Ｃ末端がＰＥＧ化された成長ホルモン
構造[I]の接合型成長ホルモンが、該接合体を製造する方法と共に提供される。該接合体は治療において有用である。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)に従う化合物、並びにその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグおよび溶媒和化合物：
【化１】
ここで、
GHは、成長ホルモン化合物を表し；
Gは、R-A-Eを表し、ここでのRおよびEは各々独立に結合またはリンカーを表し、またAは何れかの化学部分のビラジカルを表し；
PEGは、ポリエチレングリコール基を表し；
XXは、ヒスチジン、アスパラギン酸、アルギニン、フェニルアラニン、アラニン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、チロシン、スレオニン、イソロイシン、トリプトファン、プロリン、およびバリンから選択されるアミノ酸残基を表す。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、次式Iaに従う構造を持った化合物：
【化２】
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、次式Ibに従う構造を持った化合物：
【化３】
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、次式Icに従う構造を持った化合物：
【化４】
【請求項５】
請求項２に記載の化合物であって、次式Id、Ie、またはIfに従う構造を持った化合物：
【化５】
ここで、PEGLは、2 kDa〜5 kDaの分子量を有するPEGのビラジカルである。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、次式Ig、Ih、またはIiに従う構造を持った化合物：
【化６】
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、GHがヒト成長ホルモン（hGH）のアミノ酸配列（配列番号１）に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる成長ホルモン化合物を表す化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、GHが、hGHのアミノ酸配列（配列番号１）を含んでなる化合物。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物であって、Aが、オキシム結合、ヒドラゾン結合、フェニルヒドラゾン結合、セミカルバゾン部分、トリアゾール結合、イソオキサゾリジン結合、アミド結合、またはアラルキン結合を表す化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、Gが下記から選択される化合物：
【化７】
【化８】
【請求項１１】
請求項３〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、mPEGが、約5 kDa〜約60 kDaの分子量をもったメトキシポリエチレングリコールを表す化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、前記mPEGが、約10 kDa、約20 kDa、約30 kDa、または約40 kDaの分子量をもったメトキシポリエチレングリコールを表す化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、下記から選択される化合物：
【化９】
ここで、mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１０】
ここで、mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１１】
ここで、mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１２】
ここで、各mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１３】
ここで、各mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１４】
ここで、mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１５】
ここで、各mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１６】
ここで、各mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１７】
ここで、各mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１８】
ここで、各mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１９】
ここで、各mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化２０】
ここで、各mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
任意に医薬的賦形剤と組み合わせて、請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項１６】
成長ホルモン欠乏症（GHD）を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、治療的有効量の請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１７】
