HCVプロテアーゼ阻害剤およびその使用
本発明は、化合物、薬学的に許容されるその組成物およびその使用方法を提供する。本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、HCVに伴う様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。そうした疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含まれる。本発明が提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるHCVプロテアーゼの研究;HCVプロテアーゼによって媒介される細胞内シグナル変換経路の研究および新規なHCVプロテアーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物:
【化172】
(式中、
R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は−L−Yであり:
Lは、共有結合または二価C1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であり、オキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立に選択される1〜4個の基で置換されており:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−または−SO2−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは、
R3とR1はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3とならびにR1およびR1’によって形成される環は、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
【化173】
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
【化174】
であるか、またはR4とRzはその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−OR○、−CN、−NO2、−N(R○)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
R3が−L−Yであり:
Lは、共有結合または二価C1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Lが、二価C2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられている、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−OC(O)−で置き換えられている、請求項4に記載の化合物。
【請求項7】
Lが、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−CH2CH2NRC(O)−または−CH2NRC(O)シクロプロピレンであり;Rは、Hまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項3に記載の化合物。
【請求項8】
Lが、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NHC(O)−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−CH2CH2NHC(O)−または−CH2NHC(O)シクロプロピレン−である、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個のアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられている、請求項3に記載の化合物。
【請求項10】
Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の三重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
Lが、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH2OC(=O)C≡C−である、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
Lが、二価C2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
Lが、共有結合、−C(O)−、−N(R)C(O)−または二価C1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり;
Yが、以下の(i)〜(xvii)、すなわち:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(vi)
【化175】
;または
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和な3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和な3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(x)
【化176】
(式中、各Reは上記に定義され、本明細書で説明する通りである);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和な4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xii)
【化177】
(式中、各RおよびReは上記に定義され、本明細書で説明する通りである);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xiv)
【化178】
(式中、各Reは上記に定義され、本明細書で説明する通りである);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されている);または
(xvi)
【化179】
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されている);
から選択され:
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
Lが、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−または−SO2NH−である、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
Lが共有結合である、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
Yが、
【化180】
【化181】
【化182】
【化183】
(式中、各Reはハロゲンから独立に選択される)
から選択される、請求項15に記載の化合物。
【請求項19】
R3が、
【化184】
【化185】
【化186】
【化187】
【化188】
(式中、各Reは独立に、適切な脱離基、NO2、CNまたはオキソである)
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
式II−aまたはII−bの化合物:
【化189】
または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
【化190】
【化191】
【化192】
【化193】
【化194】
【化195】
【化196】
【化197】
からなる群から選択される化合物。
【請求項22】
請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される補助剤、担体または媒体を含む組成物。
【請求項23】
追加の治療薬と組み合わせた、請求項22に記載の組成物。
【請求項24】
前記追加の治療薬が抗ウイルス剤である、請求項23に記載の組成物。
【請求項25】
生物学的試料または患者のHCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を請求項1に記載の化合物またはその組成物と接触させるステップを含む方法。
【請求項26】
HCVプロテアーゼサブタイプ1bのCys159に相当する位置に保存されたシステイン残基を共有結合的に改変することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
Cys159を共有結合的に改変することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項25に記載の方法。
【請求項28】
Cys16を共有結合的に改変することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項25に記載の方法。
【請求項29】
患者のHCVプロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、前記患者に請求項1に記載の化合物またはその組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項30】
前記投与するステップを日に1回実施する、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記障害がC型肝炎である、請求項29に記載の方法。
【請求項32】
患者のHCVプロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、HCVプロテアーゼサブタイプ1bのCys159に相当する位置に保存されたシステイン残基を共有結合的に改変することによって、HCVプロテアーゼを不可逆的に阻害するステップを含む方法。
【請求項33】
