ＣＲＴＨ２リガンドとしての置換チアゾール酢酸
式(Ｉ)の化合物は、CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患、例えば喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、及びアレルギー性鼻気管支炎の治療に有用である：
［式中、X1は-S-、-O-、-N=N-、-NR7-、-CR7=CR8-、-CR7=N-(ここで、R7及びR8は独立して水素又はC1-C3アルキルである)であり；Ａはカルボキシル基-COOH又はカルボキシルの生物学的等価体であり；環Ar2及びAr3は各々独立してフェニル又は五員若しくは六員の単環のへテロアリール環、或いはベンズに縮合したか又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環に縮合した五員又は六員の炭素環式又はへテロ環式の環からなる二環式環系を表し、該環又は環系は任意に置換していてもよく；環ＢはAr2及びAr3と同義であるか、又は任意に置換していてもよいN-ピロリジニル環、N-ピペリジニル環又はN-アゼピニル環；ｓは０又は１であり；L1、L2及びL4は明細書中で定義したようなリンカー基であり；Q1及びQ2は明細書中で定義したような置換基である。］
［式中、X1は-S-、-O-、-N=N-、-NR7-、-CR7=CR8-、-CR7=N-(ここで、R7及びR8は独立して水素又はC1-C3アルキルである)であり；Ａはカルボキシル基-COOH又はカルボキシルの生物学的等価体であり；環Ar2及びAr3は各々独立してフェニル又は五員若しくは六員の単環のへテロアリール環、或いはベンズに縮合したか又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環に縮合した五員又は六員の炭素環式又はへテロ環式の環からなる二環式環系を表し、該環又は環系は任意に置換していてもよく；環ＢはAr2及びAr3と同義であるか、又は任意に置換していてもよいN-ピロリジニル環、N-ピペリジニル環又はN-アゼピニル環；ｓは０又は１であり；L1、L2及びL4は明細書中で定義したようなリンカー基であり；Q1及びQ2は明細書中で定義したような置換基である。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、CRTH2レセプター(Ｔヘルパー細胞２型上に発現される化学誘引物質レセプター相同分子(Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on T Helper cells type 2)のリガンドであるクラスの化合物、CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患、主に顕著な炎症性成分を有する疾患の治療におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、そのクラスのリガンドの新規メンバー及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｇタンパク質共役レセプターCRTH2の天然リガンドはプロスタグランジンD2である。その名が示すように、CRTH2は、Ｔヘルパー細胞２型(TH2細胞)上で発現するが、好酸球細胞上及び好塩基球細胞上で発現することも知られている。CRTH2レセプターへのPGD2の結合の結果としての細胞活性化は、炎症メディエータの遊離を含む複雑な生物学的応答を生じる。したがって、PGD2の上昇したレベルは、強力な炎症性成分を有する多くの疾患、例えば喘息、鼻炎、及びアレルギーに関係する。したがって、CRTH2レセプターへのPGD2の結合を遮断することは、このような疾患の治療のための有用な治療ストラテジーである。
【０００３】
見かけ上PGD2のアンタゴニストとして作用するCRTH2の幾つかの小分子リガンドが、例えば以下の特許公報：WO03/097042、WO03/097598、WO03/066046、WO03/066047、WO03/101961、WO03/101981、GB2388540、WO04/089885及びWO05/018529に提案されているように、知られている。
【０００４】
NSAID(非ステロイド性抗炎症薬)は、別のクラスの抗炎症剤を構成する。１つのNSAIDは、4-(4-クロロフェニル)-2-フェニルチアゾール-5酢酸(フェンチアザク)である。他のチアゾール化合物の幾つかも抗炎症剤として研究されている(例えば、Nagatomiら、Arzneimittel-Forschung(1984)，34(5)，599-603；Boninaら、Farmaco，Edizione Scientifica(1987)，42(12，905-13；Gieldanowskiら、Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis，1978，26，921-929；Brownら、J．Med．Chem，1974，Vol 17，No.11 1177-1181；Attimaradら、Asian J．Chem．2004，16(1)，179-182；日本国特許出願公開JP07149745及び07149746；並びに国際特許公開WO9727190、WO2003103657を参照)。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の簡単な説明）
前記刊行物で言及されるPGD2アンタゴニスト化合物の構造は、インドメタシン(公知の抗炎症剤であり、現在ではCRTH2に結合することが知られている)のインドール核に関連する二環式又は三環式の核環系を有する。本発明は、CRTH2と相互作用しCRTH2に結合するように置換基部分が単環式核により配向された五員又は六員の窒素含有単環式核、例えばチアゾール環を有するクラスの化合物の同定から生まれた。よって、本発明に係るクラスの化合物は、CRTH2活性をモジュレートすることができ、そのようなモジュレーションが有益である疾患、例えば喘息、アレルギー、及び鼻炎の治療において有用である。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明によれば、式(Ｉ)：
【化１】
【０００７】
［式中、
X1は-S-、-O-、-N=N-、-NR7-、-CR7=CR8-、-CR7=N-(ここで、R7及びR8は独立して水素又はC1-C3アルキルである)であり；
Ａはカルボキシル基-COOH又はカルボキシルの生物学的等価体であり；
環Ar2及びAr3は各々独立してフェニル又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環、或いはベンズ融合したか又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環に融合した五員又は六員の炭素環式又はへテロ環式の環からなる二環式環系を表し、該環又は環系は任意に置換していてもよく；
【０００８】
環ＢはAr2及びAr3と同義であるか、又は任意に置換していてもよいN-ピロリジニル環若しくはN-ピペリジニル環若しくはN-アゼピニル環であり；
ｓは０又は１であり；
【０００９】
L1は式-(Alk1)m-の二価基を表し、L2及びL4は各々独立して式-(Alk1)m-(Z)n-(Alk2)p-の二価基を表し
(ここで、
ｍ、ｎ及びｐは独立して０又は１であり、
Alk1及びAlk2は独立して、任意に置換していてもよい直鎖又は分枝鎖のC1-C3アルキレン基又はC2-C3アルケニレン基であり、これら基は共存可能な-O-連結、-S-連結又は-NR-連結(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)を含有してもよく、
Ｚは-O-；-S-；-C(=O)-；-SO2-；-SO-；-NR-、-NRSO2-、-C(=O)NR-、-NRCONH-、NRC(=NR)NH-、若しくは=N-NR-(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)；又は二価の五員若しくは六員の単環式の炭素環基若しくはへテロ環基である)；
【００１０】
L3は式-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-(ここで、ｍ、ｎ、ｐ、Alk2及びＺはL2及びL4に関してと同義であり、Alk3は任意に置換していてもよい直鎖又は分枝鎖のC1-C2アルキレン基又はC1-C2アルケニレン基であり、これら基は共存可能な-O-連結、-S-連結又は-NR-連結(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)を含有してもよい)の二価基を表し；
Q1は水素又は(C1-C6)アルキルを表し；
【００１１】
Q2は、
(ｉ)(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、ニトリル(-CN)、フェニル、フェノキシ、５若しくは６の環原子を有する単環式のへテロアリール若しくはへテロアリールオキシ、-CONRARB、-NRBCORA、-NRBSO2RA又は-NRACONRARB(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)を表し、Ｑがフェニル、フェノキシ又は５若しくは６の環原子を有する単環式のへテロアリール若しくはへテロアリールオキシである場合、そのフェニル又はへテロアリール環は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、完全に若しくは部分的にフッ素化された(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ若しくは(C1-C3)アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、ニトリル(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2RA又は-NRACONRARB(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)のいずれかで任意に置換していてもよく、或いは
(ii)水素(ただし、L3中で、Ｚが任意に置換していてもよい二価の五員又は六員の単環式の炭素環式基又はへテロ環式基を表す場合のみ)を表し；
【００１２】
或いは、Q1及びQ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-C6シクロアルキル環又は４〜６の環原子を有する単環式非芳香族へテロ環式環を形成し；
L2及びL3の合計の長さは、10炭素原子の非分枝飽和鎖の長さを超えない］
の化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物が提供される。
【００１３】
より狭義の化合物(Ｉ)では、(ｉ)L2、L3及びL4の各々の長さは５原子の非分枝飽和鎖の長さを超えず、(ii)L2、L3及びL4の合計の長さは７原子の非分枝飽和鎖の長さを超えず、(iii)L1、L2、L3及びL4のいずれも水素とは異なる２より多いＲ置換基を含まない。
【００１４】
本発明に係る化合物は、CRTH2のリガンド結合部位の解明に向けた研究の結果として、式(Ｉ)を参照して定義される。このような研究により、AL1-で表される１つの負に荷電した部分と、H(B)sL4Ar2L2で表される２つの芳香族部分及び/又は疎水性部分と、X1を含有する環又はX1を含有する環及びH(Ar3)L3C(Q1)(Q2)-断片のいずれかとをほぼ三角形に配向して含んでなる一般的なファーマコアが、当該レセプター結合部位との相互作用のための配置を形成するという総論的結論が導かれた。置換基群AL1-、H(B)sL4Ar2L2-は、X1を含有する環の隣り合う環原子上にあるべきであると結論付けられた。リンカーL1、L2、L3及びL4は、この分子に幾らかの可撓性を提供して最適結合を容易にする。リンカーL2、L3及びL4の長さ及びこれらリンカー中の置換に関する制限は、本発明に従う使用のために全体分子サイズ及び構造の複雑性を制限するためである。疑念を避けるために、L2及びL3の合計の長さは、本発明の目的のためには、和n2＋n3(ここで、n2は、リンカーL2の末端原子から末端原子までの最短の原子鎖中で接続されている原子の数であり、n3は、リンカーL2の末端原子から末端原子までの最短の原子鎖中で接続されている原子の数である)である。好ましくは、本発明に係る化合物は、600を超えない分子量を有するべきである。化合物(Ｉ)の任意の構成要素における任意置換基が、化合物(Ｉ)の定義のように許容される。このような置換基は、薬物動態学的特性及び溶解性をモジュレートすることができ、当該レセプターとの更なる結合相互作用を獲得し得る。
【００１５】
別の観点では、本発明は、CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患の治療用組成物の製造における、本明細書中で規定し議論する化合物の使用を提供する。
別の観点では、本発明は、CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患を患っている対象に、当該疾患を寛解するに有効な量の本明細書で規定し議論する化合物(Ｉ)を投与することを含んでなる、CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患を患っている対象の治療方法を提供する。
より詳細には、本発明に係る化合物は、プロスタグランジンD2(PGD2)又はその１若しくはそれ以上の活性代謝物の上昇したレベルに関係する疾患の治療において有用である。
【００１６】
このような疾患の例としては、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻ポリポーシス、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性の咳、結膜炎、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS痴呆複合体、ハンチントン病、前頭側頭痴呆、レヴィー小体痴呆、血管性痴呆、ギヤン‐バレー症候群、慢性脱髄性多発神経根ニューロパシー、多病巣性運動ニューロパシー、神経叢障害、多発性硬化症、脳脊髄炎、汎脳炎、小脳変性及び脳脊髄炎、CNS外傷、片頭痛、卒中、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、皮膚筋炎、エーレルス‐ダンロー症候群(EDS)、線維筋痛症、顔面筋疼痛、変形性関節症(OA)、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群(反応性関節炎)、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟組織疾患、スティル病、腱炎、結節性多発脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、筋炎(多発性筋炎皮膚筋炎)、痛風、アテローム性動脈硬化症、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス(SLE)、Ｉ型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性及び慢性の腎不全、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、敗血症、敗血症性ショック、心臓の虚血性再灌流傷害、移植後の同種移植拒絶、並びに対宿主性移植片病が挙げられる。
【００１７】
しかし、本発明に係る化合物は、主に、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、及びアレルギー性鼻気管支炎の治療に価値がある。
【００１８】
本明細書で使用する用語「(Ca-Cb)アルキル」(ここで、ａ及びｂは整数である)は、ａ〜ｂの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基をいう。よって、例えば、ａが１であり、ｂが６であるとき、この用語には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルが含まれる。
本明細書で使用する用語「二価の(Ca-Cb)アルキレン基」(ここで、ａ及びｂは整数である)は、ａ〜ｂの炭素原子及び２の遊離原子価(unsatisfied valence)を有する飽和炭化水素鎖をいう。
【００１９】
本明細書で使用する用語「(Ca-Cb)アルケニル」(ここで、ａ及びｂは整数である)は、ａ〜ｂの炭素原子を有し、該当する場合には少なくとも１つのＥ立体配置又はＺ立体配置のいずれかの二重結合を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル部分をいう。この用語には、例えば、ビニル、アリル、1-及び2-ブテニル、並びに2-メチル-2-プロペニルが含まれる。
本明細書で使用する用語「二価の(Ca-Cb)アルケニレン基」は、ａ〜ｂの炭素原子、少なくとも１つの二重結合及び２の遊離原子価を有する炭化水素鎖を意味する。
【００２０】
本明細書で使用する用語「Ca-Cbアルキニル」(ここで、ａ及びｂは整数である)は、２〜６の炭素原子を有し、加えて１つの三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基をいう。この用語には、例えば、エチニル、1-及び2-プロピニル、1-、2-及び3-ブチニル、1、2-、3-及び4-ペンチニル、1-、2-、3-、4-及び5-ヘキシニル、3-メチル-1-ブチニル、1-メチル-2-ペンチニルが含まれ得る。
本明細書で使用する用語「二価の(Ca-Cb)アルキニレン基」(ここで、ａ及びｂは整数である)は、２〜６の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び２の遊離原子価を有する二価の炭化水素鎖をいう。
【００２１】
本明細書で使用する用語「炭素環式」は、全て炭素である16までの環原子を有する単環、二環又は三環の基をいい、アリール及びシクロアルキルを含む。
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有する単環の飽和炭素環式基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。
本明細書で使用する非限定的用語(unqualified term)「アリール」は、単環、二環又は三環の炭素環式芳香族基をいい、共有結合により直接連結した２つの単環の炭素環式芳香族環を有する基を含む。このような基の例示は、フェニル、ビフェニル、及びナフチルである。
【００２２】
本明細書で使用する非限定的用語「へテロアリール」は、Ｓ、Ｎ及びＯから選択される１又はそれ以上のへテロ原子を含有する単環、二環又は三環の芳香族基をいい、共有結合により直接連結されている２つのこのような単環式環又は１つのこのような単環式環及び１つの単環式アリール環を有する基を含む。このような基の例示は、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、及びインダゾリルである。
【００２３】
本明細書で使用する非限定的用語「へテロシクリル(heterocyclyl)」又は「へテロ環式(heterocyclic)」は、上記で定義した「へテロアリール」を含み、加えてＳ、Ｎ及びＯから選択される１又はそれ以上のへテロ原子を含有する単環、二環又は三環の非芳香族基も意味し、別の同様な単環式非芳香族基に共有結合しているか又は単環の炭素環式基に共有結合している１又はそれ以上のこのようなへテロ原子を含有する単環式非芳香族基からなる群をいう。このような基の例示は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンズフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミド、及びスクシンイミドの基である。
【００２４】
用語「カルボキシルの生物学的等価体(bioisostere)」は、医化学者によく知られた用語であり(例えば、Richard B．Silvermanの「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」、Academic Press発行、1992)、カルボキシル基の酸-塩基特徴と類似する酸-塩基特徴を有する基をいう。周知のカルボキシルの生物学的等価体としては、-SO2NHR又は-P(=O)(OH)(OR)(ここで、Ｒは、例えば、水素、メチル又はエチルである)、-SO2OH、-P(=O)(OH)(NH2)、-C(=O)NHCN、及び式：
【化２】
の基が挙げられる。
【００２５】
出現する文脈において特に明記しない限り、本明細書中で任意の部分に対して適用される用語「置換(した)」は、４つまでの共存可能な置換基で置換していることを意味する。共存可能な置換基の各々は、独立して、例えば、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルチオ、ハロ(フルオロ、ブロモ、及びクロロを含む)、完全に若しくは部分的にフッ素化された(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ若しくは(C1-C3)アルキルチオ(例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチルチオ)、ニトロ、ニトリル(-CN)、オキソ、フェニル、フェノキシ、５若しくは６の環原子を有する単環のへテロアリール若しくはへテロアリールオキシ、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、OCONRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORA又は-NRACONRARB(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であり、RA及びRBが同じＮ原子に連結している場合には、RA及びRBはその窒素と一緒になって環式アミノ環を形成し得る)であり得る。置換基がフェニル、フェノキシ、又は５若しくは６の環原子を有する単環のへテロアリール若しくはへテロアリールオキシである場合、そのフェニル又はへテロアリール環は、それ自体が上記置換基(フェニル、フェノキシ、へテロアリール、又はへテロアリールオキシを除く)のいずれかで置換されていてもよい。「任意置換基」は、前述の置換基群のうちの１つであり得る。
【００２６】
本明細書で使用する用語「塩」は、塩基付加、酸付加及び第四級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウム及び水酸化マグネシウム)、有機塩基(例えば、N-メチル-D-グルカミン、コリントリス(ヒドロキシメチル)アミノ-メタン、L-アルギニン、L-リジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミンなど)と塩(医薬的に許容され得る塩を含む)を形成することができる。塩基性である化合物(Ｉ)は、無機酸(例えば、塩酸又は臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸など)及び有機酸(例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、酪酸、及びマンデル酸など)と、塩(医薬的に許容され得る塩)を形成することができる。
【００２７】
非対称原子の存在又は回転制限のために１又はそれ以上の立体異性体形態で存在し得る本発明に係る化合物は、各キラル中心でＲ若しくはＳの立体配置を有する多くの立体異性体、又は各キラル軸でＲ若しくはＳの立体配置を有するアトロプ異性体として存在することができる。本発明は、このようなエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びにそれらの混合物の全てを包含する。
本発明に係る化合物(Ｉ)のプロドラッグ(例えばエステル)の使用もまた、本発明の一部である。
【００２８】
本発明に従う使用のためには、現時点で、化合物(Ｉ)において、以下の構造的特徴が任意の共存可能な組合せで好ましい：
【００２９】
Q1は水素であり、Q2は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、完全に若しくは部分的にフッ素化された(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ若しくは(C1-C3)アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、ニトリル(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2RA又は-NRACONRARB(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)のいずれかで任意に置換していてもよいフェニル又は５若しくは６の環原子を有する単環式へテロアリールであるか；或いは
【００３０】
Q1は水素であり、Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)のいずれかで任意に置換していてもよいフェニルである。
【００３１】
L3は-CH2-、-O-、-S-、-SO2-、-NHC(=O)-、-CH=CH-、-NR11-、又は-NR11CH2-(ここで、R11は水素又はC1-C3アルキルである)であるか；或いは
【００３２】
L3は式-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-[式中、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｚは、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)の１又はそれ以上で任意に置換していてもよいフェニレン基である]の二価基を表す。これらの場合、Ｚは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)の１又はそれ以上で任意に置換していてもよい1,2-フェニレン基であり得る。
【００３３】
特には、Q1は水素であり得、X1は-S-であり得、Ａはカルボキシル基-COOHであり得；
L1は結合手、-CR11R12-、*-CH2CR11R12-、*-OCR11R12-、*-SCR11R12-、*-NR11CH2-、又は-NR11-(ここで、R11及びR12は独立して水素又はC1-C3アルキルであり、星印を印した結合手はX1を含有する環に接続する結合手である)である。
【００３４】
Ar3は、フェニル、チエニル、ナフチル、又は2-、3-若しくは4-ピリジルであり、これらはいずれも任意に置換していてもよく、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)から選択される１又はそれ以上の置換基で置換していてもよく；
【００３５】
L2は結合手であり、Ar2は、任意に置換していてもよいフェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、又はピリジル環であり、任意置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)から選択され；
ｓは０である。
【００３６】
本発明に係る化合物の１つの好ましいサブクラスは、式(IA)：
【化３】
［式中、A1は水素又はメチルであり、X1、Q1、Ar3及びL3は上記と同義であり、R4及びR5は独立して水素又は１若しくはそれ以上の任意置換基である］の化合物、並びにその塩、水和物及び溶媒和物からなる。このサブクラスでは、現時点で、
A1は水素であり、
Q1は水素であり、
X1は-S-であり、
Ar3は任意に置換していてもよいフェニルであり、
L3は結合手、-O-、-S-、又は-NR-(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)であることが好ましい。
【００３７】
このサブクラスで特に好ましいのは、A1が水素であり、Q1が水素であり、X1が-S-であり、Ar3が任意に置換していてもよいフェニルであり、L3が結合手である化合物(IA)である。
このサブクラスでは、任意置換基R4及びR5並びにAr3中の任意置換基は、好ましくは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)から選択される。
【００３８】
本発明に係る化合物の１つの好ましいサブクラスは、式(IA)：
【化４】
［式中、A1は水素又はメチルであり、X2は結合手、-CH2-、-O-、-S-、又は-NR-(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキル)であり、X1及びAr3は請求項１と同義であり、R4及びR5は独立して水素又は１若しくはそれ以上の任意置換基を表す］の化合物、並びにその塩、水和物及び溶媒和物からなる。このサブクラスでは、現時点で、
A1が水素であり、
X1が-S-であり、
Ar3が任意に置換していてもよいフェニルであり、
X2が-CH2-又は結合手であることが好ましい。
【００３９】
このサブクラスでは、任意置換基R4及びR5並びにAr3中の任意置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)から選択される。
【００４０】
本発明に係る化合物の具体例として：
[2-ベンズヒドリル-4-(4-クロロフェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-ベンズヒドリル-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-エチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-[(4-メトキシ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸、
【００４１】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-メトキシ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-フェニル-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[ビス-(4-メトキシ-フェニル)-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-ベンズヒドリル-4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-ベンズヒドリル-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物が挙げられる。
【００４２】
本発明はまた、式(II)又は(IIA)の化合物を医薬的に許容され得るキャリアと共に含んでなる医薬組成物を包含する。
【００４３】
組成物
上記のように、本発明に係る化合物は、CRTH2活性をモジュレートすることができ、そのようなモジュレーションが有益である疾患の治療において有用である。このような疾患の例は上記で言及され、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、及びアレルギー性鼻気管支炎を含む。
【００４４】
任意の特定の患者に関する具体的用量レベルは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与の時期、投与経路、排泄経路、薬物の組合せ、及び治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の要因に依存すると理解される。最適用量レベル及び投薬頻度は、製薬分野において要求されるような臨床試験により決定される。