ターナー症候群；プラーダー・ヴィリ症候群(PWS)；ヌーナン（Noonan）症候群；ダウン症；慢性腎疾患；若年性関節リウマチ；嚢胞性繊維症；HAART治療を受けている小児でのHIV感染症（HIV/HALS小児）；妊娠期間の短い(SGA)低身長出生児；出産時体重が非常に低い(VLBW)がSGAでない低身長出生児；骨格形成異常；軟骨低形成症；軟骨発育不全症；特発性低身長症（ISS）；成人におけるGHD；脛骨、腓骨、大腿骨、上腕骨、橈骨、尺骨、鎖骨、中手骨、中足骨および指骨のような長骨における、または該長骨の骨折；頭蓋、手の基部および足の基部のような海綿質骨における、または該海綿質骨の骨折；例えば手、膝もしくは肩における腱もしくは靭帯手術後の患者；伸延性骨形成（distraction oteogenesis）を有するか、またはこれを経過中の患者；股関節置換もしくは円板置換、半月板修復、脊椎固定術、または膝、腰、肩、肘、手首もしくは顎における補綴物定着の後の患者；釘、螺子およびプレートのような骨接合術材料が固定されている患者；骨折が非癒合または癒合不良である患者；例えば脛骨または足親指からの骨切除後の患者；移植後の患者；外傷または関節炎により引き起こされた膝の関節軟骨退化；ターナー症候群を伴う患者での骨粗鬆症；男性における骨粗鬆症；慢性透析（APCD）における成人患者；APCDにおける栄養失調関連の心血管系疾患；APCDにおける悪液質の反転；癌においるAPCD；APCDにおける慢性閉塞性肺疾患；APCD におけるHIV；APCDを伴った高齢者；APCDにおける慢性肝疾患、APCDにおける疲労症候群；クローン病；肝機能障害；HIV感染症の男性；短腸症候群；中心性肥満；HIV関連リポジストロフィー症候群（HALS）；男性不妊；選択的大手術、アルコール/薬解毒、または神経学的外傷の後の患者；老化；要介護老人；骨-関節炎；外相的損傷を受けた軟骨；勃起障害；線維筋痛；記憶障害；鬱病；外傷性脳損傷；蜘蛛膜下出血；出産時超低体重；代謝症候群；グルココルチコイド筋疾患；小児におけるグルココルチコイド治療、筋組織神経組織もしくは創傷の治癒促進に起因した低身長；損傷を受けた組織への血流の促進もしくは改善；または損傷を受けた組織における感染率の減少を治療するための方法であって、それを必要として
いる患者に対して、治療的有効量の請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
成長ホルモン欠乏症（GDH）の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物の使用であって、ターナー症候群；プラーダー・ヴィリ症候群(PWS)；ヌーナン（Noonan）症候群；ダウン症；慢性腎疾患；若年性関節リウマチ；嚢胞性繊維症；HAART治療を受けている小児でのHIV感染症（HIV/HALS小児）；妊娠期間(SGA)の短い低身長出生児；出産時体重が非常に低い(VLBW)がSGAを伴う低身長出生児；骨格形成異常；軟骨低形成症；軟骨発育不全症；特発性低身長症（ISS）；成人におけるGHD；脛骨、腓骨、大腿骨、上腕骨、橈骨、尺骨、鎖骨、中手骨、中足骨および指骨のような長骨における、または該長骨の骨折；頭蓋、手の基部および足の基部のような海綿質骨における、または該海綿質骨の骨折；例えば手、膝もしくは肩における腱もしくは靭帯手術後の患者；伸延性骨形成（distraction oteogenesis）を有するか、またはこれを経過中の患者；股関節置換もしくは円板置換、半月板修復、脊椎固定術、または膝、腰、肩、肘、手首もしくは顎における補綴物定着の後の患者；釘、螺子およびプレートのような骨接合術材料が固定されている患者；骨折が非癒合または癒合不良である患者；例えば脛骨または足親指からの骨切除後の患者；移植後の患者；外傷または関節炎により引き起こされた膝の関節軟骨退化；ターナー症候群を伴う患者での骨粗鬆症；男性における骨粗鬆症；慢性透析（APCD）における成人患者；APCDにおける栄養失調関連の心血管系疾患；APCDにおける悪疫質の反転；癌においるAPCD；APCDにおける慢性のアブストラクト肺疾患；APCD におけるHIV；APCDを伴った高齢者；APCDにおける慢性肝疾患、APCDにおける疲労症候群；クローン病；肝機能障害；HIV感染症の男性；短腸症候群；中心性肥満；HIV関連リポジストロフィー症候群（HALS）；男性不妊；選択的大手術、アルコール/薬解毒、または神経学的外傷の後の患者；老化；要介護老人；骨-関節炎；外相的損傷を受けた軟骨；勃起障害；線維筋痛；記憶障害；鬱病；外傷性脳損傷；蜘蛛膜下出血；出産時超低体重；代謝症候群；グルココルチコイド筋疾患；小児におけるグルココルチコイド治療、筋組織神経組織もしくは創傷の治癒促進に起因した低身長；損傷を受けた組織への血流の促進もしくは改善；または損傷を受けた組織
における感染率の減少を治療するための医薬の製造における使用。
【請求項２０】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物を調製する方法であって、GH-XX-Alaを、カルボキシペプチダーゼY(CPY)の存在下に、次式で表されるα-アミノ酸である第一の化合物と反応させて、
【化２１】
次式のトランスアシル化された化合物を形成することを含んでなり、
【化２２】
該トランスアシル化されたペプチドは更に、1以上のステップで、式Y-E-PEGの第二の化合物と反応されて、次式の共役GHが形成される方法：
【化２３】
ここで、
Gは、R-A-Eを表し、ここでのRはリンカーまたは結合を表し；Eはリンカーまたは結合を表し；AはXおよびYに含まれる官能基間の反応により形成された部分を表し；
