ＣＯＸ−関連胃損傷を予防するための非−選択的ＣＯＸ阻害剤との組み合わせ療法
本発明は、単独のまたはＮＳＡＩＤと組み合わせた、ニコチンアミド、ニコチンアミド誘導体およびプロスタグランジン擬似物質、並びに疼痛、炎症、および／または胃腸毒性の処置におけるそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、引用することにより本発明の内容となる「ＣＯＸ−関連胃損傷を予防するための非−選択的ＣＯＸ阻害剤との組み合わせ療法」の名称の２００６年３月８日に出願された代理人記録番号ＰＲＩ−００４−１である米国特許暫定出願第６０／７８０，２６４号に対する優先権を主張する。さらに、この明細書を通して引用されるいずれかの特許、特許出願、および参考文献の内容はそれにより引用することにより本発明の内容となる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
例えばイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）およびジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）の如き化合物を包含する非−ステロイド系抗−炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）は抗−炎症作用を有しそしてプロスタグランジン類および炎症の他の媒介物の放出に関係する疼痛に対して有効である。例えば、ジクロフェナックは鎮痛および抗−炎症剤として非常に効力がありそして有効である。ジクロフェナックは米国において慢性関節リウマチ、変形性関節症および強直性脊椎炎の長期症状処置に関して認可されている。急性筋骨格損傷、急性肩疼痛、手術後疼痛および月経困難症の短期処置にも有用であると考えられる。さらに、ＮＳＡＩＤ類は数年間にわたり関節炎療法において広く使用されてきた。
【０００３】
ＮＳＡＩＤ類は疼痛を抑制するための有効な剤として広く認められており、それらの投与は過敏性の個体では胃十二指腸病変、例えば、潰瘍および糜爛、の発生をもたらしうる。これらの病変の発生に寄与する因子は罹病体の胃および上部小腸内の酸の存在であることが示唆されていた。この見解は、罹病体（ｐａｔｉｅｎｔｓ）が独立した服用量の酸阻害剤も摂取する時のＮＳＡＩＤ耐性における改良を示す臨床試験により支持される（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。ＮＳＡＩＤ−関係の胃疾患に寄与する他の主な因子はＮＳＡＩＤ類の局部的な有毒効果および保護プロスタグランジン類の阻害（非特許文献６および非特許文献７）を包含し、それらは他の有害刺激の潰瘍誘発効果に対してある種の罹病体をより敏感性にさせうる。
【０００４】
胃腸管に対して元来毒性が少ないＮＳＡＩＤ類を開発する試みだけが限定された成功をもたらした。例えば、最近開発されたシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤は胃腸潰瘍および糜爛を生ずる傾向の減少を示すが、特に罹病体が他の潰瘍誘発剤に露呈される場合には、有意な危険性が依然として存在する（非特許文献８、非特許文献９）。さらに、ＣＯＸ−２阻害剤はある種の疼痛の緩和においては他のＮＳＡＩＤ類ほど有効でなくそして有意な心臓血管問題と関係していた（非特許文献１０、非特許文献１１）。
【０００５】
より少ない胃腸毒性を有するＮＳＡＩＤ療法を提示する他の試みは細胞保護剤の共存（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）投与を包含していた。１９９８年に、サール（Ｓｅａｒｌｅ）はＧＩ潰瘍発生の危険性のある罹病体における関節症の処置用にＡｒｔｈｒｏｔｅｃＴＭを販売し始めた。この製品はミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）（細胞保護プロスタグランジン）およびＮＳＡＩＤジクロフェナックを含有する。ＡｒｔｈｒｏｔｅｃＴＭを投与された罹病体はより少ない潰瘍発生の危険性を有するが、彼らは多くの他の重篤な副作用、例えば下痢、重篤な痙攣および、妊娠女性の場合には、胎児に対する損傷可能性、を受けうる。
【０００６】
別の方法は腸溶性被覆ＮＳＡＩＤ製品を製造することであった。しかしながら、これらは短期試験では胃十二指腸損傷における中程度の低下を示したが（非特許文献１２および非特許文献１３）、慢性処置中の長期利点の首尾一貫した証拠はない。
【０００７】
全体として、胃炎、消化性糜爛、潰瘍、ＧＩ出血などの形態の胃腸毒性の危険性がＮＳＡＩＤ類の投与に関係する認識された問題であること並びに相当な努力にもかかわらず理想的な解決法はまだ見出されていないことを結論しうる。
【非特許文献１】Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．１２：２１０−２２２（１９９４）
【非特許文献２】Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ ２１：５０３−５１２（１９９９）
【非特許文献３】Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．１２：１３５−１４０（１９９８）
【非特許文献４】Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．１０４（３Ａ）：６７Ｓ−７４Ｓ（１９９８）
【非特許文献５】Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．１７：１１５９−１１７３（１９９５）
【非特許文献６】Ｃａｎ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １３：１３５−１４２（１９９９）
【非特許文献７】Ｐｒａｃｔ．Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ ２１：５０３−５１２，（１９９９）
【非特許文献８】ＪＡＭＡ ２８４：１２４７−１２５５（２０００）
【非特許文献９】Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５２０−１５２８（２０００）
【非特許文献１０】ＪＡＤＡ １３１：１７２９−１７３７（２０００）
【非特許文献１１】ＳＣＲＩＰ ２６１７，ｐｇ．１９，Ｆｅｂ．１４，２００１
【非特許文献１２】Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０：２３９−２４２（１９８５）
【非特許文献１３】Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２５：２３１−２３４（１９９０）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
一面で、本発明はＮＳＡＩＤおよびプロスタグランジン擬似物質を含んでなる製薬学的組成物を提供する。１つの態様では、プロスタグランジン擬似物質はゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ダイドゼイン（ｄａｉｄｚｅｉｎ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、テトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）、サプシガルジン（ｔｈａｐｓｉｇａｒｇｉｎ）および式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
【００１０】
［式中、ｎは０または１であり、Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ６はアジド、−Ｃ（
Ｏ）ＣＨＮ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは以下の５−員の複素環：
【００１１】
【化２】
【００１２】
であり、ここでＲはＮＲ２Ｒ３またはＯＲ４であり、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり、ＷおよびＺは、独立して、Ｃ（Ｈ）またはＮであり、ＡはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＸ−は生理学的に適する対−アニオンである］
の化合物よりなる群から選択される。
【００１３】
別の態様では、プロスタグランジン擬似物質はプロスタシクリン擬似物質である。さらに別の態様では、プロスタグランジン擬似物質はプロスタグランジン作用物質である。さらに別の態様では、プロスタグランジン作用物質はＰＧＩ２作用物質またはＰＧＥ２作用物質から選択される。別の態様では、作用物質はＵ４６６１９、Ｉ−ＢＯＰ、ＳＴＡ２、ＢＷ２４５Ｃ、Ｌ−６４４６９８、ＺＫ１１０８４１、１３，１５−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、１５−Ｒ−メチル−ＰＧＤ２、１５ｄ−ＰＧＩ２、ＯＮＯ−ＫＩ−００４、イロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）、１７−フェニル−トリノル（ｔｒｉｎｏｒ）ＰＧＥ２、スルプロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ブタプロスト（ｂｕｔａｐｒｏｓｔ）、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ１３２０５、ＯＮＯ−ＡＥＩ−２５９、スルプロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ＭＢ２８７６７、ミソプロストル（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、ＳＣ４６２７５、ＯＮＯ−ＡＥ−２４９、ＰＧＥ１−ＯＨ、ＯＮＯ−ＡＥＩ−３２９、シカプロスト（ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）、カルバシクリン（ｃａｒｂａｃｙｃｌｉｎ）、フルプロステノール（ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、トラボプロスト（ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）、ビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）、ベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）、クロプロステノール・ソジウム（ｃｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ ｓｏｄｉｕｍ）、エイコソペンタン酸、ドコソヘキサン酸、セラミド、酪酸ナトリウムおよび弗化アルミニウムよりなる群から選択される。
【００１４】
別の態様では、本発明は被験体におけるＮＳＡＩＤ投与に関係する有害影響の処置または予防のための、本発明の製薬学的組成物の使用を提供する。１つの態様では、被験体におけるＮＳＡＩＤ投与に関係する有害影響は胃腸管内のいずれかにおける１種もしくはそれ以上のプロスタグランジンの減少に関連する。別の態様では、被験体におけるＮＳＡＩＤ投与に関係する有害影響は胃内における１種もしくはそれ以上のプロスタグランジンの減少に関連する。さらに別の態様では、プロスタグランジンはＰＧＥ２および／またはＰＧＩ２である。別の態様では、被験体におけるＮＳＡＩＤ投与に関係する有害影響はＧＩ毒性である。さらに別の態様では、ＧＩ毒性は胃炎、消化性糜爛、潰瘍、胃病変およびＧＩ出血よりなる群から選択される。
【００１５】
別の態様では、本発明における使用のためのＮＳＡＩＤはアスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ボルタレン（ｖｏｌｔａｒｅｎ）、ナプロシン（ｎａｐｒｏｓｙｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸カルシウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、メフェナミック・アシド（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）およびニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）よりなる群から選択される。
【００１６】
別の面で、本発明はそれを必要とする被験体にＮＳＡＩＤおよびプロスタグランジンの放出を選択的に刺激する分子を含んでなる治療的に有効な量の製薬学的組成物を投与することを含んでなる、被験体において疼痛および／または炎症を処置する方法を提供する。１つの態様では、分子はゲニステイン、ダイドゼイン、タモキシフェン、テトランドリン、サプシガルジンおよび式（Ｉ）の化合物よりなる群から選択される。
【００１７】
別の面で、本発明はそれを必要とする被験体にＮＳＡＩＤおよびプロスタグランジン作用物質を含んでなる治療的に有効な量の製薬学的組成物を投与することを含んでなる、被験体において疼痛および／または炎症を処置する方法を提供する。１つの態様では、プロスタグランジン作用物質はＰＧＩ２作用物質またはＰＧＥ２作用物質から選択される。別の態様では、作用物質はＵ４６６１９、Ｉ−ＢＯＰ、ＳＴＡ２、ＢＷ２４５Ｃ、Ｌ−６４４６９８、ＺＫ１１０８４１、１３，１５−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、インドメタシン、１５−Ｒ−メチル−ＰＧＤ２、１５ｄ−ＰＧＪ２、ＯＮＯ−ＫＩ−００４、イロプロスト、１７−フェニル−トリノルＰＧＥ２、スルプロストン、ブタプロスト、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ１３２０５、ＯＮＯ−ＡＥＩ−２５９、スルプロストン、ＭＢ２８７６７、ミソプロストル、ＳＣ４６２７５、ＯＮＯ−ＡＥ−２４９、ＰＧＥ１−ＯＨ、ＯＮＯ−ＡＥＩ−３２９、シカプロスト、カルバシクリン、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ベラプロスト、クロプロステノールナトリウム、エイコソペンタン酸、ドコソヘキサン酸、セラミド、酪酸ナトリウムおよび弗化アルミニウムよりなる群から選択される。別の態様では、炎症は熱病、関節炎、喘息、気管支炎、月経痛、腱炎、滑液包炎、皮膚の炎症性疾患、胃腸症状、血管疾病、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、重症筋無力症、類肉腫症、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎、損傷後の腫張発生および心筋虚血よりなる群から選択される。さらに別の態様では、関節炎は慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症および若年性関節炎から選択される。さらに別の態様では、皮膚の炎症性疾患は乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎よりなる群から選択される。別の態様では、胃腸症状は炎症性腸症候群、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎よりなる群から選択される。さらに別の態様では、疼痛は月経痛、下方背部疼痛、頸部疼痛、骨格疼痛、分娩後疼痛、頭痛、片頭痛に関係する疼痛、歯痛、捻挫、過労、関節炎、変性関節疾病、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、照射および腐食性化学的損傷を包含する火傷、日焼け、骨折、免疫および自己免疫疾病、細胞新生物変態または転移性腫瘍成長、並びに手術および歯科処置後の疼痛よりなる群から選択される。別の態様では、関節炎は慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症および若年性関節炎から選択される。さらに別の態様では、ＮＳＡＩＤおよび式（Ｉ）の化合物を含んでなる治療的に有効な量の製薬学的組成物を被験体における胃病変、ＧＩ毒性の徴候、虚血、再灌流、結直腸癌および胃粘膜に対する損傷を処置するために使用する。さらに別の態様では、ＧＩ毒性の徴候は胃炎、消化性糜爛、潰瘍およびＧＩ出血よりなる群から選択される。
【００１８】
別の面で、本発明はそれを必要とする被験体に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、被験体において疼痛および／または炎症を処置する方法を提
供する。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の１つの態様では、ｎは１である。別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、そしてＲはＮＲ２Ｒ３である。さらに別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲはＮＲ２Ｒ３であり、そしてＲ２はメチルまたは水素を表す。さらに別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲはＮＲ２Ｒ３であり、そしてＲ３はＣＨ２ＯＨまたは水素を表す。別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、そしてＲは基ＯＲ４を表し、そしてＲ４はＣ１−４アルキルを表す。さらに別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは基ＯＲ４を表し、そしてＲ４はプロピルまたはエチルを表す。さらに別の態様では、式（Ｉ）の化合物は１−メチルニコチンアミド塩または１−メチル−Ｎ’−ヒドロキシメチルニコチンアミド塩から選択される。別の態様では、式（Ｉ）の化合物は１−メチルニコチン酸エチルエステル塩またはｌ−メチルニコチン酸プロピルエステル塩から選択される。さらに別の態様では、式（Ｉ）の化合物は１−メチルニコチン酸塩から選択される。さらに別の態様では、ｎは１でありそしてＸ−は塩化アニオン、安息香アニオン、サリチルアニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオンまたは乳酸アニオンである。別の態様では、式（Ｉ）の化合物は塩化１−メチルニコチンアミド、クエン酸１−メチルニコチンアミド、乳酸１−メチルニコチンアミド、塩化１−メチル−Ｎ’−ヒドロキシメチルニコチンアミド、塩化１−メチル−ニコチン酸、塩化１−メチル−ニコチン酸エチルエステルまたは塩化１−メチル−ニコチン酸プロピルエステルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ６は５−員の複素環であり、ここでＡはＯであり、そしてＷおよびＺはＣＨであるか、ＡはＳであり、そしてＷおよびＺはＣＨであるか、ＡはＮＨであり、そしてＷおよびＺはＣＨであるか、ＡはＯであり、ＷはＮでありそしてＺはＣＨであるか、ＡはＳであり、ＷはＮでありそしてＺはＣＨであるか、ＡはＮＨであり、ＷはＮでありそしてＺはＣＨであるか、ＡはＯであり、ＷはＣＨでありそしてＺはＮであるか、ＡはＳであり、ＷはＣＨでありそしてＺはＮであるか、ＡはＮＨであり、ＷはＣＨでありそしてＺはＮであるか、ＡはＯであり、ＷおよびＺはＣＨであるか、ＡはＳであり、ＷおよびＺはＣＨであるか、またはＡはＮＨでありそしてＷおよびＺはＮである。さらに別の態様では、ｎは１である。別の態様では、ｎは１であり、Ｒ５はＨでありそしてＲ６はアジドである。
【００２０】
別の面で、本発明はそれを必要とする被験体において被験体にＮＳＡＩＤおよび１−メチルニコチンアミド塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより胃病変、ＧＩ毒性の徴候、虚血、再灌流、結直腸癌または胃粘膜に対する損傷を処置する方法を提供する。特定の態様では、ＧＩ毒性の徴候は胃炎、消化性糜爛、潰瘍およびＧＩ出血よりなる群から選択される。
【００２１】
別の面で、本発明はＮＳＡＩＤおよび１−メチルニコチンアミド塩、およびその製薬学的に許容可能な塩類を含んでなる製薬学的組成物を被験体に投与することにより炎症−関係疾患および／または疼痛をそれを必要とする被験体において処置する方法を提供する。
【００２２】
発明の詳細な記述
本発明はニコチンアミドおよびニコチンアミド誘導体に関する。さらに、本発明は１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤおよびプロスタグランジン擬似物質を含んでなる製薬学的組成物、並びに疾病および疾患、例えば疼痛および炎症に関連するもの、の処置におけるその使用に関する。１つの態様では、プロスタグランジン擬似物質はＰＧＩ２またはＰＧＥ２の放出を選択的に刺激する。特定の態様では、プロスタグランジン擬似物質はニコチンアミドまたはニコチンアミド誘導体である。別の態様では、プロスタグランジン擬似物質はプロスタグランジン（例えば、ＰＧＩ２またはＰＧＥ２）作用物質である。別の態様では、プロスタグランジン擬似物質はＮＳＡＩＤ投与に関係する有害副作用を妨害するように機能する。特に、本発明の具体的な態様はここでは例示態様として記載されておりそして限定する意図はない。
【００２３】
長期にわたるＮＳＡＩＤ使用から生ずる合併症は普遍的でありそして主として、例えば、胃炎、消化性糜爛、潰瘍、胃病変およびＧＩ出血の形態の胃腸（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ；ＧＩ）毒性による。このＧＩ毒性は、胃内の細胞保護プロスタグランジン類（ＰＧＥ２およびＰＧＩ２）の製造の原因となる一次イソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）であるイソフォームシクロ−オキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１の遮断の原因となっていた。しかしながら、この仮説は簡素化しすぎのようである。
【００２４】
選択的および非選択的ＣＯＸ阻害剤を取り扱う一連の文献（“ＣＯＸ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ ＮＳＡＩＤ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｄａｍａｇｅ−ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｅｖｅｎｔｓ．”Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００５；５（５）：４７５−８６で論評されている）で、Ｔａｋｅｕｃｈｉ他は齧歯動物におけるＣＯＸ阻害と病原性事象との間の関連性を検討した。Ｔａｋｅｕｃｈｉ他は、（１）ＮＳＡＩＤ類の胃潰瘍誘発性質はＣＯＸ−１の阻害だけにより説明されるものでなくそしてＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方の阻害を必要とし、（２）ＣＯＸ−１の阻害は胃の過剰運動性に関係するＣＯＸ−２発現を上方調整し、そして（３）ＣＯＸ−２により製造されるプロスタグランジン類はＣＯＸ−１阻害の有害影響を妨害すると結論づけた。
【００２５】
これらの観察を鑑みて、そうでなければＮＳＡＩＤ類の投与により枯渇する罹病体における１種もしくはそれ以上のプロスタグランジンの製造を刺激するように設計された方策が是認されており、そして本発明の主題である。理論により拘束しようとするものではないが、これらのプロスタグランジン類の刺激は胃腸管の損傷に対するＮＳＡＩＤ−誘発性ＣＯＸ阻害の寄与を妨害するように機能することが信じられている。そのような枯渇したプロスタグランジン類の製造をプロスタグランジン擬似物質の使用により増加させうる。１つの態様では、プロスタグランジン擬似物質はＰＧＩ２またはＰＧＥ２の放出を選択的に刺激する。特定の態様では、プロスタグランジン擬似物質は式（Ｉ）のニコチンアミドまたはニコチンアミド誘導体である。別の態様では、プロスタグランジン擬似物質はプロスタグランジン（例えば、ＰＧＩ２またはＰＧＥ２）作用物質である。ある態様では、プロスタグランジン擬似物質は１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤ（例えば、ナプロシン、ボルタレン、またはインドメタシン）と共に被験体に製薬学的組成物として投与される。
【００２６】
例えば、限定しようとするものではないが、ＣＯＸ−２により製造される主要なプロスタグランジン類はＰＧＥ２およびＰＧＩ２である。以上で論じられたように、これらのプロスタグランジン類のいずれかのＮＳＡＩＤ−誘発性枯渇がＧＩ毒性をもたらしうる。従って、これらのプロスタグランジン類のいずれかまたは両者の濃度の補充はこれらの悪影響を妨害するであろう。例えば、Ｎ−メチルニコチンアミド（ＭＮＡ、１−メチルニコチンアミドとも称する）が血栓崩壊検定においてＰＧＩ２の分泌を刺激することが示された（引用することにより本発明の内容となる、国際公開第０５０６７９２７Ａ３号パンフレット）。それ故、ＭＮＡは適当な割合で１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤと共同投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）されてＰＧＩ２の増加した製造によりＧＩ管内の悪影響を妨害する。この種類の製薬学的組成物はＮＳＡＩＤ−関係疾病および疾患、例えば疼痛および炎症、の処置にも有効であろう。
【００２７】
同様に、１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤおよびプロスタグランジン擬似物質を含んでなる製薬学的組成物をＮＳＡＩＤ−関係疾病および疾患、例えば疼痛および炎症、の処置のために使用することができる。
【００２８】
定義
本発明のこれらのおよび他の態様を、簡便さのためにここにまとめられている以下の定
義を参照しながら記載する。
【００２９】
ここで使用される用語「ＮＳＡＩＤ」はプロスタグランジン類の生合成に寄与する酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害する作用剤（ａｇｅｎｔ）並びにシクロオキシゲナーゼの種々のイソ酵素（シクロオキシゲナーゼ−１および−２を包含するがそれらに限定されない）の阻害剤を包含するある種のオートコイド（ａｕｔｏｃｏｉｄ）阻害剤、例えば市販のＮＳＡＩＤ類であるアセクロフェナック（ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、アセメタシン（ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ）、アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、アセトアミノサロール（ａｃｅｔａｍｉｎｏｓａｌｏｌ）、アセチル−サリチル酸（ａｃｅｔｙｌ−ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、アセチル−サリチリック−２−アミノ−４−ピコリン−酸（ａｃｅｔｙｌ−ｓａｌｉｃｙｌｉｃ−２−ａｍｉｎｏ−４−ｐｉｃｏｌｉｎｅ−ａｃｉｄ）、５−アミノアセチルサリチル酸（５−ａｍｉｎｏａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、アルコフェナック（ａｌｃｌｏｆｅｎａｃ）、アミノプロフェン（ａｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ）、アムフェナック（ａｍｆｅｎａｃ）、アムピロン（ａｍｐｙｒｏｎｅ）、アムピロキシカム（ａｍｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、アニレリジン（ａｎｉｌｅｒｉｄｉｎｅ）、ベンダザック（ｂｅｎｄａｚａｃ）、ベノキサプロフェン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ベルモプロフェン（ｂｅｒｍｏｐｒｏｆｅｎ）、α−ビサボロール（α−ｂｉｓａｂｏｌｏｌ）、ブロムフェナック（ｂｒｏｍｆｅｎａｃ）、５−ブロモサリチル酸酢酸エステル（５−ｂｒｏｍｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ ａｃｅｔａｔｅ）、ブルモサリゲニン（ｂｒｏｍｏｓａｌｉｇｅｎｉｎ）、ブクロキシック・アシド（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、ブチブフェン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、クロモグリケート（ｃｈｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、シンメタシン（ｃｉｎｍｅｔａｃｉｎ）、クリンダナック（ｃｌｉｎｄａｎａｃ）、クロピラック（ｃｌｏｐｉｒａｃ）、ソジウム・ジクロフェナック（ｓｏｄｉｕｍ ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、ジタゾール（ｄｉｔａｚｏｌ）、ドロキシカム（ｄｒｏｘｉｃａｍ）、エンフェナミック・アシド（ｅｎｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、エトフェナメート（ｅｔｏｆｅｎａｍａｔｅ）、フェルビナック（ｆｅｌｂｉｎａｃ）、フェンブフェン（ｆｅｎｂｕｆｅｎ）、フェンクロジック・アシド（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ ａｃｉｄ）、フェンドサル（ｆｅｎｄｏｓａｌ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、フェンチアザック（ｆｅｎｔｉａｚａｃ）、フェプラジノール（ｆｅｐｒａｄｉｎｏｌ）、フルフェナック（ｆｌｕｆｅｎａｃ）、フルフェナミック・アシド（ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、フルニキシン（ｆｌｕｎｉｘｉｎ）、フルノキサプロフェン（ｆｌｕｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、グルタメタシン（ｇｌｕｔａｍｅｔａｃｉｎ）、サリチル酸グリコール（ｇｌｙｃｏｌ ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、イブフェナック（ｉｂｕｆｅｎａｃ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、イブプロキサム（ｉｂｕｐｒｏｘａｍ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、インドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）、イソフェゾラック（ｉｓｏｆｅｚｏｌａｃ）、イソキセパック（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、ロルノキシカム（ｌｏｒｎｏｘｉｃａｍ）、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、メクロフェナミック・アシド（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メフェナミック・アシド（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）、メチアジニック・アシド（ｍｅｔｉａｚｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、モフェゾラック（ｍｏｆｅｚｏｌａｃ）、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、ミコフェノーリック・アシド（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ニフルミック・アシド（ｎｉｆｌｕｍｉｃ ａｃｉｄ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、オキサセプロール（ｏｘａｃｅｐｒｏｌ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、オキシフェンブタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）、パラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、パルサルミド（ｐａｒｓａｌｍｉｄｅ）、ペリソキサル（ｐｅｒｉｓｏｘａｌ）、サリチル酸フェニル−アセチル（ｐｈｅｎｙｌ−ａｃｅｔｈｙｌ−ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、フェニルブタゾン（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ）、サリチル酸フェニル（ｐｈｅｎｙｌｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、ピラゾラック（ｐｙｒａｚｏｌａｃ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ピルプロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）、プラノプロフェン（ｐｒａｎｏｐｒｏｆｅｎ）、プロチジニック・アシド（ｐｒｏｔｉｚｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、レセルベラトール（ｒｅｓｅｒｖｅｒａｔｏｌ）、サラセタミド（ｓａｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、サリチルアミド（ｓａｌｉｃｙｌａｍｉｄｅ）、サリチルアミド−Ｏ−アセチル酸（ｓａｌｉｃｙｌａｍｉｄｅ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ ａｃｉｄ）、サリチル硫酸（ｓａｌｉｃｙｌｓｕｌｐｈｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、サリシン（ｓａｌｉｃｉｎ）、サリチルアミド（ｓａｌｉｃｙｌａｍｉｄｅ）、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）、スキシブタゾン（ｓｕｘｉｂｕｔａｚｏｎｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、チアプロフェニック・アシド（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、チアラミド（ｔｉａｒａｍｉｄｅ）、チクロプリジン（ｔｉｃｌｏｐｒｉｄｉｎｅ）、チノリジン（ｔｉｎｏｒｉｄｉｎｅ）、トルフェナミック・アシド（ｔｏｌｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、トロペシン（ｔｒｏｐｅｓｉｎ）、キセンブシン（ｘｅｎｂｕｃｉｎ）、キシモプロフェン（ｘｉｍｏｐｒｏｆｅｎ）、ザルトプロフェン（ｚａｌｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ゾメピラック（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）、トモキシプロール（ｔｏｍｏｘｉｐｒｏｌ）、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）およびシクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、を包含するがそれらに限定されない。別のＮＳＡＩＤ群および特定のＮＳＡＩＤ化合物は、引用することにより本発明の内容となる米国特許第６，２９７，２６０号明細書（特にその請求項１の一般式およびそこに含まれるＮＳＡＩＤ類の具体的なリストの引用並びに請求項３、並びに引用することにより本発明の内容となる国際特許出願国際公開第０１／８７８９０号パンフレットに開示されたチアズリデンＮＳＡＩＤ類）に開示されている。好ましいＮＳＡＩＤ類はインドメタシン、フルフェナミック・アシド、フルニキシンおよびテオフィリンである。インドメタシン、ボルタレンおよびナプロシンが最も好ましい。ある種の態様では、ＮＳＡＩＤ副単位はアセチルサリチル酸またはミコフェノーリック・アシドのいずれかでない。さらに、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，１６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（１９９０）ｐｐ １３０８−１３０９、並びにＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９６，ｐｐ ６１７−６５５がＮＳＡＩＤ類の既知の例を与える。
