Ｈ３拮抗剤としての３−置換ピリジン誘導体
本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは、説明および請求項において定義したとおりである）および薬学的に許容されるそれらの塩類ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物およびそれらの製造方法に関する。化合物は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な３−置換６−ピペラジニル−ピリジン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物および医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症および他の障害の処置に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式
【０００３】
【化１１】
【０００４】
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、および低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ２は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のＣ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択されるか、
あるいは、ＸがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもでき、
あるいは、ｍが１である場合、Ｒ２は、非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルであることもでき、
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ４は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されているか、あるいはＣ５−Ｃ6−シクロアルキル環またはフェニル環と縮合され、前記シクロアルキル環またはフェニル環は非置換、あるいは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される、１、２もしくは３個の基により置換されている〕
の化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩（２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミドを除く）に関する。
【０００５】
（２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミドは、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストとして有用である４−フェニルピリジン誘導体の合成のための中間体として、EP 1 035 115 A1（F. Hoffmann-La Roche AG）に記載されている。
【０００６】
式Ｉの化合物が、ヒスタミン３レセプター（Ｈ３レセプター）のアンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストであることがわかっている。
【０００７】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、アミン作動性の神経伝達物質のひとつであり、それは体の至る所に広範に分布し、例えば消化管に分布している（Burks 1994 in Johnson L.R. 編、Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211 - 242）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動のような種々の消化性の病態生理学的な現象（Leursら、Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179 - 185）、血管運動反応、腸炎反応およびアレルギー反応（Raithelら、Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127 - 133）を調節する。哺乳類の脳内で、ヒスタミンは、視床下部後側基底部の結節乳頭核中に集中的にみられるヒスタミン作動性細胞体内で合成される。そこから、その細胞体は、種々の脳領域に放出される（Panulaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagakiら、J. Comp. Neurol 1988, 273, 283 - 300）。
【０００８】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の異なるヒスタミンレセプター、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４レセプターを通じて、ＣＮＳおよび末梢の両方で、すべてその反応を介する。
【０００９】
Ｈ３レセプターは主に、ＣＮＳ内に位置している。オートレセプターとして、Ｈ３レセプターは、恒常的にヒスタミン作動性ニューロンからヒスタミンの合成および分泌を抑制する（Arrangら、Nature 1983, 302, 832−837; Arrangら、Neuroscience 1987, 23, 149−157）。ヘテロレセプターとして、Ｈ３レセプターはまた、とりわけ中枢神経系および肺、心臓血管系や胃腸管のような末梢臓器の両方で、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンのようなその他の神経伝達物質の放出も調節する（Clapham ＆ Kilpatrik, Br. J. Pharmacol． 1982, 107, 919- 923；Blandinaら、in The Histamine H3 Receptor（Leurs RLおよびTimmermann H編、1998, pp 27−40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）。Ｈ３レセプターは、恒常的に活性であり、これは、外因性ヒスタミンがないにもかかわらず、そのレセプターが持続的に活性化されることを意味する。Ｈ３レセプターのような阻害性レセプターの場合にも、この固有の活性は、神経伝達物質放出の持続性の阻害を引き起こす。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストが、外因性ヒスタミン効果を遮断すること、およびその恒常的活性の（阻害性の）形態から中立状態へ、レセプターをシフトすることの両方に対するインバースアゴニスト活性も有していることが、重要であろう。
【００１０】
哺乳類ＣＮＳにおけるＨ３レセプターの広範な分布は、このレセプターの生理学的役割を示す。したがって、種々の適応症での新規な薬の開発ターゲットとしての治療上の可能性が、提唱されていた。
【００１１】
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストとしてのＨ３Ｒリガンドの投与は、脳や末梢中のヒスタミンレベルまたは神経伝達物質の分泌に影響し、そしていくつかの障害の処置に有用でありうる。そのような障害は、肥満（Masakiら; Endocrinol. 2003, 144, 2741−2748; Hancockら、European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183−197）、急性心筋梗塞のような循環器系障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）やアルツハイマー病のような認知症および認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病のような神経性障害、ならびに発作または痙攣、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、メニエル病のような前庭機能不全、薬物乱用ならびに乗り物酔い（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）を含む。
【００１２】
したがって、選択的、直接的に作用するＨ３レセプターアンタゴニストとそれぞれインバースアゴニストを供給することが本発明の目的である。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、特にＨ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防に、治療上活性な物質として有用である。
【００１３】
本明細書中の用語「アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖状もしくは直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１４】
用語「低級アルキル」または「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、単独でまたは組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、および特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する。直鎖状および分岐鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、異性体ペンチル類、異性体ヘキシル類、異性体ヘプチル類および異性体オクチル類、好ましくはメチル、エチルおよびイソプロピル、最も好ましいのはメチルおよびエチルである。
【００１５】
用語「低級アルケニル」または「Ｃ３−Ｃ８−アルケニル」は、単独でまたは組み合わされて、直鎖状もしくは分岐鎖状の、オレフィン結合および８個まで、好ましくは６個まで、特に好ましいのは４個までの炭素原子を含むアルキル基を意味する。アルケニル基の例は、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１６】
用語「低級アルキニル」または「Ｃ３−Ｃ８−アルキニル」は、単独でまたは組み合わされて、直鎖状もしくは分岐鎖状の、三重結合および８個まで、好ましくは６個まで、特に好ましいのは４個までの炭素原子を含むアルキル基を意味する。アルキニル基の例は、２−プロピニル（プロパルギル）、１−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ペンチン−３−イルを含む。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’がアルキルである）を意味する。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ’−Ｏ−基〔ここで、Ｒ’が低級アルキルであり、用語「低級アルキル」が前述の意義を有する（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）〕を意味する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシおよび第三級ブトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシ、最も好ましいのはメトキシである。
【００１８】
用語「低級アルコキシアルキル」または「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上記に定義されているようなアルコキシ基で置換されている）を意味する。好ましい低級アルコキシアルキル基の中には、メトキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシメチルがあり、メトキシメチルが特に好ましい。
【００１９】
用語「低級アルコキシアルコキシ」または「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、上記に定義されているような低級アルコキシ基（ここで、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、上記に定義されているようなアルコキシ基で置換されている）を意味する。好ましい低級アルコキシアルコキシ基の中には、メトキシエトキシ、メトキシプロピルオキシおよびエトキシエトキシがあり、メトキシエトキシが特に好ましい。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００２１】
用語「低級ハロゲンアルキル」または「ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロで置換されている）を意味する。好ましいハロゲン化された低級アルキル基の中には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルおよびクロロメチルがあり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２２】
用語「低級ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、ヒドロキシ基で置換されている）を意味する。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
【００２３】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル環を意味する。シクロアルキル環は、本明細書で定義されたように置換されてもよい。特に好ましいのは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。
【００２４】
用語「低級シクロアルキルアルキル」または「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、上記に定義されているようなシクロアルキル基で置換されている）を意味する。好ましい低級シクロアルキルアルキル基の例は、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルメチルである。
【００２５】
用語「低級フェニルアルキル」または「フェニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、フェニル基で置換されている）を意味する。フェニル環は、本明細書で定義されたように置換されてもよい。好ましい低級フェニルアルキル基の例は、ベンジル、４−メチルベンジル、４−フルオロベンジル、３−メトキシベンジルおよび３，４−ジメトキシベンジルである。
【００２６】
用語「場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む４−、５−、６−もしくは７−員の飽和複素環」は、飽和のＮ−複素環を意味し、それは場合によってはさらなる窒素、酸素または硫黄原子を含んでもよく、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはアゼパニルである。複素環は、非置換であっても、または低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルより独立して選択される１、２もしくは３個の基によって置換されてもよい。複素環は、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル環またはフェニル環と縮合されてもよく、前記シクロアルキル環またはフェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されている。このような縮合複素環の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、１，３−ジヒドロ−イソインドールおよびオクタヒドロキノリンである。
【００２７】
用語「薬学的に許容される塩」は、遊離塩基または遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持するそれらの塩を意味し、それらは生物学的に、またはその他の点でも有害ではない。その塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、好ましくは塩酸で、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸で形成される。それに加えて、これらの塩は、遊離酸に対して無機塩基または有機塩基の形態の付加を調製してもよい。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級、および第三級アミン類の塩、天然由来の置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などを含むが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。特に好ましい式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００２８】
式Ｉの化合物を、溶媒和、例えば水和することもできる。溶媒和は、製造方法の過程中でもたらされるか、または、例えば当初無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果（水和反応）として生じうる。薬学的に許容される塩という用語は、生理学的に許容される溶媒和物も含んでいる。
【００２９】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、または空間においてそれらの原子の配列の異なる化合物である。空間においてそれらの原子の配列の異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれている。お互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わすことのできない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれ、しばしば光学異性体と呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３０】
詳細には、本発明は、一般式：
【００３１】
【化１２】
【００３２】
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、および低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ２は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のＣ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択されるか、
あるいは、ＸがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもでき、
あるいは、ｍが１である場合、Ｒ２は、非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルであることもでき、
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ４は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換あるいは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されているか、あるいはＣ５−Ｃ6−シクロアルキル環またはフェニル環と縮合され、前記シクロアルキル環またはフェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される、１、２もしくは３個の基により置換されている〕
の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩（２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミドを除く）に関する。
【００３３】
したがって、置換基Ｒ１は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、および低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキルからなる群より選択される。好ましい本発明記載の式Ｉの化合物は、Ｒ１が、低級アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであるものであり、Ｒ１がＣ３−Ｃ７−シクロアルキルである化合物がより好ましく、Ｒ１がシクロペンチルである化合物が最も好ましい。Ｒ１が、エチルまたはイソプロピルである、式Ｉの化合物もまた、非常に好ましい。
【００３４】
ｍは、整数の０または１である。特に好ましいのは、ｍが１である、式Ｉのこれらの化合物である。しかしながら、ｍが０である、式Ｉの化合物もまた、本発明の好ましい実施様態である。
【００３５】
さらに好ましいのは、Ｒ２が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、
低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のＣ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択されるか、
あるいは、ＸがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもできる、本発明記載の式Ｉの化合物である。
【００３６】
この群のうち、Ｒ２が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルおよびフェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキルである、式Ｉの化合物が好ましい。
【００３７】
さらに、Ｒ２が、低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、または、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）である式Ｉの化合物が好ましい。
【００３８】
また好ましいのは、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４基である、本発明の式Ｉの化合物である。
【００３９】