GHは、成長ホルモン化合物を表し；
Xは、GHを構成するアミノ酸残基の中のアクセス可能でない官能基を含む基を表し；
Yは、Xの中に存在する官能基と反応し且つGH中のアクセス可能な官能基と反応しない1以上の官能基を含んでなる基を表し；
PEGは、ポリエチレングリコール部分を表し；
XXは、ヒスチジン、アスパラギン酸、アルギニン、フェニルアラニン、アラニン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、チロシン、スレオニン、イソロイシン、トリプトファン、プロリンおよびバリンから選択されるアミノ酸残基を表す。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、XXがLeuを表す方法。
【請求項２２】
請求項２０または２１の何れか１項に記載の方法であって、前記アミノ酸アミドが、2-アミノ-3-オキソ-ブチルアミド、2-アミノ-6-(4-オキソ-ペンタノイルアミノ)-ヘキサン酸アミド、2-アミノ-3-(2-オキソ-2-フェニル-エチルスルファニル)-プロピオンアミド、2-アミノ-5-オキソ-ヘキサン酸アミド、2-アミノ-3-オキソ-プロピオンアミド、2-アミノ-6-(4-アセチルベンゾイルアミノ)ヘキサン酸アミド、(2S)-2-アミノ-3-[4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]プロピオンアミド、(2S)-2-アミノ-3-[4-(2-オキソブトキシ)フェニル]プロピオンアミド、(2S)-2-アミノ-3-[4-(2-オキソペントキシ)フェニル]プロピオンアミド、(2S)-2-アミノ-3-[4-(4-オキソペントキシ)フェニル]プロピオンアミド、(2S)-2-アミノ-6-(4-オキソ-4-フェニルブチリルアミノ)ヘキサン酸アミド、(2S)-2-アミノ-6-(4-オキソ-4-(4-クロロフェニルブチリルアミノ)ヘキサン酸アミド、3-アセチル-N-((5S)-5-アミノ-5-カルバモイルペンチル)ベンズアミド、2-アセチル-N-((5S)-5-アミノ-5-カルバモイルペンチル)ベンズアミド、(2S)-2-アミノ-3-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)プロピオンアミド、(S)-2-アミノペンタ-4-イン酸アミド、(2S)-2-アミノ-6-(3-(プロパ-2-イニル)ベンゾイルアミノ)ヘキサン酸アミド、(2S)-2-アミノ-6-(4-(プロパ-2-イニル)ベンゾイルアミノ)ヘキサン酸アミド、(2S)-2-アミノ-6-(2-(プロパ-2-イニル)ベンゾイルアミノ)ヘキサン酸アミド、(2S)-2-アミノ-3-[4-(1-オキソエチオキシ)フェニル)プロピオンアミド、(S)-2-アミノ-6-(3-(アジオドメチル)ベンゾイルアミノ)ヘキサン酸アミド、(S)-2-アミノ-6-(3-(アミノキシメチル)ベンゾイルアミノ)ヘキサン酸アミド、およびS-フェニルアシルシステインアミドから選択される方法。
【請求項２３】
請求項２０または２２の何れかに記載の方法であって、Y-E-PEGが下記のものを表す方法：
【化２４】
ここで、mPEGは20 kDまたは30 kDの分子量を有する；
【化２５】
ここで、mPEGは20 kDまたは30 kDの分子量を有する；
【化２６】
ここで、mPEGは20 kDまたは30 kDの分子量を有する；
【化２７】
ここで、mPEGは20 kDまたは30 kDの分子量を有する；
【化２８】
ここで、mPEGは20 kDまたは30 kDの分子量を有する；
【化２９】
ここで、mPEGは20 kDまたは30 kDの分子量を有する；
【化３０】
ここで、mPEGは20 kDまたは30 kDの分子量を有し、PEGは2〜5 kDの分子量を有する；
【化３１】
ここで、mPEGは20 kDまたは30 kDの分子量を有し、PEGは2〜5 kDの分子量を有する。
【請求項２４】
式GH-XX-Alaの化合物であって、GHはhGHのアミノ酸配列（配列番号１）に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列のペプチドを含んでなり、またXXはヒスチジン、アスパラギン酸、アルギニン、フェニルアラニン、アラニン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、チロシン、スレオニン、イソロイシン、トリプトファン、プロリンおよびバリンから選択されるアミノ酸残基を表す化合物。
【請求項２５】
GHがhGHである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
hGH-Leu-Alaである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項１】
式(I)に従う化合物、並びにその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグおよび溶媒和化合物：
【化１】
ここで、
GHは、成長ホルモン化合物を表し；
Gは、R-A-Eを表し、ここでのRおよびEは各々独立に結合またはリンカーを表し、またAは何れかの化学部分のビラジカルを表し；
PEGは、ポリエチレングリコール基を表し；
XXは、ヒスチジン、アスパラギン酸、アルギニン、フェニルアラニン、アラニン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、チロシン、スレオニン、イソロイシン、トリプトファン、プロリン、およびバリンから選択されるアミノ酸残基を表す。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、次式Iaに従う構造を持った化合物：