【００３０】
ここで使用される用語「プロスタグランジン擬似物質」はプロスタグランジンの性質を擬するかまたはプロスタグランジンを擬する分子、例えば化合物、薬品、酵素活性化剤またはホルモン、をさす。プロスタグランジン擬似物質の例は選択的なプロスタグランジン擬似物質、例えばニコチンアミド、または本発明のニコチンアミド誘導体、例えばＭＮＡ、およびプロスタグランジン作用物質、を包含するがそれらに限定されない。理論により拘束しようとするものではないが、特定のプロスタグランジン類の放出の刺激がＮＳＡＩＤ使用に関係する有害影響（または有害影響の徴候）（例えばＧＩ毒性）を妨害すると信じられている。
【００３１】
ここで使用される用語「ＮＳＡＩＤ使用に関係する有害影響」は、プロスタグランジン擬似物質が被験体においてプロスタグランジンを、例えば被験体においてプロスタグランジンの性質または作用方式を、擬する点において、本発明のプロスタグランジン擬似物質により処置または予防しうる疾病および疾患（または軽減しうるそのような疾病もしくは疾患の兆候）を記載するものである。プロスタグランジン擬似物質は、プロスタグランジ
ンの放出、または被験体におけるプロスタグランジン濃度の上昇、または被験体におけるプロスタグランジン類のレベルを上昇させうる遺伝子の発現増加の直接の原因である分子でありうる。プロスタグランジン擬似物質の別の例は、プロスタシクリン受容体に直接作用する分子、例えばプロスタグランジン作用物質、例えばプロスタグランジンＩ２（ＩＰ）受容体作用物質、である。
【００３２】
或いは、「ＮＳＡＩＤ使用に関係する有害影響」は、プロスタグランジン擬似物質がプロスタグランジンの放出を選択的に刺激するかまたはプロスタグランジン類のレベルを上昇させうる遺伝子の発現増加をもたらす点において、本発明のプロスタグランジン擬似物質により処置または予防しうる疾病および疾患（または軽減しうるそのような疾病もしくは疾患の兆候）を記載できる。「プロスタグランジンの放出を選択的に刺激する」プロスタグランジン擬似物質はプロスタグランジン類を結合する受容体に直接作用しないが、そのプロスタグランジンとその１種もしくは複数の標的受容体との結合増加に利用可能な特定のプロスタグランジンの上昇したレベルを生ずる。そのようなプロスタグランジン擬似物質はここでは「選択的なプロスタグランジン擬似物質」と称する。選択的なプロスタグランジン擬似物質の非−限定例は本発明のニコチンアミド誘導体（例えば、ニコチンアミド、ＭＮＡ）、ゲニステイン、ダイドゼイン（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｆａｓｔ Ｆｏｒｗａｒｄ；ＤＯＩ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１０５，０９０４５６参照）、タモキシフェン（例えば、ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３：２４；ＤＯＩ：１０．１１８６／１４７１−２４０７−３−２４参照）、テトランドリン、サプシガルギン（例えば、ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５；５：１２．；ＤＯＩ：１０．１１８６／１４７１−２２１０−５−１２参照）、並びに米国特許第５，５３０，００１号明細書に記載されたＰＧＩ２生成促進剤を包含するがそれらに限定されず、全ての文献は引用することにより本発明の内容となる。
【００３３】
ある種の態様では、プロスタグランジン擬似物質はプロスタシクリンの性質または作用方式を擬する。
【００３４】
ある種の態様では、本発明のプロスタグランジン擬似物質によるプロスタグランジンの放出の刺激はＮＳＡＩＤ使用に関係する有害影響の徴候の処置、予防、または軽減の１０％より多くを、例えば２０％より多くを、例えば３０％より多くを、例えば４０％より多くを、例えば５０％より多くを、説明することができる。ある種の態様では、プロスタグランジンの放出の刺激はＮＳＡＩＤ使用に関係する有害影響の徴候の処置、予防、または軽減の該百分率を説明する１つもしくはそれ以上の影響をもたらしうる。同様に、ＮＳＡＩＤ使用に関係する有害影響は枯渇したプロスタグランジンの量をＮＳＡＩＤ投与前レベルに補充するために本発明のプロスタグランジン擬似物質を用いて軽減することができる。別の態様では、枯渇したプロスタグランジンレベルはＮＳＡＩＤ投与前レベルより高い、例えばＮＳＡＩＤ投与前レベルの１００％より高い、レベルにされる。他の態様では、枯渇したプロスタグランジンレベルはＮＳＡＩＤ投与前レベルより１％高い、例えば５％高い、例えば１０％高い、例えば２０％高い、例えば３０％高い、例えば４０％高い、例えば５０％高い、例えば６０％高い、例えば７０％高い、例えば８０％高い、例えば９０％高いレベルにされる。
【００３５】
用語「プロスタグランジン作用物質」は、インビボでプロスタグランジン受容体と結合し（例えば、Ａｎ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｏｆ ｔｈｅ ＥＰ２ Ｓｕｂｔｙｐｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，１９７（１）：２６３−２７０）そして少なくとも１種のプロスタグランジンの作用を擬する化
合物をさす。プロスタグランジン作用物質はプロスタグランジンＩ２（ＩＰ）受容体作用物質も包含する。そのようなＩＰ受容体作用物質の例は、引用することにより本発明の内容となる米国特許第６，９９８，４１４号明細書および第６，３３５，４５９号明細書に見出すことができる。さらに、プロスタグランジン作用物質は核受容体であるペロオキシソーム増殖剤−活性化された受容体（ＰＰＡＲ；例えば、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３４，（２），２００６，２４２−２４６参照）に結合する化合物を包含する。ＰＰＡＲ作用物質はＰＰＡＲ 副単位のいずれかの作用物質またはそれらの組み合わせも包含する。例えば、ＰＰＡＲ作用物質はＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲα＋γ、またはＰＰＡＲα＋δの作用物質、例えばチアゾリンジオンまたはフィブレート、を包含しうる。本発明のプロスタグランジン擬似物質との組み合わせ使用のためのチアゾリジンジオン類は５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＷＡＹ−１２０，７４４、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＡＤ ５０７５、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、およびロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉａｔｚｏｎｅ）を包含するがそれらに限定されない。本発明のプロスタグランジン擬似物質との組み合わせ使用のためのフィブレートはゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、クロフィブレト（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、または（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）を包含するがそれらに限定されない。
【００３６】
プロスタグランジン作用化合物は、天然プロスタグランジン類、例えばＰＧＩ２、ＰＧＤ１、ＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＥ１、ＰＧＦ２およびＰＧＦ２α、並びにＰＰＡＲに結合する化合物を包含する天然プロスタグランジン類の同族体、ＰＧＩ２受容体（ＩＰ）、ＰＧＥ２受容体（ＥＰ１，ＥＰ２，ＥＰ３およびＥＰ４）、ＴＸＡ２受容体（ＴＰ）、ＰＧＤ２受容体（ＤＰおよびＣＲＴＨ２）並びにＰＧＦ２α受容体（ＦＰ）を包含する。本発明の目的のために有用なプロスタシクリン同族体の例はＵ−６８，２１５（例えば、Ｊ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１９９２ Ｍａｒ；２６０（３）：１０２３−７参照）である。好ましい態様では、プロスタグランジン作用物質はＰＧＩ２受容体（ＩＰ）並びに／またはＰＧＥ２受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４）に結合する化合物である。ある種のプロスタグランジン作用物質は英国特許第１４７８２８１号明細書、英国特許第１４７９１５６号明細書および米国特許第４，１７５，２０３号明細書、第４，０５５，５９６号明細書、第４，１７５，２０３号明細書、第３，９８７，０９１号明細書、第３，９９１，１０６号明細書、第６，４９８，１７２号明細書、並びにＰｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２００４ １０３，１４７−６６（それらの全ては引用することにより本発明の内容となる）に開示されている。本発明の目的のために有用なプロスタグランジン作用物質の例はＵ４６６１９、Ｉ−ＢＯＰおよびＳＴＡ２（ＴＸＡ２の作用物質）、ＢＷ２４５Ｃ、Ｌ−６４４６９８、ＺＫ１１０８４１、１３，１５−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、インドメタシン、１５−Ｒ−メチル−ＰＧＤ２、１５ｄ−ＰＧＪ２（ＰＧＤ２の作用物質）、ＯＮＯ−ＫＩ−００４、イロプロスト、１７−フェニル−トリノルＰＧＥ２、スルプロストン、ブタプロスト、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ１３２０５、ＯＮＯ−ＡＥＩ−２５９、スルプロストン、ＭＢ２８７６７、ミソプロストール、ＳＣ４６２７５、ＯＮＯ−ＡＥ−２４９、ＰＧＥ１−ＯＨ，、およびＯＮＯ−ＡＥＩ−３２９（ＰＧＥ２作用物質）、イロプロスト、シカプロストおよびカルバシクリン（ＰＧＩ２の作用物質）、フルプロステノールおよびラタノプロスト（ＰＧＦ２αの作用物質））、並びにトラボプロスト、ビマトプロスト、ベラプロスト、カルバシクリン、クロプロステノール・ソジウム、エイコソペンタン酸、ドコソヘキサン酸、セラミド、酪酸ナトリウムおよび弗化アルミニウムを包含するがそれらに限定されない。本発明の好ましいプロスタグランジン作用物質はＰＧＩ２およびＰＧＥ２の作用物質を包含する。本発明の特に好ましいプロスタグランジン作用物質はＰＧＩ２の作用物質である。
【００３７】
「作用物質」は、別の分子または受容体部位の活性を増加させる分子、例えば化合物、薬品、酵素活性化剤またはホルモン、をさす。
【００３８】
「ＮＳＡＩＤ−関係疾病および疾患」は、それを必要とする被験体においてＮＳＡＩＤ投与で処置できるいずれかの疾病、疾患または症状をさす。ＮＳＡＩＤ−関係疾病および疾患の例は疼痛および炎症を包含するがそれらに限定されない。
【００３９】
ここで使用される用語「疼痛」は全てのタイプの疼痛を包含する。疼痛は慢性疼痛、例えば関節炎疼痛（例えば、変形性関節症および慢性関節リウマチに関係する疼痛）、神経障害疼痛、および手術後疼痛、慢性下方背部疼痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢疼痛、中枢疼痛、歯科疼痛、神経痛疼痛、オピオイド−耐性疼痛、内臓疼痛、手術疼痛、骨損傷疼痛、出産および分娩中の疼痛、日焼けを包含する火傷から生ずる疼痛、パルツム（ｐａｒｔｕｍ）後疼痛、片頭痛、アンギナ疼痛、および膀胱炎を包含する尿生殖器−関連疼痛を包含するがそれらに限定されない。この用語は侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ）疼痛または侵害受容もさす。この用語は持続性疼痛、例えば限定するものではないが神経障害疼痛、糖尿病性神経障害、線維筋肉痛、身体形態疾患に関係する疼痛、関節炎疼痛、癌疼痛、頸部疼痛、肩部疼痛、背部疼痛、群発性頭痛、緊張型頭痛、片頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢疼痛、中枢疼痛、歯科疼痛、ＮＳＡＩＤ類を用いる処置に常習的に耐性である疼痛、および手術後疼痛、をさすであろう。疼痛の用語はここに記載された炎症−関連疾病および疾患に関係する疼痛もさす。
【００４０】
用語「炎症」および「炎症−関連疾病および疾患」は、以上で挙げられた原因のいずれかから生ずる組織の損傷または破壊により引き起こされる局在化された保護応答により特徴づけられそして熱、膨潤、疼痛、赤化、血管の拡張および／もしくは増加した血液流、白血球により影響される領域の侵襲、機能の損失、並びに／または炎症症状に関係することが知られるいずれかの他の徴候により影響される症状を包含することは当業者により理解されるであろう。この用語はそれ故、とりわけ、急性、慢性、潰瘍性、特異的、アレルギー性および壊死性炎症、並びに当業者に既知である他の形態の炎症を包含することを理解するであろう。この用語は関節炎（変形性関節症および慢性関節リウマチを包含する）、炎症性腸疾病、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、乾癬性関節症および喘息、手術後炎症、歯科炎症、急性および慢性の眼の炎症疾病、結膜炎も包含する。本発明の化合物および組成物は免疫炎症経路を有利に遮断することができ、それにより免疫誘発性炎症を抑制する方法を提供する。従って、本化合物および組成物は被験体、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間、において種々の過程で存在する神経原性炎症、例えば糖尿病、喘息、膀胱炎、歯肉炎、片頭痛、皮膚炎、鼻炎、乾癬、坐骨および腰椎神経の炎症、胃腸過程、眼の炎症、および急性アレルギー反応、喘息、慢性関節リウマチ、変形性関節症並びに急性および／または慢性関節炎症に関与する他の炎症症状の処置において有用でありうる。
【００４１】
ここで使用される用語「胃腸毒性」（または「ＧＩ毒性」）は被験体に対する１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤの投与に関係する胃腸副作用、例えば、早期および後期−発生下痢および鼓腸、悪心、吐き気、食欲不振、白血球減少症、貧血、好中球減少症、無力症、腹部痙攣、熱病、疼痛、体重減少、脱水、脱毛症、呼吸困難、不眠症、眩暈、粘膜炎、口内乾燥症、および腎不全、並びに炎症性腸疾病、クローン病、胃炎、刺激性腸症候群、潰瘍性大腸炎、便秘、消化性潰瘍、部分性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸出血、局限性腸炎、憩室炎、胃腸病変、胃腸出血、凝固疾患、低プロトロンビン血症、血友病または他の出血問題、腎臓疾病など、を包含するが、それらに限定されない。さらに、用語「胃腸毒性」は胃腸管のいずれかでの１種もしくはそれ以上のプロスタグランジン（例えば、ＰＧＦ２およびＰＧＩ２）における減少に関連する疾病、症状、もしくは疾患または疾病、症状、もしくは疾患の徴候をさす。特定の態様では、用語「胃腸毒性」は胃内の１種もしくはそれ以上のプロスタグランジン（例えば、ＰＧＦ２およびＰＧＩ２）における減少に関連する疾病、症状、もしくは疾患または疾病、症状、もしくは疾患の徴候をさす。
【００４２】
本発明の組成物は「疼痛緩和性質」、「炎症緩和性質」、並びに「ＧＩ毒性緩和性質」を有する。本発明は現存する疼痛の緩和、並びにそうでなければ切迫した疼痛−誘発事象から続いて起きるであろう疼痛の抑制または制止に適用可能であるため、用語「疼痛緩和性質」は一般的にここでは表現「疼痛−抑制」、「疼痛−軽減」、および「疼痛−制止」を包含するように定義される。同様に、本発明は現存する炎症の緩和、並びにそうでなければ切迫した炎症−誘発事象から続いて起きるであろう炎症の抑制または制止に適用可能であるため、用語「炎症緩和性質」は一般的にここでは表現「炎症−抑制」、「炎症−軽減」、および「炎症−制止」を包含するように定義される。さらに、本発明は現存するＧＩ毒性の緩和、並びにそうでなければ切迫したＧＩ毒性−誘発事象（例えば、被験体に対するＮＳＡＩＤの投与）から続いて起きるであろうＧＩ毒性の抑制または制止に適用可能であるため、用語「ＧＩ毒性緩和性質」は一般的にここでは表現「ＧＩ毒性−抑制」、「ＧＩ毒性−軽減」、および「ＧＩ毒性−制止」を包含するように定義される。
【００４３】
ここで使用される用語「処置」または「処置する」は、疼痛および／または炎症、疼痛および／または炎症の徴候、或いは疼痛および／または炎症自体を治療、治癒、緩和、軽減、変化、療治、改善、改良または作用する目的で疼痛および／または炎症、疼痛および／または炎症の徴候、或いは疼痛および／または炎症の素因に罹っている被験体に対する、治療剤、例えば本発明の製薬学的組成物、の適用もしくは投与、または被験体から単離された組織もしくは細胞系統（例えば、診断用もしくはエクスビボ適用）に対する治療剤の適用もしくは投与であると定義される。さらに、この用語はＧＩ毒性、ＧＩ毒性の徴候またはＧＩ毒性自体を治療、反作用、治癒、緩和、軽減、変化、療治、改善、改良または作用する目的でＧＩ毒性、ＧＩ毒性の徴候、或いはＧＩ毒性の素因に罹っている被験体に対する、治療剤、例えば本発明の製薬学的組成物、の投与、または被験体から単離された組織もしくは細胞系統（例えば、診断用もしくはエクスビボ適用）に対する治療剤の適用もしくは投与もさす。特定の態様では、処置しようとするＧＩ毒性は１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤの投与に関係する。そのような処置は、薬理遺伝学の分野から得られる知識に基づき、具体的に調整または変更されうる。
【００４４】
用語「被験体」は、疼痛および／または炎症が起きうるかまたは疼痛、炎症および／またはＧＩ毒性を受けやすい生存有機体を包含する。用語「被験体」は哺乳動物（例えば、哺乳動物、例えば、猫、犬、馬、豚、牛、山羊、羊、齧歯動物、例えばマウスまたはラット、兎、リス、熊、霊長類（例えば、チンパンジー、猿、ゴリラ、および人間））、並びに鶏、アヒル、ガチョウ、およびそれらのトランスジェニックニック種、並びにそれらから由来する細胞を包含する。好ましい態様では、用語「被験体」は人間をさす。１つの態様では、被験体はＧＩ毒性の増加した危険性を有する人間、例えば糖尿病に罹っている人間、である。
【００４５】
処置しようとする被験体に対する本発明の組成物の投与は既知の工程を用いて、被験体において疼痛および／もしくは炎症、またはＧＩ毒性を処置するのに有効な薬用量でそして期間にわたり、行うことができる。ある種の態様では、被験体におけるＧＩ毒性はＮＳＡＩＤ使用に関係する。治療効果を得るために必要な治療用組成物の有効量は、例えば被験体における疾病もしくは疾患の状態、被験体の年令、性別、および体重、並びに治療用組成物が被験体における疼痛および／または炎症を制止する能力の如き因子に応じて変動しうる。最適な治療応答を与えるために薬用量処方を調節することができる。例えば、１日に数回の分割服用量を投与することができ、或いは治療症状の状態に応じて服用量を比例して減ずることができる。本発明の治療組成物または化合物（例えば、ＮＳＡＩＤと組み合わせたＮ−メチルニコチンアミド）に関する有効服用量範囲の非−限定例は０．２５
〜５００ｍｇ／ｋｇの間の体重／日である。当業者は関連因子を試験することができそしてめんどうな実験なしに治療用化合物の有効量に関して判定することができる。
【００４６】
本発明の製薬学的組成物中の活性成分の実際の薬用量レベルを変動させて、特定の罹病体、組成物、および投与の方式に関して所望する治療応答を罹病体にとって有毒でない方法で達成するのに有効である活性成分の量を得ることができる。
【００４７】
特に、選択される薬用量レベルは使用される本発明の特定化合物の活性、投与の時間、使用される特定のＮＳＡＩＤの排泄速度、処置の期間、使用される特定組成物と組み合わされて使用される他の薬品、化合物または物質、処置される罹病体の年令、性別、体重、症状、全体的な健康およびこれまでの病歴および医学において既知の同様な因子を包含する種々の因子に依存するであろう。
【００４８】
専門知識を有する医学従事者、例えば、医師または獣医師、は必要な製薬学的組成物の有効量を容易に判定しそして予測することができる。例えば、医師または獣医師は製薬学的組成物中で使用される本発明の化合物の服用量を所望する治療効果を達成するために必要なものより低いレベルで始めそして所望する効果が達成されるまで薬用量を徐々に増加させることができる。
【００４９】
投与の処方は有効量を構成するものに影響しうる。治療用調剤を被験体に疼痛および／もしくは炎症またはＧＩ毒性の開始の前または後に投与することができる。例えば、Ｎ−メチルニコチンアミド塩をＮＳＡＩＤと共に投与してＮＳＡＩＤ使用に関係するＧＩ毒性を阻止することができ、或いはＮ−メチルニコチンアミドを単独で、例えば、ＮＳＡＩＤの投与後に、投与することもできる。さらに、数個に分割された薬用量並びにずらした薬用量を毎日もしくは順次投与することもでき、或いは服用量を連続的に灌注（ｉｎｆｕｓｅｄ）することもでき、または大型丸剤注入（ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）でもありうる。さらに、治療用調剤の薬用量は治療または予防症状の危急性による指示に応じて比例して増減することができる。
【００５０】
特定の態様では、投与の容易さおよび薬用量の均一性のために組成物を薬用量単位形態に調合することが特に有利である。ここで使用される薬用量単位形態は処置される被験体に関する単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさし、各単位は必要な製薬学的賦形剤と一緒になって所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の治療用化合物を含有する。本発明の薬用量単位形態に関する仕様は（ａ）治療用化合物の独特な特性および達成しようとする特定の治療効果、並びに（ｂ）混和／調合に固有の制限、例えば被験体における疼痛、炎症および／またはＧＩ毒性の処置のための治療用化合物、によりそしてそれらに直接依存して指定される。
【００５１】
本発明の化合物
ニコチンアミド、並びに本発明のニコチンアミド誘導体は、有機合成の専門家に既知である技術を用いて合成することができる。
【００５２】
一面で、本発明のニコチンアミド誘導体は式Ｉ：
【００５３】
【化３】
【００５４】
（Ｉ）
［式中、ｎは０または１であり、Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ６はアジド、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮ２、-Ｃ（Ｏ）Ｒまたは以下の５−員の複素環：
【００５５】
【化４】
【００５６】
であり、ここでＲはＮＲ２Ｒ３またはＯＲ４であり、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり、ＷおよびＺは、独立して、Ｃ（Ｈ）またはＮであり、ＡはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＸ−は生理学的に適する対−アニオンである］
により表示される。
【００５７】
式Ｉの特定の態様では、ｎは１である。式Ｉのさらに別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、そしてＲはＮＲ２Ｒ３である。式Ｉのさらに別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲはＮＲ２Ｒ３であり、そしてＲ２はメチルまたは水素を表す。式Ｉの別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲはＮＲ２Ｒ３であり、そしてＲ３はＣＨ２ＯＨまたは水素を表す。式Ｉのさらに別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは基ＯＲ４を表し、そしてＲ４はＣ１−４アルキルを表す。式Ｉのさらに別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲはＯＲ４であり、そしてＲ４はプロピルまたはエチルを表す。
【００５８】
好ましい態様では、式Ｉの化合物は１−メチルニコチンアミド塩または１−メチル−Ｎ’−ヒドロキシメチルニコチンアミド塩から選択される。別の好ましい態様では、式Ｉの化合物は１−メチルニコチン酸エチルエステル塩または１−メチルニコチン酸プロピルエステル塩から選択される。別の好ましい態様では、式Ｉの化合物はメチルニコチン酸塩から選択される。式Ｉの別の態様では、ｎは１であり、そしてＸ−は塩化物アニオン、安息香酸アニオン、サリチル酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオンまたは乳酸アニオンである。
【００５９】
さらに別の好ましい態様では、式Ｉの化合物は塩化１−メチルニコチンアミド、クエン酸１−メチルニコチンアミド、乳酸１−メチルニコチンアミド、塩化１−メチル−Ｎ’−ヒドロキシメチルニコチンアミド、塩化１−メチル−ニコチン酸、塩化１−メチル−ニコチン酸エチルエステルまたは塩化１−メチル−ニコチン酸プロピルエステルから選択される。
【００６０】
式Ｉの別の態様では、Ｒ６は５−員の複素環であり、ここでＡはＯであり、そしてＷおよびＺはＣＨであるか、ＡはＳであり、そしてＷおよびＺはＣＨであるか、ＡはＮＨであり、そしてＷおよびＺはＣＨであるか、ＡはＯであり、ＷはＮでありそしてＺはＣＨであるか、ＡはＳであり、ＷはＮでありそしてＺはＣＨであるか、ＡはＮＨであり、ＷはＮでありそしてＺはＣＨであるか、ＡはＯであり、ＷはＣＨでありそしてＺはＮであるか、ＡはＳであり、ＷはＣＨでありそしてＺはＮであるか、ＡはＮＨであり、ＷはＣＨでありそしてＺはＮであるか、ＡはＯであり、ＷおよびＺはＣＨであるか、ＡはＳであり、ＷおよびＺはＣＨであるか、またはＡはＮＨでありそしてＷおよびＺはＮである。Ｒ６は５−員の複素環である式Ｉの好ましい態様では、ｎは１である。
【００６１】
式Ｉの別の態様では、ｎは１であり、Ｒ５はＨでありそしてＲ６はアジドである。
【００６２】
本発明は、ここに開示されている式Ｉのニコチンアミドおよびニコチンアミド誘導体のプロドラッグ類、並びにそのようなプロドラッグ類を含んでなる製薬学的組成物にも関する。例えば、酸またはヒドロキシル官能基を含む本発明の化合物を適当なアルコールまたは酸との対応するエステルとして製造しそして投与することもできる。エステルを次に被験体内で内因性酵素により分解して活性剤を製造することができる。
【００６３】
本発明の好ましい態様では、式Ｉのニコチンアミド誘導体は、単独でまたは１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤと組み合わされて、被験体において疼痛および／または炎症緩和性質を示す。本発明の別の好ましい態様では、式Ｉのニコチンアミド誘導体は、単独でまたは１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤと組み合わされて、ＮＳＡＩＤ類の投与に関係するＧＩ毒性を妨害する。好ましい態様では、被験体は哺乳動物である。別の好ましい態様では、被験体は人間である。
【００６４】
特定の態様では、ニコチンアミド、Ｎ−メチルニコチンアミドおよびその誘導体が細胞保護剤（すなわち、「消化管−節約作用剤（ｇｕｔ−ｓｐａｒｉｎｇ）」）として使用される。
【００６５】
本発明の特に好ましい製薬学的組成物は、それを必要とする被験体における疼痛および／または炎症の処置における使用のためのＮ−メチルニコチンアミド塩およびナプロシンよりなる。
【００６６】
本発明の別の特に好ましい製薬学的組成物は、それを必要とする被験体における疼痛および／または炎症の処置における使用のためのＮ−メチルニコチンアミド塩およびボルタレンよりなる。
【００６７】
本発明の別の特に好ましい製薬学的組成物は、それを必要とする被験体における疼痛および／または炎症の処置における使用のためのＮ−メチルニコチンアミド塩およびインドメタシンよりなる。
【００６８】
本発明の別の特に好ましい製薬学的組成物は、それを必要とする被験体における疼痛および／または炎症の処置における使用のためのＮ−メチルニコチンアミド塩およびジクロフェナックよりなる。
【００６９】
別の態様では、式Ｉの化合物は選択的なプロスタグランジン擬似物質である。
【００７０】
さらに別の態様では、式Ｉの化合物を使用して被験体における胃腸毒性を処置することができる。
【００７１】
本発明の別の特に好ましい製薬学的組成物は、それを必要とする被験体における疼痛および／または炎症の処置における使用のためのＮ−メチルニコチンアミド塩およびアスピリンよりなる。
【００７２】
本発明の別の特に好ましい製薬学的組成物は、それを必要とする被験体における胃腸毒性の処置における使用のためのＮ−メチルニコチンアミド塩およびアスピリンよりなる。
【００７３】
別の態様では、式Ｉの化合物を被験体に投与してＮＳＡＩＤの悪性副作用、例えば、胃腸毒性、を妨害することができる。さらに別の態様では、ＮＭＡの塩化物塩を被験体に投与してＮＳＡＩＤの悪性副作用、例えば、胃腸毒性、を妨害する。さらに別の態様では、ＮＭＡを被験体に投与して胃腸毒性を処置することができる。
【００７４】
ここで使用される用語「製薬学的に許容可能な塩」は、無機酸類、有機酸類、溶媒和物、水和物、またはそれらのクラスレイト類（ｃｌａｔｈｒａｔｅｓ）を包含する製薬学的に許容可能な無毒な酸類から製造される投与される化合物の塩をさす。そのような無機酸類の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、および燐酸である。適する有機酸類は、例えば、脂肪族、芳香族、カルボン酸およびスルホン酸種の有機酸類から選択され、それらの例は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸などである。「製薬学的に許容可能な塩」の製造が、「生理学的に適する対−アニオン」、例えば、Ｃｌ−、を有する式（Ｉ）の化合物を生ずる。
【００７５】
用語「アルキル」は、直鎖状アルキル基、分枝鎖状アルキル基、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換されたシクロアルキル基、およびシクロアルキル置換されたアルキル基を包含する飽和脂肪族基をさす。好ましい態様では、直鎖もしくは分枝鎖状アルキルはその骨格内に３０個もしくはそれより少ない炭素原子を有し（例えば、直鎖に関してはＣ１−Ｃ３０、分枝鎖に関してはＣ３−Ｃ３０）、そしてより好ましくは骨格内に２０個もしくはそれより少ない炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキル類はそれらの環構造内に３−１０個の炭素原子を有し、そしてより好ましくはそれらの環構造内に３−８個の炭素原子を有し、そしてさらにより好ましくはそれらの環構造内に５、６もしくは７個の炭素を有する。さらに、ｘが１−５でありそしてｙが２−１０である「Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル」の表示は特定炭素範囲の特定アルキル基（直鎖もしくは分枝鎖状）を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルの表示はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルを包含するが、それらに限定されない。
【００７６】
さらに、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）は「未置換のアルキル」および「置換されたアルキル」の両者を包含し、それらの後者は分子がその意図する機能を行うために炭化水素骨格の１個もしくはそれ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分をさす。
【００７７】
限定することを意図しないが本発明の置換基の例は、全てが直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３−Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、複素環、炭素環、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば
、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、または例えばアシル基、ヘテロアルキルカルボニル、もしくはヘテロアリール基の如き他のもの、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＮＲ’Ｒ”（例えば、−ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＮ（例えば、−ＣＮ）、−ＮＯ２、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｃ（ハロゲン）３（例えば、−ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ’（例えば、−ＳＯ３Ｈ，−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＨ（例えば、−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（置換されたもしくは未置換のフェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯ２Ｒ’（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、または（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＲ’基、或いはいずれかの天然産出アミノ酸の側鎖から選択される部分を包含し、ここでＲ’およびＲ”は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリール基である。そのような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（全てのアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、オキシム、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート類、スルフォナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を包含しうる。ある種の態様では、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）をオキシム部分でさらに誘導体化してもよく、例えば、アルデヒド部分をそのオキシム（−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）同族体として誘導体化してもよい。炭化水素連鎖上で置換された部分はそれら自体、適宜、置換されうることは当業者により理解されるであろう。シクロアルキル類は、例えば、上記の置換基でさらに置換されうる。「アラルキル」部分はアリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル））である。
【００７８】
組み合わせ療法
本発明のプロスタグランジン擬似物質（例えば、ＰＧＩ２作用物質もしくはＰＧＥ２作用物質またはニコチンアミド誘導体、例えば、ＭＮＡ）は、例えば、本発明の方法において、単独でまたは疼痛および／または炎症−関連疾病および疾患の処置に有用な１種もしくはそれ以上の追加の化合物（例えば、ＮＳＡＩＤ類）と組み合わせて、有用であることが意図される。本発明のプロスタグランジン擬似物質（例えば、ＰＧＩ２作用物質もしくはＰＧＥ２作用物質またはニコチンアミド誘導体、例えば、ＭＮＡ）は、ＮＳＡＩＤ投与に関係する有害副作用を妨害するために有用であることが意図される。これらの追加の化合物は本発明の化合物または疼痛および／または炎症−関連疾病および疾患の徴候を処置、予防、または軽減することが知られる化合物、例えば市販の化合物、を含んでなりうる。
【００７９】
さらに、本発明のニコチンアミド誘導体は、例えば本発明の方法において、単独でまたはＧＩ毒性を処置するために有用な１種もしくはそれ以上の追加の化合物と組み合わせて
、有用であることが意図される。本発明はまた、プロスタグランジン擬似物質（例えば、ＰＧＩ２作用物質もしくはＰＧＥ２作用物質またはニコチンアミド誘導体、例えばＭＮＡ）とＧＩ毒性を処置するために有用な１種もしくはそれ以上の追加の化合物との組み合わせも提供する。これらの追加の化合物は本発明の化合物または疼痛および／または炎症−関連疾病および疾患の徴候を処置、予防、または軽減することが知られる化合物、例えば市販の化合物、を含んでなりうる。
【００８０】
特に、式Ｉのニコチンアミド誘導体はＮＳＡＩＤと共同投与することができる。本発明にとって有用なＮＳＡＩＤ類の例はアセクロフェナック、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセチル−サリチル酸、アセチル−サリチリック−２−アミノ−４−ピコリン−酸、５−アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アミノプロフェン、アムフェナック、アムピロン、アムピロキシカム、アニレリジン、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、α−ビサボロール、ブロムフェナック、５−ブロモサリチル酸酢酸塩、ブルモサリゲニン、ブクロキシック・アシド、ブチブフェン、カルプロフェン、セレコキシブ、クロモグリケート、シンメタシン、クリンダナック、クロピラック、ソジウム・ジクロフェナック、ジフルニサル、ジタゾール、ドロキシカム、エンフェナミック・アシド、エトドラック、エトフェナメート、フェルビナック、フェンブフェン、フェンクロジック・アシド、フェンドサル、フェノプロフェン、フェンチアザック、フェプラジノール、フルフェナック、フルフェナミック・アシド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、グルタメタシン、サリチル酸グリコール、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メクロフェナミック・アシド、メフェナミック・アシド、メロキシカム、メサラミン、メチアジニック・アシド、モフェゾラック、モンテルカスト、ミコフェノーリック・アシド、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルミック・アシド、ニメスリド、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、パルサルミド、ペリソキサル、サリチル酸フェニル−アセチル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、ピラゾラック、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジニック・アシド、レセルベラトール、サラセタミド、サリチルアミド、サリチルアミド−Ｏ−アセチル酸、サリチル硫酸、サリシン、サリチルアミド、サルサレート、スリンダック、スプロフェン、スキシブタゾン、タモキシフェン、テノキシカム、テオフィリン、チアプロフェニック・アシド、チアラミド、チクロプリジン、チノリジン、トルフェナミック・アシド、トルメチン、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾメピラック、トモキシプロール、ザフィルルカストおよびシクロスポリンを包含するがそれらに限定されない。インドメタシン、ボルタレンおよびナプロシンが最も好ましい。
【００８１】
引用することにより本発明の内容となる以下の文献はここに記載された発明における使用に適するＮＳＡＩＤ類およびそれらの製造方法を記載している：１９７１年に発行されたＳａｌｌｍａｎｎおよびＰｆｉｓｔｅｒに対する米国特許第３，５５８，６９０号明細書（チバ・ガイギー（Ｃｉｂａ Ｇｅｉｇｙ）に譲渡された）；１９７４年に発行された米国特許第３，８４３，６８１号明細書（アメリカン・ホーム・プロダクツ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）に譲渡された）；１９７３年に発行されたＧｏｄｆｒｅｙに対する米国特許第３，７６６，２６３号明細書（レキット・アンド・コールマン（Ｒｅｃｋｉｔｔ ａｎｄ Ｃｏｌｍａｎ）に譲渡された）；１９７４年に発行されたＧｏｄｆｒｅｙに対する米国特許第３，８４５，２１５号明細書（レキット・アンド・コールマンに譲渡された）；１９７１年に発行されたＭａｒｓｈａｌｌに対する米国特許第３，６００，４３７号明細書（エリ・リリー（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）に譲渡された）；１９６６年に発行されたＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｄａｍｓに対する米国特許第３，２２８，８３１号明細書（ブーツ・ピュア・ドラッグ（Ｂｏｏｔｓ Ｐｕｒｅ Ｄｒｕｇ）に譲渡された）；１９６８年に発行されたＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｄａｍｓに対する米国特許第３，３８５，８８６号明細書（ブーツ・ピュア・ドラッグに譲渡された）；１９６４年に発行されたＳｈｅｎに対する米国特許第３，１６１，６５４号明細書（メルク・アンド・カンパニー（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）に譲渡された）；１９７５年に発行されたＦｒｉｅｄおよびＨａｒｒｉｓｏｎに対する米国特許第３，９０４，６８２号明細書（シンテックス（Ｓｙｎｔｅｘ）に譲渡された）；１９７７年に発行されたＦｒｉｅｄおよびＨａｒｒｉｓｏｎに対する米国特許第４，００９，１９７号明細書（シンテックスに譲渡された）；１９７１年に発行されたＬｏｍｂａｒｄｉｎｏに対する米国特許第３，５９１，５８４号明細書（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）に譲渡された）；１９９１年１１月２６日にＤａｌｅｓ他に発行された米国特許第５，０６８，４５８号明細書（ビーチャム・グループ・ＰＬＣ（Ｂｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ，ＰＬＣ．）に譲渡された）；１９９１年４月１６日に発行されたＢｌａｃｋｂｕｒｎ他に発行された米国特許第５，００８，２８３号明細書（ファイザー・インコーポレーテッド（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）に譲渡された）；並びに１９９１年４月９日に発行されたＬｏｏｓｅに対する米国特許第５，００６，５４７号明細書（ファイザーに譲渡された）。
【００８２】
好ましいＮＳＡＩＤ類は市販されている剤である。
【００８３】
本発明の一面によると、治療的に有効な量の（ｉ）プロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉのニコチンアミド、またはその許容可能な塩）および（ｉｉ）ＮＳＡＩＤまたはその製薬学的に許容可能な塩を活性成分として含んでなる製薬学的組み合わせを罹病体に投与することを含んでなる、疼痛および／または炎症−関連疾病または疾患に罹っている罹病体を処置するための治療効果を得る方法が提供される。
【００８４】
本発明の別の面によると、治療的に有効な量の（ｉ）プロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉのニコチンアミド、またはその許容可能な塩）および（ｉｉ）ＮＳＡＩＤまたはその製薬学的に許容可能な塩を活性成分として含んでなる製薬学的組み合わせを罹病体に投与することを含んでなる、ＧＩ毒性並びにＮＳＡＩＤ‐関係疾病または疾患に罹っている罹病体を処置するために治療効果を得る方法が提供される。本発明の別の面によると、治療的に有効な量の（ｉ）プロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉのニコチンアミド、またはその許容可能な塩）および（ｉｉ）ＮＳＡＩＤまたはその製薬学的に許容可能な塩を活性成分として含んでなる製薬学的組み合わせを罹病体に投与することを含んでなる、ＧＩ毒性に罹っている罹病体を処置するために治療効果を得る方法が提供される。
【００８５】
本発明のこの面の別の態様では、治療効果が活性成分の別個の投与により得られる治療効果の合計より大きい点で、治療効果は相乗的である。
【００８６】
ある種の態様では、プロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉのニコチンアミド、またはその許容可能な塩）および１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤが単一組成物中に含まれ、それは疼痛および／もしくは炎症、またはＧＩ毒性を体験している被験体に投与される。別の態様では、式Ｉのニコチンアミド誘導体および１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤが別個にそのような被験体に投与される。さらに別の態様では、プロスタグランジン作用物質（例えば、ＰＧＩ２作用物質またはＰＧＥ２作用物質）および１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤが単一組成物中に含まれ、それは疼痛および／もしくは炎症、またはＧＩ毒性を体験している被験体に投与される。別の態様では、プロスタグランジン作用物質（例えば、ＰＧＩ２作用物質またはＰＧＥ２作用物質）および１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤが別個にそのような被験体に投与される。第一のおよび少なくとも１種の第二の化合物を被験体に（同時に）共同投与することもでき、または順次に（すなわち、一方の後に他方）投与することもできる。
【００８７】
ここに記載された化合物の組み合わせは、単独使用時の各化合物の投与後の効果と比べて、疼痛および／または炎症に対する効果における相乗的な増加をもたらすことができ、或いはそのような増加が付加的であってもよい。ここに記載された組成物は典型的には組成物中のより少ない各化合物の薬用量を含んでおり、それにより同様な化合物に関して報告されているような化合物および／または有害副作用の間の悪性相互作用を回避する。さらに、組み合わせて与えられる時の各化合物の通常量は単独使用時では各化合物に対して非応答性であるかまたは最少応答性である被験体においてより大きな効果を与え得る。
【００８８】
相乗効果は、例えば、適当な方法、例えばシグモイド−エマックス（Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ）式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、ロエベ（Ｌｏｅｗｅ）付加の式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））および中位−効果式（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））、を用いて計算することができる。以上で引用された式を実験データに適用して対応するグラフを作成して薬品組み合わせの効果の評価を手助けしうる。以上で引用された式と関係する対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、イソボログラム（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）曲線および組み合わせ指数曲線である。
【００８９】
投与のための本発明の製薬学的組成物の成分の各々（（ｉ）プロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉのニコチンアミド、またはその許容可能な塩）、および（ｉｉ）ＮＳＡＩＤ）は個別に、約１ｎｇ〜約１０，０００ｍｇ、約５ｎｇ〜約９，５００ｍｇ、約１０ｎｇ〜約９，０００ｍｇ、約２０ｎｇ〜約８，５００ｍｇ、約３０ｎｇ〜約７，５００ｍｇ、約４０ｎｇ〜約７，０００ｍｇ、約５０ｎｇ〜約６，５００ｍｇ、約１００ｎｇ〜約６，０００ｍｇ、約２００ｎｇ〜約５，５００ｍｇ、約３００ｎｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｎｇ〜約４，５００ｍｇ、約５００ｎｇ〜約４，０００ｍｇ、約１μｇ〜約３，５００ｍｇ、約５μｇ〜約３，０００ｍｇ、約１０μｇ〜約２，６００ｍｇ、約２０μｇ〜約２，５７５ｍｇ、約３０μｇ〜約２，５５０ｍｇ、約４０μｇ〜約２，５００ｍｇ、約５０μｇ〜約２，４７５ｍｇ、約１００μｇ〜約２，４５０ｍｇ、約２００μｇ〜約２，４２５ｍｇ、約３００μｇ〜約２，０００，約４００μｇ〜約１，１７５ｍｇ、約５００μｇ〜約１，１５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１，１２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１，１００ｍｇ、約１．２５ｍｇ〜約１，０７５ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約１，０５０ｍｇ、約２．０ｍｇ〜約１，０２５ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３．０ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約３．５ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約４．０ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約４．５ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ、ｏｒ約５２５ｍｇ〜約６２５ｍｇの範囲内でありうる。
【００９０】
ある種の態様では、疼痛および／もしくは炎症またはＧＩ毒性の処置用の本発明のニコチンアミド誘導体の服用量は約０．０００１ｍｇ〜約２５ｍｇの間である。ある種の態様では、ここに記載された組成物中で使用される本発明のニコチンアミド誘導体の服用量は約１００ｍｇより少なく、または約８０ｍｇより少なく、または約６０ｍｇより少なく、または約５０ｍｇより少なく、または約３０ｍｇより少なく、または約２０ｍｇより少なく、または約１０ｍｇより少なく、または約５ｍｇより少なく、または約２ｍｇより少なく、または約０．５ｍｇより少ない。同様に、ある種の態様では、ここに記載されているような第二の化合物（すなわち、ＮＳＡＩＤ）の服用量は約１０００ｍｇより少なく、または約８００ｍｇより少なく、または約６００ｍｇより少なく、または約５００ｍｇより
少なく、または約４００ｍｇより少なく、または約３００ｍｇより少なく、または約２００ｍｇより少なく、または約１００ｍｇより少なく、または約５０ｍｇより少なく、または約４０ｍｇより少なく、または約３０ｍｇより少なく、または約２５ｍｇより少なく、または約２０ｍｇより少なく、または約１５ｍｇより少なく、または約１０ｍｇより少なく、または約５ｍｇより少なく、または約２ｍｇより少なく、または約１ｍｇより少なく、または約０．５ｍｇより少ない。
【００９１】
１つの態様では、プロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＭＮＡ）が最初に投与され、引き続きＮＳＡＩＤが投与される。別の態様では、ＮＳＡＩＤが最初に投与され、引き続きプロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＭＮＡ）が投与される。さらに別の態様では、プロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＭＮＡ）およびＮＳＡＩＤが同時に投与される。
【００９２】
投与用の調剤
別の態様では、本発明は、単独でまたは１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤと組み合わせた、治療的に有効な量のプロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉのニコチンアミド、またはその許容可能な塩）、並びに被験体において１種もしくはそれ以上の疼痛、炎症および／またはＧＩ毒性関連症状の１つもしくはそれ以上の徴候を処置、予防、または軽減するための化合物の使用に関する指示書を有する容器を含んでなる包装された製薬学的組成物に関する。
【００９３】
用語「容器」は製薬学的組成物を有するための入れ物を包含する。例えば、１つの態様では、容器は製薬学的組成物を含有する包装である。別の態様では、容器は製薬学的組成物を含有する包装ではなく、すなわち、容器は包装された製薬学的組成物または包装されていない製薬学的組成物および製薬学的組成物の使用に関する指示書を含有する入れ物、例えば箱または瓶、である。さらに、包装技術は当該技術において既知である。製薬学的組成物の使用に関する指示書は製薬学的組成物を含有する包装上に含有されていてもよく、そしてその状態で指示書は包装された製品との機能的な関係を高める。しかしながら、指示書は化合物がその意図する機能、例えば被験体における１種もしくはそれ以上の疼痛、炎症および／またはＧＩ毒性−関連異常の処置、予防、または軽減、を行うための化合物の能力に関する情報を含有しうることを理解すべきである。
【００９４】
本発明の別の態様は治療的に有効な量の式Ｉのニコチンアミド化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物である。
【００９５】
用語「治療的に有効な量」は、被験体において疼痛および／または１つもしくはそれ以上の徴候を処置するために有効である本発明の式Ｉのニコチンアミド誘導体の量を記載するものである。
【００９６】
用語「製薬学的に許容可能な担体」は、本発明の１種もしくは複数の化合物を被験体内にまたはそれに対して運んでそれがその意図する機能の実施に関与する製薬学的に許容可能な物質、組成物または担体、例えば液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化物質、を包含する。典型的には、そのような化合物は身体の１つの器官または部分から身体の別の器官または部分に運ばれまたは移送される。各々の担体は調剤の他の成分と相容性であり且つ罹病体に有害でない意味で「許容可能」でなければならない。製薬学的に許容可能な担体として機能しうる物質の数例は、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；澱粉類、例えばトウモロコシ澱粉およびポテト澱粉；セルロース、およびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックス類；油類、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール類、例えばプロピレングリコール；ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；燐酸塩緩衝溶液；並びに製薬学的調剤中で使用される他の無毒の相容性化合物を包含する。ここで使用される「製薬学的に許容可能な担体」は、化合物の活性と相容性がありそして被験体にとって生理学的に許容可能なすべてのコーティング、抗細菌および抗カビ剤、並びに吸収遅延剤なども包含する。補助的な活性化合物を組成物中に加えることもできる。
【００９７】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混合物、並びに植物油を含有する溶媒または分散媒体でありうる。例えば、レシチンの如きコーティングの使用により、分散液の場合に要求される粒子寸法の維持により、そして界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。種々の抗細菌および抗カビ剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど、により微生物の作用の予防を行うことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム、またはポリアルコール類、例えばマンニトールおよびソルビトール、を組成物中に含むことが好ましい。組成物中に吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン、を含むことにより、注射可能組成物の長期吸収を行うことができる。１つの態様では、製薬学的に許容可能な担体はＤＭＳＯ単独でない。
【００９８】
本発明における使用のための化合物は、適当な経路による投与、例えば経口もしくは非経口、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、膣（例えば、経膣および膣周囲）、鼻（内）および（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮膚内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局部投与、用に調合することができる。
【００９９】
適当な組成物および剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット（ｃａｐｌｅｔｓ）、丸剤、ゲルキャップ剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ剤、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、ペースト剤、プラスター（ｐｌａｓｔｅｒｓ）、ローション剤、ディスク剤、坐剤、鼻もしくは口投与用の液体スプレー剤、吸入用の乾燥散剤もしくはエーロゾル化された調剤、膀胱内投与用の組成物および調剤などを包含する。本発明で有用であろう調剤および組成物はここに記載された特定の調剤および組成物に限定されないことを理解すべきである。
【０１００】
経口投与
例えば、経口投与用には、化合物は従来手段により製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、微結晶性セルロースまたは燐酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウム澱粉）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、を用いて製造される錠剤またはカプセル剤の形態でありうる。所望するなら、錠剤を適当な方法およびコーティング物質、ペンシルバニア州、ウエストポイントのカラーコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）から入手可能な例えばＯＰＡＤＲＹＴＭフィルムコーティングシステム（例えば、ＯＰＡＤＲＹＴＭ ＯＹ Ｔｙｐｅ，ＯＹ−Ｃ Ｔｙｐｅ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｅｎｔｅｒｉｃ ＯＹ−Ｐ Ｔｙｐｅ、Ａｑｕｅｏｕｓ Ｅｎｔｅｒｉｃ ＯＹ−Ａ Ｔｙｐｅ、ＯＹ−ＰＭ ＴｙｐｅおよびＯＰＡＤＲＹＴＭ Ｗｈｉｔｅ，３２Ｋ１８４００）を用いてコーティングすることができる。
経口投与用の液体調剤は溶液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態でありうる。液体調剤は従来手段により製薬学的に許容可能な添加剤、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化された食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非−水性べヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステル類またはエチルアルコール）、および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）を用いて製造することができる。
【０１０１】
非経口投与
非経口投与用には、本発明の方法における使用のための化合物は注射または注入、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下注射または注入、または大型丸剤服用および／または連続的注入、用に調合することができる。場合により他の調合剤、例えば懸濁化、安定化および／または分散化剤を含有していてもよい油状または水性ベヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤を使用することができる。
【０１０２】
経粘膜投与
経粘膜投与は、粘膜組織への適用に適するいずれかのタイプの調剤または薬用量単位を用いて行われる。例えば、選択された活性剤を頬粘膜に付着錠剤またはパッチ剤で投与することができ、固体の剤形を舌の下に置くことにより舌下投与することができ、固体の剤形を舌の上に置くことにより舌に投与することができ、滴下剤または鼻スプレー剤として鼻に投与することができ、吸入およびエーロゾル調剤、非−エーロゾル液体調剤、もしくは乾燥散剤により投与することができ、直腸内もしくは付近に置くことができ（「経直腸」調剤）、または尿道に坐剤、軟膏剤などとして投与することができる。
【０１０３】
経尿道投与
経尿道投与に関しては、調剤は活性剤および１種もしくはそれ以上の選択された担体または賦形剤、例えば、水、シリコーン、ワックス類、石油ゼリー、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、プロピレングリコール（「ＰＧ」）、リポソーム類、糖類、例えばマンニトールおよびラクトース、並びに／または種々の他の物質、を含有する尿道剤形を含んでなりうる。経尿道透過促進剤を剤形内に含むことができる。適当な経尿道透過促進剤の例は、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメチルスルホキシド（「Ｃ１０ ＭＳＯ」）、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（「ＰＥＧＭＬ」）、モノラウリン酸グリセロール、レシチン、１−置換されたアザシクロヘプタン−２−オン類、特に１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン（カリフォルニア州、アーバインのネルソン・リサーチ・アンド・デベロップメント・カンパニー（Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．）から商標ＡｚｏｎｅＴＭで入手可能である）、ＳＥＰＡＴＭ（マサチュセッツ州、レキシントンのマクロヘム・カンパニー（Ｍａｃｒｏｃｈｅｍ Ｃｏ．）から入手可能である）、例えば、ＴｅｒｇｉｔｏｌＴＭ、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９ＴＭおよびＴＷＥＥＮ−８０ＴＭを包含する以上で論じた界面活性剤、並びに低級アルカノール類、例えばエタノール、を包含する。
【０１０４】
経直腸投与
経直腸剤形は直腸坐剤、クリーム剤、軟膏剤、および液体調剤（浣腸剤）を包含しうる。経直腸分配用の坐剤、クリーム剤、軟膏剤または液体調剤は治療的に有効な量の選択された活性剤および１種もしくはそれ以上の経直腸薬品投与に適する普遍的な無毒担体を含んでなる。本発明の経直腸剤形は普遍的な方法を用いて製造することができる。経直腸薬用量単位は急速にまたは数時間の期間にわたり崩壊するように作成することができる。完全な崩壊にかかる時間は約１０分間〜約６時間、例えば、約３時間以内、の範囲内でありうる。
【０１０５】
膣または膣周囲投与
膣または膣周囲剤形は膣坐剤、クリーム剤、軟膏剤、液体調剤、ペッサリー剤、タンポン剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤を包含しうる。膣または膣周囲送達用の坐剤、クリーム剤、軟膏剤、液体調剤、ペッサリー剤、タンポン剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤は治療的に有効な量の選択された活性剤および膣または膣周囲薬品投与に適する１種もしくはそれ以上の普遍的な無毒の担体を含んでなる。本発明の膣または膣周囲形態（ｆｏｒｍｓ）は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）（米国特許第６，５１５，１９８号明細書、第６，５００，８２２号明細書、第６，４１７，１８６号明細書、第６，４１６，７７９号明細書、第６，３７６，５００号明細書、第６，３５５，６４１号明細書、第６，２５８，８１９号明細書、第６，１７２，０６２号明細書および第６，０８６，９０９号明細書に記載し直された薬品調剤も参照のこと）に開示されている普遍的な方法を用いて製造することができる。膣または膣周囲薬用量単位は急速にまたは数時間の期間にわたり崩壊するように製作することができる。完全な崩壊にかかる時間は約１０分間〜約６時間、例えば、約３時間以内、の範囲内でありうる。
【０１０６】
鼻内または吸入投与
活性剤は鼻内にまたは吸入により投与することもできる。鼻内投与用組成物は一般的にはスプレー剤または滴下剤としての投与用には液体調剤であるが、鼻内投与用の粉末調剤、例えば通気剤、鼻ゲル剤、クリーム剤、ペースト剤もしくは軟膏剤、または他の適当な調剤を使用することもできる。液体調剤用には、活性剤を緩衝されたもしくは緩衝されない溶液剤、例えば、水もしくは等張性食塩水、にまたは懸濁剤として調合することができる。ある種の態様では、そのような溶液剤または懸濁剤は鼻分泌液に関して等張性でありそして例えば約ｐＨ４．０〜約ｐＨ７．４または約ｐＨ６．０〜約ｐＨ７．０の範囲にわたるほぼ同じｐＨを有する。緩衝液は生理学的に相容性であり且つ例えば燐酸塩緩衝液を包含しなければならない。さらに、滴下剤、ドロップレット剤およびスプレー剤の製造技術では、滴下器、絞り瓶、並びに手動および電動鼻内ポンプ分配器を包含する種々の装置が利用可能である。活性剤含有鼻内担体は、鼻粘膜表面との所望する持続的接触により例えば約１０〜約６５００ｃｐｓ、またはそれより高い粘度を有するような鼻ゲル剤、クリーム剤、ペースト剤または軟膏剤も包含しうる。そのような担体粘着性調剤は、例えば、当該技術で既知である高粘度のアルキルセルロース類および／または他の生相容性（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）担体をベースとすることができる（例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照のこと）。調合物に追加の粘度、水分保持性並びに快適な性質（ｔｅｘｔｕｒｅ）および臭気を与えるために、他の成分、例えば防腐剤、着色剤、滑沢もしくは粘着性の鉱油または植物油、香料、天然もしくは合成植物抽出物、例えば芳香族油類、並びに湿潤剤および粘度増加剤、例えば、グリセロール、を含むこともできる。吸入用調剤はエーロゾル剤として、活性剤が担体（例えば、噴射剤）中に溶解されている液体エーロゾル剤または活性剤が担体および場合により存在する溶媒中に懸濁もしくは分散されている懸濁エーロゾル剤のいずれかで、製造することができる。吸入用の非−エーロゾル調剤は液体、典型的には水性懸濁液、の形態をとりうるが、水溶液も使用できる。そのような場合には、担体は典型的には調剤が正常な体液に関して等張性であるような濃度を有する塩化ナトリウム溶液である。担体の他に、液体調剤は水並びに／または抗微生物防腐剤（例えば、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、チメロサールおよびそれらの組み合わせ）、緩衝剤（例えば、クエン酸、メタ燐酸カリウム、燐酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせ）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、モノパルミチン酸ソルビタンおよびそれらの混合物）、並びに／または懸濁化剤（例えば、寒天、ベントナイト、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカント、ビーガムおよびそれらの組み合わせ）を包含する賦形剤を含有しうる。吸入用の非−エーロゾル調剤は乾燥粉末調剤、特に粉末が約０．１μｍ〜約５０μｍ、例えば、約１μｍ〜約２５μｍ、の平均粒子寸法を有する通気剤、も含んでなりうる。