より好ましいのは、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４基であり、そしてＲ３が水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合され、前記フェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されている、
式Ｉの化合物である。
【００４０】
特に好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が、低級アルキルである、式Ｉのこれらの化合物である。
【００４１】
式Ｉの好ましい化合物のもう１つの群は、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４基であり、そしてＲ３が水素であり、Ｒ４が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）、
からなる群より選択されるものである。
【００４２】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）であるそれらの化合物は、特に好ましい。
【００４３】
さらに、ｍが１であり、Ｒ２が非置換であるフェニルか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルである、本発明の式Ｉの化合物好ましい。
【００４４】
好ましい式Ｉの化合物の群は、ＸがＳＯ２であるものである。これらは、式：
【００４５】
【化１３】
【００４６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、先に本明細書で定義したようなものである）
を有する化合物である。
【００４７】
さらに、ＸがＣ（Ｏ）である、式Ｉの化合物が好ましい。これらは、式：
【００４８】
【化１４】
【００４９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、先に本明細書で定義したようなものである）
を有する化合物である
【００５０】
この群において、ＸがＣ（Ｏ）であり、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４基である、これらの化合物が特に好ましく、したがって、式：
【００５１】
【化１５】
【００５２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、先に本明細書で定義したようなものである）
の化合物を意味する。
【００５３】
式Ｉの好ましい化合物の例は、以下である：
【００５４】
１−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トリル−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−フェニル−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｏ−トリル−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トリル−ウレア、
１−（２−クロロ−フェニル）−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア、
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トリル−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トリル−ウレア、
１−（２−クロロ−フェニル）−３−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア、
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド、
［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル、
［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル、
シクロプロパンカルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ブチルアミド、
シクロブタンカルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−エチル−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−クロロ−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸エチルエステル、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル、
シクロヘキサンカルボン酸［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド、
［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸エチルエステル、
［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ブチルアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
エタンスルホン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
プロパン−１−スルホン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
エタンスルホン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
プロパン−１−スルホン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−ウレア、
アゼパン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−エチル−１−フェニル−ウレア、
３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
および薬学的に許容されるそれらの塩。
【００５５】
本発明の式Ｉの特に好ましい化合物は、以下である：
【００５６】
１−ベンジル−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
および薬学的に許容されるそれらの塩。
【００５７】
さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩および式Ｉの化合物の薬学的に許容されるエステルは、本発明の好ましい実施態様を個々に構成する。
【００５８】
式Ｉの化合物は、通常の薬学的に許容される酸のような酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、およびメタンスルホン酸塩を形成してもよい。好ましくは、塩酸塩である。式Ｉの化合物の溶媒和物および水和物およびそれらの塩類も、本発明の一部を形成する。
【００５９】
さらに、ピリジン環のＮ−原子は、Ｎ−オキシド基として存在することができる。そのような式Ｉの化合物のＮ−オキシドもまた、本発明の一部を形成する。
【００６０】
式Ｉの化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在する。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成によりまたは不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤を使用するクロマトグラフィー）により得られる。本発明は、これら形態のすべてを含む。
【００６１】
本発明中の一般式Ｉの化合物は、官能基において誘導体化され、生体内で元の親化合物に変換しうる誘導体を与えてもよいことが認識されるであろう。生体内で一般式Ｉの親化合物を生産する能力がある、生理学的に許容され、かつ代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００６２】
さらなる本発明の態様は、上記に定義されているような式Ｉの化合物の製造方法であり、この方法は、
【００６３】
ａ） 式ＩＩ：
【００６４】
【化１６】
【００６５】
（式中、Ｒ１およびｍは、上記で定義されているとおりである）
の化合物を、式ＩＩＩ：
【００６６】
【化１７】
【００６７】
（式中、Ｒ２は、上記で定義されているとおりである）
の塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルと反応させ、式Ｉ−Ｂ：
【００６８】
【化１８】
【００６９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、上記で定義されているとおりである）
の化合物を得る、あるいは
【００７０】
ｂ） 式ＩＩ：
【００７１】
【化１９】
【００７２】
（式中、Ｒ１およびｍは、上記で定義されているとおりである）
の化合物を、式ＩＶ：
【００７３】
【化２０】
【００７４】
（式中、Ｒ２は、上記で定義されているとおりである）
の塩化物と反応させ、式Ｉ−Ａ：
【００７５】
【化２１】
【００７６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、前に本明細書で定義されている）
の化合物を得る、あるいは
【００７７】
ｃ） 式ＩＩ：
【００７８】
【化２２】
【００７９】
（式中、Ｒ１およびｍは、上記で定義されているとおりである）
の化合物を、式Ｖ：
【００８０】
【化２３】
【００８１】
（式中、Ｒ４は、上記で定義されているとおりである）
のイソシアナートと反応させ、式Ｉ−Ｃ：
【００８２】
【化２４】
【００８３】
（式中、Ｒ３が水素であり、Ｒ１、Ｒ４およびｍは、上記で定義されているとおりである）
の化合物を得ること、および
所望ならば、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＢあるいはＩ−Ｃの化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、
を特徴とする。
【００８４】
さらに詳細には、式Ｉの化合物は、以下に示される方法により、実施例において示される方法により、または類似方法により製造することができる。個々の反応段階の適切な反応条件は、当業者に知られている。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示される方法と類似の方法、本文もしくは実施例で引用されている参考文献に記載されている方法、または従来技術で知られている方法のいずれかにより調製することができる。
【００８５】
本発明の式Ｉの化合物の製法は、逐次的なまたは集中的な合成経路で行ってもよい。本発明の合成を以下のスキームで示す。反応および得られた生成物の精製を実施するために要求される技能は、当業者に公知である。以下に記載のプロセスにおいて使用される置換基および指数は、それと反対のものを示さない限り、上記の意義を有する。
【００８６】
一般式Ｉの化合物は、スキーム１に従って以下のように調製できる：
【００８７】
ａ） クロロ置換ピリジン誘導体とピペラジンとのカップリングは、広く文献に記載されており、その製法は当業者に公知である（そのような反応に影響する文献に記載されている反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley ＆ Sons, New York, NY. 1999を参照）。２−クロロ−５−シアノピリジン（ＶＩ）または２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＩＸ）は、好都合に、ピペラジン誘導体ＶＩＩ（適切に、市販されているか、あるいは文献に記載されている方法または従来技術において公知な方法によって入手できる）との反応を通じてそれぞれのピリジン誘導体ＶＩＩＩまたはＸに変換することができる。反応は、溶媒の存在下または非存在下、かつ塩基の存在下または非存在下において実施することができる。水および／またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような塩基の存在下において反応を実施することが好都合であることが見出された。溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などを包含する。この段階において使用される塩基の性質には特に制限はなく、一般にこの種の反応において使用されるいずれの塩基も、同様にここで使用されてもよい。そのような塩基の例は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどを包含する。反応は、広範囲な温度にわたって行うことができ、そしてその正確な反応温度は本発明にとって厳密なものではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を行うことは好都合であることが見出された。反応のために必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質によって、広範に変動してもよい。０．５時間から数日までの期間は、通常、ピリジン誘導体ＶＩＩＩまたはＸをもたらすのに十分であろう。
【００８８】
【化２５】
【００８９】
しかしながら、所望のピペラジン誘導体が容易に得られない場合、別の手段でピリジン誘導体ＶＩＩＩまたはＸを導くことを追求することができる。ピペラジン（ＶＩＩ；Ｒ１＝Ｈ）を、２−クロロ−５−シアノピリジン（ＶＩ）または２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＩＸ）と反応させ、それぞれのピリジン誘導体ＶＩＩＩまたはＸ（Ｒ１＝Ｈ）を得る。反応を、溶媒の存在下または非存在下において、かつ塩基の存在下または非存在下において実施することができる。水および／またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下に反応を実施することが好都合であることが見出された。溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階において使用される塩基の性質には特に制限はなく、一般にこの種の反応において使用されるいずれの塩基も、同様にここで使用されてもよい。そのような塩基の例は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどを包含する。反応は、広範囲な温度にわたって行うことができ、そしてその正確な反応温度は本発明にとって厳密なものではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を行うことは好都合であることが見出された。反応のために必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質によって、広範に変動してもよい。しかしながら、０．５時間から数日までの期間は、通常、ピリジン誘導体ＶＩＩＩまたはＸをもたらすのに十分であろう。続いて、ピリジン誘導体ＶＩＩＩまたはＸ（Ｒ１≠Ｈ）を得るため、中間体を適切なアルデヒドとの還元的アミノ化反応条件、または適切なアルキル化試薬とのアルキル化反応条件に付す。いずれかの反応のための反応条件も、広く文献に記載されており、その製法は当業者に公知である（そのような反応に影響する文献に記載されている反応条件は、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley ＆ Sons, New York, NY. 1999を参照）。
【００９０】
ｂ） ＶＩＩＩまたはＸのそれぞれにおいてシアノまたはニトロの官能基の還元は、アミノメチルピリジン誘導体ＩＩ−Ａ（ここで、ｍが１である式ＩＩの化合物）またはアミノピリジン誘導体ＩＩ−Ｂ（ここで、ｍが０である式ＩＩの化合物）を得るためのさまざまな還元反応条件下において達成することができる。いずれかの反応のための反応条件は、広く文献に記載されており、その製法は当業者に公知である（そのような反応に影響する文献に記載されている反応条件は、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley ＆ Sons, New York, NY. 1999を参照）。溶媒中で、かつ酸の存在下または非存在下において、ＶＩＩＩまたはＸは、ラネーニッケルまたはパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）により水素化することは好都合であることが見出された。メタノールまたは酢酸エチルのような溶媒において反応を実施することは好都合であることが見出された。溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例は、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどを包含する。この段階において使用される酸の性質には特に制限はなく、一般にこの種の反応において使用されるいずれの酸も、同様にここで使用されてもよい。そのような酸の例は、酢酸または塩酸などを包含する。還元は水素を通じて達成することができるが、そのような反応において使用されるどの還元剤も同様にここで使用されてもよい。正確な水素ガス圧力も正確な反応温度も本発明にとって厳密なものではない。反応は、広範囲な温度および広範な水素ガス圧力にわたって行うことができる。周囲温度から還流まで加熱して反応を行うことは好都合であることが見出された。反応のために必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質によって、広範に変動してもよい。しかしながら、０．５時間から数日までの期間は、通常、ピリジン誘導体ＩＩ―Ａ（ｍが１である）をもたらすのに十分であろう。
【００９１】
ｃ） スルホンアミド、アミド、カルバマートおよび尿素は、従来技術において公知である方法によれば、適切な出発物質から製造することができる。スルホンアミド、アミド、カルバマートおよび尿素を得るための、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂにおけるアミノ部分の変換は、文献に記載されている方法により影響されうる。例えば、一般式Ｉの化合物を得るためのアミン誘導体ＩＩの変換は、ジクロロメタンのような溶媒中で、塩基の存在下または非存在下において、ＩＩを適切な塩化スルホニルもしくは塩化スルファモイル（式ＩＩＩの化合物）または酸塩化物、クロロギ酸エステル、もしくは炭酸エステル（前に本明細書で定義されているような式ＩＶの化合物）またはイソシアナート（式Ｖの化合物）のそれぞれとの反応により影響を受ける。式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖの化合物は、公知であるか、または公知の方法により製造することができる。溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例は、クロロホルム、またはジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階において使用される塩基の性質には特に制限はなく、一般にこの種の反応において使用されるいずれの塩基も、同様にここで使用されてもよい。そのような塩基の例は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチル−アミンなどを包含する。反応は、広範囲な温度にわたって行うことができ、そしてその正確な反応温度は本発明にとって厳密なものではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を行うことは好都合であることが見出された。反応のために必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質によって、広範に変動してもよい。しかしながら、０．５時間から数日までの期間は、通常、ピリジン誘導体Ｉをもたらすのに十分であろう。そのような反応に影響する文献に記載されている反応条件は、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley ＆ Sons, New York, NY. 1999を参照。
【００９２】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための医薬として使用することができる。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患；ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害；ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患である。肥満の治療および／または予防のための医薬としての使用が、好ましい。
【００９３】
したがって、本発明は、上に記載されているような化合物ならびに薬学的に許容される担体および／または補助剤を含む医薬組成物にも関連する。
【００９４】
さらに、本発明は、治療上活性な物質として、特にＨ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための治療上活性な物質としての使用のための上記に定義されているような化合物に関する。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患；ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害；ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患である。
【００９５】
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための方法に関する。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患；ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害；ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患である。肥満の治療および／または予防のための方法が、好ましい。
【００９６】
本発明は、さらにＨ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための上記に定義されているような式Ｉの化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患；ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害；ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患である。肥満の治療および／または予防のための上記に定義されているような式Ｉの化合物の使用が、好ましい。
