ＣＣＩ−７７９の凍結乾燥処方
ＣＣＩ−７７９と、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノールまたはｔ−ブチルアルコールから選択される溶媒とからなるフリーズドライさせたＣＣＩ−７７９処方を調製するのに有用な凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９処方および溶液が記載される。凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９処方、その復元方法およびその使用も提供される。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明はＣＣＩ−７７９を処方する前の望ましくない物理化学的性質を克服する凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９処方に関する。
【０００２】
（従来技術）
ＣＣＩ−７７９は、癌、多発性硬化症および関節リウマチに対する活性についての臨床実験にて評価されているラパマイシンの４２−ビス−ヒドロキシメチルプロピオン酸エステルである。ＣＣＩ−７７９は、細胞障害性とは対極をなす、細胞増殖抑制作用を示し、腫瘍の進行に至るまでの時間または腫瘍の再発までの時間を遅らせる。ＣＣＩ−７７９はシロリムス（ラパマイシン）の作用機序と類似する作用機序を有すると考えられる。ＣＣＩ−７７９は細胞質蛋白ＦＫＢＰと結合してその複合体を形成し、酵素であるｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物標的、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合蛋白［ＦＲＡＰ］としても知られている）を阻害する。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、サイトカイン刺激性細胞増殖、細胞周期のＧ１期を調節するいくつかの重要な蛋白のｍＲＮＡの翻訳、およびＧ１からＳへの細胞周期の進行の阻害を導くＩＬ−２起因性転写を含む、種々の信号変換経路を阻害する。Ｇ１からＳ期への遮断をもたらすＣＣＩ−７７９の作用機序は抗癌剤については新しいものである。
【０００３】
インビトロにて、ＣＣＩ−７７９が多くの組織学的に多様な腫瘍細胞の増殖を阻害することが明らかにされた。中枢神経系（ＣＮＳ）癌、白血病（Ｔ−細胞）、乳癌、前立腺癌、およびメラノーマ系統がとりわけＣＣＩ−７７９に対して感受的であった。該化合物は細胞を細胞周期のＧ１期に留まらせた。
ヌードマウスにおけるインビボ実験はＣＣＩ−７７９が多様な組織型のヒト腫瘍異種移植片に対して活性を有することを立証した。神経膠腫は特にＣＣＩ−７７９に対して感受的であり、該化合物はヌードマウスの同所神経膠腫モデルにおいて活性であった。インビトロにおけるヒト神経膠芽腫細胞系の増殖因子（血小板由来）起因性刺激はＣＣＩ−７７９によって著しく抑制された。インビボにて実験したヌードマウスのいくつかのヒト膵臓腫瘍ならびに２つの乳癌系統のうち１つの増殖もまたＣＣＩ−７７９によって阻害された。
経口および液体剤形の処方の成功に対して問題となるＣＣＩ−７７９の物理化学的性質として、水難溶性およびいくつかの作用機構による化学安定性の欠如が挙げられる。
【０００４】
（発明の開示）
本発明はＣＣＩ−７７９を処方する前の望ましくない物理化学的性質を克服する凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９処方を提供する。得られた物質は非経口経路を介する投与に適する剤形を生成するのに用いられるか、または経口的にデリバリーされるべき中間体として用いられうる。
本発明の他の態様および利点は以下の本発明の詳細な記載から明らかであろう。
【０００５】
（発明の詳細な記載）
本発明は貯蔵条件下での効能の保持および安定性の改善された本発明のフリーズドライさせたＣＣＩ−７７９を含む処方を付与する、凍結乾燥前の処方（pre-lyophilization formulation）を提供する。さらに詳しくは、本発明の凍結乾燥前の処方を用いると、フリーズドライＣＣＩ−７７９は、４０℃での１ヶ月貯蔵および室温での６ヶ月貯蔵の後で９５％以上の初期の効能を保持することが判明した。本発明はまた、非経口的デリバリーまたは他のデリバリー経路に適する復元されるＣＣＩ−７７９処方を提供する。
ＣＣＩ−７７９の調製は、出典明示により本明細書の一部とされる、米国特許第５３６２７１８号に記載されている。ＣＣＩ−７７９の位置選択的調製は、出典明示により本明細書の一部とされる、米国特許第６２７７９８３号に記載されている。
【０００６】
本発明のＣＣＩ−７７９の凍結乾燥前の溶液は、ＣＣＩ−７７９を適当な有機溶媒または有機溶媒と水の混合液に溶かすことで形成される。適当には、該溶媒は市販されているフリーズドライヤーにて使用される典型的な温度および圧力の条件下で除去されるように十分に揮発性である。加えて、ＣＣＩ−７７９の有機溶媒または溶媒−水の混合液における溶解性は十分に高いものであり、薬物の実際の適用を可能とするのに十分に濃縮される物質を生成する。典型的には、凍結乾燥させる前の溶液中のＣＣＩ−７７９の濃度は０．１ないし２５０ｍｇ／ｍＬの範囲にあり、１から５００ｍｇの用量のＣＣＩ−７７９を調製するのに適する凍結乾燥させた形態のＣＣＩ−７７９を提供する。有効な溶媒として、例えば、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、その同じものだけ含有する、または水と一緒に含有するブレンドが挙げられる。これらの溶媒のうち、ｔ−ブチルアルコールが好ましい。ｔ−ブチルアルコールと同様に、毒性が相対的に低位にあり、水と合わせることができ、真空下低温で除去されうるため、エタノールもまた、特に望ましいと考えられる。
【０００７】
これらの溶媒、またはこれらの溶媒を含有するブレンドは約３０％ないし約４０％、約５０％まで、約６０％まで、約７０％まで、約８０％まで、約９０％まで、約９５％まで、約１００％ｖ／ｖまでの量にて存在してもよいが、個々の溶媒をさらに低量にて選択してブレンドを提供し、溶媒の量の合計が所定の範囲にあるようにしてもよい。水は溶媒ブレンドの約０％ないし約７０％ｖ／ｖの量にて存在してもよい。しかしながら、好ましくは、溶媒ブレンドは、溶液全体（ｖ／ｖ％）に基づいて、４０％ｖ／ｖ未満の水（すなわち、０％ｖ／ｖないし４０％ｖ／ｖの水）、好ましくは３０％ｖ／ｖ未満の水（すなわち、０％ｖ／ｖないし３０％ｖ／ｖの水）を含有する。
【０００８】
望ましくは、十分な量の水（例えば、４０％ｖ／ｖまたはそれ以上）が凍結乾燥させる前の溶液の溶媒ブレンド中に存在する場合、ｐＨを４ないし６に、これがＣＣＩ−７７９についての最大の安定性の範囲であるため、この範囲に調整することが有利である。一の実施形態において、そのｐＨを約５．５に調整する。
特定の実施形態において、凍結乾燥させる前の溶液はさらに充填剤または酸化防止剤を含有してもよい。これらの成分は、選択される溶媒または溶媒ブレンドを考慮して、当業者であれば容易に選択することができる。特に、典型的な水可溶性充填剤、例えばショ糖またはポリオールの溶解性は有機溶媒の存在により低下する。これらの実施形態においては、有機溶媒と水とのブレンドを用いて、薬物の適当な濃度と添加物質の適当な濃度との平衡を保たせるために、その組成を調整する。適当な充填剤はマンニトールおよびシュークロースを包含する。加えて、付加的な物質は、ポリビニルピロリドン、デキストラン、澱粉、ラクトース、トレハロースまたはヒドロキシエチル澱粉およびグリセロールを包含する。上記した充填剤の組み合わせは用いられうる。充填剤は凍結乾燥させる前の溶液中０．５ないし１０％ｗ／ｖの範囲にて用いることができる。
