ＣＢ２受容体を選択的に調節するテトラゾール化合物
式（Ｉ）の化合物が開示される。本発明による化合物は、ＣＢ２受容体に結合し、ＣＢ２受容体のアゴニスト、アンタゴニストまたはインバースアゴニストであり、炎症の治療に有用である。アゴニストであるこれらの化合物は、疼痛の治療のためにさらに有用である。
【化１】
(I)
【化１】
(I)
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
本出願は、２０１０年３月５日に出願された米国特許仮出願第６１／３１０，７４３号の優先権を主張する。
本発明は、ＣＢ２受容体を調節する新規な化合物、および医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００８０１４１９９、ＷＯ２００８０３９６４５は、ＣＢ２受容体、およびそこに開示されているＣＢ２受容体アゴニスト化合物の治療用途について論じている。アゴニストによるＣＢ２受容体の非常に選択的な活性化は、デュアルＣＢ１／ＣＢ２カンナビノイド受容体アゴニストで見出される有害作用を回避する一方、有益な効果を用いる手段を提供し得ると考えられる（例えば、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ（２００５）、１４（６）、６９５〜７０３を参照されたい）。したがって、最小限に抑えたＣＢ１活性を有するＣＢ２のアゴニストを提供することが望ましい。
ＷＯ２００８０１４１９９、ＷＯ２００８０３９６４５およびＷＯ２００９０６１６５２は、ＣＢ２アゴニスト活性を有するスルホン誘導体を開示している。本発明の化合物、例えば、本明細書において下記で開示する本発明の式（Ｉ）のテトラゾールは、上記の開示された化合物と構造的に異なる。さらに、本発明の化合物は、本明細書に記載のような、引用された技術分野において開示されている化合物よりも改善された医薬品特性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ＣＢ２受容体に結合しそれを調節し、より低いＣＢ１受容体活性を有し、さらにＨＬＭ安定性、溶解性およびエイムスについての望ましい特性を有する新規な化合物を提供する。本発明はまた、治療量の本発明の化合物を投与することによって炎症を治療するための方法および医薬組成物を提供する。最後に、本発明は、治療量の本発明の化合物を投与することによって疼痛を治療するための方法、および医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
最も広範な一般的実施形態１において、本発明は、式の化合物
【化１】
(I)
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環またはアリールであり、各々は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アシル、オキソ、シアノ、フェニル、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1-4アルキルまたは水素であり、ただしＲ2およびＲ3の両方は、水素でなくてもよく、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルまたは複素環を形成し、
Ｒ4は、水素またはメチルであり、
Ｒ5は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環、５〜６員のヘテロアリール環およびアリールから選択され、各々は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アシル、オキソ、シアノ、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
式（Ｉ）上のいずれかの炭素原子、または上記に列挙したいずれかのＲ置換基が、可能であれば部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい）、
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００５】
別の実施形態２において、本発明は、前述の実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル；ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびジヒドロ−２Ｈ−キノリニルであり、各々は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または水素であり、ただしＲ2およびＲ3の両方は、水素でなくてもよく、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成し、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、Ｃ1-5アルキルである。
別の実施形態３において、本発明は、前述の実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ2およびＲ3は、メチルである。
【０００６】
別の実施形態４において、本発明は、前述の実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、フェニル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはジオキサニルであり、各々は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチルである。
別の実施形態５において、本発明は、前述の実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ5は、ｔ−ブチルである。
別の実施形態６において、本発明は、前述の実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
組合せＲ1（ＣＨ2）n−は、
【０００７】
【化２】
である。
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、一般スキーム、例および当技術分野において公知の方法を考慮して作製することができる表Ｉにおける作製された化合物
【０００９】
【表１】
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
上記の化合物のうち、下記は、好ましいＣＢ２アゴニストである。
【００１１】
【表２】
【００１２】
本出願において上記で開示した全ての化合物において、命名法が構造と矛盾する場合、化合物は構造によって定義されると理解されるものとする。
本発明はまた、通常の賦形剤および／または担体と合わせてもよい、活性物質として１種または複数の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその誘導体を含有する医薬調製物に関する。
本発明の化合物にはまた、それらの同位体標識された形態が含まれる。本発明の組合せの活性剤の同位体標識された形態は、前記活性剤と同一であるが、前記活性剤の１個または複数の原子が、自然に通常見出される前記原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（複数可）によって置き換えられているという事実がある。商業的に容易に利用可能であり、確立した手順に従って本発明の組合せの活性剤中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、各々、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌが含まれる。本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩は、上記の同位体の１つまたは複数を含有し、かつ／あるいは他の原子の他の同位体は、本発明の範囲内であることが意図される。
【００１３】
本発明には、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして出現し得る、１個または複数の不斉炭素原子を含有する上記の任意の化合物の使用が含まれる。異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーであると定義されるものとする。これらの化合物の全てのこのような異性体形態は、本発明に明らかに含まれる。各不斉炭素は、Ｒ配置またはＳ配置、または立体配置の組合せでよい。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、複数の互変異性型で存在することができる。本発明には、全てのこのような互変異性体を使用する方法が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
全ての用語は本明細書において使用する場合、特に明記しない限り、当技術分野において公知のそれらの通常の意味で理解されるものとする。例えば、「Ｃ1-4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの、末端酸素を有するＣ1-4アルキルである。全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、構造的に可能でありかつ他に特定しない限り、分岐状または枝分かれしていないと理解されるものとする。他のより特定の定義は下記の通りである。
炭素環には、３〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素環が含まれる。これらの炭素環は、芳香環または非芳香環系でよい。非芳香環系は、一不飽和または多価不飽和でよい。好ましい炭素環には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルが含まれる。シクロアルキルについての特定の用語（シクロブタニルおよびシクロブチルなど）は、互換的に使用されるものとする。
「複素環」という用語は、飽和または不飽和でよい、安定的な非芳香族３〜１０員（しかし、好ましくは、５員または６員）の単環式、または非芳香族８〜１１員の二環式複素環基を意味する。各複素環は、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数、好ましくは１〜４個のヘテロ原子からなる。複素環は、環の任意の原子によって結合されていてもよく、これによって安定的な構造がもたらされる。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ，ＯおよびＳなどの１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜１０員の単環式または二環式環を意味することが理解されるものとする。
【００１５】
特に明記しない限り、複素環およびヘテロアリールには、これらに限定されないが、例えば、アゼチジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルが含まれる。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書において使用する場合、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰなどの炭素以外の原子を意味すると理解されるものとする。
【００１６】
１個または複数の炭素原子をヘテロ原子であるＯ、ＳまたはＮによって置き換えることができる全てのアルキル基または炭素鎖において、Ｎが置換されていない場合、これはＮＨであると理解され、またヘテロ原子を、末端炭素原子、または分岐状もしくは枝分かれしていない炭素鎖内の内部炭素原子と置き換えてもよいと理解されるものとする。このような基は、本明細書において上記で記載されているように、オキソなどの基で置換され、これらに限定されないがアルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソなどの定義をもたらすことができる。
「アリール」という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書に定義されている芳香族炭素環またはヘテロアリールを意味すると理解されるものとする。各アリールまたはヘテロアリールには、他に特定しない限り、その部分的または完全に水素化された誘導体が含まれる。例えば、キノリニルには、デカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルが含まれてもよく、ナフチルには、テトラヒドロナフチルなどのその水素化誘導体が含まれてもよい。本明細書に記載されているアリールおよびヘテロアリール化合物の他の部分的または完全に水素化された誘導体は、当業者には明らかであろう。
本明細書において使用する場合、「窒素」および「硫黄」には、窒素および硫黄の任意の酸化された形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化された形態が含まれる。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル基について、他に特定しない限り、これには、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルが含まれると理解されるものとする。
「ハロゲン」という用語は、本明細書に使用されるように、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解すべきである。「部分的または完全にハロゲン化された」、部分的または完全にフッ素化された、「１個または複数のハロゲン原子で置換されている」という定義には、例えば、１個または複数の炭素原子上のモノ、ジまたはトリハロ誘導体が含まれる。アルキルについて、非限定的例は、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3などである。
【００１７】
本発明の化合物は、当業者であれば認識するであろうが、「化学的に安定的」であると意図されるもののみである。例えば、「ダングリング原子価」、または「カルボアニオン」を有する化合物は、本明細書において開示されている本発明の方法によって意図される化合物ではない。
【００１８】
本発明には、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体が含まれる。「薬学的に許容される誘導体」とは、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または患者への投与によって、本発明に有用な化合物を（直接もしくは間接に）提供することができる任意の他の化合物、またはその薬理学的活性代謝物もしくは薬理学的活性残基を意味する。薬理学的活性代謝物は、酵素的または化学的に代謝されることができる任意の本発明の化合物を意味することを理解すべきである。これには、例えば、式（Ｉ）のヒドロキシル化または酸化誘導体化合物が含まれる。
薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機酸および有機酸および塩基に由来するものが含まれる。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は薬学的に許容されるものではないが、化合物およびこれらの薬学的に許容される酸付加塩を得ることにおいて中間体として有用な塩の調製において用いてもよい。適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+塩が含まれる。
さらに、本発明の範囲内であるのは、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用である。プロドラッグには、単純な化学的転換によって、修飾されて本発明の化合物を生成するこれらの化合物が含まれる。単純な化学的転換には、加水分解、酸化および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されるとき、プロドラッグは、本明細書の上記で開示されている化合物に転換され、それによって所望の薬理効果を与え得る。
式Ｉの化合物は、また本発明の部分を構成する下記に記載する一般合成法を使用して作製し得る。
【００１９】
一般合成法
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を作製する方法を提供する。全ての方法において、他に特定しない限り、下記の式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎは、本明細書の上記に記載する本発明の式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎの意味を有するものとする。最適の反応条件および反応時間は、使用する特定の反応によって変化し得る。他に特定しない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件を、当業者は容易に選択し得る。特定の手順は、合成例の節で提供する。典型的には、反応進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターしてもよく、必要に応じて、中間体および生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または再結晶によって精製し得る。
下記の例は例示的であり、当業者が認識するように、特定の試薬または条件は、個々の化合物のために必要に応じ過度の実験なしに変更することができる。下記の方法において使用される出発物質および中間体は、市販であるか、または当業者によって市販の材料から容易に調製される。ＷＯ２００８０９８０２５、ＷＯ２００８０１４１９９、ＷＯ２００８０３９６４５、およびＷＯ２００９０６１６５２に開示されている合成法はまた、本発明の化合物の調製において使用し得る。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に例示される方法によって合成し得る。
【００２０】
【化３】
スキーム１
【００２１】
スキーム１に示すように、式ＩＩまたはＩＩＡの酸と試薬（塩化チオニルまたは塩化オキサリルなど）とを反応させることによって、酸塩化物が得られ、これは次いで適切な溶媒中で適切な塩基の存在下で式ＩＩＩのアミンと反応し、式（Ｉ）またはＩＡの化合物が得られる。代わりに、式ＩＩまたはＩＩＡの酸はまた、標準的カップリング条件下で式ＩＩＩのアミンとカップリングし、式（Ｉ）またはＩＡの化合物を提供し得る。当技術分野において公知の標準的ペプチドカップリング反応（例えば、Ｍ． Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、１９８４、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇを参照されたい）をこれらの合成において用いてもよい。適切なカップリング条件の一例は、適切な溶媒（ＥＤＣ、ＨＯＢＴを有するＤＭＦなど）、および塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）中のカルボン酸の溶液、続いて所望のアミンの処理である。
【００２２】
適切な溶媒中での酸化剤（オキソンなど）による式ＩＡの化合物の酸化によって、式（Ｉ）の化合物が得られる。
当技術分野において公知であり、下記の例に例示されている方法による、式（Ｉ）の最初の生成物のさらなる修飾を行って、本発明のさらなる化合物を調製し得る。
中間体酸ＩＩは、スキーム２に概要を述べた方法によって作製し得る。
【００２３】
【化４】
スキーム２
【００２４】
上記に例示するように、適切な溶媒中適切な塩基の存在下で、式ＩＶのチオールと式Ｖのブロモエチルエステルとの反応によって、式ＶＩのチオエーテルが得られる。式ＶＩのチオエーテルと適切な酸化剤との反応によって、式ＶＩＩの相当するスルホンが得られる。適切な溶媒中適切な塩基（水酸化リチウムなど）の存在下で、式ＶＩＩのスルホンのエステル基の加水分解によって、式ＩＩの相当する酸が得られる。
中間体酸ＩＩはまた、スキーム３に概要を述べた方法によって作製し得る。
【００２５】
【化５】
スキーム３
適切な溶媒中での式Ｖの出発ブロモエステルと試薬（チオ酢酸カリウムなど）との反応によって、式ＶＩＩＩのチオ酢酸エステルが得られる。適切な溶媒中適切な塩基の存在下でのチオ酢酸エステルＶＩＩＩと式ＩＸのブロミドとの反応によって、式ＶＩの相当するスルファニル酸エチルエステルが得られる。適切な溶媒中適切な塩基の存在下でのＶＩＩＩのチオ酢酸エステルと式Ｘのトシレートとの反応によって、式ＶＩのスルファニル酸エチルエステルが得られる。式ＶＩのスルファニル酸エチルエステルは、スキーム２に示される一連のステップによって式ＩＩの中間体酸に変換し得る。式ＶＩのスルファニル酸エチルエステルは、スキーム１において標準条件下で加水分解されて、式ＩＩＡの酸を得ることができる。
中間体酸ＩＩは、スキーム４に概要を述べた方法によって作製し得る。
【００２６】
【化６】
スキーム４
スキーム４に例示するように、適切な溶媒中適切な塩基の存在下で式ＸＩのアルコールとｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応によって、式Ｘのスルホン酸エステルが得られる。適切な溶媒中での式Ｘの化合物とチオ酢酸カリウムとの反応によって、式ＸＩＩの化合物が得られる。適切な溶媒中適切な塩基の存在下での式ＸＩＩの中間体と式Ｖのブロモエステルとの反応によって、式ＶＩの中間体が得られ、これはスキーム２に示される反応順序によって式ＩＩの所望の中間体酸に変換し得る。例の節に記載されているように、ｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに塩化メタンスルホニルをまた、第１のステップにおいて使用し得る。
中間体酸ＩＩは、スキーム５に概要を述べた方法によって作製し得る。
【００２７】
【化７】
スキーム５
スキーム５に例示するように、適切な溶媒中での式ＩＸのブロモ化合物と試薬（チオ酢酸カリウムなど）との反応によって、式ＸＩＩのアセチルスルファニル化合物が得られる。適切な溶媒中適切な塩基の存在下での式ＸＩＩの化合物と式Ｖのブロモエチルエステルとの反応によって、式ＶＩのチオエーテルが得られる。式ＶＩのチオエーテルは、スキーム２に示される反応順序によって式ＩＩの相当する酸に変換し得る。
中間体アミンＩＩＩは、スキーム６に概要を述べた方法によって作製し得る。
【００２８】
【化８】
スキーム６
スキーム６において上記で示すように、適切な溶媒中適切な試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび塩化第二銅など）の存在下での式ＸＩＩＩのアミンと式ＸＩＶのアルコールとの反応によって、式ＩＩＩのアミン（Ｒ4＝Ｈである）が得られる。
合成例
本発明の化合物を作製することができる態様は、下記の例によってさらに理解される。
酸による方法Ａ：
化合物Ａ７の合成
【００２９】
【化９】
ステップ１：化合物Ａ２の合成
化合物Ａ１（７５ｇ（０．７５ｍｏｌ））のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、氷浴を用いて温度を３０℃未満に維持しながら、ＬｉＡｌＨ4（２８．４ｇ（０．７５ｍｏｌ））のＴＨＦ（６００ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下にて加える。次いで、反応物を室温に温め、５時間撹拌する。泡立ちが止むまで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによって反応物をクエンチする。このように得られた沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通す濾過によって除去し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、７１．１ｇの化合物Ａ２を淡黄色の油として得る。収率：９２％、1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.54 (2H, m, J=13.37, 9.55, 9.55, 4.22Hz), 1.81-1.92 (2H, m), 2.11 (1H, br. s.), 3.38-3.47 (2H, m), 3.83 (1H, tt, J=9.10, 4.38Hz), 3.94 (2H, dt, J=11.88, 4.15Hz)
【００３０】
ステップ２：化合物Ａ３の合成
化合物Ａ２（１３３ｇ（１．３１ｍｏｌ））のピリジン（１．５Ｌ）溶液に、３７３ｇ（１．９５ｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを少しずつ１０℃で加える。完全な添加の後、反応物を室温に温め、１８時間撹拌する。反応物をＨＣｌ水溶液／氷の撹拌した混合物上に注ぐ。このように得られた沈殿物を濾過によって単離し、ＤＣＭ（１Ｌ）に溶解する。有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液（１Ｌ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１Ｌ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過および減圧下での濾液の濃縮によって、３００ｇの化合物Ａ３をオレンジ色の油として得る。収率：９０％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］、２７９［Ｍ＋Ｎａ］
この手順によって、下記の化合物を合成する。
【００３１】
【表３】
*[α]25578 -12.36 (3, CCl4) (lit. [α]25578 -10.9 (2-4, CCl4),Allenら、J. Org. Chem、2003、48、4527〜4530)
【００３２】
ステップ３：化合物Ａ４の合成
化合物Ａ３（３００ｇ（１．１７５ｍｏｌ））のＤＭＦ（３Ｌ）溶液に、２６８ｇ（２．３５ｍｏｌ）のチオ酢酸カリウム、続いて触媒量のＮａＩ（０．１２ｇ、１０ｍｏｌ％）を室温で加える。完全な添加の後、反応物を５０℃に２０時間加熱する。反応混合物をＴＢＭＥ（３Ｌ）および水（３Ｌ）に分配し、水層をＴＢＭＥ（２Ｌ）で抽出し、次いでＮａＣｌで飽和させ、ＴＢＭＥ（２×２Ｌ）で再び抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、１５３ｇの化合物Ａ４を得る。収率：８１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６１［Ｍ＋Ｈ］。
この手順によって、下記の化合物を合成する。
【００３３】
【表４】
【００３４】
ステップ４：化合物Ａ５の合成
化合物Ａ４（１５３ｇ（０．９６ｍｏｌ））のエタノール（３．５Ｌ）溶液を、０．５時間に亘り窒素で脱気し、１２５ｇ（２．２３ｍｏｌ）のＫＯＨを加える。次いで、エチルα−ブロモイソブチレート（２５０ｍＬ（１．６８ｍｏｌ））のＥｔＯＨ（１Ｌ）溶液を、０．５時間に亘り加え、その間温度は４０℃に上昇する。反応物を、室温で窒素雰囲気下にて１８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、固体をエタノール（０．５Ｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。粗材料をシリカ上に乾燥充填し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ｎ−ヘプタン、２〜１０％酢酸エチル）によって精製し、１５８ｇの化合物Ａ５を橙褐色の油として得る。収率：７１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］
この手順によって、下記の化合物を合成する。
【００３５】
【表５】
【００３６】
ステップ５：化合物Ａ６の合成
化合物Ａ５（１５８ｇ（０．６８ｍｏｌ））のジオキサン／水（４／１、１．６Ｌ）溶液に、８３５ｇ（１．３５ｍｏｌ）のｏｘｏｎｅ（登録商標）を５０分に亘り数回で加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。固体を濾過によって除去し、ジオキサン（１Ｌ）で洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル（１．５Ｌ）に溶解し、水（１Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、１６６ｇの化合物Ａ６を黄色の油として得る。収率：９２％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋Ｈ］、２８７［Ｍ＋Ｎａ］。
この手順によって、下記の化合物を合成する。
【００３７】
【表６】
【００３８】
ステップ６：化合物Ａ７の合成
化合物Ａ６（１６６ｇ（０．６３ｍｏｌ））のＴＨＦ／水（４／１、１．６６Ｌ）溶液に、５０．５ｇ（１．２６ｍｏｌ）のＮａＯＨペレットを２０分に亘り数回で加える。反応物を室温で２．５日間撹拌する。有機溶媒を減圧下で除去し、水性残渣を水（２Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄する。水層を濃ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、次いでＤＣＭ（３×２Ｌ）で抽出する。酸性水をＮａＣｌでさらに飽和させ、ＤＣＭ（６×２Ｌ）で再び抽出する。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、１２３ｇの化合物Ａ７を白色の固体として得る。収率：８３％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３５［Ｍ−Ｈ］
この手順によって、下記の化合物を合成する。
【００３９】
【表７】
*水酸化リチウム一水和物を、NaOHペレットの代わりに使用する。
代わりの酸による方法Ａ：
化合物Ａ７の合成
【００４０】
【化１０】
ステップ１：化合物Ａ３ａの合成
１０ｋｇの化合物Ａ２を５０Ｌのトルエンおよび１０．４ｋｇのトリエチルアミンの混合物に溶解する。１００ｍｌのトルエン中の１１．５５ｋｇのメタンスルホニルクロリドを加え、その間冷却することによって内部温度を２０℃未満に維持し、添加漏斗を５０ｍｌのトルエンですすぐ。撹拌を１時間続ける。沈殿物を濾過し、濾過ケークを各々２０Ｌのトルエンで２回洗浄する。濾液を真空蒸発によって濃縮し（６０Ｌを蒸留して取り除いた）、種結晶および５０Ｌのメチルシクロヘキサンを加える。懸濁液を２℃に冷却する。１時間後、生成物を濾過によって単離し、３０Ｌのメチルシクロヘキサンで洗浄し、３０℃で乾燥させる。１６．６ｋｇの化合物Ａ３ａを白色の固体として得る。収率：９４％；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62-1.73 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.42-3.49 (2H, m), 3.77-3.83 (2H, m), 4.80-4.88 (1H, m).