【化２】
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、次式Ibに従う構造を持った化合物：
【化３】
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、次式Icに従う構造を持った化合物：
【化４】
【請求項５】
請求項２に記載の化合物であって、次式Id、Ie、またはIfに従う構造を持った化合物：
【化５】
ここで、PEGLは、2 kDa〜5 kDaの分子量を有するPEGのビラジカルである。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、次式Ig、Ih、またはIiに従う構造を持った化合物：
【化６】
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、GHがヒト成長ホルモン（hGH）のアミノ酸配列（配列番号１）に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる成長ホルモン化合物を表す化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、GHが、hGHのアミノ酸配列（配列番号１）を含んでなる化合物。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物であって、Aが、オキシム結合、ヒドラゾン結合、フェニルヒドラゾン結合、セミカルバゾン部分、トリアゾール結合、イソオキサゾリジン結合、アミド結合、またはアラルキン結合を表す化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、Gが下記から選択される化合物：
【化７】
【化８】
【請求項１１】
請求項３〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、mPEGが、約5 kDa〜約60 kDaの分子量をもったメトキシポリエチレングリコールを表す化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、前記mPEGが、約10 kDa、約20 kDa、約30 kDa、または約40 kDaの分子量をもったメトキシポリエチレングリコールを表す化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、下記から選択される化合物：
【化９】
ここで、mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１０】
ここで、mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１１】
ここで、mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１２】
ここで、各mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１３】
ここで、各mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１４】
ここで、mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１５】
ここで、各mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１６】
ここで、各mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１７】
ここで、各mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１８】
ここで、各mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化１９】
ここで、各mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する；
【化２０】
ここで、各mPEGは約5 kDa、10 kDa、15 kDa、20 kDa、30 kDa、40 kDa、または60 kDaの分子量を有する。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
任意に医薬的賦形剤と組み合わせて、請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項１６】
成長ホルモン欠乏症（GHD）を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、治療的有効量の請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１７】