【０００９】
所望により、本発明の凍結乾燥させる前の溶液は、０．００１％ないし１％ｗ／ｖまたは０．０１％ないし０．５％ｗ／ｖの範囲の濃度にて酸化防止成分を含有してもよいが、より低いまたは高い濃度が望ましい。適当な酸化防止剤および最適濃度として、例えば、ＢＨＴ（０．００５−０．０２％ｗ／ｖ）、ＢＨＡ（０．００５−０．０２％ｗ／ｖ）、α−トコフェロール（０．０５−０．０７５％ｗ／ｖ）、アスコルビン酸（０．０２−０．５％ｗ／ｖ）、エリソルビン酸（０．１−１．０％ｗ／ｖ）、ジチオスレイトール（０．０１−０．１％ｗ／ｖ）、ジチオエリスレイトール（０．０１−０．１％ｗ／ｖ）、グルタチオン（０．０１−０．１％ｗ／ｖ）、アスコルビルパルミタート（０．０１−０．０２％ｗ／ｖ）、モノチオグリセロール（０．１−０．５％ｗ／ｖ）、プロピルガラート（０．０５−０．１％ｗ／ｖ）、亜硫酸水素ナトリウム（０．０５−１．０％ｗ／ｖ）、メタ亜硫酸水素ナトリウム（０．０２５−０．１％ｗ／ｖ）が挙げられる。
【００１０】
特定の実施形態において、本発明の処方の酸化防止成分はまた、キレート化活性を示す。かかるキレート化剤として、例えば、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸が挙げられる。金属触媒反応を阻害するが、必ずしもキレート化剤として作用するわけではない、他の酸性化剤は、酢酸およびアスコルビン酸（０．００１−０．０．１％ｗ／ｖ）（古典的な酸化防止剤および処方中での金属触媒作用の阻害剤として機能してもよい）を包含する。他のキレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩（０．００２−０．１％ｗ／ｖ）、グリシン、グルタミン酸または他のアミノ酸（０．００２−０．１％ｗ／ｖ）などの金属イオンとの結合能を有し、ＣＣＩ−７７９の安定性の強化能を有するようなかかる物質を包含する。
【００１１】
ある実施形態において、キレート化活性を有する成分は、唯一の「酸化防止成分」として本発明の処方に含まれる。典型的には、かかる金属結合成分は、キレート化剤として作用する場合、本明細書に記載の酸化防止成分の濃度範囲の下端にある濃度にて使用される。一例では、クエン酸は、０．０１％ｗ／ｖ未満の濃度で使用されると、ＣＣＩ−７７９の安定性を強化した。濃度が高ければ高いほど、安定した溶液は得られず、かくして、液体形態にて長期間の貯蔵に供される生成物の場合、あまり望ましくはない。加えて、かかるキレート化剤は本発明の酸化防止成分の一部として他の酸化防止剤と組み合わせて使用されうる。例えば、許容可能な処方はクエン酸とｄ，ｌ−α−トコフェロールの両方を含有してもよい。選択される酸化防止剤の最適濃度は、本明細書の開示に従って当業者であれば容易に決定することができる。パーセントはすべて凍結乾燥させる前の溶液中の％ｗ／ｖで表される。
【００１２】
望ましくは、凍結乾燥させる前の溶液はｐＨが４ないし６の範囲にあり、発明者らはかかる範囲でＣＣＩ−７７９の安定性が改善されることを見出した。凍結乾燥させる前の溶液の成分に応じて、必要ならば、適当な無機酸または有機酸、あるいは塩基を用いてそのｐＨを調整しうる。その後、その凍結乾燥させる前の溶液をフリーズドライに付す。
【００１３】
フリーズドライは、製造業者の推奨するセッティングを用い、種々の供給源より入手可能な市販のフリーズドライヤーを用いて行いうる。望ましくは、凍結乾燥させた生成物が１％ｗ／ｖ未満の溶媒／希釈剤を含有するようにフリーズドライさせる。一例において、生成物を約２０℃でローディングし、約３０℃／時間で約−４０℃にまでフローズンさせ、−４０℃で６時間保持し、そのフローズン溶液を棚温度を−２０℃まで昇温させ、２ないし８時間保持することで熱処理した。別法として、そのフローズン溶液を温度を−４０℃から−５℃とし、−２０℃に戻すサイクリングに付すことで熱処理することもできる。その後、コンデンサーを開始させ、真空度を（例えば、１００ｍＴｏｒｒまで）調節し、棚温度を＋１０℃にまで昇温させた。生成物温度が＋１０℃に達した場合、該生成物を所望により第二乾燥に付してもよい。かかる第二乾燥は棚温度が約４０℃に達した場合に始めることができる。第二乾燥は、例えば１００ｍＴｏｒｒの圧の下、一夜（例えば、約１２ないし１８時間）にて、あるいは約２４時間までの間行われる。また、この工程はより短期または長期の間行われてもよい。フリーズドライにより、凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９中最終固体重量の１重量％未満の量の残留溶媒を有する生成物が得られるのが適当である。第二工程に加えて、または第二工程とは別に、他の処理技法を用いてその得られる凍結乾燥させた物質中の残留溶媒をさらに減らすこともできる。かかる処理技法は窒素スイープを包含する。
【００１４】
本発明の凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９は、種々の貯蔵条件下、長期に及ぶ期間、９５％より多くの効能を保持することが有利である。この凍結乾燥させた組成物は対象にデリバリーするための種々の剤形を調製するのに有用であり、液体および経口剤形の処方に特に有利である。
【００１５】
フリーズドライされた復元用のＣＣＩ−７７９を調製する場合、適当な溶媒が選択される。復元用の有効な溶媒は生体適合性があり、適量の薬物を相対的に少量にて溶かし、体液に注入するか、または静脈内注入液に希釈する間の薬物の沈殿を防止する。一例において、非経口的に許容される両親媒性化合物を水、有機溶媒または水と有機溶媒の混合液と組み合わせる。適当な両親媒性化合物の例として、ポリソルベート２０、６０または８０、ＰＥＧ−３５ヒマシ油（例えば、クレモホールＥＬ）などのエトキシル化油、ソルトールＨＳなどの脂肪酸−ＰＥＧエステル、ビタミンＥトコフェロールプロピレングリコールスクシナート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、シュークロース脂肪酸エステル、胆汁塩、リン脂質および胆汁塩とリン脂質の組み合わせが挙げられる。両親媒性物質の濃度は復元用溶媒中約２％から１００％ｗ／ｖの範囲とすることができる。また、特定の実施形態において、両親媒性物質は凍結乾燥前の処方中のＣＣＩ−７７９と一緒にすることができる。このような実施形態において、復元は水または水と有機溶媒の組み合わせのいずれかを用いて達成されうる。
【００１６】
ＣＣＩ−７７９が本発明に従って復元される場合、その復元された処方は、０．０５ｍｇ／ｍＬから、２．５ｍｇ／ｍＬから、５ｍｇ／ｍＬから、または１０ｍｇ／ｍＬからおよそ５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のＣＣＩ−７７９を含有しうる。その濃縮物を希釈剤を用いて１部の希釈剤に対して約１部の濃縮物にまで混合し、１ｍｇ／ｍＬから、５ｍｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｍＬから、２０ｍｇ／ｍＬから、およそ２５ｍｇ／ｍＬまでのＣＣＩ−７７９の濃度を有する処方を得る。本発明はまた、共溶媒濃縮物中のＣＣＩ−７７９の濃度がより低い処方を、１部の濃縮物を１部より多くの希釈剤と混合する処方、例えば、濃縮物：希釈剤の割合が１：１．５、１：２、１：３、１：４または１：５ｖ／ｖなどの処方、ＣＣＩ−７７９濃度が検出最低濃度まで低下したＣＣＩ−７７９処方を包含する。適当な希釈剤は、デリバリー経路を考慮して、当業者であれば容易に選択しうる。例えば、希釈剤は、水性の、主として水性の、例えばグルコース溶液、セイライン、セイライン緩衝液、０．９％塩化ナトリウム液、５％デキストロース液、乳酸加リンガー液、あるいは非水性としうる。
