Aktタンパク質キナーゼ阻害剤としてのピリミジルシクロペンタン類
本発明は、式Iの化合物を提供し、それには、その互変体、分離したエナンチオマー、分離したジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物、塩、及び薬学上許容可能なそのプロドラッグが含まれる。
また、Aktタンパク質キナーゼ阻害剤として、およびAktが介在する疾患、たとえば、癌のような増殖性疾患を治療するための本発明の化合物の使用方法も提供する。態様の1つは、一般式Iを有する化合物、及びその互変体、分離したエナンチオマー、分離したジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物、塩、及び薬学上許容可能なそのプロドラッグを含み、式中のR1〜R9、m、n及びpは本明細書で定義される。
また、Aktタンパク質キナーゼ阻害剤として、およびAktが介在する疾患、たとえば、癌のような増殖性疾患を治療するための本発明の化合物の使用方法も提供する。態様の1つは、一般式Iを有する化合物、及びその互変体、分離したエナンチオマー、分離したジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物、塩、及び薬学上許容可能なそのプロドラッグを含み、式中のR1〜R9、m、n及びpは本明細書で定義される。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物
【化100】
及びその互変体、分離したエナンチオマー、分離したジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物、塩、及び薬学上許容可能なそのプロドラッグ:
(式中、
R1は、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH=CH2、CH2OH、CF3、CHF2、CH2F又はC3〜C6のシクロアルキルであり;
R2は、H、OH、OCH3又はFであり;
R3は、H、F又はCH3であり;
各R4は、H、F、Cl、Br、I、CN、(CH2)tNR10R10、(CH2)tOR10、(CH2)tC(O)R10、(CH2)tC(O)OR10、(CH2)tC(O)NR10R10、(CH2)tNR10C(O)R10、(CH2)tNR10C(O)OR10、(CH2)tNR10C(O)NR10R10、C1〜C6アルキル、(CR10R10)tC3〜C8シクロアルキル、(CR10R10)tC3〜C6へテロシクリル、(CR10R10)tC6〜C8アリール、O(CR10R10)tC6〜C8アリール、(CR10R10)tC3〜C6へテロアリールから独立して選択され、その際、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、1以上のF、Cl、Br、I、CN、C1〜C3アルキル、CF3、OH又はO(C1〜C3アルキル)によって任意に置換され;
R5は、C1〜C6アルキル、(CR10R10)tOR10、(CR10R10)tNR10R10、(CH2)tC3〜C8シクロアルキル、(CH2)tC6〜C8アリールであり、前記アリールはF、Cl、Br又はIによって任意に置換され;
R6、R7、R8及びR9は独立してH、C1〜C6アルキル、(CR10R10)tOR10、(CR10R10)tC6〜C8アリールから選択され、その際、前記アリールはF、Cl、Br又はIによって任意に置換され;
R10は独立して、H、OH、O(C1〜C3アルキル)、(CH2)tNR11R11、(CH2)tC(O)NR11R11、(CH2)tS(O)NR11R11、(CH2)tS(O)2NR11R11、C1-C6アルキル、(CH2)tC3〜C8シクロアルキル、(CH2)tC3〜C6へテロシクリル、(CH2)tC6〜C8アリール及び(CH2)tC3〜C6へテロアリールから選択され、その際、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、1以上のF、Cl、Br、I、CN、C1〜C3アルキル、CF3、OH、O(C1〜C3アルキル)によって任意に置換され;或いは
2つのR10は一緒になってオキソ若しくはC3〜C6へテロシクリルを形成し;
R11は独立して、H、C1〜C3アルキル、OH、OC1〜C3アルキル、NH2、N(C1〜C3アルキル)2から選択され;或いは
2つのR11は一緒になって、メチル若しくはエチルで任意に置換されるC3〜C6へテロシクリルを形成し;
m及びnは、m及びnが総合すれば、3、4又は5であるという条件で、独立して1、2又は3であり;
pは、0、1、2又は3であり、
各tは独立して0、1、2、3又は4である)。
【請求項2】
R1が、H、CH3、CH2CH3、CH=CH2、CH2OH、CF3、CHF2又はCH2Fである請求項1の化合物。
【請求項3】
mが2であり、nが1である請求項1又は2の化合物。
【請求項4】
mが2であり、nが2である請求項1又は2の化合物。
【請求項5】
mが3であり、nが1である請求項1又は2の化合物。
【請求項6】
mが3であり、nが2である請求項1又は2の化合物。
【請求項7】
mが4であり、nが1である請求項1又は2の化合物。
【請求項8】
m及びnが総合すれば3であるという条件でm及びnは独立して1又は2である請求項1又は2の化合物。
【請求項9】
m及びnが総合すれば4であるという条件でm及びnは独立して1、2又は3である請求項1又は2の化合物。
【請求項10】
pが1又は2であり、R4がF、Cl、Br、I、CN、(CH2)tNR10R10又は(CH2)tOR10である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
構造
【化101】
を有する式Iの残基が
【化102】
【化103】
から選択され、式中、波線は式Iの残基の連結点を表す請求項10の化合物。
【請求項12】
構造
【化104】
を有する式Iの残基が
【化105】
【化106】
から選択され、式中、波線は式Iの残基のための連結点を表す請求項11の化合物。
【請求項13】
構造
【化107】
を有する式Iの残基が
【化108】
【化109】
から選択され、式中、波線は式Iにおける残基の連結点を表す請求項10の化合物。
【請求項14】
構造
【化110】
を有する式Iの残基が
【化111】
【化112】
から選択される請求項10の化合物。
【請求項15】
R4が(CR10R10)tC6〜C8アリールであり、前記アリールがF、Cl、Br又はIによって任意に置換される請求項1又は2の化合物。
【請求項16】
R4が
【化113】
から選択され、式中、波線は式IにおけるR4の連結点を表し、
R12がF、Cl、Br又はIであり、
qが0、1、2、3、4又は5であり、
R10がH、OH、O(C1〜C3アルキル)、(CH2)tNR11R11、C1〜C6アルキル、(CH2)tC3〜C8シクロアルキル若しくは(CH2)tC3〜C6へテロシクリルから独立して選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは1以上のC1〜C3アルキルによって任意に置換されるか、又は2つのR10が一緒になってオキソを形成する請求項15の化合物。
【請求項17】
R4が
【化114】
【化115】
から選択される請求項16の化合物。
【請求項18】
R4がO(CR10R10)tC6〜C8アリールであり、前記アリールがF、Cl、Br又はIによって任意に置換される請求項1又は2の化合物。
【請求項19】
tが0、1、2又は3であり、R10がH、OH、O(C1〜C3アルキル)、若しくは(CH2)tNR11R11から独立して選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは1以上のC1〜C3アルキルによって任意に置換されるか、又は2つのR10が一緒になってオキソを形成し、R11がH若しくはC1〜C3アルキルから独立して選択されるか、又は2つのR11が一緒になって、メチル若しくはエチルによって任意に置換されるC3〜C6へテロシクリルを形成する請求項18の化合物。
【請求項20】
R4が
【化116】
から選択され、式中、波線は式IにおけるR4の連結点を表す請求項19の化合物。
【請求項21】
R4がC1〜C6アルキル又は(CR10R10)tC3〜C8シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルはFによって任意に置換される請求項1又は2の化合物。
【請求項22】
R4が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、又はエチルシクロプロピルである請求項21の化合物。
【請求項23】
R4が、(CH2)tC(O)NR10R10又は(CH2)tNR10C(O)R10である請求項1又は2の化合物。
【請求項24】
R4が、
【化117】
