェニル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸二ナトリウム塩
脱イオン水（２ｍＬ）に溶解した、［４−（３−エトキシフェニル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ］フォスフォン酸（２８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の縣濁液に、ＮａＯＨ溶液（０．１０２４Ｎ、１．０２ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を超音波処理し、固形物を溶解した。次に、この水溶液を凍結し、解凍したところ、二ナトリウム塩が、白色綿状固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１３．３２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．２２分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ５３７．５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
一般的スキーム
【０１８７】
【化６１】
実施例３
【０１８８】
【化６２】
［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］２−ジエチルアミノアセテート．ＨＣｌ
ジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解した、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とジメチルアミノ酢酸（２．６２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（５．７５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で３日間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０．５％ＴＦＡ含有の、１０−９９％ＣＨ３ＣＨ−Ｈ２Ｏ）で精製したところ、問題の産物がＴＦＡ塩として得られた。この産物の一部（１３０ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮したところ、遊離塩基が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１２．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．９９分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ５０６．５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。次に、この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解し、ＨＣｌ溶液（ジエチルエーテルの２Ｍ液、２当量）を加え、溶液を濃縮したところ、［５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２，４−ｄｉｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］２−ジエチルアミノアセテート塩酸が、薄いピンク色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１３．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．０９（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）;ＨＰＬＣ保持時間３．０１分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ５０６．５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例４
【０１９０】
【化６３】
［４−（４−エトキシフェニル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］２−ジエチルアミノアセテート．ＨＣｌ
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解した、Ｎ−［２−（３−エトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミノ酢酸（３２８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（４８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で一晩攪拌した。溶媒除去後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（１．０％ＨＣＯＯＨ含有の、１０−５０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）で精製したところ、問題の産物がギ酸塩として得られた。；ＨＰＬＣ保持時間３．０５分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ５７０．４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。次に、この産物の一部（５ｍｇ）をクロロフォルム（２００μＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（ジエチルエーテルの２Ｍ液、１２μＬ）を加えた。この溶液を濃縮し、クロロフォルム（２００μＬ）およびＨＣｌ液（ジエチルエーテルの２Ｍ液、１２μＬ）に再度溶解した。この溶液を蒸発乾固させたところ、［４−（４−エトキシフェニル）−５−［（４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−イル）カルボニルアミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］２−ジエチルアミノアセテート塩酸が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１２．１４（ｂｓ，１Ｈ），１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．３７−１．３４（ｍ，１２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間３．０７分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分間計測；ＥＳＩ−ＭＳ ５７０．４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
表１の化合物の特性解明データを、下記の表２に示す。
【０１９２】
表２
【０１９３】
【化６４】
【０１９４】
【化６５】
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を検出および測定するためのアッセイ
Ｉ）化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節性を定量するための、膜電位光学測定法
膜電位光学アッセイは、Ｇｏｎｚａｒｅｚ ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）“Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ”Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ”Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９−７７を参照されたい）によって記載される、電圧感受性ＦＲＥＴセンサーを、蛍光変化を測定するための装置設定と、例えば、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ Ｐｒｏｂｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ｅｔ ａｌ．（１９９９）“Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ”Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１−４３９を参照されたい）と組み合わせて用いた。
【０１９５】
これらの電圧感受性アッセイは、膜に可溶で、電圧感受性を持つ染料ＤｉＳＢＡＣ２（３）と、原形質膜の外方リーフレットに付着し、ＦＲＥＴドナーとして活動する蛍光性リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、陰性荷電ＤｉＳＢＡＣ２（３）の、原形質膜横断面における再分布を引き起こし、したがって、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー転移量も変化する。この、蛍光発射の変化は、９６−、または３８４−ウェルマイクロタイタープレートにおける一体的液体操作器であり、かつ、細胞性スクリーンとなるように設計されたＶＩＰＲ（登録商標）ＩＩを用いて監視した。
【０１９６】