【００１７】
一の実施形態において、凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９は、５ないし１０％ｗ／ｖのポリソルベート８０、または約８％ｗ／ｖのポリソルベート８０、３５ないし４５％ｗ／ｖの無水アルコールまたは約４０％ｗ／ｖの無水アルコールと、残りが水の希釈剤で５ないし１０ｍｇ／ｍＬのＣＣＩ−７７９の濃縮物を形成する、非経口経路の投与用に復元される。また、凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９は約５ないし１０％ｗ／ｖのポリソルベート８０と水を用いて非経口経路の投与用に復元される。所望により、復元された濃縮物を塩化ナトリウム溶液で希釈し、注射用の所望の濃度のＣＣＩ−７７９を得てもよい。
本発明の復元された処方を用いて非経口用剤形を造ることができる。かかる剤形は、直接注射するか、静脈内注入用の滅菌注入液を添加することで投与するのに適する。
【００１８】
適当な非経口用剤形の例が米国特許出願番号１０／６２６９４３およびその対応する国際特許出願ＷＯ２００４／０１１０００に開示されている。
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸でのラパマイシン４２−エステルの特に適する注射可能な処方が、出典明示により本明細書の一部とされる、米国特許出願番号１０／６２６９４３および国際特許出願ＷＯ２００４／０１１０００に開示されている。
【００１９】
この実施形態において、本発明にて有用な注射可能な処方は、非経口的に許容される溶媒と、上記した酸化防止剤と、ＣＣＩ−７７９を含有する非経口用処方とを含有するＣＣＩ−７７９共溶媒濃縮物であって、ＣＣＩ−７７９と、非経口的に許容される共溶媒と、酸化防止剤と、希釈溶媒と、界面活性剤とからなるＣＣＩ−７７９共溶媒濃縮物を提供する。本発明にて有用な所定のいずれの処方も各種構成要素の中の複数の成分を含有してもよい。例えば、非経口的に許容される溶媒は、非アルコール性溶媒、アルコール性溶媒またはそれらの混合液を包含しうる。適当な非アルコール性溶媒の例は、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはその混合液を包含する。アルコール性溶媒」は処方のアルコール性溶媒成分として１またはそれ以上のアルコールを含有してもよい。本発明の処方にて有用な溶媒として、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００またはその混合液が挙げられるが、これに限定されない。酸化およびラクトン切断を介する分解がエタノールおよびプロピレングリコールではより低い程度でしか生じないため、これらの共溶媒が特に望ましい。さらには、エタノールとプロピレングリコールを組み合わせることもできる。
【００２０】
本発明にて有用な非経口用処方の特定の実施形態において、注入水溶液または血液での希釈の際に、ＣＣＩ−７７９の沈殿が希釈溶液中に含まれる界面活性剤の使用を介して防止されることが有利である。一の特に望ましい界面活性剤がポリソルベート２０またはポリソルベート８０である。しかしながら、当業者であれば、他の適当な界面活性剤を容易に選択することができる。希釈剤の他の成分として、水、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００あるいは１またはそれ以上のこれらのポリエチレングリコールを含有するブレンド、プロピレングリコール、および他の非経口的に許容される共溶媒または塩化ナトリウム、ラクトース、マンニトールまたは他の非経口的に許容されるショ糖、ポリオールおよび電解質などの溶液の浸透圧を調節する物質が挙げられる。界面活性剤は、希釈溶液の２ないし１００％ｗ／ｖ、希釈溶液の５ないし８０％ｗ／ｖ、１０ないし７５％ｗ／ｖ、１５ないし６０％ｗ／ｖ、好ましくは少なくとも５％ｗ／ｖ、または少なくとも１０％ｗ／ｖからなるであろうと考えられる。
【００２１】
本発明において有用な非経口用処方は、その後で希釈溶媒および適当な界面活性剤を含有する希釈剤と組み合わされる、単一溶液として調製され得、あるいは好ましくはＣＣＩ−７７９、アルコール性溶媒、および酸化防止剤を含有する共溶媒濃縮物として調製されうる。
本発明において有用な非経口用処方を用いて、直接注射するか、静脈内注入用の滅菌注入液を添加することで投与するのに適する剤形を生成することができる。
ある場合には、エアロゾルの形態にて化合物を気道に直接投与することが望ましい。
また、本発明の復元された処方を用いて経口投与に適する剤形を生成することもできる。適当な経口用剤形の例が、出典明示により本明細書の一部とされる、米国特許出願番号１０／６６３５０６およびその対応する国際特許出願ＷＯ２００４／０２６２８０；米国特許第６１９７７８１号および米国特許第６００４９７３号に記載されている。かかる経口用処方はＣＣＩ−７７９、水可溶性ポリマー、ｐＨ修飾剤、界面活性剤および酸化防止剤を含有する。
【００２２】
本発明の組成物はキットの部材の形態にて生成されうる。かかるキットは水性医薬組成物の調製に有用である。典型的には、該キットは、最低限、本発明の凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９組成物を有する第一の容器、およびＣＣＩ−７７９組成物用の生理学的に許容される溶媒を有する第二の容器を含有するであろう。他の構成要素として、バイアル、スターラー、蓋、ならびに復元、混合および／または使用のための取扱説明書を挙げることができる。凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９または復元されたＣＣＩ−７７９と一緒に投与計画にて投与される他の活性成分もまた提供されることが望ましい。本発明はまた、個々の哺乳動物の治療コースにて使用される医薬用パックであって、ＣＣＩ−７７９および１またはそれ以上の上記したキット構成要素を含有するパックを包含する。
【００２３】
以下の実施例は本発明の例示である。本発明は本明細書に記載のパーセント、成分および技法により限定されるものではない。
【００２４】
実施例
実施例１ないし８は、本発明の方法に従ってフリーズドライさせる、本発明の凍結乾燥させる前の処方を提供する。
実施例１：
【表１】
【００２５】
上記の溶液を濾過し、ガラスバイアルに入れ、フリーズドライさせてｔ−ブチルアルコール−水の混合液を除去した。栓をする前にバイアルを窒素気体で埋め戻した。Ｘ−線回折パターンは得られた物質が大部分非晶質であることを示した。フリーズドライさせた物質は４０℃で５ヶ月経過後に９８％以上の効能を保持していることがわかった。
【００２６】
実施例２：
【表２】
【００２７】
上記の溶液を濾過し、ガラスバイアルに入れ、フリーズドライさせてｔ−ブチルアルコール−水の混合液を除去した。栓をする前にバイアルを窒素気体で埋め戻した。Ｘ−線回折パターンは、結晶性薬物の痕跡がなく、フリーズドライさせたマンニトールのプラセボ処方のパターンと密接に合致した。フリーズドライさせた物質は４０℃で１ヶ月貯蔵し、そして室温で６ヶ月貯蔵した後で９５％以上の初期効能を保持していることが判明した。
【００２８】
実施例３：
【表３】
【００２９】