【００９７】
また、本発明は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための、上記に定義されているような式Ｉの化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患；ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害；ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患である。肥満の治療および／または予防のための医薬の製造のための、上記に定義されているような式Ｉの化合物の使用が、好ましい。
【００９８】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、有益な薬理学的特性を備えている。具体的には、本発明の化合物が優れたヒスタミン３レセプター（Ｈ３Ｒ）アンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストであることが見出された。
【００９９】
以下の試験を、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施した。
【０１００】
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンを用いる結合アッセイ
【０１０１】
飽和結合実験を、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. （2003） J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のように調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を使用して実施した。
【０１０２】
適切な量の膜（６０〜８０μｇ タンパク質／ウェル）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩の漸増濃度（０．１０〜１０nM）で培養した。非特異的な結合を、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００nM）を使用して測定した。培養は、（ディープウェルプレート中で３時間振とうしながら）室温で実施した。各ウェルの最終的な容量は、２５０μlであった。培養後、（２００ｒｐｍで振とうしているトリス５０mM中の０．５％ＰＥＩ １００μｌを用いて、２時間予備浸漬した）ＧＦ／Ｂフィルター上で急速濾過を行った。濾過を、細胞ハーベスターを使用して行い、その後フィルタープレートを、０．５Ｍ塩化ナトリウムを含む氷冷の洗浄緩衝液で５回洗浄した。収集後、プレートを６０分間５５℃で乾燥し、次にシンチレーション液を添加し（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ４０、各ウェルに４０μｌ）、室温で２００ｒｐｍで２時間プレートを振とうした後、フィルター上の放射能の量をＰａｃｋａｒｄ ｔｏｐ−ｃｏｕｎｔｅｒで測定した。
【０１０３】
結合緩衝液:５０mM トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４および５mM ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ ｐＨ７．４。洗浄緩衝液：５０mM トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４および５mM ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏおよび０．５M ＮａＣｌ ｐＨ７．４。
【０１０４】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和性の間接的測定：選択された化合物の１２の増大する濃度（１０μM〜０．３nMまでに及ぶ）を、ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞株の膜を使用する競合結合実験において試験した。適切なプロテインの量（例えばＫｄにおいてＲＡＭＨの約５００cpmの結合）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの存在下で９６−ウェルプレート中、２５０μlの最終的な量で室温で１時間培養した（１nM最終濃度＝Ｋｄ）。非特異的結合を、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を使用して測定した。
【０１０５】
すべての化合物を、単一の濃度で二重に試験した。［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を５０％より多く示した化合物を、再度試験して段階希釈試験でＩＣ５０を測定した。Ｋｉを、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式に基づいてＩＣ５０から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH （1973） Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１０６】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、さらに好ましくは約１nM〜約３０nMの範囲内のＫｉ値を示す。下表は、本発明のいくつかの選択された化合物の計測値を示す。
【０１０７】
下表は、本発明のいくつかの選択された化合物の計測値を示す。
【０１０８】
【表１】
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルは、例えば、経腸、非経口または局所投与のための医薬製剤という形態で、医薬として使用することができる。それらは、例えば、経口的には、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で、経直腸的には、例えば、坐剤の形態で、非経口的には、例えば、注射液または輸液の形態で、あるいは局所的には、例えば軟膏、クリームまたは油剤の形態で投与することができる。
【０１１０】
医薬製剤の製造は、適切な、無毒な、不活性な、治療的に適合性の固体または液体担体物質および、所望ならば、通常の製薬の補助剤と一緒に、記載された式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容されるものをガレニカル投与形態にすることにより、当業者が精通している方法で行うことができる。
【０１１１】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルのための担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセルのために適切な担体物質は、例えば、植物油、ワックス、油脂ならびに半固体および液体ポリオールである（しかしながら、軟ゼラチンカプセルの場合には、活性成分の性質によって、担体は必要とされない）。溶液およびシロップの製造のために適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射液に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油である。坐剤に適切な担体物質は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、油脂および半液体または液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体物質は、グリセリド、半合成および合成のグリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【０１１２】
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、粘稠改良剤、矯味剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝物質、可溶化剤、着色料およびマスキング剤ならびに抗酸化剤を、製薬の補助剤として考慮に入れる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物の投与量は、制御すべき疾患、患者の年齢および個々の状態ならびに投与方法により、広い範囲内で変動可能であり、おのおのの特定な場合における個々の要求に、もちろん、適合されるであろう。成人患者のための、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日投与量を、考慮に入れる。投与量により、１日投与量をいくつかの投与量の単位で投与することが、好都合である。
【０１１４】
医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgを含むことが都合がよい。
【０１１５】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細を説明するのに役立つ。それらは、しかしながら、いかなる方法においてもその範囲を制限することを意図するものではない。
【０１１６】
実施例
中間体１
１−エチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
水２１mlおよびＤＭＦ ４ml中の、２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン２ｇ（１３mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．７６ｇ（６mmol）の混合物を、８０℃に加熱した。２分の間に、Ｎ−エチルピペラジン１．７３ｇ（１５mmol）を加え、混合物を８０℃でさらに１時間保持した。黄色沈殿物を濾過して取り除き、水４mlで３回洗浄し、１６時間減圧下で乾燥して、標記化合物２．４８ｇ（８３％）を、黄色結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２３７．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１１７】
中間体２
６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン
メタノール２５ml中の、１−エチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン ２．４７ｇ（１０mmol）およびＰｄ／Ｃ（１０％）０．２４７ｇを、室温で２時間、１バールの水素で処理した。濾過後、混合物を蒸発乾固し、標記化合物２．１２ｇ（９８％）を、無色固体として得た。（ｍ／ｅ）：２０７．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１１８】
中間体３
１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
中間体１の合成に記載された手順に従って、１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを、２−クロロ−５−ニトロ−ピリジンおよびＮ−イソプロピルピペラジンから合成して、標記化合物９７％を黄色結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２５１．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１１９】
中間体４
６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン
中間体２の合成に記載された手順に従って、６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミンを、水素化を経て１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンから合成して、さらに精製しないで以下の工程で使用する標記化合物を得た。（ｍ／ｅ）：２２１．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２０】
中間体５
１−シクロペンチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
中間体１の合成に記載された手順に従って、１−シクロペンチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを、２−クロロ−５−ニトロ−ピリジンおよびＮ−シクロペンチルピペラジンから合成して、標記化合物８７％を黄色結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２７７．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２１】
中間体６
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン
中間体２の合成に記載された手順に従って、６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミンを、水素化を経て１−シクロペンチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンから合成して、標記化合物９８％を、無色結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２４７．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２２】
中間体７
１−イソブチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
ＴＨＦ １４０mlおよび酢酸３ml中で、１−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（市販）７ｇ（３４mmol）、イソブチルアルデヒド３．１５ｇ（４４mmol）、トリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１０．７ｇ（５０mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。水５０mlを添加後、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を水３００mlおよび酢酸エチル４００ml中に取り、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によりアルカリ性にした。その後、混合物をそれぞれ酢酸エチル３００mlで２回抽出した。合わせた有機相をそれぞれ水２００mlで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を中間体９の合成においてさらに精製しないで使用した。（ｍ／ｅ）：２６５．０（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２３】
中間体８
６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン
メタノール３０ml中の、１−イソブチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（中間体７）２．４８ｇおよびＰｄ／Ｃ（１０％）０．８ｇの混合物を室温で２時間、１バールの水素で処理した。濾過後、混合物を蒸発乾固し、標記化合物２．０９ｇ（９５％）を、無色固体として得た。（ｍ／ｅ）：２３５．０（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２４】
実施例１
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−プロピル−ウレア
ＤＣＭ １ml中で、６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン２０mg（０．１mmol）、トリエチルアミン１５mg（０．１５mmol）および１−イソシアナト−プロパン９．４mg（０．１１mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール／アセトニトリル １／１ １ml中に取り、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）の勾配で溶離する逆相での分取ＨＰＣＬ精製に付した。合わせた生成物の画分を蒸発乾固し、標記化合物１５．５mg（５３％）を得た。（ｍ／ｅ）：２９２．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２５】
実施例１の合成に記載された手順に従って、さらなるピリジン誘導体を、それぞれ中間体２，４，６および８と、表１に示した市販の試薬から合成した。実施例を表１にまとめ、実施例２〜６０を含む。
【０１２６】
【表２】
【０１２７】
中間体９
６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
水２０mlおよびＤＭＦ ４ml中の、６−クロロニコチノニトリル（市販）２ｇ（１４mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．８８ｇ（７mmol）の混合物を８０℃に加熱した。２分間で、Ｎ−エチルピペラジン１．９８ｇ（１７mmol）を加え、８０℃で１時間撹拌した。１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液１００mlを加え、混合物をそれぞれ酢酸エチル１００mlで３回抽出した。合わせた有機相をそれぞれブライン１００mlで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発後、残渣を酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離するＡｌｏｘでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１．４ｇ（４５％）を、僅かに黄色の結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２１７０２（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２８】
中間体１０
Ｃ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミン
メタノール２５ml、酢酸エチル１５mlおよびアンモニア水（ｃａ．２５％）５ml中の、６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル２ｇ（８mmol）、ラネーニッケル（Ｂ１１３Ｚ、Ｄｅｇｕｓｓａ）１．３ｇの混合物を、３０−３５℃で４時間、１バールの水素で処理した。混合物を濾過し、残渣をそれぞれ酢酸エチル２０mlで３回洗浄し、合わせた有機相を蒸発乾固し、標記化合物１．８３ｇ（９７％）を、白色結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２６１．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２９】
中間体１１
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
水５mlおよびＤＭＦ １５ml中の、６−クロロニコチノニトリル（市販）２ｇ（１４mmol）、Ｎ−シクロペンチルピペラジン（市販）２．４５ｇ（１６mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．８６ｇ（１４mmol）の混合物を、２４時間９０℃に加熱した。１M ＮａＨＣＯ３水溶液の添加後、混合物をそれぞれ酢酸エチル２５０mlで３回抽出した。合わせた有機相をそれぞれブライン１５０mlで２回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。酢酸エチルからの再結晶は、白色結晶２．８３ｇの第一バッチをもたらした。追加のバッチを濾液から得、標記化合物の総量３．１４ｇ（８５％）を、白色の結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２５７．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３０】
中間体１２
Ｃ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミン
中間体１０の合成に記載された手順に従って、Ｃ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミンを、ラネーニッケルによる水素化を経て６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリルから合成した。標記化合物１．９９ｇ（９８％）を、白色結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２６１．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３１】
実施例６１
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ブチルアミド
ＤＣＭ中の、Ｃ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミン２６mg（０．１mmol）、トリエチルアミン２０mg（０．２mmol）および塩化ブチリル１２mg（０．１１mmol）の混合物を室温で撹拌した。溶媒を蒸発後、アセトニトリル／ＤＭＦを加え、混合物をアセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）の勾配で溶離する逆相での分取ＨＰＣＬ精製に付した。合わせた生成物の画分を蒸発乾固し、標記化合物２０．３mg（６１％）を得た。（ｍ／ｅ）：３３１．３。
【０１３２】
実施例７３の合成に記載された手順に従って、さらなるピリジン誘導体を、Ｃ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミンおよびＣ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミンと、表２に示したそれぞれ市販の試薬から合成した。実施例を表２に示し、それは実施例６２〜９０を含む。
【０１３３】
【表３】
【０１３４】
実施例９１
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