【０１０７】
局部調剤
局部調剤は身体表面への適用に適するいずれの形態であることもでき、そして例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤などを含んでなることができ、並びに／またはリポソーム類、ミセル類、および／もしくは微球を含有するように製造することができる。ある種の態様では、局部調剤はここでは軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤である。
【０１０８】
経皮投与
本発明の化合物は皮膚または粘膜組織を通して普遍的な経皮薬品送達システムを用いて投与することもでき、ここで剤は皮膚に固定される薬品送達装置として機能する積層構造（典型的には経皮「パッチ剤」と称する）内に含有される。経皮薬品送達は受動拡散を伴うこともでき或いはそれは電気移送（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）、例えば、イオン泳動法、を用いて促進させうる。典型的な経皮「パッチ剤」では、薬品組成物は層内にまたは上方の裏打ち層の下にある「入れ物（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）」内に含有される。積層構造は単一の入れ物を含有することも、またはそれは複数の入れ物を含有することもできる。「一層（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）」システムと称するパッチ剤の１つのタイプでは、入れ物は薬品送達中にシステムを皮膚に固定するために機能する製薬学的に許容可能な接触接着物質の重合体状マトリックスより構成される。適当な皮膚接触接着物質の例はポリエチレン類、ポリシロキサン類、ポリイソブチレン類、ポリアクリレート類、ポリウレタン類などを包含するが、それらに限定されない。或いは、薬品を含有する入れ物および皮膚接触接着剤は別個のそして分離している層であり、接着剤は入れ物の下にあり、それはこの場合には上記の重合体状マトリックスであってもよくまたはそれは液体もしくはヒドロゲル入れ物であってもよく、或いはある種の他の形態をとることもできる。
【０１０９】
髄腔内投与
髄腔内投与用に利用される１つの普遍的なシステムはメドトロニック・インコーポレーテッド（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）から入手可能なＡＰＴ髄腔内処置システムである。ＡＰＴ髄腔内システムは小型ポンプを使用し、それは外科的に腹部皮膚下に置かれて薬品を髄腔内空間に直接送達する。薬品はこれも外科的に置かれるカテーテルと称する小管を通して分配される。薬品を下部尿管疾患に関係する感覚および運動信号の移動に関与する脊椎内の細胞に直接投与することができる。
【０１１０】
膀胱内投与
膀胱内投与の用語はその普遍的な意味において薬品を膀胱内に直接送達することを意味するためにここでは使用される。膀胱内投与に適する方法は、例えば、米国特許第６，２０７，１８０号明細書および第６，０３９，９６７号明細書に見出すことができる。
【０１１１】
別の投与形態
本発明の別の剤形は米国特許第６，３４０，４７５号明細書、米国特許第６，４８８，９６２号明細書、米国特許第６，４５１，８０８号明細書、米国特許第５，９７２，３８９号明細書、米国特許第５，５８２，８３７号明細書、および米国特許第５，００７，７９０号明細書に記載されているような薬用量形態を包含する。本発明の別の薬用量形態は米国特許出願番号２００３０１４７９５２号明細書、米国特許出願番号２００３０１０４０６２号明細書、米国特許出願番号２００３０１０４０５３号明細書、米国特許出願番号２００３００４４４６６号明細書、米国特許出願番号２００３００３９６８８号明細書、および米国特許出願番号２００２００５１８２０号明細書に記載されているような薬用量形態も包含する。本発明の別の薬用量形態はＰＣＴ特許出願国際公開第０３／３５０４１号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０３／３５０４０号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０３／３５０２９号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０３／３５１７７号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０３／３５０３９号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０２／９６４０４号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０２／３２４１６号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０１／９７７８３号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０１／５６５４４号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０１／３２２１７号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第９８／５５１０７号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第９８／１１８７９号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第９７／４７２８５号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第９３／１８７５５号パンフレット、およびＰＣＴ特許出願国際公開第９０／１１７５７号パンフレットに記載されているような薬用量形態も包含する。
【０１１２】
調節放出調剤および薬品送達システム
ある種の態様では、本発明の調剤は短期、急速−補充（ｒａｐｉｄ−ｏｆｆｓｅｔ）、並びに調節放出、例えば、持続放出、遅延放出および拍動放出、調剤を包含しうるが、それらに限定されない。
【０１１３】
持続放出の用語は普遍的な意味において長期間にわたり薬品の漸次放出を与え且つ必ずしも必要でないが長期間にわたり実質的に一定の血液薬品レベルを生ずる薬品調剤をさす。この期間は１ヶ月もしくはそれ以上の長さであることができ、そして大型丸剤形態で投与される同量の剤より長く放出されなければならない。
【０１１４】
持続放出用には、化合物を化合物に持続放出性質を与える適当な重合体または疎水性物質と調合することができる。ここで、本発明の方法における使用のための化合物を例えば注射用微粒子の形態でまたは移植用ウェファー剤もしくはディスク剤の形態で投与することができる。
【０１１５】
本発明の好ましい態様では、式Ｉのニコチンアミド化合物を被験体に、単独でまたはＮＳＡＩＤと組み合わせて、持続放出調剤を用いて投与する。
【０１１６】
遅延放出の用語はここでは普遍的な意味において薬品投与後から幾らかの遅延後に薬品の初期放出を与える薬品調剤をさすために使用され、それは必ずしも必要ではないが約１０分間〜約１２時間までの遅延を包含する。
【０１１７】
拍動放出の用語はここでは普遍的な意味において薬品投与後に薬品の拍動血漿プロフィルを生ずるような方法で薬品の放出を与える薬品調剤をさすために使用される。
【０１１８】
即時放出の用語はここでは普遍的な意味において薬品投与直後に薬品の放出を与える薬品調剤をさすために使用される。
【０１１９】
ここで使用される短期は、薬品投与後約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分間、約２０分間、または約１０分間までのいずれかの期間をさす。
【０１２０】
ここで使用される急速−補充は、薬品投与後約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分間、約２０分間、または約１０分間までのいずれかの期間をさす。
【０１２１】
投薬
本発明の化合物の治療的に有効な量または服用量は、罹患体の年令、性別および体重、罹患体の最近の医学的状態、並びに処置する疼痛、炎症および／またはＧＩ−毒性の性質に依存するであろう。当業者は、これらのおよび他の因子によって適切な薬用量を決めることができよう。本発明の化合物の適切な服用量は１日当たり約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば１日当たり０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば１日当たり０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、の範囲内でありうる。服用量は単一薬用量または複数薬用量で、例えば１日当たり１〜４回、投与することができる。複数薬用量が使用される時には、各薬用量の量は同一もしくは相異なりうる。例えば、１日当たり１ｍｇの服用量は服用間の約１２時間の時間間隔で２回の０．５ｍｇ服用量で投与することができる。
【０１２２】
１日当たりに投薬される化合物の量は毎日、１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、５日おきなどで投与できることを理解すべきである。例えば、１日おきの投与では、１日当たり５ｍｇの服用量は月曜日の１日当たり５ｍｇで始まり、引き続き水曜日に第一回目の次の１日当たり５ｍｇが投与され、金曜日に第二の次の１日当たり５ｍｇが投与されるなどである。
【０１２３】
本発明の方法における使用のための化合物は単位剤形に調合することができる。用語「単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」は、各単位が場合により適当な製薬学的担体と一緒になって所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する、処置を受ける被験体用の単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさす。単位剤形は単一服用量または複数の１日服用量の１回分（例えば、１日当たり約１〜４回もしくはそれ以上の回数）でありうる。複数の１日服用量が使用される時には、単位剤形は各服用量に関して同一もしくは相異なりうる。
【実施例】
【０１２４】
発明の例示
本発明を、本発明の化合物のプロスタグランジン−放出活性を試験するために使用できる以下の実施例によりさらに説明する。実施例を通して使用された動物モデルは認可された動物モデルでありそしてこれらの動物モデルにおける効果の証明が人間における効果を予言する。
【０１２５】
実施例１：
本発明のプロスタグランジン擬似物質の血栓崩壊活性は国際公開第２００５／０６７９２７号パンフレットに記載された検定を用いて評価することができる。この検定は、１−メチル−３−アセチルピリジニウム塩、塩化１−メチルニコチンアミドおよび１−メチル−Ｎ’−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミドが動物モデルにおいてプロスタシクリンの放出を誘発する能力を有することを示すために、使用された。
【０１２６】
実施例２：
この試験では、ストレプトゾシン（腹腔内注射された７０ｍｇ／ｋｇ）を使用して真性糖尿病を誘発させそして非−糖尿病および糖尿病ラットをアスピリン（ＡＳＡ；０．１Ｎ
ＨＣｌ中１５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．）または３．５時間の水浸漬および拘束ストレス（ＷＲＳ）に対する露呈の３０分前に１）賦形剤（食塩水）または２）ＭＡ（２．５−５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｇ．）で予備処置した。胃病変の面積および数をプラニメーター法により測定し、胃の血流（ＧＢＦ）をＨ２−気体クリアランス技術により測定し、そしてミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性、スーパーオキシド・ジスムターゼ（ＳＯＤ）の活性および脂質過酸化の指数としてのマロニルジアルデヒド（ＭＤＡ）濃度をエリザ（ＥＬＩＳＡ）を用いて胃粘膜内で測定した。胃粘膜内の遺伝子発現ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−α並びにそれらの血漿水準を、それぞれ、ＲＴ−ＰＣＲおよびエリザにより評価した。ＡＳＡおよびＷＲＳは典型的な胃病変を引き起こしそしてＧＢＦを有意に（基準から３５％および２８％）減少させそしてＭＰＯ活性（２−３倍）および胃粘膜ＭＤＡ含有量を増加させ、そしてこれらの効果は糖尿病ラットにおいて有意に増加した（血漿グルコース＜４００ｍｇ／ｄＬ）。ＡＳＡまたはＷＲＳの潰瘍誘発効果には、ＧＢＦにおける低下並びにＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βに関するｍＲＮＡ類の過剰発現、並びにそれらの血漿水準における顕著な増加が伴う。ＭＮＡは糖尿病および非−糖尿病動物において無傷のおよび損傷した胃粘膜内のＧＢＦを、それぞれ、約２２％および３３％ほど上昇させながら、ＡＳＡ−およびＷＲＳ−誘発性の胃糜爛を服用量−依存的に減少させ、そしてＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの下方調整を引き起こした。糖尿病のないおよびあるＡＳＡ−およびＷＲＳ−露呈動物において粘膜ＳＯＤ活性は有意に減少しながらＭＤＡ活性は有意に増加し、そしてこれらの効果はＭＮＡにより顕著に減少した。これらの試験は、１）糖尿病はＧＢＦにおける低下、ＳＯＤ活性の過剰発現、脂質過酸化における増加並びに前炎症性サイトカイン類ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの過剰発現を促進させること、並びに２）ＭＮＡがＡＳＡ−およびＷＲＳ−誘発損傷に対する保護を与えることを示す。この実験はＤｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｗｅｅｋ ２００６（Ｍａｙ ２０−２５，２００６，Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｓｃａｐｅ．ｃｏｍ／ｖｉｅｗｐｒｏｇｒａｍ／５４５２）に関して発表された要旨にも記載されている。
【０１２７】
等価物
当業者は、普遍的な実験だけを用いて、ここに記載された具体的な工程、態様、請求項、および実施例の多数の等価物を認識するであろうし、または確認しうるであろう。そのような等価物は本発明の範囲内に入りそしてここに添付された請求項により包括されると考えられる。例えば、反応時間、反応寸法／容量、並びに実験試薬、例えば溶媒、触媒、圧力、大気条件、例えば、窒素雰囲気、および還元／酸化剤など、を包含する反応条件における変更は、当該技術で認識される代替法でそして普遍的な実験だけを用いて、本出願の範囲内であることは理解すべきである。
【０１２８】
ここで、例えば被験体集団の年令、薬用量、および血液レベルにおいて、値および範囲が示されている場合には常に、これらの値および範囲により包括される全ての値および範囲は本発明の範囲内に包括されることを意味すると理解すべきである。さらに、これらの範囲内に入る全ての値並びにある範囲の値の上限または下限も本出願により意図される。
【０１２９】
参考文献による導入
本出願を通して引用された全ての参考文献、発行された特許、および公開された特許出願は引用することにより本発明の内容となる。ここに記載された化合物のいずれの使用も本発明の範囲内にありそして本発明により包括されることが意図されそして全ての目的のためにここに強調して導入されることを理解すべきである。
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、引用することにより本発明の内容となる「ＣＯＸ−関連胃損傷を予防するための非−選択的ＣＯＸ阻害剤との組み合わせ療法」の名称の２００６年３月８日に出願された代理人記録番号ＰＲＩ−００４−１である米国特許暫定出願第６０／７８０，２６４号に対する優先権を主張する。さらに、この明細書を通して引用されるいずれかの特許、特許出願、および参考文献の内容はそれにより引用することにより本発明の内容となる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
例えばイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）およびジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）の如き化合物を包含する非−ステロイド系抗−炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）は抗−炎症作用を有しそしてプロスタグランジン類および炎症の他の媒介物の放出に関係する疼痛に対して有効である。例えば、ジクロフェナックは鎮痛および抗−炎症剤として非常に効力がありそして有効である。ジクロフェナックは米国において慢性関節リウマチ、変形性関節症および強直性脊椎炎の長期症状処置に関して認可されている。急性筋骨格損傷、急性肩疼痛、手術後疼痛および月経困難症の短期処置にも有用であると考えられる。さらに、ＮＳＡＩＤ類は数年間にわたり関節炎療法において広く使用されてきた。
【０００３】
ＮＳＡＩＤ類は疼痛を抑制するための有効な剤として広く認められており、それらの投与は過敏性の個体では胃十二指腸病変、例えば、潰瘍および糜爛、の発生をもたらしうる。これらの病変の発生に寄与する因子は罹病体の胃および上部小腸内の酸の存在であることが示唆されていた。この見解は、罹病体（ｐａｔｉｅｎｔｓ）が独立した服用量の酸阻害剤も摂取する時のＮＳＡＩＤ耐性における改良を示す臨床試験により支持される（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。ＮＳＡＩＤ−関係の胃疾患に寄与する他の主な因子はＮＳＡＩＤ類の局部的な有毒効果および保護プロスタグランジン類の阻害（非特許文献６および非特許文献７）を包含し、それらは他の有害刺激の潰瘍誘発効果に対してある種の罹病体をより敏感性にさせうる。
【０００４】
胃腸管に対して元来毒性が少ないＮＳＡＩＤ類を開発する試みだけが限定された成功をもたらした。例えば、最近開発されたシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤は胃腸潰瘍および糜爛を生ずる傾向の減少を示すが、特に罹病体が他の潰瘍誘発剤に露呈される場合には、有意な危険性が依然として存在する（非特許文献８、非特許文献９）。さらに、ＣＯＸ−２阻害剤はある種の疼痛の緩和においては他のＮＳＡＩＤ類ほど有効でなくそして有意な心臓血管問題と関係していた（非特許文献１０、非特許文献１１）。
【０００５】
より少ない胃腸毒性を有するＮＳＡＩＤ療法を提示する他の試みは細胞保護剤の共存（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）投与を包含していた。１９９８年に、サール（Ｓｅａｒｌｅ）はＧＩ潰瘍発生の危険性のある罹病体における関節症の処置用にＡｒｔｈｒｏｔｅｃＴＭを販売し始めた。この製品はミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）（細胞保護プロスタグランジン）およびＮＳＡＩＤジクロフェナックを含有する。ＡｒｔｈｒｏｔｅｃＴＭを投与された罹病体はより少ない潰瘍発生の危険性を有するが、彼らは多くの他の重篤な副作用、例えば下痢、重篤な痙攣および、妊娠女性の場合には、胎児に対する損傷可能性、を受けうる。
【０００６】
別の方法は腸溶性被覆ＮＳＡＩＤ製品を製造することであった。しかしながら、これらは短期試験では胃十二指腸損傷における中程度の低下を示したが（非特許文献１２および非特許文献１３）、慢性処置中の長期利点の首尾一貫した証拠はない。
【０００７】
全体として、胃炎、消化性糜爛、潰瘍、ＧＩ出血などの形態の胃腸毒性の危険性がＮＳＡＩＤ類の投与に関係する認識された問題であること並びに相当な努力にもかかわらず理想的な解決法はまだ見出されていないことを結論しうる。
【非特許文献１】Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．１２：２１０−２２２（１９９４）
【非特許文献２】Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ ２１：５０３−５１２（１９９９）
【非特許文献３】Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．１２：１３５−１４０（１９９８）
【非特許文献４】Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．１０４（３Ａ）：６７Ｓ−７４Ｓ（１９９８）
【非特許文献５】Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．１７：１１５９−１１７３（１９９５）
【非特許文献６】Ｃａｎ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １３：１３５−１４２（１９９９）
【非特許文献７】Ｐｒａｃｔ．Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ ２１：５０３−５１２，（１９９９）
【非特許文献８】ＪＡＭＡ ２８４：１２４７−１２５５（２０００）
【非特許文献９】Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５２０−１５２８（２０００）
【非特許文献１０】ＪＡＤＡ １３１：１７２９−１７３７（２０００）
【非特許文献１１】ＳＣＲＩＰ ２６１７，ｐｇ．１９，Ｆｅｂ．１４，２００１
【非特許文献１２】Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０：２３９−２４２（１９８５）
【非特許文献１３】Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２５：２３１−２３４（１９９０）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
一面で、本発明はＮＳＡＩＤおよびプロスタグランジン擬似物質を含んでなる製薬学的組成物を提供する。１つの態様では、プロスタグランジン擬似物質はゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ダイドゼイン（ｄａｉｄｚｅｉｎ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、テトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）、サプシガルジン（ｔｈａｐｓｉｇａｒｇｉｎ）および式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
【００１０】
［式中、ｎは０または１であり、Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ６はアジド、−Ｃ（
Ｏ）ＣＨＮ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは以下の５−員の複素環：
【００１１】
【化２】
【００１２】
であり、ここでＲはＮＲ２Ｒ３またはＯＲ４であり、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり、ＷおよびＺは、独立して、Ｃ（Ｈ）またはＮであり、ＡはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＸ−は生理学的に適する対−アニオンである］
の化合物よりなる群から選択される。
【００１３】
別の態様では、プロスタグランジン擬似物質はプロスタシクリン擬似物質である。さらに別の態様では、プロスタグランジン擬似物質はプロスタグランジン作用物質である。さらに別の態様では、プロスタグランジン作用物質はＰＧＩ２作用物質またはＰＧＥ２作用物質から選択される。別の態様では、作用物質はＵ４６６１９、Ｉ−ＢＯＰ、ＳＴＡ２、ＢＷ２４５Ｃ、Ｌ−６４４６９８、ＺＫ１１０８４１、１３，１５−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、１５−Ｒ−メチル−ＰＧＤ２、１５ｄ−ＰＧＩ２、ＯＮＯ−ＫＩ−００４、イロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）、１７−フェニル−トリノル（ｔｒｉｎｏｒ）ＰＧＥ２、スルプロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ブタプロスト（ｂｕｔａｐｒｏｓｔ）、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ１３２０５、ＯＮＯ−ＡＥＩ−２５９、スルプロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ＭＢ２８７６７、ミソプロストル（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、ＳＣ４６２７５、ＯＮＯ−ＡＥ−２４９、ＰＧＥ１−ＯＨ、ＯＮＯ−ＡＥＩ−３２９、シカプロスト（ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）、カルバシクリン（ｃａｒｂａｃｙｃｌｉｎ）、フルプロステノール（ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、トラボプロスト（ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）、ビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）、ベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）、クロプロステノール・ソジウム（ｃｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ ｓｏｄｉｕｍ）、エイコソペンタン酸、ドコソヘキサン酸、セラミド、酪酸ナトリウムおよび弗化アルミニウムよりなる群から選択される。
【００１４】
別の態様では、本発明は被験体におけるＮＳＡＩＤ投与に関係する有害影響の処置または予防のための、本発明の製薬学的組成物の使用を提供する。１つの態様では、被験体におけるＮＳＡＩＤ投与に関係する有害影響は胃腸管内のいずれかにおける１種もしくはそれ以上のプロスタグランジンの減少に関連する。別の態様では、被験体におけるＮＳＡＩＤ投与に関係する有害影響は胃内における１種もしくはそれ以上のプロスタグランジンの減少に関連する。さらに別の態様では、プロスタグランジンはＰＧＥ２および／またはＰＧＩ２である。別の態様では、被験体におけるＮＳＡＩＤ投与に関係する有害影響はＧＩ毒性である。さらに別の態様では、ＧＩ毒性は胃炎、消化性糜爛、潰瘍、胃病変およびＧＩ出血よりなる群から選択される。
【００１５】
別の態様では、本発明における使用のためのＮＳＡＩＤはアスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ボルタレン（ｖｏｌｔａｒｅｎ）、ナプロシン（ｎａｐｒｏｓｙｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸カルシウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、メフェナミック・アシド（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）およびニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）よりなる群から選択される。
【００１６】
別の面で、本発明はそれを必要とする被験体にＮＳＡＩＤおよびプロスタグランジンの放出を選択的に刺激する分子を含んでなる治療的に有効な量の製薬学的組成物を投与することを含んでなる、被験体において疼痛および／または炎症を処置する方法を提供する。１つの態様では、分子はゲニステイン、ダイドゼイン、タモキシフェン、テトランドリン、サプシガルジンおよび式（Ｉ）の化合物よりなる群から選択される。
【００１７】
別の面で、本発明はそれを必要とする被験体にＮＳＡＩＤおよびプロスタグランジン作用物質を含んでなる治療的に有効な量の製薬学的組成物を投与することを含んでなる、被験体において疼痛および／または炎症を処置する方法を提供する。１つの態様では、プロスタグランジン作用物質はＰＧＩ２作用物質またはＰＧＥ２作用物質から選択される。別の態様では、作用物質はＵ４６６１９、Ｉ−ＢＯＰ、ＳＴＡ２、ＢＷ２４５Ｃ、Ｌ−６４４６９８、ＺＫ１１０８４１、１３，１５−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、インドメタシン、１５−Ｒ−メチル−ＰＧＤ２、１５ｄ−ＰＧＪ２、ＯＮＯ−ＫＩ−００４、イロプロスト、１７−フェニル−トリノルＰＧＥ２、スルプロストン、ブタプロスト、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ１３２０５、ＯＮＯ−ＡＥＩ−２５９、スルプロストン、ＭＢ２８７６７、ミソプロストル、ＳＣ４６２７５、ＯＮＯ−ＡＥ−２４９、ＰＧＥ１−ＯＨ、ＯＮＯ−ＡＥＩ−３２９、シカプロスト、カルバシクリン、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ベラプロスト、クロプロステノールナトリウム、エイコソペンタン酸、ドコソヘキサン酸、セラミド、酪酸ナトリウムおよび弗化アルミニウムよりなる群から選択される。別の態様では、炎症は熱病、関節炎、喘息、気管支炎、月経痛、腱炎、滑液包炎、皮膚の炎症性疾患、胃腸症状、血管疾病、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、重症筋無力症、類肉腫症、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎、損傷後の腫張発生および心筋虚血よりなる群から選択される。さらに別の態様では、関節炎は慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症および若年性関節炎から選択される。さらに別の態様では、皮膚の炎症性疾患は乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎よりなる群から選択される。別の態様では、胃腸症状は炎症性腸症候群、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎よりなる群から選択される。さらに別の態様では、疼痛は月経痛、下方背部疼痛、頸部疼痛、骨格疼痛、分娩後疼痛、頭痛、片頭痛に関係する疼痛、歯痛、捻挫、過労、関節炎、変性関節疾病、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、照射および腐食性化学的損傷を包含する火傷、日焼け、骨折、免疫および自己免疫疾病、細胞新生物変態または転移性腫瘍成長、並びに手術および歯科処置後の疼痛よりなる群から選択される。別の態様では、関節炎は慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症および若年性関節炎から選択される。さらに別の態様では、ＮＳＡＩＤおよび式（Ｉ）の化合物を含んでなる治療的に有効な量の製薬学的組成物を被験体における胃病変、ＧＩ毒性の徴候、虚血、再灌流、結直腸癌および胃粘膜に対する損傷を処置するために使用する。さらに別の態様では、ＧＩ毒性の徴候は胃炎、消化性糜爛、潰瘍およびＧＩ出血よりなる群から選択される。
【００１８】
別の面で、本発明はそれを必要とする被験体に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、被験体において疼痛および／または炎症を処置する方法を提