【００４１】
ステップ２：化合物Ａ７の合成
３０ｇの化合物Ａ３ａを２７０ｍｌの脱気エタノールに溶解する。１９．９６ｇのチオ酢酸カリウムを加え、反応混合物を７７℃で１２〜１８時間撹拌する。２０℃に冷却すると、沈殿物を濾過し、９０ｍｌの脱気エタノールで２回すすぐ。６．６６ｇの水酸化ナトリウム溶液（５０％）を濾液に加え、添加漏斗を１５ｍｌの水ですすぐ。反応混合物を２５℃で１時間撹拌する。３２．４７ｇの２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルエチルを混合物に加え、添加漏斗を３０ｍｌのエタノールですすぐ。撹拌を２５℃で１時間続ける。その後、４５０ｍｌの溶媒を真空蒸発によって除去する。２４０ｍｌのトルエンを加え、１２０ｍｌの溶媒を蒸留する。９０ｍｌの水を加え、相を分離する。有機層に、引き続いて９０ｍｌの水、２．７５ｇのタングステン酸ナトリウム二水和物および２．８３ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを加える。反応混合物を８５℃に加熱し、１時間の期間に亘り８０．８８ｇの過酸化水素溶液（３５％）を加える。添加漏斗を３０ｍｌの水ですすぐ。撹拌を８５℃で１時間続ける。反応混合物を濾過し、相を分離する。有機相を、続いて１１４ｍｌの水に溶解した１２．６６ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムで、および再び１２６ｍｌの水で洗浄する。１９．９８ｇの水酸化ナトリウム溶液（５０％）を有機層に加え、添加漏斗を４５ｍｌの水ですすぐ。反応混合物を５０℃に１時間温める。相を分離する。水相を５℃に冷却し、２７．０７ｇのＨＣｌ（３７％）で酸性化する。５℃での撹拌を１時間続ける。沈殿物を濾過し、３７．５ｍｌの水ですすぎ、５０℃で乾燥させる。１４．０３ｇの化合物Ａ７を、白色の固体として得る。収率：３５％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (6H, s), 1.62-1.75 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.39 (2H, dt, 3JH,H = 2.1Hz, 3JH,H = 11.7Hz), 3.88-3.98 (3H, m), 13.63 (1H. s).
【００４２】
酸による方法Ｂ：
化合物Ｂ６の合成
【００４３】
【化１１】
ステップ１：化合物Ｂ２の合成
ＬｉＡｌＨ4（２５０ｍＬ）（ＴＨＦ中の２．３Ｍ溶液、０．５７５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、化合物Ｂ１（１３０ｍＬ（０．９７４ｍｏｌ））のＴＨＦ（９００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて滴下で添加する（注意：非常な発熱反応！）。温度を氷浴で４０〜４５℃に維持する。添加が完了すると、反応物を室温で１．５時間撹拌する。反応物を氷浴中で冷却し、水（２２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（２１ｍＬ）および水（６６ｍＬ）を加えることによってクエンチする。このように得られた沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通す濾過によって除去し、ＴＨＦ（３００ｍＬ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮し、１０２．５ｇの化合物Ｂ２を透明な油として得る。収率：９１％；1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20-1.39 (2H, m), 1.56-1.83 (3H, m), 2.03 (1H, br. s.), 3.29-3.52 (4H, m), 3.89-4.05 (2H, m)
【００４４】
ステップ２：化合物Ｂ３の合成
下記の参照文献を適応することによって記載した通りに調製する。
Ｒａｄｚｉｓｚｅｗｓｋｉ，Ｊ．Ｇ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３、１１５、８４０１。
化合物Ｂ２（９７ｇ（８１０ｍｍｏｌ））の２−メチルテトラヒドロフラン（１９０ｍＬ）溶液に、１６５ｍＬの５０％ＮａＯＨ水溶液を加える。この撹拌した懸濁液に、ｐ−トルエン−スルホニルクロリド（２８３ｇ、１．４６ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）溶液を冷却しながら滴下で添加する。反応物を３０〜３５℃で１８時間撹拌する。懸濁液を、氷−水（２８０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（３７％、２０３ｍＬ）の混合物に注ぐ。メチルシクロヘキサン（１．４Ｌ）およびさらなる氷−水（０．２Ｌ）を加えた後、反応混合物を氷浴中で２時間撹拌する。このように得られた結晶性沈殿物を濾過によって単離し、メチルシクロヘキサン（０．５Ｌ）および水（０．５Ｌ）で洗浄する。４０℃にて減圧下での乾燥によって、２１６ｇの化合物Ｂ３を白色の結晶性固体として得る。収率：９９％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19-1.35 (2H, m), 1.54-1.63 (2H, m), 1.85-2.02 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.28-3.39 (2H, m), 3.86 (2H, d, J=6.60Hz), 3.93 (2H, dd, J=11.37, 4.52Hz), 7.35 (2H, d, J=9.29Hz), 7.78 (2H, d, J=8.31Hz)
【００４５】
ステップ３：化合物Ｂ４の合成
下記の参照文献を適応することによって記載した通りに調製する。
Ｗａｔｓｏｎ， Ｒ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２００２、４３、６８３〜６８５。
化合物Ｂ３（２２４ｇ（０．８３ｍｏｌ））のメチルイソブチルケトン（１．６Ｌ）溶液に、１８９ｇ（１．６６ｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムを加える。ベージュ色の懸濁液を７０℃で４．５時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水（１．８Ｌ）を加える。有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（１．８Ｌ）および水（１Ｌ）で洗浄する。有機層をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（２０ｇ）、活性炭（２０ｇ）およびＮａ2ＳＯ4（２０ｇ）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留した油をメチルシクロヘキサン（２００ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）と共に共沸させ、１３８ｇの化合物Ｂ４を黄色がかっているオレンジ色の油（注意：悪臭！）として得る。収率：９６％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７５［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23-1.40 (2H, m), 1.59-1.78 (3H, m), 2.33 (3H, d, J=4.16Hz), 2.82 (2H, dd, J=6.24, 3.79Hz), 3.27-3.39 (2H, m), 3.88-4.02 (2H, m)
【００４６】
ステップ４：化合物Ｂ５の合成
化合物Ｂ４（９０ｇ（５１６ｍｍｏｌ））のトルエン（５００ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下にて氷浴中で冷却する。ナトリウムエトキシドのエタノール（２１％、２３１ｍＬ）溶液を加え、反応物を５０分間撹拌する。次いで、７６ｍＬ（５１６ｍｍｏｌ）のエチルα−ブロモイソブチレートを加え、反応物を１時間撹拌する。反応混合物に、氷酢酸（８．９ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を加える。有機層を分離し、水（５００ｍＬ）で洗浄する。三つ口丸底フラスコに水（５００ｍＬ）、ｏｘｏｎｅ（登録商標）（４７７ｇ、７７５ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を充填し、有機層を加える。二相性反応混合物を室温で２日間撹拌する。固体を濾過によって除去し、濾液の層を分離する。有機層を水（２×５００ｍＬ）で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、トルエンと共にさらに共沸させ、１２５ｇの化合物Ｂ５を得る。収率：８７％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (3H, t, J=7.16Hz), 1.39-1.59 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.81-1.97 (2H, m), 2.29-2.53 (1H, m), 3.15 (2H, d, J=6.55Hz), 3.45 (2H, dd, J=1.83, 0.30Hz), 3.88-4.03 (2H, m), 4.26 (2H, d, J=7.16Hz)
【００４７】
ステップ５：化合物Ｂ６の合成
化合物Ｂ５（１２３ｇ（０．４４ｍｏｌ））のＴＨＦ（４５０ｍＬ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．３３ｍｏｌ）（６６３ｍＬ）を加える。反応物を室温で１時間撹拌する。反応混合物に、ＴＢＭＥ（１．２５Ｌ）を加え、層を分離する。水層を氷浴中で冷却し、次いで３７％ＨＣｌ水溶液（１２３ｍＬ）で酸性化する。このように得られた沈殿物を濾過によって単離し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で５０℃にて乾燥させ、１０１ｇの化合物Ｂ６を白色の結晶性固体として得る。収率：９１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31-1.45 (2H, m), 1.49 (6H, s), 1.70-1.79 (2H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 3.24 (2H, d, J=6.60Hz), 3.28-3.38 (2H, m), 3.76-3.85 (2H, m), 13.65 (1H, br. s.)
酸による方法Ｃ：
化合物Ｃ５の合成
【００４８】
【化１２】
ステップ１：化合物Ｃ２の合成
化合物Ｃ１（６２ｇ、０．３２ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、室温でチオ酢酸カリウム（７２ｇ、０．６３ｍｏｌ）を加える。反応物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を２Ｍの塩酸水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出する。有機画分を合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ヘプタン／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによる精製によって、４４ｇの化合物Ｃ２を得る。収率：７３％；ｍ／ｚ１９１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18-1.30 (3H, m), 1.57 (6H, s), 2.27 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.16Hz)
【００４９】
ステップ２：化合物Ｃ３の合成
化合物Ｃ２（１４９ｇ（０．７８５ｍｏｌ））のエタノール（１．２Ｌ、窒素下で１時間脱気）溶液に、１６９．７ｇ（０．１０５ｍｏｌ）のナトリウムメトキシド、続いて１５０ｇ（０．７８５ｍｏｌ）の４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタンの溶液を加える。反応物を８５℃に３日間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をＤＣＭ（１Ｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、１７１ｇの化合物Ｃ３を茶色の油として得る。収率：８４％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (3H, t, J=7.17Hz), 1.51 (6H, s), 1.76-1.86 (2H, m), 2.12-2.27 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=7.17Hz), 4.18 (2H, q, J=7.17Hz)
【００５０】
ステップ３：化合物Ｃ４の合成
化合物Ｃ３（２２０ｇ（０．８５２ｍｏｌ））のジオキサン／水（１／１、４Ｌ）溶液に、１０４７ｇ（１．７０３ｍｏｌ）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を０．５時間に亘り室温にて数回で加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。固体を濾過によって除去し、ジオキサン（０．５Ｌ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去する。水性残渣をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、２２６ｇの化合物Ｃ４を暗い黄色の油として得る。収率９２％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (3H, t, J=7.17Hz), 1.66 (6H, s), 2.20 (2H, 五重線, J=7.59Hz), 2.28-2.41 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=7.48Hz), 4.27 (2H, q, J=7.17Hz)
【００５１】
ステップ４：化合物Ｃ５の合成
化合物Ｃ４（１７０ｇ（０．５９ｍｏｌ））のＴＨＦ（３．４Ｌ）溶液に、２２５．４ｇ（１．７６ｍｏｌ）のカリウムトリメチルシラノレートを０．５時間に亘り一部ずつ加える。反応物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液（２Ｌ）でｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、１４３ｇの化合物Ｃ５を黄色の固体として得る。収率：９３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６１［Ｍ−Ｈ］。1H-NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.71 (6H, s), 2.18-2.28 (2H, m), 2.30-2.42 (2H, m), 3.38 (2H, t, J=7.48Hz), 6.96 (1H, br. s.)
酸による方法Ｄ：
化合物Ｄ６の合成
【００５２】
【化１３】
ステップ１：化合物Ｄ２の合成
ＬｉＡｌＨ4（１３．９ｍｍｏｌ、０．５５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、化合物Ｄ１（２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて滴下で添加する（注意：非常な発熱反応！）。添加が完了すると、反応物を室温で１８時間撹拌する。反応物を氷浴中で冷却し、１ＭのＮＨ4Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を加えてクエンチする。このように得られた沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通す濾過によって除去し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）ですすぐ。濾液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１．６３ｇの化合物Ｄ２を無色の油として得る。収率：９０％；ＥＳ−ＭＳ、ｍ／ｚ１３１［Ｍ＋Ｈ］；1H-NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (2H, qd, J=12.08, 4.04Hz), 1.50 (2H, qd, J=6.71, 1.37Hz), 1.55-1.73 (3H, m), 1.95-2.07 (1H, m), 3.37 (2H, t, J=11.83Hz), 3.66 (2H, t, J=6.03Hz), 3.92 (2H, dd, J=11.44, 4.12Hz)
【００５３】
ステップ２：化合物Ｄ３の合成
化合物Ｄ２（１．６３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ））のピリジン（１５ｍＬ）溶液に、３．５８ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを加える。反応物を室温で５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を２ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、１．９ｇの化合物Ｄ３をオフホワイトの結晶性固体として得る。収率：５３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８５［Ｍ＋Ｈ］；1H-NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17-1.29 (2H, m), 1.45-1.52 (2H, m), 1.57-1.67 (3H, m), 2.46 (3H, s), 3.32 (2H, td, J=11.78, 1.93Hz), 3.91 (2H, dd, J=11.28, 4.13Hz), 4.08 (2H, t, J=6.14Hz), 7.36 (2H, d, J=8.07Hz), 7.80 (2H, d, J=8.44Hz)
【００５４】
ステップ３：化合物Ｄ４の合成
化合物Ｄ３（１．９ｇ（６．７ｍｍｏｌ））のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、１．４ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド、続いて１．２７ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを加える。反応混合物をマイクロ波中で１３０℃にて０．５時間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）に分配する。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、１．９ｇの化合物Ｄ４を得る。収率：１００％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15-1.38 (5H, m), 1.42-1.70 (12H, m), 2.59-2.71 (1H, m), 3.37 (2H, td, J=11.73, 1.98Hz), 3.95 (2H, ddd, J=11.04, 3.88, 0.91Hz), 4.18 (2H, q, J=7.16Hz)
この手順によって、下記の化合物を合成する。
【００５５】
【表８】
a)反応は、油浴中で120℃にて密封したチューブにおいて行う。
【００５６】
ステップ４：化合物Ｄ５の合成
三つ口丸底フラスコに、１．９ｇ（７．３ｍｍｏｌ）の化合物Ｄ４を充填し、１，４−ジオキサン／水（４／１、４０ｍＬ）に溶解する。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を１度に加える。二相性反応混合物を室温で２時間撹拌する。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、１．３４ｇの化合物Ｄ５を得る。収率：６３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］、３１５［Ｍ＋Ｎａ］；1H NMR (250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28-1.45 (5H, m), 1.59-1.71 (9H, m), 1.79-1.95 (2H, m), 3.20-3.31 (2H, m), 3.38 (2H, td, J=11.76, 1.90Hz), 3.93-4.04 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=7.06Hz)
この手順によって、下記の化合物を合成する。
【００５７】
【表９】
【００５８】
ステップ５：化合物Ｄ６の合成
化合物Ｄ５（１．３４ｇ（４．６ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、１．１７ｇ（９．２ｍｍｏｌ）のカリウムトリメチルシラノレートを加える。反応物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に分配する。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、１．０２ｇの化合物Ｄ６を得る。収率：８４％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６３［Ｍ−Ｈ］；1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.29 (2H, dt, J=12.17, 2.08Hz), 1.56-1.85 (11H, m), 3.35-3.45 (4H, m), 3.88-3.97 (2H, m)
この手順によって、下記の化合物を合成する。
【００５９】
【表１０】
酸による方法Ｅ：
化合物Ｅ４の合成
下記の参照文献を適応することによって記載した通りに調製する。ＷＯ２００８０１４１９９、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ。
【００６０】
【化１４】
ステップ１：化合物Ｅ１の合成
化合物Ｅ１（５０ｇ（３９０ｍｍｏｌ））のエタノール（４００ｍＬ）溶液に、２１．９ｇ（３９０ｍｍｏｌ）のＫＯＨペレット、続いて５７ｍＬ（３９０ｍｍｏｌ）のエチルα−ブロモイソブチレートを加える。反応物を２時間加熱還流させ、次いで室温に冷却する。固体（ＫＢｒ）を濾過によって分離し、エタノール（２０ｍＬ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄する。水性洗液をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過および減圧下での濃縮によって、７４．９ｇの化合物Ｅ２を黄色の油として得る。収率：７９％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋Ｈ］；1H-NMR: (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (3H, t, J=7.09Hz), 1.47 (6H, s), 4.11 (2H, q, J=7.25Hz), 7.01 (2H, t, J=8.68Hz), 7.39-7.50 (2H, m)
【００６１】
ステップ２：化合物Ｅ３の合成
化合物Ｅ２（７１ｇ（２９３ｍｍｏｌ））の１，４−ジオキサン／水（６／１、７００ｍＬ）溶液に、２９４ｇ（４７９ｍｍｏｌ）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を数回で加える。白色の懸濁液を室温で１７時間撹拌する。白色の固体を濾過によって分離し、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去する。このように得られた水溶液をＤＣＭ（３×１Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、７０ｇの化合物Ｅ３を黄色の油として得る。収率：８７％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５［Ｍ＋Ｈ］；1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 (3H, t, J=7.09Hz), 1.55 (6H, s), 4.08 (2H, q, J=7.17Hz), 7.13-7.22 (2H, m), 7.78-7.86 (2H, m)
【００６２】
ステップ３：化合物Ｅ４の合成
化合物Ｅ３（７０ｇ（２５５ｍｍｏｌ））のＴＨＦ／水（６／１、７００ｍＬ）溶液に、２１．４ｇ（５１０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。反応物を室温で１８時間撹拌する。反応物を２ＭのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）でｐＨ１まで酸性化する。酸性水層をＤＣＭ（３×１０００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。減圧下での濾液の濃縮によって、６０．５ｇの化合物Ｅ４を得る。収率：９６％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４７、２６４［Ｍ＋Ｈ2Ｏ］；1H-NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.57 (6H, s), 7.35 (2H, t, J=8.85Hz), 7.94 (2H, dd, J=9.00, 5.04Hz)
酸による方法Ｆ：
化合物Ｆ５の合成
【００６３】
【化１５】
ステップ１：化合物Ｆ２の合成
化合物Ｆ１（３．９０ｇ（３０ｍｍｏｌ））（Ｇｈｏｓｈ， Ａ． Ｋ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、２３００〜２３１０に記載されているように調製）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、３．０３ｍｌのボラン（４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で加える。反応物を室温に温め、６時間撹拌し、次いで３ＭのＮａＯＨ水溶液（２６ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌する。次いで、６ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨを１１に調整し、水性混合物を炭酸カリウムで飽和させる。塩基性水溶液をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２．５４ｇの化合物Ｆ２を得る。収率：７３％；1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.47-1.73 (3H, m), 1.98 (1H, br. s.), 2.02-2.12 (1H, m), 2.31 (1H, dt, J=14.80, 7.40Hz), 3.37 (1H, t, J=7.78Hz), 3.59-3.79 (3H, m), 3.85 (1H, td, J=8.32, 4.58Hz), 3.91 (1H, t, J=7.78Hz).