増強化合物の特定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強因子を特定するために、二重加算ＨＴＳアッセイ方式を開発した。第１加算の際、試験化合物含有または非含有の、Ｃｌ−無添加媒体を各ウェルに加えた。２２秒後、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために、２−１０μＭフォースコリンを含むＣｌ−無添加媒体の第２回添加を加えた。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に反応してＣｌ−の流出フラックスを増進する２回の添加後のＣｌ−の細胞外濃度は２８ｍＭであり、得られた膜の脱分極は、ＦＲＥＴによる電圧感受性染料を用いて光学的に監視された。
【０１９７】
溶液
浴槽液＃１：（ｍＭ）ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ｐＨ ＮａＯＨによって７．４。
【０１９８】
塩化物非含有浴槽液：浴槽液＃１の塩化物を、グルコン酸塩で置換する。
【０１９９】
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯに溶解した１０ｍＭ保存液として調製、−２０℃で保存。
【０２００】
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯに溶解した１０ｍＭ保存液として調製、−２０℃で保存。
【０２０１】
細胞培養
膜電位の光学的測定のために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を用いる。細胞は、１７５ｃｍ２培養フラスコにおいて、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１Ｘ ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加した、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改定のＥａｇｌｅ培地において、５％ＣＯ２および９０％湿度の下で３７℃に維持する。全ての光学的アッセイにおいて、細胞は、３８４ウェルの、マトリジェル塗布プレートに、ウェル当たり３０，０００個の割合で撒き、３７℃で２時間培養し、その後、２７℃で２４時間培養して増強因子アッセイに用いた。補正アッセイでは、細胞は、化合物添加または無添加条件において、２７℃または３７℃で、１６−２４時間培養した。Ｂ）化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性を定量するための電気生理学的アッセイ。
【０２０２】
Ｕｓｓｉｎｇのチェンバーアッセイ
光学アッセイで特定されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節因子の特性をさらに解明するために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する、極性上皮細胞に対しＵｓｓｉｎｇのチェンバー実験を行った。Ｃｏｓｔｅｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養挿入体の上で培養した、ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ上皮細胞を、Ｕｓｓｉｎｇチェンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、カリフォルニア州）に登載し、電位固定システム（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｏｗａ，アイオワ州、およびＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、カリフォルニア州）を用いて、単層を連続的に短絡した。２−ｍＶパルスを印加することによって経皮抵抗を測定した。この条件下で、ＦＲＴ上皮は、４ＫΩ／ｃｍ２以上の抵抗を示した。溶液は２７℃に維持し、空気を通気させた。電極のオフセット電位および流体抵抗は、細胞無添加挿入体を用いて補正した。この条件下では、電流は、頂側膜に発現されるΔＦ５０８−ＣＦＴＲを通過するＣｌ−の流れを反映する。ＩＳＣは、ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェイス、およびＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（バージョン３．２．６；ＢＩＯＰＡＣ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ、カリフォルニア州）を用いてディジタルデータとして得た。
【０２０３】
増強因子化合物の特定
典型的プロトコールでは、側底から頂側膜へのＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、側底膜には正常リンゲルを用い、ニスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）によって膜を透過させ、一方、頂側のＮａＣｌは、等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した）で置換し、上皮を横切る、大きなＣｌ−濃度勾配を形成した。実験は全て、ニスタチンによる膜透過の３０分後に行った。フォースコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、細胞培養挿入体の両側に加えた。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強因子候補の効力を、既知の増強因子、ゲニスタインのものと比較した。
【０２０４】
溶液
側底液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１．２）、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルフォン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびデキストロース（１０）。この溶液は、ＮａＯＨによってｐＨ７．４に調整した。
【０２０５】
頂側液（ｍＭ）：ＮａＣｌがグルコン酸Ｎａ（１３５）によって置換されることを除いては、側底液と同じ。
【０２０６】
細胞培養
われわれの光学アッセイによって特定された、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節因子候補に対するＵｓｓｉｎｇチェンバー実験のために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する、Ｆｉｓｈｅｒラットの上皮（ＦＲＴ）細胞（ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ）を用いた。細胞は、Ｃｏｓｔｅｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養挿入体の上で培養し、５％ウシ胎児血清、１００ Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加した、Ｃｏｏｎ改定ＨａｍのＦ−１２培養液において３７℃、５％ＣＯ２下で５日間培養した。化合物の増強活性定量のために使用する前に、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲについて補正するために、細胞を２７℃で１６−４８時間インキュベートした。補正化合物の活性を定量するために、化合物の添加および無添加の条件下に細胞を２７℃または３７℃で２４時間インキュベートした。
【０２０７】
ＩＩＩ．全体細胞記録
安定にΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する、温度および試験化合物について補正したＮＩＨ３Ｔ３細胞における、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの巨視的電流（ＩΔＦ５０８）を、多孔性パッチ全体細胞記録を用いて監視した。簡単に言うと、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、カリフォルニア州）を用いて、室温でＩΔＦ５０８の電圧固定記録を行った。記録は全て、１０ｋＨｚのサンプリング頻度で、１ｋＨｚで低域濾波して得た。ピペットは、細胞内液で満たした場合５−６ＭΩの抵抗を有していた。これらの記録条件において、室温におけるＣｌ−について計算された逆転電位（ＥＣｌ）は、−２８ｍＶであった。記録は全て、＞２０ＧΩの絶縁抵抗、および＜１５ＭΩの直列抵抗を有していた。パルス発生、データ入手、および分析は、Ｄｉｇｉｄａｔａ １３２０ Ａ／Ｄインターフェイスを搭載したＰＣを、Ｃｌａｍｐｅｘ ８（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）と組み合わせて用いて実行した。水浴は、＜２５０μｌの生食液を含み、重力駆動還流システムを用い２ｍｌ／分の速度で連続的に還流した。
【０２０８】
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞において、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強因子が、巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増大させる能力について、さらに多孔性パッチ記録法を用いて調べた。光学アッセイで特定された増強因子は、ＩΔＦ５０８において用量依存性の増加を誘発するが、その能力および効力は光学アッセイで観察されたものと同じであった。調べた全ての細胞において、増強因子印加前、および印加中の逆転電位は、−３０ｍＶ前後であり、これは、ＥＣｌ計算値（−２８ｍＶ）である。
【０２０９】
溶液
細胞内液（ｍＭ）：アスパラギン酸Ｃｓ（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、および２４０μｇ／ｍｌのアンフォテリシン−Ｂ（ｐＨを、ＣｓＯＨによって７．３５に調整）。
【０２１０】