供する。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の１つの態様では、ｎは１である。別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、そしてＲはＮＲ２Ｒ３である。さらに別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲはＮＲ２Ｒ３であり、そしてＲ２はメチルまたは水素を表す。さらに別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲはＮＲ２Ｒ３であり、そしてＲ３はＣＨ２ＯＨまたは水素を表す。別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、そしてＲは基ＯＲ４を表し、そしてＲ４はＣ１−４アルキルを表す。さらに別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは基ＯＲ４を表し、そしてＲ４はプロピルまたはエチルを表す。さらに別の態様では、式（Ｉ）の化合物は１−メチルニコチンアミド塩または１−メチル−Ｎ’−ヒドロキシメチルニコチンアミド塩から選択される。別の態様では、式（Ｉ）の化合物は１−メチルニコチン酸エチルエステル塩またはｌ−メチルニコチン酸プロピルエステル塩から選択される。さらに別の態様では、式（Ｉ）の化合物は１−メチルニコチン酸塩から選択される。さらに別の態様では、ｎは１でありそしてＸ−は塩化アニオン、安息香アニオン、サリチルアニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオンまたは乳酸アニオンである。別の態様では、式（Ｉ）の化合物は塩化１−メチルニコチンアミド、クエン酸１−メチルニコチンアミド、乳酸１−メチルニコチンアミド、塩化１−メチル−Ｎ’−ヒドロキシメチルニコチンアミド、塩化１−メチル−ニコチン酸、塩化１−メチル−ニコチン酸エチルエステルまたは塩化１−メチル−ニコチン酸プロピルエステルから選択される。さらに別の態様では、Ｒ６は５−員の複素環であり、ここでＡはＯであり、そしてＷおよびＺはＣＨであるか、ＡはＳであり、そしてＷおよびＺはＣＨであるか、ＡはＮＨであり、そしてＷおよびＺはＣＨであるか、ＡはＯであり、ＷはＮでありそしてＺはＣＨであるか、ＡはＳであり、ＷはＮでありそしてＺはＣＨであるか、ＡはＮＨであり、ＷはＮでありそしてＺはＣＨであるか、ＡはＯであり、ＷはＣＨでありそしてＺはＮであるか、ＡはＳであり、ＷはＣＨでありそしてＺはＮであるか、ＡはＮＨであり、ＷはＣＨでありそしてＺはＮであるか、ＡはＯであり、ＷおよびＺはＣＨであるか、ＡはＳであり、ＷおよびＺはＣＨであるか、またはＡはＮＨでありそしてＷおよびＺはＮである。さらに別の態様では、ｎは１である。別の態様では、ｎは１であり、Ｒ５はＨでありそしてＲ６はアジドである。
【００２０】
別の面で、本発明はそれを必要とする被験体において被験体にＮＳＡＩＤおよび１−メチルニコチンアミド塩を含んでなる製薬学的組成物を投与することにより胃病変、ＧＩ毒性の徴候、虚血、再灌流、結直腸癌または胃粘膜に対する損傷を処置する方法を提供する。特定の態様では、ＧＩ毒性の徴候は胃炎、消化性糜爛、潰瘍およびＧＩ出血よりなる群から選択される。
【００２１】
別の面で、本発明はＮＳＡＩＤおよび１−メチルニコチンアミド塩、およびその製薬学的に許容可能な塩類を含んでなる製薬学的組成物を被験体に投与することにより炎症−関係疾患および／または疼痛をそれを必要とする被験体において処置する方法を提供する。
【００２２】
発明の詳細な記述
本発明はニコチンアミドおよびニコチンアミド誘導体に関する。さらに、本発明は１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤおよびプロスタグランジン擬似物質を含んでなる製薬学的組成物、並びに疾病および疾患、例えば疼痛および炎症に関連するもの、の処置におけるその使用に関する。１つの態様では、プロスタグランジン擬似物質はＰＧＩ２またはＰＧＥ２の放出を選択的に刺激する。特定の態様では、プロスタグランジン擬似物質はニコチンアミドまたはニコチンアミド誘導体である。別の態様では、プロスタグランジン擬似物質はプロスタグランジン（例えば、ＰＧＩ２またはＰＧＥ２）作用物質である。別の態様では、プロスタグランジン擬似物質はＮＳＡＩＤ投与に関係する有害副作用を妨害するように機能する。特に、本発明の具体的な態様はここでは例示態様として記載されておりそして限定する意図はない。
【００２３】
長期にわたるＮＳＡＩＤ使用から生ずる合併症は普遍的でありそして主として、例えば、胃炎、消化性糜爛、潰瘍、胃病変およびＧＩ出血の形態の胃腸（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ；ＧＩ）毒性による。このＧＩ毒性は、胃内の細胞保護プロスタグランジン類（ＰＧＥ２およびＰＧＩ２）の製造の原因となる一次イソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）であるイソフォームシクロ−オキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１の遮断の原因となっていた。しかしながら、この仮説は簡素化しすぎのようである。
【００２４】
選択的および非選択的ＣＯＸ阻害剤を取り扱う一連の文献（“ＣＯＸ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ ＮＳＡＩＤ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｄａｍａｇｅ−ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｅｖｅｎｔｓ．”Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００５；５（５）：４７５−８６で論評されている）で、Ｔａｋｅｕｃｈｉ他は齧歯動物におけるＣＯＸ阻害と病原性事象との間の関連性を検討した。Ｔａｋｅｕｃｈｉ他は、（１）ＮＳＡＩＤ類の胃潰瘍誘発性質はＣＯＸ−１の阻害だけにより説明されるものでなくそしてＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方の阻害を必要とし、（２）ＣＯＸ−１の阻害は胃の過剰運動性に関係するＣＯＸ−２発現を上方調整し、そして（３）ＣＯＸ−２により製造されるプロスタグランジン類はＣＯＸ−１阻害の有害影響を妨害すると結論づけた。
【００２５】
これらの観察を鑑みて、そうでなければＮＳＡＩＤ類の投与により枯渇する罹病体における１種もしくはそれ以上のプロスタグランジンの製造を刺激するように設計された方策が是認されており、そして本発明の主題である。理論により拘束しようとするものではないが、これらのプロスタグランジン類の刺激は胃腸管の損傷に対するＮＳＡＩＤ−誘発性ＣＯＸ阻害の寄与を妨害するように機能することが信じられている。そのような枯渇したプロスタグランジン類の製造をプロスタグランジン擬似物質の使用により増加させうる。１つの態様では、プロスタグランジン擬似物質はＰＧＩ２またはＰＧＥ２の放出を選択的に刺激する。特定の態様では、プロスタグランジン擬似物質は式（Ｉ）のニコチンアミドまたはニコチンアミド誘導体である。別の態様では、プロスタグランジン擬似物質はプロスタグランジン（例えば、ＰＧＩ２またはＰＧＥ２）作用物質である。ある態様では、プロスタグランジン擬似物質は１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤ（例えば、ナプロシン、ボルタレン、またはインドメタシン）と共に被験体に製薬学的組成物として投与される。
【００２６】
例えば、限定しようとするものではないが、ＣＯＸ−２により製造される主要なプロスタグランジン類はＰＧＥ２およびＰＧＩ２である。以上で論じられたように、これらのプロスタグランジン類のいずれかのＮＳＡＩＤ−誘発性枯渇がＧＩ毒性をもたらしうる。従って、これらのプロスタグランジン類のいずれかまたは両者の濃度の補充はこれらの悪影響を妨害するであろう。例えば、Ｎ−メチルニコチンアミド（ＭＮＡ、１−メチルニコチンアミドとも称する）が血栓崩壊検定においてＰＧＩ２の分泌を刺激することが示された（引用することにより本発明の内容となる、国際公開第０５０６７９２７Ａ３号パンフレット）。それ故、ＭＮＡは適当な割合で１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤと共同投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）されてＰＧＩ２の増加した製造によりＧＩ管内の悪影響を妨害する。この種類の製薬学的組成物はＮＳＡＩＤ−関係疾病および疾患、例えば疼痛および炎症、の処置にも有効であろう。
【００２７】
同様に、１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤおよびプロスタグランジン擬似物質を含んでなる製薬学的組成物をＮＳＡＩＤ−関係疾病および疾患、例えば疼痛および炎症、の処置のために使用することができる。
【００２８】
定義
本発明のこれらのおよび他の態様を、簡便さのためにここにまとめられている以下の定
義を参照しながら記載する。
【００２９】
ここで使用される用語「ＮＳＡＩＤ」はプロスタグランジン類の生合成に寄与する酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害する作用剤（ａｇｅｎｔ）並びにシクロオキシゲナーゼの種々のイソ酵素（シクロオキシゲナーゼ−１および−２を包含するがそれらに限定されない）の阻害剤を包含するある種のオートコイド（ａｕｔｏｃｏｉｄ）阻害剤、例えば市販のＮＳＡＩＤ類であるアセクロフェナック（ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、アセメタシン（ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ）、アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、アセトアミノサロール（ａｃｅｔａｍｉｎｏｓａｌｏｌ）、アセチル−サリチル酸（ａｃｅｔｙｌ−ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、アセチル−サリチリック−２−アミノ−４−ピコリン−酸（ａｃｅｔｙｌ−ｓａｌｉｃｙｌｉｃ−２−ａｍｉｎｏ−４−ｐｉｃｏｌｉｎｅ−ａｃｉｄ）、５−アミノアセチルサリチル酸（５−ａｍｉｎｏａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、アルコフェナック（ａｌｃｌｏｆｅｎａｃ）、アミノプロフェン（ａｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ）、アムフェナック（ａｍｆｅｎａｃ）、アムピロン（ａｍｐｙｒｏｎｅ）、アムピロキシカム（ａｍｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、アニレリジン（ａｎｉｌｅｒｉｄｉｎｅ）、ベンダザック（ｂｅｎｄａｚａｃ）、ベノキサプロフェン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ベルモプロフェン（ｂｅｒｍｏｐｒｏｆｅｎ）、α−ビサボロール（α−ｂｉｓａｂｏｌｏｌ）、ブロムフェナック（ｂｒｏｍｆｅｎａｃ）、５−ブロモサリチル酸酢酸エステル（５−ｂｒｏｍｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ ａｃｅｔａｔｅ）、ブルモサリゲニン（ｂｒｏｍｏｓａｌｉｇｅｎｉｎ）、ブクロキシック・アシド（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、ブチブフェン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、クロモグリケート（ｃｈｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、シンメタシン（ｃｉｎｍｅｔａｃｉｎ）、クリンダナック（ｃｌｉｎｄａｎａｃ）、クロピラック（ｃｌｏｐｉｒａｃ）、ソジウム・ジクロフェナック（ｓｏｄｉｕｍ ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、ジタゾール（ｄｉｔａｚｏｌ）、ドロキシカム（ｄｒｏｘｉｃａｍ）、エンフェナミック・アシド（ｅｎｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、エトフェナメート（ｅｔｏｆｅｎａｍａｔｅ）、フェルビナック（ｆｅｌｂｉｎａｃ）、フェンブフェン（ｆｅｎｂｕｆｅｎ）、フェンクロジック・アシド（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ ａｃｉｄ）、フェンドサル（ｆｅｎｄｏｓａｌ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、フェンチアザック（ｆｅｎｔｉａｚａｃ）、フェプラジノール（ｆｅｐｒａｄｉｎｏｌ）、フルフェナック（ｆｌｕｆｅｎａｃ）、フルフェナミック・アシド（ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、フルニキシン（ｆｌｕｎｉｘｉｎ）、フルノキサプロフェン（ｆｌｕｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、グルタメタシン（ｇｌｕｔａｍｅｔａｃｉｎ）、サリチル酸グリコール（ｇｌｙｃｏｌ ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、イブフェナック（ｉｂｕｆｅｎａｃ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、イブプロキサム（ｉｂｕｐｒｏｘａｍ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、インドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）、イソフェゾラック（ｉｓｏｆｅｚｏｌａｃ）、イソキセパック（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、ロルノキシカム（ｌｏｒｎｏｘｉｃａｍ）、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、メクロフェナミック・アシド（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メフェナミック・アシド（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）、メチアジニック・アシド（ｍｅｔｉａｚｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、モフェゾラック（ｍｏｆｅｚｏｌａｃ）、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、ミコフェノーリック・アシド（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ニフルミック・アシド（ｎｉｆｌｕｍｉｃ ａｃｉｄ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、オキサセプロール（ｏｘａｃｅｐｒｏｌ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、オキシフェンブタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）、パラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、パルサルミド（ｐａｒｓａｌｍｉｄｅ）、ペリソキサル（ｐｅｒｉｓｏｘａｌ）、サリチル酸フェニル−アセチル（ｐｈｅｎｙｌ−ａｃｅｔｈｙｌ−ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、フェニルブタゾン（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ）、サリチル酸フェニル（ｐｈｅｎｙｌｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、ピラゾラック（ｐｙｒａｚｏｌａｃ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ピルプロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）、プラノプロフェン（ｐｒａｎｏｐｒｏｆｅｎ）、プロチジニック・アシド（ｐｒｏｔｉｚｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、レセルベラトール（ｒｅｓｅｒｖｅｒａｔｏｌ）、サラセタミド（ｓａｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、サリチルアミド（ｓａｌｉｃｙｌａｍｉｄｅ）、サリチルアミド−Ｏ−アセチル酸（ｓａｌｉｃｙｌａｍｉｄｅ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ ａｃｉｄ）、サリチル硫酸（ｓａｌｉｃｙｌｓｕｌｐｈｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、サリシン（ｓａｌｉｃｉｎ）、サリチルアミド（ｓａｌｉｃｙｌａｍｉｄｅ）、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）、スキシブタゾン（ｓｕｘｉｂｕｔａｚｏｎｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、チアプロフェニック・アシド（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、チアラミド（ｔｉａｒａｍｉｄｅ）、チクロプリジン（ｔｉｃｌｏｐｒｉｄｉｎｅ）、チノリジン（ｔｉｎｏｒｉｄｉｎｅ）、トルフェナミック・アシド（ｔｏｌｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、トロペシン（ｔｒｏｐｅｓｉｎ）、キセンブシン（ｘｅｎｂｕｃｉｎ）、キシモプロフェン（ｘｉｍｏｐｒｏｆｅｎ）、ザルトプロフェン（ｚａｌｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ゾメピラック（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）、トモキシプロール（ｔｏｍｏｘｉｐｒｏｌ）、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）およびシクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、を包含するがそれらに限定されない。別のＮＳＡＩＤ群および特定のＮＳＡＩＤ化合物は、引用することにより本発明の内容となる米国特許第６，２９７，２６０号明細書（特にその請求項１の一般式およびそこに含まれるＮＳＡＩＤ類の具体的なリストの引用並びに請求項３、並びに引用することにより本発明の内容となる国際特許出願国際公開第０１／８７８９０号パンフレットに開示されたチアズリデンＮＳＡＩＤ類）に開示されている。好ましいＮＳＡＩＤ類はインドメタシン、フルフェナミック・アシド、フルニキシンおよびテオフィリンである。インドメタシン、ボルタレンおよびナプロシンが最も好ましい。ある種の態様では、ＮＳＡＩＤ副単位はアセチルサリチル酸またはミコフェノーリック・アシドのいずれかでない。さらに、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，１６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（１９９０）ｐｐ １３０８−１３０９、並びにＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９６，ｐｐ ６１７−６５５がＮＳＡＩＤ類の既知の例を与える。
【００３０】
ここで使用される用語「プロスタグランジン擬似物質」はプロスタグランジンの性質を擬するかまたはプロスタグランジンを擬する分子、例えば化合物、薬品、酵素活性化剤またはホルモン、をさす。プロスタグランジン擬似物質の例は選択的なプロスタグランジン擬似物質、例えばニコチンアミド、または本発明のニコチンアミド誘導体、例えばＭＮＡ、およびプロスタグランジン作用物質、を包含するがそれらに限定されない。理論により拘束しようとするものではないが、特定のプロスタグランジン類の放出の刺激がＮＳＡＩＤ使用に関係する有害影響（または有害影響の徴候）（例えばＧＩ毒性）を妨害すると信じられている。
【００３１】
ここで使用される用語「ＮＳＡＩＤ使用に関係する有害影響」は、プロスタグランジン擬似物質が被験体においてプロスタグランジンを、例えば被験体においてプロスタグランジンの性質または作用方式を、擬する点において、本発明のプロスタグランジン擬似物質により処置または予防しうる疾病および疾患（または軽減しうるそのような疾病もしくは疾患の兆候）を記載するものである。プロスタグランジン擬似物質は、プロスタグランジ
ンの放出、または被験体におけるプロスタグランジン濃度の上昇、または被験体におけるプロスタグランジン類のレベルを上昇させうる遺伝子の発現増加の直接の原因である分子でありうる。プロスタグランジン擬似物質の別の例は、プロスタシクリン受容体に直接作用する分子、例えばプロスタグランジン作用物質、例えばプロスタグランジンＩ２（ＩＰ）受容体作用物質、である。
【００３２】
或いは、「ＮＳＡＩＤ使用に関係する有害影響」は、プロスタグランジン擬似物質がプロスタグランジンの放出を選択的に刺激するかまたはプロスタグランジン類のレベルを上昇させうる遺伝子の発現増加をもたらす点において、本発明のプロスタグランジン擬似物質により処置または予防しうる疾病および疾患（または軽減しうるそのような疾病もしくは疾患の兆候）を記載できる。「プロスタグランジンの放出を選択的に刺激する」プロスタグランジン擬似物質はプロスタグランジン類を結合する受容体に直接作用しないが、そのプロスタグランジンとその１種もしくは複数の標的受容体との結合増加に利用可能な特定のプロスタグランジンの上昇したレベルを生ずる。そのようなプロスタグランジン擬似物質はここでは「選択的なプロスタグランジン擬似物質」と称する。選択的なプロスタグランジン擬似物質の非−限定例は本発明のニコチンアミド誘導体（例えば、ニコチンアミド、ＭＮＡ）、ゲニステイン、ダイドゼイン（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｆａｓｔ Ｆｏｒｗａｒｄ；ＤＯＩ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１０５，０９０４５６参照）、タモキシフェン（例えば、ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３：２４；ＤＯＩ：１０．１１８６／１４７１−２４０７−３−２４参照）、テトランドリン、サプシガルギン（例えば、ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５；５：１２．；ＤＯＩ：１０．１１８６／１４７１−２２１０−５−１２参照）、並びに米国特許第５，５３０，００１号明細書に記載されたＰＧＩ２生成促進剤を包含するがそれらに限定されず、全ての文献は引用することにより本発明の内容となる。
【００３３】
ある種の態様では、プロスタグランジン擬似物質はプロスタシクリンの性質または作用方式を擬する。
【００３４】
ある種の態様では、本発明のプロスタグランジン擬似物質によるプロスタグランジンの放出の刺激はＮＳＡＩＤ使用に関係する有害影響の徴候の処置、予防、または軽減の１０％より多くを、例えば２０％より多くを、例えば３０％より多くを、例えば４０％より多くを、例えば５０％より多くを、説明することができる。ある種の態様では、プロスタグランジンの放出の刺激はＮＳＡＩＤ使用に関係する有害影響の徴候の処置、予防、または軽減の該百分率を説明する１つもしくはそれ以上の影響をもたらしうる。同様に、ＮＳＡＩＤ使用に関係する有害影響は枯渇したプロスタグランジンの量をＮＳＡＩＤ投与前レベルに補充するために本発明のプロスタグランジン擬似物質を用いて軽減することができる。別の態様では、枯渇したプロスタグランジンレベルはＮＳＡＩＤ投与前レベルより高い、例えばＮＳＡＩＤ投与前レベルの１００％より高い、レベルにされる。他の態様では、枯渇したプロスタグランジンレベルはＮＳＡＩＤ投与前レベルより１％高い、例えば５％高い、例えば１０％高い、例えば２０％高い、例えば３０％高い、例えば４０％高い、例えば５０％高い、例えば６０％高い、例えば７０％高い、例えば８０％高い、例えば９０％高いレベルにされる。
【００３５】
用語「プロスタグランジン作用物質」は、インビボでプロスタグランジン受容体と結合し（例えば、Ａｎ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｏｆ ｔｈｅ ＥＰ２ Ｓｕｂｔｙｐｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，１９７（１）：２６３−２７０）そして少なくとも１種のプロスタグランジンの作用を擬する化
合物をさす。プロスタグランジン作用物質はプロスタグランジンＩ２（ＩＰ）受容体作用物質も包含する。そのようなＩＰ受容体作用物質の例は、引用することにより本発明の内容となる米国特許第６，９９８，４１４号明細書および第６，３３５，４５９号明細書に見出すことができる。さらに、プロスタグランジン作用物質は核受容体であるペロオキシソーム増殖剤−活性化された受容体（ＰＰＡＲ；例えば、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３４，（２），２００６，２４２−２４６参照）に結合する化合物を包含する。ＰＰＡＲ作用物質はＰＰＡＲ 副単位のいずれかの作用物質またはそれらの組み合わせも包含する。例えば、ＰＰＡＲ作用物質はＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲα＋γ、またはＰＰＡＲα＋δの作用物質、例えばチアゾリンジオンまたはフィブレート、を包含しうる。本発明のプロスタグランジン擬似物質との組み合わせ使用のためのチアゾリジンジオン類は５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＷＡＹ−１２０，７４４、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＡＤ ５０７５、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、およびロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉａｔｚｏｎｅ）を包含するがそれらに限定されない。本発明のプロスタグランジン擬似物質との組み合わせ使用のためのフィブレートはゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、クロフィブレト（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、または（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）を包含するがそれらに限定されない。
【００３６】
プロスタグランジン作用化合物は、天然プロスタグランジン類、例えばＰＧＩ２、ＰＧＤ１、ＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＥ１、ＰＧＦ２およびＰＧＦ２α、並びにＰＰＡＲに結合する化合物を包含する天然プロスタグランジン類の同族体、ＰＧＩ２受容体（ＩＰ）、ＰＧＥ２受容体（ＥＰ１，ＥＰ２，ＥＰ３およびＥＰ４）、ＴＸＡ２受容体（ＴＰ）、ＰＧＤ２受容体（ＤＰおよびＣＲＴＨ２）並びにＰＧＦ２α受容体（ＦＰ）を包含する。本発明の目的のために有用なプロスタシクリン同族体の例はＵ−６８，２１５（例えば、Ｊ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１９９２ Ｍａｒ；２６０（３）：１０２３−７参照）である。好ましい態様では、プロスタグランジン作用物質はＰＧＩ２受容体（ＩＰ）並びに／またはＰＧＥ２受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４）に結合する化合物である。ある種のプロスタグランジン作用物質は英国特許第１４７８２８１号明細書、英国特許第１４７９１５６号明細書および米国特許第４，１７５，２０３号明細書、第４，０５５，５９６号明細書、第４，１７５，２０３号明細書、第３，９８７，０９１号明細書、第３，９９１，１０６号明細書、第６，４９８，１７２号明細書、並びにＰｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２００４ １０３，１４７−６６（それらの全ては引用することにより本発明の内容となる）に開示されている。本発明の目的のために有用なプロスタグランジン作用物質の例はＵ４６６１９、Ｉ−ＢＯＰおよびＳＴＡ２（ＴＸＡ２の作用物質）、ＢＷ２４５Ｃ、Ｌ−６４４６９８、ＺＫ１１０８４１、１３，１５−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、インドメタシン、１５−Ｒ−メチル−ＰＧＤ２、１５ｄ−ＰＧＪ２（ＰＧＤ２の作用物質）、ＯＮＯ−ＫＩ−００４、イロプロスト、１７−フェニル−トリノルＰＧＥ２、スルプロストン、ブタプロスト、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ１３２０５、ＯＮＯ−ＡＥＩ−２５９、スルプロストン、ＭＢ２８７６７、ミソプロストール、ＳＣ４６２７５、ＯＮＯ−ＡＥ−２４９、ＰＧＥ１−ＯＨ，、およびＯＮＯ−ＡＥＩ−３２９（ＰＧＥ２作用物質）、イロプロスト、シカプロストおよびカルバシクリン（ＰＧＩ２の作用物質）、フルプロステノールおよびラタノプロスト（ＰＧＦ２αの作用物質））、並びにトラボプロスト、ビマトプロスト、ベラプロスト、カルバシクリン、クロプロステノール・ソジウム、エイコソペンタン酸、ドコソヘキサン酸、セラミド、酪酸ナトリウムおよび弗化アルミニウムを包含するがそれらに限定されない。本発明の好ましいプロスタグランジン作用物質はＰＧＩ２およびＰＧＥ２の作用物質を包含する。本発明の特に好ましいプロスタグランジン作用物質はＰＧＩ２の作用物質である。
【００３７】
「作用物質」は、別の分子または受容体部位の活性を増加させる分子、例えば化合物、薬品、酵素活性化剤またはホルモン、をさす。
【００３８】
「ＮＳＡＩＤ−関係疾病および疾患」は、それを必要とする被験体においてＮＳＡＩＤ投与で処置できるいずれかの疾病、疾患または症状をさす。ＮＳＡＩＤ−関係疾病および疾患の例は疼痛および炎症を包含するがそれらに限定されない。
【００３９】
ここで使用される用語「疼痛」は全てのタイプの疼痛を包含する。疼痛は慢性疼痛、例えば関節炎疼痛（例えば、変形性関節症および慢性関節リウマチに関係する疼痛）、神経障害疼痛、および手術後疼痛、慢性下方背部疼痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢疼痛、中枢疼痛、歯科疼痛、神経痛疼痛、オピオイド−耐性疼痛、内臓疼痛、手術疼痛、骨損傷疼痛、出産および分娩中の疼痛、日焼けを包含する火傷から生ずる疼痛、パルツム（ｐａｒｔｕｍ）後疼痛、片頭痛、アンギナ疼痛、および膀胱炎を包含する尿生殖器−関連疼痛を包含するがそれらに限定されない。この用語は侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ）疼痛または侵害受容もさす。この用語は持続性疼痛、例えば限定するものではないが神経障害疼痛、糖尿病性神経障害、線維筋肉痛、身体形態疾患に関係する疼痛、関節炎疼痛、癌疼痛、頸部疼痛、肩部疼痛、背部疼痛、群発性頭痛、緊張型頭痛、片頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢疼痛、中枢疼痛、歯科疼痛、ＮＳＡＩＤ類を用いる処置に常習的に耐性である疼痛、および手術後疼痛、をさすであろう。疼痛の用語はここに記載された炎症−関連疾病および疾患に関係する疼痛もさす。
【００４０】
用語「炎症」および「炎症−関連疾病および疾患」は、以上で挙げられた原因のいずれかから生ずる組織の損傷または破壊により引き起こされる局在化された保護応答により特徴づけられそして熱、膨潤、疼痛、赤化、血管の拡張および／もしくは増加した血液流、白血球により影響される領域の侵襲、機能の損失、並びに／または炎症症状に関係することが知られるいずれかの他の徴候により影響される症状を包含することは当業者により理解されるであろう。この用語はそれ故、とりわけ、急性、慢性、潰瘍性、特異的、アレルギー性および壊死性炎症、並びに当業者に既知である他の形態の炎症を包含することを理解するであろう。この用語は関節炎（変形性関節症および慢性関節リウマチを包含する）、炎症性腸疾病、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、乾癬性関節症および喘息、手術後炎症、歯科炎症、急性および慢性の眼の炎症疾病、結膜炎も包含する。本発明の化合物および組成物は免疫炎症経路を有利に遮断することができ、それにより免疫誘発性炎症を抑制する方法を提供する。従って、本化合物および組成物は被験体、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間、において種々の過程で存在する神経原性炎症、例えば糖尿病、喘息、膀胱炎、歯肉炎、片頭痛、皮膚炎、鼻炎、乾癬、坐骨および腰椎神経の炎症、胃腸過程、眼の炎症、および急性アレルギー反応、喘息、慢性関節リウマチ、変形性関節症並びに急性および／または慢性関節炎症に関与する他の炎症症状の処置において有用でありうる。
【００４１】
ここで使用される用語「胃腸毒性」（または「ＧＩ毒性」）は被験体に対する１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤの投与に関係する胃腸副作用、例えば、早期および後期−発生下痢および鼓腸、悪心、吐き気、食欲不振、白血球減少症、貧血、好中球減少症、無力症、腹部痙攣、熱病、疼痛、体重減少、脱水、脱毛症、呼吸困難、不眠症、眩暈、粘膜炎、口内乾燥症、および腎不全、並びに炎症性腸疾病、クローン病、胃炎、刺激性腸症候群、潰瘍性大腸炎、便秘、消化性潰瘍、部分性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸出血、局限性腸炎、憩室炎、胃腸病変、胃腸出血、凝固疾患、低プロトロンビン血症、血友病または他の出血問題、腎臓疾病など、を包含するが、それらに限定されない。さらに、用語「胃腸毒性」は胃腸管のいずれかでの１種もしくはそれ以上のプロスタグランジン（例えば、ＰＧＦ２およびＰＧＩ２）における減少に関連する疾病、症状、もしくは疾患または疾病、症状、もしくは疾患の徴候をさす。特定の態様では、用語「胃腸毒性」は胃内の１種もしくはそれ以上のプロスタグランジン（例えば、ＰＧＦ２およびＰＧＩ２）における減少に関連する疾病、症状、もしくは疾患または疾病、症状、もしくは疾患の徴候をさす。
【００４２】