上記の処方において、低濃度のｔ−ブチルアルコールは広範囲の充填剤、マンニトールを凍結乾燥させる前の溶液に配合することを可能とする。一の実施形態において、２％ｗ／ｖのマンニトールを含有する溶液を濾過し、ガラスバイアルに入れ、フリーズドライさせてｔ−ブチルアルコール−水の混合液を除去した。栓をする前にバイアルを窒素気体で埋め戻した。Ｘ−線回折パターンは、結晶性薬物の痕跡がなく、フリーズドライさせたマンニトールのプラセボ処方のパターンと密接に合致した。
【００３０】
実施例１および３（実施例３は５％ｗ／ｖマンニトールを用いた）において、１００ｍＴｏｒｒ圧の下、２４時間までの間、４０℃の第二の乾燥温度を用いて固体の最終重量を１％未満のレベルまでｔ−ブチルアルコールの残留物を減少させた。
【００３１】
実施例４−８は本発明の他の凍結乾燥前の処方を記載する。
実施例４：
【表４】
これらの実施例にて用いる場合の無水アルコール（ＵＳＰ）は少なくとも９８容量のエタノール（エチルアルコール）からなる。
【００３２】
実施例５：
【表５】
【００３３】
実施例６：
【表６】
【００３４】
実施例７：
【表７】
【００３５】
実施例８：
【表８】
【００３６】
上記の溶液を濾過し、ガラスバイアルに入れ、フリーズドライさせてアルコール−水の混合液を除去する。栓をする前にバイアルを窒素気体で埋め戻す。Ｘ−線回折パターンは得られた物質が大部分非晶質であることを示すと予想される。フリーズドライさせた物質は４０℃で数ヶ月貯蔵した後で効能を保持していると考えられる。
【００３７】
実施例９および１０は非経口経路で投与するための凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９処方の復元について説明する。
実施例９：
【表９】
【００３８】
上記した希釈剤を実施例３に加え、１０ｍｇ／ｍＬのＣＣＩ−７７９の復元された溶液を製造した。この復元された溶液は０．９％塩化ナトリウム液で１：１０に希釈し、バイアル沈殿物のない混合物を得ることができた。
ある場合には、水高含量の希釈剤を用い、凍結乾燥させた溶液よりも低い濃度でフリーズドライさせた物質を復元することができる。
【００３９】
実施例１０：
【表１０】
【００４０】
上記した希釈剤を実施例２に加え、５ｍｇ／ｍＬのＣＣＩ−７７９の復元された溶液を製造した。この溶液は、直接注射されてもよく、あるいは静脈内注射用に０．９％塩化ナトリウム液で希釈されてもよい。
【００４１】
本明細書にて同定されている文献はその内容を出典明示により本明細書の一部とする。本明細書に記載の技法および成分の種々の修飾は当業者に明らかであるし、添付した特許請求の範囲に含まれるものである。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明はＣＣＩ−７７９を処方する前の望ましくない物理化学的性質を克服する凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９処方に関する。
【０００２】
（従来技術）
ＣＣＩ−７７９は、癌、多発性硬化症および関節リウマチに対する活性についての臨床実験にて評価されているラパマイシンの４２−ビス−ヒドロキシメチルプロピオン酸エステルである。ＣＣＩ−７７９は、細胞障害性とは対極をなす、細胞増殖抑制作用を示し、腫瘍の進行に至るまでの時間または腫瘍の再発までの時間を遅らせる。ＣＣＩ−７７９はシロリムス（ラパマイシン）の作用機序と類似する作用機序を有すると考えられる。ＣＣＩ−７７９は細胞質蛋白ＦＫＢＰと結合してその複合体を形成し、酵素であるｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物標的、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合蛋白［ＦＲＡＰ］としても知られている）を阻害する。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、サイトカイン刺激性細胞増殖、細胞周期のＧ１期を調節するいくつかの重要な蛋白のｍＲＮＡの翻訳、およびＧ１からＳへの細胞周期の進行の阻害を導くＩＬ−２起因性転写を含む、種々の信号変換経路を阻害する。Ｇ１からＳ期への遮断をもたらすＣＣＩ−７７９の作用機序は抗癌剤については新しいものである。
【０００３】
インビトロにて、ＣＣＩ−７７９が多くの組織学的に多様な腫瘍細胞の増殖を阻害することが明らかにされた。中枢神経系（ＣＮＳ）癌、白血病（Ｔ−細胞）、乳癌、前立腺癌、およびメラノーマ系統がとりわけＣＣＩ−７７９に対して感受的であった。該化合物は細胞を細胞周期のＧ１期に留まらせた。
ヌードマウスにおけるインビボ実験はＣＣＩ−７７９が多様な組織型のヒト腫瘍異種移植片に対して活性を有することを立証した。神経膠腫は特にＣＣＩ−７７９に対して感受的であり、該化合物はヌードマウスの同所神経膠腫モデルにおいて活性であった。インビトロにおけるヒト神経膠芽腫細胞系の増殖因子（血小板由来）起因性刺激はＣＣＩ−７７９によって著しく抑制された。インビボにて実験したヌードマウスのいくつかのヒト膵臓腫瘍ならびに２つの乳癌系統のうち１つの増殖もまたＣＣＩ−７７９によって阻害された。
経口および液体剤形の処方の成功に対して問題となるＣＣＩ−７７９の物理化学的性質として、水難溶性およびいくつかの作用機構による化学安定性の欠如が挙げられる。
【０００４】
（発明の開示）
本発明はＣＣＩ−７７９を処方する前の望ましくない物理化学的性質を克服する凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９処方を提供する。得られた物質は非経口経路を介する投与に適する剤形を生成するのに用いられるか、または経口的にデリバリーされるべき中間体として用いられうる。
本発明の他の態様および利点は以下の本発明の詳細な記載から明らかであろう。
【０００５】
（発明の詳細な記載）
本発明は貯蔵条件下での効能の保持および安定性の改善された本発明のフリーズドライさせたＣＣＩ−７７９を含む処方を付与する、凍結乾燥前の処方（pre-lyophilization formulation）を提供する。さらに詳しくは、本発明の凍結乾燥前の処方を用いると、フリーズドライＣＣＩ−７７９は、４０℃での１ヶ月貯蔵および室温での６ヶ月貯蔵の後で９５％以上の初期の効能を保持することが判明した。本発明はまた、非経口的デリバリーまたは他のデリバリー経路に適する復元されるＣＣＩ−７７９処方を提供する。
ＣＣＩ−７７９の調製は、出典明示により本明細書の一部とされる、米国特許第５３６２７１８号に記載されている。ＣＣＩ−７７９の位置選択的調製は、出典明示により本明細書の一部とされる、米国特許第６２７７９８３号に記載されている。
【０００６】
本発明のＣＣＩ−７７９の凍結乾燥前の溶液は、ＣＣＩ−７７９を適当な有機溶媒または有機溶媒と水の混合液に溶かすことで形成される。適当には、該溶媒は市販されているフリーズドライヤーにて使用される典型的な温度および圧力の条件下で除去されるように十分に揮発性である。加えて、ＣＣＩ−７７９の有機溶媒または溶媒−水の混合液における溶解性は十分に高いものであり、薬物の実際の適用を可能とするのに十分に濃縮される物質を生成する。典型的には、凍結乾燥させる前の溶液中のＣＣＩ−７７９の濃度は０．１ないし２５０ｍｇ／ｍＬの範囲にあり、１から５００ｍｇの用量のＣＣＩ−７７９を調製するのに適する凍結乾燥させた形態のＣＣＩ−７７９を提供する。有効な溶媒として、例えば、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、その同じものだけ含有する、または水と一緒に含有するブレンドが挙げられる。これらの溶媒のうち、ｔ−ブチルアルコールが好ましい。ｔ−ブチルアルコールと同様に、毒性が相対的に低位にあり、水と合わせることができ、真空下低温で除去されうるため、エタノールもまた、特に望ましいと考えられる。