【００６４】
ステップ２：化合物Ｆ３の合成
化合物Ｆ２（１．８６ｇ（１６ｍｍｏｌ））の無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．４８ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．３６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で加える。反応物を室温で２時間撹拌する。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、３．１ｇの化合物Ｆ３を得る。収率：１００％；1H NMR (250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.48-1.62 (1H, m), 1.78-1.93 (1H, m), 2.01-2.20 (1H, m), 2.24-2.43 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.40 (1H, t, J=7.69Hz), 3.73-3.99 (3H, m), 4.26 (2H, t, J=6.47Hz)
【００６５】
ステップ３：化合物Ｆ４の合成
化合物Ｃ２（３．０ｇ（１６ｍｍｏｌ））（酸による方法Ｃ、ステップ１によって調製）のエタノール（５０ｍＬ、脱気）溶液に、３．４５ｇ（５４ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド、続いて３．１ｇ（１６ｍｍｏｌ）の化合物Ｆ３を窒素雰囲気下にて加える。反応物を８０℃に１６時間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、酢酸エチル）によって２回精製し、０．４３ｇの化合物Ｆ４を得る。この中間体（６７％純度）を、次のステップにかける。収率：２９％；ｍ／ｚ２４７［Ｍ＋Ｈ］
【００６６】
ステップ４：化合物Ｆ５の合成
１．６８ｇ（６．８２ｍｍｏｌ）の化合物Ｆ４のＴＨＦ溶液に、６．８２ｍＬ（１３．６４ｍｍｏｌ）の２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加える。反応物を室温で１８時間撹拌する。次いで、メタノール（０．５ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（５７２ｍｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃に１６時間加熱する。さらなる水酸化リチウム一水和物（５７２ｍｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５５℃に３時間加熱する。反応混合物をＤＣＭ（８ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に分配する。水層を氷浴中で冷却し、６ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、１．５１ｇの化合物Ｆ５を得る。収率：８５％；ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43-1.73 (9H, m), 1.98-2.15 (1H, m), 2.31 (1H, 五重線, J=7.35Hz), 2.58-2.74 (2H, m), 3.37 (1H, dd, J=8.30, 7.23Hz), 3.68-3.99 (3H, m), 7.71 (1H, br. s.)
酸による方法Ｇ：
化合物Ｇ３の合成
【００６７】
【化１６】
ステップ１：化合物Ｇ２の合成
化合物Ｃ１（０．２７ｇ（１．４２ｍｍｏｌ））のエタノール（４ｍＬ、脱気）溶液に、０．３１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド、続いて０．３９ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の化合物Ｇ１（ＷＯ２００８／１１９６６３、Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧによって調製）を窒素雰囲気下にて加える。反応物をマイクロ波中で１３０℃に０．５時間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、２０％酢酸エチル）によって精製し、０．１７ｇの化合物Ｇ２（ＵＶ純度：７７％）を得る。収率：６１％、ｍ／ｚ２７１［Ｍ＋Ｎａ］；1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (3H, t, J=7.17Hz), 1.49-1.54 (6H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 3.28-3.36 (1H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 3.64-3.76 (3H, m), 3.77-3.85 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.17Hz)
【００６８】
ステップ２：化合物Ｇ３の合成
化合物Ｇ２（１６９ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ））のＴＨＦ／水（１／１、１０ｍＬ）溶液に、１０２ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。反応物を室温で１８時間撹拌する。次いで、さらなるＴＨＦ／水（１／１、１０ｍＬ）を加え、反応物をさらに４８時間。反応混合物を減圧下で濃縮する。水性残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで６ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、１４７ｍｇの化合物Ｇ３を得る。収率：８６％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋Ｎａ］；1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.55 (6H, s), 2.65-2.72 (1H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 3.32-3.41 (1H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 3.68-3.77 (3H, m), 3.77-3.86 (2H, m)
アミンによる方法ａ：
化合物ａ３の合成
【００６９】
【化１７】
化合物ａ３の合成は、下記の文献の手順を適用することによる：Ｈｅｎｒｙ，Ｒ．Ａ．Ｊ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、１９７６、１３、３９１。
撹拌した化合物ａ２（２８．７ｇ（３８８ｍｍｏｌ））およびジシクロヘキシルカルボジイミド（７２．７ｇ（３５３ｍｍｏｌ））のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、０．４１１ｇのＣｕＣｌ2を室温で加える。反応混合物を９６時間撹拌し、次いでＤＣＭ中の３０ｇ（３５３ｍｍｏｌ）の化合物ａ１を加え、反応物を室温で４８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄する。有機濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過および減圧下での濾液の濃縮。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液、ＤＣＭ、５％メタノール）によって精製し、６ｇの化合物ａ３をオフホワイトの粉末として得る。収率１２％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１４２［Ｍ＋Ｈ］；ｍｐ１１４〜１１９℃（ｌｉｔ．１１６〜１１７℃）；1H NMR (250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.68 (9H, s), 3.91 (2H, br. s.)
アミドによる方法Ａ：
例１の合成：
【００７０】
【化１８】
相当する酸塩化物としての１５０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の化合物Ａ７の活性化は、５０℃で２時間の塩化チオニル（２ｍＬ）による処理によって達成される。反応物を室温に冷却し、過剰な塩化チオニルを減圧下で除去する。
【００７１】
化合物ａ１（１１３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解する。粗酸塩化物（１０２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、アミン溶液に加える。反応物をオービタルシェーカー中に５０℃で１６時間入れる。反応物を室温に冷却し、濃縮する。粗生成物を１０％Ｈ2Ｏ／ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、例１（３１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を得る。収率：１３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６０．１［Ｍ＋Ｈ］、保持時間（ＬＣ法ａ）：０．７０分
表Ｘ、アミドによる方法Ａにおける化合物は、この手順によって作製する。
【００７２】
アミドによる方法Ｂ：
例５の合成：
【００７３】
【化１９】
相当する酸塩化物としての４２１ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）の化合物Ｄ６の活性化は、５０℃で３時間の塩化チオニル（３ｍＬ）による処理によって達成される。反応物を室温に冷却し、過剰な塩化チオニルを減圧下で除去する。
粗酸塩化物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、続いて化合物ａ１（１５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を７０℃で３時間撹拌する。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン：０〜５０％酢酸エチル）によって精製し、２３９ｍｇの例５を得る。収率：５８％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間（ＬＣ法ｂ）：３．６７分；1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20-1.41 (2H, m), 1.57-1.65 (3H, m), 1.76 (9H, s), 1.78 (6H, s), 1.82-1.94 (2H, m), 3.02-3.18 (2H, m), 3.25-3.46 (2H, m), 3.86-4.04 (2H, m), 9.30 (1H, s)
表Ｘ、アミドによる方法Ｂにおける化合物は、この手順によって作製するが、下記の変更に留意されたい。例２について、酸塩化物形成は、１００℃で２時間、トルエン中の塩化チオニルを使用して達成され、アミド形成のために、ＴＨＦの代わりにトルエンをまた使用する。例３および４について、酸塩化物形成は、５０℃で３時間、トルエン中で塩化チオニル（２当量）、ＤＭＦ（触媒量）を使用して達成され、アミド形成のために、ＴＨＦの代わりにトルエンをまた使用する。例６を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜５０％酢酸エチル）、続いて質量に基づいた分取ＬＣＭＳ（中性法）によって２回精製する。例８〜９について、酸塩化物形成は、室温で１８時間、ＤＣＭ中で塩化オキサリル（２当量）、ＤＭＦ（触媒量）を使用して達成される。
【００７４】
アミドによる方法Ｃ：
例７の合成：
【００７５】
【化２０】
アルミニウムトリブロミド（２０６ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ））のエタンチオール（２．５ｍＬ）溶液に、例６（１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ））のエタンチオール（２．５ｍＬ）溶液を加える。反応物を室温で３時間撹拌する。反応物を６ＭのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加えることによってクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留した固体をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜５０％酢酸エチル）によって精製し、７０ｍｇの例７を得る。収率：７３％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７４．３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間（ＬＣ法ｂ）：３．３０分；1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45-1.66 (3H, m), 1.69-1.82 (15H, m), 1.84-1.99 (4H, m), 2.03-2.22 (2H, m), 3.16-3.38 (1H, m), 4.05 (1H, d, J=2.59Hz), 9.62 (1H, s)
表Ｘ、アミドによる方法Ｃにおける化合物は、この手順によって作製する。
【００７６】
アミドによる方法Ｄ：
例１０の合成：
【００７７】
【化２１】
ステップ１：化合物Ｆ６の合成
相当する酸塩化物としての９２ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の化合物Ｆ５の活性化は、室温で３時間のＤＣＭ（３ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．０７ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（触媒量、１滴）による処理によって達成される。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮する。この工程を繰り返す。
次いで、粗酸塩化物を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０．２２ｍＬ（１．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて５９ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の化合物ａ１を加える。完全な添加の後、反応物を６０℃に１７時間加熱する。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液、ヘプタン、０〜２０％酢酸エチル）によって精製し、６４ｍｇの化合物Ｆ６を得る。収率：４４％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］、保持時間（ＬＣ法ｃ）：１．９１分；1H NMR (250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39-1.57 (1H, m), 1.58-1.73 (8H, m), 1.76 (9H, s), 1.94-2.11 (1H, m), 2.20-2.37 (1H, m), 2.58 (2H, td, J=7.61, 2.89Hz), 3.32 (1H, dd, J=8.38, 7.01Hz), 3.64-3.93 (3H, m), 9.44 (1H, s).
上記の方法によって、下記の化合物を合成する。
【００７８】
【表１１】
【００７９】
ステップ２：例１０の合成
化合物Ｆ６（６４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ））の１，４−ジオキサン／水（５／１、６ｍＬ）溶液に、２３０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を加える。反応物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×２ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜２０％酢酸エチル）によって精製し、４８ｍｇの例１０を得る。収率：６９％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間（ＬＣ法ｂ）：３．５１分；1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45-1.60 (1H, m), 1.68-1.84 (15H, m), 1.88-2.13 (3H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 3.01-3.17 (2H, m), 3.37 (1H, dd, J=8.39, 6.71Hz), 3.70-3.80 (1H, m), 3.81-3.93 (2H, m), 9.25 (1H, s)
表Ｘ、アミドによる方法Ｄにおける化合物は、この手順によって作製する。
【００８０】
ＬＣ法ａ：
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＥＳＩ＋／−イオンモード、ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｍｍ、２．１×５０ｍｍカラム；勾配：１．１９分で９０％Ａから５％Ａ、５％Ａで１．７０分まで保持。流量０．８ｍＬ／分。Ａ＝（９５％水、５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸）、Ｂ＝（アセトニトリル＋０．０５％ギ酸）、ダイオードアレイ検出器。
ＬＣ法ｂ：
ＨＰＬＣ−ＭＳ装置
ＨＰＬＣポンプ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１２Ａ
自動注入装置：ＣＴＣ ＰＡＬ ＨＴＣ
検出器：ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ
ＵＶ：Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイ
付属物：Ｗａｔｅｒｓ２４２０蒸発光散乱検出器（ＥＬＳ）
【００８１】
【表１２】
ＬＣ法ｃ：
ＨＰＬＣ−ＭＳ装置：
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステム：（ＭＳ、ポンプ、ＰＤＡ）
自動注入装置ＣＴＣ ＰＡＬ ＨＴＳオートサンプラー
【００８２】
【表１３】
【００８３】
【表１４】
【００８４】
生物学的特性の評価
式Ｉの化合物の生物学的特性を、下記のアッセイを使用して評価する。
Ａ．ヒトＣＢ１およびＣＢ２受容体結合：
実験法：
ＣＢ２膜は、購入し、ヒトＣＢ２受容体ｃＤＮＡを安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ細胞から作製する（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。ＣＢ１膜は、ヒトＣＢ１受容体およびＧα１６ｃＤＮＡを安定的に同時トランスフェクトされたＨＥＫ細胞から単離する。膜調製物は、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．８％脂肪酸非含有ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ緩衝液中で、シンチレーションビーズ（Ｙｓｉ−ポリ−Ｌ−リシンＳＰＡビーズ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に室温で４時間結合させる。アッセイ緩衝液中で洗浄することによって、非結合膜を除去する。膜−ビーズ混合物を、ウェル毎に１５ｕｇの膜（ＣＢ２）またはウェル毎に２．５ｕｇ（ＣＢ１）、およびウェル毎に１ｍｇのＳＰＡビーズの量で９６ウェルアッセイプレートに加える。化合物を、０．２５％ＤＭＳＯ（最終）と共に１×１０-5Ｍ〜１×１０-10Ｍの範囲の用量反応濃度で膜−ビーズ混合物に加える。競合反応は、１．５ｎＭ（ＣＢ２）または２．５ｎＭ（ＣＢ１）の最終濃度で、3Ｈ−ＣＰ５５９４０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を加えることによって開始させる。反応物を室温で１８時間インキュベートし、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴプレートリーダーで読み取る。総結合および非特異的結合を、１．２５ｕＭのＷｉｎ５５２１２（Ｓｉｇｍａ）の非存在下および存在下で決定する。各化合物についてのＩＣ５０値は、ＸＬＦｉｔ４．１ ４パラメーターロジスティックモデルを使用して、受容体への放射活性物質で標識したリガンドの特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度として計算する。ＩＣ５０値は、チェン−プルソフ式を使用して阻害定数（Ｋｉ）値に変換する。
【００８５】
Ｂ．ＣＢ２Ｒが媒介するｃＡＭＰ合成の調節：
本発明の化合物を、下記の実験法によって、これらのＣＢ２アゴニストまたはインバースアゴニスト活性について評価する。上記の結合アッセイによってＣＢ２に結合することが示されるが、このアッセイによってＣＢ２Ｒが媒介するｃＡＭＰ合成を調節することが示されない化合物は、ＣＢ２アンタゴニストであると推定される。
【００８６】
実験法：
ヒトＣＢ２Ｒを発現しているＣＨＯ細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を、３８４ウェルプレートのウェル毎に５０００個の細胞の密度で蒔き、３７℃で一晩インキュベートする。培地を除去した後、細胞を、１ｍＭのＩＢＭＸ、０．２５％ＢＳＡおよび１０ｕＭのフォルスコリンを含有する刺激緩衝液で希釈した試験化合物で処理する。アッセイ物を３７℃で３０分間インキュベートする。細胞を溶解し、メーカーのプロトコルに従ってＤｉｓｃｏｖｅｒＸ−ＸＳ ｃＡＭＰキットを使用してｃＡＭＰ濃度を測定する。この設定において、アゴニストはフォルスコリンによって誘発されるｃＡＭＰの産生を減少させ、一方インバースアゴニストはフォルスコリンによって誘発されるｃＡＭＰの産生をさらに増加させる。アゴニストのＥＣ５０は下記のように計算する。１ｕＭのＣＰ５５９４０によって阻害されるｃＡＭＰのレベルと比較した、フォルスコリンによって産生されるｃＡＭＰの最大量は、１００％と定義する。各試験化合物のＥＣ５０値は、フォルスコリンによって刺激されるｃＡＭＰ合成の５０％が阻害される濃度であると決定する。データは、４パラメーターロジスティックモデルを使用して分析する（ＸＬｆｉｔ４．０のモデル２０５）。
【００８７】
Ｃ．ＣＢ１Ｒが媒介するｃＡＭＰ合成の調節：
本発明の化合物を、下記の実験法によって、これらのＣＢ１アゴニストまたはインバースアゴニスト活性について評価する。上記の結合アッセイによってＣＢ１に結合することが示されるが、このアッセイによってＣＢ１Ｒが媒介するｃＡＭＰ合成を調節することが示されない化合物は、ＣＢ１アンタゴニストであると推定される。
【００８８】
実験法：
ヒトＣＢ１Ｒを発現しているＣＨＯ細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を、３８４ウェルプレートのウェル毎に５０００個の細胞の密度で蒔き、３７℃で一晩インキュベートする。培地を除去した後、細胞を、１ｍＭのＩＢＭＸ、０．２５％ＢＳＡおよび１０ｕＭのフォルスコリンを含有する刺激緩衝液で希釈した試験化合物で処理する。アッセイ物を３７℃で３０分間インキュベートする。細胞を溶解し、メーカーのプロトコルに従ってＤｉｓｃｏｖｅｒＸ−ＸＳ ｃＡＭＰキットを使用してｃＡＭＰ濃度を測定する。この設定において、アゴニストはフォルスコリンによって誘発されるｃＡＭＰの産生を減少させ、一方インバースアゴニストはフォルスコリンによって誘発されるｃＡＭＰの産生をさらに増加させる。アゴニストのＥＣ５０は下記のように計算する。１ｕＭのＣＰ５５９４０によって阻害されるｃＡＭＰのレベルと比較した、フォルスコリンによって産生されるｃＡＭＰの最大量は、１００％と定義する。各試験化合物のＥＣ５０値は、フォルスコリンによって刺激されるｃＡＭＰ合成の５０％が阻害される濃度であると決定する。データは、４パラメーターロジスティックモデルを使用して分析する（ＸＬｆｉｔ４．０のモデル２０５）。
アゴニスト活性を有する化合物
上記のアッセイの使用によって、化合物は、アゴニスト活性を示し、したがって疼痛の治療のため、および炎症の治療のために特に適合することが見出される。本発明の好ましい化合物は、ＣＢ２（＜５００ｎＭ）およびＣＢ１（＞２００００）の活性範囲を有する。
【００８９】
Ｄ．ヒトミクロソーム安定性アッセイ
ヒト肝臓ミクロソーム代謝安定性のための２時点ハイスループットスクリーニングを使用して、ヒト肝臓ミクロソーム酵素による試験化合物のインビトロの代謝を測定する。集めたデータを分析し、試験化合物についての半減期（ｔ１／２、分）およびクリアランス（肝血流量パーセント、％ＱHとして表す）を計算する。５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）および２．５ｍＭのＮＡＤＰＨ中でアッセイを行う。１ｕＭの最終アッセイ濃度のために、試験試料をＤＭＳＯおよびアセトニトリルに溶解する。ヒト肝ミクロソームを、１ｍｇタンパク質／ｍｌの最終アッセイ濃度までアッセイ緩衝液に希釈する。化合物溶液およびミクロソーム懸濁液を、３５０ｕｌの最終インキュベーション容量のためのアッセイ緩衝液に加える。調製物を、３７℃の水浴中で５分間インキュベートする。ＮＡＤＰＨを加えることによって反応を開始させる。反応の開始後０分、５分、および３０分で、８０ｕｌの容量をインキュベーションミックスから取り出し、１６０ｕｌのアセトニトリルに加える。上清を０．２５ｍｍガラス繊維フィルタプレートに移し、３０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。１０ｕｌの注入量を典型的には、水またはアセトニトリル中のギ酸と共に０．３ｍｌ／分の流量でＨＰＬＣカラムに加える。親化合物の減少パーセントは、各時点下の面積から計算し、半減期およびクリアランスを決定する。本発明の好ましい化合物は、＜２５％ＱHのヒト肝臓ミクロソームの安定性を有する。
【００９０】
Ｅ．水溶性アッセイ
化合物の平衡溶解度は、ｐＨ２、４．５、６．８の緩衝液中で決定する。溶解度測定の前に、試料の結晶性／アモルファスの特徴は、偏光顕微鏡下で粉末形態を観察することによって決定する。溶解度は、化合物が結晶性であるときのみに測定する。
概ね２ｍｇの化合物をバイアル中に秤量し、１〜２ｍｌの緩衝液をバイアルに加える（ｐＨ２および４．５のために、１ｍｌを使用し、ｐＨ６．８および７．４のために、２ｍｌの緩衝液を使用する）。バイアルを、光から保護して４８時間回転させる。４８時間後、試料をエッペンドルフチューブに移し、１４，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離し、上清が透明でない場合、濾過を行う（ＰＶＤＦフィルター）。透明な上清を必要に応じて希釈し、その後ＨＰＬＣによって分析する。上清または濾液の最終ｐＨを測定し、報告する。外部較正曲線を使用して、溶解度値を決定する。親ピークに対する異質なピークの割合を、標準液および溶解性試料中でモニターする。本発明の好ましい化合物は、＞１００μｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【００９１】