本発明の組成物は「疼痛緩和性質」、「炎症緩和性質」、並びに「ＧＩ毒性緩和性質」を有する。本発明は現存する疼痛の緩和、並びにそうでなければ切迫した疼痛−誘発事象から続いて起きるであろう疼痛の抑制または制止に適用可能であるため、用語「疼痛緩和性質」は一般的にここでは表現「疼痛−抑制」、「疼痛−軽減」、および「疼痛−制止」を包含するように定義される。同様に、本発明は現存する炎症の緩和、並びにそうでなければ切迫した炎症−誘発事象から続いて起きるであろう炎症の抑制または制止に適用可能であるため、用語「炎症緩和性質」は一般的にここでは表現「炎症−抑制」、「炎症−軽減」、および「炎症−制止」を包含するように定義される。さらに、本発明は現存するＧＩ毒性の緩和、並びにそうでなければ切迫したＧＩ毒性−誘発事象（例えば、被験体に対するＮＳＡＩＤの投与）から続いて起きるであろうＧＩ毒性の抑制または制止に適用可能であるため、用語「ＧＩ毒性緩和性質」は一般的にここでは表現「ＧＩ毒性−抑制」、「ＧＩ毒性−軽減」、および「ＧＩ毒性−制止」を包含するように定義される。
【００４３】
ここで使用される用語「処置」または「処置する」は、疼痛および／または炎症、疼痛および／または炎症の徴候、或いは疼痛および／または炎症自体を治療、治癒、緩和、軽減、変化、療治、改善、改良または作用する目的で疼痛および／または炎症、疼痛および／または炎症の徴候、或いは疼痛および／または炎症の素因に罹っている被験体に対する、治療剤、例えば本発明の製薬学的組成物、の適用もしくは投与、または被験体から単離された組織もしくは細胞系統（例えば、診断用もしくはエクスビボ適用）に対する治療剤の適用もしくは投与であると定義される。さらに、この用語はＧＩ毒性、ＧＩ毒性の徴候またはＧＩ毒性自体を治療、反作用、治癒、緩和、軽減、変化、療治、改善、改良または作用する目的でＧＩ毒性、ＧＩ毒性の徴候、或いはＧＩ毒性の素因に罹っている被験体に対する、治療剤、例えば本発明の製薬学的組成物、の投与、または被験体から単離された組織もしくは細胞系統（例えば、診断用もしくはエクスビボ適用）に対する治療剤の適用もしくは投与もさす。特定の態様では、処置しようとするＧＩ毒性は１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤの投与に関係する。そのような処置は、薬理遺伝学の分野から得られる知識に基づき、具体的に調整または変更されうる。
【００４４】
用語「被験体」は、疼痛および／または炎症が起きうるかまたは疼痛、炎症および／またはＧＩ毒性を受けやすい生存有機体を包含する。用語「被験体」は哺乳動物（例えば、哺乳動物、例えば、猫、犬、馬、豚、牛、山羊、羊、齧歯動物、例えばマウスまたはラット、兎、リス、熊、霊長類（例えば、チンパンジー、猿、ゴリラ、および人間））、並びに鶏、アヒル、ガチョウ、およびそれらのトランスジェニックニック種、並びにそれらから由来する細胞を包含する。好ましい態様では、用語「被験体」は人間をさす。１つの態様では、被験体はＧＩ毒性の増加した危険性を有する人間、例えば糖尿病に罹っている人間、である。
【００４５】
処置しようとする被験体に対する本発明の組成物の投与は既知の工程を用いて、被験体において疼痛および／もしくは炎症、またはＧＩ毒性を処置するのに有効な薬用量でそして期間にわたり、行うことができる。ある種の態様では、被験体におけるＧＩ毒性はＮＳＡＩＤ使用に関係する。治療効果を得るために必要な治療用組成物の有効量は、例えば被験体における疾病もしくは疾患の状態、被験体の年令、性別、および体重、並びに治療用組成物が被験体における疼痛および／または炎症を制止する能力の如き因子に応じて変動しうる。最適な治療応答を与えるために薬用量処方を調節することができる。例えば、１日に数回の分割服用量を投与することができ、或いは治療症状の状態に応じて服用量を比例して減ずることができる。本発明の治療組成物または化合物（例えば、ＮＳＡＩＤと組み合わせたＮ−メチルニコチンアミド）に関する有効服用量範囲の非−限定例は０．２５
〜５００ｍｇ／ｋｇの間の体重／日である。当業者は関連因子を試験することができそしてめんどうな実験なしに治療用化合物の有効量に関して判定することができる。
【００４６】
本発明の製薬学的組成物中の活性成分の実際の薬用量レベルを変動させて、特定の罹病体、組成物、および投与の方式に関して所望する治療応答を罹病体にとって有毒でない方法で達成するのに有効である活性成分の量を得ることができる。
【００４７】
特に、選択される薬用量レベルは使用される本発明の特定化合物の活性、投与の時間、使用される特定のＮＳＡＩＤの排泄速度、処置の期間、使用される特定組成物と組み合わされて使用される他の薬品、化合物または物質、処置される罹病体の年令、性別、体重、症状、全体的な健康およびこれまでの病歴および医学において既知の同様な因子を包含する種々の因子に依存するであろう。
【００４８】
専門知識を有する医学従事者、例えば、医師または獣医師、は必要な製薬学的組成物の有効量を容易に判定しそして予測することができる。例えば、医師または獣医師は製薬学的組成物中で使用される本発明の化合物の服用量を所望する治療効果を達成するために必要なものより低いレベルで始めそして所望する効果が達成されるまで薬用量を徐々に増加させることができる。
【００４９】
投与の処方は有効量を構成するものに影響しうる。治療用調剤を被験体に疼痛および／もしくは炎症またはＧＩ毒性の開始の前または後に投与することができる。例えば、Ｎ−メチルニコチンアミド塩をＮＳＡＩＤと共に投与してＮＳＡＩＤ使用に関係するＧＩ毒性を阻止することができ、或いはＮ−メチルニコチンアミドを単独で、例えば、ＮＳＡＩＤの投与後に、投与することもできる。さらに、数個に分割された薬用量並びにずらした薬用量を毎日もしくは順次投与することもでき、或いは服用量を連続的に灌注（ｉｎｆｕｓｅｄ）することもでき、または大型丸剤注入（ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）でもありうる。さらに、治療用調剤の薬用量は治療または予防症状の危急性による指示に応じて比例して増減することができる。
【００５０】
特定の態様では、投与の容易さおよび薬用量の均一性のために組成物を薬用量単位形態に調合することが特に有利である。ここで使用される薬用量単位形態は処置される被験体に関する単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさし、各単位は必要な製薬学的賦形剤と一緒になって所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の治療用化合物を含有する。本発明の薬用量単位形態に関する仕様は（ａ）治療用化合物の独特な特性および達成しようとする特定の治療効果、並びに（ｂ）混和／調合に固有の制限、例えば被験体における疼痛、炎症および／またはＧＩ毒性の処置のための治療用化合物、によりそしてそれらに直接依存して指定される。
【００５１】
本発明の化合物
ニコチンアミド、並びに本発明のニコチンアミド誘導体は、有機合成の専門家に既知である技術を用いて合成することができる。
【００５２】
一面で、本発明のニコチンアミド誘導体は式Ｉ：
【００５３】
【化３】
【００５４】
（Ｉ）
［式中、ｎは０または１であり、Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ６はアジド、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮ２、-Ｃ（Ｏ）Ｒまたは以下の５−員の複素環：
【００５５】
【化４】
【００５６】
であり、ここでＲはＮＲ２Ｒ３またはＯＲ４であり、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり、ＷおよびＺは、独立して、Ｃ（Ｈ）またはＮであり、ＡはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＸ−は生理学的に適する対−アニオンである］
により表示される。
【００５７】
式Ｉの特定の態様では、ｎは１である。式Ｉのさらに別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、そしてＲはＮＲ２Ｒ３である。式Ｉのさらに別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲはＮＲ２Ｒ３であり、そしてＲ２はメチルまたは水素を表す。式Ｉの別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲはＮＲ２Ｒ３であり、そしてＲ３はＣＨ２ＯＨまたは水素を表す。式Ｉのさらに別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは基ＯＲ４を表し、そしてＲ４はＣ１−４アルキルを表す。式Ｉのさらに別の態様では、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲはＯＲ４であり、そしてＲ４はプロピルまたはエチルを表す。
【００５８】
好ましい態様では、式Ｉの化合物は１−メチルニコチンアミド塩または１−メチル−Ｎ’−ヒドロキシメチルニコチンアミド塩から選択される。別の好ましい態様では、式Ｉの化合物は１−メチルニコチン酸エチルエステル塩または１−メチルニコチン酸プロピルエステル塩から選択される。別の好ましい態様では、式Ｉの化合物はメチルニコチン酸塩から選択される。式Ｉの別の態様では、ｎは１であり、そしてＸ−は塩化物アニオン、安息香酸アニオン、サリチル酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオンまたは乳酸アニオンである。
【００５９】
さらに別の好ましい態様では、式Ｉの化合物は塩化１−メチルニコチンアミド、クエン酸１−メチルニコチンアミド、乳酸１−メチルニコチンアミド、塩化１−メチル−Ｎ’−ヒドロキシメチルニコチンアミド、塩化１−メチル−ニコチン酸、塩化１−メチル−ニコチン酸エチルエステルまたは塩化１−メチル−ニコチン酸プロピルエステルから選択される。
【００６０】
式Ｉの別の態様では、Ｒ６は５−員の複素環であり、ここでＡはＯであり、そしてＷおよびＺはＣＨであるか、ＡはＳであり、そしてＷおよびＺはＣＨであるか、ＡはＮＨであり、そしてＷおよびＺはＣＨであるか、ＡはＯであり、ＷはＮでありそしてＺはＣＨであるか、ＡはＳであり、ＷはＮでありそしてＺはＣＨであるか、ＡはＮＨであり、ＷはＮでありそしてＺはＣＨであるか、ＡはＯであり、ＷはＣＨでありそしてＺはＮであるか、ＡはＳであり、ＷはＣＨでありそしてＺはＮであるか、ＡはＮＨであり、ＷはＣＨでありそしてＺはＮであるか、ＡはＯであり、ＷおよびＺはＣＨであるか、ＡはＳであり、ＷおよびＺはＣＨであるか、またはＡはＮＨでありそしてＷおよびＺはＮである。Ｒ６は５−員の複素環である式Ｉの好ましい態様では、ｎは１である。
【００６１】
式Ｉの別の態様では、ｎは１であり、Ｒ５はＨでありそしてＲ６はアジドである。
【００６２】
本発明は、ここに開示されている式Ｉのニコチンアミドおよびニコチンアミド誘導体のプロドラッグ類、並びにそのようなプロドラッグ類を含んでなる製薬学的組成物にも関する。例えば、酸またはヒドロキシル官能基を含む本発明の化合物を適当なアルコールまたは酸との対応するエステルとして製造しそして投与することもできる。エステルを次に被験体内で内因性酵素により分解して活性剤を製造することができる。
【００６３】
本発明の好ましい態様では、式Ｉのニコチンアミド誘導体は、単独でまたは１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤと組み合わされて、被験体において疼痛および／または炎症緩和性質を示す。本発明の別の好ましい態様では、式Ｉのニコチンアミド誘導体は、単独でまたは１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤと組み合わされて、ＮＳＡＩＤ類の投与に関係するＧＩ毒性を妨害する。好ましい態様では、被験体は哺乳動物である。別の好ましい態様では、被験体は人間である。
【００６４】
特定の態様では、ニコチンアミド、Ｎ−メチルニコチンアミドおよびその誘導体が細胞保護剤（すなわち、「消化管−節約作用剤（ｇｕｔ−ｓｐａｒｉｎｇ）」）として使用される。
【００６５】
本発明の特に好ましい製薬学的組成物は、それを必要とする被験体における疼痛および／または炎症の処置における使用のためのＮ−メチルニコチンアミド塩およびナプロシンよりなる。
【００６６】
本発明の別の特に好ましい製薬学的組成物は、それを必要とする被験体における疼痛および／または炎症の処置における使用のためのＮ−メチルニコチンアミド塩およびボルタレンよりなる。
【００６７】
本発明の別の特に好ましい製薬学的組成物は、それを必要とする被験体における疼痛および／または炎症の処置における使用のためのＮ−メチルニコチンアミド塩およびインドメタシンよりなる。
【００６８】
本発明の別の特に好ましい製薬学的組成物は、それを必要とする被験体における疼痛および／または炎症の処置における使用のためのＮ−メチルニコチンアミド塩およびジクロフェナックよりなる。
【００６９】
別の態様では、式Ｉの化合物は選択的なプロスタグランジン擬似物質である。
【００７０】
さらに別の態様では、式Ｉの化合物を使用して被験体における胃腸毒性を処置することができる。
【００７１】
本発明の別の特に好ましい製薬学的組成物は、それを必要とする被験体における疼痛および／または炎症の処置における使用のためのＮ−メチルニコチンアミド塩およびアスピリンよりなる。
【００７２】
本発明の別の特に好ましい製薬学的組成物は、それを必要とする被験体における胃腸毒性の処置における使用のためのＮ−メチルニコチンアミド塩およびアスピリンよりなる。
【００７３】
別の態様では、式Ｉの化合物を被験体に投与してＮＳＡＩＤの悪性副作用、例えば、胃腸毒性、を妨害することができる。さらに別の態様では、ＮＭＡの塩化物塩を被験体に投与してＮＳＡＩＤの悪性副作用、例えば、胃腸毒性、を妨害する。さらに別の態様では、ＮＭＡを被験体に投与して胃腸毒性を処置することができる。
【００７４】
ここで使用される用語「製薬学的に許容可能な塩」は、無機酸類、有機酸類、溶媒和物、水和物、またはそれらのクラスレイト類（ｃｌａｔｈｒａｔｅｓ）を包含する製薬学的に許容可能な無毒な酸類から製造される投与される化合物の塩をさす。そのような無機酸類の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、および燐酸である。適する有機酸類は、例えば、脂肪族、芳香族、カルボン酸およびスルホン酸種の有機酸類から選択され、それらの例は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸などである。「製薬学的に許容可能な塩」の製造が、「生理学的に適する対−アニオン」、例えば、Ｃｌ−、を有する式（Ｉ）の化合物を生ずる。
【００７５】
用語「アルキル」は、直鎖状アルキル基、分枝鎖状アルキル基、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換されたシクロアルキル基、およびシクロアルキル置換されたアルキル基を包含する飽和脂肪族基をさす。好ましい態様では、直鎖もしくは分枝鎖状アルキルはその骨格内に３０個もしくはそれより少ない炭素原子を有し（例えば、直鎖に関してはＣ１−Ｃ３０、分枝鎖に関してはＣ３−Ｃ３０）、そしてより好ましくは骨格内に２０個もしくはそれより少ない炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキル類はそれらの環構造内に３−１０個の炭素原子を有し、そしてより好ましくはそれらの環構造内に３−８個の炭素原子を有し、そしてさらにより好ましくはそれらの環構造内に５、６もしくは７個の炭素を有する。さらに、ｘが１−５でありそしてｙが２−１０である「Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル」の表示は特定炭素範囲の特定アルキル基（直鎖もしくは分枝鎖状）を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルの表示はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルを包含するが、それらに限定されない。
【００７６】
さらに、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）は「未置換のアルキル」および「置換されたアルキル」の両者を包含し、それらの後者は分子がその意図する機能を行うために炭化水素骨格の１個もしくはそれ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分をさす。
【００７７】
限定することを意図しないが本発明の置換基の例は、全てが直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３−Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、複素環、炭素環、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば
、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、または例えばアシル基、ヘテロアルキルカルボニル、もしくはヘテロアリール基の如き他のもの、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＮＲ’Ｒ”（例えば、−ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＮ（例えば、−ＣＮ）、−ＮＯ２、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｃ（ハロゲン）３（例えば、−ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ’（例えば、−ＳＯ３Ｈ，−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＨ（例えば、−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（置換されたもしくは未置換のフェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯ２Ｒ’（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、または（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＲ’基、或いはいずれかの天然産出アミノ酸の側鎖から選択される部分を包含し、ここでＲ’およびＲ”は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリール基である。そのような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（全てのアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、オキシム、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート類、スルフォナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を包含しうる。ある種の態様では、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）をオキシム部分でさらに誘導体化してもよく、例えば、アルデヒド部分をそのオキシム（−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）同族体として誘導体化してもよい。炭化水素連鎖上で置換された部分はそれら自体、適宜、置換されうることは当業者により理解されるであろう。シクロアルキル類は、例えば、上記の置換基でさらに置換されうる。「アラルキル」部分はアリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル））である。
【００７８】
組み合わせ療法
本発明のプロスタグランジン擬似物質（例えば、ＰＧＩ２作用物質もしくはＰＧＥ２作用物質またはニコチンアミド誘導体、例えば、ＭＮＡ）は、例えば、本発明の方法において、単独でまたは疼痛および／または炎症−関連疾病および疾患の処置に有用な１種もしくはそれ以上の追加の化合物（例えば、ＮＳＡＩＤ類）と組み合わせて、有用であることが意図される。本発明のプロスタグランジン擬似物質（例えば、ＰＧＩ２作用物質もしくはＰＧＥ２作用物質またはニコチンアミド誘導体、例えば、ＭＮＡ）は、ＮＳＡＩＤ投与に関係する有害副作用を妨害するために有用であることが意図される。これらの追加の化合物は本発明の化合物または疼痛および／または炎症−関連疾病および疾患の徴候を処置、予防、または軽減することが知られる化合物、例えば市販の化合物、を含んでなりうる。
【００７９】
さらに、本発明のニコチンアミド誘導体は、例えば本発明の方法において、単独でまたはＧＩ毒性を処置するために有用な１種もしくはそれ以上の追加の化合物と組み合わせて
、有用であることが意図される。本発明はまた、プロスタグランジン擬似物質（例えば、ＰＧＩ２作用物質もしくはＰＧＥ２作用物質またはニコチンアミド誘導体、例えばＭＮＡ）とＧＩ毒性を処置するために有用な１種もしくはそれ以上の追加の化合物との組み合わせも提供する。これらの追加の化合物は本発明の化合物または疼痛および／または炎症−関連疾病および疾患の徴候を処置、予防、または軽減することが知られる化合物、例えば市販の化合物、を含んでなりうる。
【００８０】
特に、式Ｉのニコチンアミド誘導体はＮＳＡＩＤと共同投与することができる。本発明にとって有用なＮＳＡＩＤ類の例はアセクロフェナック、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセチル−サリチル酸、アセチル−サリチリック−２−アミノ−４−ピコリン−酸、５−アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アミノプロフェン、アムフェナック、アムピロン、アムピロキシカム、アニレリジン、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、α−ビサボロール、ブロムフェナック、５−ブロモサリチル酸酢酸塩、ブルモサリゲニン、ブクロキシック・アシド、ブチブフェン、カルプロフェン、セレコキシブ、クロモグリケート、シンメタシン、クリンダナック、クロピラック、ソジウム・ジクロフェナック、ジフルニサル、ジタゾール、ドロキシカム、エンフェナミック・アシド、エトドラック、エトフェナメート、フェルビナック、フェンブフェン、フェンクロジック・アシド、フェンドサル、フェノプロフェン、フェンチアザック、フェプラジノール、フルフェナック、フルフェナミック・アシド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、グルタメタシン、サリチル酸グリコール、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メクロフェナミック・アシド、メフェナミック・アシド、メロキシカム、メサラミン、メチアジニック・アシド、モフェゾラック、モンテルカスト、ミコフェノーリック・アシド、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルミック・アシド、ニメスリド、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、パルサルミド、ペリソキサル、サリチル酸フェニル−アセチル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、ピラゾラック、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジニック・アシド、レセルベラトール、サラセタミド、サリチルアミド、サリチルアミド−Ｏ−アセチル酸、サリチル硫酸、サリシン、サリチルアミド、サルサレート、スリンダック、スプロフェン、スキシブタゾン、タモキシフェン、テノキシカム、テオフィリン、チアプロフェニック・アシド、チアラミド、チクロプリジン、チノリジン、トルフェナミック・アシド、トルメチン、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾメピラック、トモキシプロール、ザフィルルカストおよびシクロスポリンを包含するがそれらに限定されない。インドメタシン、ボルタレンおよびナプロシンが最も好ましい。
【００８１】
引用することにより本発明の内容となる以下の文献はここに記載された発明における使用に適するＮＳＡＩＤ類およびそれらの製造方法を記載している：１９７１年に発行されたＳａｌｌｍａｎｎおよびＰｆｉｓｔｅｒに対する米国特許第３，５５８，６９０号明細書（チバ・ガイギー（Ｃｉｂａ Ｇｅｉｇｙ）に譲渡された）；１９７４年に発行された米国特許第３，８４３，６８１号明細書（アメリカン・ホーム・プロダクツ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）に譲渡された）；１９７３年に発行されたＧｏｄｆｒｅｙに対する米国特許第３，７６６，２６３号明細書（レキット・アンド・コールマン（Ｒｅｃｋｉｔｔ ａｎｄ Ｃｏｌｍａｎ）に譲渡された）；１９７４年に発行されたＧｏｄｆｒｅｙに対する米国特許第３，８４５，２１５号明細書（レキット・アンド・コールマンに譲渡された）；１９７１年に発行されたＭａｒｓｈａｌｌに対する米国特許第３，６００，４３７号明細書（エリ・リリー（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）に譲渡された）；１９６６年に発行されたＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｄａｍｓに対する米国特許第３，２２８，８３１号明細書（ブーツ・ピュア・ドラッグ（Ｂｏｏｔｓ Ｐｕｒｅ Ｄｒｕｇ）に譲渡された）；１９６８年に発行されたＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｄａｍｓに対する米国特許第３，３８５，８８６号明細書（ブーツ・ピュア・ドラッグに譲渡された）；１９６４年に発行されたＳｈｅｎに対する米国特許第３，１６１，６５４号明細書（メルク・アンド・カンパニー（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）に譲渡された）；１９７５年に発行されたＦｒｉｅｄおよびＨａｒｒｉｓｏｎに対する米国特許第３，９０４，６８２号明細書（シンテックス（Ｓｙｎｔｅｘ）に譲渡された）；１９７７年に発行されたＦｒｉｅｄおよびＨａｒｒｉｓｏｎに対する米国特許第４，００９，１９７号明細書（シンテックスに譲渡された）；１９７１年に発行されたＬｏｍｂａｒｄｉｎｏに対する米国特許第３，５９１，５８４号明細書（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）に譲渡された）；１９９１年１１月２６日にＤａｌｅｓ他に発行された米国特許第５，０６８，４５８号明細書（ビーチャム・グループ・ＰＬＣ（Ｂｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ，ＰＬＣ．）に譲渡された）；１９９１年４月１６日に発行されたＢｌａｃｋｂｕｒｎ他に発行された米国特許第５，００８，２８３号明細書（ファイザー・インコーポレーテッド（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）に譲渡された）；並びに１９９１年４月９日に発行されたＬｏｏｓｅに対する米国特許第５，００６，５４７号明細書（ファイザーに譲渡された）。
【００８２】
好ましいＮＳＡＩＤ類は市販されている剤である。
【００８３】
本発明の一面によると、治療的に有効な量の（ｉ）プロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉのニコチンアミド、またはその許容可能な塩）および（ｉｉ）ＮＳＡＩＤまたはその製薬学的に許容可能な塩を活性成分として含んでなる製薬学的組み合わせを罹病体に投与することを含んでなる、疼痛および／または炎症−関連疾病または疾患に罹っている罹病体を処置するための治療効果を得る方法が提供される。
【００８４】
本発明の別の面によると、治療的に有効な量の（ｉ）プロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉのニコチンアミド、またはその許容可能な塩）および（ｉｉ）ＮＳＡＩＤまたはその製薬学的に許容可能な塩を活性成分として含んでなる製薬学的組み合わせを罹病体に投与することを含んでなる、ＧＩ毒性並びにＮＳＡＩＤ‐関係疾病または疾患に罹っている罹病体を処置するために治療効果を得る方法が提供される。本発明の別の面によると、治療的に有効な量の（ｉ）プロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉのニコチンアミド、またはその許容可能な塩）および（ｉｉ）ＮＳＡＩＤまたはその製薬学的に許容可能な塩を活性成分として含んでなる製薬学的組み合わせを罹病体に投与することを含んでなる、ＧＩ毒性に罹っている罹病体を処置するために治療効果を得る方法が提供される。
【００８５】
本発明のこの面の別の態様では、治療効果が活性成分の別個の投与により得られる治療効果の合計より大きい点で、治療効果は相乗的である。
【００８６】
ある種の態様では、プロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉのニコチンアミド、またはその許容可能な塩）および１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤが単一組成物中に含まれ、それは疼痛および／もしくは炎症、またはＧＩ毒性を体験している被験体に投与される。別の態様では、式Ｉのニコチンアミド誘導体および１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤが別個にそのような被験体に投与される。さらに別の態様では、プロスタグランジン作用物質（例えば、ＰＧＩ２作用物質またはＰＧＥ２作用物質）および１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤが単一組成物中に含まれ、それは疼痛および／もしくは炎症、またはＧＩ毒性を体験している被験体に投与される。別の態様では、プロスタグランジン作用物質（例えば、ＰＧＩ２作用物質またはＰＧＥ２作用物質）および１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤが別個にそのような被験体に投与される。第一のおよび少なくとも１種の第二の化合物を被験体に（同時に）共同投与することもでき、または順次に（すなわち、一方の後に他方）投与することもできる。
【００８７】
ここに記載された化合物の組み合わせは、単独使用時の各化合物の投与後の効果と比べて、疼痛および／または炎症に対する効果における相乗的な増加をもたらすことができ、或いはそのような増加が付加的であってもよい。ここに記載された組成物は典型的には組成物中のより少ない各化合物の薬用量を含んでおり、それにより同様な化合物に関して報告されているような化合物および／または有害副作用の間の悪性相互作用を回避する。さらに、組み合わせて与えられる時の各化合物の通常量は単独使用時では各化合物に対して非応答性であるかまたは最少応答性である被験体においてより大きな効果を与え得る。
【００８８】
相乗効果は、例えば、適当な方法、例えばシグモイド−エマックス（Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ）式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、ロエベ（Ｌｏｅｗｅ）付加の式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））および中位−効果式（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））、を用いて計算することができる。以上で引用された式を実験データに適用して対応するグラフを作成して薬品組み合わせの効果の評価を手助けしうる。以上で引用された式と関係する対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、イソボログラム（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）曲線および組み合わせ指数曲線である。
【００８９】
投与のための本発明の製薬学的組成物の成分の各々（（ｉ）プロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉのニコチンアミド、またはその許容可能な塩）、および（ｉｉ）ＮＳＡＩＤ）は個別に、約１ｎｇ〜約１０，０００ｍｇ、約５ｎｇ〜約９，５００ｍｇ、約１０ｎｇ〜約９，０００ｍｇ、約２０ｎｇ〜約８，５００ｍｇ、約３０ｎｇ〜約７，５００ｍｇ、約４０ｎｇ〜約７，０００ｍｇ、約５０ｎｇ〜約６，５００ｍｇ、約１００ｎｇ〜約６，０００ｍｇ、約２００ｎｇ〜約５，５００ｍｇ、約３００ｎｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｎｇ〜約４，５００ｍｇ、約５００ｎｇ〜約４，０００ｍｇ、約１μｇ〜約３，５００ｍｇ、約５μｇ〜約３，０００ｍｇ、約１０μｇ〜約２，６００ｍｇ、約２０μｇ〜約２，５７５ｍｇ、約３０μｇ〜約２，５５０ｍｇ、約４０μｇ〜約２，５００ｍｇ、約５０μｇ〜約２，４７５ｍｇ、約１００μｇ〜約２，４５０ｍｇ、約２００μｇ〜約２，４２５ｍｇ、約３００μｇ〜約２，０００，約４００μｇ〜約１，１７５ｍｇ、約５００μｇ〜約１，１５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１，１２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１，１００ｍｇ、約１．２５ｍｇ〜約１，０７５ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約１，０５０ｍｇ、約２．０ｍｇ〜約１，０２５ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３．０ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約３．５ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約４．０ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約４．５ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ、ｏｒ約５２５ｍｇ〜約６２５ｍｇの範囲内でありうる。
【００９０】