【０００７】
これらの溶媒、またはこれらの溶媒を含有するブレンドは約３０％ないし約４０％、約５０％まで、約６０％まで、約７０％まで、約８０％まで、約９０％まで、約９５％まで、約１００％ｖ／ｖまでの量にて存在してもよいが、個々の溶媒をさらに低量にて選択してブレンドを提供し、溶媒の量の合計が所定の範囲にあるようにしてもよい。水は溶媒ブレンドの約０％ないし約７０％ｖ／ｖの量にて存在してもよい。しかしながら、好ましくは、溶媒ブレンドは、溶液全体（ｖ／ｖ％）に基づいて、４０％ｖ／ｖ未満の水（すなわち、０％ｖ／ｖないし４０％ｖ／ｖの水）、好ましくは３０％ｖ／ｖ未満の水（すなわち、０％ｖ／ｖないし３０％ｖ／ｖの水）を含有する。
【０００８】
望ましくは、十分な量の水（例えば、４０％ｖ／ｖまたはそれ以上）が凍結乾燥させる前の溶液の溶媒ブレンド中に存在する場合、ｐＨを４ないし６に、これがＣＣＩ−７７９についての最大の安定性の範囲であるため、この範囲に調整することが有利である。一の実施形態において、そのｐＨを約５．５に調整する。
特定の実施形態において、凍結乾燥させる前の溶液はさらに充填剤または酸化防止剤を含有してもよい。これらの成分は、選択される溶媒または溶媒ブレンドを考慮して、当業者であれば容易に選択することができる。特に、典型的な水可溶性充填剤、例えばショ糖またはポリオールの溶解性は有機溶媒の存在により低下する。これらの実施形態においては、有機溶媒と水とのブレンドを用いて、薬物の適当な濃度と添加物質の適当な濃度との平衡を保たせるために、その組成を調整する。適当な充填剤はマンニトールおよびシュークロースを包含する。加えて、付加的な物質は、ポリビニルピロリドン、デキストラン、澱粉、ラクトース、トレハロースまたはヒドロキシエチル澱粉およびグリセロールを包含する。上記した充填剤の組み合わせは用いられうる。充填剤は凍結乾燥させる前の溶液中０．５ないし１０％ｗ／ｖの範囲にて用いることができる。
【０００９】
所望により、本発明の凍結乾燥させる前の溶液は、０．００１％ないし１％ｗ／ｖまたは０．０１％ないし０．５％ｗ／ｖの範囲の濃度にて酸化防止成分を含有してもよいが、より低いまたは高い濃度が望ましい。適当な酸化防止剤および最適濃度として、例えば、ＢＨＴ（０．００５−０．０２％ｗ／ｖ）、ＢＨＡ（０．００５−０．０２％ｗ／ｖ）、α−トコフェロール（０．０５−０．０７５％ｗ／ｖ）、アスコルビン酸（０．０２−０．５％ｗ／ｖ）、エリソルビン酸（０．１−１．０％ｗ／ｖ）、ジチオスレイトール（０．０１−０．１％ｗ／ｖ）、ジチオエリスレイトール（０．０１−０．１％ｗ／ｖ）、グルタチオン（０．０１−０．１％ｗ／ｖ）、アスコルビルパルミタート（０．０１−０．０２％ｗ／ｖ）、モノチオグリセロール（０．１−０．５％ｗ／ｖ）、プロピルガラート（０．０５−０．１％ｗ／ｖ）、亜硫酸水素ナトリウム（０．０５−１．０％ｗ／ｖ）、メタ亜硫酸水素ナトリウム（０．０２５−０．１％ｗ／ｖ）が挙げられる。
【００１０】
特定の実施形態において、本発明の処方の酸化防止成分はまた、キレート化活性を示す。かかるキレート化剤として、例えば、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸が挙げられる。金属触媒反応を阻害するが、必ずしもキレート化剤として作用するわけではない、他の酸性化剤は、酢酸およびアスコルビン酸（０．００１−０．０．１％ｗ／ｖ）（古典的な酸化防止剤および処方中での金属触媒作用の阻害剤として機能してもよい）を包含する。他のキレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩（０．００２−０．１％ｗ／ｖ）、グリシン、グルタミン酸または他のアミノ酸（０．００２−０．１％ｗ／ｖ）などの金属イオンとの結合能を有し、ＣＣＩ−７７９の安定性の強化能を有するようなかかる物質を包含する。
【００１１】
ある実施形態において、キレート化活性を有する成分は、唯一の「酸化防止成分」として本発明の処方に含まれる。典型的には、かかる金属結合成分は、キレート化剤として作用する場合、本明細書に記載の酸化防止成分の濃度範囲の下端にある濃度にて使用される。一例では、クエン酸は、０．０１％ｗ／ｖ未満の濃度で使用されると、ＣＣＩ−７７９の安定性を強化した。濃度が高ければ高いほど、安定した溶液は得られず、かくして、液体形態にて長期間の貯蔵に供される生成物の場合、あまり望ましくはない。加えて、かかるキレート化剤は本発明の酸化防止成分の一部として他の酸化防止剤と組み合わせて使用されうる。例えば、許容可能な処方はクエン酸とｄ，ｌ−α−トコフェロールの両方を含有してもよい。選択される酸化防止剤の最適濃度は、本明細書の開示に従って当業者であれば容易に決定することができる。パーセントはすべて凍結乾燥させる前の溶液中の％ｗ／ｖで表される。
【００１２】
望ましくは、凍結乾燥させる前の溶液はｐＨが４ないし６の範囲にあり、発明者らはかかる範囲でＣＣＩ−７７９の安定性が改善されることを見出した。凍結乾燥させる前の溶液の成分に応じて、必要ならば、適当な無機酸または有機酸、あるいは塩基を用いてそのｐＨを調整しうる。その後、その凍結乾燥させる前の溶液をフリーズドライに付す。
【００１３】
フリーズドライは、製造業者の推奨するセッティングを用い、種々の供給源より入手可能な市販のフリーズドライヤーを用いて行いうる。望ましくは、凍結乾燥させた生成物が１％ｗ／ｖ未満の溶媒／希釈剤を含有するようにフリーズドライさせる。一例において、生成物を約２０℃でローディングし、約３０℃／時間で約−４０℃にまでフローズンさせ、−４０℃で６時間保持し、そのフローズン溶液を棚温度を−２０℃まで昇温させ、２ないし８時間保持することで熱処理した。別法として、そのフローズン溶液を温度を−４０℃から−５℃とし、−２０℃に戻すサイクリングに付すことで熱処理することもできる。その後、コンデンサーを開始させ、真空度を（例えば、１００ｍＴｏｒｒまで）調節し、棚温度を＋１０℃にまで昇温させた。生成物温度が＋１０℃に達した場合、該生成物を所望により第二乾燥に付してもよい。かかる第二乾燥は棚温度が約４０℃に達した場合に始めることができる。第二乾燥は、例えば１００ｍＴｏｒｒの圧の下、一夜（例えば、約１２ないし１８時間）にて、あるいは約２４時間までの間行われる。また、この工程はより短期または長期の間行われてもよい。フリーズドライにより、凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９中最終固体重量の１重量％未満の量の残留溶媒を有する生成物が得られるのが適当である。第二工程に加えて、または第二工程とは別に、他の処理技法を用いてその得られる凍結乾燥させた物質中の残留溶媒をさらに減らすこともできる。かかる処理技法は窒素スイープを包含する。
【００１４】
本発明の凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９は、種々の貯蔵条件下、長期に及ぶ期間、９５％より多くの効能を保持することが有利である。この凍結乾燥させた組成物は対象にデリバリーするための種々の剤形を調製するのに有用であり、液体および経口剤形の処方に特に有利である。
【００１５】