ＤＣＭ １mlおよびＤＭＦ ０．１ml中の、［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸フェニルエステル（中間体的に、中間体６とフェニルクロロホルマートから形成される）２９mg（０．０８mmol）および４−メチル−ピペリジン（市販）１２mg（０．１２mmol）の混合物を室温で１６時間、撹拌した。溶媒を蒸発後、残渣をメタノール／ＤＭＦ中に取り、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）の勾配で溶離する逆相での分取ＨＰＣＬ精製に付した。合わせた生成物の画分を蒸発乾固し、標記化合物１３．６mg（４６％）を得た。（ｍ／ｅ）：３７２．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３５】
実施例９２
２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体６および２，６−ジメチル−ピペリジン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：３７２．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３６】
実施例９３
４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体６と４−トリフルオロメチル−ピペリジン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４２６．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３７】
実施例９４
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例９１の合成に記載された手順に従って、１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを、中間体６とピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４３０．４（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３８】
実施例９５
オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体６と２，６−ジメチル−ピペリジン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４１２．５（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３９】
実施例９６
オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体６とオクタヒドロ−イソキノリン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４１２．５（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４０】
実施例９７
２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体６と２−トリフルオロメチル−ピロリジン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４１２．４（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４１】
実施例９８
２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体６と２−イソプロピル−ピロリジン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：３８６．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４２】
実施例９９
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体６と１，３−ジヒドロ−イソインドール（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：３９２．２（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４３】
実施例１００
３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−ウレア
実施例９１の合成に記載された手順に従って、３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−ウレアを、中間体６とイソプロピル−２−メトキシエチル−アミン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：３９０．４（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４４】
実施例１０１
アゼパン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、アゼパン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体６とアゼピン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：３７２．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４５】
実施例１０２
３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−エチル−１−フェニル−ウレア
実施例９１の合成に記載された手順に従って、３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−エチル−１−フェニル−ウレアを、中間体６とエチルフェニルアミン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：３９４．４（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４６】
実施例１０３
３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレア
実施例９１の合成に記載された手順に従って、３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレアを、中間体６と（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４１０．４（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４７】
実施例１０４
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体２と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：３６６．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４８】
実施例１０５
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体４と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：３８０．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４９】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドン（Povidone）K30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０１５０】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１５１】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０１５２】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１５３】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終ｐＨ ７を得るように
注射液用水 全量を１．０mlにする量
【０１５４】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は、常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセリン８５％ ３２．０mg
カリオン８３（Karion 83） ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
【０１５５】
活性成分を、温かい他の成分の溶融物に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１５６】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは、常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
矯味剤 １．０mg
【０１５７】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び矯味剤と混合し、サッシェに充填する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な３−置換６−ピペラジニル−ピリジン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物および医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症および他の障害の処置に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式
【０００３】
【化１１】
【０００４】
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、および低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ２は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のＣ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択されるか、
あるいは、ＸがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもでき、
あるいは、ｍが１である場合、Ｒ２は、非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルであることもでき、
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ４は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されているか、あるいはＣ５−Ｃ6−シクロアルキル環またはフェニル環と縮合され、前記シクロアルキル環またはフェニル環は非置換、あるいは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される、１、２もしくは３個の基により置換されている〕
の化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩（２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミドを除く）に関する。
【０００５】
（２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミドは、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストとして有用である４−フェニルピリジン誘導体の合成のための中間体として、EP 1 035 115 A1（F. Hoffmann-La Roche AG）に記載されている。
【０００６】
式Ｉの化合物が、ヒスタミン３レセプター（Ｈ３レセプター）のアンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストであることがわかっている。
【０００７】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、アミン作動性の神経伝達物質のひとつであり、それは体の至る所に広範に分布し、例えば消化管に分布している（Burks 1994 in Johnson L.R. 編、Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211 - 242）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動のような種々の消化性の病態生理学的な現象（Leursら、Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179 - 185）、血管運動反応、腸炎反応およびアレルギー反応（Raithelら、Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127 - 133）を調節する。哺乳類の脳内で、ヒスタミンは、視床下部後側基底部の結節乳頭核中に集中的にみられるヒスタミン作動性細胞体内で合成される。そこから、その細胞体は、種々の脳領域に放出される（Panulaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagakiら、J. Comp. Neurol 1988, 273, 283 - 300）。
【０００８】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の異なるヒスタミンレセプター、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４レセプターを通じて、ＣＮＳおよび末梢の両方で、すべてその反応を介する。
【０００９】
Ｈ３レセプターは主に、ＣＮＳ内に位置している。オートレセプターとして、Ｈ３レセプターは、恒常的にヒスタミン作動性ニューロンからヒスタミンの合成および分泌を抑制する（Arrangら、Nature 1983, 302, 832−837; Arrangら、Neuroscience 1987, 23, 149−157）。ヘテロレセプターとして、Ｈ３レセプターはまた、とりわけ中枢神経系および肺、心臓血管系や胃腸管のような末梢臓器の両方で、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンのようなその他の神経伝達物質の放出も調節する（Clapham ＆ Kilpatrik, Br. J. Pharmacol． 1982, 107, 919- 923；Blandinaら、in The Histamine H3 Receptor（Leurs RLおよびTimmermann H編、1998, pp 27−40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）。Ｈ３レセプターは、恒常的に活性であり、これは、外因性ヒスタミンがないにもかかわらず、そのレセプターが持続的に活性化されることを意味する。Ｈ３レセプターのような阻害性レセプターの場合にも、この固有の活性は、神経伝達物質放出の持続性の阻害を引き起こす。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストが、外因性ヒスタミン効果を遮断すること、およびその恒常的活性の（阻害性の）形態から中立状態へ、レセプターをシフトすることの両方に対するインバースアゴニスト活性も有していることが、重要であろう。
【００１０】
哺乳類ＣＮＳにおけるＨ３レセプターの広範な分布は、このレセプターの生理学的役割を示す。したがって、種々の適応症での新規な薬の開発ターゲットとしての治療上の可能性が、提唱されていた。
【００１１】
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストとしてのＨ３Ｒリガンドの投与は、脳や末梢中のヒスタミンレベルまたは神経伝達物質の分泌に影響し、そしていくつかの障害の処置に有用でありうる。そのような障害は、肥満（Masakiら; Endocrinol. 2003, 144, 2741−2748; Hancockら、European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183−197）、急性心筋梗塞のような循環器系障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）やアルツハイマー病のような認知症および認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病のような神経性障害、ならびに発作または痙攣、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、メニエル病のような前庭機能不全、薬物乱用ならびに乗り物酔い（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）を含む。
【００１２】
したがって、選択的、直接的に作用するＨ３レセプターアンタゴニストとそれぞれインバースアゴニストを供給することが本発明の目的である。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、特にＨ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防に、治療上活性な物質として有用である。
【００１３】
本明細書中の用語「アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖状もしくは直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１４】
用語「低級アルキル」または「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、単独でまたは組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、および特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する。直鎖状および分岐鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、異性体ペンチル類、異性体ヘキシル類、異性体ヘプチル類および異性体オクチル類、好ましくはメチル、エチルおよびイソプロピル、最も好ましいのはメチルおよびエチルである。
【００１５】
用語「低級アルケニル」または「Ｃ３−Ｃ８−アルケニル」は、単独でまたは組み合わされて、直鎖状もしくは分岐鎖状の、オレフィン結合および８個まで、好ましくは６個まで、特に好ましいのは４個までの炭素原子を含むアルキル基を意味する。アルケニル基の例は、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１６】
用語「低級アルキニル」または「Ｃ３−Ｃ８−アルキニル」は、単独でまたは組み合わされて、直鎖状もしくは分岐鎖状の、三重結合および８個まで、好ましくは６個まで、特に好ましいのは４個までの炭素原子を含むアルキル基を意味する。アルキニル基の例は、２−プロピニル（プロパルギル）、１−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ペンチン−３−イルを含む。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’がアルキルである）を意味する。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ’−Ｏ−基〔ここで、Ｒ’が低級アルキルであり、用語「低級アルキル」が前述の意義を有する（Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ）〕を意味する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシおよび第三級ブトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシ、最も好ましいのはメトキシである。
【００１８】
用語「低級アルコキシアルキル」または「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上記に定義されているようなアルコキシ基で置換されている）を意味する。好ましい低級アルコキシアルキル基の中には、メトキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシメチルがあり、メトキシメチルが特に好ましい。
【００１９】
用語「低級アルコキシアルコキシ」または「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、上記に定義されているような低級アルコキシ基（ここで、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、上記に定義されているようなアルコキシ基で置換されている）を意味する。好ましい低級アルコキシアルコキシ基の中には、メトキシエトキシ、メトキシプロピルオキシおよびエトキシエトキシがあり、メトキシエトキシが特に好ましい。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００２１】
用語「低級ハロゲンアルキル」または「ハロゲン−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロで置換されている）を意味する。好ましいハロゲン化された低級アルキル基の中には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルおよびクロロメチルがあり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２２】
用語「低級ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、ヒドロキシ基で置換されている）を意味する。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
【００２３】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル環を意味する。シクロアルキル環は、本明細書で定義されたように置換されてもよい。特に好ましいのは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。