【００４５】
本発明に係る化合物は、その薬物動態学的性質に矛盾しない任意の経路による投与用に製造され得る。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、液体又はゲル調製物(例えば、経口用、局所用、又は滅菌の非経口用の溶液又は懸濁液)の形態であり得る。経口投与用の錠剤及びカプセルは、単位用量提示形態であり得、従来の賦形剤、例えば結着剤(例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニル-ピロリドン)、充填剤(例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン)、打錠滑沢剤(tabletting lubricant)(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ)、崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン)、又は許容され得る湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法に従ってコーティングされてもよい。経口液体調製物は、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、又はエリキシルの形態であってもよいし、或いは使用前に水又は他の適切なビヒクルで再構成する乾燥製品として提示されてもよい。このような液体調製物は、従来の添加物、例えば、懸濁剤(例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン食用硬化油脂)、乳化剤(例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアラビアゴム)、非水性ビヒクル(食用油を含み得る)(例えば、アーモンド油、ヤシ油、グリセリンのような油状エステル、プロピレングリコール、又はエチルアルコール)、防腐剤(例えば、メチル若しくはプロピルのp-ヒドロキシベンゾエート、又はソルビン酸)、及び所望であれば従来の矯味矯臭剤又は着色剤を含有してもよい。
【００４６】
皮膚への局所適用のためには、薬物は、クリーム、ローション、又は軟膏に作られてもよい。薬物に使用し得るクリーム製剤又は軟膏製剤は、当該分野において周知の従来の製剤であり、例えば英国薬局方のような薬学の標準的な教科書に記載されるものである。
【００４７】
眼への局所適用のためには、薬物は、適切な水性又は非水性の滅菌ビヒクル中の溶液又は懸濁液に作られてもよい。添加剤、例えば緩衝液(例えば、ナトリウムメタバイスルファイト又はエデト酸二ナトリウム)、殺菌剤及び殺真菌剤を含む防腐剤(例えば、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウム、又はクロルヘキシジン)、及び増粘剤(例えば、ハイプロメロース(hypromellose))もまた含まれてもよい。
【００４８】
薬物はまた、吸入用に、例えば、鼻スプレー、乾燥粉末、又はエアロゾル吸入剤として製剤化されてもよい。
活性成分はまた、滅菌媒体中で非経口的に投与されてもよい。使用するビヒクル及び濃度に依存して、薬物はビヒクル中に懸濁又は溶解のいずれかできる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、防腐剤、及び緩衝化剤をビヒクルに溶解することができる。
【００４９】
本発明に係る化合物は単独で、又は主要な炎症性成分を有する疾患の治療に使用される他の薬物との組合せ治療の一部として投与され得る。喘息、鼻炎、及びアレルギー性気道症候群の場合には、このような薬物として、コルチコステロイド、長期作用性の吸入βアゴニスト、βアゴニスト、クロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、及び抗コリン作用剤(例えばイプラトロピウム)が挙げられ、このような薬物はしばしば、鼻スプレー、乾燥粉末、又はエアロゾル吸入剤として投与される。
【００５０】
関節炎及び関連する炎症性疾患の場合、他の公知の薬物としては、グルココルチコイド、NSAID(非ステロイド性抗炎症薬−従来のプロスタグランジン合成阻害剤、COX-2阻害剤、サリチラート)、及びDMARD(疾患修飾抗リウマチ薬、例えばメトトレキサート、スルファサラジン、金、シクロスポリン)が挙げられる。
【００５１】
合成経路
本発明に係る化合物(Ｉ)の合成には複数の合成ストラテジーが存在するが、その全てが合成有機化学者に公知である既知の化学に基づく。よって、式(Ｉ)に従う化合物は、標準的な文献に記載され、当業者に周知である手順に従って合成することができる。代表的な文献は、「Advanced organic chemistry」第４版(Wiley)、J March；「Comprehensive Organic Transformation」第２版(Wiley)、R.C．Larock；「Handbook of Heterocyclic Chemistry」第２版(Pergamon)、A.R．Katritzky；「Synthesis」、「Acc．Chem．Res.」、「Chem．Rev」若しくは標準的なオンライン文献検索により特定される一次文献ソースに見出される総説論文、又は「Chemical Abstracts」若しくは「Beilstein」のような二次文献ソースからの総説論文である。
【００５２】
以下の合成経路の議論において、環「Ar1」は、式(Ｉ)に示されるX1を含有する環である。
リンカーL2は、下記で概要を述べるような反応性部分としてLa2及びLb2を含有する２つの適切に官能化され必要であれば適切に保護された断片を繋ぎ合わせることにより形成することができる。La2及びLb2は、
【化５】
のように、例えば求核性置換反応、多重結合への付加反応又は環化反応により反応して所定のL2リンカーを形成することができる任意の部分として定義される。
【００５３】
例えば、-Alk1-Z-(Alk2)p-であるリンカー-L2-は、HBL4Ar2-Alk1-「脱離基」を求核性誘導体H-Z-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H(ここで、ＺはＯ、Ｓ、又はNRであり得、Alk1はアルキル基であり得る)と反応させることにより形成することができる。この反応はまた、La2及びLb2の官能化を逆にしてＺとAlk2との間を接続させることによりなすこともできる。SO又はSO2であるＺを有するリンカーは、適切な条件の間に、対応する-(Alk1)m-S-(Alk2)p-誘導体の酸化により得ることができる。
【００５４】
更なる代表例、-Alk1-Z-(Alk2)p-(ここで、ＺはNH(CO)又はNHSO2である)である-L2-は、HBL4Ar2-(Alk1)-NH2を、それぞれアルキル化誘導体「脱離基」-CO-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H又は「脱離基」-SO2-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3Hと反応させることにより形成することができる。或いは、適切なカップリング試薬(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC))及び促進剤(例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)を使用して、それぞれ酸HO-CO-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H及びHO-SO2-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3Hを直接転換させることができる。同様に、-Alk1-Z-(Alk2)p-(ここで、ＺはNH(CO)NHである)である-L2-は、適切な酸触媒作用又は塩基触媒作用を用いて、HBL4Ar2-(Alk1)-NH2をイソシアネート誘導体OCN-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3Hと反応させることにより形成することができる。これら反応はまた、La2及びLb2の官能化を逆にして、NH(CO)又はNHSO2の場合の「逆結合(retro-bond)」を提供することによりなすこともできる。同様に、ＺとAlk2との間を接続することができる。
【００５５】
同様に、-(Alk1)m-Z-(Alk2)p-(ここで、Ｚは、以下：
【化６】
で例示される五員のへテロ環系である)であるL2は、適切な溶媒、触媒及び温度を用いる標準的な環化手順に従って作ることができる。例えば、1,2,4-トリアゾールの形成は、アシルヒドラジドであるLa2及びアミド若しくはチオアミドであるLb2又はその逆を用いて行うことができる。1,2,4-オキサジアゾールは、アミドキシムであるLa2及びカルボン酸エステルであるLb2又はその逆から形成することができる。1,3,4-オキサジアゾールは、アシルヒドラジドであるLa2及びカルボン酸エステルであるLb2又はその逆から形成することができる。チアゾールは、チオアミドであるLa2及びα-ハロケトンであるLb2又はその逆から作ることができる。
【００５６】
同様の様式で、式(Ｉ)の化合物は、下記に示すように、L2について概説した手順に従い、リンカーL3又はL4を形成することにより作ることができる。よって、La及びLbは、下記に例示されるように、例えば求核性置換反応、多重結合への付加反応又は環化反応により反応して所定のリンカーＬを形成することができる任意の部分として定義される。
【００５７】
【化７】
及び
【化８】
【００５８】
Ar1部分はまた、段階的様式でL1パートとL2パートとL3パートを接続することに使用する中心足場でもあり得る。これは、L1、L2及び/又はL3を結合させるAr1核の芳香族置換を介して行うことができる。その後、L1、L2及び/又はL3は、最終の式(Ｉ)の化合物を得るために、更に官能化することができる。
【００５９】
更に、五員のX1-アゾール部分はまた、下記(ここで、Lgは脱離基(例えばハロゲン)である)で例示するような完全な付属物(appendices)を含有するか又は前述のような最終の式(Ｉ)構造に更に官能化することができる形態であるかのいずれかであるL1単位、L2単位及びL3単位を含有する作用物質を用いて、従来の環化反応により組み立てることもできる：
【化９】
【００６０】
１つのこの様な例を下記に示す：
【化１０】
【００６１】
例えば、1,2,4-トリアゾールはアシルヒドラジドとアミド又はチオアミドとから、1,2,4-オキサジアゾールはアミドキシムとカルボン酸エステルから、1,3,4-オキサジアゾールはアシルヒドラジドとカルボン酸エステルとから、チアゾールはチオアミドとα-ハロケトンから、ピラジン、ピリミジン及びピリジンは種々の縮合反応及び付加環化反応により作ることができる。
【００６２】
これら反応で使用する基礎単位(building block)は、市販されているか、又は「Advanced organic chemistry」第４版(Wiley)、J March；「Comprehensive Organic Transformation」第２版(Wiley)、R.C．Larock；「Handbook of Heterocyclic Chemistry」第２版(Pergamon)、A.R．Katritzky、又は他の適切な文献ソースに記載されている当業者に周知の標準的手順に従って作られるかのいずれかである。
【実施例】
【００６３】
本明細書中の実施例は、X1がＳである化合物(Ｉ)の合成についての具体的ストラテジーを記載する。
以下の実施例は、本発明に係る化合物の製造を説明する。化合物の幾つかは合成し、幾つかは市販業者から得た。
【００６４】
本実施例において：
一般的説明：
NMRスペクトルはBruker Avance AMX 300 MHz装置で得た。幾つかの化合物については、選択した特徴的な1H NMRシグナルのみを報告する。LC/MSはAgilent 1100シリーズ装置で実施した。LC/MS法は以下のとおりである：An10p8：カラム：XTerra MS C18；流量：1.0mL/分；グラジエント：０〜５分：水中15〜100％MeCN、５〜7.5分：100％MeCN；調整剤：５mMギ酸アンモニウム；MS-イオン化モード：API-ES(ポジティブ)。An10n8：カラム：XTerra MS C18；流量：1.0mL/分；グラジエント：０〜５分：水中15〜100％MeCN、５〜7.5分：100％MeCN；調整剤：５mMギ酸アンモニウム；MS-イオン化モード：API-ES(ネガティブ)。
【００６５】
一般的合成経路Ｉ
【化１１】
【００６６】
ニトリル中間体の合成経路：
【化１２】
【００６７】
中間体-１
【化１３】
4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸 − 代表的手順1a(RP1a)：無水コハク酸(1.0ｇ、10mmol)を窒素下にて4-フルオロベンゼン(3.75ml、40mmol)に溶解し、−９℃に冷却した。AlCl3(2.67ｇ；20mmol)を加え、温度を−９〜０℃に4.5時間維持した。この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃の４Ｍ HCl水溶液(10ml)に注ぎ、沈殿物を濾取して水で洗浄した。この固体をトルエンから再結晶化して1.40ｇ(71％)の無色固体を得た：LC/MS (an10n8)：Rt 0.26 min，m/z 195 [M - H]，413 [2M-2H+Na]；1H NMR (CDCl3)：δ 2.84 (t，J = 6.5 Hz，2H)，3.31 (t，J = 6.5 Hz，2H)，7.16 (m，3H)，8.03 (m，2H)。
【００６８】
同様の方法で、以下の化合物を製造した：
中間体-２
【化１４】
4-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-4-オキソ-酪酸。LC/MS (an10n8)：Rt 0.50 min，m/z 237 [M-H]，497 [2M-2H+Na]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 2.53 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.16 (t，J = 6.3 Hz，2H)，3.73 (s，3H)，3.85 (s，3H)，7.12-7.14 (m，3H)。 13C NMR/APT (DMSO-d6)：δ 29.1 (CH2)，39.2 (CH2)，56.4 (CH3)，57.2 (CH3)，114.5 (CH)，115.0 (CH)，120.4 (CH)，128.5 (C)，153.8 (C)，174.7 (CO)，200.2 (CO)。
【００６９】
中間体-３
【化１５】
4-オキソ-4-(4-フェノキシ-フェニル)-酪酸。1H NMR (DMSO-d6)：δ 2.57 (t，J = 6.22，2H)，3.21 (t，J = 6.22，2H)，7.05 (m，2H)，7.13 (m，2H)，7.25 (m，1H)，7.47 (m，2H)，8.01 (m，2H)，12.13 (br s，1H (COOH))。
【００７０】
中間体-４
【化１６】
4-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-オキソ-酪酸。1H NMR (DMSO-d6)：δ 2.53 (t，J = 6.6 Hz，2H)，3.15 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.90 (s，3H)，7.23 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.53 (d，J = 2.6 Hz，1H)，7.60 (dd，J = 2.9，8.9 Hz，1H)及び12.11 (br s，1H)。
【００７１】
中間体-５
【化１７】
4-(3-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸 − 代表的手順1b(RP1b)：火炎乾燥したフラスコにおいて窒素下で無水コハク酸(471mg、4.7mmol)を乾燥THF(５mL)に溶解した。混合物を−78℃に冷却した。THF中3-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(１Ｎ、５mL、５mmol)をゆっくりと加えた。混合物を−78℃で３時間撹拌し、次いで室温まで上昇させた。混合物を１ＮのHCl(水溶液)に移し、次いでCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ蒸発させた。残留物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、350mg(38％)の標題化合物を得た：1H NMR (CDCl3)：δ 2.84 (t，J = 6.5 Hz，2H)，3.31 (t，J = 6.5 Hz，2H)，7.30 (m，1H)，7.47 (td，J = 8.1，5.7，1H)，7.68 (m，1H)，7.79 (m，1H)。
【００７２】
以下の化合物を同様な手順で製造した：
中間体-６
【化１８】
4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸。1H NMR (CDCl3)：δ 2.57 (t，J = 6.2 Hz，2H)，3.25 (t，J = 6.2 Hz，2H)，7.60 (m，1H)，7.87 (m，1H)，8.02 (m，1H)，12.17 (br s，1H)。
【００７３】
中間体-７
【化１９】
4-オキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酪酸。4-ヨードベンゾトリフルオリド(500μL、3.4mmol)を火炎乾燥フラスコにおいて窒素下で乾燥ジエチルエーテル(５mL)に溶解した。マグネシウム(83mg、3.4mmol)を加え、混合物を室温で45分間撹拌した。無水コハク酸を火炎乾燥フラスコにおいて窒素下でTHF(５mL)に溶解し、次いで−78℃まで冷却した。新たに作製したGrignard試薬をゆっくりと加えた。混合物を３時間にわたって室温まで温めた。混合物をNH4Cl(水溶液)に移し、次いでCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、次いで蒸発させた。生成物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、250mg(30％)を得た：1H NMR (CDCl3)：δ 2.86 (t，J = 6.4 Hz，2H)，3.35 (t，J = 6.4 Hz，2H)，7.76 (d，J = 8.3 Hz，2H)，8.10 (d，J = 8.3 Hz，2H)。
【００７４】
中間体-８
【化２０】
3-ブロモ-4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸 − 代表的手順２(PR2)：4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸(1.20ｇ、6.12mmol)を室温のエーテル(10mL)に懸濁した。臭素(0.34ml、6.73mmol)を滴下して加えた。４時間後、反応物を濃縮し、残留物をエーテル/ヘプタンから再結晶化して1.26ｇ(75％)の淡い橙色の結晶を得た。1H NMR (CDCl3)：δ 3.16 (dd，J = 2.2，6.9 Hz，1H)，3.56 (dd，J = 3.5，6.9 Hz，1H)，5.41 (dd，J = 2.2，3.5 Hz，1H)，7.19 (m，2H)，8.08 (m，2H)；13C NMR/APT (CDCl3)：δ 190.9，175.6，168.3，164.9，132.3，132.1，116.6，116.3，38.8，38.3。
【００７５】
同様の方法で、以下の化合物を製造した：
中間体-９
【化２１】
3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸。1H NMR (CDCl3，300 MHz)：δ 3.18 (dd，J = 5.7，17.5 Hz，1H)，3.52 (dd，J = 8.5，17.5 Hz，1H)，5.43 (dd，J = 5.8，8.5 Hz，1H)，6.99 (d，J = 8.9 Hz，2H)，8.10 (d，J = 8.9 Hz，2H)。
【００７６】
中間体-10
【化２２】
3-ブロモ-4-オキソ-4-フェニル-酪酸。LC/MS (an10p8)：Rt 2.69 min，m/z 257/259 [M+H]，279/281 [M+Na]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.17 (dd，J = 5.7，17.6 Hz，1H)，3.56 (dd，J = 8.7，17.6 Hz，1H)，5.46 (dd，J = 5.7，8.7 Hz，1H)，7.52 (m，2H)，7.64 (m，1 H)，8.05 (m，2 H)。
【００７７】
中間体-11
【化２３】
3-ブロモ-4-(4-メトキシ-フェニル)-4-オキソ-酪酸。1H NMR (CDCl3)：δ 3.17 (dd，J = 5.7，17.7 Hz，1H)，3.55 (dd，J = 9.0，17.7 Hz，1H)，3.91 (s，3H)，5.40 (dd，J = 5.5，8.9 Hz，1H)，7.51 (d，J = 8.7 Hz，2H)，7.98 (d，J = 8.7 Hz，2H)。
【００７８】
中間体-12
【化２４】
3-ブロモ-4-(3-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸。1H NMR (CDCl3)：δ 3.18 (m，1H)，3.54 (m，1H)，5.39 (m，1H)，7.34 (m，1H)，7.50 (m，1H)，7.83 (m，2H)及び10.11 (br s，1H)。
【００７９】
中間体-13
【化２５】
3-ブロモ-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸。1H NMR (CDCl3)：δ 3.16 (dd，J = 17.7，5.3 Hz，1H)，3.55 (dd，J = 17.7，9.0 Hz，1H)，5.32 (dd，J = 9.0，5.5 Hz，1H)，7.31 (m，1H)，7.85 (m，2H)。
【００８０】
中間体-14
【化２６】
3-ブロモ-4-オキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酪酸。1H NMR (CDCl3)：δ 3.19 (dd，J = 17.7，5.5 Hz，1H)，3.59 (dd，J = 17.5，9.0 Hz，1H)，5.44 (dd，J = 9.0，5.5 Hz，1H)，7.79 (d，J = 2.8 Hz)及び8.16 (d，J = 3.0 Hz)。
【００８１】
中間体-15
【化２７】
3-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-プロピオニトリル − 代表的手順３(RP3)：反応は、火炎乾燥したガラス製品においてN2下で行った。シアン化ベンジル(1.2mL、10mmol)を−78℃のTHF(10mL)中のLDA(10mmol)の溶液にゆっくりと加えた(40分間にわたって)。混合物を−78℃にて１時間撹拌し、次いで−78℃のTHF(10mL)中の4-クロロベンジルブロミドの溶液にゆっくりと加えた(16分間にわたって)。混合物を−78℃にて１時間撹拌し、一晩放置して室温に到達させた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に加え、水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、残留物をヘプタンから再結晶化して1.26ｇ(53％)の明るい褐色粉末を得た。1H NMR (CDCl3)：δ 3.16 (m，2H)及び4.01 (t，J = 7.2 Hz，1H)，7.05 (d，J = 8.3 Hz，2H)，7.32 (m，7H)。
【００８２】
同様の方法で、以下の化合物を製造した：
中間体-16
【化２８】
2,3-ジフェニル-プロピオニトリル。1H NMR (CDCl3)：δ 3.19 (m，2H)及び4.02 (t，J = 7.9 Hz，1H)。
【００８３】
中間体-17
【化２９】
2-(4-クロロ-フェニル)-3-フェニル-プロピオニトリル。1H NMR (CDCl3)：δ 3.16 (m，2H)及び4.14 (t，J = 7.2 Hz，1H)。
【００８４】
中間体-18
【化３０】
(4-クロロ-フェニル)-フェニル-アセトニトリル − 代表的手順４(RP4)：反応は、火炎乾燥ガラス製品においてN2下で行った。4-クロロベンジルシアニド(１mL；7.8mmol)をベンゼン(10mL)に溶解し、還流まで加熱した。ブロミド(442μL；8.6mmol)を30分間にわたって加えた。混合物を還流にて20分間撹拌し、次いで約40℃に冷却し、30分間にわたってベンゼン(10mL)中の塩化アンモニウム(１ｇ；7.8mmol)の還流混合物に加えた。混合物を還流にて１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を氷冷した濃HCl(50mL)に移し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して褐色の油を得た。この生成物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して523mg(28％)の黄色の油を得た。1H NMR (CDCl3)：δ 5.14 (s，1H)及び7.36 (m，9H)。 APT (CDCl3)：δ 42.42 (CH)。
【００８５】
同様の方法で、以下の化合物を製造した：
中間体-19
【化３１】
(4-フルオロ-フェニル)-フェニル-アセトニトリル。1H NMR (CDCl3)：δ 5.15 (s，1H)，7.08 (m，2H)，7.36 (m，7H)。
【００８６】
中間体-20
【化３２】
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-フェニル-アセトニトリル。1H NMR (CDCl3，300 MHz)：δ 5.12 (s，1H)，7.15 (m，3H)，7.41 (m，5H)。
【００８７】
中間体-21
【化３３】
ビス-(4-フルオロ-フェニル)-アセトニトリル。4,4'-ジフルオロベンズヒドロール(１ｇ、4.54mmol)をTFA(10mL)に溶解した。シアン化カリウム(620mg、9.53mmol)を加え、混合物を０℃に冷却した。硫酸(濃、３mL)をゆっくり加えた。混合物を室温にて５時間撹拌し、次いでH2O及び酢酸エチルでクエンチした。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、450mg(43％)の標題化合物を得た：1H NMR (CDCl3)：δ 5.14 (s，1H)，7.09 (m，4H)及び7.32 (m，4H)。 13C NMR (APT，CDCl3)：δ 41.53 (CH)。
【００８８】
中間体-22
【化３４】
ビス-(4-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル。4,4'-ジメトキシベンズヒドロール(５g、20mmol)を乾燥CH2Cl2(50mL)に溶解し、次いで０℃に冷却した。塩化チオニル(1.5mL、20mmol)をゆっくりと加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。生成物を乾燥CH2Cl2(10mL)に溶解し、乾燥CH2Cl2(20mL)に溶解したシアン化カリウム(2.6ｇ、40mmol)と18-crown-6(500mg)との混合物に加えた。混合物を一晩、室温にて撹拌した。混合物を水に移し、次いでCH2Cl2で抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶化して2.54ｇ(50％)の標題化合物を得た：1H NMR (CDCl3)：δ 3.82 (s，6H)，5.07 (s，1H)，6.90 (m，4H)，7.25 (m，4H)。
【００８９】
中間体-23
【化３５】
(4-メトキシ-フェニル)-フェニル-アセトニトリル。(4-メトキシフェニル)アセトニトリル(５mL、37mmol)を火炎乾燥したフラスコにおいて窒素下で乾燥ベンゼン(10mL)に溶解した。混合物を還流まで加熱し、２時間にわたって臭素(1.9mL、37mmol)を少量ずつ加えた。混合物を還流にて30分間撹拌し、次いでベンゼン(30mL)中のAlCl3(4.9ｇ、37mmol)の還流混合物に80分間にわたって加えた。混合物を還流にて１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を１Ｎ HCl及び氷に移し、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。生成物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.3ｇ(16％)の標題化合物を得た：1H NMR (CDCl3)：δ 3.82 (s，3H)，5.12 (s，1H)，6.90 (m，2H)，7.27 (m，2H)，7.37 (m，5H)。
【００９０】
中間体-24
【化３６】
2-(4-クロロ-フェニル)-3-フェニル-チオプロピオンアミド − 代表的手順５(RP5)：2-(4-クロロ-フェニル)-3-フェニル-プロピオニトリル(200mg、0.8mmol)をピリジン(５mL)及びトリエチルアミン(１mL)に溶解した。混合物を硫化水素で飽和させ、硫化水素雰囲気下で３日間室温にて撹拌した。混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、250mgの粗製生成物を得た。これを次工程で直接使用した。1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.17 (dd，J = 8.1，13.8 Hz，1H)，3.75 (dd，J = 7.0，13.8 Hz，1H)，4.03 (t，J = 7.5 Hz，1H)及び7.20 (m，9H)。
【００９１】
同様の方法で、以下の化合物を製造した：
中間体-25
【化３７】
2-フェニル-チオブチルアミド。LC/MS (an10p8)：Rt 2.9 min，m/z 180 [M + 1]；1H NMR (CDCl3)：δ 0.93 (t，3H)；2.01 (m，1H)；2.41 (m，1H)；3.75 (dd，1H)；6.75 (br s，1H)；7.36 (m，5H)；7.58 (br s，1H)。
【００９２】
中間体-26
【化３８】
2-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-チオアセトアミド。1H NMR (CDCl3)：δ 5.59 (s，1H)。
【００９３】
中間体-27
【化３９】
3-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-チオプロピオンアミド。1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.14 (m，1H)，3.77 (dd，J = 6.6，13.9 Hz，1H)，4.00 (t，J = 7.73 Hz，1H)。