フリーズドライされた復元用のＣＣＩ−７７９を調製する場合、適当な溶媒が選択される。復元用の有効な溶媒は生体適合性があり、適量の薬物を相対的に少量にて溶かし、体液に注入するか、または静脈内注入液に希釈する間の薬物の沈殿を防止する。一例において、非経口的に許容される両親媒性化合物を水、有機溶媒または水と有機溶媒の混合液と組み合わせる。適当な両親媒性化合物の例として、ポリソルベート２０、６０または８０、ＰＥＧ−３５ヒマシ油（例えば、クレモホールＥＬ）などのエトキシル化油、ソルトールＨＳなどの脂肪酸−ＰＥＧエステル、ビタミンＥトコフェロールプロピレングリコールスクシナート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、シュークロース脂肪酸エステル、胆汁塩、リン脂質および胆汁塩とリン脂質の組み合わせが挙げられる。両親媒性物質の濃度は復元用溶媒中約２％から１００％ｗ／ｖの範囲とすることができる。また、特定の実施形態において、両親媒性物質は凍結乾燥前の処方中のＣＣＩ−７７９と一緒にすることができる。このような実施形態において、復元は水または水と有機溶媒の組み合わせのいずれかを用いて達成されうる。
【００１６】
ＣＣＩ−７７９が本発明に従って復元される場合、その復元された処方は、０．０５ｍｇ／ｍＬから、２．５ｍｇ／ｍＬから、５ｍｇ／ｍＬから、または１０ｍｇ／ｍＬからおよそ５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のＣＣＩ−７７９を含有しうる。その濃縮物を希釈剤を用いて１部の希釈剤に対して約１部の濃縮物にまで混合し、１ｍｇ／ｍＬから、５ｍｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｍＬから、２０ｍｇ／ｍＬから、およそ２５ｍｇ／ｍＬまでのＣＣＩ−７７９の濃度を有する処方を得る。本発明はまた、共溶媒濃縮物中のＣＣＩ−７７９の濃度がより低い処方を、１部の濃縮物を１部より多くの希釈剤と混合する処方、例えば、濃縮物：希釈剤の割合が１：１．５、１：２、１：３、１：４または１：５ｖ／ｖなどの処方、ＣＣＩ−７７９濃度が検出最低濃度まで低下したＣＣＩ−７７９処方を包含する。適当な希釈剤は、デリバリー経路を考慮して、当業者であれば容易に選択しうる。例えば、希釈剤は、水性の、主として水性の、例えばグルコース溶液、セイライン、セイライン緩衝液、０．９％塩化ナトリウム液、５％デキストロース液、乳酸加リンガー液、あるいは非水性としうる。
【００１７】
一の実施形態において、凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９は、５ないし１０％ｗ／ｖのポリソルベート８０、または約８％ｗ／ｖのポリソルベート８０、３５ないし４５％ｗ／ｖの無水アルコールまたは約４０％ｗ／ｖの無水アルコールと、残りが水の希釈剤で５ないし１０ｍｇ／ｍＬのＣＣＩ−７７９の濃縮物を形成する、非経口経路の投与用に復元される。また、凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９は約５ないし１０％ｗ／ｖのポリソルベート８０と水を用いて非経口経路の投与用に復元される。所望により、復元された濃縮物を塩化ナトリウム溶液で希釈し、注射用の所望の濃度のＣＣＩ−７７９を得てもよい。
本発明の復元された処方を用いて非経口用剤形を造ることができる。かかる剤形は、直接注射するか、静脈内注入用の滅菌注入液を添加することで投与するのに適する。
【００１８】
適当な非経口用剤形の例が米国特許出願番号１０／６２６９４３およびその対応する国際特許出願ＷＯ２００４／０１１０００に開示されている。
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸でのラパマイシン４２−エステルの特に適する注射可能な処方が、出典明示により本明細書の一部とされる、米国特許出願番号１０／６２６９４３および国際特許出願ＷＯ２００４／０１１０００に開示されている。
【００１９】
この実施形態において、本発明にて有用な注射可能な処方は、非経口的に許容される溶媒と、上記した酸化防止剤と、ＣＣＩ−７７９を含有する非経口用処方とを含有するＣＣＩ−７７９共溶媒濃縮物であって、ＣＣＩ−７７９と、非経口的に許容される共溶媒と、酸化防止剤と、希釈溶媒と、界面活性剤とからなるＣＣＩ−７７９共溶媒濃縮物を提供する。本発明にて有用な所定のいずれの処方も各種構成要素の中の複数の成分を含有してもよい。例えば、非経口的に許容される溶媒は、非アルコール性溶媒、アルコール性溶媒またはそれらの混合液を包含しうる。適当な非アルコール性溶媒の例は、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはその混合液を包含する。アルコール性溶媒」は処方のアルコール性溶媒成分として１またはそれ以上のアルコールを含有してもよい。本発明の処方にて有用な溶媒として、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００またはその混合液が挙げられるが、これに限定されない。酸化およびラクトン切断を介する分解がエタノールおよびプロピレングリコールではより低い程度でしか生じないため、これらの共溶媒が特に望ましい。さらには、エタノールとプロピレングリコールを組み合わせることもできる。
【００２０】
本発明にて有用な非経口用処方の特定の実施形態において、注入水溶液または血液での希釈の際に、ＣＣＩ−７７９の沈殿が希釈溶液中に含まれる界面活性剤の使用を介して防止されることが有利である。一の特に望ましい界面活性剤がポリソルベート２０またはポリソルベート８０である。しかしながら、当業者であれば、他の適当な界面活性剤を容易に選択することができる。希釈剤の他の成分として、水、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００あるいは１またはそれ以上のこれらのポリエチレングリコールを含有するブレンド、プロピレングリコール、および他の非経口的に許容される共溶媒または塩化ナトリウム、ラクトース、マンニトールまたは他の非経口的に許容されるショ糖、ポリオールおよび電解質などの溶液の浸透圧を調節する物質が挙げられる。界面活性剤は、希釈溶液の２ないし１００％ｗ／ｖ、希釈溶液の５ないし８０％ｗ／ｖ、１０ないし７５％ｗ／ｖ、１５ないし６０％ｗ／ｖ、好ましくは少なくとも５％ｗ／ｖ、または少なくとも１０％ｗ／ｖからなるであろうと考えられる。
【００２１】
本発明において有用な非経口用処方は、その後で希釈溶媒および適当な界面活性剤を含有する希釈剤と組み合わされる、単一溶液として調製され得、あるいは好ましくはＣＣＩ−７７９、アルコール性溶媒、および酸化防止剤を含有する共溶媒濃縮物として調製されうる。
本発明において有用な非経口用処方を用いて、直接注射するか、静脈内注入用の滅菌注入液を添加することで投与するのに適する剤形を生成することができる。
ある場合には、エアロゾルの形態にて化合物を気道に直接投与することが望ましい。
また、本発明の復元された処方を用いて経口投与に適する剤形を生成することもできる。適当な経口用剤形の例が、出典明示により本明細書の一部とされる、米国特許出願番号１０／６６３５０６およびその対応する国際特許出願ＷＯ２００４／０２６２８０；米国特許第６１９７７８１号および米国特許第６００４９７３号に記載されている。かかる経口用処方はＣＣＩ−７７９、水可溶性ポリマー、ｐＨ修飾剤、界面活性剤および酸化防止剤を含有する。
【００２２】