ターナー症候群；プラーダー・ヴィリ症候群(PWS)；ヌーナン（Noonan）症候群；ダウン症；慢性腎疾患；若年性関節リウマチ；嚢胞性繊維症；HAART治療を受けている小児でのHIV感染症（HIV/HALS小児）；妊娠期間の短い(SGA)低身長出生児；出産時体重が非常に低い(VLBW)がSGAでない低身長出生児；骨格形成異常；軟骨低形成症；軟骨発育不全症；特発性低身長症（ISS）；成人におけるGHD；脛骨、腓骨、大腿骨、上腕骨、橈骨、尺骨、鎖骨、中手骨、中足骨および指骨のような長骨における、または該長骨の骨折；頭蓋、手の基部および足の基部のような海綿質骨における、または該海綿質骨の骨折；例えば手、膝もしくは肩における腱もしくは靭帯手術後の患者；伸延性骨形成（distraction oteogenesis）を有するか、またはこれを経過中の患者；股関節置換もしくは円板置換、半月板修復、脊椎固定術、または膝、腰、肩、肘、手首もしくは顎における補綴物定着の後の患者；釘、螺子およびプレートのような骨接合術材料が固定されている患者；骨折が非癒合または癒合不良である患者；例えば脛骨または足親指からの骨切除後の患者；移植後の患者；外傷または関節炎により引き起こされた膝の関節軟骨退化；ターナー症候群を伴う患者での骨粗鬆症；男性における骨粗鬆症；慢性透析（APCD）における成人患者；APCDにおける栄養失調関連の心血管系疾患；APCDにおける悪液質の反転；癌においるAPCD；APCDにおける慢性閉塞性肺疾患；APCD におけるHIV；APCDを伴った高齢者；APCDにおける慢性肝疾患、APCDにおける疲労症候群；クローン病；肝機能障害；HIV感染症の男性；短腸症候群；中心性肥満；HIV関連リポジストロフィー症候群（HALS）；男性不妊；選択的大手術、アルコール/薬解毒、または神経学的外傷の後の患者；老化；要介護老人；骨-関節炎；外相的損傷を受けた軟骨；勃起障害；線維筋痛；記憶障害；鬱病；外傷性脳損傷；蜘蛛膜下出血；出産時超低体重；代謝症候群；グルココルチコイド筋疾患；小児におけるグルココルチコイド治療、筋組織神経組織もしくは創傷の治癒促進に起因した低身長；損傷を受けた組織への血流の促進もしくは改善；または損傷を受けた組織における感染率の減少を治療するための方法であって、それを必要として
いる患者に対して、治療的有効量の請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
成長ホルモン欠乏症（GDH）の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物の使用であって、ターナー症候群；プラーダー・ヴィリ症候群(PWS)；ヌーナン（Noonan）症候群；ダウン症；慢性腎疾患；若年性関節リウマチ；嚢胞性繊維症；HAART治療を受けている小児でのHIV感染症（HIV/HALS小児）；妊娠期間(SGA)の短い低身長出生児；出産時体重が非常に低い(VLBW)がSGAを伴う低身長出生児；骨格形成異常；軟骨低形成症；軟骨発育不全症；特発性低身長症（ISS）；成人におけるGHD；脛骨、腓骨、大腿骨、上腕骨、橈骨、尺骨、鎖骨、中手骨、中足骨および指骨のような長骨における、または該長骨の骨折；頭蓋、手の基部および足の基部のような海綿質骨における、または該海綿質骨の骨折；例えば手、膝もしくは肩における腱もしくは靭帯手術後の患者；伸延性骨形成（distraction oteogenesis）を有するか、またはこれを経過中の患者；股関節置換もしくは円板置換、半月板修復、脊椎固定術、または膝、腰、肩、肘、手首もしくは顎における補綴物定着の後の患者；釘、螺子およびプレートのような骨接合術材料が固定されている患者；骨折が非癒合または癒合不良である患者；例えば脛骨または足親指からの骨切除後の患者；移植後の患者；外傷または関節炎により引き起こされた膝の関節軟骨退化；ターナー症候群を伴う患者での骨粗鬆症；男性における骨粗鬆症；慢性透析（APCD）における成人患者；APCDにおける栄養失調関連の心血管系疾患；APCDにおける悪疫質の反転；癌においるAPCD；APCDにおける慢性のアブストラクト肺疾患；APCD におけるHIV；APCDを伴った高齢者；APCDにおける慢性肝疾患、APCDにおける疲労症候群；クローン病；肝機能障害；HIV感染症の男性；短腸症候群；中心性肥満；HIV関連リポジストロフィー症候群（HALS）；男性不妊；選択的大手術、アルコール/薬解毒、または神経学的外傷の後の患者；老化；要介護老人；骨-関節炎；外相的損傷を受けた軟骨；勃起障害；線維筋痛；記憶障害；鬱病；外傷性脳損傷；蜘蛛膜下出血；出産時超低体重；代謝症候群；グルココルチコイド筋疾患；小児におけるグルココルチコイド治療、筋組織神経組織もしくは創傷の治癒促進に起因した低身長；損傷を受けた組織への血流の促進もしくは改善；または損傷を受けた組織
における感染率の減少を治療するための医薬の製造における使用。
【請求項２０】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物を調製する方法であって、GH-XX-Alaを、カルボキシペプチダーゼY(CPY)の存在下に、次式で表されるα-アミノ酸である第一の化合物と反応させて、
【化２１】
次式のトランスアシル化された化合物を形成することを含んでなり、
【化２２】
該トランスアシル化されたペプチドは更に、1以上のステップで、式Y-E-PEGの第二の化合物と反応されて、次式の共役GHが形成される方法：
【化２３】
ここで、
Gは、R-A-Eを表し、ここでのRはリンカーまたは結合を表し；Eはリンカーまたは結合を表し；AはXおよびYに含まれる官能基間の反応により形成された部分を表し；
GHは、成長ホルモン化合物を表し；
Xは、GHを構成するアミノ酸残基の中のアクセス可能でない官能基を含む基を表し；
Yは、Xの中に存在する官能基と反応し且つGH中のアクセス可能な官能基と反応しない1以上の官能基を含んでなる基を表し；
PEGは、ポリエチレングリコール部分を表し；
XXは、ヒスチジン、アスパラギン酸、アルギニン、フェニルアラニン、アラニン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、チロシン、スレオニン、イソロイシン、トリプトファン、プロリンおよびバリンから選択されるアミノ酸残基を表す。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、XXがLeuを表す方法。
【請求項２２】