から選択され、式中、波線は式IにおけるR4の連結点を表す請求項23の化合物。
【請求項25】
R4が、
【化118】
から選択される請求項1又は2の化合物。
【請求項26】
R1がH、CH3、CH2CH3又はCF3であり;R2がH、F、OH又はOCH3であり;R3がH、CH3又はFである請求項1又は2の化合物。
【請求項27】
R1がH又はCH3である請求項26の化合物。
【請求項28】
R2がH、F又はOHである請求項26の化合物。
【請求項29】
R3がH又はFである請求項26の化合物。
【請求項30】
構造
【化119】
を有する式Iの残基が。
【化120】
から選択され、式中、波線は式Iにおける残基の連結点を表す請求項26の化合物。
【請求項31】
式Iの前記残基が、
【化121】
から選択される請求項30の化合物。
【請求項32】
R1が、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH=CH2、CH2OH、CF3、CHF2、CH2F又はC3〜C6シクロアルキルである請求項1の化合物。
【請求項33】
構造
【化122】
を有する式Iの残基が
【化123】
から選択される請求項32の化合物。
【請求項34】
R5がHである請求項1又は2の化合物。
【請求項35】
R5が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピルである請求項1又は2の化合物。
【請求項36】
R5が、(CR10R10)tOR10又は(CR10R10)tNR10R10である請求項1又は2の化合物。
【請求項37】
(CR10R10)tOR10は(CR10R10)tOHであり;(CR10R10)tNR10R10は(CR10R10)tNH2又は(CR10R10)tNHR10である請求項36の化合物。
【請求項38】
R5が、
【化124】
から選択され、式中、波線は式IにおけるR5の連結点を表す請求項37の化合物。
【請求項39】
R5が、
【化125】
から選択され、式中、波線は式IにおけるR5の連結点を表す請求項36の化合物。
【請求項40】
R5が(CH2)tC3〜C8シクロアルキル又は(CH2)tC6〜C8アリールであり、前記アリールはF又はClによって任意に置換される請求項1又は2の化合物。
【請求項41】
R5が、
【化126】
から選択され、式中、波線は式IにおけるR5の連結点を表す請求項40の化合物。
【請求項42】
R6、R7、R8及びR9のうち1つが(CR10R10)tC6〜C8アリールであり、前記アリールはF、Cl、Br又はIによって任意に置換される請求項1又は2の化合物。
【請求項43】
(CR10R10)tC6〜C8アリールがF、Cl、Br又はIによって任意に置換される(CR10R10)tフェニルである請求項42の化合物。
【請求項44】
tが0である請求項43の化合物。
【請求項45】
R6、R7、R8及びR9のうち1つが
【化127】
から選択され、残りのR6、R7、R8及びR9がHであり、式中、波線は式Iにおける連結点を表し、
R12がF、Cl、Br又はIであり、
qが0、1、2、3、4又は5であり、
R10が、H、OH、O(C1〜C3アルキル)、(CH2)tNR11R11、C1〜C6アルキル、(CH2)tC3〜C8シクロアルキル、(CH2)tC3〜C6へテロシクリルから独立して選択される請求項42の化合物。
【請求項46】
R6、R7、R8及びR9のうち1つが
【化128】
から選択される請求項45の化合物。
【請求項47】
R6、R7、R8及びR9のうち1つが
【化129】
から選択される請求項45の化合物。
【請求項48】
R6、R7、R8及びR9のうち1つが(CR10R10)tOR10であり、残りのR6、R7、R8及びR9がHである請求項1又は2の化合物。
【請求項49】
(CR10R10)tOR10が(CR10R10)tOHである請求項48の化合物。
【請求項50】
(CR10R10)tOHが、
【化130】
から選択され、式中、波線は式Iにおける連結点を表す請求項49の化合物。
【請求項51】
(R)−5−クロロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−ブロモ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−((5R,7S)−7−フルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−((5R,7R)−7−フルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(5R,7R)−4−(5−クロロスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(5R,7S)−4−(5−クロロスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(R)−5−シクロプロピル−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−クロロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−カルボニトリル;
(R)−N−(3−クロロフェニル)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
(R)−2−(1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イル)アセトアミド;
(R)−5−(3−フルオロベンジル)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
2−(1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イルオキシ)−2−フェニルエタンアミン;
(R)−(1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イル)メタンアミン;
(R)−2−(1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イル)エタンアミン;
(S)−5−クロロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン];
(R)−5−クロロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン];
(R)−4−((R)−5−フルオロスピロ[インドリン−3,3’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン;
(R)−4−((S)−5−フルオロスピロ[インドリン−3,3’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン;
(5R.7R)−4−(5−クロロ−1’−メチルスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(R)−3−(4−クロロフェニル)−3−((R)−5−フルオロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン−1−アミン;
(S)−3−(4−クロロフェニル)−3−((R)−5−フルオロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン−1−アミン;
(R)−3−(5−クロロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン−1−アミン;
(5R,7R)−4−(5−クロロスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(2’R,3S)−5−クロロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−2’−フェニルスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン];
(2’S,3S)−5−クロロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−2’−フェニルスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン];
(5R,7R)−4−(3S,5’S)−5’−(ヒドロキシメチル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(5R,7R)−4−(3S,5’S)−5’−((R)−4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(5R,7R)−4−(3S,5’S)−5’−((S)−4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(5R,7R)−4−(2’−ベンジル−5−クロロスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