本発明の組成物はキットの部材の形態にて生成されうる。かかるキットは水性医薬組成物の調製に有用である。典型的には、該キットは、最低限、本発明の凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９組成物を有する第一の容器、およびＣＣＩ−７７９組成物用の生理学的に許容される溶媒を有する第二の容器を含有するであろう。他の構成要素として、バイアル、スターラー、蓋、ならびに復元、混合および／または使用のための取扱説明書を挙げることができる。凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９または復元されたＣＣＩ−７７９と一緒に投与計画にて投与される他の活性成分もまた提供されることが望ましい。本発明はまた、個々の哺乳動物の治療コースにて使用される医薬用パックであって、ＣＣＩ−７７９および１またはそれ以上の上記したキット構成要素を含有するパックを包含する。
【００２３】
以下の実施例は本発明の例示である。本発明は本明細書に記載のパーセント、成分および技法により限定されるものではない。
【００２４】
実施例
実施例１ないし８は、本発明の方法に従ってフリーズドライさせる、本発明の凍結乾燥させる前の処方を提供する。
実施例１：
【表１】
【００２５】
上記の溶液を濾過し、ガラスバイアルに入れ、フリーズドライさせてｔ−ブチルアルコール−水の混合液を除去した。栓をする前にバイアルを窒素気体で埋め戻した。Ｘ−線回折パターンは得られた物質が大部分非晶質であることを示した。フリーズドライさせた物質は４０℃で５ヶ月経過後に９８％以上の効能を保持していることがわかった。
【００２６】
実施例２：
【表２】
【００２７】
上記の溶液を濾過し、ガラスバイアルに入れ、フリーズドライさせてｔ−ブチルアルコール−水の混合液を除去した。栓をする前にバイアルを窒素気体で埋め戻した。Ｘ−線回折パターンは、結晶性薬物の痕跡がなく、フリーズドライさせたマンニトールのプラセボ処方のパターンと密接に合致した。フリーズドライさせた物質は４０℃で１ヶ月貯蔵し、そして室温で６ヶ月貯蔵した後で９５％以上の初期効能を保持していることが判明した。
【００２８】
実施例３：
【表３】
【００２９】
上記の処方において、低濃度のｔ−ブチルアルコールは広範囲の充填剤、マンニトールを凍結乾燥させる前の溶液に配合することを可能とする。一の実施形態において、２％ｗ／ｖのマンニトールを含有する溶液を濾過し、ガラスバイアルに入れ、フリーズドライさせてｔ−ブチルアルコール−水の混合液を除去した。栓をする前にバイアルを窒素気体で埋め戻した。Ｘ−線回折パターンは、結晶性薬物の痕跡がなく、フリーズドライさせたマンニトールのプラセボ処方のパターンと密接に合致した。
【００３０】
実施例１および３（実施例３は５％ｗ／ｖマンニトールを用いた）において、１００ｍＴｏｒｒ圧の下、２４時間までの間、４０℃の第二の乾燥温度を用いて固体の最終重量を１％未満のレベルまでｔ−ブチルアルコールの残留物を減少させた。
【００３１】
実施例４−８は本発明の他の凍結乾燥前の処方を記載する。
実施例４：
【表４】
これらの実施例にて用いる場合の無水アルコール（ＵＳＰ）は少なくとも９８容量のエタノール（エチルアルコール）からなる。
【００３２】
実施例５：
【表５】
【００３３】
実施例６：
【表６】
【００３４】
実施例７：
【表７】
【００３５】
実施例８：
【表８】
【００３６】
上記の溶液を濾過し、ガラスバイアルに入れ、フリーズドライさせてアルコール−水の混合液を除去する。栓をする前にバイアルを窒素気体で埋め戻す。Ｘ−線回折パターンは得られた物質が大部分非晶質であることを示すと予想される。フリーズドライさせた物質は４０℃で数ヶ月貯蔵した後で効能を保持していると考えられる。
【００３７】
実施例９および１０は非経口経路で投与するための凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９処方の復元について説明する。
実施例９：
【表９】
【００３８】
上記した希釈剤を実施例３に加え、１０ｍｇ／ｍＬのＣＣＩ−７７９の復元された溶液を製造した。この復元された溶液は０．９％塩化ナトリウム液で１：１０に希釈し、バイアル沈殿物のない混合物を得ることができた。
ある場合には、水高含量の希釈剤を用い、凍結乾燥させた溶液よりも低い濃度でフリーズドライさせた物質を復元することができる。
【００３９】
実施例１０：
【表１０】
【００４０】
上記した希釈剤を実施例２に加え、５ｍｇ／ｍＬのＣＣＩ−７７９の復元された溶液を製造した。この溶液は、直接注射されてもよく、あるいは静脈内注射用に０．９％塩化ナトリウム液で希釈されてもよい。
【００４１】
本明細書にて同定されている文献はその内容を出典明示により本明細書の一部とする。本明細書に記載の技法および成分の種々の修飾は当業者に明らかであるし、添付した特許請求の範囲に含まれるものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フリーズドライさせたＣＣＩ−７７９を調製するのに有用な溶液であって、０．１ｍｇ／ｍＬないし２５０ｍｇ／ｍＬのＣＣＩ−７７９と、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコールおよびそのブレンドからなる群より選択される、さらに水を含有していてもよい、少なくとも３０％ｖ／ｖの溶媒とを含む、溶液。
【請求項２】
４０％ｖ／ｖの水を含み、ｐＨが４ないし６の範囲にあるところの、請求項１記載の溶液。
【請求項３】
４０％ないし７０％ｖ／ｖの溶媒を含むところの、請求項１記載の溶液。
【請求項４】
ｔ−ブチルアルコールを含むところの、請求項1記載の溶液。
【請求項５】
溶媒がエタノールであるところの、請求項1記載の溶液。
【請求項６】
溶媒が水中４０ないし６０ｖ／ｖ％の範囲にてt−ブチルアルコールを含むところの、請求項４記載の溶液。
【請求項７】
水を含有し、ｐＨが約５．５であるところの、請求項１記載の溶液。
【請求項８】
１０ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬのＣＣＩ−７７９を含む、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項９】
さらに２ないし５％ｗ／ｖの充填剤を含むところの、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項１０】
充填剤がマンニトールであるところの、請求項９記載の溶液。
【請求項１１】
さらに酸化防止剤を含むところの、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項１２】
凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９処方を調製する方法であって、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の溶液をフリーズドライさせる工程を含む、方法。
【請求項１３】
凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９処方を調製する方法であって、
（ａ）ｐＨが４ないし６であって、１０ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬのＣＣＩ−７７９、２ないし５％ｗ／ｖのマンニトールおよび水中ｔ−ブチルアルコールを含む、溶液を調製する工程；および
（ｂ）該溶液をフリーズドライさせて、凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９を形成する工程
を含む、方法。
【請求項１４】
請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の溶液をフリーズドライさせることで形成された凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９処方。