【００９４】
中間体-28
【化４０】
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-チオアセトアミド。1H NMR (CDCl3)：δ 5.57 (s，1H)，6.76 (br s，1H (NH))，7.08 (m，4H)及び7.23 (m，4H)及び7.68 (br s，1H (NH))。
【００９５】
中間体-29
【化４１】
2,2-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-チオアセトアミド。LC/MS (an10p8)：Rt 2.96 min，m/z 288 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.81 (s，6H)，5.54 (s，1H)，6.83 (bs，1H (NH))，6.90 (m，4H)，7.18 (m，4H)，7.73 (br s，1H (NH))。
【００９６】
中間体-30
【化４２】
2-(4-メトキシ-フェニル)-2-フェニル-チオアセトアミド。1H NMR (CDCl3)：δ 3.82 (s，3H)，5.59 (s，1H)，6.83 (bs，1H (NH))，6.90 (m，2H)，7.18 (m，2H)，7.35 (m，5H)，7.76 (bs，1H (NH))。
【００９７】
中間体-31
【化４３】
2-(4-フルオロ-フェニル)-2-フェニル-チオアセトアミド。1H NMR (CDCl3)：δ 5.61 (s，1H)，6.84 (br s，1H (NH))，7.06 (m，2H)，7.26 (m，2H)，7.37 (m，5H)，7.86 (br s，1H (NH))。
【００９８】
中間体-32
【化４４】
2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-フェニル-チオアセトアミド。1H NMR (CDCl3)：δ 5.56 (s，1H)，6.81 (br s，1H (NH))，7.04 (m，1H)，7.14 (m，2H)，7.25 (m，2H)，7.38 (m，3H)，7.92 (br s，1H (NH))。
【００９９】
A1
【化４５】
[2-ベンズヒドリル-4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸 − 代表的手順６(RP6)：3-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-酪酸(119mg、0.4mmol)及び2,2-ジフェニル-チオアセトアミド(91mg、0.4mmol)をDMF(１mL)に溶解し、マイクロウェーブオーブン中で100℃に10分間加熱した。反応混合物を０℃の水に注いだ。沈殿物を濾過して取り出し、CH2Cl2から再結晶化し、77mg(54％)の黄色粉末を得た：1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.91 (s，2H)，5.96 (s，1H)，7.37 (m，10H)，7.52 (d，J = 8.48 Hz，2H)，7.60 (d，J = 8.67 Hz，2H)，12.82 (br s，1H (COOH))。
【０１００】
同様の方法で、以下の化合物を製造した：
A2
【化４６】
[2-ベンズヒドリル-4-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.18 min，m/z 446 [M + 1]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.59 (s，2H)，5.92 (s，1H)，6.85 (d，J = 3.0 Hz，1H)，6.96 (dd，J = 8.9及び3.0 Hz)，7.04 (d，J = 8.5 Hz)，7.22-7.45 (m，10H)。
【０１０１】
A3
【化４７】
[2-ベンズヒドリル-4-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.70 min，m/z 450 [M + 1]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.60 (s，2H)，3.73 (s，3H)，5.93 (s，1H)，7.14 (d，J = Hz，1H)，7.28 (m，3H)，7.36 (m，8H)，7.44 (m，1H)。
【０１０２】
A4
【化４８】
[2-ベンズヒドリル-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 2.93 min，m/z 404 [M + 1]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.85 (s，2H)，5.88 (s，1H)，7.12 (m，2H)，7.25-7.38 (m，10H)，7.58 (m，2H)。
【０１０３】
A5
【化４９】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-(1,2-ジフェニル-エチル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 4.74 min，m/z 434 [M + 1]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.32 (m，1H)，3.61 (m，1H)，3.85 (s，2H (CH2))，4.75 (m，1H (CH))。
【０１０４】
A6
【化５０】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-(1-フェニル-プロピル)-チアゾール-5-イル]-酢酸：LC/MS (an10p8)：Rt 3.1 min，m/z 372 [M+1]。
【０１０５】
A7
【化５１】
[2-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-エチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.32 (m，1H)，3.61 (m，1H)，3.84 (s，2H (CH2))，4.80 (m，1H (CH))。
【０１０６】
A8
【化５２】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.91 (s，2H)，6.01 (s，1H)，7.37 (m，9H)，7.50 (d，J = 8.10 Hz，2H)，7.60 (d，J = 8.29 Hz，2H)。
【０１０７】
A9
【化５３】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-エチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 5.17 min，m/z 469 [M+1]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.32 (m，1H)，3.61 (dd，J = 6.90及び13.94，1H)，3.86 (s，2H (CH2))及び4.81 (t，J = 7.90，1H (CH))。
【０１０８】
A10
【化５４】
[2-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 5.04 min，m/z 438 [M + 1]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.83 (s，2H)，5.86 (s，1H)，7.11 (m，2H)，7.20-7.40 (m，9H)，7.55 (m，2H)。
【０１０９】
A11
【化５５】
(2-ベンズヒドリル-4-フェニル-チアゾール-5-イル)-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.95 min，m/z 386 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.85 (s，2H)，6.01 (s，1H)，7.22-7.48 (m，12H)及び7.60 (m，2H)。
【０１１０】
A12
【化５６】
[2-ベンズヒドリル-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.52 min，m/z 416 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.84 (s，3H)，3.85 (s，2H)，5.86 (s，1H)，6.97 (m，2H)，7.26-7.37 (m，10H)及び7.54 (m，2H)。
【０１１１】
A13
【化５７】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-フルオロ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 0.98 min，m/z 438 [M + H]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.91 (s，2H)，6.00 (s，1H)，7.19 (m，2H)，7.29 (m，1H)，7.36-7.43 (m，6H)，7.54 (m，2H)，7.59 (m，2H)，12.87 (br s，1H)。
【０１１２】
A14
【化５８】
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 4.81 min，m/z 440 [M + H]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.89 (s，2H)，6.03 (s，1H)，7.19 (m，4H)，7.30 (m，2H)，7.41 (m，4H)，7.62 (m，2H)。
【０１１３】
A15
【化５９】
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-[(4-メトキシ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.45 min，m/z 434 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.81 (s，3H)，3.84 (s，2H)，5.81 (s，1H)，6.89 (m，2H)，7.12 (m，2H)，7.24 (m，2H)，7.28-7.38 (m，5H)，7.58 (m，2H)。 13C-APT (CDCl3)：δ 32.79 (CH2)，54.62，55.65 (CH3/CH)。
【０１１４】
A16
【化６０】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-メトキシ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.71 min，m/z 450 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.81 (s，3H)，3.84 (s，2H)，5.84 (s，1H)，6.87 (m，2H)，7.21 (m，2H)，7.24-7.36 (m，5H)，7.41 (m，2H)，7.55 (m，2H)。 13C-APT (CDCl3)：δ 32.83 (CH2)，54.57，55.66 (CH3 / CH)。
【０１１５】
A17
【化６１】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.98 min，m/z 456 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.89 (s，2H)，5.79 (s，1H)，7.04 (m，1H)，7.15 (m，2H)，7.25-7.40 (m，5H)，7.44 (m，2H)，7.53 (m，2H)。 13C-APT (CDCl3)：δ 32.60 (CH2)，54.54 (CH)。
【０１１６】
A18
【化６２】
[2-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-フェニル-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.76 min，m/z 440 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.88 (s，2H)，5.83 (s，1H)，7.03 (m，1H)，7.14 (m，4H)，7.28-7.44 (m，5H)，7.58 (m，2H)。 13C-APT (CDCl3)：δ 32.65 (CH2)，54.46 (CH)。
【０１１７】
A19
【化６３】
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-[フェニル-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 2.88 min，m/z 515 [M + H]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.90 (s，2H)，6.64 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.30 (m，2H)，7.36-7.45 (m，3H)，7.54-7.65 (m，4H)，7.87 (d，J = 8.2 Hz，2H)，8.16 (d，J = 8.2 Hz，2H)，9.87 (m，1H (NH))及び12.82 (s，1H (OH))。
【０１１８】
A20
【化６４】
[2-[ビス-(4-メトキシ-フェニル)-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 2.17 min，m/z 464 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.81 (s，6H)，3.83 (s，2H)，5.77 (s，1H)，6.89 (m，4H)，7.11 (m，2H)，7.22 (m，4H)，7.56 (m，2H)。
【０１１９】
A21
【化６５】
[2-ベンズヒドリル-4-(4-フェノキシ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 4.04 min，m/z 478 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.88 (s，2H)，5.87 (s，1H)，7.07 (m，4H)，7.14 (m，1H)，7.25-7.41 (m，12H)，7.58 (m，2H)。
【０１２０】
A22
【化６６】
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-[(4-ヒドロキシ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。1H NMR (CDCl3)：δ 3.77 (s，2H)，5.82 (s，1H)，6.70 (m，2H)，7.02-7.15 (m，5H)，7.26-7.30 (m，4H)，7.53 (m，2H)。
【０１２１】
A23
【化６７】
[2-ベンズヒドリル-4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 2.69 min，m/z 404 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.88 (s，2H)，5.90 (s，1H)，7.07 (m，1H)，7.26-7.41 (m，13H)。
【０１２２】
A24
【化６８】
[2-ベンズヒドリル-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.09 min，m/z 455 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.91 (s，2H)，5.91 (s，1H)，7.34 (m，10H)，7.72 (m，4H)。
【０１２３】
A25
【化６９】
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.18 min，m/z 458 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.88 (s，2H)，5.81 (s，1H)，7.04 (m，4H)，7.18-7.36 (m，6H)，7.46 (m，1H)。
【０１２４】
A26
【化７０】
[2-ベンズヒドリル-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 2.88 min，m/z 422 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.88 (s，2H)，5.81 (s，1H)，7.20 (m，1H)，7.26-7.37 (m，9H)，7.48 (m，1H)。
【０１２５】
A27
【化７１】
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.08 min，m/z 440 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.92 (s，2H)，5.82 (s，1H)，7.04 (m，4H)，7.24-7.29 (m，6H)及び7.37 (m，2H)。
【０１２６】
【化７２】
ニトリル中間体の合成 − 代表的手順７(RP7)：乾燥DMF(0.6ml)中のカリウムtert-ブトキシド(2.1mmol)の冷却した(５℃)溶液に、乾燥DMF(0.4ml)中のベンゾニトリル(１mmol)と2-クロロ-ピリジン(1.1mmol)との混合物を加えた。室温でのO/N撹拌後、NH4Cl水溶液及びEtOAcを加えた。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。これはEt2Oでの処理の際に沈殿した。
【０１２７】
A28
【化７３】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-(フェニル-ピリジン-2-イル-メチル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-フェニル-2-ピリジン-2-イル-チオアセトアミドから、RP6及びRP7に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.00 min，m/z 422 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.86 (s，2H)，6.2 (s，1H)，7.2-8.0 (m，12H)，8.7 (d，1H)。
【０１２８】
A29
【化７４】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2-フェニル-チオアセトアミドから、RP6及びRP7に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.54 min，m/z 454.5 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.83 (s，2H)，6.66 (s，1H)，7.2-7.3 (m，1H)，7.3-7.4 (m，5H)，7.5 (d，4H)，7.7 (dd，1H)，8.6 (dd，1H)。
【０１２９】
A30
【化７５】
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-(4-メトキシ-フェニル)-2-ピリジン-2-イル-チオアセトアミドから、RP6及びRP7に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.20 min，m/z 434 [M + H]+。
【０１３０】
A31
【化７６】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-(4-メトキシ-フェニル)-2-ピリジン-2-イル-チオアセトアミドから、RP6及びRP7に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.37 min，m/z 450.5 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.75 (s，3H)，3.78 (s，2H) 6.0 (s，1H)，6.9 (d，2H)，7.2 (t，1H)，7.3 (m，4H)，7.4 (d，1H)，7.5 (d，2H)，7.6 (dt，1H)，8.1 (d，1H)。
【０１３１】
A32
【化７７】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-(シクロヘキシル-フェニル-メチル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-シクロヘキシル-2-フェニル-チオアセトアミドから、RP6に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.20 min，m/z 425.4 [M + H]+。
【０１３２】
A33
【化７８】
[2-[(シクロブタンカルボニル-アミノ)-フェニル-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-シクロブチル-2-フェニル-チオアセトアミドから、RP6に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.01 min，m/z 425 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 1.92 (m，2H)，2.19 (m，2H)，3.13 (p，J = 8.4 Hz，1H)，3.81(s，2H)，6.49 (d，J = 7.5，1H (NH)),7.13 (m，3H)，7.36 (m，4H)及び7.54 (m，2H)。
【０１３３】
A34
【化７９】
[2-ビフェニル-2-イルメチル-4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-ビフェニル-2-イル-チオアセトアミドから、RP6に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 4.94 min，m/z 419.4 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.83 (s，2H)，4.33 (s，2H),7.3-7.5 (m，13H)。
【０１３４】
A35
【化８０】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-フェノキシ-ベンジル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-(2-フェノキシ-フェニル)-チオアセトアミドから、RP6に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.80 min，m/z 435.4 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.82 (s，2H)，4.39 (s，2H)，6.9 (d，1H)，7.0 (d，2H)，7.1 (m，2H)，7.2-7.3 (m，3H)，7.4 (t，3H)，7.5 (d，2H)。
【０１３５】
A36
【化８１】
[2-ビフェニル-2-イルメチル-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-ビフェニル-2-イル-チオアセトアミドから、RP6に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.60 min，m/z 403 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.78 (s，2H)，4.31 (s，2H)，7.1 (t，2H)，7.3-7.5 (m，11H)。
【０１３６】
【化８２】
代表的手順８(RP8)
DME/H2O/EtOH(7/3/2、20mL)中のPd(PPh3)4(〜50mg)とK2CO3(２mmol)と[2-(2-ブロモ-ベンジル)-チアゾール-5-イル]-酢酸(１mmol)と対応するフェニルボロン酸(1.3mmol)との混合物を、マイクロウェーブにおいて150℃に１０分間加熱した。冷却後、水、酢酸及びEtOAcを加えた。固体物質を濾過して除き、濾液を真空下にて濃縮した。残留物を温アセトニトリルに取り出し、固体粒子を濾過して除いた。濾液を室温まで冷却し、その際、所望の化合物が沈殿した。幾つかの場合で、粗製物質をクロマトグラフィーで精製した。
【０１３７】
中間体-33
【化８３】
[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-(2-ブロモ-フェニル)-チオアセトアミドから、RP6に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.22 min，m/z 405.4 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.85 (s，2H)，4.55 (s，2H)，7.1 (m，3H)，7.3 (t，1H)，7.4 (d，1H)，7.5-7.6 (m，3H)。
【０１３８】
A37
【化８４】
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-(3'-メトキシ-ビフェニル-2-イルメチル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸及び3-メトキシフェニルボロン酸から、RP8に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.65 min，m/z 433 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.76 (s，3H)，3.81(s，2H)，4.43 (s，2H)，6.8-6.9 (m，2H)，7.1 (t，1H)，7.3-7.5 (m，7H)，7.7 (m，2H)。
【０１３９】
A38
【化８５】
[2-(4'-シアノ-ビフェニル-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸及び4-シアノフェニルボロン酸から、RP8に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.47 min，m/z 428 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.84 (s，2H)，4.36 (s，2H)，7.1 (t，2H)，7.3-7.5 (m，8H)，7.7 (d，2H)。
【０１４０】
A39
【化８６】
[2-(3'-アセチルアミノ-ビフェニル-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸及び3-アセトアミドベンゼンボロン酸から、RP8に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.18 min，m/z 460 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 1.98 (s，3H)，3.78 (s，2H)，4.3 (s，2H)，7.0-7.1 (m，4H)，7.2-7.4 (m，2H)，7.4 (m，4H)，7.6 (m，2H)。
【０１４１】
A40
【化８７】
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イルメチル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸及び4-メトキシフェニルボロン酸から、RP8に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.60 min，m/z 433 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.82 (s，2H)，3.84(s，3H)，4.37 (s，2H)，6.9 (d，2H)，7.1 (t，2H)，7.2-7.3 (m，5H)，7.4 (m，1H)，7.5 (m，2H)。
【０１４２】
A41
【化８８】
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-(2'-メトキシ-ビフェニル-2-イルメチル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸及び2-メトキシフェニルボロン酸から、RP8に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.55 min，m/z 433 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.71 (s，3H)，3.81 (s，2H)，4.3 (s，2H)，6.9-7.0 (m，2H)，7.1 (m，3H)，7.2-7.4 (m，4H)，7.4-7.5 (m，3H)。
【０１４３】
A42
【化８９】
[2-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸及び3,4-メチレンジオキソベンゼンボロン酸から、RP8に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.35 min，m/z 447 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.78 (s，2H)，4.34 (s，2H) 5.96 (s，2H)，6.7 (m，3H)，7.1 (t，2H)，7.2-7.3 (m，3H)，7.3 (d，1H)，7.5 (t，2H)。
【０１４４】
A43
【化９０】
[2-(3'-シアノ-ビフェニル-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸及び3-シアノフェニルボロン酸から、RP8に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.157 min，m/z 428 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.55 (s，2H)，3.9 (s，2H)，6.8 (m，2H)，7.0 (m，4H)，7.2-7.4 (m，6H)。
【０１４５】
A44
【化９１】
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-2-イルメチル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸及び3-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸から、RP8に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.91 min，m/z 487 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.78 (s，2H)，4.3 (s，2H)，7.1 (t，2H)，7.3 (m，1H)，7.3 (t，2H),7.4-7.5 (m，7H)。