Ｆ．エイムス変異原性アッセイ：細菌復帰突然変異スクリーニングアッセイ
省略されたスクリーニングアッセイ(2)において使用するエイムス(1)サルモネラ菌種は、ＴＡ９８およびＴＡ１００である。活発に増殖している（対数期）細菌を、試験化合物および極微量のヒスチジンと共にＳ９の存在下または非存在下で最少寒天プレート上４８時間インキュベートする。試験化合物を、１００ｍｇ／ｍｌの最終濃度までＤＭＳＯに溶解する。ストックを段階希釈し、１００、５０、２５、１２．５および６．３ｍｇ／ｍｌの濃度を得る。５０マイクロリットルの投与溶液を上層寒天および緩衝液（またはＳ９ミックス）と合わせ、二連プレート上に注ぎ、５０００、２５００、１２５０、６２５および３１３μｇ／プレートの有効用量を得る。陽性および陰性対照プレートを含める。３７℃での４８時間のインキュベーション後のコロニーの形成は、自発的に起こる、または試験化合物によってもたらされる遺伝子復帰変異の指標である。対照プレート上に増殖する自発的コロニーの平均数を、試験プレート上のコロニーの数と比較する。バックグラウンドに対して２〜３倍の増加は、変異原性について陽性の反応であると一般に考える。
１．Ｍａｒｏｎ， Ｄ． Ｍ．およびＡｍｅｓ， Ｂ． Ｎ．（１９８３）、「Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ Ｔｅｓｔ」、Ｍｕｔａｔ． Ｒｅｓ．、１１３、１７３〜２１５。
２．Ｄ．Ａ． Ｂｕｒｋｅ、Ｄ．Ｊ． Ｗｅｄｄ、およびＢ． Ｂｕｒｌｉｎｓｏｎ （１９９６）、「Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｉｎｉｓｃｒｅｅｎ ａｓｓａｙ ｔｏ ｓｃｒｅｅｎ ｎｏｖｅｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ、１１：２０１〜２０５。
【００９２】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体の低い活性化を示す。アゴニストによるＣＢ２受容体の非常に選択的な活性化は、デュアルＣＢ１／ＣＢ２カンナビノイド受容体アゴニストにおいて見出される有害作用を回避する一方、有益な効果を用いる手段を提供し得ると考えられる（例えば、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ（２００５）、１４（６）、６９５〜７０３を参照されたい）ため、最小限に抑えたＣＢ１活性を有するＣＢ２のアゴニストを提供することが望ましい。化合物の遅い代謝は、化合物の長期の曝露を確実にするのに望ましい。これは、ヒト肝ミクロソームにおけるインビトロでの低いクリアランスによって示すことができる（好ましくは＜２５％ＱH）。さらに、経口バイオアベイラビリティーおよび直線的ＰＫを確実にするために、化合物が良好な溶解性を有することが必要とされる（好ましくは＞１００μｇ／ｍｌ）。本発明の化合物は、表ＸＩに示すように、ＣＢ２、ＣＢ１、ＨＬＭ安定性およびエイムスについて本明細書の上記に記載されている４つの望ましい特性全てを有する。
【００９３】
【表１５】
【００９４】
治療用途
上記のアッセイによって示すことができるように、本発明の化合物は、ＣＢ２受容体機能の調節において有用である。この事実によって、これらの化合物は、ＣＢ２受容体機能によって媒介される、またはＣＢ２受容体機能の調節から恩恵を受ける病態および状態の治療において治療用途を有する。
【００９５】
本発明の化合物はＣＢ２受容体機能を調節するため、非常に有用な抗炎症性および免疫抑制活性を有し、病態および状態の治療のため、薬物として、特に下記に記載する医薬組成物の形態で患者において使用することができる。
上記のように、ＣＢ２アゴニストであるこれらの化合物はまた、疼痛の治療のために用いることができる。
【００９６】
本発明によるアゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニスト化合物は、炎症過程を伴う下記の病態または徴候の治療のための薬物として患者において使用することができる。
（ｉ）肺疾患：例えば、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、気腫、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、ハト愛好者病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）を含めた）、および運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルスまたは細菌増悪、他の非アレルギー性喘息および「喘鳴乳児症候群」、塵肺症（アルミニウム沈着症、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ肺症および綿肺症を含めた）；
（ｉｉ）リウマチ性疾患または自己免疫疾患または筋骨格系疾患：全ての形態のリウマチ性疾患、特に、関節リウマチ、急性リウマチ熱、およびリウマチ性多発筋痛症；反応性関節炎；リウマチ性軟部組織疾患；他の起源の炎症性軟部組織疾患；変性性関節疾患における関節炎症状（関節症）；腱炎、滑液包炎、骨関節炎、外傷性関節炎；任意の起源の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病、フェルティ症候群；ならびに骨粗鬆症および他の骨吸収疾患；
【００９７】
（ｉｉｉ）アレルギー性疾患：全ての形態のアレルギー反応、例えば、血管運動神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬物、血液製剤、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（アナフィラキシー）、じんま疹、血管運動神経性浮腫、および接触性皮膚炎；
（ｉｖ）血管性疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発性動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞関節炎、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害および結節性紅斑；
（ｖ）皮膚科疾患：例えば、皮膚炎、乾癬；日焼け、火傷、湿疹；
（ｖｉ）腎疾患：例えば、ネフローゼ症候群；および全てのタイプの腎炎、例えば、糸球体腎炎；膵臓炎；
（ｖｉｉ）肝疾患：例えば、急性肝細胞分解；様々な起源の急性肝炎、例えば、ウイルス、毒性、薬物誘発；ならびに慢性活動性および／または慢性間欠性肝炎；
（ｖｉｉｉ）胃腸疾患：例えば、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；アフタ性潰瘍、セリアック病、限局性回腸炎、胃食道逆流性疾患；
【００９８】
（ｉｘ）神経保護：例えば、脳卒中後の神経変性の治療における；心停止；肺バイパス；外傷性脳損傷；脊髄損傷または同様のもの；
（ｘ）眼疾患：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、または虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；眼神経炎；脈絡膜炎；緑内障および交感性眼炎；
（ｘｉ）耳、鼻、および喉（ＥＮＴ）領域の疾患：例えば、耳鳴；アレルギー性鼻炎または枯草熱；外耳炎；接触性湿疹、感染症などによってもたらされる；および中耳炎；
（ｘｉｉ）神経系疾患：例えば、脳浮腫、特に、腫瘍が関連する脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；急性脊髄損傷；外傷；認知症、特に、変性性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病；パーキンソン病およびクロイツフェルトヤコブ病；ハンチントン舞踏病、ピック病；運動ニューロン疾患を含めた）、血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含めた）、および頭蓋内占拠性病変が関連する認知症；感染症および関連する状態（ＨＩＶ感染症を含めた）；ギランバレー症候群；重症筋無力症、脳卒中；ならびに様々な形態の発作、例えば、点頭痙攣；
（ｘｉｉｉ）血液疾患：後天性溶血性貧血；再生不良性貧血、および特発性血小板減少症；
【００９９】
（ｘｉｖ）腫瘍疾患：急性リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；固形悪性腫瘍；広範な転移；
（ｘｖ）内分泌疾患：内分泌性眼障害；内分泌眼窩疾患；甲状腺クリーゼ；ドケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドー病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ腫性甲状腺腫；およびグレーブス病；Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）；
（ｘｖｉ）臓器および組織移植、ならびに移植片対宿主病；
（ｘｖｉｉ）重度のショック状態、例えば、敗血症性ショック、アナフィラキシーショック、および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）；
（ｘｖｉｉｉ）急性疼痛、例えば、歯痛、周術期疼痛、術後痛、外傷痛、筋肉痛、熱傷した皮膚の疼痛、日焼け、三叉神経痛、日焼け；胃腸管または子宮の痙攣、仙痛；
（ｘｉｘ）内臓痛（慢性骨盤痛、膵臓炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、狭心症、月経困難症、月経、婦人科痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、心筋虚血と関連する疼痛など）；
（ｘｘ）神経因性疼痛、例えば、腰痛、非ヘルペス神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経損傷、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経因性疼痛、頭部外傷、有痛性外傷性モノニューロパシー、毒素および化学療法が誘発する疼痛、幻肢痛、有痛性多発ニューロパシー、視床痛症候群、卒中後痛、中枢神経系損傷、手術後疼痛、断端痛、反復性運動痛；乳房切除術後症候群、多発性硬化症、神経根引き抜き損傷、開胸術後症候群によって誘発される疼痛；痛覚過敏およびアロディニアと関連する神経因性疼痛；
【０１００】
（ｘｘｉ）障害、例えば、骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、痛風、外陰部痛、筋筋膜疼痛（筋肉損傷、線維筋痛症）、腱炎、骨関節炎、若年性関節炎、脊椎炎、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、筋骨格痛、線維筋痛症、捻挫および筋挫傷、交感神経によって維持される疼痛、筋炎；片頭痛、歯痛と関連する疼痛；インフルエンザおよび他のウイルス感染（感冒、リウマチ熱など）、全身性エリテマトーデスによって誘発される、または関連する炎症性／侵害受容性疼痛；
（ｘｘｉｉ）腫瘍（リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；固形悪性腫瘍；広範な転移など）によって誘発される、または関連する癌疼痛；
（ｘｘｉｉｉ）頭痛、例えば、群発性頭痛、前兆があるおよび前兆がない片頭痛、緊張型頭痛、異なる起源を有する頭痛、頭痛障害（予防的使用および急性使用を含めた）；
（ｘｘｉｖ）経皮的冠動脈形成術の後の再狭窄、急性および慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続発する多臓器損傷、壊死性腸炎および血液透析と関連する症候群、白血球フェレーシス、顆粒球輸血、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱；打撲傷、捻挫または骨折と関連する外傷から生じる浮腫；脳浮腫および血管性浮腫、糖尿病、例えば、糖尿病性脈管障害、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗、または膵島炎と関連する糖尿病症状（例えば、高血糖、多尿、タンパク尿、ならびにニトリットおよびカリクレイン尿中排泄の増加）を含めた様々な他の病態または状態。
【０１０１】
他の徴候には、てんかん、敗血症性ショック、例えば、抗血液量減少剤および／または抗低血圧剤、癌、敗血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症および過活動膀胱、そう痒症、白斑、一般的胃腸障害；呼吸器、尿生殖器、胃腸または血管領域における内臓の運動性の障害；創傷、火傷、組織の損傷および術後発熱、そう痒と関連する症候群が含まれる。
ヒトの治療に有用である以外に、これらの化合物はまた、ペット動物、外来の動物および家畜（哺乳動物、げっ歯類などを含めた）の動物の治療に有用である。
【０１０２】
上記の疾患および状態の治療のために、治療有効用量は一般に、本発明の化合物の投与量毎に約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、投与量毎に約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。例えば、７０ｋｇの人への投与のために、投与量範囲は、本発明の化合物の投与量毎に約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは、投与量毎に約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇである。ある程度の通例の用量最適化は、最適な投与レベルおよびパターンを決定するために必要であり得る。活性成分は、１日１〜６回で投与し得る。
【０１０３】
一般投与および医薬組成物
医薬品として使用されるとき、本発明の化合物は典型的には、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬技術分野において周知の手順を使用して調製することができ、少なくとも１種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、あるいは本発明の化合物の安定性を増強し、特定の実施形態において本発明の化合物を含有する医薬組成物の投与を促進し、溶解または分散の増加、阻害活性の増加を実現し、補助治療を実現するなどのアジュバントと組み合わせて投与し得る。本発明による化合物は、これら自体で、またはまた他の薬理学的活性物質と併せてもよい、本発明による他の活性物質と併せて使用し得る。一般に、本発明の化合物は、治療有効量または医薬有効量で投与されるが、診断または他の目的のためにより低い量で投与し得る。
【０１０４】
純粋な形態のまたは適当な医薬組成物中の本発明の化合物の投与は、医薬組成物の許容された投与方法のいずれかを使用して行うことができる。したがって、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形態（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、またはエアゾール、または同様のものなど）で、好ましくは正確な投与量の単純な投与に適した単位剤形で、経口的、口腔（例えば、舌下）、経鼻、非経口的、局所的、経皮的、経膣的、または直腸でよい。医薬組成物には一般に、通常の医薬担体または賦形剤、および活性剤として本発明の化合物が含まれ、さらに、他の薬剤、医薬品、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、またはこれらの組合せが含まれてもよい。このような薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加物、および様々なモードまたは投与のための医薬組成物を作製する方法は、当業者には周知である。現況技術は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、Ｍｉｃｈａｅｌ ＆ Ｉｒｅｎｅ Ａｓｈ（編）、Ｇｏｗｅｒ、１９９５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａ．Ｈ． Ｋｉｂｂｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓ’ｎ、２０００；Ｈ．Ｃ． ＡｎｓｅｌおよびＮ．Ｇ． Ｐｏｐｏｖｉｓｈ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第５版、Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ、１９９０（現況技術をよりよく記載するためにそれらの各々は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている）によって証明されている。
当業者が期待するように、製剤が効果的であるのに必要とされる適切な物理的特性（例えば、水溶性）を有する、特定の医薬製剤において用いられる本発明の化合物の形態が選択される（例えば、塩）。
口腔（舌下）投与に適した医薬組成物には、香味を付けた基剤（通常、スクロース、およびアカシアまたはトラガカント）中の本発明の化合物を含むロゼンジ剤、および不活性な基剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなど）中に化合物を含む香錠が含まれる。
【０１０５】
非経口投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の無菌の水性調製物を含む。投与はまた、皮下、筋内、または皮内注射によって行うことができるが、これらの調製物は、好ましくは静脈内に投与される。注射可能な医薬製剤は一般に、注射可能な無菌食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、油性懸濁液、または当技術分野において公知の他の注射可能な担体をベースとしており、一般に無菌および血液と等張にされる。したがって、注射可能な医薬製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤（１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩液、不揮発性油（合成モノまたはジグリセリドなど）、脂肪酸（オレイン酸など）などを含めた）中の無菌の注射可能な溶液剤または懸濁剤として提供し得る。このような注射可能な医薬製剤は、適切な分散剤または硬化剤および懸濁化剤を使用して公知技術によって製剤される。注射可能な組成物は一般に、０．１〜５％ｗ／ｗの本発明の化合物を含有する。
【０１０６】
化合物の経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような経口投与のために、本発明の化合物（複数可）を含有する薬学的に許容される組成物は、通常用いられる賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石粉、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、シトレート、没食子酸プロピルなどのいずれかを組み込むことによって形成される。このような固形医薬製剤には、いくつかの機序（これらに限定されないが、小腸の変化するｐＨに基づいた剤形からのｐＨ感受性放出、錠剤もしくはカプセル剤の遅い浸食、製剤の物理的性質に基づいた胃内での保持、腸管の粘膜内層への剤形の生体接着、または剤形からの活性薬物の酵素的放出が含まれる）によって胃腸管への薬物の長期送達または持続送達を実現する、当技術分野において周知のような製剤が含まれてもよい。
化合物の経口投与のための液体剤形には、担体（例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど）中に医薬アジュバントを含有してもよい、乳剤、マイクロ乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。これらの組成物はまた、さらなるアジュバント（湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、および香料など）を含有することができる。
【０１０７】
化合物の局所剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、眼軟膏剤、点眼剤または点耳剤、含浸被覆材およびエアゾールが含まれ、適当な通常の添加物（保存剤、薬物浸透を補助する溶剤、ならびに軟膏剤およびクリーム剤中の皮膚軟化剤など）を含有し得る。局所適用は、通常の医学的考慮に応じて１日１回または２回以上でよい。さらに、本発明のための好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用によって鼻腔内形態で投与することができる。製剤はまた、適合性の通常の担体（クリームまたは軟膏基剤、およびローション剤のためのエタノールまたはオレイルアルコールなど）を含有し得る。このような担体は、製剤の約１％から約９８％までで存在してもよく、より通常には、製剤の約８０％までを形成する。
経皮的投与もまた可能である。経皮的投与に適した医薬組成物は、長時間レシピエントの表皮と密接に接触し続けるようになされた分離したパッチとして提示することができる。経皮的送達系の形態で投与されるために、用量投与は当然ながら、投与計画を通して断続的というよりむしろ連続的である。このようなパッチは、接着剤に溶解および／もしくは分散した、またはポリマーに分散した、緩衝化されていてもよい水溶液中に、本発明の化合物を適切に含有する。活性化合物の適切な濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。
【０１０８】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、噴射剤ガスを必要としないポンプスプレー装置から、または適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、もしくは他の適切なガス）を使用する加圧されたパックもしくはネブライザーから、エアゾールスプレーの形態で好都合に送達される。いずれにせよ、エアゾールスプレー投与単位は、このように得られた定量吸入器（ＭＤＩ）を使用して、再現性があり制御された方法で本発明の化合物を投与するために、定量を送達する弁を備えることによって決定し得る。このような吸入器、ネブライザー、またはアトマイザー装置は、従来技術において、例えば、ＰＣＴ国際公開番号第ＷＯ９７／１２６８７号（特に、その図６、市販のＲＥＳＰＩＭＡＴ（登録商標）ネブライザーのベースである）；ＷＯ９４／０７６０７；ＷＯ９７／１２６８３；およびＷＯ９７／２０５９０（これによってこれらへの参照を行い、それらの各々は参照により本明細書中にその全体が組み込まれている）において公知である。
【０１０９】
直腸投与は、化合物を低融点の水溶性または不溶性固形物（脂肪、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、またはポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、または同様のものなど）と混合する、単位用量坐剤を用いて行うことができる。活性化合物は通常、約０．０５〜１０質量％であることが多い微量成分であり、残りは基剤成分である。
【０１１０】
上記の医薬組成物の全てにおいて、本発明の化合物は許容される担体または賦形剤と共に製剤される。使用される担体または賦形剤は、当然ながら、組成物の他の成分と適合性であるという意味で許容されなくてはならず、患者に対して有害であってはならない。担体または賦形剤は、固体もしくは液体、または両方でよく、好ましくは０．０５％〜９５質量％の活性化合物を含有することができる単位用量組成物、例えば、錠剤として本発明の化合物と共に製剤される。このような担体または賦形剤には、不活性な充填剤または希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解遅延剤、再吸収促進剤、吸収剤、および着色剤が含まれる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成のガム（アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０１１１】
薬学的に許容される担体および賦形剤は、全ての上記の添加物などを包含する。
【技術分野】
【０００１】
出願データ
本出願は、２０１０年３月５日に出願された米国特許仮出願第６１／３１０，７４３号の優先権を主張する。
本発明は、ＣＢ２受容体を調節する新規な化合物、および医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００８０１４１９９、ＷＯ２００８０３９６４５は、ＣＢ２受容体、およびそこに開示されているＣＢ２受容体アゴニスト化合物の治療用途について論じている。アゴニストによるＣＢ２受容体の非常に選択的な活性化は、デュアルＣＢ１／ＣＢ２カンナビノイド受容体アゴニストで見出される有害作用を回避する一方、有益な効果を用いる手段を提供し得ると考えられる（例えば、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ（２００５）、１４（６）、６９５〜７０３を参照されたい）。したがって、最小限に抑えたＣＢ１活性を有するＣＢ２のアゴニストを提供することが望ましい。
ＷＯ２００８０１４１９９、ＷＯ２００８０３９６４５およびＷＯ２００９０６１６５２は、ＣＢ２アゴニスト活性を有するスルホン誘導体を開示している。本発明の化合物、例えば、本明細書において下記で開示する本発明の式（Ｉ）のテトラゾールは、上記の開示された化合物と構造的に異なる。さらに、本発明の化合物は、本明細書に記載のような、引用された技術分野において開示されている化合物よりも改善された医薬品特性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ＣＢ２受容体に結合しそれを調節し、より低いＣＢ１受容体活性を有し、さらにＨＬＭ安定性、溶解性およびエイムスについての望ましい特性を有する新規な化合物を提供する。本発明はまた、治療量の本発明の化合物を投与することによって炎症を治療するための方法および医薬組成物を提供する。最後に、本発明は、治療量の本発明の化合物を投与することによって疼痛を治療するための方法、および医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
最も広範な一般的実施形態１において、本発明は、式の化合物
【化１】
(I)
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環またはアリールであり、各々は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アシル、オキソ、シアノ、フェニル、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1-4アルキルまたは水素であり、ただしＲ2およびＲ3の両方は、水素でなくてもよく、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルまたは複素環を形成し、
Ｒ4は、水素またはメチルであり、