【請求項１５】
液体形態にてデリバリーするためのＣＣＩ−７７９を調製する方法であって、ＣＣＩ−７７９を非経口的に許容される溶媒で復元し、濃縮物のＣＣＩ−７７９溶液を形成させ、該濃縮溶液を水を含む希釈液と混合し、ＣＣＩ−７７９の液体剤形を形成させる工程を含む、方法。
【請求項１６】
希釈液がさらに５ないし８％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含むところの、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
希釈液がさらに無水アルコールを含むところの、請求項１５または請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
濃縮溶液が０．９％塩化ナトリウム溶液で１：９に希釈されるところの、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
請求項１５ないし１８のいずれかに記載の方法により形成されるＣＣＩ−７７９の液体剤形。
【請求項２０】
ＣＣＩ−７７９を貯蔵安定性を強化する方法であって、２５ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬのＣＣＩ−７７９およびｔ−ブチルアルコールを含む、ｐＨ４ないし６の溶液を凍結乾燥させる工程を含む、方法。
【請求項２１】
溶液がさらに２ないし５％ｗ／ｖのマンニトールを含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
請求項１４に記載の凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９用の容器と、その復元用の溶媒とを含むキット。
【請求項１】
フリーズドライさせたＣＣＩ−７７９を調製するのに有用な溶液であって、０．１ｍｇ／ｍＬないし２５０ｍｇ／ｍＬのＣＣＩ−７７９と、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコールおよびそのブレンドからなる群より選択される、さらに水を含有していてもよい、少なくとも３０％ｖ／ｖの溶媒とを含む、溶液。
【請求項２】
４０％ｖ／ｖの水を含み、ｐＨが４ないし６の範囲にあるところの、請求項１記載の溶液。
【請求項３】
４０％ないし７０％ｖ／ｖの溶媒を含むところの、請求項１記載の溶液。
【請求項４】
ｔ−ブチルアルコールを含むところの、請求項1記載の溶液。
【請求項５】
溶媒がエタノールであるところの、請求項1記載の溶液。
【請求項６】
溶媒が水中４０ないし６０ｖ／ｖ％の範囲にてt−ブチルアルコールを含むところの、請求項４記載の溶液。
【請求項７】
水を含有し、ｐＨが約５．５であるところの、請求項１記載の溶液。
【請求項８】
１０ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬのＣＣＩ−７７９を含む、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項９】
さらに２ないし５％ｗ／ｖの充填剤を含むところの、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項１０】
充填剤がマンニトールであるところの、請求項９記載の溶液。
【請求項１１】
さらに酸化防止剤を含むところの、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項１２】
凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９処方を調製する方法であって、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の溶液をフリーズドライさせる工程を含む、方法。
【請求項１３】
凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９処方を調製する方法であって、
（ａ）ｐＨが４ないし６であって、１０ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬのＣＣＩ−７７９、２ないし５％ｗ／ｖのマンニトールおよび水中ｔ−ブチルアルコールを含む、溶液を調製する工程；および
（ｂ）該溶液をフリーズドライさせて、凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９を形成する工程
を含む、方法。
【請求項１４】
請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の溶液をフリーズドライさせることで形成された凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９処方。
【請求項１５】
液体形態にてデリバリーするためのＣＣＩ−７７９を調製する方法であって、ＣＣＩ−７７９を非経口的に許容される溶媒で復元し、濃縮物のＣＣＩ−７７９溶液を形成させ、該濃縮溶液を水を含む希釈液と混合し、ＣＣＩ−７７９の液体剤形を形成させる工程を含む、方法。
【請求項１６】
希釈液がさらに５ないし８％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含むところの、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
希釈液がさらに無水アルコールを含むところの、請求項１５または請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
濃縮溶液が０．９％塩化ナトリウム溶液で１：９に希釈されるところの、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
請求項１５ないし１８のいずれかに記載の方法により形成されるＣＣＩ−７７９の液体剤形。
【請求項２０】
ＣＣＩ−７７９を貯蔵安定性を強化する方法であって、２５ｍｇ／ｍＬないし１００ｍｇ／ｍＬのＣＣＩ−７７９およびｔ−ブチルアルコールを含む、ｐＨ４ないし６の溶液を凍結乾燥させる工程を含む、方法。
【請求項２１】
溶液がさらに２ないし５％ｗ／ｖのマンニトールを含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
請求項１４に記載の凍結乾燥させたＣＣＩ−７７９用の容器と、その復元用の溶媒とを含むキット。
【公表番号】特表２００７−５００１９１（Ｐ２００７−５００１９１Ａ）
【公表日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２１９４２（Ｐ２００６−５２１９４２）
【出願日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２３７７３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１１６８８
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２３７７３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１１６８８
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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