【０１４６】
A45
【化９２】
[2-[(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル-メチル]-4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び1-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボチオ酸アミド2-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-フェニル-チオアセトアミドから、RP6に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.32 min，m/z 454.5 [M + H]+。
【０１４７】
A46
【化９３】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-フェニル-ピペリジン-4-イル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物(HCl塩として単離)は、[2-[(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル-メチル]-4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸を、95℃の４Ｎ HCl水溶液と18時間反応させ、続いて溶媒を蒸発させることにより製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.07 min，m/z 412.4 [M + H]+。
【０１４８】
A46
【化９４】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-(1-フェニル-シクロプロピル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び1-フェニル-シクロプロパンカルボチオ酸アミドから、RP6に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.57 min，m/z 369.8 [M + H]+。
【０１４９】
イミダゾールアナログの一般的合成経路
【化９５】
【０１５０】
中間体-34
【化９６】
3-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-酪酸メチルエステル。3-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ酪酸(15mmol)をメタノール(60ml)に溶解し、０℃の塩化チオニル(17mmol)を加えた。80℃にて２時間の撹拌後、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで剥がした。この生成物を次工程で直接使用した：1H NMR (CDCl3)：δ 3.00 (m，1H)，3.33 (m，1H)，3.67 (s，3H)，5.44 (t，1H)，7.15 (t，2H)，8.06 (t，2H)。
【０１５１】
中間体-35
【化９７】
2,2-ジフェニルアセトアミジン。ジフェニルアセトニトリルから、R．A．Moss、W．Ma、D．C．Merrer及びS．Xue(Tetrahedron Lett．1995，36，8761-8764)に従って製造：LC/MS (an10p8)：Rt 1.57 min，m/z 211 [M+H]+。
【０１５２】
A48
【化９８】
[2-ベンズヒドリル-5-(4-フルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-酢酸。THF/H2O(150mL/50mL)中の2,2-ジフェニルアセトアミジン(10mmol)及び炭酸カリウム(38mmol)の懸濁液を還流まで加熱した。THF(50mL)中の3-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-酪酸メチルエステル(10mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を16時間還流させ、次いで濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、CH2Cl2(10mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、[2-ベンズヒドリル-5-(4-フルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-酢酸メチルエステルを生成した：LC/MS (an10p8)：Rt 3.64 min，m/z 401 [M+H]+。THF中のこのメチルエステルを水中の過剰のLiOH・H2Oに加えた。反応物を室温にて一晩撹拌し、３％HClをpH＜１まで加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、生成物を得た。生成物を水/THF中のLiOHでの加水分解に付した：LC/MS (an10n8)：Rt 1.43 min，m/z 387 [M - H]-。
【０１５３】
生物学的アッセイ
材料及び方法
cDNA構築物の作製/起源。ヒトCRTH2レセプターのコード配列(genbank accession no NM_004778)をヒト海馬cDNAライブラリからPCRにより増幅し、5'HindIII及び3'EcoRIを介してpcDNA3.1(+)発現ベクター(invitrogen)中に挿入した。CRTH2-Renillaルシフェラーゼ(CRTH2-Rluc)融合タンパク質を生じさせるために、停止コドンを有さないCRTH2コード配列及びRlucをPCRにより増幅し、インフレームで融合し、pcDNA3.1(+)Zeo発現ベクター(invitrogen)中にサブクローニングした。Ｎ末端にGFP2のタグを付加したヒトβ-アレスチン２(β-arr2)(βarr2-GFP2)及びRenillaルシフェラーゼは、BioSignal Packard Inc(Montreal，Canada)から購入した。この構築物の配列同一性は、制限エンドヌクレアーゼ消化物及びABI Prism (Applied Biosystems，Foster City，CA)での両方向での配列決定により検証した。
【０１５４】
【化９９】
【０１５５】
【化１００】
【０１５６】
細胞培養及びトランスフェクション。COS-7細胞を、10％胎仔ウシ血清、100単位/mlのペニシリン、1000μg/mlストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM) 1885で増殖させ、10％CO2雰囲気下で37℃に維持した。HEK293細胞を、10％(v/v)熱不活化胎仔ウシ血清(HIFCS)、２mM GlutamaxTM-I、１％非必須アミノ酸(NEAA)、１％ピルビン酸ナトリウム及び10μg/mlゲンタマイシンを補充した最小必須培地(MEM)において維持した。結合実験には、クロロキン(Holstら、2001により記載されるように)を加えてリン酸カルシウム-DNA共沈法を用いてCRTH2レセプターでCOS7細胞を一過性にトランスフェクトした。機能的な生物発光共鳴エネルギー転移(Bioluminescence Resonance Energy Transfer)(BRET)アッセイを実施するため、βarr2-GFP2及びCRTH2-Rlucを安定に発現するHEK293細胞クローンを作製した(CRTH2-HEK293細胞)。
【０１５７】
結合アッセイ。トランスフェクションの24時間後、COS-7細胞を30,000細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種した。次いで、約18〜24時間後に、HBSS(GIBCO)及び10mM HEPESからなる結合緩衝液中で0.1nM [3H]PGD2(NEN、172Ci/mmol)を用いて、全細胞についての競合結合実験を実施した。競合リガンドを、１％(v/v)の最終インキュベーション容量に一定に維持したDMSOに希釈した。総結合及び非特異結合を、10μMのPGD2の存在下及び非存在下で決定した。結合反応を４℃にて３時間ルーチンで行い、氷冷結合緩衝液での２回の洗浄(各100μL)で終了した。放射活性を、Microscint 20内での一晩のインキュベーションの後に、TOPCOUNTER(Packard)での液体シンチレーションカウントにより決定した。安定なHEK293細胞を30,000細胞/ウェルの密度で播種し、18〜24時間後に結合アッセイを基本的にはCOS7細胞について上記したように実施した。決定は二重(in duplicates)に行った。
【０１５８】
BRETアッセイ。機能的なBRETアッセイを、ヒトCRTH2-Rluc及びGFP2-β-arr2を安定に発現するHEK293細胞について実施した。BRETアッセイにおける使用の前に、細胞を脱着させ、1000mg/L L-グルコースを含むD-PBSに２×106細胞/mLの密度で再懸濁した。DeepBlueCTMを、1000mg/L L-グルコースを含むD-PBS中に50μMに希釈した(光感受性)。100μLの細胞懸濁液を96ウェルマイクロプレート(white OptiPlate)のウェルに移し、Mithras LB 940装置(BERTHOLD TECHNOLOGIES，Bad Wildbad，Germany)内に置いた。次いで、12μL/ウェルのアゴニストをインジェクター１により注入し、10μL/ウェルのDeepBlueCTMをインジェクター２により同時に注入した。注入の５秒後、ウェルからの光出力を400nm及び515nmで順次測定し、レセプター-Rlucによる発光(400nm)に対するGFP2-β-arr2による蛍光発光(515nm)の比によりBRETシグナル(mBRET比)を算出した。アンタゴニストを加えた後、マイクロプレートをMithras LB 940内に置き、15分間インキュベートし、その後アゴニスト及びDeepBlueCTMを加えた。化合物をDMSOに溶解し、アッセイ中、最終DMSO濃度を１％で一定に維持した。
【０１５９】
ヒト好酸球形状変化アッセイ。Graz大学の倫理委員会により許可され、以前に記載されたような(Bohmら、2004)プロトコルに従って、健康なボランティアから血液を採取した。多形核白血球の調製物(好酸球及び好中球を含有)を、クエン酸付加した全血のデキストラン沈降及びHistopaqueグラジエントにより調製した。得られる細胞を洗浄し、アッセイ緩衝液(0.1％BSA、10mM HEPES及び10mMグルコースを補充したCa2+/Mg2+を有するPBS(pH7.4)を含んでなる)に５×106細胞/mLで再懸濁した。細胞をアンタゴニスト又はビヒクル(PBS又はDMSO)と10分間37℃にてインキュベートし、次いで種々の濃度のアゴニスト(PGD2又はエオタキシン(eotaxin))で４分間37℃にて刺激した。反応を停止させるため、サンプルを氷に移し、250μLの固定液で固定した。サンプルを直ぐにFACSCaliburフローサイトメータ(Becton Dickinson)で分析し、好酸球をFL-1チャネル及びFL-2チャネルにおいて自己蛍光に従い同定した。形状変化応答を、アンタゴニストの非存在下でのPGD2又はエオタキシンに対する最大応答の百分率として定量化した。
【０１６０】
材料
組織培養培地及び試薬は、Gibco invitrogen corporation(Breda，Netherlands)から購入した。PGD2はCaymanから入手し、[3H]PGD2はNENから入手した。
【０１６１】
データ分析
曲線分析は、GraphPadPrism software 3.0(Graphpad Prism Inc.，San Diego，USA)で実施し、IC50値はアンタゴニストの効力の尺度として算出した。
【０１６２】
参考文献
Holst B，Hastrup H，Raffetseder U，Martini L，Schwartz TW，Two active molecular phenotypes of the tachykinin NK1 receptor revealed by G-protein fusions and mutagenesis，J Biol Chem．2001 Jun 8；276(23)：19793-9．Epub 2001 Feb 22。
【０１６３】
生物学的データ：
化合物は、下記のレセプター結合アッセイ及び機能的アンタゴニストアッセイで試験し、それらのIC50値を評価した。化合物は３群に分けた：
Ａ： IC50値が0.5μM未満
Ｂ： IC50値が0.5μM〜５μM
Ｃ： IC50値が５５μMより高い
【０１６４】
表１〜４は、上記で合成した化合物及び市販業者から得た更なる幾つかの化合物についての生物学的試験の結果を提供する。
上記化合物がプロスタグランジンD2誘導性好酸球形状変化を阻害する能力は、図１の例により証明される。
【０１６５】
【表１】
【０１６６】
【表２】
【０１６７】
【表３】
【０１６８】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【０１６９】
【図１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、CRTH2レセプター(Ｔヘルパー細胞２型上に発現される化学誘引物質レセプター相同分子(Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on T Helper cells type 2)のリガンドであるクラスの化合物、CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患、主に顕著な炎症性成分を有する疾患の治療におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、そのクラスのリガンドの新規メンバー及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｇタンパク質共役レセプターCRTH2の天然リガンドはプロスタグランジンD2である。その名が示すように、CRTH2は、Ｔヘルパー細胞２型(TH2細胞)上で発現するが、好酸球細胞上及び好塩基球細胞上で発現することも知られている。CRTH2レセプターへのPGD2の結合の結果としての細胞活性化は、炎症メディエータの遊離を含む複雑な生物学的応答を生じる。したがって、PGD2の上昇したレベルは、強力な炎症性成分を有する多くの疾患、例えば喘息、鼻炎、及びアレルギーに関係する。したがって、CRTH2レセプターへのPGD2の結合を遮断することは、このような疾患の治療のための有用な治療ストラテジーである。
【０００３】
見かけ上PGD2のアンタゴニストとして作用するCRTH2の幾つかの小分子リガンドが、例えば以下の特許公報：WO03/097042、WO03/097598、WO03/066046、WO03/066047、WO03/101961、WO03/101981、GB2388540、WO04/089885及びWO05/018529に提案されているように、知られている。
【０００４】
NSAID(非ステロイド性抗炎症薬)は、別のクラスの抗炎症剤を構成する。１つのNSAIDは、4-(4-クロロフェニル)-2-フェニルチアゾール-5酢酸(フェンチアザク)である。他のチアゾール化合物の幾つかも抗炎症剤として研究されている(例えば、Nagatomiら、Arzneimittel-Forschung(1984)，34(5)，599-603；Boninaら、Farmaco，Edizione Scientifica(1987)，42(12，905-13；Gieldanowskiら、Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis，1978，26，921-929；Brownら、J．Med．Chem，1974，Vol 17，No.11 1177-1181；Attimaradら、Asian J．Chem．2004，16(1)，179-182；日本国特許出願公開JP07149745及び07149746；並びに国際特許公開WO9727190、WO2003103657を参照)。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の簡単な説明）
前記刊行物で言及されるPGD2アンタゴニスト化合物の構造は、インドメタシン(公知の抗炎症剤であり、現在ではCRTH2に結合することが知られている)のインドール核に関連する二環式又は三環式の核環系を有する。本発明は、CRTH2と相互作用しCRTH2に結合するように置換基部分が単環式核により配向された五員又は六員の窒素含有単環式核、例えばチアゾール環を有するクラスの化合物の同定から生まれた。よって、本発明に係るクラスの化合物は、CRTH2活性をモジュレートすることができ、そのようなモジュレーションが有益である疾患、例えば喘息、アレルギー、及び鼻炎の治療において有用である。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明によれば、式(Ｉ)：
【化１】
【０００７】
［式中、
X1は-S-、-O-、-N=N-、-NR7-、-CR7=CR8-、-CR7=N-(ここで、R7及びR8は独立して水素又はC1-C3アルキルである)であり；
Ａはカルボキシル基-COOH又はカルボキシルの生物学的等価体であり；
環Ar2及びAr3は各々独立してフェニル又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環、或いはベンズ融合したか又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環に融合した五員又は六員の炭素環式又はへテロ環式の環からなる二環式環系を表し、該環又は環系は任意に置換していてもよく；
【０００８】
環ＢはAr2及びAr3と同義であるか、又は任意に置換していてもよいN-ピロリジニル環若しくはN-ピペリジニル環若しくはN-アゼピニル環であり；
ｓは０又は１であり；
【０００９】
L1は式-(Alk1)m-の二価基を表し、L2及びL4は各々独立して式-(Alk1)m-(Z)n-(Alk2)p-の二価基を表し
(ここで、
ｍ、ｎ及びｐは独立して０又は１であり、
Alk1及びAlk2は独立して、任意に置換していてもよい直鎖又は分枝鎖のC1-C3アルキレン基又はC2-C3アルケニレン基であり、これら基は共存可能な-O-連結、-S-連結又は-NR-連結(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)を含有してもよく、
Ｚは-O-；-S-；-C(=O)-；-SO2-；-SO-；-NR-、-NRSO2-、-C(=O)NR-、-NRCONH-、NRC(=NR)NH-、若しくは=N-NR-(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)；又は二価の五員若しくは六員の単環式の炭素環基若しくはへテロ環基である)；
【００１０】
L3は式-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-(ここで、ｍ、ｎ、ｐ、Alk2及びＺはL2及びL4に関してと同義であり、Alk3は任意に置換していてもよい直鎖又は分枝鎖のC1-C2アルキレン基又はC1-C2アルケニレン基であり、これら基は共存可能な-O-連結、-S-連結又は-NR-連結(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)を含有してもよい)の二価基を表し；
Q1は水素又は(C1-C6)アルキルを表し；
【００１１】
Q2は、
(ｉ)(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、ニトリル(-CN)、フェニル、フェノキシ、５若しくは６の環原子を有する単環式のへテロアリール若しくはへテロアリールオキシ、-CONRARB、-NRBCORA、-NRBSO2RA又は-NRACONRARB(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)を表し、Ｑがフェニル、フェノキシ又は５若しくは６の環原子を有する単環式のへテロアリール若しくはへテロアリールオキシである場合、そのフェニル又はへテロアリール環は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、完全に若しくは部分的にフッ素化された(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ若しくは(C1-C3)アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、ニトリル(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2RA又は-NRACONRARB(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)のいずれかで任意に置換していてもよく、或いは
(ii)水素(ただし、L3中で、Ｚが任意に置換していてもよい二価の五員又は六員の単環式の炭素環式基又はへテロ環式基を表す場合のみ)を表し；
【００１２】
或いは、Q1及びQ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-C6シクロアルキル環又は４〜６の環原子を有する単環式非芳香族へテロ環式環を形成し；
L2及びL3の合計の長さは、10炭素原子の非分枝飽和鎖の長さを超えない］
の化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物が提供される。
【００１３】
より狭義の化合物(Ｉ)では、(ｉ)L2、L3及びL4の各々の長さは５原子の非分枝飽和鎖の長さを超えず、(ii)L2、L3及びL4の合計の長さは７原子の非分枝飽和鎖の長さを超えず、(iii)L1、L2、L3及びL4のいずれも水素とは異なる２より多いＲ置換基を含まない。
【００１４】
本発明に係る化合物は、CRTH2のリガンド結合部位の解明に向けた研究の結果として、式(Ｉ)を参照して定義される。このような研究により、AL1-で表される１つの負に荷電した部分と、H(B)sL4Ar2L2で表される２つの芳香族部分及び/又は疎水性部分と、X1を含有する環又はX1を含有する環及びH(Ar3)L3C(Q1)(Q2)-断片のいずれかとをほぼ三角形に配向して含んでなる一般的なファーマコアが、当該レセプター結合部位との相互作用のための配置を形成するという総論的結論が導かれた。置換基群AL1-、H(B)sL4Ar2L2-は、X1を含有する環の隣り合う環原子上にあるべきであると結論付けられた。リンカーL1、L2、L3及びL4は、この分子に幾らかの可撓性を提供して最適結合を容易にする。リンカーL2、L3及びL4の長さ及びこれらリンカー中の置換に関する制限は、本発明に従う使用のために全体分子サイズ及び構造の複雑性を制限するためである。疑念を避けるために、L2及びL3の合計の長さは、本発明の目的のためには、和n2＋n3(ここで、n2は、リンカーL2の末端原子から末端原子までの最短の原子鎖中で接続されている原子の数であり、n3は、リンカーL2の末端原子から末端原子までの最短の原子鎖中で接続されている原子の数である)である。好ましくは、本発明に係る化合物は、600を超えない分子量を有するべきである。化合物(Ｉ)の任意の構成要素における任意置換基が、化合物(Ｉ)の定義のように許容される。このような置換基は、薬物動態学的特性及び溶解性をモジュレートすることができ、当該レセプターとの更なる結合相互作用を獲得し得る。
【００１５】
別の観点では、本発明は、CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患の治療用組成物の製造における、本明細書中で規定し議論する化合物の使用を提供する。
別の観点では、本発明は、CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患を患っている対象に、当該疾患を寛解するに有効な量の本明細書で規定し議論する化合物(Ｉ)を投与することを含んでなる、CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患を患っている対象の治療方法を提供する。
より詳細には、本発明に係る化合物は、プロスタグランジンD2(PGD2)又はその１若しくはそれ以上の活性代謝物の上昇したレベルに関係する疾患の治療において有用である。
【００１６】
このような疾患の例としては、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻ポリポーシス、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性の咳、結膜炎、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS痴呆複合体、ハンチントン病、前頭側頭痴呆、レヴィー小体痴呆、血管性痴呆、ギヤン‐バレー症候群、慢性脱髄性多発神経根ニューロパシー、多病巣性運動ニューロパシー、神経叢障害、多発性硬化症、脳脊髄炎、汎脳炎、小脳変性及び脳脊髄炎、CNS外傷、片頭痛、卒中、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、皮膚筋炎、エーレルス‐ダンロー症候群(EDS)、線維筋痛症、顔面筋疼痛、変形性関節症(OA)、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群(反応性関節炎)、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟組織疾患、スティル病、腱炎、結節性多発脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、筋炎(多発性筋炎皮膚筋炎)、痛風、アテローム性動脈硬化症、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス(SLE)、Ｉ型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性及び慢性の腎不全、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、敗血症、敗血症性ショック、心臓の虚血性再灌流傷害、移植後の同種移植拒絶、並びに対宿主性移植片病が挙げられる。
【００１７】
しかし、本発明に係る化合物は、主に、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、及びアレルギー性鼻気管支炎の治療に価値がある。
【００１８】
本明細書で使用する用語「(Ca-Cb)アルキル」(ここで、ａ及びｂは整数である)は、ａ〜ｂの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基をいう。よって、例えば、ａが１であり、ｂが６であるとき、この用語には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルが含まれる。
本明細書で使用する用語「二価の(Ca-Cb)アルキレン基」(ここで、ａ及びｂは整数である)は、ａ〜ｂの炭素原子及び２の遊離原子価(unsatisfied valence)を有する飽和炭化水素鎖をいう。
【００１９】
本明細書で使用する用語「(Ca-Cb)アルケニル」(ここで、ａ及びｂは整数である)は、ａ〜ｂの炭素原子を有し、該当する場合には少なくとも１つのＥ立体配置又はＺ立体配置のいずれかの二重結合を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル部分をいう。この用語には、例えば、ビニル、アリル、1-及び2-ブテニル、並びに2-メチル-2-プロペニルが含まれる。
本明細書で使用する用語「二価の(Ca-Cb)アルケニレン基」は、ａ〜ｂの炭素原子、少なくとも１つの二重結合及び２の遊離原子価を有する炭化水素鎖を意味する。
【００２０】
本明細書で使用する用語「Ca-Cbアルキニル」(ここで、ａ及びｂは整数である)は、２〜６の炭素原子を有し、加えて１つの三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基をいう。この用語には、例えば、エチニル、1-及び2-プロピニル、1-、2-及び3-ブチニル、1、2-、3-及び4-ペンチニル、1-、2-、3-、4-及び5-ヘキシニル、3-メチル-1-ブチニル、1-メチル-2-ペンチニルが含まれ得る。
本明細書で使用する用語「二価の(Ca-Cb)アルキニレン基」(ここで、ａ及びｂは整数である)は、２〜６の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び２の遊離原子価を有する二価の炭化水素鎖をいう。
【００２１】
本明細書で使用する用語「炭素環式」は、全て炭素である16までの環原子を有する単環、二環又は三環の基をいい、アリール及びシクロアルキルを含む。
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有する単環の飽和炭素環式基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。
本明細書で使用する非限定的用語(unqualified term)「アリール」は、単環、二環又は三環の炭素環式芳香族基をいい、共有結合により直接連結した２つの単環の炭素環式芳香族環を有する基を含む。このような基の例示は、フェニル、ビフェニル、及びナフチルである。
【００２２】
本明細書で使用する非限定的用語「へテロアリール」は、Ｓ、Ｎ及びＯから選択される１又はそれ以上のへテロ原子を含有する単環、二環又は三環の芳香族基をいい、共有結合により直接連結されている２つのこのような単環式環又は１つのこのような単環式環及び１つの単環式アリール環を有する基を含む。このような基の例示は、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、及びインダゾリルである。
【００２３】
本明細書で使用する非限定的用語「へテロシクリル(heterocyclyl)」又は「へテロ環式(heterocyclic)」は、上記で定義した「へテロアリール」を含み、加えてＳ、Ｎ及びＯから選択される１又はそれ以上のへテロ原子を含有する単環、二環又は三環の非芳香族基も意味し、別の同様な単環式非芳香族基に共有結合しているか又は単環の炭素環式基に共有結合している１又はそれ以上のこのようなへテロ原子を含有する単環式非芳香族基からなる群をいう。このような基の例示は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンズフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミド、及びスクシンイミドの基である。
【００２４】
用語「カルボキシルの生物学的等価体(bioisostere)」は、医化学者によく知られた用語であり(例えば、Richard B．Silvermanの「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」、Academic Press発行、1992)、カルボキシル基の酸-塩基特徴と類似する酸-塩基特徴を有する基をいう。周知のカルボキシルの生物学的等価体としては、-SO2NHR又は-P(=O)(OH)(OR)(ここで、Ｒは、例えば、水素、メチル又はエチルである)、-SO2OH、-P(=O)(OH)(NH2)、-C(=O)NHCN、及び式：
【化２】
の基が挙げられる。
【００２５】