Ｒ5は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環、５〜６員のヘテロアリール環およびアリールから選択され、各々は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アシル、オキソ、シアノ、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
式（Ｉ）上のいずれかの炭素原子、または上記に列挙したいずれかのＲ置換基が、可能であれば部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい）、
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００５】
別の実施形態２において、本発明は、前述の実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル；ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびジヒドロ−２Ｈ−キノリニルであり、各々は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または水素であり、ただしＲ2およびＲ3の両方は、水素でなくてもよく、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成し、
Ｒ4は、水素であり、
Ｒ5は、Ｃ1-5アルキルである。
別の実施形態３において、本発明は、前述の実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ2およびＲ3は、メチルである。
【０００６】
別の実施形態４において、本発明は、前述の実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、フェニル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはジオキサニルであり、各々は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチルである。
別の実施形態５において、本発明は、前述の実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ5は、ｔ−ブチルである。
別の実施形態６において、本発明は、前述の実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
組合せＲ1（ＣＨ2）n−は、
【０００７】
【化２】
である。
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、一般スキーム、例および当技術分野において公知の方法を考慮して作製することができる表Ｉにおける作製された化合物
【０００９】
【表１】
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
上記の化合物のうち、下記は、好ましいＣＢ２アゴニストである。
【００１１】
【表２】
【００１２】
本出願において上記で開示した全ての化合物において、命名法が構造と矛盾する場合、化合物は構造によって定義されると理解されるものとする。
本発明はまた、通常の賦形剤および／または担体と合わせてもよい、活性物質として１種または複数の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその誘導体を含有する医薬調製物に関する。
本発明の化合物にはまた、それらの同位体標識された形態が含まれる。本発明の組合せの活性剤の同位体標識された形態は、前記活性剤と同一であるが、前記活性剤の１個または複数の原子が、自然に通常見出される前記原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（複数可）によって置き換えられているという事実がある。商業的に容易に利用可能であり、確立した手順に従って本発明の組合せの活性剤中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、各々、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌが含まれる。本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、またはこれらのいずれかの薬学的に許容される塩は、上記の同位体の１つまたは複数を含有し、かつ／あるいは他の原子の他の同位体は、本発明の範囲内であることが意図される。
【００１３】
本発明には、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして出現し得る、１個または複数の不斉炭素原子を含有する上記の任意の化合物の使用が含まれる。異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーであると定義されるものとする。これらの化合物の全てのこのような異性体形態は、本発明に明らかに含まれる。各不斉炭素は、Ｒ配置またはＳ配置、または立体配置の組合せでよい。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、複数の互変異性型で存在することができる。本発明には、全てのこのような互変異性体を使用する方法が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
全ての用語は本明細書において使用する場合、特に明記しない限り、当技術分野において公知のそれらの通常の意味で理解されるものとする。例えば、「Ｃ1-4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの、末端酸素を有するＣ1-4アルキルである。全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、構造的に可能でありかつ他に特定しない限り、分岐状または枝分かれしていないと理解されるものとする。他のより特定の定義は下記の通りである。
炭素環には、３〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素環が含まれる。これらの炭素環は、芳香環または非芳香環系でよい。非芳香環系は、一不飽和または多価不飽和でよい。好ましい炭素環には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルが含まれる。シクロアルキルについての特定の用語（シクロブタニルおよびシクロブチルなど）は、互換的に使用されるものとする。
「複素環」という用語は、飽和または不飽和でよい、安定的な非芳香族３〜１０員（しかし、好ましくは、５員または６員）の単環式、または非芳香族８〜１１員の二環式複素環基を意味する。各複素環は、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数、好ましくは１〜４個のヘテロ原子からなる。複素環は、環の任意の原子によって結合されていてもよく、これによって安定的な構造がもたらされる。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ，ＯおよびＳなどの１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜１０員の単環式または二環式環を意味することが理解されるものとする。
【００１５】
特に明記しない限り、複素環およびヘテロアリールには、これらに限定されないが、例えば、アゼチジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルが含まれる。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書において使用する場合、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰなどの炭素以外の原子を意味すると理解されるものとする。
【００１６】
１個または複数の炭素原子をヘテロ原子であるＯ、ＳまたはＮによって置き換えることができる全てのアルキル基または炭素鎖において、Ｎが置換されていない場合、これはＮＨであると理解され、またヘテロ原子を、末端炭素原子、または分岐状もしくは枝分かれしていない炭素鎖内の内部炭素原子と置き換えてもよいと理解されるものとする。このような基は、本明細書において上記で記載されているように、オキソなどの基で置換され、これらに限定されないがアルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソなどの定義をもたらすことができる。
「アリール」という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書に定義されている芳香族炭素環またはヘテロアリールを意味すると理解されるものとする。各アリールまたはヘテロアリールには、他に特定しない限り、その部分的または完全に水素化された誘導体が含まれる。例えば、キノリニルには、デカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルが含まれてもよく、ナフチルには、テトラヒドロナフチルなどのその水素化誘導体が含まれてもよい。本明細書に記載されているアリールおよびヘテロアリール化合物の他の部分的または完全に水素化された誘導体は、当業者には明らかであろう。
本明細書において使用する場合、「窒素」および「硫黄」には、窒素および硫黄の任意の酸化された形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化された形態が含まれる。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル基について、他に特定しない限り、これには、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルが含まれると理解されるものとする。
「ハロゲン」という用語は、本明細書に使用されるように、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解すべきである。「部分的または完全にハロゲン化された」、部分的または完全にフッ素化された、「１個または複数のハロゲン原子で置換されている」という定義には、例えば、１個または複数の炭素原子上のモノ、ジまたはトリハロ誘導体が含まれる。アルキルについて、非限定的例は、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3などである。
【００１７】
本発明の化合物は、当業者であれば認識するであろうが、「化学的に安定的」であると意図されるもののみである。例えば、「ダングリング原子価」、または「カルボアニオン」を有する化合物は、本明細書において開示されている本発明の方法によって意図される化合物ではない。
【００１８】
本発明には、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体が含まれる。「薬学的に許容される誘導体」とは、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または患者への投与によって、本発明に有用な化合物を（直接もしくは間接に）提供することができる任意の他の化合物、またはその薬理学的活性代謝物もしくは薬理学的活性残基を意味する。薬理学的活性代謝物は、酵素的または化学的に代謝されることができる任意の本発明の化合物を意味することを理解すべきである。これには、例えば、式（Ｉ）のヒドロキシル化または酸化誘導体化合物が含まれる。
薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機酸および有機酸および塩基に由来するものが含まれる。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は薬学的に許容されるものではないが、化合物およびこれらの薬学的に許容される酸付加塩を得ることにおいて中間体として有用な塩の調製において用いてもよい。適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+塩が含まれる。
さらに、本発明の範囲内であるのは、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用である。プロドラッグには、単純な化学的転換によって、修飾されて本発明の化合物を生成するこれらの化合物が含まれる。単純な化学的転換には、加水分解、酸化および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されるとき、プロドラッグは、本明細書の上記で開示されている化合物に転換され、それによって所望の薬理効果を与え得る。
式Ｉの化合物は、また本発明の部分を構成する下記に記載する一般合成法を使用して作製し得る。
【００１９】
一般合成法
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を作製する方法を提供する。全ての方法において、他に特定しない限り、下記の式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎは、本明細書の上記に記載する本発明の式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎの意味を有するものとする。最適の反応条件および反応時間は、使用する特定の反応によって変化し得る。他に特定しない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件を、当業者は容易に選択し得る。特定の手順は、合成例の節で提供する。典型的には、反応進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターしてもよく、必要に応じて、中間体および生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または再結晶によって精製し得る。
下記の例は例示的であり、当業者が認識するように、特定の試薬または条件は、個々の化合物のために必要に応じ過度の実験なしに変更することができる。下記の方法において使用される出発物質および中間体は、市販であるか、または当業者によって市販の材料から容易に調製される。ＷＯ２００８０９８０２５、ＷＯ２００８０１４１９９、ＷＯ２００８０３９６４５、およびＷＯ２００９０６１６５２に開示されている合成法はまた、本発明の化合物の調製において使用し得る。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に例示される方法によって合成し得る。
【００２０】
【化３】
スキーム１
【００２１】
スキーム１に示すように、式ＩＩまたはＩＩＡの酸と試薬（塩化チオニルまたは塩化オキサリルなど）とを反応させることによって、酸塩化物が得られ、これは次いで適切な溶媒中で適切な塩基の存在下で式ＩＩＩのアミンと反応し、式（Ｉ）またはＩＡの化合物が得られる。代わりに、式ＩＩまたはＩＩＡの酸はまた、標準的カップリング条件下で式ＩＩＩのアミンとカップリングし、式（Ｉ）またはＩＡの化合物を提供し得る。当技術分野において公知の標準的ペプチドカップリング反応（例えば、Ｍ． Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、１９８４、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇを参照されたい）をこれらの合成において用いてもよい。適切なカップリング条件の一例は、適切な溶媒（ＥＤＣ、ＨＯＢＴを有するＤＭＦなど）、および塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）中のカルボン酸の溶液、続いて所望のアミンの処理である。
【００２２】
適切な溶媒中での酸化剤（オキソンなど）による式ＩＡの化合物の酸化によって、式（Ｉ）の化合物が得られる。
当技術分野において公知であり、下記の例に例示されている方法による、式（Ｉ）の最初の生成物のさらなる修飾を行って、本発明のさらなる化合物を調製し得る。
中間体酸ＩＩは、スキーム２に概要を述べた方法によって作製し得る。
【００２３】
【化４】
スキーム２
【００２４】
上記に例示するように、適切な溶媒中適切な塩基の存在下で、式ＩＶのチオールと式Ｖのブロモエチルエステルとの反応によって、式ＶＩのチオエーテルが得られる。式ＶＩのチオエーテルと適切な酸化剤との反応によって、式ＶＩＩの相当するスルホンが得られる。適切な溶媒中適切な塩基（水酸化リチウムなど）の存在下で、式ＶＩＩのスルホンのエステル基の加水分解によって、式ＩＩの相当する酸が得られる。
中間体酸ＩＩはまた、スキーム３に概要を述べた方法によって作製し得る。
【００２５】
【化５】
スキーム３
適切な溶媒中での式Ｖの出発ブロモエステルと試薬（チオ酢酸カリウムなど）との反応によって、式ＶＩＩＩのチオ酢酸エステルが得られる。適切な溶媒中適切な塩基の存在下でのチオ酢酸エステルＶＩＩＩと式ＩＸのブロミドとの反応によって、式ＶＩの相当するスルファニル酸エチルエステルが得られる。適切な溶媒中適切な塩基の存在下でのＶＩＩＩのチオ酢酸エステルと式Ｘのトシレートとの反応によって、式ＶＩのスルファニル酸エチルエステルが得られる。式ＶＩのスルファニル酸エチルエステルは、スキーム２に示される一連のステップによって式ＩＩの中間体酸に変換し得る。式ＶＩのスルファニル酸エチルエステルは、スキーム１において標準条件下で加水分解されて、式ＩＩＡの酸を得ることができる。
中間体酸ＩＩは、スキーム４に概要を述べた方法によって作製し得る。
【００２６】
【化６】
スキーム４
スキーム４に例示するように、適切な溶媒中適切な塩基の存在下で式ＸＩのアルコールとｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応によって、式Ｘのスルホン酸エステルが得られる。適切な溶媒中での式Ｘの化合物とチオ酢酸カリウムとの反応によって、式ＸＩＩの化合物が得られる。適切な溶媒中適切な塩基の存在下での式ＸＩＩの中間体と式Ｖのブロモエステルとの反応によって、式ＶＩの中間体が得られ、これはスキーム２に示される反応順序によって式ＩＩの所望の中間体酸に変換し得る。例の節に記載されているように、ｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに塩化メタンスルホニルをまた、第１のステップにおいて使用し得る。
中間体酸ＩＩは、スキーム５に概要を述べた方法によって作製し得る。
【００２７】
【化７】
スキーム５
スキーム５に例示するように、適切な溶媒中での式ＩＸのブロモ化合物と試薬（チオ酢酸カリウムなど）との反応によって、式ＸＩＩのアセチルスルファニル化合物が得られる。適切な溶媒中適切な塩基の存在下での式ＸＩＩの化合物と式Ｖのブロモエチルエステルとの反応によって、式ＶＩのチオエーテルが得られる。式ＶＩのチオエーテルは、スキーム２に示される反応順序によって式ＩＩの相当する酸に変換し得る。
中間体アミンＩＩＩは、スキーム６に概要を述べた方法によって作製し得る。
【００２８】
【化８】
スキーム６
スキーム６において上記で示すように、適切な溶媒中適切な試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび塩化第二銅など）の存在下での式ＸＩＩＩのアミンと式ＸＩＶのアルコールとの反応によって、式ＩＩＩのアミン（Ｒ4＝Ｈである）が得られる。
合成例
本発明の化合物を作製することができる態様は、下記の例によってさらに理解される。
酸による方法Ａ：
化合物Ａ７の合成
【００２９】
【化９】
ステップ１：化合物Ａ２の合成
化合物Ａ１（７５ｇ（０．７５ｍｏｌ））のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、氷浴を用いて温度を３０℃未満に維持しながら、ＬｉＡｌＨ4（２８．４ｇ（０．７５ｍｏｌ））のＴＨＦ（６００ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下にて加える。次いで、反応物を室温に温め、５時間撹拌する。泡立ちが止むまで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによって反応物をクエンチする。このように得られた沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通す濾過によって除去し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、７１．１ｇの化合物Ａ２を淡黄色の油として得る。収率：９２％、1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.54 (2H, m, J=13.37, 9.55, 9.55, 4.22Hz), 1.81-1.92 (2H, m), 2.11 (1H, br. s.), 3.38-3.47 (2H, m), 3.83 (1H, tt, J=9.10, 4.38Hz), 3.94 (2H, dt, J=11.88, 4.15Hz)
【００３０】
ステップ２：化合物Ａ３の合成
化合物Ａ２（１３３ｇ（１．３１ｍｏｌ））のピリジン（１．５Ｌ）溶液に、３７３ｇ（１．９５ｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを少しずつ１０℃で加える。完全な添加の後、反応物を室温に温め、１８時間撹拌する。反応物をＨＣｌ水溶液／氷の撹拌した混合物上に注ぐ。このように得られた沈殿物を濾過によって単離し、ＤＣＭ（１Ｌ）に溶解する。有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液（１Ｌ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１Ｌ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過および減圧下での濾液の濃縮によって、３００ｇの化合物Ａ３をオレンジ色の油として得る。収率：９０％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］、２７９［Ｍ＋Ｎａ］
この手順によって、下記の化合物を合成する。
【００３１】
【表３】
*[α]25578 -12.36 (3, CCl4) (lit. [α]25578 -10.9 (2-4, CCl4),Allenら、J. Org. Chem、2003、48、4527〜4530)
【００３２】
ステップ３：化合物Ａ４の合成
化合物Ａ３（３００ｇ（１．１７５ｍｏｌ））のＤＭＦ（３Ｌ）溶液に、２６８ｇ（２．３５ｍｏｌ）のチオ酢酸カリウム、続いて触媒量のＮａＩ（０．１２ｇ、１０ｍｏｌ％）を室温で加える。完全な添加の後、反応物を５０℃に２０時間加熱する。反応混合物をＴＢＭＥ（３Ｌ）および水（３Ｌ）に分配し、水層をＴＢＭＥ（２Ｌ）で抽出し、次いでＮａＣｌで飽和させ、ＴＢＭＥ（２×２Ｌ）で再び抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、１５３ｇの化合物Ａ４を得る。収率：８１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６１［Ｍ＋Ｈ］。
この手順によって、下記の化合物を合成する。
【００３３】
【表４】
【００３４】
ステップ４：化合物Ａ５の合成
化合物Ａ４（１５３ｇ（０．９６ｍｏｌ））のエタノール（３．５Ｌ）溶液を、０．５時間に亘り窒素で脱気し、１２５ｇ（２．２３ｍｏｌ）のＫＯＨを加える。次いで、エチルα−ブロモイソブチレート（２５０ｍＬ（１．６８ｍｏｌ））のＥｔＯＨ（１Ｌ）溶液を、０．５時間に亘り加え、その間温度は４０℃に上昇する。反応物を、室温で窒素雰囲気下にて１８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、固体をエタノール（０．５Ｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。粗材料をシリカ上に乾燥充填し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ｎ−ヘプタン、２〜１０％酢酸エチル）によって精製し、１５８ｇの化合物Ａ５を橙褐色の油として得る。収率：７１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］
この手順によって、下記の化合物を合成する。
【００３５】
【表５】
【００３６】
ステップ５：化合物Ａ６の合成
化合物Ａ５（１５８ｇ（０．６８ｍｏｌ））のジオキサン／水（４／１、１．６Ｌ）溶液に、８３５ｇ（１．３５ｍｏｌ）のｏｘｏｎｅ（登録商標）を５０分に亘り数回で加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。固体を濾過によって除去し、ジオキサン（１Ｌ）で洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル（１．５Ｌ）に溶解し、水（１Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、１６６ｇの化合物Ａ６を黄色の油として得る。収率：９２％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋Ｈ］、２８７［Ｍ＋Ｎａ］。
この手順によって、下記の化合物を合成する。
【００３７】
【表６】
【００３８】
ステップ６：化合物Ａ７の合成
化合物Ａ６（１６６ｇ（０．６３ｍｏｌ））のＴＨＦ／水（４／１、１．６６Ｌ）溶液に、５０．５ｇ（１．２６ｍｏｌ）のＮａＯＨペレットを２０分に亘り数回で加える。反応物を室温で２．５日間撹拌する。有機溶媒を減圧下で除去し、水性残渣を水（２Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄する。水層を濃ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、次いでＤＣＭ（３×２Ｌ）で抽出する。酸性水をＮａＣｌでさらに飽和させ、ＤＣＭ（６×２Ｌ）で再び抽出する。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、１２３ｇの化合物Ａ７を白色の固体として得る。収率：８３％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３５［Ｍ−Ｈ］
この手順によって、下記の化合物を合成する。
【００３９】
【表７】
*水酸化リチウム一水和物を、NaOHペレットの代わりに使用する。
代わりの酸による方法Ａ：
化合物Ａ７の合成
【００４０】
【化１０】
ステップ１：化合物Ａ３ａの合成
１０ｋｇの化合物Ａ２を５０Ｌのトルエンおよび１０．４ｋｇのトリエチルアミンの混合物に溶解する。１００ｍｌのトルエン中の１１．５５ｋｇのメタンスルホニルクロリドを加え、その間冷却することによって内部温度を２０℃未満に維持し、添加漏斗を５０ｍｌのトルエンですすぐ。撹拌を１時間続ける。沈殿物を濾過し、濾過ケークを各々２０Ｌのトルエンで２回洗浄する。濾液を真空蒸発によって濃縮し（６０Ｌを蒸留して取り除いた）、種結晶および５０Ｌのメチルシクロヘキサンを加える。懸濁液を２℃に冷却する。１時間後、生成物を濾過によって単離し、３０Ｌのメチルシクロヘキサンで洗浄し、３０℃で乾燥させる。１６．６ｋｇの化合物Ａ３ａを白色の固体として得る。収率：９４％；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62-1.73 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.42-3.49 (2H, m), 3.77-3.83 (2H, m), 4.80-4.88 (1H, m).