N−((1−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)アセトアミド;
(5R,7R)−4−(4−((イソプロピルアミノ)メチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(5R,7R)−4−(4−(アミノメチル)−5−クロロスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
5−クロロ−1−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−エトキシ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−フルオロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−クロロ−7−フルオロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−クロロ−6−フルオロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−クロロ−4−フルオロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−4,5−ジフルオロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5,6−ジフルオロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−4−ブロモ−5−クロロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル;
(R)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−カルボニトリル;
(R)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メタンアミン;
(R)−(5−クロロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メタンアミン;
(R)−2−(5−クロロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)エタノール;
(R)−5−クロロ−1’−(4−クロロベンジル)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−クロロ−1’−メチル−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−クロロ−1’−イソプロピル−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−クロロ−1’−(シクロプロピルメチル)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−N−メトキシ−2−(1−5−(メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イル)アセトアミド;
(R)−N−メチル−2−(1−5−(メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イル)アセトアミド;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イル)メチル)アセトアミド;
(R)−2−(1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イル)エタノール;
(R)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];−5−カルボキサミド;
(R)−5−(ベンジロキシ)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−オール;
(R)−2−(1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イルオキシ)アセトアミド;
2−(R)−5−フルオロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)エタノール;
(R)−4−((R)−フルオロ−1’−メチルスピロ[インドリン−3,3’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン;
(5R,7R)−4−(5−クロロ−1’−(シクロプロピルメチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(5R,7R)−4−(5−(ベンジルオキシ)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(S)−1’−ベンジル−5−クロロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン];
(R)−1’−ベンジル−5−クロロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン];
3−(5−フルオロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン−1−アミン;
(S)−5−クロロ−1’−メチル−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン];
3−((S)−5−クロロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1’−イル)プロパン−1−アミン;
(R)−5−クロロ−1’−メチル−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン];及び
(5R,7R)−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;及び薬学上許容可能なこれらの塩から選択される化合物。
【請求項52】
(5R,7R)−4−(5−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)メチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン;
N−((1−((5R,7S)−7−フルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン;
(R)−2−フルオロ−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)エタンアミン;
(R)−2−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチルアミノ)エタノール;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)シクロペンタンアミン;
(R)−N−(5−クロロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン;
(R)−N−((5−クロロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)シクロペンタンアミン;
(5R,7R)−4−((S)−4−(イソプロピルアミノ)メチル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(5R,7R)−4−((R)−4−(イソプロピルアミノ)メチル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(5R,7R)−5−メチル−4−((R)−4−メチルスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)ピリミジン−2−アミン;
1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−ピロリジン−2−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−N−((1−(5−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン;
(S)−N−((1−(5−シクロペンチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン;
(S)−N−((1−(5−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン;