出現する文脈において特に明記しない限り、本明細書中で任意の部分に対して適用される用語「置換(した)」は、４つまでの共存可能な置換基で置換していることを意味する。共存可能な置換基の各々は、独立して、例えば、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルチオ、ハロ(フルオロ、ブロモ、及びクロロを含む)、完全に若しくは部分的にフッ素化された(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ若しくは(C1-C3)アルキルチオ(例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチルチオ)、ニトロ、ニトリル(-CN)、オキソ、フェニル、フェノキシ、５若しくは６の環原子を有する単環のへテロアリール若しくはへテロアリールオキシ、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、OCONRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORA又は-NRACONRARB(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であり、RA及びRBが同じＮ原子に連結している場合には、RA及びRBはその窒素と一緒になって環式アミノ環を形成し得る)であり得る。置換基がフェニル、フェノキシ、又は５若しくは６の環原子を有する単環のへテロアリール若しくはへテロアリールオキシである場合、そのフェニル又はへテロアリール環は、それ自体が上記置換基(フェニル、フェノキシ、へテロアリール、又はへテロアリールオキシを除く)のいずれかで置換されていてもよい。「任意置換基」は、前述の置換基群のうちの１つであり得る。
【００２６】
本明細書で使用する用語「塩」は、塩基付加、酸付加及び第四級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウム及び水酸化マグネシウム)、有機塩基(例えば、N-メチル-D-グルカミン、コリントリス(ヒドロキシメチル)アミノ-メタン、L-アルギニン、L-リジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミンなど)と塩(医薬的に許容され得る塩を含む)を形成することができる。塩基性である化合物(Ｉ)は、無機酸(例えば、塩酸又は臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸など)及び有機酸(例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、酪酸、及びマンデル酸など)と、塩(医薬的に許容され得る塩)を形成することができる。
【００２７】
非対称原子の存在又は回転制限のために１又はそれ以上の立体異性体形態で存在し得る本発明に係る化合物は、各キラル中心でＲ若しくはＳの立体配置を有する多くの立体異性体、又は各キラル軸でＲ若しくはＳの立体配置を有するアトロプ異性体として存在することができる。本発明は、このようなエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びにそれらの混合物の全てを包含する。
本発明に係る化合物(Ｉ)のプロドラッグ(例えばエステル)の使用もまた、本発明の一部である。
【００２８】
本発明に従う使用のためには、現時点で、化合物(Ｉ)において、以下の構造的特徴が任意の共存可能な組合せで好ましい：
【００２９】
Q1は水素であり、Q2は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、完全に若しくは部分的にフッ素化された(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ若しくは(C1-C3)アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、ニトリル(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2RA又は-NRACONRARB(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)のいずれかで任意に置換していてもよいフェニル又は５若しくは６の環原子を有する単環式へテロアリールであるか；或いは
【００３０】
Q1は水素であり、Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)のいずれかで任意に置換していてもよいフェニルである。
【００３１】
L3は-CH2-、-O-、-S-、-SO2-、-NHC(=O)-、-CH=CH-、-NR11-、又は-NR11CH2-(ここで、R11は水素又はC1-C3アルキルである)であるか；或いは
【００３２】
L3は式-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-[式中、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｚは、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)の１又はそれ以上で任意に置換していてもよいフェニレン基である]の二価基を表す。これらの場合、Ｚは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)の１又はそれ以上で任意に置換していてもよい1,2-フェニレン基であり得る。
【００３３】
特には、Q1は水素であり得、X1は-S-であり得、Ａはカルボキシル基-COOHであり得；
L1は結合手、-CR11R12-、*-CH2CR11R12-、*-OCR11R12-、*-SCR11R12-、*-NR11CH2-、又は-NR11-(ここで、R11及びR12は独立して水素又はC1-C3アルキルであり、星印を印した結合手はX1を含有する環に接続する結合手である)である。
【００３４】
Ar3は、フェニル、チエニル、ナフチル、又は2-、3-若しくは4-ピリジルであり、これらはいずれも任意に置換していてもよく、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)から選択される１又はそれ以上の置換基で置換していてもよく；
【００３５】
L2は結合手であり、Ar2は、任意に置換していてもよいフェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、又はピリジル環であり、任意置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)から選択され；
ｓは０である。
【００３６】
本発明に係る化合物の１つの好ましいサブクラスは、式(IA)：
【化３】
［式中、A1は水素又はメチルであり、X1、Q1、Ar3及びL3は上記と同義であり、R4及びR5は独立して水素又は１若しくはそれ以上の任意置換基である］の化合物、並びにその塩、水和物及び溶媒和物からなる。このサブクラスでは、現時点で、
A1は水素であり、
Q1は水素であり、
X1は-S-であり、
Ar3は任意に置換していてもよいフェニルであり、
L3は結合手、-O-、-S-、又は-NR-(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)であることが好ましい。
【００３７】
このサブクラスで特に好ましいのは、A1が水素であり、Q1が水素であり、X1が-S-であり、Ar3が任意に置換していてもよいフェニルであり、L3が結合手である化合物(IA)である。
このサブクラスでは、任意置換基R4及びR5並びにAr3中の任意置換基は、好ましくは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)から選択される。
【００３８】
本発明に係る化合物の１つの好ましいサブクラスは、式(IA)：
【化４】
［式中、A1は水素又はメチルであり、X2は結合手、-CH2-、-O-、-S-、又は-NR-(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキル)であり、X1及びAr3は請求項１と同義であり、R4及びR5は独立して水素又は１若しくはそれ以上の任意置換基を表す］の化合物、並びにその塩、水和物及び溶媒和物からなる。このサブクラスでは、現時点で、
A1が水素であり、
X1が-S-であり、
Ar3が任意に置換していてもよいフェニルであり、
X2が-CH2-又は結合手であることが好ましい。
【００３９】
このサブクラスでは、任意置換基R4及びR5並びにAr3中の任意置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)から選択される。
【００４０】
本発明に係る化合物の具体例として：
[2-ベンズヒドリル-4-(4-クロロフェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-ベンズヒドリル-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-エチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-[(4-メトキシ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸、
【００４１】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-メトキシ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-フェニル-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[ビス-(4-メトキシ-フェニル)-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-ベンズヒドリル-4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-ベンズヒドリル-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
並びにそれらの塩、水和物及び溶媒和物が挙げられる。
【００４２】
本発明はまた、式(II)又は(IIA)の化合物を医薬的に許容され得るキャリアと共に含んでなる医薬組成物を包含する。
【００４３】
組成物
上記のように、本発明に係る化合物は、CRTH2活性をモジュレートすることができ、そのようなモジュレーションが有益である疾患の治療において有用である。このような疾患の例は上記で言及され、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、及びアレルギー性鼻気管支炎を含む。
【００４４】
任意の特定の患者に関する具体的用量レベルは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与の時期、投与経路、排泄経路、薬物の組合せ、及び治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の要因に依存すると理解される。最適用量レベル及び投薬頻度は、製薬分野において要求されるような臨床試験により決定される。
【００４５】
本発明に係る化合物は、その薬物動態学的性質に矛盾しない任意の経路による投与用に製造され得る。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、液体又はゲル調製物(例えば、経口用、局所用、又は滅菌の非経口用の溶液又は懸濁液)の形態であり得る。経口投与用の錠剤及びカプセルは、単位用量提示形態であり得、従来の賦形剤、例えば結着剤(例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニル-ピロリドン)、充填剤(例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン)、打錠滑沢剤(tabletting lubricant)(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ)、崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン)、又は許容され得る湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法に従ってコーティングされてもよい。経口液体調製物は、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、又はエリキシルの形態であってもよいし、或いは使用前に水又は他の適切なビヒクルで再構成する乾燥製品として提示されてもよい。このような液体調製物は、従来の添加物、例えば、懸濁剤(例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン食用硬化油脂)、乳化剤(例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアラビアゴム)、非水性ビヒクル(食用油を含み得る)(例えば、アーモンド油、ヤシ油、グリセリンのような油状エステル、プロピレングリコール、又はエチルアルコール)、防腐剤(例えば、メチル若しくはプロピルのp-ヒドロキシベンゾエート、又はソルビン酸)、及び所望であれば従来の矯味矯臭剤又は着色剤を含有してもよい。
【００４６】
皮膚への局所適用のためには、薬物は、クリーム、ローション、又は軟膏に作られてもよい。薬物に使用し得るクリーム製剤又は軟膏製剤は、当該分野において周知の従来の製剤であり、例えば英国薬局方のような薬学の標準的な教科書に記載されるものである。
【００４７】
眼への局所適用のためには、薬物は、適切な水性又は非水性の滅菌ビヒクル中の溶液又は懸濁液に作られてもよい。添加剤、例えば緩衝液(例えば、ナトリウムメタバイスルファイト又はエデト酸二ナトリウム)、殺菌剤及び殺真菌剤を含む防腐剤(例えば、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウム、又はクロルヘキシジン)、及び増粘剤(例えば、ハイプロメロース(hypromellose))もまた含まれてもよい。
【００４８】
薬物はまた、吸入用に、例えば、鼻スプレー、乾燥粉末、又はエアロゾル吸入剤として製剤化されてもよい。
活性成分はまた、滅菌媒体中で非経口的に投与されてもよい。使用するビヒクル及び濃度に依存して、薬物はビヒクル中に懸濁又は溶解のいずれかできる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、防腐剤、及び緩衝化剤をビヒクルに溶解することができる。
【００４９】
本発明に係る化合物は単独で、又は主要な炎症性成分を有する疾患の治療に使用される他の薬物との組合せ治療の一部として投与され得る。喘息、鼻炎、及びアレルギー性気道症候群の場合には、このような薬物として、コルチコステロイド、長期作用性の吸入βアゴニスト、βアゴニスト、クロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、及び抗コリン作用剤(例えばイプラトロピウム)が挙げられ、このような薬物はしばしば、鼻スプレー、乾燥粉末、又はエアロゾル吸入剤として投与される。
【００５０】
関節炎及び関連する炎症性疾患の場合、他の公知の薬物としては、グルココルチコイド、NSAID(非ステロイド性抗炎症薬−従来のプロスタグランジン合成阻害剤、COX-2阻害剤、サリチラート)、及びDMARD(疾患修飾抗リウマチ薬、例えばメトトレキサート、スルファサラジン、金、シクロスポリン)が挙げられる。
【００５１】
合成経路
本発明に係る化合物(Ｉ)の合成には複数の合成ストラテジーが存在するが、その全てが合成有機化学者に公知である既知の化学に基づく。よって、式(Ｉ)に従う化合物は、標準的な文献に記載され、当業者に周知である手順に従って合成することができる。代表的な文献は、「Advanced organic chemistry」第４版(Wiley)、J March；「Comprehensive Organic Transformation」第２版(Wiley)、R.C．Larock；「Handbook of Heterocyclic Chemistry」第２版(Pergamon)、A.R．Katritzky；「Synthesis」、「Acc．Chem．Res.」、「Chem．Rev」若しくは標準的なオンライン文献検索により特定される一次文献ソースに見出される総説論文、又は「Chemical Abstracts」若しくは「Beilstein」のような二次文献ソースからの総説論文である。
【００５２】
以下の合成経路の議論において、環「Ar1」は、式(Ｉ)に示されるX1を含有する環である。
リンカーL2は、下記で概要を述べるような反応性部分としてLa2及びLb2を含有する２つの適切に官能化され必要であれば適切に保護された断片を繋ぎ合わせることにより形成することができる。La2及びLb2は、
【化５】
のように、例えば求核性置換反応、多重結合への付加反応又は環化反応により反応して所定のL2リンカーを形成することができる任意の部分として定義される。
【００５３】
例えば、-Alk1-Z-(Alk2)p-であるリンカー-L2-は、HBL4Ar2-Alk1-「脱離基」を求核性誘導体H-Z-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H(ここで、ＺはＯ、Ｓ、又はNRであり得、Alk1はアルキル基であり得る)と反応させることにより形成することができる。この反応はまた、La2及びLb2の官能化を逆にしてＺとAlk2との間を接続させることによりなすこともできる。SO又はSO2であるＺを有するリンカーは、適切な条件の間に、対応する-(Alk1)m-S-(Alk2)p-誘導体の酸化により得ることができる。
【００５４】
更なる代表例、-Alk1-Z-(Alk2)p-(ここで、ＺはNH(CO)又はNHSO2である)である-L2-は、HBL4Ar2-(Alk1)-NH2を、それぞれアルキル化誘導体「脱離基」-CO-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H又は「脱離基」-SO2-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3Hと反応させることにより形成することができる。或いは、適切なカップリング試薬(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC))及び促進剤(例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)を使用して、それぞれ酸HO-CO-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H及びHO-SO2-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3Hを直接転換させることができる。同様に、-Alk1-Z-(Alk2)p-(ここで、ＺはNH(CO)NHである)である-L2-は、適切な酸触媒作用又は塩基触媒作用を用いて、HBL4Ar2-(Alk1)-NH2をイソシアネート誘導体OCN-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3Hと反応させることにより形成することができる。これら反応はまた、La2及びLb2の官能化を逆にして、NH(CO)又はNHSO2の場合の「逆結合(retro-bond)」を提供することによりなすこともできる。同様に、ＺとAlk2との間を接続することができる。
【００５５】
同様に、-(Alk1)m-Z-(Alk2)p-(ここで、Ｚは、以下：
【化６】
で例示される五員のへテロ環系である)であるL2は、適切な溶媒、触媒及び温度を用いる標準的な環化手順に従って作ることができる。例えば、1,2,4-トリアゾールの形成は、アシルヒドラジドであるLa2及びアミド若しくはチオアミドであるLb2又はその逆を用いて行うことができる。1,2,4-オキサジアゾールは、アミドキシムであるLa2及びカルボン酸エステルであるLb2又はその逆から形成することができる。1,3,4-オキサジアゾールは、アシルヒドラジドであるLa2及びカルボン酸エステルであるLb2又はその逆から形成することができる。チアゾールは、チオアミドであるLa2及びα-ハロケトンであるLb2又はその逆から作ることができる。
【００５６】
同様の様式で、式(Ｉ)の化合物は、下記に示すように、L2について概説した手順に従い、リンカーL3又はL4を形成することにより作ることができる。よって、La及びLbは、下記に例示されるように、例えば求核性置換反応、多重結合への付加反応又は環化反応により反応して所定のリンカーＬを形成することができる任意の部分として定義される。
【００５７】
【化７】
及び
【化８】
【００５８】
Ar1部分はまた、段階的様式でL1パートとL2パートとL3パートを接続することに使用する中心足場でもあり得る。これは、L1、L2及び/又はL3を結合させるAr1核の芳香族置換を介して行うことができる。その後、L1、L2及び/又はL3は、最終の式(Ｉ)の化合物を得るために、更に官能化することができる。
【００５９】
更に、五員のX1-アゾール部分はまた、下記(ここで、Lgは脱離基(例えばハロゲン)である)で例示するような完全な付属物(appendices)を含有するか又は前述のような最終の式(Ｉ)構造に更に官能化することができる形態であるかのいずれかであるL1単位、L2単位及びL3単位を含有する作用物質を用いて、従来の環化反応により組み立てることもできる：
【化９】
【００６０】
１つのこの様な例を下記に示す：
【化１０】
【００６１】
例えば、1,2,4-トリアゾールはアシルヒドラジドとアミド又はチオアミドとから、1,2,4-オキサジアゾールはアミドキシムとカルボン酸エステルから、1,3,4-オキサジアゾールはアシルヒドラジドとカルボン酸エステルとから、チアゾールはチオアミドとα-ハロケトンから、ピラジン、ピリミジン及びピリジンは種々の縮合反応及び付加環化反応により作ることができる。
【００６２】
これら反応で使用する基礎単位(building block)は、市販されているか、又は「Advanced organic chemistry」第４版(Wiley)、J March；「Comprehensive Organic Transformation」第２版(Wiley)、R.C．Larock；「Handbook of Heterocyclic Chemistry」第２版(Pergamon)、A.R．Katritzky、又は他の適切な文献ソースに記載されている当業者に周知の標準的手順に従って作られるかのいずれかである。
【実施例】
【００６３】
本明細書中の実施例は、X1がＳである化合物(Ｉ)の合成についての具体的ストラテジーを記載する。
以下の実施例は、本発明に係る化合物の製造を説明する。化合物の幾つかは合成し、幾つかは市販業者から得た。
【００６４】
本実施例において：
一般的説明：
NMRスペクトルはBruker Avance AMX 300 MHz装置で得た。幾つかの化合物については、選択した特徴的な1H NMRシグナルのみを報告する。LC/MSはAgilent 1100シリーズ装置で実施した。LC/MS法は以下のとおりである：An10p8：カラム：XTerra MS C18；流量：1.0mL/分；グラジエント：０〜５分：水中15〜100％MeCN、５〜7.5分：100％MeCN；調整剤：５mMギ酸アンモニウム；MS-イオン化モード：API-ES(ポジティブ)。An10n8：カラム：XTerra MS C18；流量：1.0mL/分；グラジエント：０〜５分：水中15〜100％MeCN、５〜7.5分：100％MeCN；調整剤：５mMギ酸アンモニウム；MS-イオン化モード：API-ES(ネガティブ)。
【００６５】
一般的合成経路Ｉ
【化１１】
【００６６】
ニトリル中間体の合成経路：
【化１２】
【００６７】
中間体-１
【化１３】
4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸 − 代表的手順1a(RP1a)：無水コハク酸(1.0ｇ、10mmol)を窒素下にて4-フルオロベンゼン(3.75ml、40mmol)に溶解し、−９℃に冷却した。AlCl3(2.67ｇ；20mmol)を加え、温度を−９〜０℃に4.5時間維持した。この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃の４Ｍ HCl水溶液(10ml)に注ぎ、沈殿物を濾取して水で洗浄した。この固体をトルエンから再結晶化して1.40ｇ(71％)の無色固体を得た：LC/MS (an10n8)：Rt 0.26 min，m/z 195 [M - H]，413 [2M-2H+Na]；1H NMR (CDCl3)：δ 2.84 (t，J = 6.5 Hz，2H)，3.31 (t，J = 6.5 Hz，2H)，7.16 (m，3H)，8.03 (m，2H)。
【００６８】
同様の方法で、以下の化合物を製造した：
中間体-２
【化１４】
4-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-4-オキソ-酪酸。LC/MS (an10n8)：Rt 0.50 min，m/z 237 [M-H]，497 [2M-2H+Na]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 2.53 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.16 (t，J = 6.3 Hz，2H)，3.73 (s，3H)，3.85 (s，3H)，7.12-7.14 (m，3H)。 13C NMR/APT (DMSO-d6)：δ 29.1 (CH2)，39.2 (CH2)，56.4 (CH3)，57.2 (CH3)，114.5 (CH)，115.0 (CH)，120.4 (CH)，128.5 (C)，153.8 (C)，174.7 (CO)，200.2 (CO)。
【００６９】
中間体-３
【化１５】
4-オキソ-4-(4-フェノキシ-フェニル)-酪酸。1H NMR (DMSO-d6)：δ 2.57 (t，J = 6.22，2H)，3.21 (t，J = 6.22，2H)，7.05 (m，2H)，7.13 (m，2H)，7.25 (m，1H)，7.47 (m，2H)，8.01 (m，2H)，12.13 (br s，1H (COOH))。
【００７０】
中間体-４
【化１６】
4-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-オキソ-酪酸。1H NMR (DMSO-d6)：δ 2.53 (t，J = 6.6 Hz，2H)，3.15 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.90 (s，3H)，7.23 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.53 (d，J = 2.6 Hz，1H)，7.60 (dd，J = 2.9，8.9 Hz，1H)及び12.11 (br s，1H)。
【００７１】
中間体-５
【化１７】
4-(3-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸 − 代表的手順1b(RP1b)：火炎乾燥したフラスコにおいて窒素下で無水コハク酸(471mg、4.7mmol)を乾燥THF(５mL)に溶解した。混合物を−78℃に冷却した。THF中3-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(１Ｎ、５mL、５mmol)をゆっくりと加えた。混合物を−78℃で３時間撹拌し、次いで室温まで上昇させた。混合物を１ＮのHCl(水溶液)に移し、次いでCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ蒸発させた。残留物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、350mg(38％)の標題化合物を得た：1H NMR (CDCl3)：δ 2.84 (t，J = 6.5 Hz，2H)，3.31 (t，J = 6.5 Hz，2H)，7.30 (m，1H)，7.47 (td，J = 8.1，5.7，1H)，7.68 (m，1H)，7.79 (m，1H)。
【００７２】
以下の化合物を同様な手順で製造した：
中間体-６
【化１８】
4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸。1H NMR (CDCl3)：δ 2.57 (t，J = 6.2 Hz，2H)，3.25 (t，J = 6.2 Hz，2H)，7.60 (m，1H)，7.87 (m，1H)，8.02 (m，1H)，12.17 (br s，1H)。
【００７３】
中間体-７
【化１９】
4-オキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酪酸。4-ヨードベンゾトリフルオリド(500μL、3.4mmol)を火炎乾燥フラスコにおいて窒素下で乾燥ジエチルエーテル(５mL)に溶解した。マグネシウム(83mg、3.4mmol)を加え、混合物を室温で45分間撹拌した。無水コハク酸を火炎乾燥フラスコにおいて窒素下でTHF(５mL)に溶解し、次いで−78℃まで冷却した。新たに作製したGrignard試薬をゆっくりと加えた。混合物を３時間にわたって室温まで温めた。混合物をNH4Cl(水溶液)に移し、次いでCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、次いで蒸発させた。生成物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、250mg(30％)を得た：1H NMR (CDCl3)：δ 2.86 (t，J = 6.4 Hz，2H)，3.35 (t，J = 6.4 Hz，2H)，7.76 (d，J = 8.3 Hz，2H)，8.10 (d，J = 8.3 Hz，2H)。
【００７４】
中間体-８
【化２０】
3-ブロモ-4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸 − 代表的手順２(PR2)：4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸(1.20ｇ、6.12mmol)を室温のエーテル(10mL)に懸濁した。臭素(0.34ml、6.73mmol)を滴下して加えた。４時間後、反応物を濃縮し、残留物をエーテル/ヘプタンから再結晶化して1.26ｇ(75％)の淡い橙色の結晶を得た。1H NMR (CDCl3)：δ 3.16 (dd，J = 2.2，6.9 Hz，1H)，3.56 (dd，J = 3.5，6.9 Hz，1H)，5.41 (dd，J = 2.2，3.5 Hz，1H)，7.19 (m，2H)，8.08 (m，2H)；13C NMR/APT (CDCl3)：δ 190.9，175.6，168.3，164.9，132.3，132.1，116.6，116.3，38.8，38.3。
【００７５】
同様の方法で、以下の化合物を製造した：
中間体-９
【化２１】
3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸。1H NMR (CDCl3，300 MHz)：δ 3.18 (dd，J = 5.7，17.5 Hz，1H)，3.52 (dd，J = 8.5，17.5 Hz，1H)，5.43 (dd，J = 5.8，8.5 Hz，1H)，6.99 (d，J = 8.9 Hz，2H)，8.10 (d，J = 8.9 Hz，2H)。
【００７６】
中間体-10