細胞外液（ｍＭ）：Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＣａＣｌ２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨを、ＨＣｌによって７．３５に調整）。
【０２１１】
細胞培養
全体細胞記録のために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を用いる。細胞は、１７５ｃｍ２培養フラスコにおいて、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１Ｘ ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加した、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改定のＥａｇｌｅ培地において、５％ＣＯ２および９０％湿度の下で３７℃に維持する。全体細胞記録のために、２，５００−５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシン塗布ガラスカバースリップに撒き、その後、増強因子活性を試験する前に３７℃で２４−４８時間培養し、かつ、補正因子の活性を測定するために、補正化合物添加または無添加条件において３７℃でインキュベートした。
【０２１２】
ＩＶ．単一チャンネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞において安定に発現される、温度補正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの単一チャンネル活性、および増強因子化合物の活性を、摘出膜の裏返しパッチを用いて観察した。簡単に言うと、単一チャンネル活性の電圧固定記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用いて室温で行った。記録は全て、１０ｋＨｚのサンプリング頻度で、４００Ｈｚで低域濾波して得た。パッチピペットは、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｋｏｖａｒ Ｓｅａｌｉｎｇ ＃７０５２ガラス（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｒａｓｏｔａ、フロリダ州）から製造したもので、細胞外液で満たした場合５−６ＭΩの抵抗を有していた。摘出後、１ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、および７５ｎＭのｃＡＭＰ−依存性タンパクキナーゼ、触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ、ウィスコンシン州）を添加することによって、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化した。チャンネル活性が安定化した後、重力駆動還流システムを用いパッチを還流した。流入フラックスをパッチに近接して設置したので、完全な溶液交換が１−２秒以内に得られた。高速還流時ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特異的フォスファターゼ阻害剤Ｆ（１０ｍＭ ＮａＦ）を、水浴液に加えた。これらの記録条件下で、チャンネル活性は、パッチ記録の期間を通じて（最大６０分）定常状態を維持した。細胞内液から細胞外液へ移動する陽性電荷（反対方向に移動する陰イオン）によって生成される電流を、陽性電流として示す。ピペット電位（Ｖｐ）は８０ｍＶに維持された。
【０２１３】
チャンネル活性は、≦２活動チャンネルを含む膜パッチに基づいて分析した。同時的開口の最大数が、実験時における活動チャンネルの数を決めた。単一チャンネル電流振幅を定量するために、１２０秒間のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活動から記録されたデータを、１００Ｈｚを「足きり」として濾過し、次にこれを用いて全点振幅ヒストグラムを構築し、これを、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ Ｃｏｍｐ．フランス）を用いて多数ガウス関数に適合させた。１２０秒のチャンネル活動について、全微小電流および開放確率（Ｐ０）を定量した。Ｐ０は、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを用いるか、または関係式Ｐ０＝Ｉ／ｉ（Ｎ）から求めた。前式において、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャンネル電流振幅、およびＮ＝パッチにおける活動チャンネルの数である。
【０２１４】
溶液
細胞外液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ２（５）、ＭｇＣｌ２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨを、Ｔｒｉｓ塩基によって７．３５に調整）。
【０２１５】
細胞内液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＥＧＴＡ（５）、ＴＥＳ（１０）、およびＴｒｉｓ塩基（ｐＨを、ＨＣｌによって７．３５に調整）。
【０２１６】
細胞培養
摘出膜パッチクランプ記録のために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を用いる。細胞は、１７５ｃｍ２培養フラスコにおいて、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１Ｘ ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加した、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改定のＥａｇｌｅ培地において、５％ＣＯ２および９０％湿度の下で３７℃に維持する。単一チャンネル記録のために、２，５００−５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシン塗布ガラスカバースリップに撒き、３７℃で２４−４８時間培養して使用に備えた。
【０２１７】
上記のアッセイの内の一つ以上を用いたところ、本発明の化合物が、ＣＦＴＲの活性を増強することが判明した。
【０２１８】
以上、本発明は、その詳細な説明と関連して記載されてきたわけであるが、前記説明は、本発明を例示することを意図するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解しなければならない。本発明の範囲は、付属の特許請求項の範囲によって定義される。他の局面、利点、および改変は、下記の特許請求の範囲内にある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって；
Ｘは、結合、または任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であって、Ｘの最大二つのメチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ′−、ＣＯＮＲ′ＮＲ′−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ′ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ′ＣＯＮＲ′−、−ＯＣＯＮＲ′−、−ＮＲ′ＮＲ′、−ＮＲ′ＮＲ′ＣＯ−、−ＮＲ′ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ′−、−ＳＯ２ＮＲ′−、ＮＲ′ＳＯ２−、または−ＮＲ′ＳＯ２ＮＲ′−によって任意に、独立に置換され；
ＲＸは、独立に、Ｒ′、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
ｙは０−４であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、３−１２員の脂環、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロ環から独立に選ばれ、該ヘテロアリールまたはヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選ばれる、最大３個のヘテロ原子を有し、該Ｒ１およびＲ２は、−ＯＲ′、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ′、Ｓ（Ｏ）Ｒ′、ＳＯ２Ｒ′、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯＲ′、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＣＯＮ（Ｒ′）（Ｒ′）、−（ＣＨ２）２ＯＲ′、−（ＣＨ２）３ＯＲ′、ＣＨ２ＣＮ、任意に置換されるフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）から選ばれる、最大三つの置換基によって、独立に、任意に置換され；
Ｒ３は水素であり；
ＲＸＹは、下記：
【化２】
から選ばれる基であり、
上式の基（Ａ）および基（Ｂ）において、
ＷＡ、ＷＢ、ＷＣ、およびＷＤは、それぞれ独立に、０または１であり；
各Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ７）４、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６から独立に選ばれ；ここで、Ｚに結合する−ＣＨ２以外の、アルキルまたはアルケニル基の１から４個の−ＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ７）から選ばれるヘテロ原子基によって任意に置換され；そして、該アルキル、アルケニル、またはＲ６中の任意の水素は、オキソ、ＯＲ７、Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）３、（Ｃ１−Ｃ４アルキリデン）−ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２から選ばれる置換基によって任意に置換され；
ｎは０−２であり；
Ｍ′は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６であり；ここで、該アルキルまたはアルケニル基の１から４個の−ＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ７）から選ばれるヘテロ原子基によって任意に置換され；そして、該アルキル、アルケニル、またはＲ６中の任意の水素は、オキソ、−ＯＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）３、−Ｒ７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２から選ばれる置換基によって任意に置換され；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）２−であるか；あるいは、
Ｍが存在しない場合、Ｚは、水素、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
ＹはＰまたはＳであり、ここで、ＹがＳである場合、ＺはＳではなく；
ＸはＯまたはＳであり；
各Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ４脂肪族から独立に選ばれ、最大二つのＱ１によって任意に置換され；
各Ｑ１は、３−７員の、飽和、部分飽和または不飽和の炭素環系から独立に選ばれるか、または、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選ばれる、一つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む、４−７員の、飽和、部分飽和または不飽和のヘテロ環であり；Ｑ１は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）２、ハロ、または−ＣＦ３から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ６は、４−６員の、飽和、部分飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環系であるか、あるいは、８−１０員の、飽和、部分飽和または不飽和の二環系であり；該ヘテロ環系はいずれも、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎ、またはＮ（Ｒ７）から選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含み；前記環系はいずれも、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立に選ばれる、１から４個の置換基を任意に含み；
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ７）２、Ｏ、またはＮ（Ｒ７）であり；
上式の基（Ｃ）において：
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、Ｑ１によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族から選ばれ；
Ｒ′は、水素、または、任意に置換される基から独立に選ばれ、該基は、Ｃ１−Ｃ８脂肪族基、あるいは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する３−８員の飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の単環、あるいは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−５個のヘテロ原子を有する８−１２員の飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の二環系から選ばれるか；あるいは、Ｒ′の二つの出現が、それらの結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−４個のヘテロ原子を有する任意に置換される３−１２員の飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の単環または二環を形成し；
各ＲＵは、独立に、水素であるか、または最大４個のハロゲン置換基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ｙが０−２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｙが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、３−１２員の脂環、またはフェニルからそれぞれ独立に選ばれ、前記Ｒ１およびＲ２は、−ＯＲ′、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣＯＲ′、−ＣＯＲ′、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＣＯＮ（Ｒ′）（Ｒ′）、−（ＣＨ２）２ＯＲ′、−（ＣＨ２）ＯＲ′、任意に置換されるフェニル、−Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ′、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ′、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）から選ばれる最大三つの置換基によって、独立に、かつ任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＯＲ′、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ′、Ｓ（Ｏ）Ｒ′、ＳＯ２Ｒ′、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣＯＲ′、−ＣＯＲ′、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＣＯＮ（Ｒ′）（Ｒ′）、−（ＣＨ２）２ＯＲ′、−（ＣＨ２）３ＯＲ′、ＣＨ２ＣＮ、任意に置換されるフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）から選ばれる最大三つの置換基によって任意に置換されるフェニル環であり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、ＣＦ３またはハロから独立に選ばれる、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、水素、または任意に置換されるＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルから選ばれる、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、任意に置換されるｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニル）−エチル、１，１−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）プロピル、またはｎ−ペンチルから選ばれる、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が共にｔ−ブチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、水素、またはＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルであり、Ｒ２がＣＦ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１４】
両ＲＵが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
両ＲＵが、最大４個のハロ置換基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
一方のＲＵが水素であり、他方のＲＵが、最大４個のハロ置換基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ６−Ｃ１０脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化３】
であり、式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；そして
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである、
のうち、一つ、一つより多く、または好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化４】
であり、式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；そして
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである、
のうち、一つ、一つより多く、またはより好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２はＣＦ３であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化５】