【００２４】
用語「低級シクロアルキルアルキル」または「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、上記に定義されているようなシクロアルキル基で置換されている）を意味する。好ましい低級シクロアルキルアルキル基の例は、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルメチルである。
【００２５】
用語「低級フェニルアルキル」または「フェニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、フェニル基で置換されている）を意味する。フェニル環は、本明細書で定義されたように置換されてもよい。好ましい低級フェニルアルキル基の例は、ベンジル、４−メチルベンジル、４−フルオロベンジル、３−メトキシベンジルおよび３，４−ジメトキシベンジルである。
【００２６】
用語「場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む４−、５−、６−もしくは７−員の飽和複素環」は、飽和のＮ−複素環を意味し、それは場合によってはさらなる窒素、酸素または硫黄原子を含んでもよく、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはアゼパニルである。複素環は、非置換であっても、または低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルより独立して選択される１、２もしくは３個の基によって置換されてもよい。複素環は、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル環またはフェニル環と縮合されてもよく、前記シクロアルキル環またはフェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルより独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されている。このような縮合複素環の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、１，３−ジヒドロ−イソインドールおよびオクタヒドロキノリンである。
【００２７】
用語「薬学的に許容される塩」は、遊離塩基または遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持するそれらの塩を意味し、それらは生物学的に、またはその他の点でも有害ではない。その塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、好ましくは塩酸で、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸で形成される。それに加えて、これらの塩は、遊離酸に対して無機塩基または有機塩基の形態の付加を調製してもよい。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級、および第三級アミン類の塩、天然由来の置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などを含むが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。特に好ましい式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００２８】
式Ｉの化合物を、溶媒和、例えば水和することもできる。溶媒和は、製造方法の過程中でもたらされるか、または、例えば当初無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果（水和反応）として生じうる。薬学的に許容される塩という用語は、生理学的に許容される溶媒和物も含んでいる。
【００２９】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、または空間においてそれらの原子の配列の異なる化合物である。空間においてそれらの原子の配列の異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれている。お互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わすことのできない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれ、しばしば光学異性体と呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３０】
詳細には、本発明は、一般式：
【００３１】
【化１２】
【００３２】
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、および低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ２は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のＣ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択されるか、
あるいは、ＸがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもでき、
あるいは、ｍが１である場合、Ｒ２は、非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルであることもでき、
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ４は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換あるいは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されているか、あるいはＣ５−Ｃ6−シクロアルキル環またはフェニル環と縮合され、前記シクロアルキル環またはフェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される、１、２もしくは３個の基により置換されている〕
の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩（２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミドを除く）に関する。
【００３３】
したがって、置換基Ｒ１は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、および低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキルからなる群より選択される。好ましい本発明記載の式Ｉの化合物は、Ｒ１が、低級アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであるものであり、Ｒ１がＣ３−Ｃ７−シクロアルキルである化合物がより好ましく、Ｒ１がシクロペンチルである化合物が最も好ましい。Ｒ１が、エチルまたはイソプロピルである、式Ｉの化合物もまた、非常に好ましい。
【００３４】
ｍは、整数の０または１である。特に好ましいのは、ｍが１である、式Ｉのこれらの化合物である。しかしながら、ｍが０である、式Ｉの化合物もまた、本発明の好ましい実施様態である。
【００３５】
さらに好ましいのは、Ｒ２が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、
低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のＣ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択されるか、
あるいは、ＸがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもできる、本発明記載の式Ｉの化合物である。
【００３６】
この群のうち、Ｒ２が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルおよびフェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキルである、式Ｉの化合物が好ましい。
【００３７】
さらに、Ｒ２が、低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、または、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）である式Ｉの化合物が好ましい。
【００３８】
また好ましいのは、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４基である、本発明の式Ｉの化合物である。
【００３９】
より好ましいのは、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４基であり、そしてＲ３が水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合され、前記フェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されている、
式Ｉの化合物である。
【００４０】
特に好ましいのは、Ｒ３およびＲ４が、低級アルキルである、式Ｉのこれらの化合物である。
【００４１】
式Ｉの好ましい化合物のもう１つの群は、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４基であり、そしてＲ３が水素であり、Ｒ４が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）、
からなる群より選択されるものである。
【００４２】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）であるそれらの化合物は、特に好ましい。
【００４３】
さらに、ｍが１であり、Ｒ２が非置換であるフェニルか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルである、本発明の式Ｉの化合物好ましい。
【００４４】
好ましい式Ｉの化合物の群は、ＸがＳＯ２であるものである。これらは、式：
【００４５】
【化１３】
【００４６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、先に本明細書で定義したようなものである）
を有する化合物である。
【００４７】
さらに、ＸがＣ（Ｏ）である、式Ｉの化合物が好ましい。これらは、式：
【００４８】
【化１４】
【００４９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、先に本明細書で定義したようなものである）
を有する化合物である
【００５０】
この群において、ＸがＣ（Ｏ）であり、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４基である、これらの化合物が特に好ましく、したがって、式：
【００５１】
【化１５】
【００５２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｍは、先に本明細書で定義したようなものである）
の化合物を意味する。
【００５３】
式Ｉの好ましい化合物の例は、以下である：
【００５４】
１−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トリル−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−フェニル−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｏ−トリル−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トリル−ウレア、
１−（２−クロロ−フェニル）−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア、
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トリル−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トリル−ウレア、
１−（２−クロロ−フェニル）−３−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア、
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド、
［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル、
［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル、
シクロプロパンカルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ブチルアミド、
シクロブタンカルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−エチル−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−クロロ−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸エチルエステル、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル、
シクロヘキサンカルボン酸［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド、
［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸エチルエステル、
［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ブチルアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
エタンスルホン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
プロパン−１−スルホン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
エタンスルホン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
プロパン−１−スルホン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−ウレア、
アゼパン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−エチル−１−フェニル−ウレア、
３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
および薬学的に許容されるそれらの塩。
【００５５】
本発明の式Ｉの特に好ましい化合物は、以下である：
【００５６】
１−ベンジル−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
および薬学的に許容されるそれらの塩。
【００５７】
さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩および式Ｉの化合物の薬学的に許容されるエステルは、本発明の好ましい実施態様を個々に構成する。
【００５８】
式Ｉの化合物は、通常の薬学的に許容される酸のような酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、およびメタンスルホン酸塩を形成してもよい。好ましくは、塩酸塩である。式Ｉの化合物の溶媒和物および水和物およびそれらの塩類も、本発明の一部を形成する。
【００５９】
さらに、ピリジン環のＮ−原子は、Ｎ−オキシド基として存在することができる。そのような式Ｉの化合物のＮ−オキシドもまた、本発明の一部を形成する。
【００６０】
式Ｉの化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在する。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成によりまたは不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤を使用するクロマトグラフィー）により得られる。本発明は、これら形態のすべてを含む。
【００６１】
本発明中の一般式Ｉの化合物は、官能基において誘導体化され、生体内で元の親化合物に変換しうる誘導体を与えてもよいことが認識されるであろう。生体内で一般式Ｉの親化合物を生産する能力がある、生理学的に許容され、かつ代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００６２】
さらなる本発明の態様は、上記に定義されているような式Ｉの化合物の製造方法であり、この方法は、
【００６３】
ａ） 式ＩＩ：
【００６４】
【化１６】
【００６５】
（式中、Ｒ１およびｍは、上記で定義されているとおりである）
の化合物を、式ＩＩＩ：
【００６６】
【化１７】
【００６７】
（式中、Ｒ２は、上記で定義されているとおりである）
の塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルと反応させ、式Ｉ−Ｂ：
【００６８】
【化１８】
【００６９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、上記で定義されているとおりである）
の化合物を得る、あるいは
【００７０】
ｂ） 式ＩＩ：
【００７１】
【化１９】
【００７２】
（式中、Ｒ１およびｍは、上記で定義されているとおりである）
の化合物を、式ＩＶ：
【００７３】
【化２０】
【００７４】
（式中、Ｒ２は、上記で定義されているとおりである）
の塩化物と反応させ、式Ｉ−Ａ：
【００７５】
【化２１】
【００７６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、前に本明細書で定義されている）
の化合物を得る、あるいは
【００７７】
ｃ） 式ＩＩ：
【００７８】
【化２２】
【００７９】
（式中、Ｒ１およびｍは、上記で定義されているとおりである）
の化合物を、式Ｖ：
【００８０】
【化２３】
【００８１】
（式中、Ｒ４は、上記で定義されているとおりである）
のイソシアナートと反応させ、式Ｉ−Ｃ：
【００８２】
【化２４】
【００８３】
（式中、Ｒ３が水素であり、Ｒ１、Ｒ４およびｍは、上記で定義されているとおりである）
の化合物を得ること、および
所望ならば、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＢあるいはＩ−Ｃの化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、
を特徴とする。
【００８４】
さらに詳細には、式Ｉの化合物は、以下に示される方法により、実施例において示される方法により、または類似方法により製造することができる。個々の反応段階の適切な反応条件は、当業者に知られている。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示される方法と類似の方法、本文もしくは実施例で引用されている参考文献に記載されている方法、または従来技術で知られている方法のいずれかにより調製することができる。
【００８５】
本発明の式Ｉの化合物の製法は、逐次的なまたは集中的な合成経路で行ってもよい。本発明の合成を以下のスキームで示す。反応および得られた生成物の精製を実施するために要求される技能は、当業者に公知である。以下に記載のプロセスにおいて使用される置換基および指数は、それと反対のものを示さない限り、上記の意義を有する。
【００８６】
一般式Ｉの化合物は、スキーム１に従って以下のように調製できる：
【００８７】
ａ） クロロ置換ピリジン誘導体とピペラジンとのカップリングは、広く文献に記載されており、その製法は当業者に公知である（そのような反応に影響する文献に記載されている反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley ＆ Sons, New York, NY. 1999を参照）。２−クロロ−５−シアノピリジン（ＶＩ）または２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＩＸ）は、好都合に、ピペラジン誘導体ＶＩＩ（適切に、市販されているか、あるいは文献に記載されている方法または従来技術において公知な方法によって入手できる）との反応を通じてそれぞれのピリジン誘導体ＶＩＩＩまたはＸに変換することができる。反応は、溶媒の存在下または非存在下、かつ塩基の存在下または非存在下において実施することができる。水および／またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような塩基の存在下において反応を実施することが好都合であることが見出された。溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などを包含する。この段階において使用される塩基の性質には特に制限はなく、一般にこの種の反応において使用されるいずれの塩基も、同様にここで使用されてもよい。そのような塩基の例は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどを包含する。反応は、広範囲な温度にわたって行うことができ、そしてその正確な反応温度は本発明にとって厳密なものではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を行うことは好都合であることが見出された。反応のために必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質によって、広範に変動してもよい。０．５時間から数日までの期間は、通常、ピリジン誘導体ＶＩＩＩまたはＸをもたらすのに十分であろう。
【００８８】
【化２５】
【００８９】