【００４１】
ステップ２：化合物Ａ７の合成
３０ｇの化合物Ａ３ａを２７０ｍｌの脱気エタノールに溶解する。１９．９６ｇのチオ酢酸カリウムを加え、反応混合物を７７℃で１２〜１８時間撹拌する。２０℃に冷却すると、沈殿物を濾過し、９０ｍｌの脱気エタノールで２回すすぐ。６．６６ｇの水酸化ナトリウム溶液（５０％）を濾液に加え、添加漏斗を１５ｍｌの水ですすぐ。反応混合物を２５℃で１時間撹拌する。３２．４７ｇの２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルエチルを混合物に加え、添加漏斗を３０ｍｌのエタノールですすぐ。撹拌を２５℃で１時間続ける。その後、４５０ｍｌの溶媒を真空蒸発によって除去する。２４０ｍｌのトルエンを加え、１２０ｍｌの溶媒を蒸留する。９０ｍｌの水を加え、相を分離する。有機層に、引き続いて９０ｍｌの水、２．７５ｇのタングステン酸ナトリウム二水和物および２．８３ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを加える。反応混合物を８５℃に加熱し、１時間の期間に亘り８０．８８ｇの過酸化水素溶液（３５％）を加える。添加漏斗を３０ｍｌの水ですすぐ。撹拌を８５℃で１時間続ける。反応混合物を濾過し、相を分離する。有機相を、続いて１１４ｍｌの水に溶解した１２．６６ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムで、および再び１２６ｍｌの水で洗浄する。１９．９８ｇの水酸化ナトリウム溶液（５０％）を有機層に加え、添加漏斗を４５ｍｌの水ですすぐ。反応混合物を５０℃に１時間温める。相を分離する。水相を５℃に冷却し、２７．０７ｇのＨＣｌ（３７％）で酸性化する。５℃での撹拌を１時間続ける。沈殿物を濾過し、３７．５ｍｌの水ですすぎ、５０℃で乾燥させる。１４．０３ｇの化合物Ａ７を、白色の固体として得る。収率：３５％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (6H, s), 1.62-1.75 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.39 (2H, dt, 3JH,H = 2.1Hz, 3JH,H = 11.7Hz), 3.88-3.98 (3H, m), 13.63 (1H. s).
【００４２】
酸による方法Ｂ：
化合物Ｂ６の合成
【００４３】
【化１１】
ステップ１：化合物Ｂ２の合成
ＬｉＡｌＨ4（２５０ｍＬ）（ＴＨＦ中の２．３Ｍ溶液、０．５７５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、化合物Ｂ１（１３０ｍＬ（０．９７４ｍｏｌ））のＴＨＦ（９００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて滴下で添加する（注意：非常な発熱反応！）。温度を氷浴で４０〜４５℃に維持する。添加が完了すると、反応物を室温で１．５時間撹拌する。反応物を氷浴中で冷却し、水（２２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（２１ｍＬ）および水（６６ｍＬ）を加えることによってクエンチする。このように得られた沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通す濾過によって除去し、ＴＨＦ（３００ｍＬ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮し、１０２．５ｇの化合物Ｂ２を透明な油として得る。収率：９１％；1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20-1.39 (2H, m), 1.56-1.83 (3H, m), 2.03 (1H, br. s.), 3.29-3.52 (4H, m), 3.89-4.05 (2H, m)
【００４４】
ステップ２：化合物Ｂ３の合成
下記の参照文献を適応することによって記載した通りに調製する。
Ｒａｄｚｉｓｚｅｗｓｋｉ，Ｊ．Ｇ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３、１１５、８４０１。
化合物Ｂ２（９７ｇ（８１０ｍｍｏｌ））の２−メチルテトラヒドロフラン（１９０ｍＬ）溶液に、１６５ｍＬの５０％ＮａＯＨ水溶液を加える。この撹拌した懸濁液に、ｐ−トルエン−スルホニルクロリド（２８３ｇ、１．４６ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）溶液を冷却しながら滴下で添加する。反応物を３０〜３５℃で１８時間撹拌する。懸濁液を、氷−水（２８０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（３７％、２０３ｍＬ）の混合物に注ぐ。メチルシクロヘキサン（１．４Ｌ）およびさらなる氷−水（０．２Ｌ）を加えた後、反応混合物を氷浴中で２時間撹拌する。このように得られた結晶性沈殿物を濾過によって単離し、メチルシクロヘキサン（０．５Ｌ）および水（０．５Ｌ）で洗浄する。４０℃にて減圧下での乾燥によって、２１６ｇの化合物Ｂ３を白色の結晶性固体として得る。収率：９９％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19-1.35 (2H, m), 1.54-1.63 (2H, m), 1.85-2.02 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.28-3.39 (2H, m), 3.86 (2H, d, J=6.60Hz), 3.93 (2H, dd, J=11.37, 4.52Hz), 7.35 (2H, d, J=9.29Hz), 7.78 (2H, d, J=8.31Hz)
【００４５】
ステップ３：化合物Ｂ４の合成
下記の参照文献を適応することによって記載した通りに調製する。
Ｗａｔｓｏｎ， Ｒ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２００２、４３、６８３〜６８５。
化合物Ｂ３（２２４ｇ（０．８３ｍｏｌ））のメチルイソブチルケトン（１．６Ｌ）溶液に、１８９ｇ（１．６６ｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムを加える。ベージュ色の懸濁液を７０℃で４．５時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水（１．８Ｌ）を加える。有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（１．８Ｌ）および水（１Ｌ）で洗浄する。有機層をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（２０ｇ）、活性炭（２０ｇ）およびＮａ2ＳＯ4（２０ｇ）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留した油をメチルシクロヘキサン（２００ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）と共に共沸させ、１３８ｇの化合物Ｂ４を黄色がかっているオレンジ色の油（注意：悪臭！）として得る。収率：９６％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７５［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23-1.40 (2H, m), 1.59-1.78 (3H, m), 2.33 (3H, d, J=4.16Hz), 2.82 (2H, dd, J=6.24, 3.79Hz), 3.27-3.39 (2H, m), 3.88-4.02 (2H, m)
【００４６】
ステップ４：化合物Ｂ５の合成
化合物Ｂ４（９０ｇ（５１６ｍｍｏｌ））のトルエン（５００ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下にて氷浴中で冷却する。ナトリウムエトキシドのエタノール（２１％、２３１ｍＬ）溶液を加え、反応物を５０分間撹拌する。次いで、７６ｍＬ（５１６ｍｍｏｌ）のエチルα−ブロモイソブチレートを加え、反応物を１時間撹拌する。反応混合物に、氷酢酸（８．９ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を加える。有機層を分離し、水（５００ｍＬ）で洗浄する。三つ口丸底フラスコに水（５００ｍＬ）、ｏｘｏｎｅ（登録商標）（４７７ｇ、７７５ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を充填し、有機層を加える。二相性反応混合物を室温で２日間撹拌する。固体を濾過によって除去し、濾液の層を分離する。有機層を水（２×５００ｍＬ）で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、トルエンと共にさらに共沸させ、１２５ｇの化合物Ｂ５を得る。収率：８７％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (3H, t, J=7.16Hz), 1.39-1.59 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.81-1.97 (2H, m), 2.29-2.53 (1H, m), 3.15 (2H, d, J=6.55Hz), 3.45 (2H, dd, J=1.83, 0.30Hz), 3.88-4.03 (2H, m), 4.26 (2H, d, J=7.16Hz)
【００４７】
ステップ５：化合物Ｂ６の合成
化合物Ｂ５（１２３ｇ（０．４４ｍｏｌ））のＴＨＦ（４５０ｍＬ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．３３ｍｏｌ）（６６３ｍＬ）を加える。反応物を室温で１時間撹拌する。反応混合物に、ＴＢＭＥ（１．２５Ｌ）を加え、層を分離する。水層を氷浴中で冷却し、次いで３７％ＨＣｌ水溶液（１２３ｍＬ）で酸性化する。このように得られた沈殿物を濾過によって単離し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で５０℃にて乾燥させ、１０１ｇの化合物Ｂ６を白色の結晶性固体として得る。収率：９１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31-1.45 (2H, m), 1.49 (6H, s), 1.70-1.79 (2H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 3.24 (2H, d, J=6.60Hz), 3.28-3.38 (2H, m), 3.76-3.85 (2H, m), 13.65 (1H, br. s.)
酸による方法Ｃ：
化合物Ｃ５の合成
【００４８】
【化１２】
ステップ１：化合物Ｃ２の合成
化合物Ｃ１（６２ｇ、０．３２ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、室温でチオ酢酸カリウム（７２ｇ、０．６３ｍｏｌ）を加える。反応物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を２Ｍの塩酸水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出する。有機画分を合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ヘプタン／ジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによる精製によって、４４ｇの化合物Ｃ２を得る。収率：７３％；ｍ／ｚ１９１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18-1.30 (3H, m), 1.57 (6H, s), 2.27 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.16Hz)
【００４９】
ステップ２：化合物Ｃ３の合成
化合物Ｃ２（１４９ｇ（０．７８５ｍｏｌ））のエタノール（１．２Ｌ、窒素下で１時間脱気）溶液に、１６９．７ｇ（０．１０５ｍｏｌ）のナトリウムメトキシド、続いて１５０ｇ（０．７８５ｍｏｌ）の４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタンの溶液を加える。反応物を８５℃に３日間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をＤＣＭ（１Ｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、１７１ｇの化合物Ｃ３を茶色の油として得る。収率：８４％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (3H, t, J=7.17Hz), 1.51 (6H, s), 1.76-1.86 (2H, m), 2.12-2.27 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=7.17Hz), 4.18 (2H, q, J=7.17Hz)
【００５０】
ステップ３：化合物Ｃ４の合成
化合物Ｃ３（２２０ｇ（０．８５２ｍｏｌ））のジオキサン／水（１／１、４Ｌ）溶液に、１０４７ｇ（１．７０３ｍｏｌ）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を０．５時間に亘り室温にて数回で加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。固体を濾過によって除去し、ジオキサン（０．５Ｌ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去する。水性残渣をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、２２６ｇの化合物Ｃ４を暗い黄色の油として得る。収率９２％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (3H, t, J=7.17Hz), 1.66 (6H, s), 2.20 (2H, 五重線, J=7.59Hz), 2.28-2.41 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=7.48Hz), 4.27 (2H, q, J=7.17Hz)
【００５１】
ステップ４：化合物Ｃ５の合成
化合物Ｃ４（１７０ｇ（０．５９ｍｏｌ））のＴＨＦ（３．４Ｌ）溶液に、２２５．４ｇ（１．７６ｍｏｌ）のカリウムトリメチルシラノレートを０．５時間に亘り一部ずつ加える。反応物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液（２Ｌ）でｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、１４３ｇの化合物Ｃ５を黄色の固体として得る。収率：９３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６１［Ｍ−Ｈ］。1H-NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.71 (6H, s), 2.18-2.28 (2H, m), 2.30-2.42 (2H, m), 3.38 (2H, t, J=7.48Hz), 6.96 (1H, br. s.)
酸による方法Ｄ：
化合物Ｄ６の合成
【００５２】
【化１３】
ステップ１：化合物Ｄ２の合成
ＬｉＡｌＨ4（１３．９ｍｍｏｌ、０．５５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、化合物Ｄ１（２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて滴下で添加する（注意：非常な発熱反応！）。添加が完了すると、反応物を室温で１８時間撹拌する。反応物を氷浴中で冷却し、１ＭのＮＨ4Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を加えてクエンチする。このように得られた沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通す濾過によって除去し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）ですすぐ。濾液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１．６３ｇの化合物Ｄ２を無色の油として得る。収率：９０％；ＥＳ−ＭＳ、ｍ／ｚ１３１［Ｍ＋Ｈ］；1H-NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (2H, qd, J=12.08, 4.04Hz), 1.50 (2H, qd, J=6.71, 1.37Hz), 1.55-1.73 (3H, m), 1.95-2.07 (1H, m), 3.37 (2H, t, J=11.83Hz), 3.66 (2H, t, J=6.03Hz), 3.92 (2H, dd, J=11.44, 4.12Hz)
【００５３】
ステップ２：化合物Ｄ３の合成
化合物Ｄ２（１．６３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ））のピリジン（１５ｍＬ）溶液に、３．５８ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを加える。反応物を室温で５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を２ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、１．９ｇの化合物Ｄ３をオフホワイトの結晶性固体として得る。収率：５３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８５［Ｍ＋Ｈ］；1H-NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17-1.29 (2H, m), 1.45-1.52 (2H, m), 1.57-1.67 (3H, m), 2.46 (3H, s), 3.32 (2H, td, J=11.78, 1.93Hz), 3.91 (2H, dd, J=11.28, 4.13Hz), 4.08 (2H, t, J=6.14Hz), 7.36 (2H, d, J=8.07Hz), 7.80 (2H, d, J=8.44Hz)
【００５４】
ステップ３：化合物Ｄ４の合成
化合物Ｄ３（１．９ｇ（６．７ｍｍｏｌ））のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、１．４ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド、続いて１．２７ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを加える。反応混合物をマイクロ波中で１３０℃にて０．５時間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）に分配する。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、１．９ｇの化合物Ｄ４を得る。収率：１００％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15-1.38 (5H, m), 1.42-1.70 (12H, m), 2.59-2.71 (1H, m), 3.37 (2H, td, J=11.73, 1.98Hz), 3.95 (2H, ddd, J=11.04, 3.88, 0.91Hz), 4.18 (2H, q, J=7.16Hz)
この手順によって、下記の化合物を合成する。
【００５５】
【表８】
a)反応は、油浴中で120℃にて密封したチューブにおいて行う。
【００５６】
ステップ４：化合物Ｄ５の合成
三つ口丸底フラスコに、１．９ｇ（７．３ｍｍｏｌ）の化合物Ｄ４を充填し、１，４−ジオキサン／水（４／１、４０ｍＬ）に溶解する。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を１度に加える。二相性反応混合物を室温で２時間撹拌する。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、１．３４ｇの化合物Ｄ５を得る。収率：６３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］、３１５［Ｍ＋Ｎａ］；1H NMR (250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28-1.45 (5H, m), 1.59-1.71 (9H, m), 1.79-1.95 (2H, m), 3.20-3.31 (2H, m), 3.38 (2H, td, J=11.76, 1.90Hz), 3.93-4.04 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=7.06Hz)
この手順によって、下記の化合物を合成する。
【００５７】
【表９】
【００５８】
ステップ５：化合物Ｄ６の合成
化合物Ｄ５（１．３４ｇ（４．６ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、１．１７ｇ（９．２ｍｍｏｌ）のカリウムトリメチルシラノレートを加える。反応物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に分配する。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、１．０２ｇの化合物Ｄ６を得る。収率：８４％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６３［Ｍ−Ｈ］；1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.29 (2H, dt, J=12.17, 2.08Hz), 1.56-1.85 (11H, m), 3.35-3.45 (4H, m), 3.88-3.97 (2H, m)
この手順によって、下記の化合物を合成する。
【００５９】
【表１０】
酸による方法Ｅ：
化合物Ｅ４の合成
下記の参照文献を適応することによって記載した通りに調製する。ＷＯ２００８０１４１９９、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ。
【００６０】
【化１４】
ステップ１：化合物Ｅ１の合成
化合物Ｅ１（５０ｇ（３９０ｍｍｏｌ））のエタノール（４００ｍＬ）溶液に、２１．９ｇ（３９０ｍｍｏｌ）のＫＯＨペレット、続いて５７ｍＬ（３９０ｍｍｏｌ）のエチルα−ブロモイソブチレートを加える。反応物を２時間加熱還流させ、次いで室温に冷却する。固体（ＫＢｒ）を濾過によって分離し、エタノール（２０ｍＬ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄する。水性洗液をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過および減圧下での濃縮によって、７４．９ｇの化合物Ｅ２を黄色の油として得る。収率：７９％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋Ｈ］；1H-NMR: (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (3H, t, J=7.09Hz), 1.47 (6H, s), 4.11 (2H, q, J=7.25Hz), 7.01 (2H, t, J=8.68Hz), 7.39-7.50 (2H, m)
【００６１】
ステップ２：化合物Ｅ３の合成
化合物Ｅ２（７１ｇ（２９３ｍｍｏｌ））の１，４−ジオキサン／水（６／１、７００ｍＬ）溶液に、２９４ｇ（４７９ｍｍｏｌ）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を数回で加える。白色の懸濁液を室温で１７時間撹拌する。白色の固体を濾過によって分離し、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去する。このように得られた水溶液をＤＣＭ（３×１Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、７０ｇの化合物Ｅ３を黄色の油として得る。収率：８７％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５［Ｍ＋Ｈ］；1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 (3H, t, J=7.09Hz), 1.55 (6H, s), 4.08 (2H, q, J=7.17Hz), 7.13-7.22 (2H, m), 7.78-7.86 (2H, m)
【００６２】
ステップ３：化合物Ｅ４の合成
化合物Ｅ３（７０ｇ（２５５ｍｍｏｌ））のＴＨＦ／水（６／１、７００ｍＬ）溶液に、２１．４ｇ（５１０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。反応物を室温で１８時間撹拌する。反応物を２ＭのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）でｐＨ１まで酸性化する。酸性水層をＤＣＭ（３×１０００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。減圧下での濾液の濃縮によって、６０．５ｇの化合物Ｅ４を得る。収率：９６％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４７、２６４［Ｍ＋Ｈ2Ｏ］；1H-NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.57 (6H, s), 7.35 (2H, t, J=8.85Hz), 7.94 (2H, dd, J=9.00, 5.04Hz)
酸による方法Ｆ：
化合物Ｆ５の合成
【００６３】
【化１５】
ステップ１：化合物Ｆ２の合成
化合物Ｆ１（３．９０ｇ（３０ｍｍｏｌ））（Ｇｈｏｓｈ， Ａ． Ｋ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、２３００〜２３１０に記載されているように調製）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、３．０３ｍｌのボラン（４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で加える。反応物を室温に温め、６時間撹拌し、次いで３ＭのＮａＯＨ水溶液（２６ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌する。次いで、６ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨを１１に調整し、水性混合物を炭酸カリウムで飽和させる。塩基性水溶液をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２．５４ｇの化合物Ｆ２を得る。収率：７３％；1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.47-1.73 (3H, m), 1.98 (1H, br. s.), 2.02-2.12 (1H, m), 2.31 (1H, dt, J=14.80, 7.40Hz), 3.37 (1H, t, J=7.78Hz), 3.59-3.79 (3H, m), 3.85 (1H, td, J=8.32, 4.58Hz), 3.91 (1H, t, J=7.78Hz).
【００６４】
ステップ２：化合物Ｆ３の合成
化合物Ｆ２（１．８６ｇ（１６ｍｍｏｌ））の無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．４８ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．３６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で加える。反応物を室温で２時間撹拌する。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、３．１ｇの化合物Ｆ３を得る。収率：１００％；1H NMR (250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.48-1.62 (1H, m), 1.78-1.93 (1H, m), 2.01-2.20 (1H, m), 2.24-2.43 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.40 (1H, t, J=7.69Hz), 3.73-3.99 (3H, m), 4.26 (2H, t, J=6.47Hz)
【００６５】
ステップ３：化合物Ｆ４の合成
化合物Ｃ２（３．０ｇ（１６ｍｍｏｌ））（酸による方法Ｃ、ステップ１によって調製）のエタノール（５０ｍＬ、脱気）溶液に、３．４５ｇ（５４ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド、続いて３．１ｇ（１６ｍｍｏｌ）の化合物Ｆ３を窒素雰囲気下にて加える。反応物を８０℃に１６時間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、酢酸エチル）によって２回精製し、０．４３ｇの化合物Ｆ４を得る。この中間体（６７％純度）を、次のステップにかける。収率：２９％；ｍ／ｚ２４７［Ｍ＋Ｈ］
【００６６】
ステップ４：化合物Ｆ５の合成
１．６８ｇ（６．８２ｍｍｏｌ）の化合物Ｆ４のＴＨＦ溶液に、６．８２ｍＬ（１３．６４ｍｍｏｌ）の２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加える。反応物を室温で１８時間撹拌する。次いで、メタノール（０．５ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（５７２ｍｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃に１６時間加熱する。さらなる水酸化リチウム一水和物（５７２ｍｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５５℃に３時間加熱する。反応混合物をＤＣＭ（８ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に分配する。水層を氷浴中で冷却し、６ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、１．５１ｇの化合物Ｆ５を得る。収率：８５％；ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43-1.73 (9H, m), 1.98-2.15 (1H, m), 2.31 (1H, 五重線, J=7.35Hz), 2.58-2.74 (2H, m), 3.37 (1H, dd, J=8.30, 7.23Hz), 3.68-3.99 (3H, m), 7.71 (1H, br. s.)