であり、式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、またはより好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
ｉｉ）Ｒ２は、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ６−Ｃ１０脂環であり；、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化６】
であり、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化７】
であり、式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、あるいはＣ６−Ｃ１０脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化８】
であり：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
ｉｉ）Ｒ２は、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ６−Ｃ１０脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化９】
であり：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化１０】
であり：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２はＣＦ３であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化１１】
であり：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化１２】
であり：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルあるいはＣ６−Ｃ１０脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化１３】
であり：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′は、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
ｉｉ）Ｒ２は、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ６−Ｃ１０脂環であり；、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化１４】
であり：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′は、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化１５】
であり：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′は、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２はＣＦ３であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化１６】
であり：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′は、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉｖ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
ｖ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；
ｖｉ）ＲＸＹは：
【化１７】
であり：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′は、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化１８】
であり：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′は、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉｖ）Ｒ１は水素であり；
ｖ）Ｒ２はＣＦ３であり；
ｖｉ）ＲＸＹは：
【化１９】
であり：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′は、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＸＸが、キノリニル環の６位にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
ＲＸＸは、一緒になってＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはハロである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＲＸＸが、キノリニル環の５位置にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
ＲＸＸは、一緒になってＯＨである、請求項３３または３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ＲＸＹが：
【化２０】
；またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキリデンである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４およびＲ５が共に、Ｃ１−Ｃ６脂肪族である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４およびＲ５が共に、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４およびＲ５が共に、メチルまたはエチルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ＲＸＹが：
【化２１】
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
ＷＢが０である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
各Ｍが、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
ＷＢが０であり；
ＷＣが１であり；
各ＭがＮａである、
請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
ＷＢが０であり；
ＷＣが０であり；
ＭがＣａである、
請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
ＲＸＹが：
【化２２】
【化２３】
ＰＯ３−スペルミン、ＰＯ３−（スペルミン）２、またはＰＯ３−（メグラミン）２から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
ＲＸＹが：
【化２４】
【化２５】
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
式ＩＩ：
【化２６】
の化合物であって、上式において：
Ｘ、ｙ、ＲＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８は、請求項１に定義した通りであり；
Ｙは、薬学的に受容可能な陰イオンである、化合物。
【請求項５０】
前記Ｙが、ハロ、カルボキシレート、サルフェート、メシレート、またはトシレートから選ばれる、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
前記Ｙが、クロロまたはブロモである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、表１から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物、および、薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、薬学的組成物。
【請求項５４】
前記組成物が、粘液分解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ調節因子、または栄養剤から選ばれる添加剤を含む、請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
患者の病気を治療するか、またはその重傷度を緩和する方法であって、該病気が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパクＣ欠乏症などの凝固性フィブリン溶解欠乏症、１型遺伝血管性浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質処理障害、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症、Ｉ細胞病／擬似フルラー病などのリソソーム蓄積病、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャー病ＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、炭水化物欠乏糖タンパク症候群１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥス症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントンなど数種のポリグルタミン性神経障害、脊髄小脳運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球リュイ体筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク処理欠陥による）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、またはシェーグレン病から選ばれ、該方法は、請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、該患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項５６】