しかしながら、所望のピペラジン誘導体が容易に得られない場合、別の手段でピリジン誘導体ＶＩＩＩまたはＸを導くことを追求することができる。ピペラジン（ＶＩＩ；Ｒ１＝Ｈ）を、２−クロロ−５−シアノピリジン（ＶＩ）または２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＩＸ）と反応させ、それぞれのピリジン誘導体ＶＩＩＩまたはＸ（Ｒ１＝Ｈ）を得る。反応を、溶媒の存在下または非存在下において、かつ塩基の存在下または非存在下において実施することができる。水および／またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下に反応を実施することが好都合であることが見出された。溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階において使用される塩基の性質には特に制限はなく、一般にこの種の反応において使用されるいずれの塩基も、同様にここで使用されてもよい。そのような塩基の例は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどを包含する。反応は、広範囲な温度にわたって行うことができ、そしてその正確な反応温度は本発明にとって厳密なものではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を行うことは好都合であることが見出された。反応のために必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質によって、広範に変動してもよい。しかしながら、０．５時間から数日までの期間は、通常、ピリジン誘導体ＶＩＩＩまたはＸをもたらすのに十分であろう。続いて、ピリジン誘導体ＶＩＩＩまたはＸ（Ｒ１≠Ｈ）を得るため、中間体を適切なアルデヒドとの還元的アミノ化反応条件、または適切なアルキル化試薬とのアルキル化反応条件に付す。いずれかの反応のための反応条件も、広く文献に記載されており、その製法は当業者に公知である（そのような反応に影響する文献に記載されている反応条件は、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley ＆ Sons, New York, NY. 1999を参照）。
【００９０】
ｂ） ＶＩＩＩまたはＸのそれぞれにおいてシアノまたはニトロの官能基の還元は、アミノメチルピリジン誘導体ＩＩ−Ａ（ここで、ｍが１である式ＩＩの化合物）またはアミノピリジン誘導体ＩＩ−Ｂ（ここで、ｍが０である式ＩＩの化合物）を得るためのさまざまな還元反応条件下において達成することができる。いずれかの反応のための反応条件は、広く文献に記載されており、その製法は当業者に公知である（そのような反応に影響する文献に記載されている反応条件は、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley ＆ Sons, New York, NY. 1999を参照）。溶媒中で、かつ酸の存在下または非存在下において、ＶＩＩＩまたはＸは、ラネーニッケルまたはパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）により水素化することは好都合であることが見出された。メタノールまたは酢酸エチルのような溶媒において反応を実施することは好都合であることが見出された。溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例は、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどを包含する。この段階において使用される酸の性質には特に制限はなく、一般にこの種の反応において使用されるいずれの酸も、同様にここで使用されてもよい。そのような酸の例は、酢酸または塩酸などを包含する。還元は水素を通じて達成することができるが、そのような反応において使用されるどの還元剤も同様にここで使用されてもよい。正確な水素ガス圧力も正確な反応温度も本発明にとって厳密なものではない。反応は、広範囲な温度および広範な水素ガス圧力にわたって行うことができる。周囲温度から還流まで加熱して反応を行うことは好都合であることが見出された。反応のために必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質によって、広範に変動してもよい。しかしながら、０．５時間から数日までの期間は、通常、ピリジン誘導体ＩＩ―Ａ（ｍが１である）をもたらすのに十分であろう。
【００９１】
ｃ） スルホンアミド、アミド、カルバマートおよび尿素は、従来技術において公知である方法によれば、適切な出発物質から製造することができる。スルホンアミド、アミド、カルバマートおよび尿素を得るための、ＩＩ−ＡまたはＩＩ−Ｂにおけるアミノ部分の変換は、文献に記載されている方法により影響されうる。例えば、一般式Ｉの化合物を得るためのアミン誘導体ＩＩの変換は、ジクロロメタンのような溶媒中で、塩基の存在下または非存在下において、ＩＩを適切な塩化スルホニルもしくは塩化スルファモイル（式ＩＩＩの化合物）または酸塩化物、クロロギ酸エステル、もしくは炭酸エステル（前に本明細書で定義されているような式ＩＶの化合物）またはイソシアナート（式Ｖの化合物）のそれぞれとの反応により影響を受ける。式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖの化合物は、公知であるか、または公知の方法により製造することができる。溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例は、クロロホルム、またはジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階において使用される塩基の性質には特に制限はなく、一般にこの種の反応において使用されるいずれの塩基も、同様にここで使用されてもよい。そのような塩基の例は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチル−アミンなどを包含する。反応は、広範囲な温度にわたって行うことができ、そしてその正確な反応温度は本発明にとって厳密なものではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を行うことは好都合であることが見出された。反応のために必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質によって、広範に変動してもよい。しかしながら、０．５時間から数日までの期間は、通常、ピリジン誘導体Ｉをもたらすのに十分であろう。そのような反応に影響する文献に記載されている反応条件は、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley ＆ Sons, New York, NY. 1999を参照。
【００９２】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための医薬として使用することができる。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患；ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害；ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患である。肥満の治療および／または予防のための医薬としての使用が、好ましい。
【００９３】
したがって、本発明は、上に記載されているような化合物ならびに薬学的に許容される担体および／または補助剤を含む医薬組成物にも関連する。
【００９４】
さらに、本発明は、治療上活性な物質として、特にＨ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための治療上活性な物質としての使用のための上記に定義されているような化合物に関する。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患；ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害；ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患である。
【００９５】
もう一つの実施態様において、本発明は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための方法に関する。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患；ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害；ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患である。肥満の治療および／または予防のための方法が、好ましい。
【００９６】
本発明は、さらにＨ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための上記に定義されているような式Ｉの化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患；ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害；ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患である。肥満の治療および／または予防のための上記に定義されているような式Ｉの化合物の使用が、好ましい。
【００９７】
また、本発明は、Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための、上記に定義されているような式Ｉの化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）；アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患；ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害；ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患である。肥満の治療および／または予防のための医薬の製造のための、上記に定義されているような式Ｉの化合物の使用が、好ましい。
【００９８】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、有益な薬理学的特性を備えている。具体的には、本発明の化合物が優れたヒスタミン３レセプター（Ｈ３Ｒ）アンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストであることが見出された。
【００９９】
以下の試験を、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施した。
【０１００】
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンを用いる結合アッセイ
【０１０１】
飽和結合実験を、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. （2003） J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のように調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を使用して実施した。
【０１０２】
適切な量の膜（６０〜８０μｇ タンパク質／ウェル）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩の漸増濃度（０．１０〜１０nM）で培養した。非特異的な結合を、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００nM）を使用して測定した。培養は、（ディープウェルプレート中で３時間振とうしながら）室温で実施した。各ウェルの最終的な容量は、２５０μlであった。培養後、（２００ｒｐｍで振とうしているトリス５０mM中の０．５％ＰＥＩ １００μｌを用いて、２時間予備浸漬した）ＧＦ／Ｂフィルター上で急速濾過を行った。濾過を、細胞ハーベスターを使用して行い、その後フィルタープレートを、０．５Ｍ塩化ナトリウムを含む氷冷の洗浄緩衝液で５回洗浄した。収集後、プレートを６０分間５５℃で乾燥し、次にシンチレーション液を添加し（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ４０、各ウェルに４０μｌ）、室温で２００ｒｐｍで２時間プレートを振とうした後、フィルター上の放射能の量をＰａｃｋａｒｄ ｔｏｐ−ｃｏｕｎｔｅｒで測定した。
【０１０３】
結合緩衝液:５０mM トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４および５mM ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ ｐＨ７．４。洗浄緩衝液：５０mM トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４および５mM ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏおよび０．５M ＮａＣｌ ｐＨ７．４。
【０１０４】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和性の間接的測定：選択された化合物の１２の増大する濃度（１０μM〜０．３nMまでに及ぶ）を、ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞株の膜を使用する競合結合実験において試験した。適切なプロテインの量（例えばＫｄにおいてＲＡＭＨの約５００cpmの結合）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの存在下で９６−ウェルプレート中、２５０μlの最終的な量で室温で１時間培養した（１nM最終濃度＝Ｋｄ）。非特異的結合を、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を使用して測定した。
【０１０５】
すべての化合物を、単一の濃度で二重に試験した。［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を５０％より多く示した化合物を、再度試験して段階希釈試験でＩＣ５０を測定した。Ｋｉを、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式に基づいてＩＣ５０から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH （1973） Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１０６】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、さらに好ましくは約１nM〜約３０nMの範囲内のＫｉ値を示す。下表は、本発明のいくつかの選択された化合物の計測値を示す。
【０１０７】
下表は、本発明のいくつかの選択された化合物の計測値を示す。
【０１０８】
【表１】
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルは、例えば、経腸、非経口または局所投与のための医薬製剤という形態で、医薬として使用することができる。それらは、例えば、経口的には、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で、経直腸的には、例えば、坐剤の形態で、非経口的には、例えば、注射液または輸液の形態で、あるいは局所的には、例えば軟膏、クリームまたは油剤の形態で投与することができる。
【０１１０】
医薬製剤の製造は、適切な、無毒な、不活性な、治療的に適合性の固体または液体担体物質および、所望ならば、通常の製薬の補助剤と一緒に、記載された式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容されるものをガレニカル投与形態にすることにより、当業者が精通している方法で行うことができる。
【０１１１】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルのための担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセルのために適切な担体物質は、例えば、植物油、ワックス、油脂ならびに半固体および液体ポリオールである（しかしながら、軟ゼラチンカプセルの場合には、活性成分の性質によって、担体は必要とされない）。溶液およびシロップの製造のために適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射液に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油である。坐剤に適切な担体物質は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、油脂および半液体または液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体物質は、グリセリド、半合成および合成のグリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【０１１２】
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、粘稠改良剤、矯味剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝物質、可溶化剤、着色料およびマスキング剤ならびに抗酸化剤を、製薬の補助剤として考慮に入れる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物の投与量は、制御すべき疾患、患者の年齢および個々の状態ならびに投与方法により、広い範囲内で変動可能であり、おのおのの特定な場合における個々の要求に、もちろん、適合されるであろう。成人患者のための、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日投与量を、考慮に入れる。投与量により、１日投与量をいくつかの投与量の単位で投与することが、好都合である。
【０１１４】
医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgを含むことが都合がよい。
【０１１５】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細を説明するのに役立つ。それらは、しかしながら、いかなる方法においてもその範囲を制限することを意図するものではない。
【０１１６】
実施例
中間体１
１−エチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
水２１mlおよびＤＭＦ ４ml中の、２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン２ｇ（１３mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．７６ｇ（６mmol）の混合物を、８０℃に加熱した。２分の間に、Ｎ−エチルピペラジン１．７３ｇ（１５mmol）を加え、混合物を８０℃でさらに１時間保持した。黄色沈殿物を濾過して取り除き、水４mlで３回洗浄し、１６時間減圧下で乾燥して、標記化合物２．４８ｇ（８３％）を、黄色結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２３７．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１１７】
中間体２
６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン
メタノール２５ml中の、１−エチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン ２．４７ｇ（１０mmol）およびＰｄ／Ｃ（１０％）０．２４７ｇを、室温で２時間、１バールの水素で処理した。濾過後、混合物を蒸発乾固し、標記化合物２．１２ｇ（９８％）を、無色固体として得た。（ｍ／ｅ）：２０７．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１１８】
中間体３
１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
中間体１の合成に記載された手順に従って、１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを、２−クロロ−５−ニトロ−ピリジンおよびＮ−イソプロピルピペラジンから合成して、標記化合物９７％を黄色結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２５１．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１１９】
中間体４
６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン
中間体２の合成に記載された手順に従って、６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミンを、水素化を経て１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンから合成して、さらに精製しないで以下の工程で使用する標記化合物を得た。（ｍ／ｅ）：２２１．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２０】
中間体５
１−シクロペンチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
中間体１の合成に記載された手順に従って、１−シクロペンチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを、２−クロロ−５−ニトロ−ピリジンおよびＮ−シクロペンチルピペラジンから合成して、標記化合物８７％を黄色結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２７７．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２１】
中間体６
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン
中間体２の合成に記載された手順に従って、６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミンを、水素化を経て１−シクロペンチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンから合成して、標記化合物９８％を、無色結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２４７．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２２】