【化２２】
3-ブロモ-4-オキソ-4-フェニル-酪酸。LC/MS (an10p8)：Rt 2.69 min，m/z 257/259 [M+H]，279/281 [M+Na]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.17 (dd，J = 5.7，17.6 Hz，1H)，3.56 (dd，J = 8.7，17.6 Hz，1H)，5.46 (dd，J = 5.7，8.7 Hz，1H)，7.52 (m，2H)，7.64 (m，1 H)，8.05 (m，2 H)。
【００７７】
中間体-11
【化２３】
3-ブロモ-4-(4-メトキシ-フェニル)-4-オキソ-酪酸。1H NMR (CDCl3)：δ 3.17 (dd，J = 5.7，17.7 Hz，1H)，3.55 (dd，J = 9.0，17.7 Hz，1H)，3.91 (s，3H)，5.40 (dd，J = 5.5，8.9 Hz，1H)，7.51 (d，J = 8.7 Hz，2H)，7.98 (d，J = 8.7 Hz，2H)。
【００７８】
中間体-12
【化２４】
3-ブロモ-4-(3-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸。1H NMR (CDCl3)：δ 3.18 (m，1H)，3.54 (m，1H)，5.39 (m，1H)，7.34 (m，1H)，7.50 (m，1H)，7.83 (m，2H)及び10.11 (br s，1H)。
【００７９】
中間体-13
【化２５】
3-ブロモ-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸。1H NMR (CDCl3)：δ 3.16 (dd，J = 17.7，5.3 Hz，1H)，3.55 (dd，J = 17.7，9.0 Hz，1H)，5.32 (dd，J = 9.0，5.5 Hz，1H)，7.31 (m，1H)，7.85 (m，2H)。
【００８０】
中間体-14
【化２６】
3-ブロモ-4-オキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-酪酸。1H NMR (CDCl3)：δ 3.19 (dd，J = 17.7，5.5 Hz，1H)，3.59 (dd，J = 17.5，9.0 Hz，1H)，5.44 (dd，J = 9.0，5.5 Hz，1H)，7.79 (d，J = 2.8 Hz)及び8.16 (d，J = 3.0 Hz)。
【００８１】
中間体-15
【化２７】
3-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-プロピオニトリル − 代表的手順３(RP3)：反応は、火炎乾燥したガラス製品においてN2下で行った。シアン化ベンジル(1.2mL、10mmol)を−78℃のTHF(10mL)中のLDA(10mmol)の溶液にゆっくりと加えた(40分間にわたって)。混合物を−78℃にて１時間撹拌し、次いで−78℃のTHF(10mL)中の4-クロロベンジルブロミドの溶液にゆっくりと加えた(16分間にわたって)。混合物を−78℃にて１時間撹拌し、一晩放置して室温に到達させた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に加え、水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、残留物をヘプタンから再結晶化して1.26ｇ(53％)の明るい褐色粉末を得た。1H NMR (CDCl3)：δ 3.16 (m，2H)及び4.01 (t，J = 7.2 Hz，1H)，7.05 (d，J = 8.3 Hz，2H)，7.32 (m，7H)。
【００８２】
同様の方法で、以下の化合物を製造した：
中間体-16
【化２８】
2,3-ジフェニル-プロピオニトリル。1H NMR (CDCl3)：δ 3.19 (m，2H)及び4.02 (t，J = 7.9 Hz，1H)。
【００８３】
中間体-17
【化２９】
2-(4-クロロ-フェニル)-3-フェニル-プロピオニトリル。1H NMR (CDCl3)：δ 3.16 (m，2H)及び4.14 (t，J = 7.2 Hz，1H)。
【００８４】
中間体-18
【化３０】
(4-クロロ-フェニル)-フェニル-アセトニトリル − 代表的手順４(RP4)：反応は、火炎乾燥ガラス製品においてN2下で行った。4-クロロベンジルシアニド(１mL；7.8mmol)をベンゼン(10mL)に溶解し、還流まで加熱した。ブロミド(442μL；8.6mmol)を30分間にわたって加えた。混合物を還流にて20分間撹拌し、次いで約40℃に冷却し、30分間にわたってベンゼン(10mL)中の塩化アンモニウム(１ｇ；7.8mmol)の還流混合物に加えた。混合物を還流にて１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を氷冷した濃HCl(50mL)に移し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して褐色の油を得た。この生成物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して523mg(28％)の黄色の油を得た。1H NMR (CDCl3)：δ 5.14 (s，1H)及び7.36 (m，9H)。 APT (CDCl3)：δ 42.42 (CH)。
【００８５】
同様の方法で、以下の化合物を製造した：
中間体-19
【化３１】
(4-フルオロ-フェニル)-フェニル-アセトニトリル。1H NMR (CDCl3)：δ 5.15 (s，1H)，7.08 (m，2H)，7.36 (m，7H)。
【００８６】
中間体-20
【化３２】
(3,4-ジフルオロ-フェニル)-フェニル-アセトニトリル。1H NMR (CDCl3，300 MHz)：δ 5.12 (s，1H)，7.15 (m，3H)，7.41 (m，5H)。
【００８７】
中間体-21
【化３３】
ビス-(4-フルオロ-フェニル)-アセトニトリル。4,4'-ジフルオロベンズヒドロール(１ｇ、4.54mmol)をTFA(10mL)に溶解した。シアン化カリウム(620mg、9.53mmol)を加え、混合物を０℃に冷却した。硫酸(濃、３mL)をゆっくり加えた。混合物を室温にて５時間撹拌し、次いでH2O及び酢酸エチルでクエンチした。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、450mg(43％)の標題化合物を得た：1H NMR (CDCl3)：δ 5.14 (s，1H)，7.09 (m，4H)及び7.32 (m，4H)。 13C NMR (APT，CDCl3)：δ 41.53 (CH)。
【００８８】
中間体-22
【化３４】
ビス-(4-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル。4,4'-ジメトキシベンズヒドロール(５g、20mmol)を乾燥CH2Cl2(50mL)に溶解し、次いで０℃に冷却した。塩化チオニル(1.5mL、20mmol)をゆっくりと加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。生成物を乾燥CH2Cl2(10mL)に溶解し、乾燥CH2Cl2(20mL)に溶解したシアン化カリウム(2.6ｇ、40mmol)と18-crown-6(500mg)との混合物に加えた。混合物を一晩、室温にて撹拌した。混合物を水に移し、次いでCH2Cl2で抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶化して2.54ｇ(50％)の標題化合物を得た：1H NMR (CDCl3)：δ 3.82 (s，6H)，5.07 (s，1H)，6.90 (m，4H)，7.25 (m，4H)。
【００８９】
中間体-23
【化３５】
(4-メトキシ-フェニル)-フェニル-アセトニトリル。(4-メトキシフェニル)アセトニトリル(５mL、37mmol)を火炎乾燥したフラスコにおいて窒素下で乾燥ベンゼン(10mL)に溶解した。混合物を還流まで加熱し、２時間にわたって臭素(1.9mL、37mmol)を少量ずつ加えた。混合物を還流にて30分間撹拌し、次いでベンゼン(30mL)中のAlCl3(4.9ｇ、37mmol)の還流混合物に80分間にわたって加えた。混合物を還流にて１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を１Ｎ HCl及び氷に移し、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。生成物をSiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.3ｇ(16％)の標題化合物を得た：1H NMR (CDCl3)：δ 3.82 (s，3H)，5.12 (s，1H)，6.90 (m，2H)，7.27 (m，2H)，7.37 (m，5H)。
【００９０】
中間体-24
【化３６】
2-(4-クロロ-フェニル)-3-フェニル-チオプロピオンアミド − 代表的手順５(RP5)：2-(4-クロロ-フェニル)-3-フェニル-プロピオニトリル(200mg、0.8mmol)をピリジン(５mL)及びトリエチルアミン(１mL)に溶解した。混合物を硫化水素で飽和させ、硫化水素雰囲気下で３日間室温にて撹拌した。混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、250mgの粗製生成物を得た。これを次工程で直接使用した。1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.17 (dd，J = 8.1，13.8 Hz，1H)，3.75 (dd，J = 7.0，13.8 Hz，1H)，4.03 (t，J = 7.5 Hz，1H)及び7.20 (m，9H)。
【００９１】
同様の方法で、以下の化合物を製造した：
中間体-25
【化３７】
2-フェニル-チオブチルアミド。LC/MS (an10p8)：Rt 2.9 min，m/z 180 [M + 1]；1H NMR (CDCl3)：δ 0.93 (t，3H)；2.01 (m，1H)；2.41 (m，1H)；3.75 (dd，1H)；6.75 (br s，1H)；7.36 (m，5H)；7.58 (br s，1H)。
【００９２】
中間体-26
【化３８】
2-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-チオアセトアミド。1H NMR (CDCl3)：δ 5.59 (s，1H)。
【００９３】
中間体-27
【化３９】
3-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-チオプロピオンアミド。1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.14 (m，1H)，3.77 (dd，J = 6.6，13.9 Hz，1H)，4.00 (t，J = 7.73 Hz，1H)。
【００９４】
中間体-28
【化４０】
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-チオアセトアミド。1H NMR (CDCl3)：δ 5.57 (s，1H)，6.76 (br s，1H (NH))，7.08 (m，4H)及び7.23 (m，4H)及び7.68 (br s，1H (NH))。
【００９５】
中間体-29
【化４１】
2,2-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-チオアセトアミド。LC/MS (an10p8)：Rt 2.96 min，m/z 288 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.81 (s，6H)，5.54 (s，1H)，6.83 (bs，1H (NH))，6.90 (m，4H)，7.18 (m，4H)，7.73 (br s，1H (NH))。
【００９６】
中間体-30
【化４２】
2-(4-メトキシ-フェニル)-2-フェニル-チオアセトアミド。1H NMR (CDCl3)：δ 3.82 (s，3H)，5.59 (s，1H)，6.83 (bs，1H (NH))，6.90 (m，2H)，7.18 (m，2H)，7.35 (m，5H)，7.76 (bs，1H (NH))。
【００９７】
中間体-31
【化４３】
2-(4-フルオロ-フェニル)-2-フェニル-チオアセトアミド。1H NMR (CDCl3)：δ 5.61 (s，1H)，6.84 (br s，1H (NH))，7.06 (m，2H)，7.26 (m，2H)，7.37 (m，5H)，7.86 (br s，1H (NH))。
【００９８】
中間体-32
【化４４】
2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-フェニル-チオアセトアミド。1H NMR (CDCl3)：δ 5.56 (s，1H)，6.81 (br s，1H (NH))，7.04 (m，1H)，7.14 (m，2H)，7.25 (m，2H)，7.38 (m，3H)，7.92 (br s，1H (NH))。
【００９９】
A1
【化４５】
[2-ベンズヒドリル-4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸 − 代表的手順６(RP6)：3-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-酪酸(119mg、0.4mmol)及び2,2-ジフェニル-チオアセトアミド(91mg、0.4mmol)をDMF(１mL)に溶解し、マイクロウェーブオーブン中で100℃に10分間加熱した。反応混合物を０℃の水に注いだ。沈殿物を濾過して取り出し、CH2Cl2から再結晶化し、77mg(54％)の黄色粉末を得た：1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.91 (s，2H)，5.96 (s，1H)，7.37 (m，10H)，7.52 (d，J = 8.48 Hz，2H)，7.60 (d，J = 8.67 Hz，2H)，12.82 (br s，1H (COOH))。
【０１００】
同様の方法で、以下の化合物を製造した：
A2
【化４６】
[2-ベンズヒドリル-4-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.18 min，m/z 446 [M + 1]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.59 (s，2H)，5.92 (s，1H)，6.85 (d，J = 3.0 Hz，1H)，6.96 (dd，J = 8.9及び3.0 Hz)，7.04 (d，J = 8.5 Hz)，7.22-7.45 (m，10H)。
【０１０１】
A3
【化４７】
[2-ベンズヒドリル-4-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.70 min，m/z 450 [M + 1]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.60 (s，2H)，3.73 (s，3H)，5.93 (s，1H)，7.14 (d，J = Hz，1H)，7.28 (m，3H)，7.36 (m，8H)，7.44 (m，1H)。
【０１０２】
A4
【化４８】
[2-ベンズヒドリル-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 2.93 min，m/z 404 [M + 1]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.85 (s，2H)，5.88 (s，1H)，7.12 (m，2H)，7.25-7.38 (m，10H)，7.58 (m，2H)。
【０１０３】
A5
【化４９】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-(1,2-ジフェニル-エチル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 4.74 min，m/z 434 [M + 1]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.32 (m，1H)，3.61 (m，1H)，3.85 (s，2H (CH2))，4.75 (m，1H (CH))。
【０１０４】
A6
【化５０】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-(1-フェニル-プロピル)-チアゾール-5-イル]-酢酸：LC/MS (an10p8)：Rt 3.1 min，m/z 372 [M+1]。
【０１０５】
A7
【化５１】
[2-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-エチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.32 (m，1H)，3.61 (m，1H)，3.84 (s，2H (CH2))，4.80 (m，1H (CH))。
【０１０６】
A8
【化５２】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.91 (s，2H)，6.01 (s，1H)，7.37 (m，9H)，7.50 (d，J = 8.10 Hz，2H)，7.60 (d，J = 8.29 Hz，2H)。
【０１０７】
A9
【化５３】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-エチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 5.17 min，m/z 469 [M+1]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.32 (m，1H)，3.61 (dd，J = 6.90及び13.94，1H)，3.86 (s，2H (CH2))及び4.81 (t，J = 7.90，1H (CH))。
【０１０８】
A10
【化５４】
[2-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 5.04 min，m/z 438 [M + 1]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.83 (s，2H)，5.86 (s，1H)，7.11 (m，2H)，7.20-7.40 (m，9H)，7.55 (m，2H)。
【０１０９】
A11
【化５５】
(2-ベンズヒドリル-4-フェニル-チアゾール-5-イル)-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.95 min，m/z 386 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.85 (s，2H)，6.01 (s，1H)，7.22-7.48 (m，12H)及び7.60 (m，2H)。
【０１１０】
A12
【化５６】
[2-ベンズヒドリル-4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.52 min，m/z 416 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.84 (s，3H)，3.85 (s，2H)，5.86 (s，1H)，6.97 (m，2H)，7.26-7.37 (m，10H)及び7.54 (m，2H)。
【０１１１】
A13
【化５７】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-フルオロ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 0.98 min，m/z 438 [M + H]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.91 (s，2H)，6.00 (s，1H)，7.19 (m，2H)，7.29 (m，1H)，7.36-7.43 (m，6H)，7.54 (m，2H)，7.59 (m，2H)，12.87 (br s，1H)。
【０１１２】
A14
【化５８】
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 4.81 min，m/z 440 [M + H]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.89 (s，2H)，6.03 (s，1H)，7.19 (m，4H)，7.30 (m，2H)，7.41 (m，4H)，7.62 (m，2H)。
【０１１３】
A15
【化５９】
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-[(4-メトキシ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.45 min，m/z 434 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.81 (s，3H)，3.84 (s，2H)，5.81 (s，1H)，6.89 (m，2H)，7.12 (m，2H)，7.24 (m，2H)，7.28-7.38 (m，5H)，7.58 (m，2H)。 13C-APT (CDCl3)：δ 32.79 (CH2)，54.62，55.65 (CH3/CH)。
【０１１４】
A16
【化６０】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-メトキシ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.71 min，m/z 450 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.81 (s，3H)，3.84 (s，2H)，5.84 (s，1H)，6.87 (m，2H)，7.21 (m，2H)，7.24-7.36 (m，5H)，7.41 (m，2H)，7.55 (m，2H)。 13C-APT (CDCl3)：δ 32.83 (CH2)，54.57，55.66 (CH3 / CH)。
【０１１５】
A17
【化６１】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.98 min，m/z 456 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.89 (s，2H)，5.79 (s，1H)，7.04 (m，1H)，7.15 (m，2H)，7.25-7.40 (m，5H)，7.44 (m，2H)，7.53 (m，2H)。 13C-APT (CDCl3)：δ 32.60 (CH2)，54.54 (CH)。
【０１１６】
A18
【化６２】
[2-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-フェニル-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.76 min，m/z 440 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.88 (s，2H)，5.83 (s，1H)，7.03 (m，1H)，7.14 (m，4H)，7.28-7.44 (m，5H)，7.58 (m，2H)。 13C-APT (CDCl3)：δ 32.65 (CH2)，54.46 (CH)。
【０１１７】
A19
【化６３】
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-[フェニル-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 2.88 min，m/z 515 [M + H]；1H NMR (DMSO-d6)：δ 3.90 (s，2H)，6.64 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.30 (m，2H)，7.36-7.45 (m，3H)，7.54-7.65 (m，4H)，7.87 (d，J = 8.2 Hz，2H)，8.16 (d，J = 8.2 Hz，2H)，9.87 (m，1H (NH))及び12.82 (s，1H (OH))。
【０１１８】
A20
【化６４】
[2-[ビス-(4-メトキシ-フェニル)-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 2.17 min，m/z 464 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.81 (s，6H)，3.83 (s，2H)，5.77 (s，1H)，6.89 (m，4H)，7.11 (m，2H)，7.22 (m，4H)，7.56 (m，2H)。
【０１１９】
A21
【化６５】
[2-ベンズヒドリル-4-(4-フェノキシ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 4.04 min，m/z 478 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.88 (s，2H)，5.87 (s，1H)，7.07 (m，4H)，7.14 (m，1H)，7.25-7.41 (m，12H)，7.58 (m，2H)。
【０１２０】
A22
【化６６】
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-[(4-ヒドロキシ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。1H NMR (CDCl3)：δ 3.77 (s，2H)，5.82 (s，1H)，6.70 (m，2H)，7.02-7.15 (m，5H)，7.26-7.30 (m，4H)，7.53 (m，2H)。
【０１２１】
A23
【化６７】
[2-ベンズヒドリル-4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 2.69 min，m/z 404 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.88 (s，2H)，5.90 (s，1H)，7.07 (m，1H)，7.26-7.41 (m，13H)。
【０１２２】
A24
【化６８】
[2-ベンズヒドリル-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.09 min，m/z 455 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.91 (s，2H)，5.91 (s，1H)，7.34 (m，10H)，7.72 (m，4H)。
【０１２３】
A25
【化６９】
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.18 min，m/z 458 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.88 (s，2H)，5.81 (s，1H)，7.04 (m，4H)，7.18-7.36 (m，6H)，7.46 (m，1H)。
【０１２４】
A26
【化７０】
[2-ベンズヒドリル-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 2.88 min，m/z 422 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.88 (s，2H)，5.81 (s，1H)，7.20 (m，1H)，7.26-7.37 (m，9H)，7.48 (m，1H)。
【０１２５】
A27
【化７１】
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。LC/MS (an10p8)：Rt 3.08 min，m/z 440 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 3.92 (s，2H)，5.82 (s，1H)，7.04 (m，4H)，7.24-7.29 (m，6H)及び7.37 (m，2H)。
【０１２６】
【化７２】
ニトリル中間体の合成 − 代表的手順７(RP7)：乾燥DMF(0.6ml)中のカリウムtert-ブトキシド(2.1mmol)の冷却した(５℃)溶液に、乾燥DMF(0.4ml)中のベンゾニトリル(１mmol)と2-クロロ-ピリジン(1.1mmol)との混合物を加えた。室温でのO/N撹拌後、NH4Cl水溶液及びEtOAcを加えた。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。これはEt2Oでの処理の際に沈殿した。
【０１２７】
A28
【化７３】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-(フェニル-ピリジン-2-イル-メチル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-フェニル-2-ピリジン-2-イル-チオアセトアミドから、RP6及びRP7に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.00 min，m/z 422 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.86 (s，2H)，6.2 (s，1H)，7.2-8.0 (m，12H)，8.7 (d，1H)。
【０１２８】
A29
【化７４】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2-フェニル-チオアセトアミドから、RP6及びRP7に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.54 min，m/z 454.5 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.83 (s，2H)，6.66 (s，1H)，7.2-7.3 (m，1H)，7.3-7.4 (m，5H)，7.5 (d，4H)，7.7 (dd，1H)，8.6 (dd，1H)。
【０１２９】
A30
【化７５】
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-(4-メトキシ-フェニル)-2-ピリジン-2-イル-チオアセトアミドから、RP6及びRP7に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.20 min，m/z 434 [M + H]+。
【０１３０】
A31
【化７６】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-(4-メトキシ-フェニル)-2-ピリジン-2-イル-チオアセトアミドから、RP6及びRP7に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.37 min，m/z 450.5 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.75 (s，3H)，3.78 (s，2H) 6.0 (s，1H)，6.9 (d，2H)，7.2 (t，1H)，7.3 (m，4H)，7.4 (d，1H)，7.5 (d，2H)，7.6 (dt，1H)，8.1 (d，1H)。