生物サンプルにおけるＣＦＴＲまたはその断片の活性の、インビトロまたはインビボ測定において使用するためのキットであって、
（ｉ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む組成物；
（ｉｉ）下記：
ａ）該生物サンプルと該組成物を接触させること；
ｂ）該ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定すること；
のための指示、
を含む、キット。
【請求項５７】
下記：
ａ）前記生物サンプルと添加組成物を接触させること；
ｂ）該添加組成物の存在下で、前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定すること；および、
ｃ）該添加化合物の存在下での該ＣＦＴＲまたはその断片の活性を、式（Ｉ）の組成物の存在下でのＣＦＴＲの密度と比較すること、
のための指示をさらに含む、請求項５６に記載のキット。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって；
Ｘは、結合、または任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であって、Ｘの最大二つのメチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ′−、ＣＯＮＲ′ＮＲ′−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ′ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ′ＣＯＮＲ′−、−ＯＣＯＮＲ′−、−ＮＲ′ＮＲ′、−ＮＲ′ＮＲ′ＣＯ−、−ＮＲ′ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ′−、−ＳＯ２ＮＲ′−、ＮＲ′ＳＯ２−、または−ＮＲ′ＳＯ２ＮＲ′−によって任意に、独立に置換され；
ＲＸは、独立に、Ｒ′、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
ｙは０−４であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、３−１２員の脂環、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロ環から独立に選ばれ、該ヘテロアリールまたはヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選ばれる、最大３個のヘテロ原子を有し、該Ｒ１およびＲ２は、−ＯＲ′、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ′、Ｓ（Ｏ）Ｒ′、ＳＯ２Ｒ′、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯＲ′、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＣＯＮ（Ｒ′）（Ｒ′）、−（ＣＨ２）２ＯＲ′、−（ＣＨ２）３ＯＲ′、ＣＨ２ＣＮ、任意に置換されるフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）から選ばれる、最大三つの置換基によって、独立に、任意に置換され；
Ｒ３は水素であり；
ＲＸＹは、下記：
【化２】
から選ばれる基であり、
上式の基（Ａ）および基（Ｂ）において、
ＷＡ、ＷＢ、ＷＣ、およびＷＤは、それぞれ独立に、０または１であり；
各Ｍは、水素、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ７）４、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６から独立に選ばれ；ここで、Ｚに結合する−ＣＨ２以外の、アルキルまたはアルケニル基の１から４個の−ＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ７）から選ばれるヘテロ原子基によって任意に置換され；そして、該アルキル、アルケニル、またはＲ６中の任意の水素は、オキソ、ＯＲ７、Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）３、（Ｃ１−Ｃ４アルキリデン）−ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２から選ばれる置換基によって任意に置換され；
ｎは０−２であり；
Ｍ′は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または−Ｒ６であり；ここで、該アルキルまたはアルケニル基の１から４個の−ＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮ（Ｒ７）から選ばれるヘテロ原子基によって任意に置換され；そして、該アルキル、アルケニル、またはＲ６中の任意の水素は、オキソ、−ＯＲ７、−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）３、−Ｒ７ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ７、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）、ハロ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２から選ばれる置換基によって任意に置換され；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）２−であるか；あるいは、
Ｍが存在しない場合、Ｚは、水素、＝Ｏ、または＝Ｓであり；
ＹはＰまたはＳであり、ここで、ＹがＳである場合、ＺはＳではなく；
ＸはＯまたはＳであり；
各Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ４脂肪族から独立に選ばれ、最大二つのＱ１によって任意に置換され；
各Ｑ１は、３−７員の、飽和、部分飽和または不飽和の炭素環系から独立に選ばれるか、または、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選ばれる、一つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む、４−７員の、飽和、部分飽和または不飽和のヘテロ環であり；Ｑ１は、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４脂肪族、−（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）２、ハロ、または−ＣＦ３から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ６は、４−６員の、飽和、部分飽和または不飽和の炭素環またはヘテロ環系であるか、あるいは、８−１０員の、飽和、部分飽和または不飽和の二環系であり；該ヘテロ環系はいずれも、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎ、またはＮ（Ｒ７）から選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含み；前記環系はいずれも、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立に選ばれる、１から４個の置換基を任意に含み；
Ｒ９は、Ｃ（Ｒ７）２、Ｏ、またはＮ（Ｒ７）であり；
上式の基（Ｃ）において：
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、Ｑ１によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族から選ばれ；
Ｒ′は、水素、または、任意に置換される基から独立に選ばれ、該基は、Ｃ１−Ｃ８脂肪族基、あるいは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を有する３−８員の飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の単環、あるいは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−５個のヘテロ原子を有する８−１２員の飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の二環系から選ばれるか；あるいは、Ｒ′の二つの出現が、それらの結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選ばれる０−４個のヘテロ原子を有する任意に置換される３−１２員の飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の単環または二環を形成し；