(S)−N−((1−(5−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)シクロペンタンアミン;
1−(1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)エタノール;
(5R,7R)−4−(4−イソプロピルアミノ)メチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(R)−3,3,3−トリフルオロ−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−1−アミン;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)エタンアミン;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−1−アミン;
(R)−1−シクロプロピル−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)メタンアミン;
(R)−2−メトキシ−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)エタンアミン;
(R)−N−((1’−メチル−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン;
(R)−N−メチル−1−(1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メタンアミン;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(R)−2,2−ジフルオロ−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)エタンアミン;
(R)−2−メチル−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−1−アミン;
N−((1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)ブタン−2−アミン;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)ペンタン−3−アミン;
(R)−N−メチル−2−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチルアミノ)アセトアミド;
(R)−N−ベンジル−1−(1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メタンアミン;
(R)−4,4−ジメチル−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)シクロヘキサンアミン;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)ピリジン−2−アミン、及び
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)−N−(ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン、及び薬学上許容可能なこれらの塩から選択される化合物。
【請求項53】
請求項1又は2の化合物と、薬学上許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項54】
さらに、増殖抑制剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経因子、循環器疾患の治療剤、肝臓病の治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患の治療剤、糖尿病の治療剤又は免疫不全障害の治療剤から選択される追加の治療剤を含む請求項53の組成物。
【請求項55】
Aktキナーゼ活性を検出可能に阻害する量の請求項1又は2の化合物と、薬学上許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項56】
患者においてAktタンパク質キナーゼ活性の阻害に感受性の疾患又は症状のを治療する又はその重症度を軽減する方法であって、治療上有効量の請求項1又は2の化合物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項57】
前記Aktキナーゼが、Akt−1キナーゼ、Akt−2キナーゼ又はAkt−3キナーゼである請求項56の方法。
【請求項58】
前記Aktキナーゼが、Akt−1キナーゼと、Akt−2キナーゼ及びAkt−3キナーゼのうち1つとの組み合わせか、又はAkt−2キナーゼとAkt−3キナーゼの組み合わせである請求項57の方法。
【請求項59】
前記疾患又は症状が、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫脹、循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経変性疾患、神経障害、ホルモン関連性疾患、臓器移植に関連した症状、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死に関連する症状、トロンビン誘発性の血小板凝集、慢性骨髄性白血病(CML)、肝臓病、T細胞の活性化又はCNSの障害が関わる病的免疫症状である請求項56の方法。
【請求項60】
前記疾患又は症状が癌である請求項59の方法。
【請求項61】
前記癌が肉腫である請求項60の方法。
【請求項62】
前記癌が癌腫である請求項60の方法。
【請求項63】
前記癌が有棘細胞癌である請求項60の方法。
【請求項64】
前記癌が腺腫又は腺癌である請求項60の方法。
【請求項65】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、前立腺癌、精巣癌、陰茎癌、尿生殖路癌、精上皮腫、食道癌、喉頭癌、胃癌、胃癌、消化器癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、濾胞腺癌、黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、肺の有棘細胞癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳頭状癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、腎臓癌、骨癌、骨髄性障害、リンパ性障害、ヘアリー細胞癌、口腔及び咽頭(口腔)の癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、唾液腺癌、咽頭癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、大腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、腹膜の癌、肝細胞癌、頭部癌、頚部癌、ホジキン病又は白血病である請求項60の方法。
【請求項66】
前記循環器疾患が、再狭窄、心肥大、アテローム性硬化症、心筋梗塞又は鬱血性心不全である請求項59の方法。
【請求項67】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、及び外傷、グルタミン酸神経毒性又は低酸素症が原因で起きる神経変性疾患である請求項59の方法。
【請求項68】
前記疾患が、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎又は遅延型過敏反応である請求項56の方法。
【請求項69】
(a)請求項1又は2の化合物を含む第1の医薬組成物と
(b)使用のための指示書
を含む増殖性疾患を治療するためのキット。
【請求項70】
さらに(c)増殖抑制活性を有する第2の化合物を含む第2の医薬組成物を含む請求項69のキット。
【請求項71】
前記指示書が、それを必要とする患者に前記第1の医薬組成物と前記第2の医薬組成物を同時に、順に、又は別々に投与するための指示を含む請求項70のキット。
【請求項72】
前記第1の医薬組成物と前記第2の医薬組成物が別々の容器に含有される請求項71のキット。
【請求項73】
前記第1の医薬組成物と前記第2の医薬組成物が同一の容器に含有される請求項71のキット。
【請求項1】
式Iの化合物
【化100】
及びその互変体、分離したエナンチオマー、分離したジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物、塩、及び薬学上許容可能なそのプロドラッグ:
(式中、
R1は、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH=CH2、CH2OH、CF3、CHF2、CH2F又はC3〜C6のシクロアルキルであり;