【０１３１】
A32
【化７７】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-(シクロヘキシル-フェニル-メチル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-シクロヘキシル-2-フェニル-チオアセトアミドから、RP6に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.20 min，m/z 425.4 [M + H]+。
【０１３２】
A33
【化７８】
[2-[(シクロブタンカルボニル-アミノ)-フェニル-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-シクロブチル-2-フェニル-チオアセトアミドから、RP6に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.01 min，m/z 425 [M + H]；1H NMR (CDCl3)：δ 1.92 (m，2H)，2.19 (m，2H)，3.13 (p，J = 8.4 Hz，1H)，3.81(s，2H)，6.49 (d，J = 7.5，1H (NH)),7.13 (m，3H)，7.36 (m，4H)及び7.54 (m，2H)。
【０１３３】
A34
【化７９】
[2-ビフェニル-2-イルメチル-4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-ビフェニル-2-イル-チオアセトアミドから、RP6に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 4.94 min，m/z 419.4 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.83 (s，2H)，4.33 (s，2H),7.3-7.5 (m，13H)。
【０１３４】
A35
【化８０】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-(2-フェノキシ-ベンジル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-(2-フェノキシ-フェニル)-チオアセトアミドから、RP6に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.80 min，m/z 435.4 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.82 (s，2H)，4.39 (s，2H)，6.9 (d，1H)，7.0 (d，2H)，7.1 (m，2H)，7.2-7.3 (m，3H)，7.4 (t，3H)，7.5 (d，2H)。
【０１３５】
A36
【化８１】
[2-ビフェニル-2-イルメチル-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-ビフェニル-2-イル-チオアセトアミドから、RP6に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.60 min，m/z 403 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.78 (s，2H)，4.31 (s，2H)，7.1 (t，2H)，7.3-7.5 (m，11H)。
【０１３６】
【化８２】
代表的手順８(RP8)
DME/H2O/EtOH(7/3/2、20mL)中のPd(PPh3)4(〜50mg)とK2CO3(２mmol)と[2-(2-ブロモ-ベンジル)-チアゾール-5-イル]-酢酸(１mmol)と対応するフェニルボロン酸(1.3mmol)との混合物を、マイクロウェーブにおいて150℃に１０分間加熱した。冷却後、水、酢酸及びEtOAcを加えた。固体物質を濾過して除き、濾液を真空下にて濃縮した。残留物を温アセトニトリルに取り出し、固体粒子を濾過して除いた。濾液を室温まで冷却し、その際、所望の化合物が沈殿した。幾つかの場合で、粗製物質をクロマトグラフィーで精製した。
【０１３７】
中間体-33
【化８３】
[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び2-(2-ブロモ-フェニル)-チオアセトアミドから、RP6に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.22 min，m/z 405.4 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.85 (s，2H)，4.55 (s，2H)，7.1 (m，3H)，7.3 (t，1H)，7.4 (d，1H)，7.5-7.6 (m，3H)。
【０１３８】
A37
【化８４】
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-(3'-メトキシ-ビフェニル-2-イルメチル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸及び3-メトキシフェニルボロン酸から、RP8に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.65 min，m/z 433 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.76 (s，3H)，3.81(s，2H)，4.43 (s，2H)，6.8-6.9 (m，2H)，7.1 (t，1H)，7.3-7.5 (m，7H)，7.7 (m，2H)。
【０１３９】
A38
【化８５】
[2-(4'-シアノ-ビフェニル-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸及び4-シアノフェニルボロン酸から、RP8に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.47 min，m/z 428 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.84 (s，2H)，4.36 (s，2H)，7.1 (t，2H)，7.3-7.5 (m，8H)，7.7 (d，2H)。
【０１４０】
A39
【化８６】
[2-(3'-アセチルアミノ-ビフェニル-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸及び3-アセトアミドベンゼンボロン酸から、RP8に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.18 min，m/z 460 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 1.98 (s，3H)，3.78 (s，2H)，4.3 (s，2H)，7.0-7.1 (m，4H)，7.2-7.4 (m，2H)，7.4 (m，4H)，7.6 (m，2H)。
【０１４１】
A40
【化８７】
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イルメチル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸及び4-メトキシフェニルボロン酸から、RP8に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.60 min，m/z 433 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.82 (s，2H)，3.84(s，3H)，4.37 (s，2H)，6.9 (d，2H)，7.1 (t，2H)，7.2-7.3 (m，5H)，7.4 (m，1H)，7.5 (m，2H)。
【０１４２】
A41
【化８８】
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-(2'-メトキシ-ビフェニル-2-イルメチル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸及び2-メトキシフェニルボロン酸から、RP8に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.55 min，m/z 433 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.71 (s，3H)，3.81 (s，2H)，4.3 (s，2H)，6.9-7.0 (m，2H)，7.1 (m，3H)，7.2-7.4 (m，4H)，7.4-7.5 (m，3H)。
【０１４３】
A42
【化８９】
[2-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸及び3,4-メチレンジオキソベンゼンボロン酸から、RP8に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.35 min，m/z 447 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.78 (s，2H)，4.34 (s，2H) 5.96 (s，2H)，6.7 (m，3H)，7.1 (t，2H)，7.2-7.3 (m，3H)，7.3 (d，1H)，7.5 (t，2H)。
【０１４４】
A43
【化９０】
[2-(3'-シアノ-ビフェニル-2-イルメチル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸及び3-シアノフェニルボロン酸から、RP8に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.157 min，m/z 428 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.55 (s，2H)，3.9 (s，2H)，6.8 (m，2H)，7.0 (m，4H)，7.2-7.4 (m，6H)。
【０１４５】
A44
【化９１】
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-(3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-2-イルメチル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、[2-(2-ブロモ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸及び3-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸から、RP8に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.91 min，m/z 487 [M + H]+；1H NMR (CDCl3)：δ 3.78 (s，2H)，4.3 (s，2H)，7.1 (t，2H)，7.3 (m，1H)，7.3 (t，2H),7.4-7.5 (m，7H)。
【０１４６】
A45
【化９２】
[2-[(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル-メチル]-4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び1-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボチオ酸アミド2-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-フェニル-チオアセトアミドから、RP6に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.32 min，m/z 454.5 [M + H]+。
【０１４７】
A46
【化９３】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-フェニル-ピペリジン-4-イル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物(HCl塩として単離)は、[2-[(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル-メチル]-4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸を、95℃の４Ｎ HCl水溶液と18時間反応させ、続いて溶媒を蒸発させることにより製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.07 min，m/z 412.4 [M + H]+。
【０１４８】
A46
【化９４】
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-(1-フェニル-シクロプロピル)-チアゾール-5-イル]-酢酸。標題化合物は、3-ブロモ-4-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸及び1-フェニル-シクロプロパンカルボチオ酸アミドから、RP6に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.57 min，m/z 369.8 [M + H]+。
【０１４９】
イミダゾールアナログの一般的合成経路
【化９５】
【０１５０】
中間体-34
【化９６】
3-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-酪酸メチルエステル。3-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ酪酸(15mmol)をメタノール(60ml)に溶解し、０℃の塩化チオニル(17mmol)を加えた。80℃にて２時間の撹拌後、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで剥がした。この生成物を次工程で直接使用した：1H NMR (CDCl3)：δ 3.00 (m，1H)，3.33 (m，1H)，3.67 (s，3H)，5.44 (t，1H)，7.15 (t，2H)，8.06 (t，2H)。
【０１５１】
中間体-35
【化９７】
2,2-ジフェニルアセトアミジン。ジフェニルアセトニトリルから、R．A．Moss、W．Ma、D．C．Merrer及びS．Xue(Tetrahedron Lett．1995，36，8761-8764)に従って製造：LC/MS (an10p8)：Rt 1.57 min，m/z 211 [M+H]+。
【０１５２】
A48
【化９８】
[2-ベンズヒドリル-5-(4-フルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-酢酸。THF/H2O(150mL/50mL)中の2,2-ジフェニルアセトアミジン(10mmol)及び炭酸カリウム(38mmol)の懸濁液を還流まで加熱した。THF(50mL)中の3-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-酪酸メチルエステル(10mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を16時間還流させ、次いで濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、CH2Cl2(10mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、[2-ベンズヒドリル-5-(4-フルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-酢酸メチルエステルを生成した：LC/MS (an10p8)：Rt 3.64 min，m/z 401 [M+H]+。THF中のこのメチルエステルを水中の過剰のLiOH・H2Oに加えた。反応物を室温にて一晩撹拌し、３％HClをpH＜１まで加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、生成物を得た。生成物を水/THF中のLiOHでの加水分解に付した：LC/MS (an10n8)：Rt 1.43 min，m/z 387 [M - H]-。
【０１５３】
生物学的アッセイ
材料及び方法
cDNA構築物の作製/起源。ヒトCRTH2レセプターのコード配列(genbank accession no NM_004778)をヒト海馬cDNAライブラリからPCRにより増幅し、5'HindIII及び3'EcoRIを介してpcDNA3.1(+)発現ベクター(invitrogen)中に挿入した。CRTH2-Renillaルシフェラーゼ(CRTH2-Rluc)融合タンパク質を生じさせるために、停止コドンを有さないCRTH2コード配列及びRlucをPCRにより増幅し、インフレームで融合し、pcDNA3.1(+)Zeo発現ベクター(invitrogen)中にサブクローニングした。Ｎ末端にGFP2のタグを付加したヒトβ-アレスチン２(β-arr2)(βarr2-GFP2)及びRenillaルシフェラーゼは、BioSignal Packard Inc(Montreal，Canada)から購入した。この構築物の配列同一性は、制限エンドヌクレアーゼ消化物及びABI Prism (Applied Biosystems，Foster City，CA)での両方向での配列決定により検証した。
【０１５４】
【化９９】
【０１５５】
【化１００】
【０１５６】
細胞培養及びトランスフェクション。COS-7細胞を、10％胎仔ウシ血清、100単位/mlのペニシリン、1000μg/mlストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM) 1885で増殖させ、10％CO2雰囲気下で37℃に維持した。HEK293細胞を、10％(v/v)熱不活化胎仔ウシ血清(HIFCS)、２mM GlutamaxTM-I、１％非必須アミノ酸(NEAA)、１％ピルビン酸ナトリウム及び10μg/mlゲンタマイシンを補充した最小必須培地(MEM)において維持した。結合実験には、クロロキン(Holstら、2001により記載されるように)を加えてリン酸カルシウム-DNA共沈法を用いてCRTH2レセプターでCOS7細胞を一過性にトランスフェクトした。機能的な生物発光共鳴エネルギー転移(Bioluminescence Resonance Energy Transfer)(BRET)アッセイを実施するため、βarr2-GFP2及びCRTH2-Rlucを安定に発現するHEK293細胞クローンを作製した(CRTH2-HEK293細胞)。
【０１５７】
結合アッセイ。トランスフェクションの24時間後、COS-7細胞を30,000細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種した。次いで、約18〜24時間後に、HBSS(GIBCO)及び10mM HEPESからなる結合緩衝液中で0.1nM [3H]PGD2(NEN、172Ci/mmol)を用いて、全細胞についての競合結合実験を実施した。競合リガンドを、１％(v/v)の最終インキュベーション容量に一定に維持したDMSOに希釈した。総結合及び非特異結合を、10μMのPGD2の存在下及び非存在下で決定した。結合反応を４℃にて３時間ルーチンで行い、氷冷結合緩衝液での２回の洗浄(各100μL)で終了した。放射活性を、Microscint 20内での一晩のインキュベーションの後に、TOPCOUNTER(Packard)での液体シンチレーションカウントにより決定した。安定なHEK293細胞を30,000細胞/ウェルの密度で播種し、18〜24時間後に結合アッセイを基本的にはCOS7細胞について上記したように実施した。決定は二重(in duplicates)に行った。
【０１５８】
BRETアッセイ。機能的なBRETアッセイを、ヒトCRTH2-Rluc及びGFP2-β-arr2を安定に発現するHEK293細胞について実施した。BRETアッセイにおける使用の前に、細胞を脱着させ、1000mg/L L-グルコースを含むD-PBSに２×106細胞/mLの密度で再懸濁した。DeepBlueCTMを、1000mg/L L-グルコースを含むD-PBS中に50μMに希釈した(光感受性)。100μLの細胞懸濁液を96ウェルマイクロプレート(white OptiPlate)のウェルに移し、Mithras LB 940装置(BERTHOLD TECHNOLOGIES，Bad Wildbad，Germany)内に置いた。次いで、12μL/ウェルのアゴニストをインジェクター１により注入し、10μL/ウェルのDeepBlueCTMをインジェクター２により同時に注入した。注入の５秒後、ウェルからの光出力を400nm及び515nmで順次測定し、レセプター-Rlucによる発光(400nm)に対するGFP2-β-arr2による蛍光発光(515nm)の比によりBRETシグナル(mBRET比)を算出した。アンタゴニストを加えた後、マイクロプレートをMithras LB 940内に置き、15分間インキュベートし、その後アゴニスト及びDeepBlueCTMを加えた。化合物をDMSOに溶解し、アッセイ中、最終DMSO濃度を１％で一定に維持した。
【０１５９】
ヒト好酸球形状変化アッセイ。Graz大学の倫理委員会により許可され、以前に記載されたような(Bohmら、2004)プロトコルに従って、健康なボランティアから血液を採取した。多形核白血球の調製物(好酸球及び好中球を含有)を、クエン酸付加した全血のデキストラン沈降及びHistopaqueグラジエントにより調製した。得られる細胞を洗浄し、アッセイ緩衝液(0.1％BSA、10mM HEPES及び10mMグルコースを補充したCa2+/Mg2+を有するPBS(pH7.4)を含んでなる)に５×106細胞/mLで再懸濁した。細胞をアンタゴニスト又はビヒクル(PBS又はDMSO)と10分間37℃にてインキュベートし、次いで種々の濃度のアゴニスト(PGD2又はエオタキシン(eotaxin))で４分間37℃にて刺激した。反応を停止させるため、サンプルを氷に移し、250μLの固定液で固定した。サンプルを直ぐにFACSCaliburフローサイトメータ(Becton Dickinson)で分析し、好酸球をFL-1チャネル及びFL-2チャネルにおいて自己蛍光に従い同定した。形状変化応答を、アンタゴニストの非存在下でのPGD2又はエオタキシンに対する最大応答の百分率として定量化した。
【０１６０】
材料
組織培養培地及び試薬は、Gibco invitrogen corporation(Breda，Netherlands)から購入した。PGD2はCaymanから入手し、[3H]PGD2はNENから入手した。
【０１６１】
データ分析
曲線分析は、GraphPadPrism software 3.0(Graphpad Prism Inc.，San Diego，USA)で実施し、IC50値はアンタゴニストの効力の尺度として算出した。
【０１６２】
参考文献
Holst B，Hastrup H，Raffetseder U，Martini L，Schwartz TW，Two active molecular phenotypes of the tachykinin NK1 receptor revealed by G-protein fusions and mutagenesis，J Biol Chem．2001 Jun 8；276(23)：19793-9．Epub 2001 Feb 22。
【０１６３】
生物学的データ：
化合物は、下記のレセプター結合アッセイ及び機能的アンタゴニストアッセイで試験し、それらのIC50値を評価した。化合物は３群に分けた：
Ａ： IC50値が0.5μM未満
Ｂ： IC50値が0.5μM〜５μM
Ｃ： IC50値が５５μMより高い
【０１６４】
表１〜４は、上記で合成した化合物及び市販業者から得た更なる幾つかの化合物についての生物学的試験の結果を提供する。
上記化合物がプロスタグランジンD2誘導性好酸球形状変化を阻害する能力は、図１の例により証明される。
【０１６５】
【表１】
【０１６６】
【表２】
【０１６７】
【表３】
【０１６８】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【０１６９】
【図１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
［式中、
X1は-S-、-O-、-N=N-、-NR7-、-CR7=CR8-、-CR7=N-(ここで、R7及びR8は独立して水素又はC1-C3アルキルである)であり；
Ａはカルボキシル基-COOH又はカルボキシルの生物学的等価体であり；
環Ar2及びAr3は各々独立してフェニル又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環、或いはベンズに縮合したか又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環に縮合した五員又は六員の炭素環式又はへテロ環式の環からなる二環式環系を表し、該環又は環系は任意に置換していてもよく；
環ＢはAr2及びAr3と同義であるか、又は任意に置換していてもよいN-ピロリジニル環若しくはN-ピペリジニル環若しくはN-アゼピニル環であり；
ｓは０又は１であり；
L1は式-(Alk1)m-の二価基を表し、L2及びL4は各々独立して式-(Alk1)m-(Z)n-(Alk2)p-の二価基を表し
(ここで、
ｍ、ｎ及びｐは独立して０又は１であり、
Alk1及びAlk2は独立して、任意に置換していてもよい直鎖又は分枝鎖のC1-C3アルキレン基又はC2-C3アルケニレン基であり、これら基は共存可能な-O-連結、-S-連結又は-NR-連結(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)を含有してもよく、
Ｚは-O-；-S-；-C(=O)-；-SO2-；-SO-；-NR-、-NRSO2-、-C(=O)NR-、-NRCONH-、NRC(=NR)NH-、若しくは=N-NR-(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)；又は二価の五員若しくは六員の単環式の炭素環基若しくはへテロ環基である)；
L3は式-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-(ここで、ｍ、ｎ、ｐ、Alk2及びＺは、L2及びL4に関してと同義であり、Alk3は任意に置換していてもよい直鎖又は分枝鎖のC1-C2アルキレン基又はC1-C2アルケニレン基であり、これら基は共存可能な-O-連結、-S-連結又は-NR-連結(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)を含有してもよい)の二価基を表し；
Q1は水素又は(C1-C6)アルキルを表し；
Q2は、
(ｉ)(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、ニトリル(-CN)、フェニル、フェノキシ、５若しくは６の環原子を有する単環式のへテロアリール若しくはへテロアリールオキシ、-CONRARB、-NRBCORA、-NRBSO2RA、又は-NRACONRARB(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)を表し、Ｑがフェニル、フェノキシ、又は５若しくは６の環原子を有する単環式のへテロアリール若しくはへテロアリールオキシである場合、そのフェニル又はへテロアリール環は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、完全に若しくは部分的にフッ素化された(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ若しくは(C1-C3)アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、ニトリル(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2RA又は-NRACONRARB(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)のいずれかで任意に置換していてもよく、或いは
(ii)水素(ただし、L3中で、Ｚが任意に置換していてもよい二価の五員又は六員の単環式の炭素環式基又はへテロ環式基を表す場合のみ)を表し；
或いは、Q1及びQ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-C6シクロアルキル環又は４〜６の環原子を有する単環式非芳香族へテロ環式環を形成し；
L2及びL3の合計の長さは、10炭素原子の非分枝飽和鎖の長さを超えない］
の化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
(ｉ)L2、L3及びL4の各々の長さが５原子の非分枝飽和鎖の長さを超えず、(ii)L2、L3及びL4の合計の長さが７原子の非分枝飽和鎖の長さを超えず、(iii)L1、L2、L3及びL4のいずれも水素とは異なる２より多いＲ置換基を含まない請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
L3が結合手であり、Q1が水素であり、Q2が、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、完全に若しくは部分的にフッ素化された(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ若しくは(C1-C3)アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、ニトリル(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2RA又は-NRACONRARB(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)のいずれかで任意に置換していてもよいフェニル又は５若しくは６の環原子を有する単環式へテロアリールである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
L3が結合手であり、Q1が水素であり、Q2が、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)のいずれかで任意に置換していてもよいフェニルである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
L3が-CH2-、-O-、-S-、-SO2-、-NHC(=O)-、-CH=CH-、-NR11-、又は-NR11CH2-(ここで、R11は水素又はC1-C3アルキルである)である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Q2が水素であり、L3が、式-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-(ここで、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｚは、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)の１又はそれ以上で任意に置換していてもよいフェニレン基である)の二価基を表す請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)の１又はそれ以上で任意に置換していてもよい1,2-フェニレン基である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Q1が水素である請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