各ＲＵは、独立に、水素であるか、または最大４個のハロゲン置換基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ｙが０−２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｙが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、３−１２員の脂環、またはフェニルからそれぞれ独立に選ばれ、前記Ｒ１およびＲ２は、−ＯＲ′、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣＯＲ′、−ＣＯＲ′、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＣＯＮ（Ｒ′）（Ｒ′）、−（ＣＨ２）２ＯＲ′、−（ＣＨ２）ＯＲ′、任意に置換されるフェニル、−Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ′、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ′、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）から選ばれる最大三つの置換基によって、独立に、かつ任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＯＲ′、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ′、Ｓ（Ｏ）Ｒ′、ＳＯ２Ｒ′、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣＯＲ′、−ＣＯＲ′、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＣＯＮ（Ｒ′）（Ｒ′）、−（ＣＨ２）２ＯＲ′、−（ＣＨ２）３ＯＲ′、ＣＨ２ＣＮ、任意に置換されるフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ′）（Ｒ′）から選ばれる最大三つの置換基によって任意に置換されるフェニル環であり；Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、ＣＦ３またはハロから独立に選ばれる、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、水素、または任意に置換されるＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルから選ばれる、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、任意に置換されるｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニル）−エチル、１，１−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）プロピル、またはｎ−ペンチルから選ばれる、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素であり、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が共にｔ−ブチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、水素、またはＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルであり、Ｒ２がＣＦ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１４】
両ＲＵが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
両ＲＵが、最大４個のハロ置換基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
一方のＲＵが水素であり、他方のＲＵが、最大４個のハロ置換基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ６−Ｃ１０脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化３】
であり、式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；そして
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである、
のうち、一つ、一つより多く、または好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化４】
であり、式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；そして
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである、
のうち、一つ、一つより多く、またはより好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２はＣＦ３であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化５】
であり、式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、またはより好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
ｉｉ）Ｒ２は、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ６−Ｃ１０脂環であり；、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化６】
であり、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化７】
であり、式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキリデンであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＣ１−Ｃ４アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、あるいはＣ６−Ｃ１０脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化８】
であり：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
ｉｉ）Ｒ２は、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ６−Ｃ１０脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化９】
であり：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化１０】
であり：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２はＣＦ３であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化１１】
であり：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化１２】
であり：
ＷＢは０であり；
ＷＣは０または１であり；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルあるいはＣ６−Ｃ１０脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化１３】
であり：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′は、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
ｉｉ）Ｒ２は、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ６−Ｃ１０脂環であり；、
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化１４】
であり：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′は、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化１５】
であり：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′は、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２はＣＦ３であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化１６】
であり：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′は、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉｖ）Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、またはフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはハロから選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換され；
ｖ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；
ｖｉ）ＲＸＹは：