R2は、H、OH、OCH3又はFであり;
R3は、H、F又はCH3であり;
各R4は、H、F、Cl、Br、I、CN、(CH2)tNR10R10、(CH2)tOR10、(CH2)tC(O)R10、(CH2)tC(O)OR10、(CH2)tC(O)NR10R10、(CH2)tNR10C(O)R10、(CH2)tNR10C(O)OR10、(CH2)tNR10C(O)NR10R10、C1〜C6アルキル、(CR10R10)tC3〜C8シクロアルキル、(CR10R10)tC3〜C6へテロシクリル、(CR10R10)tC6〜C8アリール、O(CR10R10)tC6〜C8アリール、(CR10R10)tC3〜C6へテロアリールから独立して選択され、その際、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、1以上のF、Cl、Br、I、CN、C1〜C3アルキル、CF3、OH又はO(C1〜C3アルキル)によって任意に置換され;
R5は、C1〜C6アルキル、(CR10R10)tOR10、(CR10R10)tNR10R10、(CH2)tC3〜C8シクロアルキル、(CH2)tC6〜C8アリールであり、前記アリールはF、Cl、Br又はIによって任意に置換され;
R6、R7、R8及びR9は独立してH、C1〜C6アルキル、(CR10R10)tOR10、(CR10R10)tC6〜C8アリールから選択され、その際、前記アリールはF、Cl、Br又はIによって任意に置換され;
R10は独立して、H、OH、O(C1〜C3アルキル)、(CH2)tNR11R11、(CH2)tC(O)NR11R11、(CH2)tS(O)NR11R11、(CH2)tS(O)2NR11R11、C1-C6アルキル、(CH2)tC3〜C8シクロアルキル、(CH2)tC3〜C6へテロシクリル、(CH2)tC6〜C8アリール及び(CH2)tC3〜C6へテロアリールから選択され、その際、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、1以上のF、Cl、Br、I、CN、C1〜C3アルキル、CF3、OH、O(C1〜C3アルキル)によって任意に置換され;或いは
2つのR10は一緒になってオキソ若しくはC3〜C6へテロシクリルを形成し;
R11は独立して、H、C1〜C3アルキル、OH、OC1〜C3アルキル、NH2、N(C1〜C3アルキル)2から選択され;或いは
2つのR11は一緒になって、メチル若しくはエチルで任意に置換されるC3〜C6へテロシクリルを形成し;
m及びnは、m及びnが総合すれば、3、4又は5であるという条件で、独立して1、2又は3であり;
pは、0、1、2又は3であり、
各tは独立して0、1、2、3又は4である)。
【請求項2】
R1が、H、CH3、CH2CH3、CH=CH2、CH2OH、CF3、CHF2又はCH2Fである請求項1の化合物。
【請求項3】
mが2であり、nが1である請求項1又は2の化合物。
【請求項4】
mが2であり、nが2である請求項1又は2の化合物。
【請求項5】
mが3であり、nが1である請求項1又は2の化合物。
【請求項6】
mが3であり、nが2である請求項1又は2の化合物。
【請求項7】
mが4であり、nが1である請求項1又は2の化合物。
【請求項8】
m及びnが総合すれば3であるという条件でm及びnは独立して1又は2である請求項1又は2の化合物。
【請求項9】
m及びnが総合すれば4であるという条件でm及びnは独立して1、2又は3である請求項1又は2の化合物。
【請求項10】
pが1又は2であり、R4がF、Cl、Br、I、CN、(CH2)tNR10R10又は(CH2)tOR10である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
構造
【化101】
を有する式Iの残基が
【化102】
【化103】
から選択され、式中、波線は式Iの残基の連結点を表す請求項10の化合物。
【請求項12】
構造
【化104】
を有する式Iの残基が
【化105】
【化106】
から選択され、式中、波線は式Iの残基のための連結点を表す請求項11の化合物。
【請求項13】
構造
【化107】
を有する式Iの残基が
【化108】
【化109】
から選択され、式中、波線は式Iにおける残基の連結点を表す請求項10の化合物。
【請求項14】
構造
【化110】
を有する式Iの残基が
【化111】
【化112】
から選択される請求項10の化合物。
【請求項15】
R4が(CR10R10)tC6〜C8アリールであり、前記アリールがF、Cl、Br又はIによって任意に置換される請求項1又は2の化合物。
【請求項16】
R4が
【化113】
から選択され、式中、波線は式IにおけるR4の連結点を表し、
R12がF、Cl、Br又はIであり、
qが0、1、2、3、4又は5であり、
R10がH、OH、O(C1〜C3アルキル)、(CH2)tNR11R11、C1〜C6アルキル、(CH2)tC3〜C8シクロアルキル若しくは(CH2)tC3〜C6へテロシクリルから独立して選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは1以上のC1〜C3アルキルによって任意に置換されるか、又は2つのR10が一緒になってオキソを形成する請求項15の化合物。
【請求項17】
R4が
【化114】
【化115】
から選択される請求項16の化合物。
【請求項18】
R4がO(CR10R10)tC6〜C8アリールであり、前記アリールがF、Cl、Br又はIによって任意に置換される請求項1又は2の化合物。
【請求項19】
tが0、1、2又は3であり、R10がH、OH、O(C1〜C3アルキル)、若しくは(CH2)tNR11R11から独立して選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは1以上のC1〜C3アルキルによって任意に置換されるか、又は2つのR10が一緒になってオキソを形成し、R11がH若しくはC1〜C3アルキルから独立して選択されるか、又は2つのR11が一緒になって、メチル若しくはエチルによって任意に置換されるC3〜C6へテロシクリルを形成する請求項18の化合物。
【請求項20】
R4が
【化116】
から選択され、式中、波線は式IにおけるR4の連結点を表す請求項19の化合物。
【請求項21】
R4がC1〜C6アルキル又は(CR10R10)tC3〜C8シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルはFによって任意に置換される請求項1又は2の化合物。
【請求項22】
R4が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、又はエチルシクロプロピルである請求項21の化合物。
【請求項23】
R4が、(CH2)tC(O)NR10R10又は(CH2)tNR10C(O)R10である請求項1又は2の化合物。
【請求項24】
R4が、
【化117】
から選択され、式中、波線は式IにおけるR4の連結点を表す請求項23の化合物。
【請求項25】
R4が、
【化118】
から選択される請求項1又は2の化合物。
【請求項26】
R1がH、CH3、CH2CH3又はCF3であり;R2がH、F、OH又はOCH3であり;R3がH、CH3又はFである請求項1又は2の化合物。
【請求項27】
R1がH又はCH3である請求項26の化合物。
【請求項28】
R2がH、F又はOHである請求項26の化合物。
【請求項29】
R3がH又はFである請求項26の化合物。
【請求項30】
構造
【化119】
を有する式Iの残基が。
【化120】
から選択され、式中、波線は式Iにおける残基の連結点を表す請求項26の化合物。
【請求項31】
式Iの前記残基が、
【化121】
から選択される請求項30の化合物。
【請求項32】
R1が、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH=CH2、CH2OH、CF3、CHF2、CH2F又はC3〜C6シクロアルキルである請求項1の化合物。
【請求項33】
構造
【化122】
を有する式Iの残基が
【化123】
から選択される請求項32の化合物。
【請求項34】
R5がHである請求項1又は2の化合物。
【請求項35】
R5が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピルである請求項1又は2の化合物。
【請求項36】
R5が、(CR10R10)tOR10又は(CR10R10)tNR10R10である請求項1又は2の化合物。
【請求項37】
(CR10R10)tOR10は(CR10R10)tOHであり;(CR10R10)tNR10R10は(CR10R10)tNH2又は(CR10R10)tNHR10である請求項36の化合物。
【請求項38】
R5が、
【化124】
から選択され、式中、波線は式IにおけるR5の連結点を表す請求項37の化合物。
【請求項39】
R5が、
【化125】