ある種の態様では、疼痛および／もしくは炎症またはＧＩ毒性の処置用の本発明のニコチンアミド誘導体の服用量は約０．０００１ｍｇ〜約２５ｍｇの間である。ある種の態様では、ここに記載された組成物中で使用される本発明のニコチンアミド誘導体の服用量は約１００ｍｇより少なく、または約８０ｍｇより少なく、または約６０ｍｇより少なく、または約５０ｍｇより少なく、または約３０ｍｇより少なく、または約２０ｍｇより少なく、または約１０ｍｇより少なく、または約５ｍｇより少なく、または約２ｍｇより少なく、または約０．５ｍｇより少ない。同様に、ある種の態様では、ここに記載されているような第二の化合物（すなわち、ＮＳＡＩＤ）の服用量は約１０００ｍｇより少なく、または約８００ｍｇより少なく、または約６００ｍｇより少なく、または約５００ｍｇより
少なく、または約４００ｍｇより少なく、または約３００ｍｇより少なく、または約２００ｍｇより少なく、または約１００ｍｇより少なく、または約５０ｍｇより少なく、または約４０ｍｇより少なく、または約３０ｍｇより少なく、または約２５ｍｇより少なく、または約２０ｍｇより少なく、または約１５ｍｇより少なく、または約１０ｍｇより少なく、または約５ｍｇより少なく、または約２ｍｇより少なく、または約１ｍｇより少なく、または約０．５ｍｇより少ない。
【００９１】
１つの態様では、プロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＭＮＡ）が最初に投与され、引き続きＮＳＡＩＤが投与される。別の態様では、ＮＳＡＩＤが最初に投与され、引き続きプロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＭＮＡ）が投与される。さらに別の態様では、プロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉの化合物、例えば、ＭＮＡ）およびＮＳＡＩＤが同時に投与される。
【００９２】
投与用の調剤
別の態様では、本発明は、単独でまたは１種もしくはそれ以上のＮＳＡＩＤと組み合わせた、治療的に有効な量のプロスタグランジン擬似物質（例えば、式Ｉのニコチンアミド、またはその許容可能な塩）、並びに被験体において１種もしくはそれ以上の疼痛、炎症および／またはＧＩ毒性関連症状の１つもしくはそれ以上の徴候を処置、予防、または軽減するための化合物の使用に関する指示書を有する容器を含んでなる包装された製薬学的組成物に関する。
【００９３】
用語「容器」は製薬学的組成物を有するための入れ物を包含する。例えば、１つの態様では、容器は製薬学的組成物を含有する包装である。別の態様では、容器は製薬学的組成物を含有する包装ではなく、すなわち、容器は包装された製薬学的組成物または包装されていない製薬学的組成物および製薬学的組成物の使用に関する指示書を含有する入れ物、例えば箱または瓶、である。さらに、包装技術は当該技術において既知である。製薬学的組成物の使用に関する指示書は製薬学的組成物を含有する包装上に含有されていてもよく、そしてその状態で指示書は包装された製品との機能的な関係を高める。しかしながら、指示書は化合物がその意図する機能、例えば被験体における１種もしくはそれ以上の疼痛、炎症および／またはＧＩ毒性−関連異常の処置、予防、または軽減、を行うための化合物の能力に関する情報を含有しうることを理解すべきである。
【００９４】
本発明の別の態様は治療的に有効な量の式Ｉのニコチンアミド化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物である。
【００９５】
用語「治療的に有効な量」は、被験体において疼痛および／または１つもしくはそれ以上の徴候を処置するために有効である本発明の式Ｉのニコチンアミド誘導体の量を記載するものである。
【００９６】
用語「製薬学的に許容可能な担体」は、本発明の１種もしくは複数の化合物を被験体内にまたはそれに対して運んでそれがその意図する機能の実施に関与する製薬学的に許容可能な物質、組成物または担体、例えば液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化物質、を包含する。典型的には、そのような化合物は身体の１つの器官または部分から身体の別の器官または部分に運ばれまたは移送される。各々の担体は調剤の他の成分と相容性であり且つ罹病体に有害でない意味で「許容可能」でなければならない。製薬学的に許容可能な担体として機能しうる物質の数例は、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；澱粉類、例えばトウモロコシ澱粉およびポテト澱粉；セルロース、およびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックス類；油類、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール類、例えばプロピレングリコール；ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；燐酸塩緩衝溶液；並びに製薬学的調剤中で使用される他の無毒の相容性化合物を包含する。ここで使用される「製薬学的に許容可能な担体」は、化合物の活性と相容性がありそして被験体にとって生理学的に許容可能なすべてのコーティング、抗細菌および抗カビ剤、並びに吸収遅延剤なども包含する。補助的な活性化合物を組成物中に加えることもできる。
【００９７】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混合物、並びに植物油を含有する溶媒または分散媒体でありうる。例えば、レシチンの如きコーティングの使用により、分散液の場合に要求される粒子寸法の維持により、そして界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。種々の抗細菌および抗カビ剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど、により微生物の作用の予防を行うことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム、またはポリアルコール類、例えばマンニトールおよびソルビトール、を組成物中に含むことが好ましい。組成物中に吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン、を含むことにより、注射可能組成物の長期吸収を行うことができる。１つの態様では、製薬学的に許容可能な担体はＤＭＳＯ単独でない。
【００９８】
本発明における使用のための化合物は、適当な経路による投与、例えば経口もしくは非経口、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、膣（例えば、経膣および膣周囲）、鼻（内）および（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮膚内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局部投与、用に調合することができる。
【００９９】
適当な組成物および剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット（ｃａｐｌｅｔｓ）、丸剤、ゲルキャップ剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ剤、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、ペースト剤、プラスター（ｐｌａｓｔｅｒｓ）、ローション剤、ディスク剤、坐剤、鼻もしくは口投与用の液体スプレー剤、吸入用の乾燥散剤もしくはエーロゾル化された調剤、膀胱内投与用の組成物および調剤などを包含する。本発明で有用であろう調剤および組成物はここに記載された特定の調剤および組成物に限定されないことを理解すべきである。
【０１００】
経口投与
例えば、経口投与用には、化合物は従来手段により製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、微結晶性セルロースまたは燐酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウム澱粉）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、を用いて製造される錠剤またはカプセル剤の形態でありうる。所望するなら、錠剤を適当な方法およびコーティング物質、ペンシルバニア州、ウエストポイントのカラーコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）から入手可能な例えばＯＰＡＤＲＹＴＭフィルムコーティングシステム（例えば、ＯＰＡＤＲＹＴＭ ＯＹ Ｔｙｐｅ，ＯＹ−Ｃ Ｔｙｐｅ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｅｎｔｅｒｉｃ ＯＹ−Ｐ Ｔｙｐｅ、Ａｑｕｅｏｕｓ Ｅｎｔｅｒｉｃ ＯＹ−Ａ Ｔｙｐｅ、ＯＹ−ＰＭ ＴｙｐｅおよびＯＰＡＤＲＹＴＭ Ｗｈｉｔｅ，３２Ｋ１８４００）を用いてコーティングすることができる。
経口投与用の液体調剤は溶液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態でありうる。液体調剤は従来手段により製薬学的に許容可能な添加剤、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化された食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非−水性べヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステル類またはエチルアルコール）、および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）を用いて製造することができる。
【０１０１】
非経口投与
非経口投与用には、本発明の方法における使用のための化合物は注射または注入、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下注射または注入、または大型丸剤服用および／または連続的注入、用に調合することができる。場合により他の調合剤、例えば懸濁化、安定化および／または分散化剤を含有していてもよい油状または水性ベヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤を使用することができる。
【０１０２】
経粘膜投与
経粘膜投与は、粘膜組織への適用に適するいずれかのタイプの調剤または薬用量単位を用いて行われる。例えば、選択された活性剤を頬粘膜に付着錠剤またはパッチ剤で投与することができ、固体の剤形を舌の下に置くことにより舌下投与することができ、固体の剤形を舌の上に置くことにより舌に投与することができ、滴下剤または鼻スプレー剤として鼻に投与することができ、吸入およびエーロゾル調剤、非−エーロゾル液体調剤、もしくは乾燥散剤により投与することができ、直腸内もしくは付近に置くことができ（「経直腸」調剤）、または尿道に坐剤、軟膏剤などとして投与することができる。
【０１０３】
経尿道投与
経尿道投与に関しては、調剤は活性剤および１種もしくはそれ以上の選択された担体または賦形剤、例えば、水、シリコーン、ワックス類、石油ゼリー、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、プロピレングリコール（「ＰＧ」）、リポソーム類、糖類、例えばマンニトールおよびラクトース、並びに／または種々の他の物質、を含有する尿道剤形を含んでなりうる。経尿道透過促進剤を剤形内に含むことができる。適当な経尿道透過促進剤の例は、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメチルスルホキシド（「Ｃ１０ ＭＳＯ」）、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（「ＰＥＧＭＬ」）、モノラウリン酸グリセロール、レシチン、１−置換されたアザシクロヘプタン−２−オン類、特に１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン（カリフォルニア州、アーバインのネルソン・リサーチ・アンド・デベロップメント・カンパニー（Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．）から商標ＡｚｏｎｅＴＭで入手可能である）、ＳＥＰＡＴＭ（マサチュセッツ州、レキシントンのマクロヘム・カンパニー（Ｍａｃｒｏｃｈｅｍ Ｃｏ．）から入手可能である）、例えば、ＴｅｒｇｉｔｏｌＴＭ、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９ＴＭおよびＴＷＥＥＮ−８０ＴＭを包含する以上で論じた界面活性剤、並びに低級アルカノール類、例えばエタノール、を包含する。
【０１０４】
経直腸投与
経直腸剤形は直腸坐剤、クリーム剤、軟膏剤、および液体調剤（浣腸剤）を包含しうる。経直腸分配用の坐剤、クリーム剤、軟膏剤または液体調剤は治療的に有効な量の選択された活性剤および１種もしくはそれ以上の経直腸薬品投与に適する普遍的な無毒担体を含んでなる。本発明の経直腸剤形は普遍的な方法を用いて製造することができる。経直腸薬用量単位は急速にまたは数時間の期間にわたり崩壊するように作成することができる。完全な崩壊にかかる時間は約１０分間〜約６時間、例えば、約３時間以内、の範囲内でありうる。
【０１０５】
膣または膣周囲投与
膣または膣周囲剤形は膣坐剤、クリーム剤、軟膏剤、液体調剤、ペッサリー剤、タンポン剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤を包含しうる。膣または膣周囲送達用の坐剤、クリーム剤、軟膏剤、液体調剤、ペッサリー剤、タンポン剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤は治療的に有効な量の選択された活性剤および膣または膣周囲薬品投与に適する１種もしくはそれ以上の普遍的な無毒の担体を含んでなる。本発明の膣または膣周囲形態（ｆｏｒｍｓ）は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）（米国特許第６，５１５，１９８号明細書、第６，５００，８２２号明細書、第６，４１７，１８６号明細書、第６，４１６，７７９号明細書、第６，３７６，５００号明細書、第６，３５５，６４１号明細書、第６，２５８，８１９号明細書、第６，１７２，０６２号明細書および第６，０８６，９０９号明細書に記載し直された薬品調剤も参照のこと）に開示されている普遍的な方法を用いて製造することができる。膣または膣周囲薬用量単位は急速にまたは数時間の期間にわたり崩壊するように製作することができる。完全な崩壊にかかる時間は約１０分間〜約６時間、例えば、約３時間以内、の範囲内でありうる。
【０１０６】
鼻内または吸入投与
活性剤は鼻内にまたは吸入により投与することもできる。鼻内投与用組成物は一般的にはスプレー剤または滴下剤としての投与用には液体調剤であるが、鼻内投与用の粉末調剤、例えば通気剤、鼻ゲル剤、クリーム剤、ペースト剤もしくは軟膏剤、または他の適当な調剤を使用することもできる。液体調剤用には、活性剤を緩衝されたもしくは緩衝されない溶液剤、例えば、水もしくは等張性食塩水、にまたは懸濁剤として調合することができる。ある種の態様では、そのような溶液剤または懸濁剤は鼻分泌液に関して等張性でありそして例えば約ｐＨ４．０〜約ｐＨ７．４または約ｐＨ６．０〜約ｐＨ７．０の範囲にわたるほぼ同じｐＨを有する。緩衝液は生理学的に相容性であり且つ例えば燐酸塩緩衝液を包含しなければならない。さらに、滴下剤、ドロップレット剤およびスプレー剤の製造技術では、滴下器、絞り瓶、並びに手動および電動鼻内ポンプ分配器を包含する種々の装置が利用可能である。活性剤含有鼻内担体は、鼻粘膜表面との所望する持続的接触により例えば約１０〜約６５００ｃｐｓ、またはそれより高い粘度を有するような鼻ゲル剤、クリーム剤、ペースト剤または軟膏剤も包含しうる。そのような担体粘着性調剤は、例えば、当該技術で既知である高粘度のアルキルセルロース類および／または他の生相容性（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）担体をベースとすることができる（例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照のこと）。調合物に追加の粘度、水分保持性並びに快適な性質（ｔｅｘｔｕｒｅ）および臭気を与えるために、他の成分、例えば防腐剤、着色剤、滑沢もしくは粘着性の鉱油または植物油、香料、天然もしくは合成植物抽出物、例えば芳香族油類、並びに湿潤剤および粘度増加剤、例えば、グリセロール、を含むこともできる。吸入用調剤はエーロゾル剤として、活性剤が担体（例えば、噴射剤）中に溶解されている液体エーロゾル剤または活性剤が担体および場合により存在する溶媒中に懸濁もしくは分散されている懸濁エーロゾル剤のいずれかで、製造することができる。吸入用の非−エーロゾル調剤は液体、典型的には水性懸濁液、の形態をとりうるが、水溶液も使用できる。そのような場合には、担体は典型的には調剤が正常な体液に関して等張性であるような濃度を有する塩化ナトリウム溶液である。担体の他に、液体調剤は水並びに／または抗微生物防腐剤（例えば、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、チメロサールおよびそれらの組み合わせ）、緩衝剤（例えば、クエン酸、メタ燐酸カリウム、燐酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせ）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、モノパルミチン酸ソルビタンおよびそれらの混合物）、並びに／または懸濁化剤（例えば、寒天、ベントナイト、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカント、ビーガムおよびそれらの組み合わせ）を包含する賦形剤を含有しうる。吸入用の非−エーロゾル調剤は乾燥粉末調剤、特に粉末が約０．１μｍ〜約５０μｍ、例えば、約１μｍ〜約２５μｍ、の平均粒子寸法を有する通気剤、も含んでなりうる。
【０１０７】
局部調剤
局部調剤は身体表面への適用に適するいずれの形態であることもでき、そして例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤などを含んでなることができ、並びに／またはリポソーム類、ミセル類、および／もしくは微球を含有するように製造することができる。ある種の態様では、局部調剤はここでは軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤である。
【０１０８】
経皮投与
本発明の化合物は皮膚または粘膜組織を通して普遍的な経皮薬品送達システムを用いて投与することもでき、ここで剤は皮膚に固定される薬品送達装置として機能する積層構造（典型的には経皮「パッチ剤」と称する）内に含有される。経皮薬品送達は受動拡散を伴うこともでき或いはそれは電気移送（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）、例えば、イオン泳動法、を用いて促進させうる。典型的な経皮「パッチ剤」では、薬品組成物は層内にまたは上方の裏打ち層の下にある「入れ物（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）」内に含有される。積層構造は単一の入れ物を含有することも、またはそれは複数の入れ物を含有することもできる。「一層（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）」システムと称するパッチ剤の１つのタイプでは、入れ物は薬品送達中にシステムを皮膚に固定するために機能する製薬学的に許容可能な接触接着物質の重合体状マトリックスより構成される。適当な皮膚接触接着物質の例はポリエチレン類、ポリシロキサン類、ポリイソブチレン類、ポリアクリレート類、ポリウレタン類などを包含するが、それらに限定されない。或いは、薬品を含有する入れ物および皮膚接触接着剤は別個のそして分離している層であり、接着剤は入れ物の下にあり、それはこの場合には上記の重合体状マトリックスであってもよくまたはそれは液体もしくはヒドロゲル入れ物であってもよく、或いはある種の他の形態をとることもできる。
【０１０９】
髄腔内投与
髄腔内投与用に利用される１つの普遍的なシステムはメドトロニック・インコーポレーテッド（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）から入手可能なＡＰＴ髄腔内処置システムである。ＡＰＴ髄腔内システムは小型ポンプを使用し、それは外科的に腹部皮膚下に置かれて薬品を髄腔内空間に直接送達する。薬品はこれも外科的に置かれるカテーテルと称する小管を通して分配される。薬品を下部尿管疾患に関係する感覚および運動信号の移動に関与する脊椎内の細胞に直接投与することができる。
【０１１０】
膀胱内投与
膀胱内投与の用語はその普遍的な意味において薬品を膀胱内に直接送達することを意味するためにここでは使用される。膀胱内投与に適する方法は、例えば、米国特許第６，２０７，１８０号明細書および第６，０３９，９６７号明細書に見出すことができる。
【０１１１】
別の投与形態
本発明の別の剤形は米国特許第６，３４０，４７５号明細書、米国特許第６，４８８，９６２号明細書、米国特許第６，４５１，８０８号明細書、米国特許第５，９７２，３８９号明細書、米国特許第５，５８２，８３７号明細書、および米国特許第５，００７，７９０号明細書に記載されているような薬用量形態を包含する。本発明の別の薬用量形態は米国特許出願番号２００３０１４７９５２号明細書、米国特許出願番号２００３０１０４０６２号明細書、米国特許出願番号２００３０１０４０５３号明細書、米国特許出願番号２００３００４４４６６号明細書、米国特許出願番号２００３００３９６８８号明細書、および米国特許出願番号２００２００５１８２０号明細書に記載されているような薬用量形態も包含する。本発明の別の薬用量形態はＰＣＴ特許出願国際公開第０３／３５０４１号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０３／３５０４０号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０３／３５０２９号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０３／３５１７７号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０３／３５０３９号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０２／９６４０４号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０２／３２４１６号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０１／９７７８３号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０１／５６５４４号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第０１／３２２１７号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第９８／５５１０７号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第９８／１１８７９号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第９７／４７２８５号パンフレット、ＰＣＴ特許出願国際公開第９３／１８７５５号パンフレット、およびＰＣＴ特許出願国際公開第９０／１１７５７号パンフレットに記載されているような薬用量形態も包含する。
【０１１２】
調節放出調剤および薬品送達システム
ある種の態様では、本発明の調剤は短期、急速−補充（ｒａｐｉｄ−ｏｆｆｓｅｔ）、並びに調節放出、例えば、持続放出、遅延放出および拍動放出、調剤を包含しうるが、それらに限定されない。
【０１１３】
持続放出の用語は普遍的な意味において長期間にわたり薬品の漸次放出を与え且つ必ずしも必要でないが長期間にわたり実質的に一定の血液薬品レベルを生ずる薬品調剤をさす。この期間は１ヶ月もしくはそれ以上の長さであることができ、そして大型丸剤形態で投与される同量の剤より長く放出されなければならない。
【０１１４】
持続放出用には、化合物を化合物に持続放出性質を与える適当な重合体または疎水性物質と調合することができる。ここで、本発明の方法における使用のための化合物を例えば注射用微粒子の形態でまたは移植用ウェファー剤もしくはディスク剤の形態で投与することができる。
【０１１５】
本発明の好ましい態様では、式Ｉのニコチンアミド化合物を被験体に、単独でまたはＮＳＡＩＤと組み合わせて、持続放出調剤を用いて投与する。
【０１１６】
遅延放出の用語はここでは普遍的な意味において薬品投与後から幾らかの遅延後に薬品の初期放出を与える薬品調剤をさすために使用され、それは必ずしも必要ではないが約１０分間〜約１２時間までの遅延を包含する。
【０１１７】
拍動放出の用語はここでは普遍的な意味において薬品投与後に薬品の拍動血漿プロフィルを生ずるような方法で薬品の放出を与える薬品調剤をさすために使用される。
【０１１８】
即時放出の用語はここでは普遍的な意味において薬品投与直後に薬品の放出を与える薬品調剤をさすために使用される。
【０１１９】
ここで使用される短期は、薬品投与後約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分間、約２０分間、または約１０分間までのいずれかの期間をさす。
【０１２０】
ここで使用される急速−補充は、薬品投与後約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分間、約２０分間、または約１０分間までのいずれかの期間をさす。
【０１２１】
投薬
本発明の化合物の治療的に有効な量または服用量は、罹患体の年令、性別および体重、罹患体の最近の医学的状態、並びに処置する疼痛、炎症および／またはＧＩ−毒性の性質に依存するであろう。当業者は、これらのおよび他の因子によって適切な薬用量を決めることができよう。本発明の化合物の適切な服用量は１日当たり約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば１日当たり０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば１日当たり０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、の範囲内でありうる。服用量は単一薬用量または複数薬用量で、例えば１日当たり１〜４回、投与することができる。複数薬用量が使用される時には、各薬用量の量は同一もしくは相異なりうる。例えば、１日当たり１ｍｇの服用量は服用間の約１２時間の時間間隔で２回の０．５ｍｇ服用量で投与することができる。
【０１２２】
１日当たりに投薬される化合物の量は毎日、１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、５日おきなどで投与できることを理解すべきである。例えば、１日おきの投与では、１日当たり５ｍｇの服用量は月曜日の１日当たり５ｍｇで始まり、引き続き水曜日に第一回目の次の１日当たり５ｍｇが投与され、金曜日に第二の次の１日当たり５ｍｇが投与されるなどである。
【０１２３】
本発明の方法における使用のための化合物は単位剤形に調合することができる。用語「単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」は、各単位が場合により適当な製薬学的担体と一緒になって所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する、処置を受ける被験体用の単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさす。単位剤形は単一服用量または複数の１日服用量の１回分（例えば、１日当たり約１〜４回もしくはそれ以上の回数）でありうる。複数の１日服用量が使用される時には、単位剤形は各服用量に関して同一もしくは相異なりうる。
【実施例】
【０１２４】
発明の例示
本発明を、本発明の化合物のプロスタグランジン−放出活性を試験するために使用できる以下の実施例によりさらに説明する。実施例を通して使用された動物モデルは認可された動物モデルでありそしてこれらの動物モデルにおける効果の証明が人間における効果を予言する。
【０１２５】
実施例１：
本発明のプロスタグランジン擬似物質の血栓崩壊活性は国際公開第２００５／０６７９２７号パンフレットに記載された検定を用いて評価することができる。この検定は、１−メチル−３−アセチルピリジニウム塩、塩化１−メチルニコチンアミドおよび１−メチル−Ｎ’−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミドが動物モデルにおいてプロスタシクリンの放出を誘発する能力を有することを示すために、使用された。
【０１２６】
実施例２：
この試験では、ストレプトゾシン（腹腔内注射された７０ｍｇ／ｋｇ）を使用して真性糖尿病を誘発させそして非−糖尿病および糖尿病ラットをアスピリン（ＡＳＡ；０．１Ｎ
ＨＣｌ中１５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．）または３．５時間の水浸漬および拘束ストレス（ＷＲＳ）に対する露呈の３０分前に１）賦形剤（食塩水）または２）ＭＡ（２．５−５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｇ．）で予備処置した。胃病変の面積および数をプラニメーター法により測定し、胃の血流（ＧＢＦ）をＨ２−気体クリアランス技術により測定し、そしてミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性、スーパーオキシド・ジスムターゼ（ＳＯＤ）の活性および脂質過酸化の指数としてのマロニルジアルデヒド（ＭＤＡ）濃度をエリザ（ＥＬＩＳＡ）を用いて胃粘膜内で測定した。胃粘膜内の遺伝子発現ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−α並びにそれらの血漿水準を、それぞれ、ＲＴ−ＰＣＲおよびエリザにより評価した。ＡＳＡおよびＷＲＳは典型的な胃病変を引き起こしそしてＧＢＦを有意に（基準から３５％および２８％）減少させそしてＭＰＯ活性（２−３倍）および胃粘膜ＭＤＡ含有量を増加させ、そしてこれらの効果は糖尿病ラットにおいて有意に増加した（血漿グルコース＜４００ｍｇ／ｄＬ）。ＡＳＡまたはＷＲＳの潰瘍誘発効果には、ＧＢＦにおける低下並びにＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βに関するｍＲＮＡ類の過剰発現、並びにそれらの血漿水準における顕著な増加が伴う。ＭＮＡは糖尿病および非−糖尿病動物において無傷のおよび損傷した胃粘膜内のＧＢＦを、それぞれ、約２２％および３３％ほど上昇させながら、ＡＳＡ−およびＷＲＳ−誘発性の胃糜爛を服用量−依存的に減少させ、そしてＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの下方調整を引き起こした。糖尿病のないおよびあるＡＳＡ−およびＷＲＳ−露呈動物において粘膜ＳＯＤ活性は有意に減少しながらＭＤＡ活性は有意に増加し、そしてこれらの効果はＭＮＡにより顕著に減少した。これらの試験は、１）糖尿病はＧＢＦにおける低下、ＳＯＤ活性の過剰発現、脂質過酸化における増加並びに前炎症性サイトカイン類ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの過剰発現を促進させること、並びに２）ＭＮＡがＡＳＡ−およびＷＲＳ−誘発損傷に対する保護を与えることを示す。この実験はＤｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｗｅｅｋ ２００６（Ｍａｙ ２０−２５，２００６，Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｓｃａｐｅ．ｃｏｍ／ｖｉｅｗｐｒｏｇｒａｍ／５４５２）に関して発表された要旨にも記載されている。
【０１２７】
等価物
当業者は、普遍的な実験だけを用いて、ここに記載された具体的な工程、態様、請求項、および実施例の多数の等価物を認識するであろうし、または確認しうるであろう。そのような等価物は本発明の範囲内に入りそしてここに添付された請求項により包括されると考えられる。例えば、反応時間、反応寸法／容量、並びに実験試薬、例えば溶媒、触媒、圧力、大気条件、例えば、窒素雰囲気、および還元／酸化剤など、を包含する反応条件における変更は、当該技術で認識される代替法でそして普遍的な実験だけを用いて、本出願の範囲内であることは理解すべきである。
【０１２８】
ここで、例えば被験体集団の年令、薬用量、および血液レベルにおいて、値および範囲が示されている場合には常に、これらの値および範囲により包括される全ての値および範囲は本発明の範囲内に包括されることを意味すると理解すべきである。さらに、これらの範囲内に入る全ての値並びにある範囲の値の上限または下限も本出願により意図される。
【０１２９】
参考文献による導入
本出願を通して引用された全ての参考文献、発行された特許、および公開された特許出願は引用することにより本発明の内容となる。ここに記載された化合物のいずれの使用も本発明の範囲内にありそして本発明により包括されることが意図されそして全ての目的のためにここに強調して導入されることを理解すべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＳＡＩＤおよびプロスタグランジン擬似物質を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２】
プロスタグランジン擬似物質がゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ダイドゼイン（ｄａｉｄｚｅｉｎ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、テトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）、サプシガルジン（ｔｈａｐｓｉｇａｒｇｉｎ）および式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６はアジド、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは以下の５−員の複素環：