酸による方法Ｇ：
化合物Ｇ３の合成
【００６７】
【化１６】
ステップ１：化合物Ｇ２の合成
化合物Ｃ１（０．２７ｇ（１．４２ｍｍｏｌ））のエタノール（４ｍＬ、脱気）溶液に、０．３１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド、続いて０．３９ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の化合物Ｇ１（ＷＯ２００８／１１９６６３、Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧによって調製）を窒素雰囲気下にて加える。反応物をマイクロ波中で１３０℃に０．５時間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、２０％酢酸エチル）によって精製し、０．１７ｇの化合物Ｇ２（ＵＶ純度：７７％）を得る。収率：６１％、ｍ／ｚ２７１［Ｍ＋Ｎａ］；1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (3H, t, J=7.17Hz), 1.49-1.54 (6H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 3.28-3.36 (1H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 3.64-3.76 (3H, m), 3.77-3.85 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.17Hz)
【００６８】
ステップ２：化合物Ｇ３の合成
化合物Ｇ２（１６９ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ））のＴＨＦ／水（１／１、１０ｍＬ）溶液に、１０２ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。反応物を室温で１８時間撹拌する。次いで、さらなるＴＨＦ／水（１／１、１０ｍＬ）を加え、反応物をさらに４８時間。反応混合物を減圧下で濃縮する。水性残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで６ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、１４７ｍｇの化合物Ｇ３を得る。収率：８６％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋Ｎａ］；1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.55 (6H, s), 2.65-2.72 (1H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 3.32-3.41 (1H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 3.68-3.77 (3H, m), 3.77-3.86 (2H, m)
アミンによる方法ａ：
化合物ａ３の合成
【００６９】
【化１７】
化合物ａ３の合成は、下記の文献の手順を適用することによる：Ｈｅｎｒｙ，Ｒ．Ａ．Ｊ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、１９７６、１３、３９１。
撹拌した化合物ａ２（２８．７ｇ（３８８ｍｍｏｌ））およびジシクロヘキシルカルボジイミド（７２．７ｇ（３５３ｍｍｏｌ））のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、０．４１１ｇのＣｕＣｌ2を室温で加える。反応混合物を９６時間撹拌し、次いでＤＣＭ中の３０ｇ（３５３ｍｍｏｌ）の化合物ａ１を加え、反応物を室温で４８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄する。有機濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過および減圧下での濾液の濃縮。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液、ＤＣＭ、５％メタノール）によって精製し、６ｇの化合物ａ３をオフホワイトの粉末として得る。収率１２％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１４２［Ｍ＋Ｈ］；ｍｐ１１４〜１１９℃（ｌｉｔ．１１６〜１１７℃）；1H NMR (250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.68 (9H, s), 3.91 (2H, br. s.)
アミドによる方法Ａ：
例１の合成：
【００７０】
【化１８】
相当する酸塩化物としての１５０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の化合物Ａ７の活性化は、５０℃で２時間の塩化チオニル（２ｍＬ）による処理によって達成される。反応物を室温に冷却し、過剰な塩化チオニルを減圧下で除去する。
【００７１】
化合物ａ１（１１３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解する。粗酸塩化物（１０２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、アミン溶液に加える。反応物をオービタルシェーカー中に５０℃で１６時間入れる。反応物を室温に冷却し、濃縮する。粗生成物を１０％Ｈ2Ｏ／ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、例１（３１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を得る。収率：１３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６０．１［Ｍ＋Ｈ］、保持時間（ＬＣ法ａ）：０．７０分
表Ｘ、アミドによる方法Ａにおける化合物は、この手順によって作製する。
【００７２】
アミドによる方法Ｂ：
例５の合成：
【００７３】
【化１９】
相当する酸塩化物としての４２１ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）の化合物Ｄ６の活性化は、５０℃で３時間の塩化チオニル（３ｍＬ）による処理によって達成される。反応物を室温に冷却し、過剰な塩化チオニルを減圧下で除去する。
粗酸塩化物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、続いて化合物ａ１（１５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を７０℃で３時間撹拌する。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン：０〜５０％酢酸エチル）によって精製し、２３９ｍｇの例５を得る。収率：５８％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］；保持時間（ＬＣ法ｂ）：３．６７分；1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20-1.41 (2H, m), 1.57-1.65 (3H, m), 1.76 (9H, s), 1.78 (6H, s), 1.82-1.94 (2H, m), 3.02-3.18 (2H, m), 3.25-3.46 (2H, m), 3.86-4.04 (2H, m), 9.30 (1H, s)
表Ｘ、アミドによる方法Ｂにおける化合物は、この手順によって作製するが、下記の変更に留意されたい。例２について、酸塩化物形成は、１００℃で２時間、トルエン中の塩化チオニルを使用して達成され、アミド形成のために、ＴＨＦの代わりにトルエンをまた使用する。例３および４について、酸塩化物形成は、５０℃で３時間、トルエン中で塩化チオニル（２当量）、ＤＭＦ（触媒量）を使用して達成され、アミド形成のために、ＴＨＦの代わりにトルエンをまた使用する。例６を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜５０％酢酸エチル）、続いて質量に基づいた分取ＬＣＭＳ（中性法）によって２回精製する。例８〜９について、酸塩化物形成は、室温で１８時間、ＤＣＭ中で塩化オキサリル（２当量）、ＤＭＦ（触媒量）を使用して達成される。
【００７４】
アミドによる方法Ｃ：
例７の合成：
【００７５】
【化２０】
アルミニウムトリブロミド（２０６ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ））のエタンチオール（２．５ｍＬ）溶液に、例６（１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ））のエタンチオール（２．５ｍＬ）溶液を加える。反応物を室温で３時間撹拌する。反応物を６ＭのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加えることによってクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留した固体をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜５０％酢酸エチル）によって精製し、７０ｍｇの例７を得る。収率：７３％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７４．３［Ｍ＋Ｈ］；保持時間（ＬＣ法ｂ）：３．３０分；1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45-1.66 (3H, m), 1.69-1.82 (15H, m), 1.84-1.99 (4H, m), 2.03-2.22 (2H, m), 3.16-3.38 (1H, m), 4.05 (1H, d, J=2.59Hz), 9.62 (1H, s)
表Ｘ、アミドによる方法Ｃにおける化合物は、この手順によって作製する。
【００７６】
アミドによる方法Ｄ：
例１０の合成：
【００７７】
【化２１】
ステップ１：化合物Ｆ６の合成
相当する酸塩化物としての９２ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の化合物Ｆ５の活性化は、室温で３時間のＤＣＭ（３ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．０７ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（触媒量、１滴）による処理によって達成される。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮する。この工程を繰り返す。
次いで、粗酸塩化物を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０．２２ｍＬ（１．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて５９ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の化合物ａ１を加える。完全な添加の後、反応物を６０℃に１７時間加熱する。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液、ヘプタン、０〜２０％酢酸エチル）によって精製し、６４ｍｇの化合物Ｆ６を得る。収率：４４％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］、保持時間（ＬＣ法ｃ）：１．９１分；1H NMR (250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39-1.57 (1H, m), 1.58-1.73 (8H, m), 1.76 (9H, s), 1.94-2.11 (1H, m), 2.20-2.37 (1H, m), 2.58 (2H, td, J=7.61, 2.89Hz), 3.32 (1H, dd, J=8.38, 7.01Hz), 3.64-3.93 (3H, m), 9.44 (1H, s).
上記の方法によって、下記の化合物を合成する。
【００７８】
【表１１】
【００７９】
ステップ２：例１０の合成
化合物Ｆ６（６４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ））の１，４−ジオキサン／水（５／１、６ｍＬ）溶液に、２３０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のＯｘｏｎｅ（登録商標）を加える。反応物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×２ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜２０％酢酸エチル）によって精製し、４８ｍｇの例１０を得る。収率：６９％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋Ｈ］；保持時間（ＬＣ法ｂ）：３．５１分；1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45-1.60 (1H, m), 1.68-1.84 (15H, m), 1.88-2.13 (3H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 3.01-3.17 (2H, m), 3.37 (1H, dd, J=8.39, 6.71Hz), 3.70-3.80 (1H, m), 3.81-3.93 (2H, m), 9.25 (1H, s)
表Ｘ、アミドによる方法Ｄにおける化合物は、この手順によって作製する。
【００８０】
ＬＣ法ａ：
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＥＳＩ＋／−イオンモード、ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｍｍ、２．１×５０ｍｍカラム；勾配：１．１９分で９０％Ａから５％Ａ、５％Ａで１．７０分まで保持。流量０．８ｍＬ／分。Ａ＝（９５％水、５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸）、Ｂ＝（アセトニトリル＋０．０５％ギ酸）、ダイオードアレイ検出器。
ＬＣ法ｂ：
ＨＰＬＣ−ＭＳ装置
ＨＰＬＣポンプ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１２Ａ
自動注入装置：ＣＴＣ ＰＡＬ ＨＴＣ
検出器：ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ
ＵＶ：Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイ
付属物：Ｗａｔｅｒｓ２４２０蒸発光散乱検出器（ＥＬＳ）
【００８１】
【表１２】
ＬＣ法ｃ：
ＨＰＬＣ−ＭＳ装置：
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステム：（ＭＳ、ポンプ、ＰＤＡ）
自動注入装置ＣＴＣ ＰＡＬ ＨＴＳオートサンプラー
【００８２】
【表１３】
【００８３】
【表１４】
【００８４】
生物学的特性の評価
式Ｉの化合物の生物学的特性を、下記のアッセイを使用して評価する。
Ａ．ヒトＣＢ１およびＣＢ２受容体結合：
実験法：
ＣＢ２膜は、購入し、ヒトＣＢ２受容体ｃＤＮＡを安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ細胞から作製する（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。ＣＢ１膜は、ヒトＣＢ１受容体およびＧα１６ｃＤＮＡを安定的に同時トランスフェクトされたＨＥＫ細胞から単離する。膜調製物は、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．８％脂肪酸非含有ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ緩衝液中で、シンチレーションビーズ（Ｙｓｉ−ポリ−Ｌ−リシンＳＰＡビーズ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に室温で４時間結合させる。アッセイ緩衝液中で洗浄することによって、非結合膜を除去する。膜−ビーズ混合物を、ウェル毎に１５ｕｇの膜（ＣＢ２）またはウェル毎に２．５ｕｇ（ＣＢ１）、およびウェル毎に１ｍｇのＳＰＡビーズの量で９６ウェルアッセイプレートに加える。化合物を、０．２５％ＤＭＳＯ（最終）と共に１×１０-5Ｍ〜１×１０-10Ｍの範囲の用量反応濃度で膜−ビーズ混合物に加える。競合反応は、１．５ｎＭ（ＣＢ２）または２．５ｎＭ（ＣＢ１）の最終濃度で、3Ｈ−ＣＰ５５９４０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を加えることによって開始させる。反応物を室温で１８時間インキュベートし、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴプレートリーダーで読み取る。総結合および非特異的結合を、１．２５ｕＭのＷｉｎ５５２１２（Ｓｉｇｍａ）の非存在下および存在下で決定する。各化合物についてのＩＣ５０値は、ＸＬＦｉｔ４．１ ４パラメーターロジスティックモデルを使用して、受容体への放射活性物質で標識したリガンドの特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度として計算する。ＩＣ５０値は、チェン−プルソフ式を使用して阻害定数（Ｋｉ）値に変換する。
【００８５】
Ｂ．ＣＢ２Ｒが媒介するｃＡＭＰ合成の調節：
本発明の化合物を、下記の実験法によって、これらのＣＢ２アゴニストまたはインバースアゴニスト活性について評価する。上記の結合アッセイによってＣＢ２に結合することが示されるが、このアッセイによってＣＢ２Ｒが媒介するｃＡＭＰ合成を調節することが示されない化合物は、ＣＢ２アンタゴニストであると推定される。
【００８６】
実験法：
ヒトＣＢ２Ｒを発現しているＣＨＯ細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を、３８４ウェルプレートのウェル毎に５０００個の細胞の密度で蒔き、３７℃で一晩インキュベートする。培地を除去した後、細胞を、１ｍＭのＩＢＭＸ、０．２５％ＢＳＡおよび１０ｕＭのフォルスコリンを含有する刺激緩衝液で希釈した試験化合物で処理する。アッセイ物を３７℃で３０分間インキュベートする。細胞を溶解し、メーカーのプロトコルに従ってＤｉｓｃｏｖｅｒＸ−ＸＳ ｃＡＭＰキットを使用してｃＡＭＰ濃度を測定する。この設定において、アゴニストはフォルスコリンによって誘発されるｃＡＭＰの産生を減少させ、一方インバースアゴニストはフォルスコリンによって誘発されるｃＡＭＰの産生をさらに増加させる。アゴニストのＥＣ５０は下記のように計算する。１ｕＭのＣＰ５５９４０によって阻害されるｃＡＭＰのレベルと比較した、フォルスコリンによって産生されるｃＡＭＰの最大量は、１００％と定義する。各試験化合物のＥＣ５０値は、フォルスコリンによって刺激されるｃＡＭＰ合成の５０％が阻害される濃度であると決定する。データは、４パラメーターロジスティックモデルを使用して分析する（ＸＬｆｉｔ４．０のモデル２０５）。
【００８７】
Ｃ．ＣＢ１Ｒが媒介するｃＡＭＰ合成の調節：
本発明の化合物を、下記の実験法によって、これらのＣＢ１アゴニストまたはインバースアゴニスト活性について評価する。上記の結合アッセイによってＣＢ１に結合することが示されるが、このアッセイによってＣＢ１Ｒが媒介するｃＡＭＰ合成を調節することが示されない化合物は、ＣＢ１アンタゴニストであると推定される。
【００８８】
実験法：
ヒトＣＢ１Ｒを発現しているＣＨＯ細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を、３８４ウェルプレートのウェル毎に５０００個の細胞の密度で蒔き、３７℃で一晩インキュベートする。培地を除去した後、細胞を、１ｍＭのＩＢＭＸ、０．２５％ＢＳＡおよび１０ｕＭのフォルスコリンを含有する刺激緩衝液で希釈した試験化合物で処理する。アッセイ物を３７℃で３０分間インキュベートする。細胞を溶解し、メーカーのプロトコルに従ってＤｉｓｃｏｖｅｒＸ−ＸＳ ｃＡＭＰキットを使用してｃＡＭＰ濃度を測定する。この設定において、アゴニストはフォルスコリンによって誘発されるｃＡＭＰの産生を減少させ、一方インバースアゴニストはフォルスコリンによって誘発されるｃＡＭＰの産生をさらに増加させる。アゴニストのＥＣ５０は下記のように計算する。１ｕＭのＣＰ５５９４０によって阻害されるｃＡＭＰのレベルと比較した、フォルスコリンによって産生されるｃＡＭＰの最大量は、１００％と定義する。各試験化合物のＥＣ５０値は、フォルスコリンによって刺激されるｃＡＭＰ合成の５０％が阻害される濃度であると決定する。データは、４パラメーターロジスティックモデルを使用して分析する（ＸＬｆｉｔ４．０のモデル２０５）。
アゴニスト活性を有する化合物
上記のアッセイの使用によって、化合物は、アゴニスト活性を示し、したがって疼痛の治療のため、および炎症の治療のために特に適合することが見出される。本発明の好ましい化合物は、ＣＢ２（＜５００ｎＭ）およびＣＢ１（＞２００００）の活性範囲を有する。
【００８９】
Ｄ．ヒトミクロソーム安定性アッセイ
ヒト肝臓ミクロソーム代謝安定性のための２時点ハイスループットスクリーニングを使用して、ヒト肝臓ミクロソーム酵素による試験化合物のインビトロの代謝を測定する。集めたデータを分析し、試験化合物についての半減期（ｔ１／２、分）およびクリアランス（肝血流量パーセント、％ＱHとして表す）を計算する。５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）および２．５ｍＭのＮＡＤＰＨ中でアッセイを行う。１ｕＭの最終アッセイ濃度のために、試験試料をＤＭＳＯおよびアセトニトリルに溶解する。ヒト肝ミクロソームを、１ｍｇタンパク質／ｍｌの最終アッセイ濃度までアッセイ緩衝液に希釈する。化合物溶液およびミクロソーム懸濁液を、３５０ｕｌの最終インキュベーション容量のためのアッセイ緩衝液に加える。調製物を、３７℃の水浴中で５分間インキュベートする。ＮＡＤＰＨを加えることによって反応を開始させる。反応の開始後０分、５分、および３０分で、８０ｕｌの容量をインキュベーションミックスから取り出し、１６０ｕｌのアセトニトリルに加える。上清を０．２５ｍｍガラス繊維フィルタプレートに移し、３０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。１０ｕｌの注入量を典型的には、水またはアセトニトリル中のギ酸と共に０．３ｍｌ／分の流量でＨＰＬＣカラムに加える。親化合物の減少パーセントは、各時点下の面積から計算し、半減期およびクリアランスを決定する。本発明の好ましい化合物は、＜２５％ＱHのヒト肝臓ミクロソームの安定性を有する。
【００９０】
Ｅ．水溶性アッセイ
化合物の平衡溶解度は、ｐＨ２、４．５、６．８の緩衝液中で決定する。溶解度測定の前に、試料の結晶性／アモルファスの特徴は、偏光顕微鏡下で粉末形態を観察することによって決定する。溶解度は、化合物が結晶性であるときのみに測定する。
概ね２ｍｇの化合物をバイアル中に秤量し、１〜２ｍｌの緩衝液をバイアルに加える（ｐＨ２および４．５のために、１ｍｌを使用し、ｐＨ６．８および７．４のために、２ｍｌの緩衝液を使用する）。バイアルを、光から保護して４８時間回転させる。４８時間後、試料をエッペンドルフチューブに移し、１４，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離し、上清が透明でない場合、濾過を行う（ＰＶＤＦフィルター）。透明な上清を必要に応じて希釈し、その後ＨＰＬＣによって分析する。上清または濾液の最終ｐＨを測定し、報告する。外部較正曲線を使用して、溶解度値を決定する。親ピークに対する異質なピークの割合を、標準液および溶解性試料中でモニターする。本発明の好ましい化合物は、＞１００μｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【００９１】
Ｆ．エイムス変異原性アッセイ：細菌復帰突然変異スクリーニングアッセイ
省略されたスクリーニングアッセイ(2)において使用するエイムス(1)サルモネラ菌種は、ＴＡ９８およびＴＡ１００である。活発に増殖している（対数期）細菌を、試験化合物および極微量のヒスチジンと共にＳ９の存在下または非存在下で最少寒天プレート上４８時間インキュベートする。試験化合物を、１００ｍｇ／ｍｌの最終濃度までＤＭＳＯに溶解する。ストックを段階希釈し、１００、５０、２５、１２．５および６．３ｍｇ／ｍｌの濃度を得る。５０マイクロリットルの投与溶液を上層寒天および緩衝液（またはＳ９ミックス）と合わせ、二連プレート上に注ぎ、５０００、２５００、１２５０、６２５および３１３μｇ／プレートの有効用量を得る。陽性および陰性対照プレートを含める。３７℃での４８時間のインキュベーション後のコロニーの形成は、自発的に起こる、または試験化合物によってもたらされる遺伝子復帰変異の指標である。対照プレート上に増殖する自発的コロニーの平均数を、試験プレート上のコロニーの数と比較する。バックグラウンドに対して２〜３倍の増加は、変異原性について陽性の反応であると一般に考える。
１．Ｍａｒｏｎ， Ｄ． Ｍ．およびＡｍｅｓ， Ｂ． Ｎ．（１９８３）、「Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ Ｔｅｓｔ」、Ｍｕｔａｔ． Ｒｅｓ．、１１３、１７３〜２１５。
２．Ｄ．Ａ． Ｂｕｒｋｅ、Ｄ．Ｊ． Ｗｅｄｄ、およびＢ． Ｂｕｒｌｉｎｓｏｎ （１９９６）、「Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｉｎｉｓｃｒｅｅｎ ａｓｓａｙ ｔｏ ｓｃｒｅｅｎ ｎｏｖｅｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ、１１：２０１〜２０５。
【００９２】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体の低い活性化を示す。アゴニストによるＣＢ２受容体の非常に選択的な活性化は、デュアルＣＢ１／ＣＢ２カンナビノイド受容体アゴニストにおいて見出される有害作用を回避する一方、有益な効果を用いる手段を提供し得ると考えられる（例えば、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ（２００５）、１４（６）、６９５〜７０３を参照されたい）ため、最小限に抑えたＣＢ１活性を有するＣＢ２のアゴニストを提供することが望ましい。化合物の遅い代謝は、化合物の長期の曝露を確実にするのに望ましい。これは、ヒト肝ミクロソームにおけるインビトロでの低いクリアランスによって示すことができる（好ましくは＜２５％ＱH）。さらに、経口バイオアベイラビリティーおよび直線的ＰＫを確実にするために、化合物が良好な溶解性を有することが必要とされる（好ましくは＞１００μｇ／ｍｌ）。本発明の化合物は、表ＸＩに示すように、ＣＢ２、ＣＢ１、ＨＬＭ安定性およびエイムスについて本明細書の上記に記載されている４つの望ましい特性全てを有する。
【００９３】
【表１５】
【００９４】
治療用途
上記のアッセイによって示すことができるように、本発明の化合物は、ＣＢ２受容体機能の調節において有用である。この事実によって、これらの化合物は、ＣＢ２受容体機能によって媒介される、またはＣＢ２受容体機能の調節から恩恵を受ける病態および状態の治療において治療用途を有する。
【００９５】
本発明の化合物はＣＢ２受容体機能を調節するため、非常に有用な抗炎症性および免疫抑制活性を有し、病態および状態の治療のため、薬物として、特に下記に記載する医薬組成物の形態で患者において使用することができる。
上記のように、ＣＢ２アゴニストであるこれらの化合物はまた、疼痛の治療のために用いることができる。
【００９６】
本発明によるアゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニスト化合物は、炎症過程を伴う下記の病態または徴候の治療のための薬物として患者において使用することができる。
（ｉ）肺疾患：例えば、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、気腫、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、ハト愛好者病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）を含めた）、および運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルスまたは細菌増悪、他の非アレルギー性喘息および「喘鳴乳児症候群」、塵肺症（アルミニウム沈着症、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ肺症および綿肺症を含めた）；
（ｉｉ）リウマチ性疾患または自己免疫疾患または筋骨格系疾患：全ての形態のリウマチ性疾患、特に、関節リウマチ、急性リウマチ熱、およびリウマチ性多発筋痛症；反応性関節炎；リウマチ性軟部組織疾患；他の起源の炎症性軟部組織疾患；変性性関節疾患における関節炎症状（関節症）；腱炎、滑液包炎、骨関節炎、外傷性関節炎；任意の起源の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病、フェルティ症候群；ならびに骨粗鬆症および他の骨吸収疾患；
【００９７】
（ｉｉｉ）アレルギー性疾患：全ての形態のアレルギー反応、例えば、血管運動神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬物、血液製剤、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（アナフィラキシー）、じんま疹、血管運動神経性浮腫、および接触性皮膚炎；