から選択され、式中、波線は式IにおけるR5の連結点を表す請求項36の化合物。
【請求項40】
R5が(CH2)tC3〜C8シクロアルキル又は(CH2)tC6〜C8アリールであり、前記アリールはF又はClによって任意に置換される請求項1又は2の化合物。
【請求項41】
R5が、
【化126】
から選択され、式中、波線は式IにおけるR5の連結点を表す請求項40の化合物。
【請求項42】
R6、R7、R8及びR9のうち1つが(CR10R10)tC6〜C8アリールであり、前記アリールはF、Cl、Br又はIによって任意に置換される請求項1又は2の化合物。
【請求項43】
(CR10R10)tC6〜C8アリールがF、Cl、Br又はIによって任意に置換される(CR10R10)tフェニルである請求項42の化合物。
【請求項44】
tが0である請求項43の化合物。
【請求項45】
R6、R7、R8及びR9のうち1つが
【化127】
から選択され、残りのR6、R7、R8及びR9がHであり、式中、波線は式Iにおける連結点を表し、
R12がF、Cl、Br又はIであり、
qが0、1、2、3、4又は5であり、
R10が、H、OH、O(C1〜C3アルキル)、(CH2)tNR11R11、C1〜C6アルキル、(CH2)tC3〜C8シクロアルキル、(CH2)tC3〜C6へテロシクリルから独立して選択される請求項42の化合物。
【請求項46】
R6、R7、R8及びR9のうち1つが
【化128】
から選択される請求項45の化合物。
【請求項47】
R6、R7、R8及びR9のうち1つが
【化129】
から選択される請求項45の化合物。
【請求項48】
R6、R7、R8及びR9のうち1つが(CR10R10)tOR10であり、残りのR6、R7、R8及びR9がHである請求項1又は2の化合物。
【請求項49】
(CR10R10)tOR10が(CR10R10)tOHである請求項48の化合物。
【請求項50】
(CR10R10)tOHが、
【化130】
から選択され、式中、波線は式Iにおける連結点を表す請求項49の化合物。
【請求項51】
(R)−5−クロロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−ブロモ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−((5R,7S)−7−フルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
5−クロロ−1−((5R,7R)−7−フルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(5R,7R)−4−(5−クロロスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(5R,7S)−4−(5−クロロスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(R)−5−シクロプロピル−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−クロロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−カルボニトリル;
(R)−N−(3−クロロフェニル)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−アミン;
(R)−2−(1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イル)アセトアミド;
(R)−5−(3−フルオロベンジル)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
2−(1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イルオキシ)−2−フェニルエタンアミン;
(R)−(1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イル)メタンアミン;
(R)−2−(1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イル)エタンアミン;
(S)−5−クロロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン];
(R)−5−クロロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン];
(R)−4−((R)−5−フルオロスピロ[インドリン−3,3’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン;
(R)−4−((S)−5−フルオロスピロ[インドリン−3,3’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン;
(5R.7R)−4−(5−クロロ−1’−メチルスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(R)−3−(4−クロロフェニル)−3−((R)−5−フルオロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン−1−アミン;
(S)−3−(4−クロロフェニル)−3−((R)−5−フルオロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン−1−アミン;
(R)−3−(5−クロロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン−1−アミン;
(5R,7R)−4−(5−クロロスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(2’R,3S)−5−クロロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−2’−フェニルスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン];
(2’S,3S)−5−クロロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−2’−フェニルスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン];
(5R,7R)−4−(3S,5’S)−5’−(ヒドロキシメチル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(5R,7R)−4−(3S,5’S)−5’−((R)−4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(5R,7R)−4−(3S,5’S)−5’−((S)−4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(5R,7R)−4−(2’−ベンジル−5−クロロスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
N−((1−((5R,7R)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)アセトアミド;
(5R,7R)−4−(4−((イソプロピルアミノ)メチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(5R,7R)−4−(4−(アミノメチル)−5−クロロスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
5−クロロ−1−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−エトキシ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−フルオロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−クロロ−7−フルオロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−クロロ−6−フルオロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−クロロ−4−フルオロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−4,5−ジフルオロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5,6−ジフルオロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−4−ブロモ−5−クロロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル;