中間体７
１−イソブチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
ＴＨＦ １４０mlおよび酢酸３ml中で、１−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（市販）７ｇ（３４mmol）、イソブチルアルデヒド３．１５ｇ（４４mmol）、トリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１０．７ｇ（５０mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。水５０mlを添加後、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を水３００mlおよび酢酸エチル４００ml中に取り、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によりアルカリ性にした。その後、混合物をそれぞれ酢酸エチル３００mlで２回抽出した。合わせた有機相をそれぞれ水２００mlで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を中間体９の合成においてさらに精製しないで使用した。（ｍ／ｅ）：２６５．０（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２３】
中間体８
６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン
メタノール３０ml中の、１−イソブチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（中間体７）２．４８ｇおよびＰｄ／Ｃ（１０％）０．８ｇの混合物を室温で２時間、１バールの水素で処理した。濾過後、混合物を蒸発乾固し、標記化合物２．０９ｇ（９５％）を、無色固体として得た。（ｍ／ｅ）：２３５．０（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２４】
実施例１
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−プロピル−ウレア
ＤＣＭ １ml中で、６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン２０mg（０．１mmol）、トリエチルアミン１５mg（０．１５mmol）および１−イソシアナト−プロパン９．４mg（０．１１mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール／アセトニトリル １／１ １ml中に取り、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）の勾配で溶離する逆相での分取ＨＰＣＬ精製に付した。合わせた生成物の画分を蒸発乾固し、標記化合物１５．５mg（５３％）を得た。（ｍ／ｅ）：２９２．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２５】
実施例１の合成に記載された手順に従って、さらなるピリジン誘導体を、それぞれ中間体２，４，６および８と、表１に示した市販の試薬から合成した。実施例を表１にまとめ、実施例２〜６０を含む。
【０１２６】
【表２】
【０１２７】
中間体９
６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
水２０mlおよびＤＭＦ ４ml中の、６−クロロニコチノニトリル（市販）２ｇ（１４mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．８８ｇ（７mmol）の混合物を８０℃に加熱した。２分間で、Ｎ−エチルピペラジン１．９８ｇ（１７mmol）を加え、８０℃で１時間撹拌した。１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液１００mlを加え、混合物をそれぞれ酢酸エチル１００mlで３回抽出した。合わせた有機相をそれぞれブライン１００mlで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発後、残渣を酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離するＡｌｏｘでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１．４ｇ（４５％）を、僅かに黄色の結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２１７０２（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２８】
中間体１０
Ｃ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミン
メタノール２５ml、酢酸エチル１５mlおよびアンモニア水（ｃａ．２５％）５ml中の、６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル２ｇ（８mmol）、ラネーニッケル（Ｂ１１３Ｚ、Ｄｅｇｕｓｓａ）１．３ｇの混合物を、３０−３５℃で４時間、１バールの水素で処理した。混合物を濾過し、残渣をそれぞれ酢酸エチル２０mlで３回洗浄し、合わせた有機相を蒸発乾固し、標記化合物１．８３ｇ（９７％）を、白色結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２６１．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２９】
中間体１１
６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
水５mlおよびＤＭＦ １５ml中の、６−クロロニコチノニトリル（市販）２ｇ（１４mmol）、Ｎ−シクロペンチルピペラジン（市販）２．４５ｇ（１６mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．８６ｇ（１４mmol）の混合物を、２４時間９０℃に加熱した。１M ＮａＨＣＯ３水溶液の添加後、混合物をそれぞれ酢酸エチル２５０mlで３回抽出した。合わせた有機相をそれぞれブライン１５０mlで２回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。酢酸エチルからの再結晶は、白色結晶２．８３ｇの第一バッチをもたらした。追加のバッチを濾液から得、標記化合物の総量３．１４ｇ（８５％）を、白色の結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２５７．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３０】
中間体１２
Ｃ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミン
中間体１０の合成に記載された手順に従って、Ｃ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミンを、ラネーニッケルによる水素化を経て６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリルから合成した。標記化合物１．９９ｇ（９８％）を、白色結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２６１．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３１】
実施例６１
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ブチルアミド
ＤＣＭ中の、Ｃ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミン２６mg（０．１mmol）、トリエチルアミン２０mg（０．２mmol）および塩化ブチリル１２mg（０．１１mmol）の混合物を室温で撹拌した。溶媒を蒸発後、アセトニトリル／ＤＭＦを加え、混合物をアセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）の勾配で溶離する逆相での分取ＨＰＣＬ精製に付した。合わせた生成物の画分を蒸発乾固し、標記化合物２０．３mg（６１％）を得た。（ｍ／ｅ）：３３１．３。
【０１３２】
実施例７３の合成に記載された手順に従って、さらなるピリジン誘導体を、Ｃ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミンおよびＣ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メチルアミンと、表２に示したそれぞれ市販の試薬から合成した。実施例を表２に示し、それは実施例６２〜９０を含む。
【０１３３】
【表３】
【０１３４】
実施例９１
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
ＤＣＭ １mlおよびＤＭＦ ０．１ml中の、［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸フェニルエステル（中間体的に、中間体６とフェニルクロロホルマートから形成される）２９mg（０．０８mmol）および４−メチル−ピペリジン（市販）１２mg（０．１２mmol）の混合物を室温で１６時間、撹拌した。溶媒を蒸発後、残渣をメタノール／ＤＭＦ中に取り、アセトニトリル／水（０．０５％トリエチルアミン）の勾配で溶離する逆相での分取ＨＰＣＬ精製に付した。合わせた生成物の画分を蒸発乾固し、標記化合物１３．６mg（４６％）を得た。（ｍ／ｅ）：３７２．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３５】
実施例９２
２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体６および２，６−ジメチル−ピペリジン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：３７２．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３６】
実施例９３
４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体６と４−トリフルオロメチル−ピペリジン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４２６．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３７】
実施例９４
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例９１の合成に記載された手順に従って、１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを、中間体６とピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４３０．４（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３８】
実施例９５
オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体６と２，６−ジメチル−ピペリジン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４１２．５（ＭＨ＋；１００％）。
【０１３９】
実施例９６
オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体６とオクタヒドロ−イソキノリン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４１２．５（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４０】
実施例９７
２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体６と２−トリフルオロメチル−ピロリジン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４１２．４（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４１】
実施例９８
２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、２−イソプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体６と２−イソプロピル−ピロリジン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：３８６．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４２】
実施例９９
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体６と１，３−ジヒドロ−イソインドール（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：３９２．２（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４３】
実施例１００
３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−ウレア
実施例９１の合成に記載された手順に従って、３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−ウレアを、中間体６とイソプロピル−２−メトキシエチル−アミン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：３９０．４（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４４】
実施例１０１
アゼパン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、アゼパン−１−カルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体６とアゼピン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：３７２．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４５】
実施例１０２
３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−エチル−１−フェニル−ウレア
実施例９１の合成に記載された手順に従って、３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−エチル−１−フェニル−ウレアを、中間体６とエチルフェニルアミン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：３９４．４（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４６】
実施例１０３
３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレア
実施例９１の合成に記載された手順に従って、３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレアを、中間体６と（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：４１０．４（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４７】
実施例１０４
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体２と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：３６６．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４８】
実施例１０５
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９１の合成に記載された手順に従って、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、中間体４と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（市販）から合成した。（ｍ／ｅ）：３８０．３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４９】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドン（Povidone）K30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０１５０】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１５１】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０１５２】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１５３】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終ｐＨ ７を得るように
注射液用水 全量を１．０mlにする量
【０１５４】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は、常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセリン８５％ ３２．０mg
カリオン８３（Karion 83） ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
【０１５５】
活性成分を、温かい他の成分の溶融物に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１５６】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは、常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
矯味剤 １．０mg
【０１５７】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び矯味剤と混合し、サッシェに充填する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、および低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ２は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のＣ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択されるか、
あるいは、ＸがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもでき、
あるいは、ｍが１である場合、Ｒ２は、非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルであることもでき、
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ４は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されているか、あるいはＣ５−Ｃ6−シクロアルキル環またはフェニル環と縮合され、前記シクロアルキル環またはフェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される、１、２もしくは３個の基により置換されている〕
の化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩
（２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミドを除く）。
【請求項２】
Ｒ１が、低級アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルである、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、エチルまたはイソプロピルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
ｍが、１である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ｍが、０である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、
低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のＣ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択されるか、
あるいは、ＸがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもできる、請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルおよびフェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキルからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）である、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４であり、かつＲ３およびＲ４が請求項１で定義されたとおりである、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）
からなる群より選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されているか、あるいは、フェニル環と縮合され、前記フェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されている、
請求項１〜７または１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、低級アルキルである、請求項１０または１１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）