（ｉｖ）血管性疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発性動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞関節炎、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害および結節性紅斑；
（ｖ）皮膚科疾患：例えば、皮膚炎、乾癬；日焼け、火傷、湿疹；
（ｖｉ）腎疾患：例えば、ネフローゼ症候群；および全てのタイプの腎炎、例えば、糸球体腎炎；膵臓炎；
（ｖｉｉ）肝疾患：例えば、急性肝細胞分解；様々な起源の急性肝炎、例えば、ウイルス、毒性、薬物誘発；ならびに慢性活動性および／または慢性間欠性肝炎；
（ｖｉｉｉ）胃腸疾患：例えば、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；アフタ性潰瘍、セリアック病、限局性回腸炎、胃食道逆流性疾患；
【００９８】
（ｉｘ）神経保護：例えば、脳卒中後の神経変性の治療における；心停止；肺バイパス；外傷性脳損傷；脊髄損傷または同様のもの；
（ｘ）眼疾患：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、または虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；眼神経炎；脈絡膜炎；緑内障および交感性眼炎；
（ｘｉ）耳、鼻、および喉（ＥＮＴ）領域の疾患：例えば、耳鳴；アレルギー性鼻炎または枯草熱；外耳炎；接触性湿疹、感染症などによってもたらされる；および中耳炎；
（ｘｉｉ）神経系疾患：例えば、脳浮腫、特に、腫瘍が関連する脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；急性脊髄損傷；外傷；認知症、特に、変性性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病；パーキンソン病およびクロイツフェルトヤコブ病；ハンチントン舞踏病、ピック病；運動ニューロン疾患を含めた）、血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含めた）、および頭蓋内占拠性病変が関連する認知症；感染症および関連する状態（ＨＩＶ感染症を含めた）；ギランバレー症候群；重症筋無力症、脳卒中；ならびに様々な形態の発作、例えば、点頭痙攣；
（ｘｉｉｉ）血液疾患：後天性溶血性貧血；再生不良性貧血、および特発性血小板減少症；
【００９９】
（ｘｉｖ）腫瘍疾患：急性リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；固形悪性腫瘍；広範な転移；
（ｘｖ）内分泌疾患：内分泌性眼障害；内分泌眼窩疾患；甲状腺クリーゼ；ドケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドー病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ腫性甲状腺腫；およびグレーブス病；Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）；
（ｘｖｉ）臓器および組織移植、ならびに移植片対宿主病；
（ｘｖｉｉ）重度のショック状態、例えば、敗血症性ショック、アナフィラキシーショック、および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）；
（ｘｖｉｉｉ）急性疼痛、例えば、歯痛、周術期疼痛、術後痛、外傷痛、筋肉痛、熱傷した皮膚の疼痛、日焼け、三叉神経痛、日焼け；胃腸管または子宮の痙攣、仙痛；
（ｘｉｘ）内臓痛（慢性骨盤痛、膵臓炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、狭心症、月経困難症、月経、婦人科痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、心筋虚血と関連する疼痛など）；
（ｘｘ）神経因性疼痛、例えば、腰痛、非ヘルペス神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経損傷、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経因性疼痛、頭部外傷、有痛性外傷性モノニューロパシー、毒素および化学療法が誘発する疼痛、幻肢痛、有痛性多発ニューロパシー、視床痛症候群、卒中後痛、中枢神経系損傷、手術後疼痛、断端痛、反復性運動痛；乳房切除術後症候群、多発性硬化症、神経根引き抜き損傷、開胸術後症候群によって誘発される疼痛；痛覚過敏およびアロディニアと関連する神経因性疼痛；
【０１００】
（ｘｘｉ）障害、例えば、骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、痛風、外陰部痛、筋筋膜疼痛（筋肉損傷、線維筋痛症）、腱炎、骨関節炎、若年性関節炎、脊椎炎、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、筋骨格痛、線維筋痛症、捻挫および筋挫傷、交感神経によって維持される疼痛、筋炎；片頭痛、歯痛と関連する疼痛；インフルエンザおよび他のウイルス感染（感冒、リウマチ熱など）、全身性エリテマトーデスによって誘発される、または関連する炎症性／侵害受容性疼痛；
（ｘｘｉｉ）腫瘍（リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；固形悪性腫瘍；広範な転移など）によって誘発される、または関連する癌疼痛；
（ｘｘｉｉｉ）頭痛、例えば、群発性頭痛、前兆があるおよび前兆がない片頭痛、緊張型頭痛、異なる起源を有する頭痛、頭痛障害（予防的使用および急性使用を含めた）；
（ｘｘｉｖ）経皮的冠動脈形成術の後の再狭窄、急性および慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続発する多臓器損傷、壊死性腸炎および血液透析と関連する症候群、白血球フェレーシス、顆粒球輸血、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱；打撲傷、捻挫または骨折と関連する外傷から生じる浮腫；脳浮腫および血管性浮腫、糖尿病、例えば、糖尿病性脈管障害、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗、または膵島炎と関連する糖尿病症状（例えば、高血糖、多尿、タンパク尿、ならびにニトリットおよびカリクレイン尿中排泄の増加）を含めた様々な他の病態または状態。
【０１０１】
他の徴候には、てんかん、敗血症性ショック、例えば、抗血液量減少剤および／または抗低血圧剤、癌、敗血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症および過活動膀胱、そう痒症、白斑、一般的胃腸障害；呼吸器、尿生殖器、胃腸または血管領域における内臓の運動性の障害；創傷、火傷、組織の損傷および術後発熱、そう痒と関連する症候群が含まれる。
ヒトの治療に有用である以外に、これらの化合物はまた、ペット動物、外来の動物および家畜（哺乳動物、げっ歯類などを含めた）の動物の治療に有用である。
【０１０２】
上記の疾患および状態の治療のために、治療有効用量は一般に、本発明の化合物の投与量毎に約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、投与量毎に約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。例えば、７０ｋｇの人への投与のために、投与量範囲は、本発明の化合物の投与量毎に約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは、投与量毎に約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇである。ある程度の通例の用量最適化は、最適な投与レベルおよびパターンを決定するために必要であり得る。活性成分は、１日１〜６回で投与し得る。
【０１０３】
一般投与および医薬組成物
医薬品として使用されるとき、本発明の化合物は典型的には、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬技術分野において周知の手順を使用して調製することができ、少なくとも１種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、あるいは本発明の化合物の安定性を増強し、特定の実施形態において本発明の化合物を含有する医薬組成物の投与を促進し、溶解または分散の増加、阻害活性の増加を実現し、補助治療を実現するなどのアジュバントと組み合わせて投与し得る。本発明による化合物は、これら自体で、またはまた他の薬理学的活性物質と併せてもよい、本発明による他の活性物質と併せて使用し得る。一般に、本発明の化合物は、治療有効量または医薬有効量で投与されるが、診断または他の目的のためにより低い量で投与し得る。
【０１０４】
純粋な形態のまたは適当な医薬組成物中の本発明の化合物の投与は、医薬組成物の許容された投与方法のいずれかを使用して行うことができる。したがって、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形態（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、またはエアゾール、または同様のものなど）で、好ましくは正確な投与量の単純な投与に適した単位剤形で、経口的、口腔（例えば、舌下）、経鼻、非経口的、局所的、経皮的、経膣的、または直腸でよい。医薬組成物には一般に、通常の医薬担体または賦形剤、および活性剤として本発明の化合物が含まれ、さらに、他の薬剤、医薬品、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、またはこれらの組合せが含まれてもよい。このような薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加物、および様々なモードまたは投与のための医薬組成物を作製する方法は、当業者には周知である。現況技術は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、Ｍｉｃｈａｅｌ ＆ Ｉｒｅｎｅ Ａｓｈ（編）、Ｇｏｗｅｒ、１９９５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａ．Ｈ． Ｋｉｂｂｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓ’ｎ、２０００；Ｈ．Ｃ． ＡｎｓｅｌおよびＮ．Ｇ． Ｐｏｐｏｖｉｓｈ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第５版、Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ、１９９０（現況技術をよりよく記載するためにそれらの各々は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている）によって証明されている。
当業者が期待するように、製剤が効果的であるのに必要とされる適切な物理的特性（例えば、水溶性）を有する、特定の医薬製剤において用いられる本発明の化合物の形態が選択される（例えば、塩）。
口腔（舌下）投与に適した医薬組成物には、香味を付けた基剤（通常、スクロース、およびアカシアまたはトラガカント）中の本発明の化合物を含むロゼンジ剤、および不活性な基剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなど）中に化合物を含む香錠が含まれる。
【０１０５】
非経口投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の無菌の水性調製物を含む。投与はまた、皮下、筋内、または皮内注射によって行うことができるが、これらの調製物は、好ましくは静脈内に投与される。注射可能な医薬製剤は一般に、注射可能な無菌食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、油性懸濁液、または当技術分野において公知の他の注射可能な担体をベースとしており、一般に無菌および血液と等張にされる。したがって、注射可能な医薬製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤（１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩液、不揮発性油（合成モノまたはジグリセリドなど）、脂肪酸（オレイン酸など）などを含めた）中の無菌の注射可能な溶液剤または懸濁剤として提供し得る。このような注射可能な医薬製剤は、適切な分散剤または硬化剤および懸濁化剤を使用して公知技術によって製剤される。注射可能な組成物は一般に、０．１〜５％ｗ／ｗの本発明の化合物を含有する。
【０１０６】
化合物の経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような経口投与のために、本発明の化合物（複数可）を含有する薬学的に許容される組成物は、通常用いられる賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石粉、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、シトレート、没食子酸プロピルなどのいずれかを組み込むことによって形成される。このような固形医薬製剤には、いくつかの機序（これらに限定されないが、小腸の変化するｐＨに基づいた剤形からのｐＨ感受性放出、錠剤もしくはカプセル剤の遅い浸食、製剤の物理的性質に基づいた胃内での保持、腸管の粘膜内層への剤形の生体接着、または剤形からの活性薬物の酵素的放出が含まれる）によって胃腸管への薬物の長期送達または持続送達を実現する、当技術分野において周知のような製剤が含まれてもよい。
化合物の経口投与のための液体剤形には、担体（例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど）中に医薬アジュバントを含有してもよい、乳剤、マイクロ乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。これらの組成物はまた、さらなるアジュバント（湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、および香料など）を含有することができる。
【０１０７】
化合物の局所剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、眼軟膏剤、点眼剤または点耳剤、含浸被覆材およびエアゾールが含まれ、適当な通常の添加物（保存剤、薬物浸透を補助する溶剤、ならびに軟膏剤およびクリーム剤中の皮膚軟化剤など）を含有し得る。局所適用は、通常の医学的考慮に応じて１日１回または２回以上でよい。さらに、本発明のための好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用によって鼻腔内形態で投与することができる。製剤はまた、適合性の通常の担体（クリームまたは軟膏基剤、およびローション剤のためのエタノールまたはオレイルアルコールなど）を含有し得る。このような担体は、製剤の約１％から約９８％までで存在してもよく、より通常には、製剤の約８０％までを形成する。
経皮的投与もまた可能である。経皮的投与に適した医薬組成物は、長時間レシピエントの表皮と密接に接触し続けるようになされた分離したパッチとして提示することができる。経皮的送達系の形態で投与されるために、用量投与は当然ながら、投与計画を通して断続的というよりむしろ連続的である。このようなパッチは、接着剤に溶解および／もしくは分散した、またはポリマーに分散した、緩衝化されていてもよい水溶液中に、本発明の化合物を適切に含有する。活性化合物の適切な濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。
【０１０８】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、噴射剤ガスを必要としないポンプスプレー装置から、または適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、もしくは他の適切なガス）を使用する加圧されたパックもしくはネブライザーから、エアゾールスプレーの形態で好都合に送達される。いずれにせよ、エアゾールスプレー投与単位は、このように得られた定量吸入器（ＭＤＩ）を使用して、再現性があり制御された方法で本発明の化合物を投与するために、定量を送達する弁を備えることによって決定し得る。このような吸入器、ネブライザー、またはアトマイザー装置は、従来技術において、例えば、ＰＣＴ国際公開番号第ＷＯ９７／１２６８７号（特に、その図６、市販のＲＥＳＰＩＭＡＴ（登録商標）ネブライザーのベースである）；ＷＯ９４／０７６０７；ＷＯ９７／１２６８３；およびＷＯ９７／２０５９０（これによってこれらへの参照を行い、それらの各々は参照により本明細書中にその全体が組み込まれている）において公知である。
【０１０９】
直腸投与は、化合物を低融点の水溶性または不溶性固形物（脂肪、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、またはポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、または同様のものなど）と混合する、単位用量坐剤を用いて行うことができる。活性化合物は通常、約０．０５〜１０質量％であることが多い微量成分であり、残りは基剤成分である。
【０１１０】
上記の医薬組成物の全てにおいて、本発明の化合物は許容される担体または賦形剤と共に製剤される。使用される担体または賦形剤は、当然ながら、組成物の他の成分と適合性であるという意味で許容されなくてはならず、患者に対して有害であってはならない。担体または賦形剤は、固体もしくは液体、または両方でよく、好ましくは０．０５％〜９５質量％の活性化合物を含有することができる単位用量組成物、例えば、錠剤として本発明の化合物と共に製剤される。このような担体または賦形剤には、不活性な充填剤または希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解遅延剤、再吸収促進剤、吸収剤、および着色剤が含まれる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成のガム（アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０１１１】
薬学的に許容される担体および賦形剤は、全ての上記の添加物などを包含する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
(I)
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環またはアリールであり、各々は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アシル、オキソ、シアノ、フェニル、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1-4アルキルまたは水素であり、ただしＲ2およびＲ3の両方は、水素でなくてもよく、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルまたは複素環を形成し、
Ｒ4は、水素またはメチルであり、
Ｒ5は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環、５〜６員のヘテロアリール環およびアリールから選択され、各々は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アシル、オキソ、シアノ、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
式（Ｉ）上のいずれかの炭素原子、または上記に列挙したいずれかのＲ置換基が、可能であれば部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい）
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1-5アルキル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル；ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびジヒドロ−２Ｈ−キノリニルであり、各々は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3が、独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または水素であり、ただしＲ2およびＲ3の両方は、水素でなくてもよく、またはＲ2およびＲ3が、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成し、
Ｒ4が、水素であり、
Ｒ5が、Ｃ1-5アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2およびＲ3が、メチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｃ1-4アルキル、フェニル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはジオキサニルであり、各々は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5が、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5が、ｔ−ブチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
組合せＲ1（ＣＨ2）n−が、
【化２】
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
【化３】
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
【化４】
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、ならびに１種または複数の薬学的に許容される担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、疼痛を治療する方法。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、肺疾患、リウマチ性疾患、自己免疫疾患、筋骨格系疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、血管性疾患、皮膚科疾患、腎疾患、肝疾患、胃腸疾患、神経変性眼疾患、耳、鼻、および喉の疾患、神経系疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器および組織移植ならびに移植片対宿主病、重度のショック状態、急性疼痛、内臓痛、胃腸管または子宮の痙攣、仙痛、神経因性疼痛、炎症性および侵害受容性疼痛、癌疼痛、頭痛、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続発する多臓器損傷、壊死性腸炎および血液透析と関連する症候群、白血球フェレーシス、顆粒球輸血、サルコイドーシス、歯肉炎、ならびに発熱から選択される疾患または状態を治療する方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
(I)
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環またはアリールであり、各々は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アシル、オキソ、シアノ、フェニル、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1-4アルキルまたは水素であり、ただしＲ2およびＲ3の両方は、水素でなくてもよく、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルまたは複素環を形成し、
Ｒ4は、水素またはメチルであり、
Ｒ5は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環、５〜６員のヘテロアリール環およびアリールから選択され、各々は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アシル、オキソ、シアノ、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
式（Ｉ）上のいずれかの炭素原子、または上記に列挙したいずれかのＲ置換基が、可能であれば部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい）
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1-5アルキル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル；ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびジヒドロ−２Ｈ−キノリニルであり、各々は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3が、独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または水素であり、ただしＲ2およびＲ3の両方は、水素でなくてもよく、またはＲ2およびＲ3が、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成し、
Ｒ4が、水素であり、
Ｒ5が、Ｃ1-5アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2およびＲ3が、メチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｃ1-4アルキル、フェニル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはジオキサニルであり、各々は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5が、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5が、ｔ−ブチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
組合せＲ1（ＣＨ2）n−が、
【化２】
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
【化３】
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
【化４】
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、ならびに１種または複数の薬学的に許容される担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、疼痛を治療する方法。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、肺疾患、リウマチ性疾患、自己免疫疾患、筋骨格系疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、血管性疾患、皮膚科疾患、腎疾患、肝疾患、胃腸疾患、神経変性眼疾患、耳、鼻、および喉の疾患、神経系疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器および組織移植ならびに移植片対宿主病、重度のショック状態、急性疼痛、内臓痛、胃腸管または子宮の痙攣、仙痛、神経因性疼痛、炎症性および侵害受容性疼痛、癌疼痛、頭痛、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続発する多臓器損傷、壊死性腸炎および血液透析と関連する症候群、白血球フェレーシス、顆粒球輸血、サルコイドーシス、歯肉炎、ならびに発熱から選択される疾患または状態を治療する方法。
【公表番号】特表２０１３−５２１２９１（Ｐ２０１３−５２１２９１Ａ）
【公表日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５６１４９（Ｐ２０１２−５５６１４９）
【出願日】平成２３年３月１日（２０１１．３．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２６５７４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０９３２４
【国際公開日】平成２３年９月９日（２０１１．９．９）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月１日（２０１１．３．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２６５７４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０９３２４
【国際公開日】平成２３年９月９日（２０１１．９．９）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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