(R)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−カルボニトリル;
(R)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メタンアミン;
(R)−(5−クロロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メタンアミン;
(R)−2−(5−クロロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)エタノール;
(R)−5−クロロ−1’−(4−クロロベンジル)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−クロロ−1’−メチル−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−クロロ−1’−イソプロピル−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−5−クロロ−1’−(シクロプロピルメチル)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−N−メトキシ−2−(1−5−(メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イル)アセトアミド;
(R)−N−メチル−2−(1−5−(メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イル)アセトアミド;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イル)メチル)アセトアミド;
(R)−2−(1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イル)エタノール;
(R)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];−5−カルボキサミド;
(R)−5−(ベンジロキシ)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−オール;
(R)−2−(1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−5−イルオキシ)アセトアミド;
2−(R)−5−フルオロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)エタノール;
(R)−4−((R)−フルオロ−1’−メチルスピロ[インドリン−3,3’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン;
(5R,7R)−4−(5−クロロ−1’−(シクロプロピルメチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(5R,7R)−4−(5−(ベンジルオキシ)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(S)−1’−ベンジル−5−クロロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン];
(R)−1’−ベンジル−5−クロロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン];
3−(5−フルオロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン−1−アミン;
(S)−5−クロロ−1’−メチル−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン];
3−((S)−5−クロロ−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1’−イル)プロパン−1−アミン;
(R)−5−クロロ−1’−メチル−1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン];及び
(5R,7R)−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;及び薬学上許容可能なこれらの塩から選択される化合物。
【請求項52】
(5R,7R)−4−(5−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)メチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン;
N−((1−((5R,7S)−7−フルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン;
(R)−2−フルオロ−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)エタンアミン;
(R)−2−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチルアミノ)エタノール;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)シクロペンタンアミン;
(R)−N−(5−クロロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン;
(R)−N−((5−クロロ−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)シクロペンタンアミン;
(5R,7R)−4−((S)−4−(イソプロピルアミノ)メチル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(5R,7R)−4−((R)−4−(イソプロピルアミノ)メチル)スピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(5R,7R)−5−メチル−4−((R)−4−メチルスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)ピリミジン−2−アミン;
1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−ピロリジン−2−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン];
(R)−N−((1−(5−エチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン;
(S)−N−((1−(5−シクロペンチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン;
(S)−N−((1−(5−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン;
(S)−N−((1−(5−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)シクロペンタンアミン;
1−(1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)エタノール;
(5R,7R)−4−(4−イソプロピルアミノ)メチル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1−イル)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−7−オール;
(R)−3,3,3−トリフルオロ−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−1−アミン;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)エタンアミン;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−1−アミン;
(R)−1−シクロプロピル−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)メタンアミン;
(R)−2−メトキシ−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)エタンアミン;
(R)−N−((1’−メチル−1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−2−アミン;
(R)−N−メチル−1−(1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メタンアミン;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(R)−2,2−ジフルオロ−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)エタンアミン;