請求項２０または２１の何れか１項に記載の方法であって、前記アミノ酸アミドが、2-アミノ-3-オキソ-ブチルアミド、2-アミノ-6-(4-オキソ-ペンタノイルアミノ)-ヘキサン酸アミド、2-アミノ-3-(2-オキソ-2-フェニル-エチルスルファニル)-プロピオンアミド、2-アミノ-5-オキソ-ヘキサン酸アミド、2-アミノ-3-オキソ-プロピオンアミド、2-アミノ-6-(4-アセチルベンゾイルアミノ)ヘキサン酸アミド、(2S)-2-アミノ-3-[4-(2-オキソプロポキシ)フェニル]プロピオンアミド、(2S)-2-アミノ-3-[4-(2-オキソブトキシ)フェニル]プロピオンアミド、(2S)-2-アミノ-3-[4-(2-オキソペントキシ)フェニル]プロピオンアミド、(2S)-2-アミノ-3-[4-(4-オキソペントキシ)フェニル]プロピオンアミド、(2S)-2-アミノ-6-(4-オキソ-4-フェニルブチリルアミノ)ヘキサン酸アミド、(2S)-2-アミノ-6-(4-オキソ-4-(4-クロロフェニルブチリルアミノ)ヘキサン酸アミド、3-アセチル-N-((5S)-5-アミノ-5-カルバモイルペンチル)ベンズアミド、2-アセチル-N-((5S)-5-アミノ-5-カルバモイルペンチル)ベンズアミド、(2S)-2-アミノ-3-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)プロピオンアミド、(S)-2-アミノペンタ-4-イン酸アミド、(2S)-2-アミノ-6-(3-(プロパ-2-イニル)ベンゾイルアミノ)ヘキサン酸アミド、(2S)-2-アミノ-6-(4-(プロパ-2-イニル)ベンゾイルアミノ)ヘキサン酸アミド、(2S)-2-アミノ-6-(2-(プロパ-2-イニル)ベンゾイルアミノ)ヘキサン酸アミド、(2S)-2-アミノ-3-[4-(1-オキソエチオキシ)フェニル)プロピオンアミド、(S)-2-アミノ-6-(3-(アジオドメチル)ベンゾイルアミノ)ヘキサン酸アミド、(S)-2-アミノ-6-(3-(アミノキシメチル)ベンゾイルアミノ)ヘキサン酸アミド、およびS-フェニルアシルシステインアミドから選択される方法。
【請求項２３】
請求項２０または２２の何れかに記載の方法であって、Y-E-PEGが下記のものを表す方法：
【化２４】
ここで、mPEGは20 kDまたは30 kDの分子量を有する；
【化２５】
ここで、mPEGは20 kDまたは30 kDの分子量を有する；
【化２６】
ここで、mPEGは20 kDまたは30 kDの分子量を有する；
【化２７】
ここで、mPEGは20 kDまたは30 kDの分子量を有する；
【化２８】
ここで、mPEGは20 kDまたは30 kDの分子量を有する；
【化２９】
ここで、mPEGは20 kDまたは30 kDの分子量を有する；
【化３０】
ここで、mPEGは20 kDまたは30 kDの分子量を有し、PEGは2〜5 kDの分子量を有する；
【化３１】
ここで、mPEGは20 kDまたは30 kDの分子量を有し、PEGは2〜5 kDの分子量を有する。
【請求項２４】
式GH-XX-Alaの化合物であって、GHはhGHのアミノ酸配列（配列番号１）に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列のペプチドを含んでなり、またXXはヒスチジン、アスパラギン酸、アルギニン、フェニルアラニン、アラニン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、チロシン、スレオニン、イソロイシン、トリプトファン、プロリンおよびバリンから選択されるアミノ酸残基を表す化合物。
【請求項２５】
GHがhGHである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
hGH-Leu-Alaである、請求項２５に記載の化合物。
【図１】
【公表番号】特表２００８−５３１４８２（Ｐ２００８−５３１４８２Ａ）
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５４５６０（Ｐ２００７−５５４５６０）
【出願日】平成１８年２月１０日（２００６．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０５０８２２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８４８８８
【国際公開日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【出願人】（３９１０３２０７１）ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ (148)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫ ＡＫＴＩＥ ＳＥＬＳＸＡＢ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月１０日（２００６．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０５０８２２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８４８８８
【国際公開日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【出願人】（３９１０３２０７１）ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ (148)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫ ＡＫＴＩＥ ＳＥＬＳＸＡＢ
【Ｆターム（参考）】
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