X1が-S-である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａがカルボキシル基-COOHである請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが-SO2NHR及び-P(=O)(OH)(OR)(ここで、Ｒは水素、メチル又はエチルである)、-SO2OH、-P(=O)(OH)(NH2)、-C(=O)NHCN、並びに式
【化２】
の基から選択されるカルボキシルの生物学的等価体である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
L1が結合手、-CR11R12-、*-CH2CR11R12-、*-OCR11R12-、*-SCR11R12-、*-NR11CH2-、又は-NR11-(ここで、R11及びR12は独立して水素又はC1-C3アルキルであり、星印を印した結合手はX1を含有する環に接続する結合手である)である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
L1が-CH2-又は-CH(CH3)-を表す請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ar3がフェニル、チエニル、ナフチル又は2-、3-若しくは4-ピリジルであり、そのいずれも任意に置換していてもよい請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ar3中の任意置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
L2が結合手であり、Ar2が任意に置換していてもよいフェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、又はピリジル環である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ar2中の任意置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)から選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｓが０である請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
式(IA)：
【化３】
［式中、A1は水素又はメチルであり、X1、Q1、Ar3及びL3は請求項１と同義であり、R4及びR5は独立して水素又は１若しくはそれ以上の任意置換基である］
の化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２０】
A1が水素である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Q1が水素である請求項１９又は２０に記載の化合物。
【請求項２２】
X1が-S-である請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ar3が任意に置換していてもよいフェニルである請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
L3が結合手、-O-、-S-、又は-NR-(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)である請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
A1が水素であり、Q1が水素であり、X1が-S-であり、Ar3が任意に置換していてもよいフェニルであり、L3が結合手である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
任意置換基R4及びR5並びにAr3中の任意置換基が、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)から選択される請求項１９〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
式(IB)：
【化４】
［式中、A1は水素又はメチルであり、X2は結合手、-CH2-、-O-、-S-、又は-NR-(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)であり、X1及びAr3は請求項１と同義であり、R4及びR5は独立して水素又は１若しくはそれ以上の任意置換基を表す］
の化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２８】
A1が水素である請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
X1が-S-である請求項２７又は２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ar3が任意に置換していてもよいフェニルである請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
X2が-CH2-又は結合手である請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
任意置換基R4及びR5並びにAr3中の任意置換基が、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)から選択される請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
[2-ベンズヒドリル-4-(4-クロロフェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-ベンズヒドリル-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-エチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-[(4-メトキシ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-メトキシ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-フェニル-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[ビス-(4-メトキシ-フェニル)-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-ベンズヒドリル-4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-ベンズヒドリル-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、及び
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸
並びにその塩、水和物及び溶媒和物からなる群より選択される化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物を、医薬的に許容され得るキャリアと共に含んでなる医薬組成物。
【請求項３５】
CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患の処置用組成物の製造における請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物を、CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患を患っている対象に投与することを含んでなるCRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患の治療方法。
【請求項３７】
前記疾患がプロスタグランジンD2(PGD2)又はその１若しくはそれ以上の活性代謝物の上昇したレベルに関係する疾患である請求項３５に記載の使用又は請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患が炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、又はアレルギー性疾患である請求項３７に記載の使用又は方法。
【請求項３９】
前記疾患が、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻ポリポーシス、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性の咳、結膜炎、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS痴呆複合体、ハンチントン病、前頭側頭痴呆、レヴィー小体痴呆、血管性痴呆、ギヤン‐バレー症候群、慢性脱髄性多発神経根ニューロパシー、多病巣性運動ニューロパシー、神経叢障害、多発性硬化症、脳脊髄炎、汎脳炎、小脳変性及び脳脊髄炎、CNS外傷、片頭痛、卒中、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、皮膚筋炎、エーレルス‐ダンロー症候群(EDS)、線維筋痛症、顔面筋疼痛、変形性関節症(OA)、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群(反応性関節炎)、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟組織疾患、スティル病、腱炎、結節性多発脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、筋炎(多発性筋炎皮膚筋炎)、痛風、アテローム性動脈硬化症、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス(SLE)、Ｉ型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性及び慢性の腎不全、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、敗血症、敗血症性ショック、心臓の虚血性再灌流傷害、移植後の同種移植拒絶、並びに対宿主性移植片病から選択される請求項３７に記載の使用又は方法。
【請求項４０】
前記疾患が喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、及びアレルギー性鼻気管支炎から選択される請求項３７に記載の使用又は方法。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
［式中、
X1は-S-、-O-、-N=N-、-NR7-、-CR7=CR8-、-CR7=N-(ここで、R7及びR8は独立して水素又はC1-C3アルキルである)であり；
Ａはカルボキシル基-COOH又はカルボキシルの生物学的等価体であり；
環Ar2及びAr3は各々独立してフェニル又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環、或いはベンズに縮合したか又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環に縮合した五員又は六員の炭素環式又はへテロ環式の環からなる二環式環系を表し、該環又は環系は任意に置換していてもよく；
環ＢはAr2及びAr3と同義であるか、又は任意に置換していてもよいN-ピロリジニル環若しくはN-ピペリジニル環若しくはN-アゼピニル環であり；
ｓは０又は１であり；
L1は式-(Alk1)m-の二価基を表し、L2及びL4は各々独立して式-(Alk1)m-(Z)n-(Alk2)p-の二価基を表し
(ここで、
ｍ、ｎ及びｐは独立して０又は１であり、
Alk1及びAlk2は独立して、任意に置換していてもよい直鎖又は分枝鎖のC1-C3アルキレン基又はC2-C3アルケニレン基であり、これら基は共存可能な-O-連結、-S-連結又は-NR-連結(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)を含有してもよく、
Ｚは-O-；-S-；-C(=O)-；-SO2-；-SO-；-NR-、-NRSO2-、-C(=O)NR-、-NRCONH-、NRC(=NR)NH-、若しくは=N-NR-(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)；又は二価の五員若しくは六員の単環式の炭素環基若しくはへテロ環基である)；
L3は式-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-(ここで、ｍ、ｎ、ｐ、Alk2及びＺは、L2及びL4に関してと同義であり、Alk3は任意に置換していてもよい直鎖又は分枝鎖のC1-C2アルキレン基又はC1-C2アルケニレン基であり、これら基は共存可能な-O-連結、-S-連結又は-NR-連結(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)を含有してもよい)の二価基を表し；
Q1は水素又は(C1-C6)アルキルを表し；
Q2は、
(ｉ)(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、ニトリル(-CN)、フェニル、フェノキシ、５若しくは６の環原子を有する単環式のへテロアリール若しくはへテロアリールオキシ、-CONRARB、-NRBCORA、-NRBSO2RA、又は-NRACONRARB(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)を表し、Ｑがフェニル、フェノキシ、又は５若しくは６の環原子を有する単環式のへテロアリール若しくはへテロアリールオキシである場合、そのフェニル又はへテロアリール環は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、完全に若しくは部分的にフッ素化された(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ若しくは(C1-C3)アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、ニトリル(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2RA又は-NRACONRARB(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)のいずれかで任意に置換していてもよく、或いは
(ii)水素(ただし、L3中で、Ｚが任意に置換していてもよい二価の五員又は六員の単環式の炭素環式基又はへテロ環式基を表す場合のみ)を表し；
或いは、Q1及びQ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-C6シクロアルキル環又は４〜６の環原子を有する単環式非芳香族へテロ環式環を形成し；
L2及びL3の合計の長さは、10炭素原子の非分枝飽和鎖の長さを超えない］
の化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
(ｉ)L2、L3及びL4の各々の長さが５原子の非分枝飽和鎖の長さを超えず、(ii)L2、L3及びL4の合計の長さが７原子の非分枝飽和鎖の長さを超えず、(iii)L1、L2、L3及びL4のいずれも水素とは異なる２より多いＲ置換基を含まない請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
L3が結合手であり、Q1が水素であり、Q2が、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルキルチオ、ハロ、完全に若しくは部分的にフッ素化された(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ若しくは(C1-C3)アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、ニトリル(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2RA又は-NRACONRARB(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)のいずれかで任意に置換していてもよいフェニル又は５若しくは６の環原子を有する単環式へテロアリールである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
L3が結合手であり、Q1が水素であり、Q2が、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)のいずれかで任意に置換していてもよいフェニルである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
L3が-CH2-、-O-、-S-、-SO2-、-NHC(=O)-、-CH=CH-、-NR11-、又は-NR11CH2-(ここで、R11は水素又はC1-C3アルキルである)である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Q2が水素であり、L3が、式-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-(ここで、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｚは、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)の１又はそれ以上で任意に置換していてもよいフェニレン基である)の二価基を表す請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)の１又はそれ以上で任意に置換していてもよい1,2-フェニレン基である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Q1が水素である請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
X1が-S-である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａがカルボキシル基-COOHである請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが-SO2NHR及び-P(=O)(OH)(OR)(ここで、Ｒは水素、メチル又はエチルである)、-SO2OH、-P(=O)(OH)(NH2)、-C(=O)NHCN、並びに式
【化２】
の基から選択されるカルボキシルの生物学的等価体である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
L1が結合手、-CR11R12-、*-CH2CR11R12-、*-OCR11R12-、*-SCR11R12-、*-NR11CH2-、又は-NR11-(ここで、R11及びR12は独立して水素又はC1-C3アルキルであり、星印を印した結合手はX1を含有する環に接続する結合手である)である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
L1が-CH2-又は-CH(CH3)-を表す請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ar3がフェニル、チエニル、ナフチル又は2-、3-若しくは4-ピリジルであり、そのいずれも任意に置換していてもよい請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ar3中の任意置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
L2が結合手であり、Ar2が任意に置換していてもよいフェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、又はピリジル環である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ar2中の任意置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)から選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｓが０である請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
式(IA)：
【化３】
［式中、A1は水素又はメチルであり、X1、Q1、Ar3及びL3は請求項１と同義であり、R4及びR5は独立して水素又は１若しくはそれ以上の任意置換基である］
の化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２０】
A1が水素である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Q1が水素である請求項１９又は２０に記載の化合物。
【請求項２２】
X1が-S-である請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ar3が任意に置換していてもよいフェニルである請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
L3が結合手、-O-、-S-、又は-NR-(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)である請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
A1が水素であり、Q1が水素であり、X1が-S-であり、Ar3が任意に置換していてもよいフェニルであり、L3が結合手である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
任意置換基R4及びR5並びにAr3中の任意置換基が、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)から選択される請求項１９〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
式(IB)：
【化４】
［式中、A1は水素又はメチルであり、X2は結合手、-CH2-、-O-、-S-、又は-NR-(ここで、Ｒは水素又はC1-C3アルキルである)であり、X1及びAr3は請求項１と同義であり、R4及びR5は独立して水素又は１若しくはそれ以上の任意置換基を表す］
の化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２８】
A1が水素である請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
X1が-S-である請求項２７又は２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ar3が任意に置換していてもよいフェニルである請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
X2が-CH2-又は結合手である請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
任意置換基R4及びR5並びにAr3中の任意置換基が、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1-C3)アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C1-C3アルキル)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3アルキル)NHSO2-、(C1-C3アルキル)2NSO2-、-CONRARB、及び-NRBCORA(ここで、RA及びRBは独立して水素又は(C1-C6)アルキル基であるか、或いはRA及びRBは同じＮ原子に連結して環式アミノ環を形成する)から選択される請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
[2-ベンズヒドリル-4-(4-クロロフェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-ベンズヒドリル-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[1-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-エチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-[(4-メトキシ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[4-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-メトキシ-フェニル)-フェニル-メチル]-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-フェニル-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[ビス-(4-メトキシ-フェニル)-メチル]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-ベンズヒドリル-4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、
[2-ベンズヒドリル-4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸、及び
[2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-酢酸
並びにその塩、水和物及び溶媒和物からなる群より選択される化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物を、医薬的に許容され得るキャリアと共に含んでなる医薬組成物。
【請求項３５】
CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患の処置用組成物の製造における請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物を、CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患を患っている対象に投与することを含んでなるCRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患の治療方法。
【請求項３７】
前記疾患がプロスタグランジンD2(PGD2)又はその１若しくはそれ以上の活性代謝物の上昇したレベルに関係する疾患である請求項３５に記載の使用又は請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患が炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、又はアレルギー性疾患である請求項３７に記載の使用又は方法。
【請求項３９】
前記疾患が、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻ポリポーシス、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性の咳、結膜炎、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS痴呆複合体、ハンチントン病、前頭側頭痴呆、レヴィー小体痴呆、血管性痴呆、ギヤン‐バレー症候群、慢性脱髄性多発神経根ニューロパシー、多病巣性運動ニューロパシー、神経叢障害、多発性硬化症、脳脊髄炎、汎脳炎、小脳変性及び脳脊髄炎、CNS外傷、片頭痛、卒中、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、皮膚筋炎、エーレルス‐ダンロー症候群(EDS)、線維筋痛症、顔面筋疼痛、変形性関節症(OA)、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群(反応性関節炎)、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟組織疾患、スティル病、腱炎、結節性多発脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、筋炎(多発性筋炎皮膚筋炎)、痛風、アテローム性動脈硬化症、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス(SLE)、Ｉ型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性及び慢性の腎不全、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、敗血症、敗血症性ショック、心臓の虚血性再灌流傷害、移植後の同種移植拒絶、並びに対宿主性移植片病から選択される請求項３７に記載の使用又は方法。
【請求項４０】
前記疾患が喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、及びアレルギー性鼻気管支炎から選択される請求項３７に記載の使用又は方法。
【公表番号】特表２００８−５０３４４７（Ｐ２００８−５０３４４７Ａ）
【公表日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１３８４５（Ｐ２００７−５１３８４５）
【出願日】平成１７年５月３０日（２００５．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５８８２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１６００１
【国際公開日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（５０６３１２４７８）７ティーエム ファーマ エイ／エス (12)
【氏名又は名称原語表記】７ＴＭ ＰＨＡＲＭＡ Ａ／Ｓ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒｅｍｔｉｄｓｖｅｊ ３，ＤＫ−２９７０ Ｈｏｅｒｓｈｏｌｍ，ＤＥＮＭＡＲＫ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月３０日（２００５．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５８８２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１６００１
【国際公開日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（５０６３１２４７８）７ティーエム ファーマ エイ／エス (12)
【氏名又は名称原語表記】７ＴＭ ＰＨＡＲＭＡ Ａ／Ｓ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒｅｍｔｉｄｓｖｅｊ ３，ＤＫ−２９７０ Ｈｏｅｒｓｈｏｌｍ，ＤＥＮＭＡＲＫ
【Ｆターム（参考）】
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