【化２】
であり、
ここで
ＲはＮＲ２Ｒ３またはＯＲ４であり、
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり、
ＷおよびＺは、独立して、Ｃ（Ｈ）またはＮであり、
ＡはＯ、ＳまたはＮＨであり、そして
Ｘ−は生理学的に適する対−アニオンである］
の化合物よりなる群から選択される、請求項１の製薬学的組成物。
【請求項３】
プロスタグランジン擬似物質がプロスタシクリン擬似物質である、請求項１の製薬学的組成物。
【請求項４】
プロスタグランジン擬似物質がプロスタグランジン作用物質である、請求項１の製薬学的組成物。
【請求項５】
プロスタグランジン作用物質がＰＧＩ２作用物質またはＰＧＥ２作用物質から選択される、請求項４の組成物。
【請求項６】
作用物質がＵ４６６１９、Ｉ−ＢＯＰ、ＳＴＡ２、ＢＷ２４５Ｃ、Ｌ−６４４６９８、ＺＫ１１０８４１、１３，１５−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、１５−Ｒ−メチル−ＰＧＤ２、１５ｄ−ＰＧＪ２、ＯＮＯ−
ＫＩ−００４、イロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）、１７−フェニル−トリノル（ｔｒｉｎｏｒ）ＰＧＥ２、スルプロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ブタプロスト（ｂｕｔａｐｒｏｓｔ）、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ１３２０５、ＯＮＯ−ＡＥＩ−２５９、スルプロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ＭＢ２８７６７、ミソプロストル（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、ＳＣ４６２７５、ＯＮＯ−ＡＥ−２４９、ＰＧＥ１−ＯＨ、ＯＮＯ−ＡＥＩ−３２９、シカプロスト（ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）、カルバシクリン（ｃａｒｂａｃｙｃｌｉｎ）、フルプロステノール（ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、トラボプロスト（ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）、ビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）、ベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）、クロプロステノール・ソジウム（ｃｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ ｓｏｄｉｕｍ）、エイコソペンタン酸、ドコソヘキサン酸、セラミド、酪酸ナトリウムおよび弗化アルミニウムよりなる群から選択される、請求項４の組成物。
【請求項７】
被験体におけるＮＳＡＩＤ投与に関係する有害影響の処置または予防のための、請求項１または４のいずれか１項の製薬学的組成物の使用。
【請求項８】
被験体におけるＮＳＡＩＤ投与に関係する有害影響が胃腸管内のいずれかにおける１種もしくはそれ以上のプロスタグランジンの減少に関連する、請求項７の使用。
【請求項９】
被験体におけるＮＳＡＩＤ投与に関係する有害影響が胃内における１種もしくはそれ以上のプロスタグランジンの減少に関連する、請求項８の使用。
【請求項１０】
プロスタグランジンがＰＧＥ２および／またはＰＧＩ２である、請求項８または９の使用。
【請求項１１】
被験体におけるＮＳＡＩＤに関係する有害影響がＧＩ毒性である、請求項７の使用。
【請求項１２】
ＧＩ毒性が胃炎、消化性糜爛、潰瘍、胃病変およびＧＩ出血よりなる群から選択される、請求項１１の使用。
【請求項１３】
ＮＳＡＩＤがアスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ボルタレン（ｖｏｌｔａｒｅｎ）、ナプロシン（ｎａｐｒｏｓｙｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸カルシウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、メフェナミック・アシド（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）およびニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）よりなる群から選択される、請求項１または４の製薬学的組成物。
【請求項１４】
それを必要とする被験体にＮＳＡＩＤおよびプロスタグランジンの放出を選択的に刺激する分子を含んでなる治療的に有効な量の製薬学的組成物を投与することを含んでなる被験体において疼痛および／または炎症を処置する方法。
【請求項１５】
分子がゲニステイン、ダイドゼイン、タモキシフェン、テトランドリン、サプシガルジ
ンおよび式（Ｉ）：
【化３】
［式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６はアジド、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ，-Ｃ（Ｏ）Ｒまたは以下の５−員の複素環：
【化４】
であり、
ここで
ＲはＮＲ２Ｒ３またはＯＲ４であり、
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり、
ＷおよびＺは、独立して、Ｃ（Ｈ）またはＮであり、
ＡはＯ、ＳまたはＮＨであり、そして
Ｘ−は生理学的に適する対−アニオンである］
の化合物よりなる群から選択される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
プロスタグランジンがプロスタシクリンである、請求項１４の方法。
【請求項１７】
それを必要とする被験体にＮＳＡＩＤおよびプロスタグランジン作用物質を含んでなる治療的に有効な量の製薬学的組成物を投与することを含んでなる、被験体において疼痛および／または炎症を処置する方法。
【請求項１８】
プロスタグランジン作用物質がＰＧＩ２作用物質またはＰＧＥ２作用物質から選択される、請求項１７の組成物。
【請求項１９】
作用物質がＵ４６６１９、Ｉ−ＢＯＰ、ＳＴＡ２、ＢＷ２４５Ｃ、Ｌ−６４４６９８、ＺＫ１１０８４１、１３，１５−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、インドメタシン、１５−Ｒ−メチル−ＰＧＤ２、１５ｄ−ＰＧＪ２、ＯＮＯ−ＫＩ−００４、イロプロスト、１７−フェニル−トリノルＰＧＥ２、スルプロストン、ブタプロスト、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ１３２０５、ＯＮＯ−ＡＥＩ−２５９、スルプロストン、ＭＢ２８７６７、ミソプロストル、ＳＣ４６２７５、ＯＮＯ−ＡＥ−２４９、ＰＧＥ１−ＯＨ、ＯＮＯ−ＡＥＩ−３２９、シカプロスト、カルバシクリン、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ベラプロスト、クロプロステノールナトリウム、エイコソペンタン酸、ドコソヘキサン酸、セラミド、酪酸ナトリウムおよび弗化アルミニウムよりなる群から選択される、請求項１７の組成物。
【請求項２０】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、インドメタシン、ボルタレン、ナプロシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ボルタレン、フェノプロフェン、トルメチン、スリンダック、メクロフェナメート、ケトプロフェン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ジクロフェナック、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸カルシウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、ケトロラック、カルプロフェン、メフェナミック・アシド、メロキシカムおよびニメスリドよりなる群から選択される、請求項１４または１７の方法。
【請求項２１】
炎症が熱病、関節炎、喘息、気管支炎、月経痛、腱炎、滑液包炎、皮膚の炎症性疾患、胃腸症状、血管疾病、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、重症筋無力症、類肉腫症、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎、損傷後の腫張発生および心筋虚血よりなる群から選択される、請求項１４または１７の方法。
【請求項２２】
関節炎が慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症および若年性関節炎から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２３】
皮膚の炎症性疾患が乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎よりなる群から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２４】
胃腸症状が炎症性腸症候群、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎よりなる群から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２５】
疼痛が月経痛、下方背部疼痛、頸部疼痛、骨格疼痛、分娩後疼痛、頭痛、片頭痛に関係する疼痛、歯痛、捻挫、過労、関節炎、変性関節疾病、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、照射および腐食性化学的損傷を包含する火傷、日焼け、骨折、免疫および自己免疫疾病、細胞新生物変態または転移性腫瘍成長、並びに手術および歯科処置後の疼痛よりなる群から選択される、請求項１４または１７の方法。
【請求項２６】
関節炎が慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症および若年性関節炎から選択される、請求項２５の方法。
【請求項２７】
ＮＳＡＩＤおよび式（Ｉ）の化合物を含んでなる治療的に有効な量の製薬学的組成物を被験体における胃病変、ＧＩ毒性の徴候、虚血、再灌流、結直腸癌および胃粘膜に対する損傷を処置するために使用する、請求項１５の方法。
【請求項２８】
ＧＩ毒性の徴候が胃炎、消化性糜爛、潰瘍およびＧＩ出血よりなる群から選択される、請求項２７の方法。
【請求項２９】
ｎが１である、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３０】
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、そしてＲがＮＲ２Ｒ３である、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３１】
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲがＮＲ２Ｒ３であり、そしてＲ２がメチルまたは水素を表す、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３２】
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲがＮＲ２Ｒ３であり、そしてＲ３がＣＨ２ＯＨまたは水素を表す、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３３】
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、そしてＲが基ＯＲ４を表し、そしてＲ４がＣ１−４アルキルを表す、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３４】
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒが基ＯＲ４を表し、そしてＲ４がプロピルまたはエチルを表す、請求項３３で請求された式。
【請求項３５】
式（Ｉ）の化合物が１−メチルニコチンアミド塩または１−メチル−Ｎ’−ヒドロキシメチルニコチンアミド塩から選択される、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３６】
式（Ｉ）の化合物が１−メチルニコチン酸エチルエステル塩またはｌ−メチルニコチン酸プロピルエステル塩から選択される、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３７】
式（Ｉ）の化合物が１−メチルニコチン酸塩から選択される、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３８】
ｎが１でありそしてＸ−が塩化物アニオン、安息香酸アニオン、サリチル酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオンまたは乳酸アニオン塩である、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３９】
式（Ｉ）の化合物が塩化１−メチルニコチンアミド、クエン酸１−メチルニコチンアミド、乳酸１−メチルニコチンアミド、塩化１−メチル−Ｎ’−ヒドロキシメチルニコチンアミド、塩化１−メチル−ニコチン酸、塩化１−メチル−ニコチン酸エチルエステルまたは塩化１−メチル−ニコチン酸プロピルエステルから選択される、請求項２または１５で請求された式。
【請求項４０】
Ｒ６が５−員の複素環であり、ここでＡがＯであり、そしてＷおよびＺがＣＨであるか、ＡがＳであり、そしてＷおよびＺがＣＨであるか、ＡがＮＨであり、そしてＷおよびＺがＣＨであるか、ＡがＯであり、ＷがＮでありそしてＺがＣＨであるか、ＡがＳであり、ＷがＮでありそしてＺがＣＨであるか、ＡがＮＨであり、ＷがＮでありそしてＺがＣＨであるか、ＡがＯであり、ＷがＣＨでありそしてＺがＮであるか、ＡがＳであり、ＷがＣＨでありそしてＺがＮであるか、ＡがＮＨであり、ＷがＣＨでありそしてＺがＮであるか、ＡがＯであり、ＷおよびＺがＣＨであるか、ＡがＳであり、ＷおよびＺがＣＨであるか、またはＡがＮＨでありそしてＷおよびＺがＮである、請求項２または１５で請求された式。
【請求項４１】
ｎが１である、請求項４０の式。
【請求項４２】
ｎが１であり、Ｒ５がＨでありそしてＲ６がアジドである、請求項２または１５で請求された式。
【請求項４３】
それを必要とする被験体において被験体にＮＳＡＩＤおよび１−メチルニコチンアミドを含んでなる製薬学的組成物を投与することにより胃病変、ＧＩ毒性の徴候、虚血、再灌流、結直腸癌または胃粘膜に対する損傷を処置する方法。
【請求項４４】
ＧＩ毒性の徴候が胃炎、消化性糜爛、潰瘍およびＧＩ出血よりなる群から選択される、請求項４３の方法。
【請求項４５】
ＮＳＡＩＤおよび１−メチルニコチンアミド、およびその製薬学的に許容可能な塩類を含んでなる製薬学的組成物を被験体に投与することにより炎症−関係疾患および／または疼痛をそれを必要とする被験体において処置する方法。
【請求項４６】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、インドメタシン、ボルタレン、ナプロシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ボルタレン、フェノプロフェン、トルメチン、スリンダック、メクロフェナメート、ケトプロフェン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ジクロフェナック、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸カルシウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、ケトロラック、カルプロフェン、メフェナミック・アシド、メロキシカムおよびニメスリドよりなる群から選択される、請求項２７または４５の方法。
【請求項１】
ＮＳＡＩＤおよびプロスタグランジン擬似物質を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２】
プロスタグランジン擬似物質がゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ダイドゼイン（ｄａｉｄｚｅｉｎ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、テトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）、サプシガルジン（ｔｈａｐｓｉｇａｒｇｉｎ）および式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６はアジド、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは以下の５−員の複素環：
【化２】
であり、
ここで
ＲはＮＲ２Ｒ３またはＯＲ４であり、
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり、
ＷおよびＺは、独立して、Ｃ（Ｈ）またはＮであり、
ＡはＯ、ＳまたはＮＨであり、そして
Ｘ−は生理学的に適する対−アニオンである］
の化合物よりなる群から選択される、請求項１の製薬学的組成物。
【請求項３】
プロスタグランジン擬似物質がプロスタシクリン擬似物質である、請求項１の製薬学的組成物。
【請求項４】
プロスタグランジン擬似物質がプロスタグランジン作用物質である、請求項１の製薬学的組成物。
【請求項５】
プロスタグランジン作用物質がＰＧＩ２作用物質またはＰＧＥ２作用物質から選択される、請求項４の組成物。
【請求項６】
作用物質がＵ４６６１９、Ｉ−ＢＯＰ、ＳＴＡ２、ＢＷ２４５Ｃ、Ｌ−６４４６９８、ＺＫ１１０８４１、１３，１５−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、１５−Ｒ−メチル−ＰＧＤ２、１５ｄ−ＰＧＪ２、ＯＮＯ−
ＫＩ−００４、イロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）、１７−フェニル−トリノル（ｔｒｉｎｏｒ）ＰＧＥ２、スルプロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ブタプロスト（ｂｕｔａｐｒｏｓｔ）、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ１３２０５、ＯＮＯ−ＡＥＩ−２５９、スルプロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ＭＢ２８７６７、ミソプロストル（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、ＳＣ４６２７５、ＯＮＯ−ＡＥ−２４９、ＰＧＥ１−ＯＨ、ＯＮＯ−ＡＥＩ−３２９、シカプロスト（ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）、カルバシクリン（ｃａｒｂａｃｙｃｌｉｎ）、フルプロステノール（ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、トラボプロスト（ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）、ビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）、ベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）、クロプロステノール・ソジウム（ｃｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ ｓｏｄｉｕｍ）、エイコソペンタン酸、ドコソヘキサン酸、セラミド、酪酸ナトリウムおよび弗化アルミニウムよりなる群から選択される、請求項４の組成物。
【請求項７】
被験体におけるＮＳＡＩＤ投与に関係する有害影響の処置または予防のための、請求項１または４のいずれか１項の製薬学的組成物の使用。
【請求項８】
被験体におけるＮＳＡＩＤ投与に関係する有害影響が胃腸管内のいずれかにおける１種もしくはそれ以上のプロスタグランジンの減少に関連する、請求項７の使用。
【請求項９】
被験体におけるＮＳＡＩＤ投与に関係する有害影響が胃内における１種もしくはそれ以上のプロスタグランジンの減少に関連する、請求項８の使用。
【請求項１０】
プロスタグランジンがＰＧＥ２および／またはＰＧＩ２である、請求項８または９の使用。
【請求項１１】
被験体におけるＮＳＡＩＤに関係する有害影響がＧＩ毒性である、請求項７の使用。
【請求項１２】
ＧＩ毒性が胃炎、消化性糜爛、潰瘍、胃病変およびＧＩ出血よりなる群から選択される、請求項１１の使用。
【請求項１３】
ＮＳＡＩＤがアスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ボルタレン（ｖｏｌｔａｒｅｎ）、ナプロシン（ｎａｐｒｏｓｙｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸カルシウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、メフェナミック・アシド（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）およびニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）よりなる群から選択される、請求項１または４の製薬学的組成物。
【請求項１４】
それを必要とする被験体にＮＳＡＩＤおよびプロスタグランジンの放出を選択的に刺激する分子を含んでなる治療的に有効な量の製薬学的組成物を投与することを含んでなる被験体において疼痛および／または炎症を処置する方法。
【請求項１５】
分子がゲニステイン、ダイドゼイン、タモキシフェン、テトランドリン、サプシガルジ
ンおよび式（Ｉ）：
【化３】
［式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６はアジド、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ，-Ｃ（Ｏ）Ｒまたは以下の５−員の複素環：
【化４】
であり、
ここで
ＲはＮＲ２Ｒ３またはＯＲ４であり、
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり、
ＷおよびＺは、独立して、Ｃ（Ｈ）またはＮであり、
ＡはＯ、ＳまたはＮＨであり、そして
Ｘ−は生理学的に適する対−アニオンである］
の化合物よりなる群から選択される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
プロスタグランジンがプロスタシクリンである、請求項１４の方法。
【請求項１７】
それを必要とする被験体にＮＳＡＩＤおよびプロスタグランジン作用物質を含んでなる治療的に有効な量の製薬学的組成物を投与することを含んでなる、被験体において疼痛および／または炎症を処置する方法。
【請求項１８】
プロスタグランジン作用物質がＰＧＩ２作用物質またはＰＧＥ２作用物質から選択される、請求項１７の組成物。
【請求項１９】
作用物質がＵ４６６１９、Ｉ−ＢＯＰ、ＳＴＡ２、ＢＷ２４５Ｃ、Ｌ−６４４６９８、ＺＫ１１０８４１、１３，１５−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、インドメタシン、１５−Ｒ−メチル−ＰＧＤ２、１５ｄ−ＰＧＪ２、ＯＮＯ−ＫＩ−００４、イロプロスト、１７−フェニル−トリノルＰＧＥ２、スルプロストン、ブタプロスト、１１−デオキシＰＧＥ１、ＡＨ１３２０５、ＯＮＯ−ＡＥＩ−２５９、スルプロストン、ＭＢ２８７６７、ミソプロストル、ＳＣ４６２７５、ＯＮＯ−ＡＥ−２４９、ＰＧＥ１−ＯＨ、ＯＮＯ−ＡＥＩ−３２９、シカプロスト、カルバシクリン、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ベラプロスト、クロプロステノールナトリウム、エイコソペンタン酸、ドコソヘキサン酸、セラミド、酪酸ナトリウムおよび弗化アルミニウムよりなる群から選択される、請求項１７の組成物。
【請求項２０】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、インドメタシン、ボルタレン、ナプロシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ボルタレン、フェノプロフェン、トルメチン、スリンダック、メクロフェナメート、ケトプロフェン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ジクロフェナック、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸カルシウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、ケトロラック、カルプロフェン、メフェナミック・アシド、メロキシカムおよびニメスリドよりなる群から選択される、請求項１４または１７の方法。
【請求項２１】
炎症が熱病、関節炎、喘息、気管支炎、月経痛、腱炎、滑液包炎、皮膚の炎症性疾患、胃腸症状、血管疾病、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、重症筋無力症、類肉腫症、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎、損傷後の腫張発生および心筋虚血よりなる群から選択される、請求項１４または１７の方法。
【請求項２２】
関節炎が慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症および若年性関節炎から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２３】
皮膚の炎症性疾患が乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎よりなる群から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２４】
胃腸症状が炎症性腸症候群、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎よりなる群から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２５】
疼痛が月経痛、下方背部疼痛、頸部疼痛、骨格疼痛、分娩後疼痛、頭痛、片頭痛に関係する疼痛、歯痛、捻挫、過労、関節炎、変性関節疾病、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、照射および腐食性化学的損傷を包含する火傷、日焼け、骨折、免疫および自己免疫疾病、細胞新生物変態または転移性腫瘍成長、並びに手術および歯科処置後の疼痛よりなる群から選択される、請求項１４または１７の方法。
【請求項２６】
関節炎が慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症および若年性関節炎から選択される、請求項２５の方法。
【請求項２７】
ＮＳＡＩＤおよび式（Ｉ）の化合物を含んでなる治療的に有効な量の製薬学的組成物を被験体における胃病変、ＧＩ毒性の徴候、虚血、再灌流、結直腸癌および胃粘膜に対する損傷を処置するために使用する、請求項１５の方法。
【請求項２８】
ＧＩ毒性の徴候が胃炎、消化性糜爛、潰瘍およびＧＩ出血よりなる群から選択される、請求項２７の方法。
【請求項２９】
ｎが１である、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３０】
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、そしてＲがＮＲ２Ｒ３である、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３１】
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲがＮＲ２Ｒ３であり、そしてＲ２がメチルまたは水素を表す、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３２】
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲがＮＲ２Ｒ３であり、そしてＲ３がＣＨ２ＯＨまたは水素を表す、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３３】
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、そしてＲが基ＯＲ４を表し、そしてＲ４がＣ１−４アルキルを表す、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３４】
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒが基ＯＲ４を表し、そしてＲ４がプロピルまたはエチルを表す、請求項３３で請求された式。
【請求項３５】
式（Ｉ）の化合物が１−メチルニコチンアミド塩または１−メチル−Ｎ’−ヒドロキシメチルニコチンアミド塩から選択される、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３６】
式（Ｉ）の化合物が１−メチルニコチン酸エチルエステル塩またはｌ−メチルニコチン酸プロピルエステル塩から選択される、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３７】
式（Ｉ）の化合物が１−メチルニコチン酸塩から選択される、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３８】
ｎが１でありそしてＸ−が塩化物アニオン、安息香酸アニオン、サリチル酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオンまたは乳酸アニオン塩である、請求項２または１５で請求された式。
【請求項３９】
式（Ｉ）の化合物が塩化１−メチルニコチンアミド、クエン酸１−メチルニコチンアミド、乳酸１−メチルニコチンアミド、塩化１−メチル−Ｎ’−ヒドロキシメチルニコチンアミド、塩化１−メチル−ニコチン酸、塩化１−メチル−ニコチン酸エチルエステルまたは塩化１−メチル−ニコチン酸プロピルエステルから選択される、請求項２または１５で請求された式。
【請求項４０】
Ｒ６が５−員の複素環であり、ここでＡがＯであり、そしてＷおよびＺがＣＨであるか、ＡがＳであり、そしてＷおよびＺがＣＨであるか、ＡがＮＨであり、そしてＷおよびＺがＣＨであるか、ＡがＯであり、ＷがＮでありそしてＺがＣＨであるか、ＡがＳであり、ＷがＮでありそしてＺがＣＨであるか、ＡがＮＨであり、ＷがＮでありそしてＺがＣＨであるか、ＡがＯであり、ＷがＣＨでありそしてＺがＮであるか、ＡがＳであり、ＷがＣＨでありそしてＺがＮであるか、ＡがＮＨであり、ＷがＣＨでありそしてＺがＮであるか、ＡがＯであり、ＷおよびＺがＣＨであるか、ＡがＳであり、ＷおよびＺがＣＨであるか、またはＡがＮＨでありそしてＷおよびＺがＮである、請求項２または１５で請求された式。
【請求項４１】
ｎが１である、請求項４０の式。
【請求項４２】
ｎが１であり、Ｒ５がＨでありそしてＲ６がアジドである、請求項２または１５で請求された式。
【請求項４３】
それを必要とする被験体において被験体にＮＳＡＩＤおよび１−メチルニコチンアミドを含んでなる製薬学的組成物を投与することにより胃病変、ＧＩ毒性の徴候、虚血、再灌流、結直腸癌または胃粘膜に対する損傷を処置する方法。
【請求項４４】
ＧＩ毒性の徴候が胃炎、消化性糜爛、潰瘍およびＧＩ出血よりなる群から選択される、請求項４３の方法。
【請求項４５】
ＮＳＡＩＤおよび１−メチルニコチンアミド、およびその製薬学的に許容可能な塩類を含んでなる製薬学的組成物を被験体に投与することにより炎症−関係疾患および／または疼痛をそれを必要とする被験体において処置する方法。
【請求項４６】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、インドメタシン、ボルタレン、ナプロシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ボルタレン、フェノプロフェン、トルメチン、スリンダック、メクロフェナメート、ケトプロフェン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ジクロフェナック、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸カルシウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、ケトロラック、カルプロフェン、メフェナミック・アシド、メロキシカムおよびニメスリドよりなる群から選択される、請求項２７または４５の方法。
【公表番号】特表２００９−５２９０５７（Ｐ２００９−５２９０５７Ａ）
【公表日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５８４０９（Ｐ２００８−５５８４０９）
【出願日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００６００４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０３５４０
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５０８２６７９３４）コートリア・コーポレーシヨン (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００６００４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０３５４０
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５０８２６７９３４）コートリア・コーポレーシヨン (1)
【Ｆターム（参考）】
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