前記HCVプロテアーゼ遺伝子型またはサブタイプが、1a、1b、1c、2a、2b、2c、2i、2k、3a、3b、3k、4a、4d、4f、5a、6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l、6m、6n、6o、6p、6q、6tおよび7aからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記HCVプロテアーゼ遺伝子型またはサブタイプが、1a、1b、2aまたは3aである、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
HCVプロテアーゼのCys159を共有結合的に改変することによって、HCVプロテアーゼを不可逆的に阻害するステップを含む、請求項29に記載の方法。
【請求項36】
HCVプロテアーゼのCys16を共有結合的に改変することによって、HCVプロテアーゼを不可逆的に阻害するステップを含む、請求項29に記載の方法。
【請求項37】
式Cys159−リンカー−阻害剤部分の抱合体であって、前記Cys159がHCVプロテアーゼのCys159である抱合体。
【請求項38】
式Cys16−リンカー−阻害剤部分の抱合体であって、前記Cys16がHCVプロテアーゼのCys16である抱合体。
【請求項39】
前記阻害剤部分が式A:
【化198】
(式中、R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
【化199】
、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
【化200】
であるか、またはR4とRzはその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−OR○、−CN、−NO2、−N(R○)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩からなる、請求項37に記載の抱合体。
【請求項40】
前記阻害剤部分が式A:
【化201】
(式中、R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
【化202】
、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
【化203】
であるか、またはR4とRzはその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−OR○、−CN、−NO2、−N(R○)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩からなる、請求項38に記載の抱合体。
【請求項41】
Rzが
【化204】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項42】
R4とRzがその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項43】
式I−eまたはI−fの化合物:
【化205】
(式中、
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにRmのそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR○;−CN;−N(R○)2;またはC1〜6脂肪族およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択される任意選択で置換された基であり;
R○は、C1〜6脂肪族から選択される任意選択で置換された基である)
または薬学的に許容されるその塩である、請求項42に記載の化合物。
【請求項44】
R1とR1’が一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項45】
R1とR1’が一緒になって、
【化206】
(式中、R○は、C1〜6脂肪族から選択される任意選択で置換された基である)
を形成している、請求項44に記載の化合物。
【請求項46】
R○がビニルである、請求項45に記載の化合物。
【請求項47】
R○がエチルである、請求項45に記載の化合物。
【請求項1】
式Iの化合物:
【化172】
(式中、
R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は−L−Yであり:
Lは、共有結合または二価C1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であり、オキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CNまたはC1〜6脂肪族から独立に選択される1〜4個の基で置換されており:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−または−SO2−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは、
R3とR1はその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3とならびにR1およびR1’によって形成される環は、その間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
【化173】
または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
【化174】
であるか、またはR4とRzはその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−OR○、−CN、−NO2、−N(R○)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
R3が−L−Yであり:
Lは、共有結合または二価C1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Lが、二価C2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられている、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−OC(O)−で置き換えられている、請求項4に記載の化合物。
【請求項7】
Lが、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−CH2CH2NRC(O)−または−CH2NRC(O)シクロプロピレンであり;Rは、Hまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;Yは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項3に記載の化合物。
【請求項8】
Lが、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NHC(O)−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−CH2CH2NHC(O)−または−CH2NHC(O)シクロプロピレン−である、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個のアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられている、請求項3に記載の化合物。
【請求項10】
Lが、二価C2〜8直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1個の三重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
Lが、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH2OC(=O)C≡C−である、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
Lが、二価C2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;
Yが、水素であり、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
Yが、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
Lが、共有結合、−C(O)−、−N(R)C(O)−または二価C1〜8飽和もしくは不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖であり;
Yが、以下の(i)〜(xvii)、すなわち:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(vi)
【化175】
;または
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和な3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和な3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(x)
【化176】
(式中、各Reは上記に定義され、本明細書で説明する通りである);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和な4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xii)
【化177】
(式中、各RおよびReは上記に定義され、本明細書で説明する通りである);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xiv)
【化178】
(式中、各Reは上記に定義され、本明細書で説明する通りである);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されている);または
(xvi)
【化179】
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されている);
から選択され:
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合、または二価C1〜6飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
Lが、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−または−SO2NH−である、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
Lが共有結合である、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
Yが、
【化180】
【化181】
【化182】
【化183】
(式中、各Reはハロゲンから独立に選択される)
から選択される、請求項15に記載の化合物。
【請求項19】
R3が、
【化184】
【化185】
【化186】
【化187】
【化188】
(式中、各Reは独立に、適切な脱離基、NO2、CNまたはオキソである)
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
式II−aまたはII−bの化合物:
【化189】
または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
【化190】
【化191】
【化192】
【化193】
【化194】
【化195】
【化196】
【化197】
からなる群から選択される化合物。
【請求項22】
請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される補助剤、担体または媒体を含む組成物。
【請求項23】
追加の治療薬と組み合わせた、請求項22に記載の組成物。
【請求項24】
前記追加の治療薬が抗ウイルス剤である、請求項23に記載の組成物。
【請求項25】
生物学的試料または患者のHCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を請求項1に記載の化合物またはその組成物と接触させるステップを含む方法。
【請求項26】
HCVプロテアーゼサブタイプ1bのCys159に相当する位置に保存されたシステイン残基を共有結合的に改変することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
Cys159を共有結合的に改変することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項25に記載の方法。
【請求項28】
Cys16を共有結合的に改変することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項25に記載の方法。
【請求項29】
患者のHCVプロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、前記患者に請求項1に記載の化合物またはその組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項30】
前記投与するステップを日に1回実施する、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記障害がC型肝炎である、請求項29に記載の方法。
【請求項32】
患者のHCVプロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、HCVプロテアーゼサブタイプ1bのCys159に相当する位置に保存されたシステイン残基を共有結合的に改変することによって、HCVプロテアーゼを不可逆的に阻害するステップを含む方法。
【請求項33】
前記HCVプロテアーゼ遺伝子型またはサブタイプが、1a、1b、1c、2a、2b、2c、2i、2k、3a、3b、3k、4a、4d、4f、5a、6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l、6m、6n、6o、6p、6q、6tおよび7aからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記HCVプロテアーゼ遺伝子型またはサブタイプが、1a、1b、2aまたは3aである、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
HCVプロテアーゼのCys159を共有結合的に改変することによって、HCVプロテアーゼを不可逆的に阻害するステップを含む、請求項29に記載の方法。
【請求項36】
HCVプロテアーゼのCys16を共有結合的に改変することによって、HCVプロテアーゼを不可逆的に阻害するステップを含む、請求項29に記載の方法。
【請求項37】
式Cys159−リンカー−阻害剤部分の抱合体であって、前記Cys159がHCVプロテアーゼのCys159である抱合体。
【請求項38】
式Cys16−リンカー−阻害剤部分の抱合体であって、前記Cys16がHCVプロテアーゼのCys16である抱合体。
【請求項39】
前記阻害剤部分が式A:
【化198】
(式中、R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
【化199】
、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
【化200】
であるか、またはR4とRzはその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−OR○、−CN、−NO2、−N(R○)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩からなる、請求項37に記載の抱合体。
【請求項40】
前記阻害剤部分が式A:
【化201】
(式中、R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋二環式の6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRは該窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
【化202】
、または天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であり;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rzは、
【化203】
であるか、またはR4とRzはその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成しており;
出現ごとにRyのそれぞれは、ハロゲン、−OR○、−CN、−NO2、−N(R○)2または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族から独立に選択され;
mは0および4を含む0〜4の整数であり;
sは0および4を含む0〜4の整数であり;
tは0および4を含む0〜4の整数であり;
但し、sとtの合計はゼロではない)
または薬学的に許容されるその塩からなる、請求項38に記載の抱合体。
【請求項41】
Rzが
【化204】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項42】
R4とRzがその間の原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和16〜22員環を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項43】
式I−eまたはI−fの化合物:
【化205】
(式中、
pは1および6を含む1〜6の整数であり;
出現ごとにRmのそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR○;−CN;−N(R○)2;またはC1〜6脂肪族およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択される任意選択で置換された基であり;
R○は、C1〜6脂肪族から選択される任意選択で置換された基である)
または薬学的に許容されるその塩である、請求項42に記載の化合物。
【請求項44】
R1とR1’が一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項45】
R1とR1’が一緒になって、
【化206】
(式中、R○は、C1〜6脂肪族から選択される任意選択で置換された基である)
を形成している、請求項44に記載の化合物。
【請求項46】
R○がビニルである、請求項45に記載の化合物。
【請求項47】
R○がエチルである、請求項45に記載の化合物。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【公表番号】特表2011−509243(P2011−509243A)
【公表日】平成23年3月24日(2011.3.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−539887(P2010−539887)
【出願日】平成20年12月19日(2008.12.19)
【国際出願番号】PCT/US2008/087736
【国際公開番号】WO2009/082701
【国際公開日】平成21年7月2日(2009.7.2)
【出願人】(509333597)アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド (11)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年3月24日(2011.3.24)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年12月19日(2008.12.19)
【国際出願番号】PCT/US2008/087736
【国際公開番号】WO2009/082701
【国際公開日】平成21年7月2日(2009.7.2)
【出願人】(509333597)アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド (11)
【Fターム(参考)】
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