【化１７】
であり：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′は、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉ）Ｒ１は水素であり；
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選ばれる最大３個の置換基によって任意に置換されるＣ３−Ｃ５脂環であり；
ｉｉｉ）ＲＸＹは：
【化１８】
であり：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′は、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
前記式Ｉの化合物が、下記の特性：
ｉｖ）Ｒ１は水素であり；
ｖ）Ｒ２はＣＦ３であり；
ｖｉ）ＲＸＹは：
【化１９】
であり：
ＷＤは０または１であり；
ＷＡは０または１であり；
Ｒ９は、−ＣＨ２−、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｍ′は、最大３個の−ＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＨ、またはＮＭｅによって任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、
のうち、一つ、好ましくは一つより多く、または、より好ましくは全てを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲＸＸが、キノリニル環の６位にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
ＲＸＸは、一緒になってＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはハロである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＲＸＸが、キノリニル環の５位置にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
ＲＸＸは、一緒になってＯＨである、請求項３３または３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ＲＸＹが：
【化２０】
；またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキリデンである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４およびＲ５が共に、Ｃ１−Ｃ６脂肪族である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４およびＲ５が共に、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４およびＲ５が共に、メチルまたはエチルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ＲＸＹが：
【化２１】
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
ＷＢが０である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
各Ｍが、Ｎａ、Ｋ、またはＣａから独立に選ばれる、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
ＷＢが０であり；
ＷＣが１であり；
各ＭがＮａである、
請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
ＷＢが０であり；
ＷＣが０であり；
ＭがＣａである、
請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
ＲＸＹが：
【化２２】
【化２３】
ＰＯ３−スペルミン、ＰＯ３−（スペルミン）２、またはＰＯ３−（メグラミン）２から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
ＲＸＹが：
【化２４】
【化２５】
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
式ＩＩ：
【化２６】
の化合物であって、上式において：
Ｘ、ｙ、ＲＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８は、請求項１に定義した通りであり；
Ｙは、薬学的に受容可能な陰イオンである、化合物。
【請求項５０】
前記Ｙが、ハロ、カルボキシレート、サルフェート、メシレート、またはトシレートから選ばれる、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
前記Ｙが、クロロまたはブロモである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、表１から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物、および、薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、薬学的組成物。
【請求項５４】
前記組成物が、粘液分解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ調節因子、または栄養剤から選ばれる添加剤を含む、請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
患者の病気を治療するか、またはその重傷度を緩和する方法であって、該病気が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、タンパクＣ欠乏症などの凝固性フィブリン溶解欠乏症、１型遺伝血管性浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質処理障害、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症、Ｉ細胞病／擬似フルラー病などのリソソーム蓄積病、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャー病ＩＩ型、多発性内分泌症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠乏症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、炭水化物欠乏糖タンパク症候群１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏症、尿崩症（ＤＩ）、下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコーマリートゥス症候群、ペルリゼウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントンなど数種のポリグルタミン性神経障害、脊髄小脳運動失調Ｉ型、脊髄延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球リュイ体筋緊張性ジストロフィー、ならびに遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク処理欠陥による）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ病、またはシェーグレン病から選ばれ、該方法は、請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、該患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項５６】
生物サンプルにおけるＣＦＴＲまたはその断片の活性の、インビトロまたはインビボ測定において使用するためのキットであって、
（ｉ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む組成物；
（ｉｉ）下記：
ａ）該生物サンプルと該組成物を接触させること；
ｂ）該ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定すること；
のための指示、
を含む、キット。
【請求項５７】
下記：
ａ）前記生物サンプルと添加組成物を接触させること；
ｂ）該添加組成物の存在下で、前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定すること；および、
ｃ）該添加化合物の存在下での該ＣＦＴＲまたはその断片の活性を、式（Ｉ）の組成物の存在下でのＣＦＴＲの密度と比較すること、
のための指示をさらに含む、請求項５６に記載のキット。
【公表番号】特表２００９−５２１４６８（Ｐ２００９−５２１４６８Ａ）
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４７５５２（Ｐ２００８−５４７５５２）
【出願日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４８８１０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７５９０１
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４８８１０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７５９０１
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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