からなる群より選択される、請求項１０または１１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）である、
請求項１０または１１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ｍが１であり；
Ｒ２が、非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルである、
請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｘが、ＳＯ２である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｘが、Ｃ（Ｏ）である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｘが、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
１−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トリル−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−フェニル−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｏ−トリル−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トリル−ウレア、
１−（２−クロロ−フェニル）−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア、
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トリル−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トリル−ウレア、
１−（２−クロロ−フェニル）−３−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア、
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド、
［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル、
［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル、
シクロプロパンカルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ブチルアミド、
シクロブタンカルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−エチル−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−クロロ−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸エチルエステル、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル、
シクロヘキサンカルボン酸［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド、
［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸エチルエステル、
［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ブチルアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
エタンスルホン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
プロパン−１−スルホン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
エタンスルホン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
プロパン−１−スルホン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
からなる群より選択される請求項１記載の式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
１−ベンジル−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
からなる群より選択される請求項１記載の式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ） 式ＩＩ：
【化２】
（式中、Ｒ１およびｍが、請求項１で定義されたとおりである）
の化合物を、式ＩＩＩ：
【化３】
（式中、Ｒ２が、請求項１で定義されたとおりである）
の塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルと反応させ、式Ｉ−Ａ：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍが、請求項１で定義されたとおりである）
の化合物を得ること；
あるいは
ｂ） 式ＩＩ：
【化５】
（式中、Ｒ１およびｍが、請求項１で定義されたとおりである）
の化合物を、式ＩＶ：
【化６】
（式中、Ｒ２が、請求項１で定義されたとおりである）
の塩化物と反応させ、式Ｉ−Ｂ：
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍが、請求項１で定義されたとおりである）
の化合物を得ること；
あるいは、
ｃ） 式ＩＩ：
【化８】
（式中、Ｒ１およびｍが、請求項１で定義されたとおりである）
の化合物を、式Ｖ：
【化９】
（式中、Ｒ４が、請求項１で定義されたとおりである）
のイソシアナートと反応させ、式Ｉ−Ｃ：
【化１０】
（Ｒ３が、水素であり、Ｒ１、Ｒ４およびｍが、請求項１で定義されたとおりである）
の化合物を得ること；および
所望ならば、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃの化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、
を特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法によって製造された、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容される担体および／または補助剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療上活性物質としての使用のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための、治療上活性物質としての使用のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための方法であって、ヒトまたは動物に対して請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項２８】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
肥満の治療および／または予防のための、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
本明細書において実質的に記述されたような新規化合物、プロセスおよび方法ならびにそのような化合物の使用。
【請求項１】
一般式：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、および低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ２は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のＣ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択されるか、
あるいは、ＸがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもでき、
あるいは、ｍが１である場合、Ｒ２は、非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルであることもでき、
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ４は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、低級アルコキシアルキル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されているか、あるいはＣ５−Ｃ6−シクロアルキル環またはフェニル環と縮合され、前記シクロアルキル環またはフェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される、１、２もしくは３個の基により置換されている〕
の化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩
（２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミドを除く）。
【請求項２】
Ｒ１が、低級アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルである、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、エチルまたはイソプロピルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
ｍが、１である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ｍが、０である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、
低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のＣ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択されるか、
あるいは、ＸがＣ（Ｏ）である場合、Ｒ２は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもできる、請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルおよびフェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキルからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）である、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４であり、かつＲ３およびＲ４が請求項１で定義されたとおりである、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）
からなる群より選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４−、５−、６−もしくは７−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されているか、あるいは、フェニル環と縮合され、前記フェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されている、
請求項１〜７または１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、低級アルキルである、請求項１０または１１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
低級Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）
からなる群より選択される、請求項１０または１１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている）である、
請求項１０または１１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ｍが１であり；
Ｒ２が、非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルである、
請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｘが、ＳＯ２である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｘが、Ｃ（Ｏ）である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｘが、Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
１−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トリル−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−フェニル−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｏ−トリル−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トリル−ウレア、
１−（２−クロロ−フェニル）−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア、
１−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア、
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−プロピル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トリル−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トリル−ウレア、
１−（２−クロロ−フェニル）−３−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロピル）−ウレア、
１−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア、
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［６−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド、
［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル、
［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル、
シクロプロパンカルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ブチルアミド、
シクロブタンカルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
シクロペンタンカルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−エチル−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−クロロ−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸エチルエステル、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル、
［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル、
シクロヘキサンカルボン酸［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド、
［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸エチルエステル、
［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ブチルアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
エタンスルホン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
プロパン−１−スルホン酸［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
１−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
エタンスルホン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
プロパン−１−スルホン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
からなる群より選択される請求項１記載の式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
１−ベンジル−３−［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
１−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア、
１−ベンジル−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ウレア、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチルアミノスルホンアミド、
Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｃ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［６−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
からなる群より選択される請求項１記載の式Ｉの化合物、および薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ） 式ＩＩ：
【化２】
（式中、Ｒ１およびｍが、請求項１で定義されたとおりである）
の化合物を、式ＩＩＩ：
【化３】
（式中、Ｒ２が、請求項１で定義されたとおりである）
の塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルと反応させ、式Ｉ−Ａ：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍが、請求項１で定義されたとおりである）
の化合物を得ること；
あるいは
ｂ） 式ＩＩ：
【化５】
（式中、Ｒ１およびｍが、請求項１で定義されたとおりである）
の化合物を、式ＩＶ：
【化６】
（式中、Ｒ２が、請求項１で定義されたとおりである）
の塩化物と反応させ、式Ｉ−Ｂ：
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍが、請求項１で定義されたとおりである）
の化合物を得ること；
あるいは、
ｃ） 式ＩＩ：
【化８】
（式中、Ｒ１およびｍが、請求項１で定義されたとおりである）
の化合物を、式Ｖ：
【化９】
（式中、Ｒ４が、請求項１で定義されたとおりである）
のイソシアナートと反応させ、式Ｉ−Ｃ：
【化１０】
（Ｒ３が、水素であり、Ｒ１、Ｒ４およびｍが、請求項１で定義されたとおりである）
の化合物を得ること；および
所望ならば、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃの化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、
を特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法によって製造された、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容される担体および／または補助剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療上活性物質としての使用のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための、治療上活性物質としての使用のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防のための方法であって、ヒトまたは動物に対して請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項２８】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
肥満の治療および／または予防のための、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
本明細書において実質的に記述されたような新規化合物、プロセスおよび方法ならびにそのような化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５２１８４７（Ｐ２００８−５２１８４７Ａ）
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４３７３８（Ｐ２００７−５４３７３８）
【出願日】平成１７年１１月２４日（２００５．１１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１２５５６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５８６４９
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月２４日（２００５．１１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１２５５６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５８６４９
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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