(R)−2−メチル−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)プロパン−1−アミン;
N−((1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)ブタン−2−アミン;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)ペンタン−3−アミン;
(R)−N−メチル−2−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチルアミノ)アセトアミド;
(R)−N−ベンジル−1−(1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メタンアミン;
(R)−4,4−ジメチル−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)シクロヘキサンアミン;
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)ピリジン−2−アミン、及び
(R)−N−((1−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−4−イル)メチル)−N−(ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン、及び薬学上許容可能なこれらの塩から選択される化合物。
【請求項53】
請求項1又は2の化合物と、薬学上許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項54】
さらに、増殖抑制剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経因子、循環器疾患の治療剤、肝臓病の治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患の治療剤、糖尿病の治療剤又は免疫不全障害の治療剤から選択される追加の治療剤を含む請求項53の組成物。
【請求項55】
Aktキナーゼ活性を検出可能に阻害する量の請求項1又は2の化合物と、薬学上許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項56】
患者においてAktタンパク質キナーゼ活性の阻害に感受性の疾患又は症状のを治療する又はその重症度を軽減する方法であって、治療上有効量の請求項1又は2の化合物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項57】
前記Aktキナーゼが、Akt−1キナーゼ、Akt−2キナーゼ又はAkt−3キナーゼである請求項56の方法。
【請求項58】
前記Aktキナーゼが、Akt−1キナーゼと、Akt−2キナーゼ及びAkt−3キナーゼのうち1つとの組み合わせか、又はAkt−2キナーゼとAkt−3キナーゼの組み合わせである請求項57の方法。
【請求項59】
前記疾患又は症状が、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫脹、循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経変性疾患、神経障害、ホルモン関連性疾患、臓器移植に関連した症状、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死に関連する症状、トロンビン誘発性の血小板凝集、慢性骨髄性白血病(CML)、肝臓病、T細胞の活性化又はCNSの障害が関わる病的免疫症状である請求項56の方法。
【請求項60】
前記疾患又は症状が癌である請求項59の方法。
【請求項61】
前記癌が肉腫である請求項60の方法。
【請求項62】
前記癌が癌腫である請求項60の方法。
【請求項63】
前記癌が有棘細胞癌である請求項60の方法。
【請求項64】
前記癌が腺腫又は腺癌である請求項60の方法。
【請求項65】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、前立腺癌、精巣癌、陰茎癌、尿生殖路癌、精上皮腫、食道癌、喉頭癌、胃癌、胃癌、消化器癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、濾胞腺癌、黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、肺の有棘細胞癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳頭状癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、腎臓癌、骨癌、骨髄性障害、リンパ性障害、ヘアリー細胞癌、口腔及び咽頭(口腔)の癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、唾液腺癌、咽頭癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、大腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、腹膜の癌、肝細胞癌、頭部癌、頚部癌、ホジキン病又は白血病である請求項60の方法。
【請求項66】
前記循環器疾患が、再狭窄、心肥大、アテローム性硬化症、心筋梗塞又は鬱血性心不全である請求項59の方法。
【請求項67】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、及び外傷、グルタミン酸神経毒性又は低酸素症が原因で起きる神経変性疾患である請求項59の方法。
【請求項68】
前記疾患が、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎又は遅延型過敏反応である請求項56の方法。
【請求項69】
(a)請求項1又は2の化合物を含む第1の医薬組成物と
(b)使用のための指示書
を含む増殖性疾患を治療するためのキット。
【請求項70】
さらに(c)増殖抑制活性を有する第2の化合物を含む第2の医薬組成物を含む請求項69のキット。
【請求項71】
前記指示書が、それを必要とする患者に前記第1の医薬組成物と前記第2の医薬組成物を同時に、順に、又は別々に投与するための指示を含む請求項70のキット。
【請求項72】
前記第1の医薬組成物と前記第2の医薬組成物が別々の容器に含有される請求項71のキット。
【請求項73】
前記第1の医薬組成物と前記第2の医薬組成物が同一の容器に含有される請求項71のキット。
【公表番号】特表2011−509307(P2011−509307A)
【公表日】平成23年3月24日(2011.3.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−542374(P2010−542374)
【出願日】平成21年1月9日(2009.1.9)
【国際出願番号】PCT/US2009/030603
【国際公開番号】WO2009/089454
【国際公開日】平成21年7月16日(2009.7.16)
【出願人】(504344509)アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【出願人】(510189503)
【出願人】(510189514)
【出願人】(510189525)
【出願人】(510189536)
【出願人】(510189547)
【出願人】(510189558)
【出願人】(510189569)
【出願人】(510189570)
【出願人】(510189581)
【出願人】(510189592)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年3月24日(2011.3.24)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年1月9日(2009.1.9)
【国際出願番号】PCT/US2009/030603
【国際公開番号】WO2009/089454
【国際公開日】平成21年7月16日(2009.7.16)
【出願人】(504344509)アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【出願人】(510189503)
【出願人】(510189514)
【出願人】(510189525)
【出願人】(510189536)
【出願人】(510189547)
【出願人】(510189558)
【出願人】(510189569)
【出願人】(510189570)
【出願人】(510189581)
【出願人】(510189592)
【Fターム(参考)】
[ Back to top ]